CN112930215A - 作为TAM和MET激酶抑制剂的吡唑并[3，4-b]吡啶化合物 - Google Patents

作为TAM和MET激酶抑制剂的吡唑并[3，4-b]吡啶化合物 Download PDF

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Abstract

本文提供了式I的化合物：
Figure DDA0003043921040000011
及其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐，其中R1、R2、R9、X1和G如本文所定义，它们是一种或多种TAM激酶和/或c‑Met激酶的抑制剂，并且可用于治疗和预防可以用TAM激酶抑制剂和/或c‑Met激酶抑制剂治疗的疾病。

Description

作为TAM和MET激酶抑制剂的吡唑并[3，4-b]吡啶化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年8月30目提交的美国临时申请序列号62/724,829和于2019年6月7日提交的美国临时申请序列号62/858,686的优先权；其内容特此通过引用以其整体并入。
背景
本文提供TAM和MET激酶的新型抑制剂、包含所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的方法和所述化合物在疗法中的用途。更特别地，本文提供了吡唑并[3，4-b]吡啶化合物，其可用于治疗和预防可用TAM激酶抑制剂或MET激酶抑制剂治疗的疾病。
受体酪氨酸激酶(RTKs)是细胞表面蛋白，其将信号从细胞外环境传递至细胞质和细胞核，以调节细胞事件，例如存活、生长、增殖、分化、粘附和迁移。
TAM子家族由三种RTK组成，包括TYRO3、AXL和Mer(Graham等人，2014，NatureReviews Cancer 14，769-785；Linger等人，2008，Advances in Cancer Research 100，35-83)。TAM激酶的特征在于由两个免疫球蛋白样结构域和两个III型纤连蛋白结构域组成的胞外配体结合结构域。已经鉴定了TAM激酶的两种配体，生长抑制特异性6(GAS6)和蛋白S(PROS1)。GAS6可结合并激活所有三种TAM激酶，而PROS1是Mer和TYRO3的配体(Graham等人，2014，Nature Reviews Cancer 14，769-785)。
AXL(也称为UFO、ARK、JTK11和TYRO7)最初被鉴定为来自慢性髓细胞性白血病患者DNA的转化基因(O′Bryan等人，1991，Mol Cell Biol 11，5016-5031；Graham等人，2014，Nature Reviews Cancer 14，769-785；Linger等人，2008，Advances in Cancer Research100，35-83)。GAS6结合AXL并诱导随后AXL酪氨酸激酶的自磷酸化和激活。AXL激活几种下游信号传导途径，包括PI3K-Akt、Raf-MAPK、PLC-PKC(Feneyrolles等人，2014，MolecularCancer Therapeutics 13，2141-2148；Linger等人，2008，Advances in Cancer Research100，35-83)。
MER(也称为MERTK、EYK、RYK、RP38、NYK和TYRO 12)最初被鉴定为来自类淋巴母细胞表达文库的磷蛋白(Graham等人，1995，Oncogene 10，2349-2359；Graham等人，2014，Nature Reviews Cancer 14，769-785；Linger等人，2008，Advances in Cancer Research100，35-83)。GAS6和PROSl都可以结合Mer并诱导Mer激酶的磷酸化和激活(Lew等人，2014)。与AXL类似，MER激活也传递下游信号传导途径，包括PI3K-Akt和Raf-MAPK(Linger等人，2008，Advances in Cancer Research 100，35-83)。
TYRO3(也称为DTK、SKY、RSE、BRT、TIF、ETK2)最初通过基于PCR的克隆研究鉴定(Lai等人，Neuron 6，691-70，1991；Graham等人，2014，Nature Reviews Cancer 14，769-785；Linger等人，2008，Advances in Cancer Research 100，35-83)。两种配体GAS6和PROS1都可结合并激活TYRO3。尽管TYRO3激活的信号传导途径下游在TAM RTK中研究最少，但似乎PI3K-Akt和Raf-MAPK途径都涉及(Linger等人，2008，Advances in CancerResearch 100，35-83)。发现AXL、MER和TYRO3在癌细胞中过表达。
MET家族包括间充质-上皮过渡因子(c-Met)，一种在各种上皮细胞表面表达的单程酪氨酸激酶受体；其配体是肝细胞生长因子/散射因子(HGF/SF)(Nakamura等人，Nature342：440-443，1989)。HFG与c-Met的结合启动了一系列细胞内信号，这些信号介导胚胎发生并将在正常细胞中愈合(Organ，Ther.Adv.Med.Oncol.3(1Supply)：S7-S19，2011)。然而，在癌细胞中，与c-Met基因突变、过表达和扩增密切相关的异常HGF/c-Met轴激活促进肿瘤发育和进展-例如通过刺激PI3K/AKT、Ras/MAPK、JAK/STAT、SRC和Wnt/β-连环蛋白信号途径(Zhang等人，Mol.Cancer17：45，2018；Mizuno等人，Int.J.Mol.Sci.14：888-919，2013)。上述c-Met依赖性信号传导途径的组成型激活赋予癌细胞相对于正常细胞的竞争性生长优势并增加转移的可能性-例如通过使得能够进入血液供应并赋予从组织解离的能力(Comoglio等人，Nat.Rev.Drug Discov.7：504-516，2008；Birchmeier等人，Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.4：915-925，2003)。
因此，在本领域中需要化合物及其用于在癌症治疗中调节TAM和MET激酶的使用方法。
发明概述
本文提供了式I的化合物：
Figure BDA0003043921030000031
及其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐，其中R1、R2、R9、X1和G如本文所定义。
本文还提供了药物组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本文还提供了在体外或在体内抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物接触。
本文还提供了在需要这种治疗的患者中治疗癌症和/或抑制与特定癌症相关的转移的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
本文还提供了如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于疗法。
本文还提供了如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于治疗癌症和/或抑制与特定癌症相关的转移。
本文还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于抑制TAM激酶活性。
本文还提供了如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于治疗TAM相关疾病或病症，例如癌症。在一些实施方案中，TAM相关癌症是具有导致TMEM87B-MERTK融合蛋白(例如，TMEM87B的氨基酸1-55和MERTK的氨基酸433-1000)或AXL-MBIP融合蛋白表达的染色体易位的癌症。
本文还提供了如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症和/或抑制与特定癌症相关的转移的药物中的用途。
本文还提供了如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制TAM激酶活性的药物中的用途。
本文还提供了如本文所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗TAM相关疾病或病症如癌症的药物中的用途。
本文还提供了药物组合，其包含(a)式I的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。本文还提供了用于疗法的药物组合，其包含(a)式I的化合物或其药学上可接受的盐和(b)另外的治疗剂。在一个实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂被配制成用于同时、单独或依次使用以用于疗法的单独的组合物或剂量，其中式I的化合物或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂的量一起在治疗上是有效的。本文还提供了包含这种组合的药物组合物。本文还提供了商业包装或产品，其包含作为用于同时、单独或依次使用的组合制剂的这种组合。
在一个实施方案中，另外的治疗剂是抗癌剂(例如，本文描述的另外的抗癌剂中的任一种)。因此，本文提供了用于在需要其的患者中治疗癌症(例如，TAM相关癌症)的药物组合，其包含(a)式I的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的抗癌剂(例如，本文描述的另外的抗癌剂中的任一种)，其中式I的化合物或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂被配制成用于同时、单独或依次使用以用于治疗癌症的单独的组合物或剂量，其中式I的化合物或其药学上可接受的盐和另外的抗癌剂的量一起有效治疗癌症。
本文还提供了用于在需要其的患者中治疗癌症(例如，TAM相关癌症)的药物组合，其包含(a)式I的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的抗癌剂(例如，本文描述的另外的抗癌剂中的任一种)，其中式I的化合物或其药学上可接受的盐和另外的治疗剂被配制成用于同时、单独或依次使用以用于治疗癌症的单独的组合物或剂量，其中式I的化合物或其药学上可接受的盐和另外的抗癌剂的量一起有效治疗癌症。本文还提供了包含这种组合的药物组合物。本文还提供了这种组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途。本文还提供了商业包装或产品，其包含作为用于同时、单独或依次使用的组合制剂的这种组合；以及在需要其的患者中治疗癌症的方法。
还提供了治疗患有癌症的个体的方法，该方法包括在施用另一种抗癌剂(例如，对象先前已发展抗性的另一种抗癌剂，本文描述的另外的抗癌剂中的任一种)之前、期间或之后施用式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本文还提供了治疗被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症的患者的方法，该方法包括向被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症的患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，或包含治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本文还提供了治疗患有癌症的患者的方法，该方法包括(a)将患者鉴定为患有TAM相关癌症，以及(b)向被鉴定为患有TAM相关癌症的患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或包含治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本文还提供了在被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症的患者中减少发展转移或另外的转移的风险的方法，该方法包括向被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症的患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或包含治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本文还提供了在患有癌症的患者中减少发展转移或另外的转移的风险的方法，该方法包括：(a)鉴定患有TAM相关癌症的患者，和(b)向被鉴定为患有TAM相关癌症的患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或包含治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本文还提供了在被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症的患者中减少癌细胞迁移和/或侵袭的方法，该方法包括向被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症的患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或包含治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本文还提供了在患有癌症的患者中减少癌细胞迁移和/或侵袭的方法，该方法包括(a)将患者鉴定为患有TAM相关癌症；和(b)向被鉴定为患有TAM相关癌症的患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或包含治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本文还提供了为被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症的患者选择治疗的方法，该方法包括为被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症的患者选择式I的化合物或其药学上可接受的盐或包含治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本文还提供了为患者选择治疗的方法，该方法包括(a)将患者鉴定为患有TAM相关癌症，和(b)为被鉴定为患有TAM相关癌症的患者选择式I的化合物或其药学上可接受的盐或包含治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本文还提供了为被鉴定或诊断为患有癌症的患者选择治疗的方法，该方法包括(a)向患者施用另外的抗癌剂，(b)在(a)之后，检测来自患者的癌细胞中TAM激酶的表达和/或活性的增加，和(c)在(b)之后，为患者选择式I的化合物或其药学上可接受的盐或包含治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本文还提供了治疗被鉴定或诊断为患有癌症的患者的方法，该方法包括：(a)向被鉴定或诊断为患有癌症的患者施用一个或多个剂量的至少一种另外的抗癌剂；(b)在(a)之后，检测来自对象的癌细胞或免疫细胞中TAM激酶的表达和/或活性的增加；和(c)在(b)之后，向患者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或包含治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在这些方法的一些实施方案中，步骤(c)进一步包括向该患者施用至少一种另外的抗癌剂。
还提供了治疗被鉴定或诊断为患有癌症的患者的方法，该方法包括：(a)检测来自被鉴定或诊断为患有癌症并且先前施用了一个或多个剂量的至少一种另外的抗癌剂的患者的癌细胞或免疫细胞中TAM激酶的表达和/或活性的增加；和(b)在(a)之后，向患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或包含治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在这些方法的一些实施方案中，步骤(b)进一步包括向患者施用至少一种另外的抗癌剂。
本文还提供了治疗被鉴定或诊断为患有癌症的先前施用了一个或多个剂量的至少一种另外的抗癌剂并且被鉴定为具有有TAM激酶的表达和/或活性的增加的癌细胞或免疫细胞的患者的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或包含治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在这些方法的一些实施方案中，步骤(b)进一步包括向患者施用至少一种另外的抗癌剂。
本文还提供了治疗被鉴定或诊断为患有癌症的患者的方法，该方法包括：(a)选择被鉴定或诊断为具有癌细胞或免疫细胞中TAM激酶的表达和/或活性的增加的患者；和(b)在(a)之后，向选择的患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或包含治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在这些方法的一些实施方案中，步骤(b)进一步包括向患者施用至少一种另外的抗癌剂。
本文还提供了治疗被鉴定或诊断为患有癌症的患者的方法，该方法包括：(a)选择被鉴定或诊断为患有癌症的先前施用了一个或多个剂量的另外的抗癌剂并且被鉴定为具有有TAM激酶的表达和/或活性的增加的癌细胞或免疫细胞的患者；和(b)在(a)之后，向选择的患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或包含治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在这些方法的一些实施方案中，步骤(b)进一步包括向患者施用至少一种另外的抗癌剂。
本文还提供了治疗被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症的患者的方法，该方法包括：(a)向被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症的患者施用一个或多个剂量的TAM激酶抑制剂；(b)在(a)之后，检测患者中的TAM相关癌症对TAM激酶抑制剂的抗性；和(c)在(b)之后，向患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或包含治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在这些方法的一些实施方案中，步骤(c)进一步包括向患者施用至少一种另外的抗癌剂。
本文还提供了治疗被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症的患者的方法，该方法包括：(a)检测患者中的TAM相关癌症对先前施用给患者的TAM激酶抑制剂的抗性；和(b)在(a)之后，向患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或包含治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。在这些方法的一些实施方案中，步骤(b)进一步包括向患者施用至少一种另外的抗癌剂。
本文还提供了治疗被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症并被确定先前已对TAM激酶抑制剂发展抗性的患者的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或包含治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。这些方法的一些实施方案进一步包括向患者施用至少一种另外的抗癌剂。
本文还提供了在需要其的对象中减少免疫耐受性的方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的本文定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
本文还提供了在需要其的对象中抑制血管生成的方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的本文定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
本文还提供了在需要其的对象中抑制对治疗剂的抗性的方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的(i)本文所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或其任何药物组合物，和(ii)治疗剂，其中治疗剂选自化学治疗剂、PI-3激酶抑制剂、EGFR抑制剂、HER2/neu抑制剂、FGFR抑制剂、ALK抑制剂、IGF1R抑制剂、VEGFR抑制剂、PDGFR抑制剂、糖皮质激素、BRAF抑制剂、MEK抑制剂、HER4抑制剂、MET抑制剂(例如，1型c-Met抑制剂)、RAF抑制剂、Akt抑制剂、FTL-3抑制剂和MAP激酶途径抑制剂。
本文还提供了治疗被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症的患者的方法，该方法包括在向患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或包含治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物之前或之后施用放射疗法。
本文还提供了治疗被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症的患者的方法，该方法包括在向患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或包含治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物之前或之后施用手术。
本文还提供了在需要其的哺乳动物细胞中抑制TAM激酶活性的方法，该方法包括使哺乳动物细胞与式I的化合物或其药学上可接受的盐或包含治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。
本文还提供了制备式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法。
本文还提供了通过制备本文定义的化合物的方法获得的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
除非另有定义，否则所有在本文中使用的技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的含义相同的含义。本文描述了用于本发明的方法和材料；也可以使用本领域已知的其他合适方法和材料。所述材料、方法和实例仅为例示而非意图限制。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其它参考文献以其整体通过引用并入。在冲突的情况下，将以包括定义在内的本说明书为准。
根据以下详细描述和附图以及权利要求，本发明的其他特征和优点将变得显而易见。
发明详述
本文提供了式I的化合物：
Figure BDA0003043921030000081
及其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐，其中：
X1是CH或N；
R1是氢或C1-C6烷基；
R2是
(a)氢，
(b)C1-C6烷基，
(c)羟基C1-C6烷基，
(d)二羟基C2-C6烷基，
(e)任选被OH取代的C1-C6氟烷基，
(f)(二-C1-C6烷氧基)C2-C6烷基-，
(g)(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选被OH取代，
(h)Cyc1，
(i)Cyc2，
(j)(hetCyc1)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选被OH取代，
(k)(Ar1)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选被OH取代，
(1)(hetAr1)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选被OH取代，或者
(m)(HOSO3)C1-C6烷基-；
Cyc1是任选被1-2个取代基取代的3-4元环烷基环，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基-和R′R″NC(＝O)-；
R′和R″独立地是氢或C1-C6烷基；
Cyc2是被1-2个取代基取代的5-元环烷基环，所述取代基独立地选自C1-C3烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基-和羟基C1-C3烷基-；
hetCyc1是具有1-2个环杂原子的5-6元饱和杂环，所述杂原子独立地选自O、N和SO2，其中所述环任选被氧代取代；
Ar1是苯基；
hetAr1是吡啶基；
G是
Figure BDA0003043921030000091
X2是C或N；
包括在连接点的原子在内的环A是5-6元杂环，当X2是N时该5-6元杂环任选具有另外的1-2个环氮原子，并且当X2是C时该5-6元杂环具有一个环氮原子；
R3是氢、甲基或不存在；
包括在连接点的原子在内的环B是任选被氧代取代的6-元饱和碳环或任选被OH取代的6-元芳族碳环；
R6是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-或hetCyc2，条件是当R6在与和式I的-NHC(＝O)-基团连接的碳相邻的环碳原子上时，则R6不是卤素，和
R7是氢、C1-C6烷基、氧代或硫代，
或者任选地当R6和R7在相同碳原子上时，R6和R7与和它们连接的碳原子一起形成环丙基环；
hetCyc2是具有环氮原子并且任选被C1-C6烷基取代的4-6元饱和杂环；
R8是Ar2、hetAr2、C3-C6环烷基、hetCvc3或C1-C6烷基；
Ar2是任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基；
hetAr2是具有1-2个环氮原子并且任选被一个或多个取代基取代的5-6元杂芳基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基；
hetCyc3是具有环氧原子的5-6元杂环；和
R9是氢或卤素。
对于本文中使用的复杂化学名称，取代基在其所连接的基团之前命名。例如，甲氧基乙基包含具有甲氧基取代基的乙基骨架。
当具体指环A时，术语“杂环”是指环A是饱和的、部分不饱和的或芳族的5-6元杂环。
术语“卤素”是指-F(本文中有时称为“氟(fluoro或fluoros)”)、-Cl、-Br和-I。
本文所用的术语“C1-C2烷基”、“C1-C3烷基”、“C1-C6烷基”和“C2-C6烷基”分别是指1-2、1-3、1-6或2-6个碳原子的饱和直链或支链一价烃基。实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、异丙基、1-丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2-甲基-2-丙基、戊基、新戊基和己基。
本文所用的术语“C1-C2烷氧基”、“C1-C3烷氧基”和“C1-C6烷氧基”分别是指1-2、1-3或1-6个碳原子的饱和直链或支链一价烷氧基基团，其中该基团位于氧原子上。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。
本文所用的术语“C1-C6氟烷基”分别包括被一个或多个氟取代的C1-C6烷基和C1-C6烷氧基基团，例如但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基等。
本文所用的术语“(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-”是指1-6个碳原子的饱和直链或支链一价基团，其中一个碳原子被本文定义的C1-C6烷氧基基团取代。实例包括甲氧基甲基(CH3OCH2-)和甲氧基乙基(CH3OCH2CH2-)。
本文所用的术语“(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基-”是指1-3个碳原子的饱和直链或支链一价基团，其中一个碳原子被本文定义的C1-C3烷氧基基团取代。
本文所用的术语“(二-C1-C6烷氧基)C2-C6烷基-”是指2-6个碳原子的饱和直链或支链一价基团，其中两个碳原子被本文定义的C1-C6烷氧基基团取代。
本文所用的术语“羟基C1-C3烷基-”和“羟基C1-C6烷基-”分别是指1-6个碳原子的饱和直链或支链一价烷基基团，其中一个碳原子被羟基基团取代。
本文所用的术语“二羟基C2-C6烷基-”是指2-6个碳原子的饱和直链或支链一价烷基基团，其中两个碳原子被羟基基团取代，条件是两个羟基基团不在同一碳原子上。
本文所用的术语“(hetCyc1)C1-C6烷基-”分别是指具有1-6个碳原子的饱和直链或支链一价烷基基团，其中一个碳原子被本文定义的hetCyc1基团取代。
本文所用的术语“(Ar1)C1-C6烷基-”分别是指1-6个碳原子的饱和直链或支链一价烷基基团，其中一个碳原子被本文定义的Ar1基团取代。
本文所用的术语“(hetAr1)C1-C6烷基-”分别是指1-6个碳原子的饱和直链或支链一价烷基基团，其中一个碳原子被本文定义的hetAr1基团取代。
本文所用的术语“(HOSO3)C1-C6烷基-”分别是指1-6个碳原子的饱和直链或支链一价烷基基团，其中一个碳原子被HOSO3-基团取代。
本文所用的术语“(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-”分别是指1-6个碳原子的饱和直链或支链一价烷基基团，其中一个碳原子被C3-C6环烷基基团取代。
本文所用的术语“C3-C6环烷基”是指具有3-6个环碳原子的饱和碳环，即环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
本文所用的术语“氧代”或“氧代基团”是指双键键合到碳原子上的氧原子，即，＝O。
本文所用的术语“硫代”是指双键键合到碳原子上的硫原子，即＝S。
本文所用的术语“化合物”意在包括所描绘的结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。除非另有说明，否则本文中通过名称或结构鉴定为一种特定互变异构形式的化合物旨在包括其它互变异构形式。
本文所用的术语“互变异构体”是指其结构在原子排列上显著不同但以容易和快速平衡存在的化合物，并且应理解本文提供的化合物可描绘为不同的互变异构体，并且当化合物具有互变异构形式时，所有互变异构形式旨在本发明的范围内，并且化合物的命名不排除任何互变异构体。示例性互变异构化包括但不限于酰胺-至-酰亚胺；烯胺-至-亚胺；烯胺-至-(不同的)烯胺互变异构化；和酮-至-烯醇。
应理解，本文提供的某些化合物可以含有一个或多个不对称中心，并且因此可以以异构体的混合物例如外消旋混合物或以对映体纯的形式制备和分离。对于其中立体化学由直粗条或直虚线条表示的本发明化合物，直粗条或直虚线条表示相对立体化学。对于其中立体化学由实心楔形或虚线楔形表示的本发明化合物，实心楔形或虚线楔形表示绝对立体化学。
在式I的一个实施方案中，X1是CH。
在式I的一个实施方案中，X1是N。
在式I的一个实施方案中，R9是氢。
在式I的一个实施方案中，R9是卤素。
在式I的一个实施方案中，X1是CH和R9是卤素。在式I的一个实施方案中，X1是CH和R9是氟。
在式I的一个实施方案中，X1是N和R9是氢。
在式I的一个实施方案中，R1是氢。
在式I的一个实施方案中，R1是C1-C6烷基。在式I的一个实施方案中，R1是甲基。
在式I的一个实施方案中，R2是氢。在式I的一个实施方案中，R2是氢和R1是氢。
在式I的一个实施方案中，R2是C1-C6烷基。在式I的一个实施方案中，R2是C1-C6烷基和R1是氢。在式I的一个实施方案中，R2是甲基或乙基。在式I的一个实施方案中，R2是甲基或乙基和R1是氢。
在式I的一个实施方案中，R2是羟基C1-C6烷基。在式I的一个实施方案中，R2是羟基C1-C6烷基和R1是氢。在式I的一个实施方案中，R2是羟基C1-C6烷基和R1是C1-C6烷基。在式I的一个实施方案中，R2是羟基C1-C6烷基和R1是甲基。在式I的一个实施方案中，R2选自以下结构：
Figure BDA0003043921030000121
和R1是氢或C1-C6烷基。在所述实施方案的一个中，R1是氢。在所述实施方案的一个中，R1是C1-C6烷基。在所述实施方案的一个中，R1是甲基。
在式I的一个实施方案中，R2是二羟基C2-C6烷基。在式I的一个实施方案中，R2是二羟基C2-C6烷基和R1是氢。在式I的一个实施方案中，R2选自以下结构：
Figure BDA0003043921030000131
和R1是氢或C1-C6烷基。在所述实施方案的一个中，R1是氢。
在式I的一个实施方案中，R2是任选被OH取代的C1-C6氟烷基。在式I的一个实施方案中，R2是任选被OH取代的C1-C6氟烷基和R1是氢。在式I的一个实施方案中，R2是任选被OH取代的C1-C6氟烷基和R1是C1-C6烷基。在式I的一个实施方案中，R2选自以下结构：
Figure BDA0003043921030000132
和R1是氢或C1-C6烷基。在所述实施方案的一个中，R1是氢。
在式I的一个实施方案中，R2是(二-C1-C6烷氧基)C2-C6烷基-。在式I的一个实施方案中，R2是(二-C1-C6烷氧基)C2-C6烷基-和R1是氢。在式I的一个实施方案中，R2是(二-C1-C6烷氧基)C2-C6烷基-和R1是C1-C6烷基。在一个实施方案中，R2是
Figure BDA0003043921030000133
和R1是氢或C1-C6烷基。在所述实施方案的一个中，R1是氢。
在式I的一个实施方案中，R2是(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选被OH取代。在式I的一个实施方案中，R2是(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选被OH取代和R1是氢。在式I的一个实施方案中，R2是(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选被OH取代和R2是C1-C6烷基。在一个实施方案中，R2选自以下结构：
Figure BDA0003043921030000134
Figure BDA0003043921030000141
和R1是氢或C1-C6烷基。在所述实施方案的一个中，R1是氢。在所述实施方案的一个中，R1是C1-C6烷基。在所述实施方案的一个中，R1是甲基。
在式I的一个实施方案中，R2是Cyc1。在式I的一个实施方案中，R2是Cyc1和R1是氢。在式I的一个实施方案中，R2是Cyc1和R1是C1-C6烷基。在式I的一个实施方案中，R2选自以下结构：
Figure BDA0003043921030000142
和R1是氢或C1-C6烷基。在所述实施方案的一个中，R1是氢。
在式I的一个实施方案中，R2是Cyc2。在式I的一个实施方案中，R2是Cyc2和R1是氢。在式I的一个实施方案中，R2是Cyc2和R1是C1-C6烷基。在式I的一个实施方案中，R2选自以下结构：
Figure BDA0003043921030000143
和R1是氢或C1-C6烷基。在所述实施方案的一个中，R1是氢。
在式I的一个实施方案中，R2是(hetCyc1)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选被OH取代。在式I的一个实施方案中，R2是(hetCyc1)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选被OH取代和R1是氢。在式I的一个实施方案中，R2是(hetCyc1)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选被OH取代和R1是C1-C6烷基。在一个实施方案中，R2选自以下结构：
Figure BDA0003043921030000151
和R1是氢或C1-C6烷基。在所述实施方案的一个中，R1是氢。
在式I的一个实施方案中，R2是(Ar1)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选被OH取代。在式I的一个实施方案中，R2是(Ar1)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选被OH取代和R1是氢。在式I的一个实施方案中，R2是(Ar1)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选被OH取代和R2是C1-C6烷基。在所述实施方案的一个中，R2是(Ar1)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分被OH取代。在一个实施方案中，R2是
Figure BDA0003043921030000152
和R1是氢或C1-C6烷基。在所述实施方案的一个中，R1是氢。
在式I的一个实施方案中，R2是(hetAr1)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选被OH取代。在式I的一个实施方案中，R2是(hetAr1)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选被OH取代和R1是氢。在式I的一个实施方案中，R2是(hetAr1)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选被OH取代和R1是C1-C6烷基。在所述实施方案的一个中，R2是(hetAr1)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分被OH取代。在一个实施方案中，R2选自以下结构：
Figure BDA0003043921030000153
和R1是氢或C1-C6烷基。在所述实施方案的一个中，R1是氢。
在式I的一个实施方案中，R2是(HOSO3)C1-C6烷基-。在式I的一个实施方案中，R2是(HOSO3)C1-C6烷基-和R1是氢。在式I的一个实施方案中，R2是(HOSO3)C1-C6烷基-和R1是C1-C6烷基。在一个实施方案中，R2是
Figure BDA0003043921030000161
和R1是氢或C1-C6烷基。在所述实施方案的一个中，R1是氢。
在式I的一个实施方案中，G是
Figure BDA0003043921030000162
其中X2是C或N，和环A是5-6元杂环，当X2是N时该5-6元杂环任选具有另外的1-2个环氮原子并且当X2是C时该5-6元杂环具有一个环氮原子，和R3、R6、R7和R8如式I所定义。
在式I的一个实施方案中，G是
Figure BDA0003043921030000163
其中X2是C或N，环A是具有一个环氮原子的5-6元杂环，和R3、R6、R7和R8如式I所定义。
在式I的一个实施方案中，G是
Figure BDA0003043921030000164
其中X2是N，R3不存在，环A是具有一个另外的环氮原子的6-元杂环，和R7是氧代，其中G具有式A-1
Figure BDA0003043921030000171
其中R6是C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-或hetCyc2，和hetCyc2和R8如式I所定义。在式A-1的一个实施方案中，R8是Ar2，其中Ar2是任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基。在一个实施方案中，Ar2是任选被一个或多个卤素取代的苯基。在一个实施方案中，G是式A-1，其中式A-1选自以下结构：
Figure BDA0003043921030000172
Figure BDA0003043921030000181
在式I的一个实施方案中，G是
Figure BDA0003043921030000182
其中X2是N，R3不存在，环A是具有另外的环氮原子的6-元杂环和R7是氢，其中G具有式A-2
Figure BDA0003043921030000183
其中R6是氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，R7是氢，和R8如式I所定义。在式A-2的一个实施方案中，R8是Ar2，其中Ar2是任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基。在一个实施方案中，Ar2是任选被一个或多个卤素取代的苯基。在一个实施方案中，环A是式A-2并且选自以下结构：
Figure BDA0003043921030000191
在式I的一个实施方案中，G是
Figure BDA0003043921030000192
其中X2是N，R3不存在，环A是6-元杂环，其中G具有式A-3
Figure BDA0003043921030000193
其中R6是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基，R7是氢，条件是R6在与和式I的-NHC(＝O)-基团连接的碳相邻的环碳原子上时，则R6不是卤素，和R8如式I所定义。如本文所用，“与和式I的-NHC(＝O)-基团连接的碳相邻的环碳原子”是指在以下结构中由星号标识的碳：
Figure BDA0003043921030000194
在式A-3的一个实施方案中，R8是Ar2，其中Ar2是任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基。在一个实施方案中，Ar2是任选被一个或多个卤素取代的苯基。在一个实施方案中，G是式A-3并且选自以下结构：
Figure BDA0003043921030000201
在式I的一个实施方案中，G是
Figure BDA0003043921030000202
其中X2是N，R3不存在，环A是具有两个另外的环氮原子的6-元杂环，和R7是氧代或硫代，其中G具有式A-4
Figure BDA0003043921030000211
其中Y是O或S，R6是C1-C6烷基，和R8如式I所定义。在式A-4的一个实施方案中，R8是Ar2，其中Ar2是任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基。在一个实施方案中，Ar2是任选被一个或多个卤素取代的苯基。在一个实施方案中，G是式A-4并且选自以下结构：
Figure BDA0003043921030000212
在式I的一个实施方案中，G是
Figure BDA0003043921030000213
其中X2是C，R3不存在，环A是具有环氮原子的6-元杂环，其中G具有式A-5
Figure BDA0003043921030000214
其中R6是C1-C6烷基，R7是氢，和R8如式I所定义。在式A-5的一个实施方案中，R8是Ar2，其中Ar2是任选被取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基。在一个实施方案中，Ar2是任选被一个或多个卤素取代的苯基。在一个实施方案中，G是式A-5并且选自以下结构：
Figure BDA0003043921030000221
在式I的一个实施方案中，G是
Figure BDA0003043921030000222
其中X2是N，R3不存在，环A是具有两个另外的环氮原子的6-元杂环，其中G具有式A-6
Figure BDA0003043921030000223
其中R6和R7是氢和R8如式I所定义。在式A-6的一个实施方案中，R8是Ar2，其中Ar2是任选被取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基。在一个实施方案中，Ar2是任选被一个或多个卤素取代的苯基。在一个实施方案中，G是式A-6并且具有以下结构：
Figure BDA0003043921030000224
在式I的一个实施方案中，G是
Figure BDA0003043921030000231
其中X2是N，R3是氢或甲基，和环A是具有环氮原子的6-元杂环，其中G具有式A-7
Figure BDA0003043921030000232
其中R6和R7是氢，或者R6和R7在相同碳原子上并且R6和R7与和它们连接的碳原子一起形成环丙基环，和R8如式I所定义。在式A-7的一个实施方案中，R8是Ar2，其中Ar2是任选被取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基。在一个实施方案中，Ar2是任选被一个或多个卤素取代的苯基。在一个实施方案中，G是式A-7并且选自以下结构：
Figure BDA0003043921030000233
在式I的一个实施方案中，G是
Figure BDA0003043921030000234
其中X2是N，R3不存在，环A是具有另外的环氮原子的5-元杂环，其中G具有式A-8
Figure BDA0003043921030000235
其中R6是C1-C6烷基，R7是氢或C1-C6烷基，和R8如式I所定义。在式A-8的一个实施方案中，R8是Ar2，其中Ar2是任选被取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基。在一个实施方案中，Ar2是任选被一个或多个卤素取代的苯基。在一个实施方案中，G是式A-8并且选自以下结构：
Figure BDA0003043921030000241
在式I的一个实施方案中，G是
Figure BDA0003043921030000242
其中环B和R8如式I所定义。
在式I的一个实施方案中，G是
Figure BDA0003043921030000243
其中环B是任选被氧代取代的6-元饱和碳环。在一个实施方案中，G具有式B-1
Figure BDA0003043921030000244
其中R8如式I所定义。在式B-1的一个实施方案中，R8是Ar2，其中Ar2是任选被取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基。在一个实施方案中，Ar2是任选被一个或多个卤素取代的苯基。在一个实施方案中，G是式B-1并且具有以下结构：
Figure BDA0003043921030000251
在式I的一个实施方案中，G是
Figure BDA0003043921030000252
其中环B是任选被OH取代的6-元芳族碳环。在一个实施方案中，G具有式B-2
Figure BDA0003043921030000253
其中R8如式I所定义。在式B-2的一个实施方案中，R8是Ar2，其中Ar2是任选被取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基。在一个实施方案中，Ar2是任选被一个或多个卤素取代的苯基。在式B-2的一个实施方案中，R8是Ar2，其中Ar2是未取代的苯基。在一个实施方案中，G是式B-2并且具有以下结构：
Figure BDA0003043921030000254
在一个实施方案中，式I的化合物包括式I-A，其中：
X1是CH或N；
R1是氢或C1-C6烷基；
R2是
(a)氢，
(b)C1-C6烷基，
(c)羟基C1-C6烷基，
(g)(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选被OH取代，或
(h)Cyc1；
Cyc1是任选被1-2个取代基取代的3-4元环烷基环，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基-和R′R″NC(＝O)-；
X2是N，R3不存在，环A是具有一个另外的环氮原子的6-元杂环，和R7是氧代，其中G具有式A-1
Figure BDA0003043921030000261
R6是C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-或hetCyc2；
hetCyc2是具有环氮原子并且任选被C1-C6烷基取代的4-6元饱和杂环；
R8是Ar2、hetAr2、C3-C6环烷基、hetCyc3或C1-C6烷基；
Ar2是任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基；
hetAr2是具有1-2个环氮原子并且任选被一个或多个取代基取代的5-6元杂芳基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基；
hetCyc3是具有环氧原子的5-6元杂环；和
R9是氢或卤素。
在式I-A的一个实施方案中，R1是氢。
在式I-A的一个实施方案中，R9是氢。
在式I-A的一个实施方案中，R9是卤素。在式I-A的一个实施方案中，R9是氟。
在式I-A的一个实施方案中，X1是CH。
在式I-A的一个实施方案中，X1是CH和R9是卤素。在式I-A的一个实施方案中，X1是CH和R9是氟。
在式I-A的一个实施方案中，R1是H，X1是CH和R9是氟。
在式I-A的一个实施方案中，R1是H，X1是CH，R8是Ar2和R9是氟。
在式I-A的一个实施方案中，X1是N。
在式I-A的一个实施方案中，X1是N和R9是氢。
在式I-A的一个实施方案中，R1是氢，X1是N和R9是氢。
在式I-A的一个实施方案中，R1是氢，X1是N，R8是Ar2和R9是氢。
在式I-A的一个实施方案中，R2是H。
在式I-A的一个实施方案中，R2是C1-C6烷基。
在式I-A的一个实施方案中，R2是羟基C1-C6烷基。
在式I-A的一个实施方案中，R2是(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选被OH取代。
在式I-A的一个实施方案中，R2是Cyc1。
在式I-A的一个实施方案中，R8是Ar2。在一个实施方案中，Ar2是任选被一个或多个卤素取代的苯基。
在式I-A的一个实施方案中，R8是hetAr2。在式I-A的一个实施方案中，R8是任选被C1-C6烷基取代的吡唑基。
在式I-A的一个实施方案中，R8是C3-C6环烷基。
在式I-A的一个实施方案中，R8是hetCyc3。
在式I-A的一个实施方案中，R8是C1-C6烷基。
在一个实施方案中，式I的化合物包括式I-B，其中：
X1是CH或N；
R1是氢或C1-C6烷基；
R2是
(c)羟基C1-C6烷基，
(d)二羟基C2-C6烷基，
(e)任选被OH取代的C1-C6氟烷基，
(f)(二-C1-C6烷氧基)C2-C6烷基-，
(g)(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选被OH取代，
(h)Cyc1，
(i)Cyc2，
(j)(hetCyc1)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选被OH取代，
(k)(Ar1)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选被OH取代，
(1)(hetAr1)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选被OH取代，或
(m)(HOSO3)C1-C6烷基-；
Cyc1是任选被1-2个取代基取代的3-4元环烷基环，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基-和R′R″NC(＝O)-；
R′和R″独立地是氢或C1-C6烷基；
Cyc2是被1-2个取代基取代的5-元环烷基环，所述取代基独立地选自C1-C3烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基-和羟基C1-C3烷基-；
hetCyc1是具有1-2个独立地选自O、N和SO2的环杂原子的5-6元饱和杂环，其中所述环任选被氧代取代；
Ar1是苯基；
hetAr1是吡啶基；
X2是N，R3不存在，环A是具有另外的环氮原子的6-元杂环和R7是氢，其中G具有式A-2
Figure BDA0003043921030000281
R6是氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R8是Ar2、hetAr2、C3-C6环烷基、hetCyc3或C1-C6烷基；
Ar2是任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基；
hetAr2是具有1-2个环氮原子并且任选被一个或多个取代基取代的5-6元杂芳基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基；
hetCyc3是具有环氧原子的5-6元杂环；和
R9是氢或卤素。
在式I-B的一个实施方案中，X1是CH。
在式I-B的一个实施方案中，X1是N。
在式I-B的一个实施方案中，R8是Ar2。在一个实施方案中，Ar2是任选被一个或多个卤素取代的苯基。
在式I-B的一个实施方案中，R1是氢。
在式I-B的一个实施方案中，R9是氢。
在式I-B的一个实施方案中，R9是卤素。在式I-B的一个实施方案中，R9是氟。
在式I-B的一个实施方案中，R1是氢，X1是CH，R8是Ar2，其中Ar2如式I-B所定义，和R9是氟。
在式I-B的一个实施方案中，R1是氢，X1是CH，R8是Ar2，其中Ar2是任选被一个或多个卤素取代的苯基，和R9是氟。
在式I-B的一个实施方案中，R1是氢，X1是N，R8是Ar2，其中Ar2如式I-B所定义，和R9是氢。
在式I-B的一个实施方案中，R1是氢，X1是N，R8是Ar2，其中Ar2是任选被一个或多个卤素取代的苯基，和R9是氢。
在一个实施方案中，式I的化合物包括式I-C，其中：
X1是CH或N；
R1是氢；
R2是
(c)羟基C1-C6烷基，
(e)任选被OH取代的C1-C6氟烷基，或
(g)(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选被OH取代；
X2是N，R3不存在，环A是6-元杂环，其中G具有式A-3
Figure BDA0003043921030000291
R6是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基；
R7是氢；
R8是Ar2、hetAr2、C3-C6环烷基、hetCyc3或C1-C6烷基；
Ar2是任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基；
hetAr2是具有1-2个环氮原子并且任选被一个或多个取代基取代的5-6元杂芳基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基；
hetCyc3是具有环氧原子的5-6元杂环；和
R9是氢或卤素。
在式I-C的一个实施方案中，R9是氢。
在式I-C的一个实施方案中，R9是卤素。在式I-C的一个实施方案中，R9是氟。
在式I-C的一个实施方案中，X1是CH。
在式I-C的一个实施方案中，X1是CH和R9是卤素。在式I-C的一个实施方案中，X1是CH和R9是氟。
在式I-C的一个实施方案中，X1是N。
在式I-C的一个实施方案中，X1是N和R9是氢。
在式I-C的一个实施方案中，R8是Ar2。在一个实施方案中，Ar2是任选被一个或多个卤素取代的苯基。
在式I-C的一个实施方案中，X1是CH，R9是氟，和R8是Ar2，其中Ar2是任选被一个或多个卤素取代的苯基。
在式I-C的一个实施方案中，X1是N，R9是氢，和R8是Ar2，其中Ar2是任选被一个或多个卤素取代的苯基。
在一个实施方案中，式I的化合物包括式I-D，其中：
X1是CH；
R1是氢；
R2是
(c)羟基C1-C6烷基，
(e)任选被OH取代的C1-C6氟烷基，或
(g)(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选被OH取代；
R3不存在；
X2是N；
X2是N，R3不存在，环A是具有两个另外的环氮原子的6-元杂环，和R7是氧代或硫代，其中G具有下式
Figure BDA0003043921030000301
R6是C1-C6烷基；
Y是O或S；
R8是Ar2、hetAr2、C3-C6环烷基、hetCyc3或C1-C6烷基；
Ar2是任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基；
hetAr2是具有1-2个环氮原子并且任选被一个或多个取代基取代的5-6元杂芳基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基；
hetCyc3是具有环氧原子的5-6元杂环；和
R9是氢或卤素。
在式I-D的一个实施方案中，R8是Ar2。在一个实施方案中，Ar2是任选被一个或多个卤素取代的苯基。
在式I-D的一个实施方案中，R9是卤素。在式I-D的一个实施方案中，R9是氟。
在式I-D的一个实施方案中，Ar2是任选被一个或多个卤素取代的苯基和R9是氟。
在一个实施方案中，式I的化合物包括式I-E，其中：
X1是CH或N；
R2是
(c)羟基C1-C6烷基，
(e)任选被OH取代的C1-C6氟烷基，或
(g)(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选被OH取代；
X2是C，R3不存在，环A是具有环氮原子的6-元杂环，其中G具有式A-5
Figure BDA0003043921030000311
R6是C1-C6烷基；
R7是氢；
R8是Ar2、hetAr2、C3-C6环烷基、hetCyc3或C1-C6烷基；
Ar2是任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基；
hetAr2是具有1-2个环氮原子并且任选被一个或多个取代基取代的5-6元杂芳基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基；
hetCyc3是具有环氧原子的5-6元杂环；和
R9是氢或卤素。
在式I-E的一个实施方案中，R1是氢。
在式I-E的一个实施方案中，X1是CH。
在式I-E的一个实施方案中，X1是N。
在式I-E的一个实施方案中，R8是Ar2。在一个实施方案中，Ar2是任选被一个或多个卤素取代的苯基。
在式I-E的一个实施方案中，R9是氢。
在式I-E的一个实施方案中，R9是氟。
在式I-E的一个实施方案中，R1是氢，X1是CH，Ar2是任选被一个或多个卤素取代的苯基，和R9是氟。
在式I-E的一个实施方案中，R1是氢，X1是N，Ar2是任选被一个或多个卤素取代的苯基，和R9是氢。
在一个实施方案中，式I的化合物包括式I-F，其中：
X1是CH；
R1是氢；
R2是(c)羟基C1-C6烷基；
X2是N，R3不存在，环A是具有两个另外的环氮原子的6-元杂环，其中G具有式A-6
Figure BDA0003043921030000321
R6是氢；
R7是氢；
R8是Ar2、hetAr2、C3-C6环烷基、hetCyc3或C1-C6烷基；
Ar2是任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基；
hetAr2是具有1-2个环氮原子并且任选被一个或多个取代基取代的5-6元杂芳基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1一C2烷氧基；
hetCyc3是具有环氧原子的5-6元杂环；和
R9是氢或卤素。
在式I-F的一个实施方案中，R8是Ar2。在一个实施方案中，Ar2是任选被一个或多个卤素取代的苯基。
在式I-F的一个实施方案中，R9是卤素。在式I-F的一个实施方案中，R9是氟。
在式I-F的一个实施方案中，Ar2是任选被一个或多个卤素取代的苯基，和R9是氟。
在一个实施方案中，式I的化合物包括式I-G，其中：
X1是CH；
R1是氢；
R2是(c)羟基C1-C6烷基；
X2是N，R3是氢或甲基，和环A是具有环氮原子的6-元杂环，其中G具有式A-7
Figure BDA0003043921030000331
R6是氢和R7是氢，
或者R6和R7在相同碳原子上并且R6和R7与和它们连接的碳原子一起形成环丙基环；
R8是Ar2、hetAr2、C3-C6环烷基、hetCyc3或C1-C6烷基；
Ar2是任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基；
hetAr2是具有1-2个环氮原子并且任选被一个或多个取代基取代的5-6元杂芳基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基；
hetCyc3是具有环氧原子的5-6元杂环；和
R9是氢或卤素。
在式I-G的一个实施方案中，R8是Ar2。在一个实施方案中，Ar2是任选被一个或多个卤素取代的苯基。
在式I-G的一个实施方案中，R9是卤素。在式I-G的一个实施方案中，R9是氟。
在式I-G的一个实施方案中，Ar2是任选被一个或多个卤素取代的苯基，和R9是氟。
在一个实施方案中，式I的化合物包括式I-H，其中：
X1是CH；
R1是氢；
R2是(c)羟基C1-C6烷基；
X2是N，R3不存在，环A是具有另外的环氮原子的5-元杂环，其中G具有式A-8
Figure BDA0003043921030000341
R6是C1-C6烷基；
R7是氢或C1-C6烷基；
R8是Ar2、hetAr2、C3-C6环烷基、hetCyc3或C1-C6烷基；
Ar2是任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基；
hetAr2是具有1-2个环氮原子并且任选被一个或多个取代基取代的5-6元杂芳基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基；
hetCyc3是具有环氧原子的5-6元杂环；和
R9是氢或卤素。
在式I-H的一个实施方案中，R8是Ar2。在式I-H的一个实施方案中，R8是Ar2，其中Ar2是任选被一个或多个卤素取代的苯基。
在式I-H的一个实施方案中，R9是卤素。在式I-H的一个实施方案中，R9是氟。
在式I-H的一个实施方案中，R8是Ar2，其中Ar2是任选被一个或多个卤素取代的苯基，和R9是氟。
在一个实施方案中，式I的化合物包括式I-I，其中：
X1是CH；
R1是氢；
R2是(c)羟基C1-C6烷基；
G是式B-1
Figure BDA0003043921030000342
R8是Ar2、hetAr2、C3-C6环烷基、hetCyc3或C1-C6烷基；
Ar2是任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基；
hetAr2是具有1-2个环氮原子并且任选被一个或多个取代基取代的5-6元杂芳基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基；
hetCyc3是具有环氧原子的5-6元杂环；和
R9是氢或卤素。
在式I-I的一个实施方案中，R8是Ar2。在一个实施方案中，Ar2是任选被一个或多个卤素取代的苯基。
在式I-I的一个实施方案中，R9是卤素。在式I-I的一个实施方案中，R9是氟。
在式I-I的一个实施方案中，Ar2是任选被一个或多个卤素取代的苯基，和R9是氟。
在一个实施方案中，式I的化合物包括式I-J，其中：
X1是CH；
R1是氢；
R2是(c)羟基C1-C6烷基；
G是式B-2
Figure BDA0003043921030000351
R8是Ar2、hetAr2、C3-C6环烷基、hetCyc3或C1-C6烷基；
Ar2是任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基；
hetAr2是具有1-2个环氮原子并且任选被一个或多个取代基取代的5-6元杂芳基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基；
hetCyc3是具有环氧原子的5-6元杂环；和
R9是氢或卤素。
在式I-J的一个实施方案中，R8是Ar2。在一个实施方案中，Ar2是任选被一个或多个卤素取代的苯基。
在式I-J的一个实施方案中，R9是卤素。在式I-J的一个实施方案中，R9是氟。
在式I-J的一个实施方案中，Ar是任选被一个或多个卤素取代的苯基，和R9是氟。
式I的化合物包括其药学上可接受的盐。此外，式I的化合物还包括此类化合物的其它盐，它们不一定是药学上可接受的盐，并且可以用作制备和/或纯化式I的化合物和/或分离式I的化合物的对映异构体的中间体。式I的化合物的药学上可接受的盐的非限制性实例包括盐酸盐。
还应理解，式I的化合物或其盐可以以溶剂化物的形式分离，并且因此任何此类溶剂化物都包括在本发明的范围内。例如，式I的化合物及其盐可以以非溶剂化以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。
在一个实施方案中，式I的化合物包括实施例1-201的化合物及其立体异构体和药学上可接受的盐和溶剂化物。在一个实施方案中，实施例1-201的化合物为游离碱形式。在一个实施方案中，实施例1-201的一种或多种化合物是盐酸盐。
在一个实施方案中，式I的化合物为实施例编号25、37、46、48、55、58、72、76、77、78、83、84、85、91、97、100、103、105、107、108、114、115、119、121、124、125、126、127、129、151、152、163、169、188、190、199、200或201的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式I的化合物是实施例编号25的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式I的化合物是实施例编号37的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式I的化合物是实施例编号46的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式I的化合物是实施例编号48的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式I的化合物是实施例编号55的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式I的化合物是实施例编号58的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式I的化合物是实施例编号72的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式I的化合物是实施例编号76的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式I的化合物是实施例编号77的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式I的化合物是实施例编号78的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式I的化合物是实施例编号83的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式I的化合物是实施例编号84的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式I的化合物是实施例编号85的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式I的化合物是实施例编号91的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式I的化合物是实施例编号97的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式I的化合物是实施例编号100的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式I的化合物是实施例编号103的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式I的化合物是实施例编号105的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式I的化合物是实施例编号107的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式I的化合物是实施例编号108的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式I的化合物是实施例编号114的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式I的化合物是实施例编号115的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式I的化合物是实施例编号119的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式I的化合物是实施例编号121的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式I的化合物是实施例编号124的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式I的化合物是实施例编号125的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式I的化合物是实施例编号126的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式I的化合物是实施例编号127的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式I的化合物是实施例编号129的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式I的化合物是实施例编号151的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式I的化合物是实施例编号152的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式I的化合物是实施例编号163的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式I的化合物是实施例编号169的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式I的化合物是实施例编号188的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式I的化合物是实施例编号190的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式I的化合物是实施例编号199的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式I的化合物是实施例编号200的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式I的化合物是实施例编号201的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式I的化合物包括式II的化合物及其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐，其中：
X1是CH或N；
R1是氢或C1-C6烷基；
R2是
(a)氢，
(b)C1-C6烷基，
(c)羟基C1-C6烷基，
(d)二羟基C2-C6烷基，
(e)任选被OH取代的C1-C6氟烷基，
(g)(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选被OH取代，
(h)Cyc1，
(i)Cyc2，
(j)(hetCyc1)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选被OH取代，
(k)(Ar1)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选被OH取代，
(1)(hetAr1)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选被OH取代，或
(m)(HOSO3)C1-C6烷基-；
Cyc1是任选被1-2个取代基取代的3-4元环烷基环，所述取代基独立地选自卤素、羟基、羟基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基-和R′R″NC(＝O)-；
R′和R″独立地选自C1-C6烷基；
Cyc2是被1-2个取代基取代的5-元环烷基环，所述取代基独立地选自C1-C3烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基-和羟基C1-C3烷基-；
hetCyc1是具有1-2个独立地选自O、N和SO2的环杂原子的5-6元饱和杂环，其中所述环任选被氧代取代；
Ar1是苯基；
hetAr1是吡啶基；
G是
Figure BDA0003043921030000391
X2是C或N；
包括在连接点的原子在内的环A是5-6元杂环，当X2是N时该5-6元杂环任选具有另外的1-2个环氮原子，并且当X2是C时该5-6元杂环具有一个环氮原子；
R3是氢或不存在；
R6是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-或hetCyc2，条件是当R6是卤素并且在与和式I的-NHC(＝O)-基团连接的碳相邻的环碳原子上时，则R6不是卤素；
R7是氢、C1-C6烷基、氧代或硫代；
hetCyc2是具有环氮原子的被C1-C6烷基取代的4元饱和杂环；
包括在连接点的原子在内的环B是任选被氧代取代的6-元饱和碳环或任选被OH取代的6-元芳族碳环；
R8是Ar2、hetAr2、C3-C6环烷基、hetCyc3或C1-C6烷基；
Ar2是任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素；
hetAr2是具有1-2个环氮原子并且任选被一个或多个取代基取代的5-6元杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C2烷基；和
R9是氢或卤素。
在式II的一个实施方案中，G是
Figure BDA0003043921030000401
其中X2是N，R3不存在，环A是具有一个另外的环氮原子的6-元杂环，和R7是氧代，使得G具有式A-1
Figure BDA0003043921030000402
其中R6是C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-或hetCyc2，并且hetCyc2和R8如式II所定义。
在式II的一个实施方案中，G是
Figure BDA0003043921030000403
其中X2是N，R3不存在，环A是具有另外的环氮原子的6-元杂环，和R7是氢，使得G具有式A-2
Figure BDA0003043921030000411
其中R6是氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，R7是氢，和R8如式II所定义。
在式II的一个实施方案中，G是
Figure BDA0003043921030000412
其中X2是N，R3不存在，环A是6-元杂环，使得G具有式A-3
Figure BDA0003043921030000413
其中R6是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基，R7是氢，条件是当R6在与和式II的-NHC(＝O)-基团连接的碳相邻的环碳原子上时，则R6不是卤素，和R8如式II所定义。如本文所用，“与和式II的-NHC(＝O)-基团连接的碳相邻的环碳原子”是指在以下结构中由星号标识的碳：
Figure BDA0003043921030000414
在式II的一个实施方案中，G是
Figure BDA0003043921030000415
其中X2是N，R3不存在，环A是具有两个另外的环氮原子的6-元杂环，和R7是氧代或硫代，使得G具有式A-4
Figure BDA0003043921030000421
其中Y是O或S，R6是C1-C6烷基，和R8如式II所定义。
在式II的一个实施方案中，G是
Figure BDA0003043921030000422
其中X2是C，R3不存在，环A是具有环氮原子的6-元杂环，使得G具有式A-5
Figure BDA0003043921030000423
其中R6是C1-C6烷基，R7是氢，和R8如式II所定义。
在式II的一个实施方案中，G是
Figure BDA0003043921030000424
其中X2是N，R3不存在，环A是具有两个另外的环氮原子的6-元杂环，使得G具有式A-6
Figure BDA0003043921030000425
Figure BDA0003043921030000431
其中R6和R7是氢，和R8如式II所定义。
在式II的一个实施方案中，G是
Figure BDA0003043921030000432
其中X2是N，R3是氢或甲基，和环A是具有环氮原子的6-元杂环，使得G具有式A-7
Figure BDA0003043921030000433
其中R6和R7是氢，和R8如式II所定义。
在式II的一个实施方案中，G是
Figure BDA0003043921030000434
其中X2是N，R3不存在，环A是具有另外的环氮原子的5-元杂环，使得G具有式A-8
Figure BDA0003043921030000435
其中R6是C1-C6烷基，R7是氢或C1-C6烷基，和R8如式II所定义。
在式II的一个实施方案中，G是
Figure BDA0003043921030000441
其中环B和R8如式II所定义。
在式II的一个实施方案中，G是
Figure BDA0003043921030000442
其中环B是任选被氧代取代的6-元饱和碳环。
在式II的一个实施方案中，G具有式B-1
Figure BDA0003043921030000443
其中R8如式II所定义。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号2、3、4、5、6、7、8、12、13、14、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、67、68、69、70、71、72、73、75、76、77、79、80、81、84、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、128、142、144、145、146、147、148、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、166、167、168、169、170、171、172、173、179、181、182、183、184、185、186、187、189、191、192、193、194、195、196或197的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号2的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号3的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号4的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号5的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号6的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号7的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号8的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号12的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号13的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号14的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号16的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号17的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号18的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号19的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号20的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号21的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号22的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号23的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号24的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号25的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号26的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号27的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号28的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号29的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号30的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号31的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号32的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号33的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号34的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号35的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号36的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号37的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号38的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号39的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号40的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号41的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号42的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号43的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号44的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号45的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号46的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号47的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号50的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号51的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号52的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号53的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号54的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号55的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号56的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号57的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号58的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号59的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号60的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号61的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号62的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号63的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号64的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号65的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号66的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号67的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号68的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号69的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号70的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号71的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号72的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号73的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号74的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号75的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号76的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号77的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号79的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号80的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号81的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号84的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号86的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号87的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号88的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号89的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号90的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号91的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号92的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号93的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号94的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号95的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号96的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号97的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号98的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号99的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号100的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号101的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号102的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号103的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号104的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号105的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号106的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号107的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号108的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号109的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号110的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号113的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号114的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号115的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号116的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号117的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号118的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号119的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号120的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号121的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号122的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号128的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号142的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号144的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号145的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号146的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号147的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号148的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号150的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号151的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号152的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号153的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号154的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号155的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号156的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号157的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号158的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号159的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号160的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号161的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号162的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号163的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号164的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号166的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号167的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号168的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号169的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号170的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号171的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号172的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号173的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号179的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号181的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号182的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号183的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号184的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号185的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号186的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号187的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号189的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号191的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号192的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号193的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号194的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号195的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号196的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，式II的化合物是实施例编号197的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
术语“药学上可接受的”表示化合物或其盐或组合物与制剂包含的其它成分和/或用其治疗的患者在化学和/或毒理学上相容。
本文提供的化合物还可以在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。即，原子，特别是当涉及根据式I的化合物提及时，包括该原子的所有同位素和同位素混合物，其是天然存在的或合成产生的，具有天然丰度或以同位素富集的形式。例如，当提及氢时，应理解是指1H，2H，3H或其混合物；当提及碳时，应理解是指11C，12C，13C，14C或其混合物；当提及氮时，应理解是指13N，14N，15N或其混合物；当提及氧时，应理解是指14O，15O，16O，17O，18O或其混合物；并且当提及氟时，应理解是指18F，19F或其混合物。因此，本文提供的化合物还包括具有一个或多个原子的一个或多个同位素的化合物及其混合物，包括放射性化合物，其中一个或多个非放射性原子已被其放射性富集同位素之一替代。放射性标记的化合物可用作另外的抗癌剂，例如癌症治疗剂，研究试剂，例如测定试剂，和诊断剂，例如体内成像剂。本文提供的化合物的所有同位素变体，无论是否是放射性的，都意图包括在本发明的范围内。
为了说明的目的，方案1-24显示了制备本文提供的化合物以及关键中间体的一般方法。对于各个反应步骤的更详细描述，参见以下实施例部分。本领域技术人员将理解，其它合成途径可用于合成本发明化合物。尽管在方案中描述了并在下面讨论了具体的原料和试剂，但其它原料和试剂可以容易地替代以提供各种衍生物和/或反应条件。此外，根据本公开，使用本领域技术人员熟知的常规化学，可以进一步修饰通过下述方法制备的许多化合物。
Figure BDA0003043921030000551
方案1显示了制备化合物5的一般方法，其中R6和R8如式I所定义，其是可用于制备式I的化合物的中间体，其中G是环A且环A是A-1，R7是氢和R3不存在。
可以使2-(氨基亚甲基)丙二酸二乙酯与具有式OCN-R8的试剂(其中R8如式I所定义)反应以提供化合物2。可以用强碱(例如甲醇钠)处理化合物2以提供化合物3。可以使化合物3与具有式R6-I的试剂(其中R6如式I所定义)和碱如K2CO3反应以提供化合物4。用酸水溶液处理化合物4提供化合物5。
Figure BDA0003043921030000561
方案2显示了制备化合物7的一般方法，其中R6是环丙基且R8如式I所定义，其是可用于制备式I的化合物的中间体，其中G是环A和环A是A-1，R6是环丙基，R7是氢且R3不存在。
可以用具有式R6-B(OH)2的试剂(其中R6是环丙基)在Cu(OAc)2和2，2′-联吡啶存在下处理化合物3(其中R8如式I所定义(如方案1中制备))以提供化合物6。用酸水溶液处理化合物6提供化合物7。
Figure BDA0003043921030000562
方案3显示了制备化合物12的一般方法，其中R6是hetCyc2且R8如式I所定义，其是可用于制备式I的化合物的中间体，其中G是环A和环A是A-1，R7是氢和R3不存在。
可以用试剂(8)(其中P1是氨基保护基(例如Boc))在碱(例如K2CO3)存在下处理化合物3(其中R8如式I所定义(如方案1中制备))以提供化合物9。可去除化合物9的保护基P1以提供化合物10。可以使化合物10与具有式RC(＝O)H的试剂(其中R是C1-C6烷基)在还原剂(例如NaBH(OAc)3)的存在下反应以提供化合物11。可以用酸水溶液处理化合物11以提供化合物12。
Figure BDA0003043921030000571
方案4显示了制备化合物16的一般方法，其中R8如式I所定义，其是可用于制备式I的化合物的中间体，其中G是环A和环A是A-2，R6和R7是氢和R3不存在。
可在酸存在下用草醛处理化合物13(其中R8如式I所定义)以提供化合物14。可以用2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮在羧酸(例如乙酸)和胺碱(例如哌啶)存在下处理化合物14以提供化合物15。可用碱(例如甲醇钠)处理化合物15以提供化合物16。
Figure BDA0003043921030000572
方案5显示了制备化合物19的一般方法，其中R6是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、HOC1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-或hetCyc2，且R8如式I所定义，其是可用于制备式I的化合物的中间体，其中G是环A和环A是A-2，R7是氢和R3不存在。
可以使化合物17(其中R6是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、P2OC1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-或hetCyc2，和其中P2是羟基保护基)与具有式H2N-NHR8的试剂(其中R8如式I所定义)反应，以提供为少量产物的化合物18。可以使化合物18与2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮在酸(例如，HOAc)和哌啶的存在下反应以提供化合物19，此后，如果R6是P2OC1-C6烷基，则除去羟基保护基。
Figure BDA0003043921030000581
方案6显示了制备化合物22的一般方法，其中R8如式I所定义，和R1和R2独立地是H或C1-C3烷基，其是可用于制备式I的化合物的中间体，其中G是环A和环A是A-3，R6是C1-C6烷基，R7是氢和R3不存在。
可以使化合物20(其中R8如式I所定义)与化合物21a(其中R1和R2独立地是H或C1-C3烷基)在钯催化剂的存在下反应以提供化合物21。可以用氢氧化锂处理化合物21以提供化合物22。
Figure BDA0003043921030000582
方案7显示了制备化合物25的一般方法，其中R6是C1-C6烷氧基和R8如式I所定义，其是可用于制备式I的化合物的中间体，其中G是环A和环A是A-3，R7是氢和R3不存在。
可以使化合物23(其中R6是C1-C6烷氧基)与具有式R8-I的试剂(其中R8如式I所定义)在铜催化剂、碱和喹啉醇的存在下反应以提供化合物24。用酸水溶液处理化合物24提供化合物25。
Figure BDA0003043921030000583
方案8显示了制备化合物28的一般方法，其中R6是C1-C6烷基和R8如式I所定义，其是可用于制备式I的化合物的中间体，其中G是环A和环A是A-3，R7是氢，和R3不存在。
可以使3-氯-3-氧代丙酸乙酯与试剂R8-NH2(其中R8如式I所定义)反应以提供化合物26。可以使化合物26与试剂27(其中R6是C1-C6烷基)在碱(例如，乙醇钠)的存在下反应以提供化合物28。
Figure BDA0003043921030000591
方案9显示了制备化合物32的一般方法，其中R8如式I所定义，其是可用于制备式I的化合物的中间体，其中G是环A和环A是A-3，R6是甲基，R7是氢和R3不存在。
可以使2-(丙-2-叉基)丙二酸二乙酯与具有式R8-NH2的试剂(其中R8如式I所定义)在咪唑的存在下在高温(例如，在约200℃)反应以提供化合物30。可以使化合物30与1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺反应以提供化合物31。用氢氧化锂处理化合物32提供化合物32。
Figure BDA0003043921030000592
方案10显示了制备化合物34的一般方法，其中R8如式I所定义，其是可用于制备式I的化合物的中间体，其中G是环A和环A是A-3，R6是C1-C6烷基，R7是氢和R3不存在。
可以通过用试剂27a(其中R6是C1-C6烷基)在乙醇钠存在下处理化合物26(如方案8中制备)(其中R8如式I所定义)来制备化合物34。
Figure BDA0003043921030000601
方案11显示了制备化合物38(其中R8是Ar2、hetAr2或C3-C6环烷基，和R6是C3-C6环烷基)和化合物39(其中R8如式I所定义和X是C1或Br)的一般方法，其是可用于制备式I的化合物的中间体，其中G是环A和环A是A-3，R7是氢和R3不存在。
可以使化合物35(其中X是Cl或Br)与具有式(HO)2B-R8的硼酸(其中R8是Ar2、hetAr2或C3-C6环烷基)在铜催化剂(例如，乙酸铜(II))和碱(例如，吡啶)的存在下反应以提供化合物36。可以用具有式R6-BF3K的化合物(其中R6是C3-C6环烷基)处理化合物36以提供化合物37。用氢氧化锂处理化合物37提供化合物38。可以通过用氢氧化锂处理化合物36获得化合物39。
Figure BDA0003043921030000602
方案12显示了制备化合物43的一般方法，其中R6是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-或hetCyc2，和R8如式I所定义，其是可用于制备式I的化合物的中间体，其中G是环A和环A是A-4，R7是硫代，和R3不存在。
可以使2-氧代丙二酸二乙酯与具有式40的化合物(其中R8如式I所定义)反应以提供化合物41。可以用具有式R6-I的试剂(其中R6是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、P2O-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-或hetCyc2和P2是羟基保护基)在碱(例如，K2CO3)的存在下处理化合物41以提供化合物42。用酸水溶液处理化合物42提供化合物43，此后，如果R6是P2OC1-C6烷基，则除去羟基保护基。
Figure BDA0003043921030000611
方案13显示了制备化合物46的一般方法，其中R6是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-或hetCyc2和R8如式I所定义，其是可用于制备式I的化合物的中间体，其中G是环A和环A是A-4，R7是氧代，和R3不存在。
可以用过氧化氢在酸的存在下处理根据方案12制备的化合物42以提供化合物44。可以用具有式R6-I的化合物(其中R6是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、P2O-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-或hetCyc2和P2是羟基保护基)在碱(例如，K2CO3)的存在下处理化合物44以提供化合物45。用酸水溶液处理化合物45提供化合物46，此后，如果R6是P2OC1-C6烷基，则除去羟基保护基。
Figure BDA0003043921030000612
方案14显示了制备化合物50的一般方法，其中R6是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-或hetCyc2和R8是Ar2、hetAr2或环丙基，其是可用于制备式I的化合物的中间体，其中G是环A和环A是A-5，R7是氢和R3不存在。
可以用具有式R6-I的化合物(其中R6是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、P2O-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-或hetCyc2和P2是羟基保护基)在碱(例如，Cs2CO3)的存在下处理5-溴-4-羟基烟酸甲酯以提供化合物47。可以用硼酸48(其中R8是Ar2、hetAr2或环丙基)处理化合物47以提供化合物49。用酸水溶液处理化合物49提供化合物50，此后，如果R6是P2OC1-C6烷基，则除去羟基保护基。
Figure BDA0003043921030000621
方案15显示了制备化合物58的一般方法，其中R8如式I所定义，其是可用于制备式I的化合物的中间体，其中G是环A和环A是A-6，R6和R7是氢，和R3不存在。
可以用甲醛和氰化钾处理化合物51(其中R8如式I所定义)以提供化合物52。可以用草酰氯处理化合物52以提供化合物53。可以用甲醇钠处理化合物53以提供化合物54。化合物54可以在标准氢化条件下(例如在氢气氛下，在钯催化剂如钯/炭的存在下)还原以提供化合物55。化合物55经磷酰氯处理可转化为化合物56。可以用氰化锌在钯催化剂和配体(例如Pd2dba3和dppf)存在下处理化合物56以提供化合物57。化合物57的腈基经酸水溶液处理可水解以提供化合物58。
Figure BDA0003043921030000622
方案16显示了制备化合物59(其中R8是Ar2、hetAr2、C3-C6环烷基或hetCyc3)和化合物61(其中R3是C1-C6烷基，和R8是Ar2、hetAr2、C3-C6环烷基或hetCyc3)的一般方法，其是可用于制备式I的化合物的中间体，其中G是环A和环A是A-7，R7是氢，和R3是甲基。
可以用试剂R8-I(其中R8是Ar2、hetAr2、C3-C6环烷基或hetCyc3)在碘化亚铜(I)、喹啉-8-醇和碱(例如，CsCO3)的存在下处理2-氧代哌啶-3-甲酸乙酯以提供化合物58。化合物58可以在碱性条件(例如，LiOH)下水解以提供化合物59。
或者，可以用具有式R3-I的化合物(其中R3是C1-C6烷基)处理化合物58以提供化合物60。化合物60可以在碱性条件(例如，LiOH)下水解以提供化合物61。
Figure BDA0003043921030000631
方案17显示了制备化合物65的一般方法，其中R8是Ar2、hetAr2、C3-C6环烷基或hetCyc3，其是可用于制备式I的化合物的中间体，其中G是环A和环A是A-7，R6和R7一起形成环丙基环，和R3是氢。
可以用丙二酸二乙酯在氢化钠的存在下处理甲磺酸(1-氰基环丙基)甲酯以提供化合物62。化合物62可以在氢气和催化量的氧化铂(IV)存在下进行分子内环化以提供化合物63。可以用具有式R8-I的化合物(其中R8是Ar2、hetAr2、C3-C6环烷基或hetCyc3)在碘化亚铜(I)、喹啉-8-醇和碱(例如，Cs2CO3)的存在下处理化合物63以提供化合物64。化合物64可以在碱性条件(例如，LiOH)下水解以提供化合物65。
Figure BDA0003043921030000641
方案18显示了制备化合物70的一般方法，其中R8如式I所定义，其是可用于制备式I的化合物的中间体，其中G是环A和环A是A-8，R7是氢，和R3不存在。
可以使2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯与化合物66(其中R8如式I所定义)反应以提供化合物67。可以使化合物67与化合物68(其中R6是C1-C6烷基)反应以提供化合物69。用氢氧化钠处理化合物69提供化合物70。
Figure BDA0003043921030000642
方案19显示了制备化合物72的一般方法，其中R8如式I所定义，其是可用于制备式I的化合物的中间体，其中G是环B和环B是B-1。
可以使(E)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯与环己烷-1，3-二酮在叔丁醇钾的存在下反应以提供化合物71。可以使化合物71与试剂R8-I(其中R8如式I所定义)反应以提供化合物72。
Figure BDA0003043921030000651
方案20显示了制备化合物79(其中R9如式I所定义)和化合物80(其中R9和R2如式I所定义)的一般方法，其是可用于制备式I的化合物的中间体，其中X1是CH。
可以使化合物73(其中P3是氨基保护基(例如，对-甲氧基苄基；PMB))与化合物74(其中R9如式I所定义)在碱的存在下反应以提供化合物75。化合物75的氨基保护基可以在标准条件(例如，TFA)下除去以提供化合物76。可以用I2在碱(例如，KOH)的存在下处理化合物76以提供化合物77。可以在标准条件下保护化合物77的氨基以提供化合物78，其中P3是氨基保护基(例如，对-甲氧基苄基；PMB)。化合物78的硝基可以在标准条件(例如，氯化锡(II))下还原以提供化合物79。可以用具有式H2NR2的化合物(其中R2如式I所定义)在CuI、配体(例如，1H-吡咯-2-甲酸)和碱(例如，碳酸钾)的存在下处理化合物79以提供化合物80。
Figure BDA0003043921030000661
方案21显示了制备化合物86的一般方法，其中R2是氢、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、(二-C1-C6烷氧基)C2-C6烷基-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、Cyc1、Cyc2、(hetCyc1)C1-C6烷基-、(Ar1)C1-C6烷基-、(hetAr1)C1-C6烷基-或(HOSO3)C1-C6烷基-，其是可用于制备式I的化合物的中间体，其中X1是N，R9是氢，和R2是氢、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、(二-C1-C6烷氧基)C2-C6烷基-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、Cyc1、Cyc2、(hetCyc1)C1-C6烷基-、(Ar1)C1-C6烷基-、(hetAr1)C1-C6烷基-或(HOSO3)C1-C6烷基-。
可以用I2在碱(例如，KOH)的存在下处理化合物81以提供化合物82。可以在标准条件(例如，通过用1-(氯甲基)-4-甲氧基苯在碱如K2CO3的存在下处理)下保护化合物82的氨基以提供化合物83，其中P3是氨基保护基(例如，PMB)。可以用2-氯-5-羟基吡啶在碱(例如，Cs2CO3)的存在下处理化合物83以提供化合物84。可以用试剂H2NR2(其中R2是氢、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、(二-C1-C6烷氧基)C2-C6烷基-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、Cyc1、Cyc2、(hetCyc1)C1-C6烷基-、(Ar1)C1-C6烷基-、(hetAr1)C1-C6烷基-或(HOSO3)C1-C6烷基-)在CuI、配体(例如，1H-吡咯-2-甲酸)和碱(例如，碳酸钾)的存在下处理化合物84以提供化合物85。可以用双(三甲基甲硅烷基)氨基锂在钯催化剂(例如，Pd2dba3)和配体(例如，X-Phos)的存在下处理化合物85以提供化合物86。
Figure BDA0003043921030000671
方案22显示了制备化合物91的一般方法，其中R2是羟基C1-C6烷基和P3是氨基保护基，其是可用于制备式I的化合物的中间体，其中X1是N和R9是氢。
可以用具有式H2NR2的化合物(其中R2是羟基C1-C6烷基)在CuI、配体(例如，1H-吡咯-2-甲酸)和碱(例如，碳酸钾)的存在下处理化合物87(如方案21中制备)(其中P3是氨基保护基)以提供化合物88。可以在标准条件(例如，通过用叔丁基二甲基氯硅烷处理)下保护化合物88的R2基团的羟基部分以提供化合物89，其中R2a是羟基C1-C6烷基，其中保护所述羟基部分。可以用氨基甲酸叔丁酯在钯催化剂(例如Pd2dba3)和配体(例如X-Phos)存在下处理化合物89以提供化合物90。在标准条件下除去羟基保护基提供化合物91。
Figure BDA0003043921030000681
方案23显示了制备化合物96的一般方法，其是式I的化合物，其中R1、R2、X1、R9和G如式I所定义。
可以用化合物93(其中G如式I所定义)在偶联试剂的存在下(例如，在HATU或EDCI/HOBt和二异丙基乙胺的存在下)处理化合物92(其中R9和X1如式I所定义和P3是氨基保护基)以提供化合物94。可以在碘化亚铜(I)的存在下，并且或者在碱(例如，K2CO3)和1H-吡咯-2-甲酸的存在下，或者在配体(例如，N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺)和碱(例如，K3PO4)的存在下用试剂R1R2NH(其中R1和R2如式I所定义)处理化合物94，并且其中如果R2基团含有羟基，则任选用羟基保护基保护羟基，以提供化合物95。如果存在的话，在标准条件(例如，三氟乙酸)下除去氨基保护基和羟基提供化合物96。在其中G是B-1(例如，如方案19中)的实施方案中，在将化合物94转化为化合物95的反应步骤期间，化合物95(其中G是B-2)作为氧化副产物形成。
Figure BDA0003043921030000691
方案24显示了制备化合物96的替代一般方法，其是式I的化合物，其中R1、R2、X1、R9和G如式I所定义。
可以在碘化亚铜(I)的存在下，并且或者在碱(例如，K2CO3)和1H-吡咯-2-甲酸的存在下，或者在配体(例如，N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺)和碱(例如，K3PO4)的存在下用具有式R1R2NH的试剂(其中R1和R2如式I所定义)处理化合物92(其中R9和X1如式I所定义和P3是氨基保护基)，并且其中如果R2基团含有羟基，则任选用羟基保护基保护羟基，以提供化合物97。可以用化合物93(其中G如式I所定义)在偶联试剂的存在下(例如，在HATU或EDCI/HOBt和二异丙基乙胺的存在下)处理化合物97以提供化合物95。如果存在的话，在标准条件(例如，三氟乙酸)下除去氨基保护基和羟基提供化合物96。
如本文所用，术语“氨基保护基”是指当在化合物上的其它官能团上进行反应时，通常用于封闭或保护氨基的基团的衍生物。用于本文所述的任何方法的合适的保护基的实例包括氨基甲酸酯、酰胺、烷基和芳基、亚胺以及许多N-杂原子衍生物，其可以被除去以再生所需的胺基。氨基保护基的非限制性实例是对-甲氧基苄基(PMB)、叔丁氧羰基(“Boc”)、苄氧羰基(“CBz”)和9-芴基亚甲氧基羰基(“Fmoc”)。这些基团和其它保护基的其它实例见于T.W.Greene，等人，Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis.New York：Wiley Interscience，2006。
羟基可以用任何方便的羟基保护基保护，例如在T.W.Greene，等人，Greene’sProtective Groups in Organic Synthesis.New York：Wiley Interscience，2006中所述。实例包括苄基、三苯甲基、甲硅烷基醚等。
在一个实施方案中，本文提供了制备式I的化合物的方法，包括：
(a)使具有下式的化合物
Figure BDA0003043921030000701
其中X1、G和R9如式I所定义和P3是氨基保护基，
在碘化亚铜(I)的存在下并且或者在碱和1H-吡咯-2-甲酸的存在下或者在配体和碱的存在下与具有式R1R2NH的试剂反应，其中R1和R2如式I所定义，并且其中如果R2基团含有羟基，则任选用羟基保护基保护羟基，然后除去氨基保护基和除去羟基(如果存在的话)；或者
(b)使具有下式的化合物：
Figure BDA0003043921030000702
其中R9和X1如式I所定义，P3是氨基保护基，和R1和R2如式I所定义，其中如果R2基团含有羟基，则任选用羟基保护基保护羟基，
与具有下式的试剂
Figure BDA0003043921030000703
其中G如式I所定义，
在偶联试剂的存在下反应，然后除去氨基保护基和除去羟基(如果存在的话)；和
任选地形成其药学上可接受的盐。
式I的化合物或其药学上可接受的盐可调节或抑制一种或多种TAM激酶的活性。式I的化合物充当一种或多种TAM激酶抑制剂的能力可以通过实施例A、B和C中描述的测定来证明。IC50值示于实施例的表中。
式I的化合物或其药学上可接受的盐可调节或抑制c-Met激酶的活性。式I的化合物充当野生型和某些突变c-Met激酶抑制剂的能力可以通过实施例D中描述的测定来证明。IC50值示于表9。
如本文所用，术语“TAM激酶”是指TAM受体酪氨酸激酶中的一种、两种或所有三种，即TYRO3、AXL和MER。
如本文所用，术语“TAM激酶抑制剂”是指对一种、两种或所有三种TAM受体激酶表现出抑制活性的任何化合物，即，对AXL和/或MER和/或TYRO3表现出抑制活性的化合物。
如本文所用，术语“c-Met激酶抑制剂”是指对野生型或某些突变c-Met激酶表现出抑制活性的任何化合物。在一个实施方案中，术语“c-met激酶抑制剂”指对野生型c-Met激酶或突变c-Met激酶(选自Del14、D1228H、D1228N、F1200I、L1195V、Y1230C、Y1230H和Y1230S)表现出抑制活性的任何化合物。
在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐具有对AXL的抑制活性。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐具有对MER的抑制活性。在一些实施方案中，式I的化合物具有对AXL和MER的抑制活性。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐具有对AXL、MER和TYRO3的抑制活性。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐具有对c-Met激酶的抑制活性。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐具有对选自AXL、MER、TYRO3和c-Met的一种或多种受体酪氨酸激酶的抑制活性。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐具有对不包括由14号外显子编码的氨基酸的c-Met激酶的抑制活性。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐具有对突变c-Met(例如本文所述或本领域已知的突变c-Met蛋白的任何实例)(例如，引起对I型c-Met抑制剂的抗性的c-Met中的突变)的抑制活性。
在一个实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐对TAM激酶和/或c-Met表现出的抑制活性(IC50)小于约1000nM、小于约500nM、小于约200nM、小于约100nM、小于约50nM、小于约25nM、小于约10nM或小于约1nM，如本文所述的测定所测量的。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐对TAM激酶和/或c-Met表现出的抑制活性(IC50)小于约25nM、小于约10nM、小于约5nM或小于约1nM，如本文提供的测定所测量的。
在一个实施方案中，式I的示例性化合物或其药学上可接受的盐对AXL表现出的抑制活性(IC50)小于约50nM、小于约25nM、小于约10nM或小于约1nM，如本文所述的测定所测量的。
在一个实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐对MER表现出的抑制活性(IC50)小于约200nM、小于约100nM、小于约50nM、小于约25nM、小于约10nM或小于约1nM，如本文所述的测定所测量的。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐对MER表现出的抑制活性(IC50)小于约25nM、小于约10nM、小于约5nM或小于约1nM，如本文提供的测定所测量的。
在一个实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐对TYRO3表现出的抑制活性(IC50)小于约1000nM、小于约750nM、小于约500nM、小于约250nM、小于约200nM、小于约100nM、小于约50nM、小于约25nM、小于约10nM或小于约1nM，如本文所述的测定所测量的。
在一个实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐对c-Met表现出的抑制活性(IC50)小于约1000nM、小于约750nM、小于约500nM、小于约250nM、小于约200nM、小于约100nM、小于约50nM、小于约25nM、小于约10nM或小于约1nM，如本文所述的测定所测量的。
在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐抑制所有三种TAM激酶(即AXL、MER和TYRO3)的差异在约5倍内。
在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐相对于MER对AXL有选择性。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐相对于MER对AXL表现出至少2倍的选择性；至少3倍的选择性；至少4倍的选择性；至少5倍的选择性；至少6倍的选择性；至少7倍的选择性；至少8倍的选择性；至少9倍的选择性；至少10倍的选择性；至少11倍的选择性；至少12倍的选择性；至少13倍的选择性；至少14倍的选择性；至少15倍的选择性；至少20倍的选择性；至少25倍的选择性；至少30倍的选择性；至少35倍的选择性；至少40倍的选择性；至少45倍的选择性；至少50倍的选择性；或至少55倍的选择性。在一些实施方案中，在酶测定(例如，本文提供的酶测定)中测量对AXL和MER的选择性。
在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐相对于TYRO3对AXL表现出至少5倍的选择性；至少10倍的选择性；至少15倍的选择性；至少20倍的选择性；至少25倍的选择性；至少30倍的选择性；至少35倍的选择性；至少40倍的选择性；至少50倍的选择性；至少60倍的选择性；至少70倍的选择性；至少80倍的选择性；至少90倍的选择性；至少100倍的选择性；至少125倍的选择性；至少150倍的选择性；或至少200倍的选择性。在一些实施方案中，在酶测定(例如，本文提供的酶测定)中测量对AXL和TYRO3的选择性。
在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐相对于TYRO3对MER表现出至少5倍的选择性；至少10倍的选择性；至少15倍的选择性；至少20倍的选择性；至少25倍的选择性；至少30倍的选择性；至少35倍的选择性；或至少40倍的选择性。在一些实施方案中，在酶测定(例如，本文提供的酶测定)中测量对MER和TYRO3的选择性。
在一些实施方案中，本文提供了抑制AXL激酶的方法，其包括使AXL激酶与式I的化合物或其药学上可接受的盐接触。
在一些实施方案中，本文提供了抑制MER激酶的方法，其包括使MER激酶与式I的化合物或其药学上可接受的盐接触。
在一些实施方案中，本文提供了抑制TYRO3激酶的方法，其包括使TYRO3激酶与式I的化合物或其药学上可接受的盐接触。
在一些实施方案中，本文提供了抑制c-Met激酶(例如，任一本文所述的示例性c-Met激酶)的方法，其包括使c-Met激酶与式I的化合物或其药学上可接受的盐接触。
式I的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗与(例如，在癌细胞或免疫细胞中)一种或多种TAM激酶和/或c-Met激酶的表达、水平和/或活性增加(例如，至少1％、至少2％、至少4％、至少6％、至少8％、至少10％、至少12％、至少14％、至少16％、至少18％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少100％、至少110％、至少120％、至少130％、至少140％、至少150％、至少160％、至少170％、至少180％、至少190％、至少200％、至少210％、至少220％、至少230％、至少240％、至少250％、至少260％、至少270％、至少280％、至少290％或至少300％)(例如，与对照，例如非癌组织或细胞，或来自未患癌症的对照对象的相应组织或细胞相比)相关的各种疾病。在一个实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗或预防增殖性病症，例如癌症。在一个实施方案中，在编码受体酪氨酸激酶的基因中具有激活突变(例如点突变或染色体易位)和/或受体酪氨酸激酶(例如本文所述的任何TAM激酶或c-Met激酶)的表达上调的肿瘤可对式I的化合物特别敏感。在一个实施方案中，具有在MET基因中的导致在mRNA剪接期间14号外显子跳跃的突变的肿瘤对式I的化合物敏感。在一个实施方案中，具有在MET基因中的导致对I型c-Met抑制剂具有抗性的c-Met蛋白表达的突变的肿瘤对式I的化合物敏感。
如本文所用，术语“治疗(treat或treatment)”是指治疗或缓和措施。有益或期望的临床结果包括但不限于全部或部分减轻与疾病或病症或病况相关的症状，减轻疾病程度，稳定(即不恶化)疾病状态，延迟或减慢疾病进展，改善或缓和疾病状态(例如，一种或多种疾病症状)以及缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。与未接受治疗的预期生存期相比，“治疗”还可能意味着生存期延长。
如本文所用，术语“对象”、“个体”或“患者”可互换使用，是指任何动物，包括哺乳动物，例如小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马、灵长类动物和人。在一些实施方案中，患者是人。在一些实施方案中，对象已经经历和/或表现出要治疗和/或预防的疾病或病症的至少一种症状。在一些实施方案中，对象已经被鉴定或诊断为患有TAM相关疾病或病症(例如，TAM相关癌症)和/或已经被鉴定或诊断为患有c-Met相关疾病或病症(例如，c-Met相关癌症)(例如，如使用经管理机构批准(例如FDA批准)的测定或试剂盒所确定的)。在一些实施方案中，对象已经被鉴定或诊断为患有与一种或多种TAM激酶和/或c-Met激酶相关的癌症(例如，TAK相关癌症)(例如，如使用经管理机构批准(例如FDA批准)的测定或试剂盒所确定的)。在一些实施方案中，对象具有与一种或多种TAM激酶和/或c-Met激酶相关的肿瘤(例如，与对照如非癌组织或来自未患癌症的对照对象的相应组织相比，细胞(例如，癌细胞或免疫细胞)中一种或多种TAM激酶和/或c-Met激酶的表达、水平和/或活性增加)(例如，如使用经管理机构批准的测定或试剂盒所确定的)。在一些实施方案中，对象被怀疑患有TAM相关癌症和/或c-Met相关癌症。在一些实施方案中，对象具有指示对象具有与一种或多种TAM激酶(例如TAM相关癌症)和/或c-Met激酶相关的肿瘤的临床记录(并且任选地，该临床记录指示对象应当用本文提供的任何组合物治疗)。在一些实施方案中，患者是儿科患者。
如本文所用，术语“儿科患者”是指在诊断或治疗时21岁以下的患者。术语“儿科”可进一步分为各种亚群，包括：新生儿(从出生至生命的第一个月)；婴儿(1个月直至两岁)；儿童(两岁直至十二岁)；和青少年(12岁至21岁(直至(但不包括)二十二岁生日))。BerhmanRE，Kliegman R，Arvin AM，Nelson WE.Nelson Textbook of Pediatrics，15thEd.Philadelphia：W.B.Saunders Company，1996；Rudolph AM，等人Rudolph’sPediatrics，21st Ed.New York：McGraw-Hill，2002；和Avery MD，First LR.PediatricMedicine，2nd Ed.Baltimore：Williams&Wilkins；1994。在一些实施方案中，儿科患者从出生至生命的前28天，从29天龄至小于两岁，从两岁至小于12岁，或12岁至21岁(直至(但不包括)二十二岁生日)。在一些实施方案中，儿科患者为从出生至生命的前28天，从29天龄至小于1岁，从一月龄至小于四月龄，从三月龄至小于七月龄，从六月龄至小于1岁，从1岁至小于2岁，从2岁至小于3岁，从2岁至小于7岁，从3岁至小于5岁，从5岁至小于10岁，从6岁至小于13岁，从10岁至小于15岁，或从15岁至小于22岁。
短语“治疗有效量”是指当向需要此类治疗的患者施用时足以(i)治疗TAM激酶相关的疾病或病症(例如，TAM相关癌症)和/或c-Met激酶相关的疾病或病症(例如MET相关癌症)，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或病症的一种或多种症状，或(iii)延迟本文所述特定疾病、病况或病症的一种或多种症状的发作的化合物的量。对应于此类量的式I的化合物的量将根据诸如特定的化合物，疾病状况及其严重性，需要治疗的患者的身份(例如重量)的因素而变化，但是仍然可以由本领域技术人员常规地确定。
术语“管理机构”是指一个国家的批准该国家内的药物的医疗用途的机构。例如，管理机构的非限制性实例是美国食品和药品管理局(FDA)。
如本文所用，术语“TAM相关疾病或病症”是指与细胞(例如癌细胞或免疫细胞)中一种或多种TAM激酶的表达和/或活性相关或具有增加的该激酶的表达和/或活性的疾病或病症(例如，与对照，例如非癌组织或细胞，或来自未患癌症的对照对象的相应组织或细胞相比)和/或其中在非癌细胞上表达的TAM激酶的激活促进疾病的疾病或病症。TAM相关疾病或病症的非限制性实例包括，例如，癌症(TAM相关癌症)，例如本文所述的任何癌症。在一个实施方案中，该疾病是在用至少一种另外的抗癌剂(例如，本文所述的任何另外的抗癌剂中的一种或多种，例如，如本文所述的激酶靶向治疗剂和/或化学治疗剂)治疗后过表达一种或多种TAM激酶的癌症。在一个实施方案中，该疾病与通过免疫系统细胞(例如，选自肿瘤相关的巨噬细胞、自然杀伤(NK)细胞和肿瘤相关的树突状细胞的亚群的免疫细胞)中表达的一种或多种TAM激酶进行信号传导有关，其中免疫细胞中一种或多种TAM激酶的表达可能会限制患者免疫系统做出有效抗肿瘤反应的能力。
如本文所用，术语“TAM相关癌症”是指与癌细胞或免疫细胞中的一种或多种TAM激酶的表达和/或活性相关或具有增加的该激酶的表达和/或活性的癌症(例如，与对照，例如非癌组织或细胞，或来自未患癌症的对照对象的相应组织或细胞相比)。本文描述了TAM相关癌症的非限制性实例。在一些实施方案中，TAM相关癌症是具有导致TMEM87B-MERTK融合蛋白(例如，TMEM87B的氨基酸1-55和MERTK的氨基酸433-1000)或AXL-MBIP融合蛋白的表达的染色体易位的癌症。在Shaver等人(Cancer Res.76(16)：4850-4860，2016)中提供了导致TMEM87B-MERTK融合蛋白表达的示例性染色体易位的描述。在Seo等人(Genome Res.22：2109-2119，2012)中提供了导致AXL-MBIP融合蛋白表达的示例性染色体易位的描述。可以使用原位杂交(例如荧光原位杂交(FISH))检测染色体易位或导致的TMEM87B-MERTK或AXL-MBIP融合蛋白的表达。可以通过对来自获自对象的样品(例如，获自对象的血液、血浆、尿液、脑脊髓液、唾液、痰、支气管肺泡灌洗液、胆汁、淋巴液、囊肿液、粪便、腹水或肿瘤活检)的DNA进行测序，检测导致TMEM87B-MERTK或AXL-MBIP表达的染色体易位。可用于对DNA进行测序的示例性方法是本领域已知的，并且包括例如，下一代测序(NGS)、传统PCR、数字PCR和微阵列分析。可用于检测导致TMEM87B-MERTK或AXL-MBIP融合蛋白表达的染色体易位或TMEM87B-MERTK或AXL-MBIP融合蛋白表达的其他方法是本领域已知的。
如本文所用，术语“c-Met相关疾病或病症”是指与细胞(例如癌细胞或免疫细胞)中c-Met激酶的表达、水平和/活性相关或具有增加的该激酶的表达、水平和/活性的疾病或病症(例如，与对照，例如非癌组织或细胞，或来自未患癌症的对照对象的相应组织或细胞相比)和/或其中在非癌细胞上表达的c-Met激酶的激活促进疾病的疾病或病症。c-Met相关疾病或病症的非限制性实例包括，例如，癌症(c-Met相关癌症)，例如本文所述的任何癌症。在一个实施方案中，该疾病是在用至少一种另外的抗癌剂(例如，本文所述的任何另外的抗癌剂中的一种或多种，例如，如本文所述的激酶靶向治疗剂和/或化学治疗剂)治疗后过表达c-Met激酶的癌症。在一些实施方案中，该疾病是具有较高c-Met激酶蛋白水平的癌症(例如，由于导致哺乳动物细胞中c-MET激酶的蛋白酶体降解降低的MET基因中的突变)。在一些实施方案中，该疾病是由于哺乳动物细胞中的c-Met基因中的激活突变(例如，任何本文所述的c-Met基因中的激活突变)或c-Met激酶的表达增加而具有较高水平的c-Met激酶活性的癌症。在一些实施方案中，该疾病是表达对I型c-Met抑制剂具有抗性(例如，与野生型c-Met激酶相比至少在某种程度上)的c-Met激酶的癌症。
受体酪氨酸激酶(RTKs)是细胞表面蛋白，其将信号从细胞外环境传递到细胞质和细胞核以调节细胞事件，例如存活、生长、增殖、分化、粘附和迁移。所有RTK都含有胞外配体结合结构域和胞质蛋白酪氨酸激酶结构域。配体结合导致RTK的二聚化，触发胞质激酶的激活并启动下游信号转导途径。RTK可以根据其序列相似性分为不同的亚家族。
TAM受体酪氨酸激酶(TYRO3，AXL(也称为UFO)和MER)是一类新兴的先天免疫检查点，其参与抗肿瘤免疫的关键步骤(Akalu，T，等人，Immunological Reviews 2017；276：165-177)。TAM激酶的特征在于由两个免疫球蛋白样结构域和两个III型纤连蛋白结构域组成的胞外配体结合结构域。已为TAM激酶鉴定了两个配体，即生长停滞特异性6(GAS6)和蛋白S(ProS)。GAS6可以结合并激活所有三个TAM激酶，而ProS是MER和TYRO3的配体(Graham等人，2014，Nature reviews Cancer 14，769-785)。
TAM激酶在多种癌症中异位表达或过表达，包括乳腺、结肠、肾、皮肤、肺、肝、脑、卵巢、前列腺和甲状腺恶性肿瘤(Graham等人，2014，Nature Reviews Cancer14，769-785；和Linger等人，2008，Oncogene 32，3420-3431)，并在肿瘤的发生和维持中起着重要的作用。激活时，AXL和MER可以调节肿瘤细胞的存活、增殖、迁移和侵袭，血管生成以及肿瘤-宿主相互作用(Schoumacher，M.等人，Curr.Oncol.Rep.2017；19(3)；19)。因此，阻断TAM信号传导可促进参与适应性免疫并补充T细胞检查点阻断(Akalu，T，等人，ImmunologicalReviews2017；276：165-177)。因此，TAM抑制代表了靶向另一类致癌RTK的有吸引力的方法(Graham等人，2014，Nature Reviews Cancer14，769-785；和Linger等人，2008，Oncogene32，3420-3431)。
AXL最初被鉴定为来自慢性髓细胞性白血病患者DNA的转化基因(O′Bryan等人，1991，Molecular and Cellular Biology11，5016-5031)。GAS6与AXL结合并诱导随后的AXL酪氨酸激酶的自磷酸化和激活。AXL激活了多个下游信号传导途径，包括PI3K-AKT、RAF-MAPK、PLC-PKC(Feneyrolles等人，2014，Molecular Cancer Therapeutics 13，2141-2148；Linger等人，2008，Oncogene 32，3420-3431)。AXL蛋白的过表达或过度激活与多种致瘤过程的促进相关。高水平的AXL表达与不同癌症的预后不良有关，例如多形性成胶质细胞瘤(Hutterer，M.，等人，Clin.Caner Res.2008，14，130-138)、乳腺癌(Wang，X.，CancerRes.2013，73，6516-6525)、肺癌(Niederst，M.等人，Sci.Signaling，2013，6，re6)、骨肉瘤(Han，J.，Biochem.Biophys.Res.Commun.2013，435，493-500)和急性髓样白血病(Ben-Batalla，L.，等人，Blood 2013，122，2443-2452)。AXL在多种恶性肿瘤中过表达或扩增，包括肺癌、前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、黑素瘤和肾细胞癌(Linger等人，2008，Oncogene 32，3420-3431)，并且过表达AXL与预后不良相关(Linger等人，2008，Oncogene 32，3420-3431)。AXL激活促进癌细胞存活、增殖、血管生成、转移和对化学疗法及靶向疗法的抗性。AXL敲低或AXL抗体可在体外抑制乳腺癌和NSCLC癌症的迁移，并在异种移植肿瘤模型中阻止肿瘤生长(Li等人，2009，Oncogene 28，3442-3455)。在胰腺癌细胞中，抑制AXL降低细胞增殖和存活(Koorstra等人，2009，Cancer Biology&Therapy 8，618-626)。在前列腺癌中，AXL抑制降低细胞迁移、侵袭和增殖(Tai等人，2008，Oncogene 27，4044-4055)。在三阴性乳腺癌中，由于RTK激活明显不足，患者对各种靶向的癌症疗法无反应，因此患者通常面临重大的临床挑战。但是，三阴性乳腺癌患者的确对基于紫杉烷的化学疗法表现出一定的反应，并且研究表明，将抗有丝分裂药物(例如多西他赛)与AXL抑制剂组合使癌细胞对抗有丝分裂药物敏感，并且AXL与抗有丝分裂药物的组合可能是这种疾病环境的一种合适的组合疗法(Wilson，等人，Cancer Res.2014，74(20)，5878-5890)。
TAM激酶可通过至少三种机制促进治疗抗性：肿瘤细胞内在的存活信号传导，诱导TAM激酶作为已用致癌基因靶向药物治疗的肿瘤的逃逸机制，以及在肿瘤微环境中的免疫抑制(Graham等人，Nature Reviews Cancer，2014，14，769-785)。
发现TAM激酶促进对白血病细胞和实体瘤细胞中细胞毒性化学疗法的抗性(化学抗性)(Graham等人，Nature Reviews Cancer，2014，14，769-785)。发现异位表达MER的转基因淋巴细胞比野生型淋巴细胞对地塞米松的抗性更强(Keating，A.K.，等人，Oncogene，2006，25，6092-6100)，并且GAS6刺激B-ALL细胞增加对阿糖胞苷的抗性(Shiozawa，Y.，等人，Neoplasia，2010，12，116-127)。AXL在已经用细胞毒性化学疗法治疗的急性髓样白血病(AML)细胞中诱导，并介导增加的化学抗性(Hong，C.C.，等人，Cancer Lett.，2008，268，314-324)。抗化学疗法的慢性髓样白血病(CML)细胞系上调了AXL的水平，并且shRNA介导的AXL敲低增加了CML细胞和异种移植模型的化学敏感性(Zhao，Y.，等人，CancerInvest.2012，30，287-294)。类似地，shRNA介导的MER敲低使B细胞急性成淋巴细胞白血病(B-ALL)和T系急性成淋巴细胞白血病(T-ALL)细胞对一系列化学疗法敏感(Linger，R.M.，等人，Blood，2013，122，1599-1609；Brandao，L.N.，等人，Blood Cancer J.，2013，3，e101)。在实体瘤如非小细胞肺癌、胰腺导管腺癌、星形细胞瘤、肺腺癌、卵巢癌、黑素瘤和多形性成胶质细胞瘤中，AXL或MER的过表达促进化学抗性，并且shRNA介导的抑制使细胞对采用细胞毒性化学疗法的治疗敏感(Linger，R.N.，等人，Oncogene，2013，32，3420-3431；Song，X.，等人，Cancer，2011，117，734-743；Keating，A.K.，等人，Mol.Cancer Ther.2010，9，1298-1307；Lay，J.D.，等人，Cancer Res.2007，67，3878-3887；Zhao，Y.，等人，Cancer Invest，2012，30，287-294；Macleod，K.，Cancer Res.2005，65，6789-6800；Zhu，S.，等人，Proc.NatlAcad.Sci.USA，2009，106，17025-17030；Wang，Y.，等人，Oncogene 2013，32，872-882)。
与化学抗性相反，对TAM激酶的获得性抗性的实例目前限于AXL。AXL在抗伊马替尼的CML和胃肠道间质瘤(GIST)细胞系和肿瘤样品中上调(Mahadevan，D.，等人，Oncogene，2007，26，3909-3919；Dufies，M，等人，Oncotarget 2011，2，874-885；Gioia，R.，等人，Blood，2011，118，2211-2221)，并且siRNA介导的AXL敲低恢复了伊马替尼对抗性细胞系的敏感性(Dufies，M.，等人)。类似地，在抗拉帕替尼的HER2(也称为ERBB2)阳性乳腺癌细胞系中诱导AXL，并且AXL抑制恢复了拉帕替尼敏感性(Liu，L.，等人，Cancer Res.2009，69，6871-6878)。在三阴性乳腺癌(Meyer，A.S.等人，Sci.Signal2013，6，ra66)、结直肠癌(Brand，等人，Cancer Res.2014，74：5152-5164)、头颈癌(Kiles，K.M，等人，Mol.CancerTher.2013，12，2541-2558)细胞系和非小细胞肺癌(Zhang，Nat.Genet.2013，44(8)，852-860)中，AXL与对表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(例如，拉帕替尼和厄洛替尼)和治疗性抗体(例如，西妥昔单抗)的获得性抗性相关。AXL还与对靶向其他激酶的抑制剂的获得性抗性相关，包括头颈和食道鳞状细胞癌中的PI3Kα抑制剂如阿培利司(BYL719)(Elkabets，等人，Cancer Cell 2015，27：533-546)、三阴性乳腺癌细胞系和黑素瘤细胞系中的MEK抑制剂(例如，U0126(1，4-二氨基-2，3-二氰基-1，4-双(o-氨基苯基巯基)丁二烯)和PD 325901(1，4-二氨基-2，3-二氰基-1，4-双(o-氨基苯基巯基)丁二烯)(Miller，等人，Cancer Discovery 2016，6：382-39)、纤维母细胞生长因子(FGFR)(Ware，KE.，Oncogenesis2013，2，e39)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)(Kim，H.R.，等人，Mol.Oncol.2013，7，1093-1102)和1型胰岛素样生长因子受体(IGF1R)(Huang，R.，Cancer Res.2010，70，7221-7231)，并且已经证明AXL抑制克服或延迟对这些抑制剂的抗性。AXL在抗EGFR酪氨酸激酶抑制剂(厄洛替尼)和抗体药物(西妥昔单抗)的NSCLC细胞系和异种移植物中上调(Brad，T.M，等人，CancerRes.2014，74，5152-5164；Zhang，Z.，等人，Nature Genet.2012，44，852-860)，并且AXL在取自对EGFR抑制剂厄洛替尼发展抗性后的NSCLC患者的20％的匹配肿瘤样品中诱导。
关于MER和AXL双重抑制剂，MER和AXL在预防或终止先天免疫介导的炎症和自然杀伤(NK)细胞应答中的正常作用在肿瘤微环境中被破坏。MER和AXL降低NK细胞抗肿瘤活性，这允许增加的转移。
MER最初被鉴定为来自类淋巴母细胞表达文库的磷蛋白(Graham等人，1995，Oncogene 10，2349-2359)。GAS6和ProS均可结合MER并诱导MER激酶的磷酸化和激活(Lew等人，2014.eLife，3：e03385)。与AXL类似，MER激活也传递下游信号传导途径，包括P13K-Akt和Raf-MAPK(Linger等人，2008，Oncogene 32，3420-3431)。MER在许多癌症中过表达，包括多发性骨髓瘤、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、黑素瘤和横纹肌肉瘤(Linger等人，2008，Oncogene32，3420-3431)。MER敲低在体外和异种移植模型中抑制多发性骨髓瘤细胞生长(Waizenegger等人，2014，Leukemia，1-9)。在急性髓样白血病中，MER敲低在小鼠模型中诱导凋亡，集落形成减少和存活增加(Lee-Sherick等人，2013，Oncogene 32，5359-5368)。MER抑制在NSCLC中增加凋亡、减少集落形成、增加化学敏感性和减少肿瘤生长(Linger等人，2013，Oncogene 32，3420-3431)。在黑素瘤(Schlegel等人，2013)和成胶质细胞瘤(Wang等人，2013，Oncogene 32，872-882)中观察到MER敲低的类似效应。
TYRO3最初通过基于PCR的克隆研究鉴定(Lai和Lemke，1991，Neuron 6，691-704)。两种配体GAS6和ProS都可以结合并激活Tyro3。TYRO3在癌症生长和增殖中也起作用。TYRO3在黑素瘤细胞中过表达，并且TYRO3的敲低诱导这些细胞的凋亡(Demarest等人，2013，Biochemistry 52，3102-3118)。
TAM激酶已作为潜在的免疫肿瘤学靶标出现。在癌症患者中观察到的对免疫检查点阻断的持久临床应答清楚地表明免疫系统在肿瘤发生和维持中起关键作用。来自癌细胞的基因突变可以提供免疫细胞可以用来区分肿瘤细胞与其正常对应物的一组不同的抗原。然而，癌细胞已经进化了多种机制来逃避宿主免疫监视。事实上，人类癌症的一个特点是其避免免疫破坏的能力。癌细胞可通过促进M2肿瘤相关巨噬细胞、骨髓来源的抑制性细胞(MDSC)和调节性T细胞的形成诱导免疫抑制微环境。癌细胞也可产生高水平的免疫检查点蛋白如PD-L1以诱导T细胞无反应性或耗竭。现在清楚的是，肿瘤指派某些免疫检查点途径作为免疫抗性的主要机制(Pardoll，2012，Cancer12，252-264)。用抗体拮抗这些T细胞功能的负调节因子在许多恶性肿瘤包括晚期黑素瘤、非小细胞肺癌和膀胱癌的临床试验中显示出惊人的功效。虽然这些疗法已经显示出令人鼓舞的结果，但不是所有患者都产生抗肿瘤应答，这表明其它免疫抑制途径也可能是重要的。
已经显示TAM激酶在肿瘤环境中起免疫激活检查点的作用。所有TAM激酶在NK细胞中表达，并且TAM激酶抑制NK细胞的抗肿瘤活性。LDC1267，一种小分子TAM激酶抑制剂，在具有不同组织学的肿瘤模型中激活NK细胞并阻断转移(Paolino等人，2014，Nature 507，508-512)。此外，MER激酶通过增加免疫抑制细胞因子如ILIO和IL4的分泌以及减少免疫激活细胞因子如IL12的产生来降低肿瘤相关巨噬细胞的活性(Cook等人，2013，The Journal ofClinical Investigation 123，3231-3242)。已经显示MER抑制逆转了这种作用。结果，MER敲除小鼠对PyVmT肿瘤形成具有抗性(Cook等人，2013，Journal of ClinicalInvestigation 123，3231-3242)。TAM激酶在免疫应答中的作用也得到敲除小鼠研究的支持。TAM三敲除小鼠(TKO)是存活的。然而，这些小鼠显示出自身免疫疾病的体征，包括脾和淋巴结肿大、自身抗体产生、足垫和关节肿胀、皮肤损伤和系统性红斑狼疮(Lu和Lemke，2001，Science 293，306-311)。这与批准的免疫肿瘤学靶标如CTLA4和PD-1的敲除表型一致。CTLA-4和PD-1敲除小鼠均显示自身免疫疾病的体征，并且这些小鼠在出生后几周内死亡(Chambers等人，1997，Immunity 7，885-895；和Nishimura等人，2001，Science 291，319-322)。因此，单独抑制TAM激酶或与其它免疫疗法组合抑制TAM激酶可以增加免疫系统产生针对癌症的治疗上有益的免疫应答的能力。
MET受体酪氨酸激酶(例如，c-Met)控制癌细胞中的生长、侵袭和转移。c-Met在人类癌症中由多种不同的分子机制激活(参见例如，Zhang等人，Carcinogenesis4：345-355，2016)。例如，c-Met相关疾病或病况(例如，c-Met相关癌症)包括：(i)改变c-Met激酶序列和增加c-Met激酶活性的突变；(ii)控制c-Met表达的调节序列或赋予c-Met表达增加的c-Met表达的调节剂中的突变；(iii)改变c-Met多肽序列以赋予c-Met激酶半衰期增加的突变(例如，导致在mRNA剪接期间14号外显子跳跃的MET基因中的突变，其导致哺乳动物细胞中的c-Met水平增加)；(iv)MET基因的甲基化(参见例如，Nones等人，Int.J.Cancer 135：1110-8，2014)；(v)在2号外显子和3号外显子之间的MET内含子中存在的长散在核元件(L1)的甲基化(Weber等人，Oncogene29：5775-5784，2010)；(vi)MET基因扩增；或(vii)通过同时表达受体和配体导致癌细胞的自分泌刺激(Birchmeier等人，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.4：915-925，2003)。
改变c-Met激酶序列和增加c-Met激酶活性(例如，与野生型c-Met激酶相比)的MET基因中的示例性突变包括但不限于表1中列出的突变。
表1.改变c-Met激酶序列和增加c-Met激酶活性的MET基因中的突变的示例性列表
Figure BDA0003043921030000821
改变c-Met多肽序列以赋予c-Met激酶半衰期增加(与野生型c-Met激酶相比)的示例性突变包括但不限于表2中列出的促进mRNA剪接期间MET14号外显子跳跃的突变。预测促进mRNA剪接期间MET 14号外显子跳跃的其他示例性突变包括但不限于在Frampton等人，Cancer Discovery 5(8)：850-9，2015；和Heist等人，Oncologist21(4)：481-6，2016中公开的那些。14号外显子编码的c-Met蛋白部分(最突出的是DpYR基序中的Y1003)是有效募集E3泛素蛋白连接酶CBL所需要的，该E3泛素蛋白连接酶CBL靶向MET以进行泛素介导的降解(Lee等人，J.Biol.Chem.269：19457-61，1994；Lee等人，Exp.Mol.Med.38：565-73，2006；Lee等人，Oncogene 33：34-43，2014)。mRNA剪接中MET 14号外显子跳跃导致产生维持阅读框并显示c-Met蛋白稳定性增加和HGF刺激后信号传导延长从而导致致癌潜力增加的c-Met激酶(Pesehard等人，Mol.Cell 8：995-1004，2001；Abella等人，Mol.Cell.Biol.25：9632-45，2005)。改变c-Met多肽序列以赋予c-Met激酶半衰期增加的其他示例性突变包括但不限于在Y1003处的氨基酸取代(例如，Y1003F氨基酸取代)(Peschard等人，Mol.Cell 8：995-1004，2001)。
表2.赋予MET 14号外显子跳跃的突变的示例性列表
Figure BDA0003043921030000831
示例性的c-Met相关癌症包括但不限于表3中列出的那些。
表3.表现出c-Met表达和/或活性增加的示例性的c-Met相关癌症
Figure BDA0003043921030000841
Figure BDA0003043921030000851
Figure BDA0003043921030000861
Figure BDA0003043921030000871
Figure BDA0003043921030000881
Figure BDA0003043921030000891
Figure BDA0003043921030000901
在一些实施方案中，式I的化合物可用于治疗表达c-Met激酶的c-Met相关癌症，所述c-Met激酶对c-Met抑制剂(例如，I型c-Met抑制剂)具有抗性(例如，与野生型c-Met激酶相比至少在某种程度上)。导致c-Met对c-Met抑制剂(例如，I型c-Met抑制剂)的抗性的氨基酸取代的非限制性实例包括：在第1092位的氨基酸取代(例如，c-Met同种型1中的V1092I氨基酸取代或c-Met同种型2中的V1110I氨基酸取代)；在第1094位的氨基酸取代(例如，c-Met同种型1中的H1094L氨基酸取代或c-Met同种型2中的H1112L氨基酸取代；c-Met同种型1中的H1094Y氨基酸取代或c-Met同种型2中的H1112Y氨基酸取代)；在第1155位的氨基酸取代(例如，c-Met同种型1中的V1155L氨基酸取代或c-Met同种型2中的V1173L氨基酸取代)；在第1163位的氨基酸取代(例如，c-Met同种型1中的G1163R氨基酸取代或c-Met同种型2中的G1181R氨基酸取代)；在第1195位的氨基酸取代(例如，c-Met同种型1中的L1195F氨基酸取代或c-Met同种型2中的L1213F氨基酸取代；c-Met同种型1中的L1195V氨基酸取代或c-Met同种型2中的L1213V氨基酸取代)；在第1200位的氨基酸取代(例如，c-Met同种型1中的F1200I氨基酸取代或c-Met同种型2中的F1218I氨基酸取代)；在第1211位的氨基酸取代(例如，c-Met同种型1中的M1211L氨基酸取代或c-Met同种型2中的M1229L氨基酸取代)；在第1228位的氨基酸取代(例如，c-Met同种型1中的D1228A氨基酸取代或c-Met同种型2中的D1246A氨基酸取代；c-Met同种型1中的D1228G氨基酸取代或c-Met同种型2中的D1246G氨基酸取代；c-Met同种型1中的D1228H氨基酸取代或c-Met同种型2中的D1246H氨基酸取代；c-Met同种型1中的D1228N氨基酸取代或c-Met同种型2中的D1246N氨基酸取代；c-Met同种型1中的D1228V氨基酸取代或c-Met同种型2中的D1246V氨基酸取代；或c-Met同种型1中的D1228Y氨基酸取代或c-Met同种型2中的D1246Y氨基酸取代)；在第1230位的氨基酸取代(例如，c-Met同种型1中的Y1230C氨基酸取代或c-Met同种型2中的Y1248C氨基酸取代；c-Met同种型1中的Y1230H氨基酸取代或c-Met同种型2中的Y1248H氨基酸取代；或c-Met同种型1中的Y1230S氨基酸取代或c-Met同种型2中的Y1248S氨基酸取代)；或在第1250位的氨基酸取代(例如，c-Met同种型1中的M1250T氨基酸取代或c-Met同种型2中的M1268T氨基酸取代)。I型抑制剂的非限制性实例包括克唑替尼(PF-02341066)、卡马替尼、NVP-BVU972、AMG337、伯瑞替尼、谷美替尼、沃利替尼和特泊替尼。在一些实施方案中，导致c-Met对1型c-Met抑制剂的抗性的氨基酸取代包括L1195V、F1200I、D1228H、D1228N、Y1230C、Y1230H和Y1230S。
在一些实施方案中，式I的化合物可用于治疗具有导致产生包括c-Met激酶结构域的融合蛋白的染色体易位的c-Met相关癌症，其中该融合蛋白与野生型c-Met激酶相比具有增加的c-Met活性(例如，Met-TPR融合蛋白(Rodrigues等人，Mol.Cell.Biol.13：6711-6722，1993)和Cooper等人，Nature 311(5981)：29-33，1984中描述的融合蛋白/染色体易位)。
因此，在一个实施方案中，本文提供了在需要其的患者中治疗TAM相关疾病或病症(例如，TAM相关癌症)、c-Met相关疾病或病症(例如，c-Met相关癌症)或二者的方法，该方法包括向该患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
本文还提供了治疗被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的患者的方法，该方法包括向被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
本文还提供了治疗患有癌症的患者的方法，该方法包括：(a)将患者鉴定为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者，和(b)向被鉴定为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
本文还提供了在被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的患者中减少发展转移或另外的转移的风险的方法，该方法包括向被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，所述方法导致例如与患有类似TAM相关癌症和/或c-Met相关癌症但接受不同治疗或不接受治疗的对象群体相比，患者发展转移或另外转移的风险降低至少1％(例如，降低至少2％、降低至少3％、降低至少4％、降低至少5％、降低至少6％、降低至少8％、降低至少10％、降低至少12％、降低至少14％、降低至少16％、降低至少18％、降低至少20％、降低至少25％、降低至少30％、降低至少35％、降低至少40％、降低至少45％、降低至少50％、降低至少55％、降低至少60％、降低至少65％、降低至少70％、降低至少75％、降低至少80％、降低至少85％、降低至少90％、降低至少95％或降低至少99％)。
还提供了在患有癌症的患者中减少发展转移或另外的转移的风险的方法，该方法包括：(a)将患者鉴定为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者，和(b)向被鉴定为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，所述方法导致例如与患有类似TAM相关癌症和/或c-Met相关癌症但接受不同治疗或不接受治疗的对象群体相比，患者发展转移或另外转移的风险降低至少1％(例如，降低至少2％、降低至少3％、降低至少4％、降低至少5％、降低至少6％、降低至少8％、降低至少10％、降低至少12％、降低至少14％、降低至少16％、降低至少18％、降低至少20％、降低至少25％、降低至少30％、降低至少35％、降低至少40％、降低至少45％、降低至少50％、降低至少55％、降低至少60％、降低至少65％、降低至少70％、降低至少75％、降低至少80％、降低至少85％、降低至少90％、降低至少95％或降低至少99％)。
还提供了在被鉴定为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的患者中减少癌细胞的迁移和/或侵袭的方法，该方法包括向被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，所述方法导致例如与患有类似TAM相关癌症和/或c-Met相关癌症但接受不同治疗或不接受治疗的对象中的癌细胞或癌细胞群的迁移和/或侵袭相比，患者中的癌细胞的迁移和/或侵袭减少至少1％(例如，减少至少2％、减少至少3％、减少至少4％、减少至少5％、减少至少6％、减少至少8％、减少至少10％、减少至少12％、减少至少14％、减少至少16％、减少至少18％、减少至少20％、减少至少25％、减少至少30％、减少至少35％、减少至少40％、减少至少45％、减少至少50％、减少至少55％、减少至少60％、减少至少65％、减少至少70％、减少至少75％、减少至少80％、减少至少85％、减少至少90％、减少至少95％或减少至少99％)。
还提供了在患有癌症的患者中减少癌细胞的迁移和/或侵袭的方法，该方法包括：(a)将患者鉴定为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者，和(b)向被鉴定为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，所述方法导致例如与患有类似TAM相关癌症和/或c-Met相关癌症但接受不同治疗或不接受治疗的对象中的癌细胞或癌细胞群的迁移和/或侵袭相比，患者中的癌细胞的迁移和/或侵袭减少至少1％(例如，减少至少2％、减少至少3％、减少至少4％、减少至少5％、减少至少6％、减少至少8％、减少至少10％、减少至少12％、减少至少14％、减少至少16％、减少至少18％、减少至少20％、减少至少25％、减少至少30％、减少至少35％、减少至少40％、减少至少45％、减少至少50％、减少至少55％、减少至少60％、减少至少65％、减少至少70％、减少至少75％、减少至少80％、减少至少85％、减少至少90％、减少至少95％或减少至少99％)。
这些方法的一些实施方案进一步包括向患者施用至少一种另外的抗癌剂(例如，本文描述的或本领域已知的任何示例性另外的抗癌剂)。例如，在一些实例中，至少一种抗癌剂或疗法可以选自：免疫检查点抑制剂、激酶抑制剂、化学疗法、放射和手术。
在本文描述的任何方法的一些实施方案中，患者先前用至少一种另外的抗癌剂(例如，本文描述的任何另外的抗癌剂)治疗，并且采用至少一种另外的抗癌剂的先前治疗是不成功的(例如，患者先前已对至少一种另外的抗癌剂中的一种或多种发展了抗性)。
在本文描述的任何方法的一些实施方案中，至少一种另外的抗癌剂选自：化学治疗剂、PI-3激酶抑制剂、EGFR抑制剂、HER2/neu抑制剂、FGFR抑制剂、ALK抑制剂、IGF1R抑制剂、VEGFR抑制剂、PDGFR抑制剂、糖皮质激素、BRAF抑制剂、MEK抑制剂、HER4抑制剂、MET抑制剂(例如，I型c-Met激酶抑制剂)、RAF抑制剂、Akt抑制剂、FTL-3抑制剂、MAP激酶途径抑制剂。
在本文描述的任何方法的一些实施方案中，至少一种另外的抗癌剂可包括激酶抑制剂，并且患者先前已对该激酶抑制剂发展了抗性。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，至少一种抗癌剂包括选自以下的激酶抑制剂：伯瑞替尼、1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-[7(S)-(1-吡咯烷基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺(BGB324)、克唑替尼、foretinib、(N-[4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(BMS-777607)、amuvatinib、BMS-796302、卡博替尼、glesatinib(MGCD265)、2-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(3-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基]-1，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺(NPS-1034)、N-[4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐(LDC1267)、吉列替尼、[3-(2-[[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基]-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯基]乙腈(SGI-7079)、dubermatinib(TP-0903)、反式-4-[2-(丁基氨基)-5-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环己醇(UNC2025)、3-[3-[4-(吗啉-4-基甲基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐(S49076)、舒尼替尼、12A11、Mab173、YW327.6S2、D9、E8、梅沙替尼、[3-(2-[[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基]-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯基]乙腈(SGI-7079)、N-[4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐、卡马替尼、NVP-BVU972、AMG 337、伯瑞替尼、谷美替尼、沃利替尼和特泊替尼。
在本文描述的任何方法的一些实施方案中，至少一种另外的抗癌剂包括地塞米松，并且患者先前已对地塞米松发展了抗性。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，至少一种另外的抗癌剂包括阿糖胞苷，并且患者先前已对阿糖胞苷发展了抗性。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，至少一种另外的抗癌剂包括伊马替尼，并且患者先前已对伊马替尼发展了抗性。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，至少一种另外的抗癌剂包括拉帕替尼，并且患者先前已对拉帕替尼发展了抗性。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，至少一种另外的抗癌剂包括西妥昔单抗，并且患者先前已对西妥昔单抗发展了抗性。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，至少一种另外的抗癌剂包括厄洛替尼，并且患者先前已对厄洛替尼发展了抗性。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，至少一种另外的抗癌剂包括阿培利司，并且患者先前已对阿培利司发展了抗性。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，至少一种另外的抗癌剂包括顺铂，并且患者先前已对顺铂发展了抗性。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，至少一种另外的抗癌剂包括舒尼替尼，并且患者先前已对舒尼替尼发展了抗性。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，至少一种另外的抗癌剂包括二甲双胍，并且患者先前已对二甲双胍发展了抗性。
在本文描述的任何方法的一些实施方案中，至少一种另外的抗癌剂包括抗-PD1抗体，并且患者先前已对抗-PD1抗体发展了抗性。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，至少一种另外的抗癌剂包括多西他赛，并且患者先前已对多西他赛发展了抗性。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，至少一种另外的抗癌剂包括EGFR抑制剂，并且患者先前已对EGFR抑制剂发展了抗性。
在本文描述的任何方法的一些实施方案中，至少一种另外的抗癌剂是1型c-Met抑制剂，并且患者先前已对c-Met抑制剂发展了抗性。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，至少一种另外的1型c-Met抑制剂包括克唑替尼，并且患者先前已对克唑替尼发展了抗性。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，至少一种另外的1型c-Met抑制剂包括卡马替尼，并且患者先前已对卡马替尼发展了抗性。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，至少一种另外的1型c-Met抑制剂包括NVP-BVU972，并且患者先前已对NVP-BVU972发展了抗性。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，至少一种另外的1型c-Met抑制剂包括AMG337，并且患者先前已对AMG 337发展了抗性。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，至少一种另外的1型c-Met抑制剂包括伯瑞替尼，并且患者先前已对伯瑞替尼发展了抗性。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，至少一种另外的1型c-Met抑制剂包括谷美替尼，并且患者先前已对谷美替尼发展了抗性。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，至少一种另外的1型c-Met抑制剂包括沃利替尼，并且患者先前已对沃利替尼发展了抗性。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，至少一种另外的1型c-Met抑制剂包括特泊替尼，并且患者先前已对特泊替尼发展了抗性。
在一些实施方案中，在用1型c-Met抑制剂治疗后，肿瘤发展了抗性突变。在一些实施方案中，c-Met中的抗性突变导致包含一个或多个以下氨基酸取代的c-Met蛋白的表达：L1195V、F1200I、D1228H、D1228N、D1230C、Y1230H和Y1230S。
本文还提供了为被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的患者选择治疗的方法，该方法包括为被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的患者选择式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。一些实施方案进一步包括向患者施用所选的式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
本文还提供了为患者选择治疗的方法，该方法包括：(a)将患者鉴定为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者；和(b)为被鉴定为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的患者选择式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。一些实施方案进一步包括向被鉴定为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的患者施用所选的式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在本文描述的任何方法的一些实施方案中，所述对象被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症(例如，本文所述的任何TAM相关癌症，例如，具有本文所述的任何示例性TAM突变)。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，对象被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症(例如，本文所述的任何TAM相关癌症，例如，具有本文所述的任何示例性TAM突变)和c-Met相关癌症(例如，本文所述的任何示例性c-Met相关癌症，例如，具有本文所述的任何示例性c-Met突变)二者。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，对象被鉴定或诊断为患有c-Met相关癌症(例如，本文所述的任何示例性c-Met相关癌症，例如，具有本文所述的任何示例性c-Met相关突变)。
在本文描述的任何方法的一些实施方案中，c-Met相关癌症是具有增加c-Met激酶活性的突变的癌症。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，增加c-Met激酶活性的突变导致c-Met激酶中的一个或多个氨基酸取代。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，c-Met相关癌症是具有增加c-Met在哺乳动物细胞中表达的突变的癌症。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，c-Met相关癌症是具有赋予c-Met激酶在哺乳动物细胞中的半衰期增加的突变的癌症。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，赋予c-Met激酶在哺乳动物细胞中的半衰期增加的突变是导致mRNA剪接期间c-Met 14号外显子跳跃的突变。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，c-Met相关癌症是具有MET基因扩增的癌症。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，c-Met相关癌症是对I型c-Met抑制剂具有抗性的c-Met相关癌症。
在本文描述的任何方法的一些实施方案中，c-Met相关癌症选自：胃肠道癌(GI)、胃癌、结直肠腺癌、结直肠癌(CRC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肝细胞癌(HCC)、遗传性乳头状肾癌(HPRC)、乳头状肾癌、黑素瘤、胃腺癌、阑尾腺癌、十二指肠腺癌、胰腺腺癌、肺腺癌、甲状腺乳头状癌、甲状腺髓样癌、尤文氏肉瘤、前列腺腺癌、头颈部和子宫颈鳞状细胞癌、肾细胞癌、嗜铬细胞瘤和复合嗜铬细胞瘤、卵巢浆液性癌、卵巢透明细胞癌、混合型卵巢癌、腹膜浆液性癌、乳腺导管腺癌、子宫平滑肌肉瘤、子宫内膜样腺癌、子宫恶性苗勒氏混合瘤、成胶质细胞瘤、间变性胶质瘤、少突胶质细胞瘤、促纤维增生性小圆细胞肿瘤、直肠鳞状细胞癌、唾液腺癌、心脏血管肉瘤、胃肠道间质瘤、浸润性胸腺瘤和梭细胞肉瘤。
本文还提供了为被鉴定或诊断为患有癌症的患者选择治疗的方法，该方法包括：(a)向该患者施用至少一种另外的抗癌剂(例如，本文所述的任何另外的抗癌剂)；(b)在(a)之后，检测来自患者的癌细胞或免疫细胞中TAM激酶和/或c-Met激酶的表达、水平和/或活性的增加；和(c)在(b)之后，为患者选择式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
本文还提供了治疗被鉴定或诊断为患有癌症的患者的方法，该方法包括：(a)向被鉴定或诊断为患有癌症的患者施用一个或多个剂量的至少一种另外的抗癌剂(例如，本文所述的任何另外的抗癌剂中的任何一种)；(b)在(a)之后，检测来自患者的癌细胞或免疫细胞中TAM激酶和/或c-Met激酶的表达、水平和/或活性的增加；和(c)在(b)之后，向患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，步骤(c)进一步包括向患者施用至少一种另外的抗癌剂。
本文还提供了治疗被鉴定或诊断为患有癌症的患者的方法，该方法包括：(a)检测来自被鉴定或诊断为患有癌症并且先前已施用了一个或多个剂量的至少一种另外的抗癌剂(例如，本文所述的任何另外的抗癌剂)的患者的癌细胞或免疫细胞中TAM激酶和/或c-Met激酶的表达、水平和/或活性的增加；和(b)在(a)之后，向患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，步骤(b)进一步包括向患者施用至少一种另外的抗癌剂。
本文还提供了治疗被鉴定或诊断为患有癌症的先前已施用了一个或多个剂量的至少一种另外的抗癌剂并且已经鉴定为具有有TAM激酶和/或c-Met激酶的表达、水平和/或活性的增加的癌细胞或免疫细胞的患者的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，该方法进一步包括向患者施用至少一种另外的抗癌剂。
本文还提供了治疗被鉴定或诊断为患有癌症的患者的方法，该方法包括：(a)选择被鉴定或诊断为具有癌细胞或免疫细胞中TAM激酶和/或c-Met激酶的表达、水平和/或活性的增加的患者；和(b)在(a)之后，向所选患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，步骤(b)进一步包括向患者施用至少一种另外的抗癌剂(例如，本文所述的任何另外的抗癌剂)。
还提供了治疗被鉴定或诊断为患有癌症的患者的方法，该方法包括：(a)选择被鉴定或诊断为患有癌症的先前已施用了一个或多个剂量的另外的抗癌剂(例如，本文所述的任何另外的抗癌剂)并且已经鉴定为具有有TAM激酶和/或c-Met激酶的表达、水平和/或活性的增加的癌细胞或免疫细胞的患者；和(b)在(a)之后，向所选患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，步骤(b)进一步包括向患者施用至少一种另外的抗癌剂。
在本文描述的任何方法的一些实施方案中，在癌细胞或免疫细胞中检测到TAM激酶的表达、水平和/或活性的增加。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，患者被鉴定或诊断为具有有TAM激酶的表达、水平和/或活性的增加的癌细胞或免疫细胞。
在本文描述的任何方法的一些实施方案中，在癌细胞或免疫细胞中检测到TAM激酶和c-Met激酶的表达、水平和/或活性的增加。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，患者被鉴定或诊断为具有有TAM激酶和c-Met激酶的表达、水平和/或活性的增加的癌细胞或免疫细胞。
在本文描述的任何方法的一些实施方案中，癌细胞或免疫细胞中TAM激酶的表达、水平和/或活性的增加是由导致TREM87B-MERTK融合蛋白或AXL-MBIP融合蛋白的表达的染色体易位导致的。
在本文描述的任何方法的一些实施方案中，在癌细胞或免疫细胞中检测到c-Met激酶的表达、水平和/或活性的增加。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，患者被鉴定或诊断为具有有c-Met激酶的表达、水平和/或活性的增加的癌细胞或免疫细胞。
还提供了治疗被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症的患者的方法，该方法包括：(a)向被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症的患者施用一个或多个剂量的TAM激酶抑制剂；(b)在(a)之后，检测患者中TAM相关癌症对TAM激酶抑制剂的抗性；和(c)在(b)之后，向患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，步骤(c)进一步包括向患者施用至少一种另外的抗癌剂(例如，本文所述的任何另外的抗癌剂)。
还提供了治疗被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症的患者的方法，该方法包括：(a)检测患者中TAM相关癌症对先前施用给患者的TAM激酶抑制剂的抗性；和(b)在(a)之后，向患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，步骤(b)进一步包括向患者施用至少一种另外的抗癌剂。
本文还提供了治疗被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症并确定对TAM激酶抑制剂具有先前发展的抗性的患者的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。这些方法的一些实施方案进一步包括向患者施用至少一种另外的抗癌剂(例如，本文所述或本领域已知的任何另外的抗癌剂)。
本文还提供了治疗被鉴定或诊断为患有c-Met相关癌症的患者的方法，该方法包括：(a)向被鉴定或诊断为患有c-Met相关癌症的患者施用一个或多个剂量的c-Met激酶抑制剂；(b)在(a)之后，检测患者中c-Met相关癌症对c-Met激酶抑制剂的抗性；和(c)在(b)之后，向患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。这些方法的一些实施方案进一步包括向患者施用至少一种另外的抗癌剂(例如，本文所述或本领域已知的任何另外的抗癌剂)。在一个实施方案中，步骤(a)中施用的c-Met抑制剂是I型c-Met抑制剂。在一个实施方案中，1型c-Met抑制剂是克唑替尼、卡马替尼、NVP-BVU972、AMG337、伯瑞替尼、谷美替尼、沃利替尼或特泊替尼。
本文还提供了治疗被鉴定或诊断为患有c-Met相关癌症的患者的方法，该方法包括：(a)检测患者中c-Met相关癌症对先前施用给患者的c-Met激酶抑制剂的抗性；和(b)在(a)之后，向患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在这些方法的一些实施方案中，步骤(b)进一步包括向患者施用至少一种另外的抗癌剂。在一个实施方案中，步骤(a)中施用的c-Met抑制剂是I型c-Met抑制剂。在一个实施方案中，1型c-Met抑制剂是克唑替尼、卡马替尼、NVP-BVU972、AMG337、伯瑞替尼、谷美替尼、沃利替尼或特泊替尼。
本文还提供了治疗被鉴定或诊断为患有c-Met相关癌症并确定对c-Met激酶抑制剂具有先前发展的抗性的患者的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。这些方法的一些实施方案进一步包括向患者施用至少一种另外的抗癌剂。在一个实施方案中，患者对I型c-Met抑制剂发展了抗性。在一个实施方案中，1型c-Met抑制剂是克唑替尼、卡马替尼、NVP-BVU972、AMG 337、伯瑞替尼、谷美替尼、沃利替尼或特泊替尼。
在本文描述的任何方法的一些实施方案中，将患者鉴定为患有TAM相关癌症和/或c-Met相关癌症的步骤包括对获自患者的活检样品进行测定。在一些实施方案中，所述测定选自测序、免疫组织化学、酶联免疫吸附测定和荧光原位杂交(FISH)。在一些实施方案中，所述测定选自：变性梯度凝胶电泳(DGGE)、温度梯度电泳(TGGE)、温度梯度毛细管电泳、单链构象多态性测定、分子信标测定、动态杂交测定、基于PCR的测定和变性高效液相色谱法。这些方法的一些实施方案可以进一步包括从患者获得活检样品。
在本文描述的任何方法的一些实施方案中，式I的化合物选自实施例编号1-201中描述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式I的化合物选自i)实施例编号1-20；ii)实施例编号21-40；iii)实施例编号41-60；iv)实施例编号61-80；v)实施例编号81-100；vi)实施例编号101-120；vii)实施例编号121-140；viii)实施例编号141-160；ix)实施例编号161-180；x)实施例编号181-201或其药学上可接受的盐。
本文所述的化合物和方法可用于治疗肿瘤和癌症(例如，TAM相关癌症和/或c-Met相关癌症)。治疗的TAM相关癌症和/或c-Met相关癌症可以是原发性肿瘤或转移性肿瘤。一方面，本文描述的方法用于治疗TAM相关的实体瘤，例如黑素瘤、肺癌(包括肺腺癌、基底细胞癌、鳞状细胞癌、大细胞癌、细支气管肺泡癌、支气管癌、非小细胞癌、小细胞癌、间皮瘤)；乳腺癌(包括导管癌、小叶癌、炎性乳腺癌、透明细胞癌、粘液癌、浆膜腔乳腺癌)；结直肠癌(结肠癌、直肠癌、结直肠腺癌)；肛门癌；胰腺癌(包括胰腺腺癌、胰岛细胞癌、神经内分泌肿瘤)；前列腺癌；前列腺腺癌；泌尿道癌；卵巢癌症或癌(卵巢上皮癌或表面上皮间质肿瘤，包括浆液性肿瘤、子宫内膜样肿瘤和粘液性囊腺癌)；肝和胆管癌(包括肝细胞癌、胆管癌、血管瘤)；食道癌或癌症(包括食道腺癌和鳞状细胞癌)；口腔和口咽鳞状细胞癌；涎腺腺样囊性癌：膀胱癌症；膀胱癌；子宫癌(包括子宫内膜癌或子宫内膜腺癌、眼癌、子宫乳头状浆液性癌、子宫透明细胞癌、子宫肉瘤和平滑肌肉瘤、苗勒氏混合瘤)；胶质瘤、成胶质细胞瘤、成神经管细胞瘤和其他脑肿瘤；肾癌(包括肾癌、肾细胞癌、透明细胞癌、威尔姆氏肿瘤)；垂体腺瘤；头颈癌(包括鳞状细胞癌)；胃癌(胃癌、胃腺癌、胃肠道间质瘤(GIST))；睾丸癌；生殖细胞肿瘤；神经内分泌肿瘤；宫颈癌；胃肠道、乳房和其他器官的类癌；印戒细胞癌；间叶性肿瘤，包括肉瘤(例如，卡波西肉瘤)、纤维肉瘤、血管瘤、血管瘤病、血管外皮细胞瘤、乳腺假血管瘤样间质增生(pseudoangiomatous stromal hyperplasia)、成肌纤维胞瘤、纤维瘤病、炎性肌纤维母细胞瘤、脂肪瘤、血管脂肪瘤、颗粒细胞瘤、神经纤维瘤、神经鞘瘤、血管肉瘤、脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、皮肤癌(例如鳞状细胞皮肤癌)包括黑素瘤、宫颈癌、视网膜母细胞瘤、头颈癌、胰腺癌、脑癌、甲状腺癌、睾丸癌、肾癌、膀胱癌、软组织癌、肾上腺癌、尿道癌、阴茎癌、粘液肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴管肉瘤、间皮瘤、鳞状细胞癌；表皮样癌、恶性皮肤附件瘤、腺癌、肝细胞瘤、肝细胞癌、肾细胞癌、肾上腺样瘤、胆管癌、移行细胞癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎细胞癌、间变性胶质瘤；多形性成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、髓母细胞瘤、恶性脑膜瘤、恶性神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、甲状旁腺癌、甲状腺髓样癌、支气管类癌、嗜铬细胞瘤、胰岛细胞癌、恶性类癌、恶性副神经节瘤、黑素瘤、梅克尔细胞瘤、叶状囊肉瘤、唾液腺癌、胸腺癌和阴道癌等。
式I的化合物或其药学上可接受的盐也可用于治疗淋巴瘤或淋巴细胞或髓细胞增殖病症或异常(例如，TAM相关的淋巴瘤或淋巴细胞或髓细胞增殖病症或异常)。例如，TAM相关癌症可以是霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。例如，对象可以患有TAM相关的非霍奇金淋巴瘤，例如但不限于：与AIDS有关的淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤；血管免疫母细胞性淋巴瘤；母细胞性N细胞淋巴瘤；伯基特淋巴瘤：伯基特样淋巴瘤(小无裂细胞淋巴瘤)；慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤：皮肤T细胞淋巴瘤；弥漫性大B细胞淋巴瘤；肠病性T细胞淋巴瘤；滤泡性淋巴瘤；肝脾γ-δT细胞淋巴瘤；淋巴母细胞性淋巴瘤：套细胞淋巴瘤；边缘区淋巴瘤；鼻T细胞淋巴瘤；小儿淋巴瘤；外周T细胞淋巴瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；T细胞白血病；转化的淋巴瘤；与治疗有关的T细胞淋巴瘤；或沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症。
或者，对象可能患有TAM相关的霍奇金淋巴瘤，例如但不限于：结节硬化型经典霍奇金淋巴瘤(CHL)；混合细胞型CHL：淋巴细胞消减型CHL；淋巴细胞丰富型CHL；淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤；或结节性淋巴细胞为主型HL。
在一个实施方案中，本文所述的方法可用于治疗患有特定的TAM相关的基于T细胞、B细胞或NK细胞的淋巴瘤、增殖性病症或异常的患者。例如，患者可能患有特定的TAM相关的T细胞或NK细胞淋巴瘤，例如但不限于：外周T细胞淋巴瘤，例如外周T细胞淋巴瘤和非特指型外周T细胞淋巴瘤(PTCL-NOS)；间变性大细胞淋巴瘤，例如间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性、ALK阴性的间变性大细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤或原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤；血管免疫母细胞性淋巴瘤；皮肤T细胞淋巴瘤，例如蕈样肉芽肿、Sezary综合征、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤、原发性皮肤CD30+T细胞淋巴增生性病症；原发性皮肤侵袭性亲表皮CD8+细胞毒性T细胞淋巴瘤；原发性皮肤γ-δT细胞淋巴瘤；原发性皮肤小/中CD4+T细胞淋巴瘤和淋巴瘤样丘疹；成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)；母细胞NK细胞淋巴瘤：肠病型T细胞淋巴瘤；血脾γ-δT细胞淋巴瘤：淋巴母细胞性淋巴瘤；鼻NK/T细胞淋巴瘤；与治疗有关的T细胞淋巴瘤；例如实体器官或骨髓移植后出现的淋巴瘤；T细胞幼淋巴细胞白血病；T细胞大颗粒性淋巴细胞白血病；NK细胞的慢性淋巴增生性病症；侵袭性NK细胞白血病；儿童系统性EBV+T细胞淋巴增生性疾病(与慢性活动性EBV感染有关)；牛痘样水疱病样淋巴瘤；成人T细胞白血病/淋巴瘤；肠病相关的T细胞淋巴瘤；肝脾T细胞淋巴瘤；或皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤。
在一个实施方案中，本文所述的方法可用于治疗患有特定的TAM相关的B细胞淋巴瘤或增殖性病症的患者，例如但不限于：多发性骨髓瘤；弥漫性大B细胞淋巴瘤；滤泡性淋巴瘤；黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)；小细胞淋巴细胞性淋巴瘤；套细胞淋巴瘤(MCL)；伯基特淋巴瘤；纵隔大B细胞淋巴瘤；沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症；淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)；脾边缘区淋巴瘤(SMZL)；血管内大B细胞淋巴瘤；原发性渗出性淋巴瘤；或淋巴瘤样肉芽肿病；慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤；B细胞幼淋巴细胞白血病：毛细胞白血病；不能分类的脾淋巴瘤/白血病；脾脏弥漫红髓小B细胞淋巴瘤；变异型毛细胞白血病；淋巴浆细胞性淋巴瘤；重链病，例如α重链病、γ重疾病、μ重链病；浆细胞骨髓瘤；骨的孤立性浆细胞瘤；骨外浆细胞瘤；原发性皮肤滤泡中心淋巴瘤；富含细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤；与慢性炎症有关的DLBCL；老年人的爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)+DLBCL；原发性纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤；原发性皮肤腿型DLBCL；ALK+大B细胞淋巴瘤；浆母细胞淋巴瘤；起源于HHV8相关多中心性Castleman病的大B细胞淋巴瘤；不能分类的B细胞淋巴瘤，其特征介于弥漫性大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间；不能分类的B细胞淋巴瘤，其特征介于弥漫性大B细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤之间；结节硬化型经典霍奇金淋巴瘤；淋巴细胞丰富型经典霍奇金淋巴瘤；混合细胞型经典霍奇金淋巴瘤；或淋巴细胞消减型经典霍奇金淋巴瘤。
在一个实施方案中，本文所述的方法可用于治疗患有TAM相关白血病的患者。例如，对象可能患有淋巴细胞性或骨髓性起源的急性或慢性TAM相关的白血病，例如但不限于：急性成淋巴细胞白血病(ALL)；急性髓细胞性白血病(AML)；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；慢性髓细胞性白血病(CML)；青少年骨髓单核细胞白血病(JMML)；毛细胞白血病(HCL)；急性早幼粒细胞白血病(AML的亚型)；T细胞幼淋巴细胞白血病(TPLL)；大颗粒淋巴细胞白血病；或成人T细胞慢性白血病；大颗粒淋巴细胞白血病(LGL)。在一个实施方案中，患者患有急性髓细胞性白血病，例如未分化的AML(MO)；成髓细胞白血病(M1；有/没有最小限度的细胞成熟)；粒细胞性白血病(M2；具有细胞成熟)；早幼粒细胞白血病(M3或M3变体[M3V])；骨髓单核细胞白血病(M4或M4变体，具有嗜酸性粒细胞增多症[M4E])；单核细胞性白血病(M5)；红白血病(M6)；或巨核细胞白血病(M7)。
在一个实施方案中，本文所述化合物和方法可用于治疗患者中的TAM相关癌症，其中与对照非癌组织或对照细胞(例如，来自相同或不同的对象)相比，所述癌症过表达AXL、MER或TYRO3或其组合。在一个实施方案中，癌症过表达AXL。在一个实施方案中，癌症过表达MER。在另一个实施方案中，癌症异位表达MER。在一个实施方案中，TAM相关癌症是乳腺癌、结肠癌、肾癌、皮肤癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、肝癌、胃癌、脑癌(包括成胶质细胞瘤)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、多形性成胶质细胞瘤、骨肉瘤、甲状腺恶性肿瘤、横纹肌肉瘤、黑素瘤、急性髓样白血病、T细胞急性淋巴性白血病、B细胞急性淋巴性白血病、神经鞘瘤和套细胞淋巴瘤。
在一个实施方案中，TAM相关癌症选自乳腺癌、结肠癌、肾癌、皮肤癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、肝癌、胃癌、脑癌(包括成胶质细胞瘤)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、多形性成胶质细胞瘤、骨肉瘤、甲状腺恶性肿瘤、横纹肌肉瘤和黑素瘤。
在一个实施方案中，TAM相关癌症选自白血病(包括急性髓样白血病和慢性髓样白血病、B细胞髓样白血病(B-CLL)、B细胞急性成淋巴细胞白血病、红白血病和T系急性成淋巴细胞白血病)、非小细胞肺癌、胰腺导管腺癌、星形细胞瘤、肺腺癌、卵巢癌、黑素瘤和多形性成胶质细胞瘤。
在一个实施方案中，TAM相关癌症选自慢性髓样白血病、胃肠道间质瘤(GIST)、乳腺癌(例如HER2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌)、头颈癌和非小细胞肺癌。
在本文描述的任何方法的一些实施方案中，TAM相关癌症是具有TAM激酶过表达的癌症，例如，与相同患者或不同对象中的非癌组织或细胞相比。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，TAM相关癌症是具有TAM激酶异位表达的癌症。
在本文描述的任何方法的一些实施方案中，TAM相关癌症是具有TYRO3蛋白过表达或异位表达的癌症。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，TAM相关癌症具有在编码TYRO3的基因中的导致包括一个或多个氨基酸取代的TYRO3的表达的一个或多个点突变。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，TAM相关癌症具有导致包括TYRO3激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白表达的染色体易位。具有TYRO3的过表达或异位表达，或导致具有一个或多个点突变的TYRO3表达或TYRO3融合蛋白表达的TYRO3基因中的突变的TAM相关癌症的非限制性实例包括：AML、多发性骨髓瘤、肺癌、黑素瘤、前列腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、神经鞘瘤、胰腺癌和脑癌。表4中列出了具有TYRO3表达和/或活性增加的TAM相关癌症的非限制性方面。
表4.具有TYRO3表达和/或活性增加的TAM相关癌症
Figure BDA0003043921030001031
为TYRO3抑制剂的另外的抗癌剂包括例如6g、梅沙替尼(LY2801653)、ASLAN002(BMS-777607；(N-[4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺)、LDC1267(N-[4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐和UNC2025(反式-4-[2-(丁基氨基)-5-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环己醇)。
在本文描述的任何方法的一些实施方案中，TAM相关癌症是具有AXL蛋白的过表达或异位表达的癌症。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，TAM相关癌症具有在编码AXL的基因中的导致包括一个或多个氨基酸取代的AXL的表达的一个或多个点突变。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，TAM相关癌症具有导致包括AXL激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白表达的染色体易位。具有AXL的过表达或异位表达或导致具有一个或多个点突变的AXL表达或AXL融合蛋白表达的AXL基因中的突变的TAM相关癌症的非限制性实例包括：AML、CML、B-CLL、肺癌、成胶质细胞瘤、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌、食道癌、黑素瘤、鳞状细胞皮肤癌、前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、口腔鳞状细胞癌、甲状腺癌、膀胱癌、肾癌、神经鞘瘤、间皮瘤、卡波西肉瘤、骨肉瘤、红白血病、结肠癌、肝癌、肾细胞癌、骨肉瘤、肾癌、PH+CML、非小细胞肺癌、三阴性转移性乳腺癌和HER2+乳腺癌。表5中列出了具有AXL表达和/或活性增加的TAM相关癌症的非限制性方面。
表5.具有AXL表达和/或活性增加的TAM相关癌症
Figure BDA0003043921030001041
为AXL抑制剂的另外的抗癌剂包括例如，伯瑞替尼(SKI-606，PF-5208765，Bosulif)、Bemcentinib(BGB324；R428)、克唑替尼(PF-2341066，Xalkon)、foretinib(GSK1363089，XL880)、(N-[4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(BMS-777607；ASLAN002)、LY2801653(梅沙替尼)、amuvatinib(MP-470)、卡博替尼(XL184，BMS-907351，Cometriq)、glesatinib(MGCD265)、NPS-1034(2-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(3-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基]-1，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺)、LDC1267(N-[4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐)、吉列替尼(ASP2215)、SGI-7079([3-(2-[[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基]-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯基]乙腈)、dubermatinib(TP-0903)、反式-4-[2-(丁基氨基)-5-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环己醇(UNC2025)、3-[3-[4-(吗啉-4-基甲基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐(S49076)、舒尼替尼(SU11248，Sutent)以及12A11、Mab173、YW327.6S2、D9和E8的单克隆抗体。
在本文描述的任何方法的一些实施方案中，TAM相关癌症是具有MER蛋白的过表达或异位表达的癌症。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，TAM相关癌症具有在编码MER的基因中的导致包括一个或多个氨基酸取代的MER的表达的一个或多个点突变。在本文描述的任何方法的一些实施方案中，TAM相关癌症具有导致包括MER激酶结构域和融合伴侣的融合蛋白表达的染色体易位。具有MER的过表达或异位表达或导致具有一个或多个点突变的MER表达或MER融合蛋白表达的MER基因中的突变的TAM相关癌症的非限制性实例包括：AML、ALL(B-ALL、T-ALL)、肺癌、胶质瘤、黑素瘤、前列腺癌、神经鞘瘤、套细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤、胰腺癌、乳腺癌、胃癌、垂体腺瘤、泌尿道癌、肾癌、肝癌、结肠癌和乳腺癌。表6列出了具有MER表达和/或活性增加的MER相关癌症的非限制性方面。
表6.具有MER表达和/或活性增加的TAM相关癌症
Figure BDA0003043921030001051
Figure BDA0003043921030001061
为MER抑制剂的另外的抗癌剂包括例如，foretinib、梅沙替尼(LY2801653)、(N-[4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(ASLAN002；BMS-777607)、[3-(2-[[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基]-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯基]乙腈(SGI-7079)、dubermatinib(TP-0903)、反式-4-[2-(丁基氨基)-5-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环己醇(UNC2025)和3-[3-[4-(吗啉-4-基甲基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐(S49076)。
还提供了在需要其的患者中治疗癌症(例如，TAM相关癌症和/或c-Met相关癌症)的方法，该方法包括：(a)确定患者中的癌症是否为TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者；和(b)如果确定癌症为TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者，则向患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。这些方法的一些实施方案进一步包括向对象施用至少一种另外的抗癌剂(例如，免疫疗法)。在一些实施方案中，对象先前用至少一种另外的抗癌剂或疗法治疗，例如激酶抑制剂、免疫疗法、化学疗法、放射疗法和/或手术。在一些实施方案中，患者患有对至少一种另外的抗癌剂具有抗性的癌症。在一个实施方案中，至少一种另外的抗癌剂不包含式I的化合物。
本文还提供了治疗被诊断或鉴定为患有TAM相关癌症(例如，本文公开的任何示例性TAM相关癌症)、c-Met相关癌症(例如，本文公开的任何示例性c-Met相关癌症)或二者的患者的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的本文定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。这些方法的一些实施方案进一步包括向对象施用至少一种另外的抗癌剂(例如，免疫疗法)。在一些实施方案中，对象先前用至少一种另外的抗癌剂或疗法治疗，例如激酶抑制剂、免疫疗法、化学疗法、放射疗法和/或手术。在一个实施方案中，患者患有对先前施用的至少一种另外的抗癌剂具有抗性的癌症。在一些实施方案中，至少一种另外的抗癌剂不包含式I的化合物。
在一个实施方案中，本文提供了治疗被诊断为(或鉴定为患有)癌症(例如，TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者)的患者的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。本文还提供了治疗被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的患者的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，已经通过使用经管理机构批准的，例如FDA批准的用于鉴定患者或来自患者的活检样品中的TAM激酶和/或c-Met激酶中的一种或多种的表达、水平和/或活性的异常(例如，增加)的测试或测定或通过进行本文所述测定的任何非限制性实例将患者鉴定或诊断为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者。在一些实施方案中，测试或测定作为试剂盒提供。这些方法的一些实施方案进一步包括向患者施用至少一种另外的抗癌剂(例如，免疫疗法)。在一些实施方案中，患者先前用至少一种另外的抗癌剂或疗法治疗，例如激酶抑制剂、免疫疗法(例如，免疫检查点抑制剂)、化学疗法、放射疗法和/或手术。在一些实施方案中，患者患有对至少一种另外的抗癌剂具有抗性的癌症。在一些实施方案中，至少一种另外的抗癌剂不包含式I的化合物。
还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐，其用于在需要其的患者或被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症(例如，本文描述的任何TAM相关癌症)、c-Met相关癌症(例如，本文描述的任何c-Met相关癌症)或二者的患者中治疗癌症。还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在鉴定或诊断为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的患者中治疗癌症的药物中的用途。在一些实施方案中，癌症是TAM相关癌症。在一些实施方案中，癌症是c-Met相关癌症。在一些实施方案中，癌症是TAM相关癌症和c-Met相关癌症二者。在一些实施方案中，已经通过使用经管理机构批准的，例如FDA批准的用于鉴定TAM激酶和/或c-Met激酶中的一种或多种的表达、水平和/或活性的异常(例如，增加)(例如，与来自相同或不同对象的非癌组织或细胞相比)的试剂盒将患者鉴定或诊断为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者。这些方法的一些实施方案进一步包括向患者施用至少一种另外的抗癌剂(例如，免疫疗法)。在一些实施方案中，对象先前用至少一种另外的抗癌剂或疗法治疗，例如，免疫检查点抑制剂、激酶抑制剂、免疫疗法、化学疗法、放射疗法和/或手术。在一些实施方案中，患者患有对至少一种另外的抗癌剂中的一种或多种具有抗性的癌症。在一个实施方案中，至少一种另外的抗癌剂不包含式I的化合物。
在本文描述的任何方法或用途的一些实施方案中，已经将患者鉴定或诊断为患有涉及或具有TAM激酶和/或c-Met激酶中的一种或多种的表达、水平和/或活性的异常(例如，增加)(例如，与相同或不同对象的非癌组织或细胞相比)的癌症。在一些实施方案中，本文提供了在需要这种治疗的患者中治疗TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的方法，该方法包括：a)检测TAM激酶和/或c-Met激酶中的一种或多种的表达和/或活性的异常(例如，增加)，例如，与相同或不同对象的非癌组织或细胞相比；和b)在a)之后，施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。这些方法的一些实施方案进一步包括向患者施用至少一种另外的抗癌剂(例如，免疫疗法)。在一些实施方案中，患者先前用至少一种另外的抗癌剂或疗法治疗，例如，激酶抑制剂、免疫疗法、化学疗法、放射疗法和/或手术。在一些实施方案中，患者患有对至少一种另外的抗癌剂中的一种或多种具有抗性的癌症。在一个实施方案中，至少一种另外的抗癌剂不包含式I的化合物。
在本文描述的任何方法或用途的一些实施方案中，患者具有表明患者具有涉及或具有TAM激酶和/或c-Met激酶中的一种或多种的表达、水平和/或活性的异常(例如，增加)(例如，与相同患者或不同对象的非癌组织或细胞相比)的肿瘤的临床记录。在一些实施方案中，临床记录表明应该用一种或多种本文提供的式I的化合物或其药学上可接受的盐或组合物治疗患者。这些方法的一些实施方案进一步包括向患者施用至少一种另外的抗癌剂(例如，免疫疗法)。在一些实施方案中，患者先前用至少一种另外的抗癌剂或疗法治疗，例如，激酶抑制剂、免疫疗法、化学疗法、放射疗法和/或手术。在一些实施方案中，患者患有对至少一种另外的抗癌剂中的一种或多种具有抗性的癌症。在一个实施方案中，至少一种另外的抗癌剂不包含式I的化合物。
还提供了治疗患者的方法，该方法包括向具有表明患者患有涉及或具有TAM激酶和/或c-Met激酶中的一种或多种的表达、水平和/或活性的异常(例如，增加)(例如，与来自患者或不同对象的非癌组织或细胞相比)的癌症的临床记录的患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在具有表明患者患有涉及或具有TAM激酶和/或c-Met激酶中的一种或多种的表达、水平和/或活性的异常(例如，增加)(例如，与来自患者或不同对象的非癌组织或细胞相比)的癌症的临床记录的患者中治疗TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的药物中的用途。这些方法和用途的一些实施方案可以进一步包括：对获自患者的样品(例如，活检样品)进行测定以确定患者是否具有TAM激酶和/或c-Met激酶中的一种或多种的表达、水平和/或活性的异常(例如，增加)(例如，与来自患者或不同对象的非癌组织或细胞相比)，和在患者的临床记录(例如，计算机可读介质)中记录患者已经鉴定为具有TAM激酶和/或c-Met激酶中的一种或多种的表达和/或活性的异常(例如，增加)的信息的步骤。在一些实施方案中，所述测定是体外测定。这些方法的一些实施方案进一步包括向患者施用至少一种另外的抗癌剂(例如，免疫疗法)。在一些实施方案中，患者先前用至少一种另外的抗癌剂或疗法治疗，例如，激酶抑制剂、免疫疗法、化学疗法、放射疗法和/或手术。在一些实施方案中，患者患有对至少一种另外的抗癌剂中的一种或多种具有抗性的癌症。在一个实施方案中，至少一种另外的抗癌剂不包含式I的化合物。
本文还提供了治疗需要其的患者的方法。该方法包括对获自患者的样品进行测定以确定对象是否具有TAM激酶和/或c-Met激酶中的一种或多种的表达、水平和/或活性的异常(例如，增加)(例如，与来自相同患者或不同对象的非癌组织或细胞相比)。所述方法进一步包括向确定具有TAM激酶和/或c-Met激酶中的一种或多种的表达、水平和/或活性的异常(例如，增加)(例如，与来自相同患者或不同对象的非癌组织或细胞相比)的患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。这些方法的一些实施方案进一步包括向患者施用至少一种另外的抗癌剂(例如，免疫疗法)。在一些实施方案中，患者先前用至少一种另外的抗癌剂或疗法治疗，例如，激酶抑制剂、免疫疗法、化学疗法、放射疗法和/或手术。在一些实施方案中，患者患有对至少一种另外的抗癌剂中的一种或多种具有抗性的癌症。在一个实施方案中，至少一种另外的抗癌剂不包含式I的化合物。
还提供了为被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的患者选择治疗的方法(例如，体外方法)。一些实施方案可进一步包括向被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的患者施用选择的治疗。例如，选择的治疗可包括施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。一些实施方案可以进一步包括对获自患者的样品(例如，活检样品)进行测定以确定患者是否具有TAM激酶和/或c-Met激酶中的一种或多种的表达、水平和/或活性的异常(例如，增加)(例如，与来自相同患者或不同对象的非癌组织或细胞相比)，和将确定具有TAM激酶和/或c-Met激酶中的一种或多种的表达、水平和/或活性的异常(例如，增加)的患者分别鉴定和诊断为患有TAM相关癌症和/或c-Met相关癌症的步骤。在一些实施方案中，通过使用经管理机构批准的，例如FDA批准的用于鉴定患者或来自患者的活检样品中的TAM激酶和/或c-Met激酶中的一种或多种的表达、水平和/或活性的异常(例如，增加)的试剂盒将患者鉴定或诊断为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者。在一些实施方案中，TAM相关癌症是本文所述或本领域已知的癌症。在一些实施方案中，c-Met相关癌症是本文所述或本领域已知的癌症。在一些实施方案中，所述测定是体外测定。例如，利用下一代测序、免疫组织化学或分离FISH分析的测定。在一些实施方案中，测定是经管理机构批准的，例如FDA批准的试剂盒。这些方法的一些实施方案进一步包括向患者施用至少一种另外的抗癌剂(例如，免疫疗法)。这些方法的一些实施方案进一步包括向对象施用至少一种另外的抗癌剂(例如，免疫疗法)。在一些实施方案中，患者先前用至少一种另外的抗癌剂或疗法治疗，例如，免疫检查点抑制剂、激酶抑制剂、免疫疗法、化学疗法、放射疗法和/或手术。在一些实施方案中，患者患有对至少一种另外的抗癌剂中的一种或多种具有抗性的癌症。在一个实施方案中，至少一种另外的抗癌剂不包含式I的化合物。
本文还提供了为患者选择治疗的方法，其中所述方法包括对获自患者的样品进行测定以确定患者是否具有TAM激酶和/或c-Met激酶中的一种或多种的表达、水平和/或活性的异常(例如，增加)(例如，与来自患者或不同对象的非癌组织或细胞相比)的步骤。一些实施方案进一步包括向被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的患者施用选择的治疗。例如，选择的治疗可以包括向被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述测定是体外测定。这些方法的一些实施方案进一步包括向患者施用至少一种另外的抗癌剂(例如，免疫疗法)。在一些实施方案中，患者先前用至少一种另外的抗癌剂或疗法治疗，例如，免疫检查点抑制剂、激酶抑制剂、免疫疗法、化学疗法、放射疗法和/或手术。在一些实施方案中，患者患有对至少一种另外的抗癌剂中的一种或多种具有抗性的癌症。在一个实施方案中，至少一种另外的抗癌剂不包含式I的化合物。
还提供了为治疗选择患者的方法，其中所述方法包括选择、鉴定或诊断患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的患者，以及为包括施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐的治疗选择患者。在一些实施方案中，将患者鉴定或诊断为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者可包括对获自患者的样品进行测定以确定患者是否具有TAM激酶和/或c-Met激酶中的一种或多种的表达、水平和/或活性的异常(例如，增加)(例如，与来自患者或不同对象的非癌组织或细胞相比)，将患者分别鉴定或诊断为患有TAM相关癌症和/或c-Met相关癌症的步骤。在一些实施方案中，选择治疗的方法可以用作包括施用TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的各种治疗的临床研究的一部分。在一些实施方案中，所述测定是体外测定。这些方法的一些实施方案进一步包括向对象施用至少一种另外的抗癌剂或疗法，例如，免疫检查点抑制剂、激酶抑制剂、免疫疗法、化学疗法、放射疗法和/或手术。在一些实施方案中，患者患有对至少一种另外的抗癌剂中的一种或多种具有抗性的癌症。在一个实施方案中，至少一种另外的抗癌剂不包含式I的化合物。
在本文描述的任何方法或用途的一些实施方案中，测定可以用于确定患者是否具有TAM激酶和/或c-Met激酶中的一种或多种的表达、水平和/或活性的异常(例如，增加)。在一些实施方案中，样品是来自患者的生物样品或活检样品(例如，石蜡包埋的活检样品)。在一些实施方案中，患者是怀疑患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的患者，具有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的一种或多种症状的患者，和/或具有增加的发展TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的风险的患者。
在本文描述的任何方法的一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的至少一种另外的抗癌剂组合施用，所述另外的抗癌剂选自一种或多种另外的疗法或治疗剂，例如通过相同或不同的作用机理起作用的药剂。在一个实施方案中，式I的化合物选自实施例编号1-201中描述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式I的化合物选自i)实施例编号1-20；ii)实施例编号21-40；iii)实施例编号41-60；iv)实施例编号61-80；v)实施例编号81-100；vi)实施例编号101-120；vii)实施例编号121-140；viii)实施例编号141-160；ix)实施例编号161-180；x)实施例编号181-201或其药学上可接受的盐。
另外的抗癌剂的非限制性实例包括免疫靶向剂，其包括免疫疗法剂、抗病毒剂、激酶靶向治疗剂、抗病毒疫苗、抗激素剂、信号转导途径抑制剂、化学疗法或其他抗癌剂、血管生成抑制剂和放射疗法。
本文所述的任何另外的抗癌剂中的一种或多种可以与本发明化合物以单一剂型组合，或者本发明化合物和至少一种另外的抗癌剂可以作为单独的剂型同时或依次施用。
在一个实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐以28天的周期连续28天每天施用。
在一个实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐可以与免疫靶向剂(包括免疫治疗药物)组合。
术语“免疫治疗剂”是指调节免疫系统的药剂。在一些实施方案中，免疫疗法可以增加免疫系统调节剂的表达和/或活性。在一些实施方案中，免疫疗法可降低免疫系统调节剂的表达和/或活性。在一些实施方案中，免疫疗法可以募集和/或增强免疫细胞的活性。
在一些实施方案中，免疫治疗剂为免疫检查点抑制剂。如本文所用，术语“免疫检查点抑制剂”或“检查点抑制剂”是指完全或部分减少、抑制、干扰或调节一种或多种检查点蛋白的表达和/或活性的分子。在一些实施方案中，免疫疗法包括一种或多种免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂(例如，抗CTLA-4抗体)、PD-1抑制剂(例如，抗PD-1单克隆抗体)或PD-L1抑制剂(例如，抗PD-L1单克隆抗体)。在一些实施方案中，CTLA-4抑制剂是伊匹木单抗
Figure BDA0003043921030001121
或曲美木单抗(CP-675，206)。在一些实施方案中，PD-1抑制剂是派姆单抗
Figure BDA0003043921030001122
纳武单抗
Figure BDA0003043921030001123
或匹地利珠单抗。在一些实施方案中，抗PD-1单克隆抗体是纳武单抗或派姆单抗。在一些实施方案中，抗PD-1抗体是派姆单抗。在一些实施方案中，PD-L1抑制剂是阿特珠单抗
Figure BDA0003043921030001124
阿维鲁单抗
Figure BDA0003043921030001125
德瓦鲁单抗(ImfinziTM)、MEDI4736或MPDL3280A。在一些实施方案中，PD-1或PD-L1抑制剂是小分子(例如，在US 2018/305313和WO 2018/195321中公开的那些)。在一些实施方案中，PD-L1抑制剂是阿特珠单抗
Figure BDA0003043921030001126
阿维鲁单抗
Figure BDA0003043921030001127
或德瓦鲁单抗(ImfinziTM)。在一些实施方案中，检查点抑制剂可以靶向4-1BB(例如，urelumab(BMS-663513)和PF-05082566(PF-2566))、CD27(例如，varlilumab(CDX-1127)、CD40(例如，CP-870,893)、OX40、TIM-3、ICOS、BTLA、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、IDO、KIR、LAG3、TIM-3和VISTA。免疫检查点抑制剂的其他非限制性实例包括ulocuplumab、urelumab、PF 05082566、TRX518、伐立鲁单抗、CP 870893、PDR001MEDI4736、阿维鲁单抗、BMS 986016、MGA271、IPH2201、emactuzumab、INCB024360、MEDI6469、galunisertib、BKT140、巴维妥昔单抗、利瑞鲁单抗、贝伐珠单抗、MNRP1685A、1ambroizumab、CC 90002、BMS-936559和MGA271。
在一些实施方案中，将式I的化合物或其药学上可接受的盐与免疫检查点抑制剂组合，其中免疫检查点抑制剂以28天的周期施用一天或多于一天。在一个实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐以28天的周期连续28天每天施用。
在一些实施方案中，将式I的化合物或其药学上可接受的盐与免疫检查点抑制剂组合，其中免疫检查点抑制剂每周一次施用。在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂每两周一次施用。在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂每三周一次施用。在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂每四周一次施用。在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂在28天周期的第1天施用。在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂在28天周期的第1和7天施用。在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂在28天周期的第1、7和14天施用。在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂在28天周期的第1、7、14和21天施用。在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂在28天周期的第1、7、14和28天施用。在一个实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐以28天的周期连续28天每天施用。在一个实施方案中，免疫检查点抑制剂通过静脉内输注施用。
在一些实施方案中，将式I的化合物或其药学上可接受的盐与免疫检查点抑制剂组合，其中免疫检查点抑制剂在周期1至13的第1天施用。在一个实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐以28天的周期连续28天每天施用。
在一些实施方案中，免疫治疗剂是细胞免疫疗法(例如，过继性T细胞疗法、树突状细胞疗法或自然杀伤细胞疗法)。在一些实施方案中，细胞免疫疗法是西普鲁塞-T(APC8015；ProvengeTM；Plosker(2011)Drugs 71(1)：101-108)。在一些实施方案中，细胞免疫疗法包括表达嵌合抗原受体(CAR)的细胞。在一些实施方案中，细胞免疫疗法是CAR-T细胞疗法。在一些实施方案中，CAR-T细胞疗法是tisagenlecleucel(KymriahTM)。
在一些实施方案中，免疫治疗剂是抗体疗法(例如，单克隆抗体、缀合抗体)。在一些实施方案中，抗体疗法是贝伐珠单抗(MvastiTM，
Figure BDA0003043921030001131
)、曲妥珠单抗
Figure BDA0003043921030001132
阿维鲁单抗
Figure BDA0003043921030001133
利妥昔单抗(MabTheraTM，
Figure BDA0003043921030001134
)、依决洛单抗(Panorex)、daratumuab
Figure BDA0003043921030001135
奥拉单抗(LartruvoTM)、奥法木单抗
Figure BDA0003043921030001136
阿仑单抗
Figure BDA0003043921030001137
西妥昔单抗
Figure BDA0003043921030001138
奥戈伏单抗、派姆单抗
Figure BDA0003043921030001139
dinutiximab
Figure BDA00030439210300011310
阿托珠单抗
Figure BDA00030439210300011311
替西木单抗(CP-675，206)、雷莫芦单抗
Figure BDA00030439210300011312
ublituximab(TG-1101)、帕尼单抗
Figure BDA00030439210300011313
埃罗妥珠单抗(EmplicitiTM)、阿维鲁单抗
Figure BDA00030439210300011314
耐昔妥珠单抗(PortrazzaTM)、西妥珠单抗(UC-961)、替伊莫单抗
Figure BDA00030439210300011315
伊沙妥昔单抗(SAR650984)、尼妥珠单抗、非苏木单抗(GC1008)、利瑞鲁单抗(INN)、mogamulizumab
Figure BDA00030439210300011316
非拉妥组单抗(AV-299)、地诺单抗
Figure BDA00030439210300011317
加尼妥单抗、乌瑞芦单抗、匹地利珠单抗或阿麦妥单抗。
在一些实施方案中，免疫治疗剂是抗体-药物缀合物。在一些实施方案中，抗体-药物缀合物是吉妥珠单抗奥佐米星(MylotargTM)、奥英妥珠单抗奥佐米星
Figure BDA00030439210300011318
本妥昔单抗
Figure BDA00030439210300011319
曲妥珠单抗-美坦新偶联物(TDM-1；
Figure BDA00030439210300011320
)、mirvetuximabsoravtansine(IMGN853)或anetumab ravtansine。
在一些实施方案中，免疫疗法包括博纳吐单抗(AMG103；
Figure BDA00030439210300011321
)或米哚妥林(Rydapt)。
在一些实施方案中，免疫治疗剂包括毒素。在一些实施方案中，免疫疗法是denileukin diftitox
Figure BDA00030439210300011322
在一些实施方案中，免疫治疗剂是细胞因子疗法。在一些实施方案中，细胞因子疗法是白介素2(IL-2)疗法、干扰素α(IFNα)疗法、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)疗法、白介素12(IL-12)疗法、白介素15(IL-15)疗法、自介素7(IL-7)疗法或促红细胞生成素α(EPO)疗法。在一些实施方案中，IL-2疗法是阿地白介素
Figure BDA0003043921030001141
在一些实施方案中，IFNα疗法是
Figure BDA0003043921030001142
在一些实施方案中，G-CSF疗法是非格司亭
Figure BDA0003043921030001143
在一些实施方案中，免疫治疗剂是基于抑制性核酸的免疫治疗剂(例如，反义寡核苷酸、小干扰RNA(siRNA)和短发夹RNA(shRNA))。在一些实施方案中，基于抑制性核酸的免疫疗法是CV9104(参见例如，Rausch等人(2014)Human Vaccine Immunother.10(11)：3146-52；和Kubler等人(2015)J.Immunother.Cancer 3：26)。
在一些实施方案中，免疫治疗剂为卡介苗(BCG)疗法。在一些实施方案中，免疫治疗剂为溶瘤病毒疗法。在一些实施方案中，溶瘤病毒疗法为talimogene alherparepvec(T-VEC；
Figure BDA0003043921030001144
)。
在一些实施方案中，免疫治疗剂为癌症疫苗。在一些实施方案中，癌症疫苗为人乳头瘤病毒(HPV)疫苗。在一些实施方案中，HPV疫苗为
Figure BDA0003043921030001145
或
Figure BDA0003043921030001146
在一些实施方案中，癌症疫苗为乙型肝炎病毒(HBV)疫苗。在一些实施方案中，HBV疫苗为
Figure BDA0003043921030001147
Recombivax
Figure BDA0003043921030001148
或GI-13020
Figure BDA0003043921030001149
在一些实施方案中，癌症疫苗为
Figure BDA00030439210300011410
或
Figure BDA00030439210300011411
在一些实施方案中，癌症疫苗为
Figure BDA00030439210300011412
GVAX、ADXS11-001、ALVAC-CEA、
Figure BDA00030439210300011413
Figure BDA00030439210300011414
CimaVax-EGF、lapuleucel-T(APC8024；NeuvengeTM)、GRNVAC1、GRNVAC2、GRN-1201、hepcortespenlisimut-L(Hepko-V5)、
Figure BDA00030439210300011415
SCIB1、BMT CTN 1401、PrCa VBIR、PANVAC、
Figure BDA00030439210300011416
DPX-Survivac或viagenpumatucel-L(HS-110)。
在一些实施方案中，免疫治疗剂为肽疫苗。在一些实施方案中，肽疫苗为nelipepimut-S(E75)(NeuVaxTM)、IMA901或SurVaxM(SVN53-67)。在一些实施方案中，癌症疫苗为免疫原性个人新抗原疫苗(参见例如，Ott等人(2017)Nature 547：217-221；Sahin等人(2017)Nature 547：222-226)。在一些实施方案中，癌症疫苗为RGSH4K或NEO-PV-01。在一些实施方案中，癌症疫苗为基于DNA的疫苗。在一些实施方案中，基于DNA的疫苗为乳腺球蛋白-A DNA疫苗(参见例如，Kim等人(2016)OncoImmunology 5(2)：e1069940)。
在一些实施方案中，靶向免疫的药剂选自阿地白介素、干扰素α-2b、伊匹木单抗、lambrolizumab、纳武单抗、泼尼松和西普鲁塞-T。
预期与式I的化合物或其药学上可接受的盐组合使用的合适的抗病毒剂可以包括核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂(RTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)、蛋白酶抑制剂和其他抗病毒药。
合适的NRTI的实例包括齐多夫定(AZT)；地达诺新(ddl)；扎西他滨(ddC)；司他夫定(d4T)；拉米夫定(3TC)；阿巴卡韦(1592U89)；阿德福韦酯[双(POM)-PMEA]；洛布卡韦(BMS-180194)；BCH-10652；emitricitabine[(-)-FTC]；β-L-FD4(也称为β-L-D4C和命名为β-L-2′，3′-双脱氧-5-氟-胞苷)；DAPD，((-)-β-D-2，6，-二氨基-嘌呤二氧杂环戊烷)；和洛德腺苷(FddA)。典型的合适的NNRTI包括奈韦拉平(BI-RG-587)；delaviradine(BHAP，U-90152)；依法韦仑(DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442(l-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)；和(+)-calanolide A(NSC-675451)和B。典型的合适的蛋白酶抑制剂包括沙奎那韦(Ro 31-8959)；利托那韦(ABT-538)；茚地那韦(MK-639)；nelfnavir(AG-1343)；安普那韦(141W94)；拉西那韦(BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；和AG-1549。其他抗病毒剂包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12、喷他夫西和Yissum Project No.11607。
式I的化合物及其药学上可接受的盐可与一种或多种其它激酶抑制剂组合用于治疗受一种或多种信号传导途径影响的疾病，例如癌症。
在某些实施方案中，在施用组合疗法之前，待用本文所述的组合疗法治疗的患者尚未用另外的抗癌剂治疗。在某些实施方案中，在施用单独或在本文所述的组合疗法中使用的式I的化合物之前，用至少一种另外的抗癌剂治疗待用本文所述的组合疗法治疗的患者。在某些实施方案中，待用式I的化合物作为单一疗法或以本文所述的组合疗法治疗的患者已对至少一种另外的抗癌剂发展耐药性，或患有对至少一种另外的抗癌剂难治的癌症。
在一个实施方案中，式I的化合物及其药学上可接受的盐可与一种或多种下列激酶的抑制剂组合用于治疗癌症：PIM(PIM 1、PIM 2、PIM 3)、IDO、AKT 1、AKT2和AKT3、TGFR、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFaR、PDGF R、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-MET、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、FAK、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK和B-Raf。
式I的化合物及其药学上可接受的盐也可与一种或多种另外的抗癌剂如化学治疗剂组合使用。化学治疗剂的实例包括以下的任一种：阿巴瑞克、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维A酸、别嘌呤醇、六甲蜜胺、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、贝伐珠单抗、贝沙罗汀、博来霉素、硼替佐米、静脉内白消安、口服白消安、卡普睾酮、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素、达肝素钠、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地尼白介素、denileukin diftitox、右雷佐生、多西他赛、阿霉素、丙酸屈他雄酮、依库珠单抗、表阿霉素、厄洛替尼、雌莫司汀、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦、柠檬酸芬太尼、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗奥佐米星、醋酸戈舍瑞林、醋酸组氨瑞林、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素α2a、伊立替康、二甲苯磺酸拉帕替尼、来那度胺、来曲唑、亚叶酸、乙酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司丁、氮芥、醋酸甲地孕酮、美法仑、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、苯丙酸诺龙、奈拉滨、nofetumomab、奥沙利铂、紫杉醇、帕米膦酸、帕尼单抗、培门冬酶、peg非格司亭、培美曲塞二钠、喷司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、丙卡巴肼、奎纳克林、拉布立酶、利妥昔单抗、鲁索替尼、索拉非尼、链佐星、舒尼替尼、马来酸舒尼替尼、它莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睾内酯、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替派、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、维甲酸、乌拉莫司汀、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、伏立诺他和唑来膦酸。
在一些实施方案中，信号转导途径抑制剂包括Ras-Raf-MEK-ERK途径的激酶抑制剂(例如，比美替尼、司美替尼、康奈非尼、索拉非尼、曲美替尼、考比替尼、达拉菲尼和维罗非尼)、PI3K-AKT-mTOR-S6K途径的激酶抑制剂(例如，依维莫司、雷帕霉素、哌立福新、坦罗莫司)和其它激酶抑制剂，例如巴瑞克替尼、布吉替尼、卡马替尼、达那色替、依鲁替尼、milciclib、槲皮素、瑞戈非尼、芦可替尼、司马沙尼、((R)-氨基-N-[5，6-二氢-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氧代-1H-吡咯并[4，3，2-ef][2，3]苯并二氮杂环庚三烯-8-基]-环己烷乙酰胺)和TG101209(N-叔丁基-3-(5-甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯磺酰胺)。
式I的化合物与比美替尼、司美替尼、康奈非尼、索拉非尼、曲美替尼或维罗非尼的组合导致分别抗比美替尼、司美替尼、康奈非尼、索拉非尼、曲美替尼或维罗非尼的肿瘤的敏化。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼和(vi)维罗非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼和(ii)康奈非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号25、37、46、48、55、58、72、76、77、78、83、84、85、91、97、100、103、105、107、108、114、115、119、121、124、125、126、127、129、151、152、163、169、188、190、199、200或201的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼和(ii)康奈非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)比美替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号25、37、46、48、55、58、72、76、77、78、83、84、85、91、97、100、103、105、107、108、114、115、119、121、124、125、126、127、129、151、152、163、169、188、190、199、200或201的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)比美替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)康奈非尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号25、37、46、48、55、58、72、76、77、78、83、84、85、91、97、100、103、105、107、108、114、115、119、121、124、125、126、127、129、151、152、163、169、188、190、199、200或201的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)康奈非尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)司美替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号25、37、46、48、55、58、72、76、77、78、83、84、85、91、97、100、103、105、107、108、114、115、119、121、124、125、126、127、129、151、152、163、169、188、190、199、200或201的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)司美替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)索拉非尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号25、37、46、48、55、58、72、76、77、78、83、84、85、91、97、100、103、105、107、108、114、115、119、121、124、125、126、127、129、151、152、163、169、188、190、199、200或201的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)索拉非尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)曲美替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号25、37、46、48、55、58、72、76、77、78、83、84、85、91、97、100、103、105、107、108、114、115、119、121、124、125、126、127、129、151、152、163、169、188、190、199、200或201的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)曲美替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)维罗非尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号25、37、46、48、55、58、72、76、77、78、83、84、85、91、97、100、103、105、107、108、114、115、119、121、124、125、126、127、129、151、152、163、169、188、190、199、200或201的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)维罗非尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号25的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号25的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼和(ii)康奈非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号37的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号37的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼和(ii)康奈非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号46的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号46的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼和(ii)康奈非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号48的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号48的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼和(ii)康奈非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号55的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号55的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼和(ii)康奈非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号58的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号58的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼和(ii)康奈非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号72的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号72的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼和(ii)康奈非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号76的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号76的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼和(ii)康奈非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号77的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号77的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼和(ii)康奈非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号78的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号78的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼和(ii)康奈非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号83的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号83的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼和(ii)康奈非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号84的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号84的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼和(ii)康奈非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号85的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号85的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼和(ii)康奈非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号91的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号91的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼和(ii)康奈非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号97的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号97的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼和(ii)康奈非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号100的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号100的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼和(ii)康奈非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号103的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号103的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼和(ii)康奈非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号105的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号105的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼和(ii)康奈非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号107的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号107的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼和(ii)康奈非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号108的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号108的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼和(ii)康奈非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号114的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号114的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼和(ii)康奈非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号115的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号115的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼和(ii)康奈非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号119的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号119的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼和(ii)康奈非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号121的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号121的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼和(ii)康奈非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号124的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号124的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼和(ii)康奈非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号125的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号125的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼和(ii)康奈非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号126的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号126的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼和(ii)康奈非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号127的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号127的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼和(ii)康奈非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号129的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号129的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼和(ii)康奈非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号151的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号151的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼和(ii)康奈非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号152的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号152的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼和(ii)康奈非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号163的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号163的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼和(ii)康奈非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号169的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号169的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼和(ii)康奈非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号188的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号188的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼和(ii)康奈非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号190的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号190的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼和(ii)康奈非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号199的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号199的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼和(ii)康奈非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号200的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号200的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼和(ii)康奈非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号201的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼、(ii)司美替尼、(iii)康奈非尼、(iv)索拉非尼、(v)曲美替尼、(vi)维罗非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号201的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)比美替尼和(ii)康奈非尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在每种上述组合中，式I的化合物或其药学上可接受的盐和另外的抗癌剂可以配制成用于同时、单独或依次使用以用于治疗癌症的单独的组合物或剂量，其中式I的化合物或其药学上可接受的盐和另外的抗癌剂的量一起有效治疗癌症。本文还提供了包含这种组合的药物组合物。本文还提供了这种组合在制备用于治疗癌症(例如，TAM相关癌症或c-Met相关癌症)的药物中的用途。本文还提供了商业包装或产品，其包含作为用于同时、单独或依次使用的组合制剂的这种组合；和在需要其的患者中治疗癌症的方法。
还提供了治疗患有癌症的个体的方法，该方法包括施用，施用包括向被鉴定或诊断为患有癌症(例如，TAM相关癌症或c-Met相关癌症)的患者施用治疗有效量的任何组合。
本文还提供了治疗被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症或c-Met相关癌症的患者的方法，该方法包括向被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症或c-Met相关癌症的患者施用治疗有效量的任何组合。
式I的化合物与EGFR抑制剂(例如，本文所述的任何EGFR抑制剂)的组合导致有效降低对EGFR抑制剂具有抗性的癌细胞或对c-Met抑制剂具有抗性的癌细胞的增殖。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似物)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似物)、(iii)厄洛替尼、(iv)拉帕替尼和(v)吉非替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)西妥昔单抗(或其生物类似物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)帕尼单抗(或其生物类似物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)厄洛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)拉帕替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)吉非替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号25、37、46、48、55、58、72、76、77、78、83、84、85、91、97、100、103、105、107、108、114、115、119、121、124、125、126、127、129、151、152、163、169、188、190、199、200或201的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似物)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似物)、(iii)厄洛替尼、(iv)拉帕替尼和(v)吉非替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号25、37、46、48、55、58、72、76、77、78、83、84、85、91、97、100、103、105、107、108、114、115、119、121、124、125、126、127、129、151、152、163、169、188、190、199、200或201的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)西妥昔单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号25、37、46、48、55、58、72、76、77、78、83、84、85、91、97、100、103、105、107、108、114、115、119、121、124、125、126、127、129、151、152、163、169、188、190、199、200或201的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)帕尼单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号25、37、46、48、55、58、72、76、77、78、83、84、85、91、97、100、103、105、107、108、114、115、119、121、124、125、126、127、129、151、152、163、169、188、190、199、200或201的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)厄洛替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号25、37、46、48、55、58、72、76、77、78、83、84、85、91、97、100、103、105、107、108、114、115、119、121、124、125、126、127、129、151、152、163、169、188、190、199、200或201的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)拉帕替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号25、37、46、48、55、58、72、76、77、78、83、84、85、91、97、100、103、105、107、108、114、115、119、121、124、125、126、127、129、151、152、163、169、188、190、199、200或201的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)吉非替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号25的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似物)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似物)、(iii)厄洛替尼、(iv)拉帕替尼和(v)吉非替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号37的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似物)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似物)、(iii)厄洛替尼、(iv)拉帕替尼和(v)吉非替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号46的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似物)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似物)、(iii)厄洛替尼、(iv)拉帕替尼和(v)吉非替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号48的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似物)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似物)、(iii)厄洛替尼、(iv)拉帕替尼和(v)吉非替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号55的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似物)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似物)、(iii)厄洛替尼、(iv)拉帕替尼和(v)吉非替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号58的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似物)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似物)、(iii)厄洛替尼、(iv)拉帕替尼和(v)吉非替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号72的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似物)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似物)、(iii)厄洛替尼、(iv)拉帕替尼和(v)吉非替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号76的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似物)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似物)、(iii)厄洛替尼、(iv)拉帕替尼和(v)吉非替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号77的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似物)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似物)、(iii)厄洛替尼、(iv)拉帕替尼和(v)吉非替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号78的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似物)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似物)、(iii)厄洛替尼、(iv)拉帕替尼和(v)吉非替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号83的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似物)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似物)、(iii)厄洛替尼、(iv)拉帕替尼和(v)吉非替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号84的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似物)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似物)、(iii)厄洛替尼、(iv)拉帕替尼和(v)吉非替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号85的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似物)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似物)、(iii)厄洛替尼、(iv)拉帕替尼和(v)吉非替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号91的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似物)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似物)、(iii)厄洛替尼、(iv)拉帕替尼和(v)吉非替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号97的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似物)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似物)、(iii)厄洛替尼、(iv)拉帕替尼和(v)吉非替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号100的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似物)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似物)、(iii)厄洛替尼、(iv)拉帕替尼和(v)吉非替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号103的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似物)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似物)、(iii)厄洛替尼、(iv)拉帕替尼和(v)吉非替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号105的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似物)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似物)、(iii)厄洛替尼、(iv)拉帕替尼和(v)吉非替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号107的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似物)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似物)、(iii)厄洛替尼、(iv)拉帕替尼和(v)吉非替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号108的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似物)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似物)、(iii)厄洛替尼、(iv)拉帕替尼和(v)吉非替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号114的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似物)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似物)、(iii)厄洛替尼、(iv)拉帕替尼和(v)吉非替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号115的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似物)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似物)、(iii)厄洛替尼、(iv)拉帕替尼和(v)吉非替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号119的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似物)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似物)、(iii)厄洛替尼、(iv)拉帕替尼和(v)吉非替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号121的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似物)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似物)、(iii)厄洛替尼、(iv)拉帕替尼和(v)吉非替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号124的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似物)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似物)、(iii)厄洛替尼、(iv)拉帕替尼和(v)吉非替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号125的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似物)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似物)、(iii)厄洛替尼、(iv)拉帕替尼和(v)吉非替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号126的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似物)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似物)、(iii)厄洛替尼、(iv)拉帕替尼和(v)吉非替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号127的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似物)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似物)、(iii)厄洛替尼、(iv)拉帕替尼和(v)吉非替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号129的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似物)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似物)、(iii)厄洛替尼、(iv)拉帕替尼和(v)吉非替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号151的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似物)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似物)、(iii)厄洛替尼、(iv)拉帕替尼和(v)吉非替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号152的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似物)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似物)、(iii)厄洛替尼、(iv)拉帕替尼和(v)吉非替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号163的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似物)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似物)、(iii)厄洛替尼、(iv)拉帕替尼和(v)吉非替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号169的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似物)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似物)、(iii)厄洛替尼、(iv)拉帕替尼和(v)吉非替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号188的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似物)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似物)、(iii)厄洛替尼、(iv)拉帕替尼和(v)吉非替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号190的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似物)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似物)、(iii)厄洛替尼、(iv)拉帕替尼和(v)吉非替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号199的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似物)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似物)、(iii)厄洛替尼、(iv)拉帕替尼和(v)吉非替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号200的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似物)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似物)、(iii)厄洛替尼、(iv)拉帕替尼和(v)吉非替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号201的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)西妥昔单抗(或其生物类似物)、(ii)帕尼单抗(或其生物类似物)、(iii)厄洛替尼、(iv)拉帕替尼和(v)吉非替尼，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
式I的化合物与免疫检查点抑制剂(例如，本文所述的任何检查点抑制剂，例如，PD-1或PD-L1抑制剂)的组合导致肿瘤对免疫检查点抑制剂疗法敏感。例如，式I的化合物与免疫检查点抑制剂的组合可导致树突状细胞依赖性抗原呈递增加、NK细胞应答增加、T细胞贩运增加、1型巨噬细胞增加(导致产生免疫刺激性细胞因子)以及先天性和适应性免疫应答均增强中的一个或多个(例如，两个、三个、四个或五个)。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似物)、(ii)派姆单抗(或其生物类似物)、(iii)西米普利单抗(或其生物类似物)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似物)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似物)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似物)、(vii)阿维鲁单抗(或其生物类似物)和(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)纳武单抗(或其生物类似物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)派姆单抗(或其生物类似物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)西米普利单抗(或其生物类似物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)匹地利珠单抗(或其生物类似物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)1141PDCA-170(或其生物类似物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)阿特珠单抗(或其生物类似物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)阿维鲁单抗(或其生物类似物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号25、37、46、48、55、58、72、76、77、78、83、84、85、91、97、100、103、105、107、108、114、115、119、121、124、125、126、127、129、151、152、163、169、188、190、199、200或201的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似物)、(ii)派姆单抗(或其生物类似物)、(iii)西米普利单抗(或其生物类似物)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似物)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似物)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似物)、(vii)阿维鲁单抗(或其生物类似物)和(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号25、37、46、48、55、58、72、76、77、78、83、84、85、91、97、100、103、105、107、108、114、115、119、121、124、125、126、127、129、151、152、163、169、188、190、199、200或201的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)纳武单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号25、37、46、48、55、58、72、76、77、78、83、84、85、91、97、100、103、105、107、108、114、115、119、121、124、125、126、127、129、151、152、163、169、188、190、199、200或201的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)派姆单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号25、37、46、48、55、58、72、76、77、78、83、84、85、91、97、100、103、105、107、108、114、115、119、121、124、125、126、127、129、151、152、163、169、188、190、199、200或201的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)西米普利单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号25、37、46、48、55、58、72、76、77、78、83、84、85、91、97、100、103、105、107、108、114、115、119、121、124、125、126、127、129、151、152、163、169、188、190、199、200或201的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)匹地利珠单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号25、37、46、48、55、58、72、76、77、78、83、84、85、91、97、100、103、105、107、108、114、115、119、121、124、125、126、127、129、151、152、163、169、188、190、199、200或201的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)1141PDCA-170(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号25、37、46、48、55、58、72、76、77、78、83、84、85、91、97、100、103、105、107、108、114、115、119、121、124、125、126、127、129、151、152、163、169、188、190、199、200或201的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)阿特珠单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号25、37、46、48、55、58、72、76、77、78、83、84、85、91、97、100、103、105、107、108、114、115、119、121、124、125、126、127、129、151、152、163、169、188、190、199、200或201的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)阿维鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号25、37、46、48、55、58、72、76、77、78、83、84、85、91、97、100、103、105、107、108、114、115、119、121、124、125、126、127、129、151、152、163、169、188、190、199、200或201的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号25的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似物)、(ii)派姆单抗(或其生物类似物)、(iii)西米普利单抗(或其生物类似物)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似物)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似物)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似物)、(vii)阿维鲁单抗(或其生物类似物)和(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号37的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似物)、(ii)派姆单抗(或其生物类似物)、(iii)西米普利单抗(或其生物类似物)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似物)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似物)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似物)、(vii)阿维鲁单抗(或其生物类似物)和(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号46的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似物)、(ii)派姆单抗(或其生物类似物)、(iii)西米普利单抗(或其生物类似物)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似物)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似物)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似物)、(vii)阿维鲁单抗(或其生物类似物)和(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号48的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似物)、(ii)派姆单抗(或其生物类似物)、(iii)西米普利单抗(或其生物类似物)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似物)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似物)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似物)、(vii)阿维鲁单抗(或其生物类似物)和(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号55的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似物)、(ii)派姆单抗(或其生物类似物)、(iii)西米普利单抗(或其生物类似物)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似物)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似物)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似物)、(vii)阿维鲁单抗(或其生物类似物)和(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号58的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似物)、(ii)派姆单抗(或其生物类似物)、(iii)西米普利单抗(或其生物类似物)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似物)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似物)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似物)、(vii)阿维鲁单抗(或其生物类似物)和(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号72的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似物)、(ii)派姆单抗(或其生物类似物)、(iii)西米普利单抗(或其生物类似物)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似物)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似物)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似物)、(vii)阿维鲁单抗(或其生物类似物)和(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号76的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似物)、(ii)派姆单抗(或其生物类似物)、(iii)西米普利单抗(或其生物类似物)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似物)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似物)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似物)、(vii)阿维鲁单抗(或其生物类似物)和(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号77的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似物)、(ii)派姆单抗(或其生物类似物)、(iii)西米普利单抗(或其生物类似物)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似物)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似物)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似物)、(vii)阿维鲁单抗(或其生物类似物)和(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号78的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似物)、(ii)派姆单抗(或其生物类似物)、(iii)西米普利单抗(或其生物类似物)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似物)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似物)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似物)、(vii)阿维鲁单抗(或其生物类似物)和(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号83的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似物)、(ii)派姆单抗(或其生物类似物)、(iii)西米普利单抗(或其生物类似物)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似物)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似物)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似物)、(vii)阿维鲁单抗(或其生物类似物)和(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号84的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似物)、(ii)派姆单抗(或其生物类似物)、(iii)西米普利单抗(或其生物类似物)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似物)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似物)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似物)、(vii)阿维鲁单抗(或其生物类似物)和(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号85的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似物)、(ii)派姆单抗(或其生物类似物)、(iii)西米普利单抗(或其生物类似物)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似物)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似物)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似物)、(vii)阿维鲁单抗(或其生物类似物)和(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号91的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似物)、(ii)派姆单抗(或其生物类似物)、(iii)西米普利单抗(或其生物类似物)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似物)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似物)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似物)、(vii)阿维鲁单抗(或其生物类似物)和(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号97的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似物)、(ii)派姆单抗(或其生物类似物)、(iii)西米普利单抗(或其生物类似物)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似物)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似物)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似物)、(vii)阿维鲁单抗(或其生物类似物)和(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号100的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似物)、(ii)派姆单抗(或其生物类似物)、(iii)西米普利单抗(或其生物类似物)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似物)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似物)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似物)、(vii)阿维鲁单抗(或其生物类似物)和(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号103的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似物)、(ii)派姆单抗(或其生物类似物)、(iii)西米普利单抗(或其生物类似物)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似物)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似物)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似物)、(vii)阿维鲁单抗(或其生物类似物)和(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号105的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似物)、(ii)派姆单抗(或其生物类似物)、(iii)西米普利单抗(或其生物类似物)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似物)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似物)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似物)、(vii)阿维鲁单抗(或其生物类似物)和(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号107的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似物)、(ii)派姆单抗(或其生物类似物)、(iii)西米普利单抗(或其生物类似物)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似物)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似物)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似物)、(vii)阿维鲁单抗(或其生物类似物)和(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号108的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似物)、(ii)派姆单抗(或其生物类似物)、(iii)西米普利单抗(或其生物类似物)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似物)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似物)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似物)、(vii)阿维鲁单抗(或其生物类似物)和(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号114的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似物)、(ii)派姆单抗(或其生物类似物)、(iii)西米普利单抗(或其生物类似物)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似物)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似物)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似物)、(vii)阿维鲁单抗(或其生物类似物)和(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号115的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似物)、(ii)派姆单抗(或其生物类似物)、(iii)西米普利单抗(或其生物类似物)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似物)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似物)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似物)、(vii)阿维鲁单抗(或其生物类似物)和(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号119的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似物)、(ii)派姆单抗(或其生物类似物)、(iii)西米普利单抗(或其生物类似物)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似物)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似物)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似物)、(vii)阿维鲁单抗(或其生物类似物)和(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号121的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似物)、(ii)派姆单抗(或其生物类似物)、(iii)西米普利单抗(或其生物类似物)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似物)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似物)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似物)、(vii)阿维鲁单抗(或其生物类似物)和(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号124的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似物)、(ii)派姆单抗(或其生物类似物)、(iii)西米普利单抗(或其生物类似物)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似物)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似物)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似物)、(vii)阿维鲁单抗(或其生物类似物)和(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号125的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似物)、(ii)派姆单抗(或其生物类似物)、(iii)西米普利单抗(或其生物类似物)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似物)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似物)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似物)、(vii)阿维鲁单抗(或其生物类似物)和(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号126的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似物)、(ii)派姆单抗(或其生物类似物)、(iii)西米普利单抗(或其生物类似物)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似物)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似物)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似物)、(vii)阿维鲁单抗(或其生物类似物)和(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号127的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似物)、(ii)派姆单抗(或其生物类似物)、(iii)西米普利单抗(或其生物类似物)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似物)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似物)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似物)、(vii)阿维鲁单抗(或其生物类似物)和(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号129的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似物)、(ii)派姆单抗(或其生物类似物)、(iii)西米普利单抗(或其生物类似物)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似物)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似物)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似物)、(vii)阿维鲁单抗(或其生物类似物)和(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号151的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似物)、(ii)派姆单抗(或其生物类似物)、(iii)西米普利单抗(或其生物类似物)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似物)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似物)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似物)、(vii)阿维鲁单抗(或其生物类似物)和(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号152的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和((b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似物)、(ii)派姆单抗(或其生物类似物)、(iii)西米普利单抗(或其生物类似物)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似物)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似物)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似物)、(vii)阿维鲁单抗(或其生物类似物)和(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号163的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似物)、(ii)派姆单抗(或其生物类似物)、(iii)西米普利单抗(或其生物类似物)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似物)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似物)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似物)、(vii)阿维鲁单抗(或其生物类似物)和(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号169的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似物)、(ii)派姆单抗(或其生物类似物)、(iii)西米普利单抗(或其生物类似物)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似物)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似物)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似物)、(vii)阿维鲁单抗(或其生物类似物)和(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号188的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似物)、(ii)派姆单抗(或其生物类似物)、(iii)西米普利单抗(或其生物类似物)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似物)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似物)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似物)、(vii)阿维鲁单抗(或其生物类似物)和(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号190的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似物)、(ii)派姆单抗(或其生物类似物)、(iii)西米普利单抗(或其生物类似物)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似物)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似物)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似物)、(vii)阿维鲁单抗(或其生物类似物)和(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号199的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似物)、(ii)派姆单抗(或其生物类似物)、(iii)西米普利单抗(或其生物类似物)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似物)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似物)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似物)、(vii)阿维鲁单抗(或其生物类似物)和(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号200的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似物)、(ii)派姆单抗(或其生物类似物)、(iii)西米普利单抗(或其生物类似物)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似物)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似物)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似物)、(vii)阿维鲁单抗(或其生物类似物)和(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，提供了药物组合，其包含(a)实施例编号201的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)选自以下的另外的抗癌剂：(i)纳武单抗(或其生物类似物)、(ii)派姆单抗(或其生物类似物)、(iii)西米普利单抗(或其生物类似物)、(iv)匹地利珠单抗(或其生物类似物)、(v)1141PDCA-170(或其生物类似物)、(vi)阿特珠单抗(或其生物类似物)、(vii)阿维鲁单抗(或其生物类似物)和(viii)德瓦鲁单抗(或其生物类似物)，各自任选为其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式，以及它们的任何组合。
与式I的化合物或其药学上可接受的盐组合的血管生成抑制剂在某些肿瘤中可能是有效的。这些包括针对VEGF或VEGFR的抗体或VEGFR的激酶抑制剂。针对VEGF的抗体或其他治疗性蛋白包括贝伐珠单抗和阿柏西普。VEGFR激酶的抑制剂和其他抗血管生成抑制剂包括但不限于舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼、西地尼布、帕唑帕尼、瑞戈非尼、布立尼布和凡德他尼。
放射疗法的非限制性实例包括放射性碘疗法、外部束辐射和镭223疗法。
手术的非限制性实例包括例如开放手术或微创手术。例如，手术可以包括切除整个肿瘤，减灭肿瘤或切除引起对象疼痛或压迫的肿瘤。在患有癌症的对象上进行开放手术和微创手术的方法在本领域中是已知的。
因此，本文还提供了治疗癌症的方法，该方法包括向需要其的患者施用治疗癌症的药物组合，其包含用于同时、单独或依次使用以用于治疗癌症的(a)式I的化合物或其药学上可接受的盐和(b)另外的抗癌剂，其中式I的化合物或其药学上可接受的盐以及另外的抗癌剂的量一起有效治疗癌症。
本文还提供了治疗癌症的方法，该方法包括向需要其的患者施用治疗癌症的药物组合，其包含(a)式I的化合物或其药学上可接受的盐和(b)另外的抗癌疗法，其中所述疗法选自放射疗法和手术。在一个实施方案中，另外的抗癌疗法是放射疗法。在一个实施方案中，另外的抗癌疗法是手术。
在一些实施方案中，另外的抗癌剂包括以上列出的疗法或治疗剂(其是癌症中的护理标准)中的任一种，其中癌症是TAM相关癌症。在一个实施方案中，另外的抗癌剂是免疫治疗剂。在一个实施方案中，免疫治疗剂是CTLA-4抑制剂(例如，抗CTLA-4抗体)、PD-1抑制剂(例如，抗PD-1单克隆抗体)或PD-L1抑制剂(例如，抗PD-L1单克隆抗体)。
在一个实施方案中，本文提供了治疗癌症的方法，该方法包括施用与免疫检查点抑制剂组合的式I的化合物。在一些实施方案中，免疫疗法包括一种或多种免疫检查点抑制剂(例如，PDR001或本文所述的任何其他示例性免疫检查点抑制剂)。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4抑制剂(例如，抗CTLA-4抗体)、PD-1抑制剂(例如，抗PD-1单克隆抗体)、PD-L1抑制剂(例如，抗PD-L1单克隆抗体)、NOX2抑制剂、A2A4抑制剂、B7-H3抑制剂(例如，MGA271)、B7-H4抑制剂(例如，抗B7-H4抗体，例如，在Dangaj等人，Cancer Res.73(15)：4820-4829，2013中描述的那些)、IDO抑制剂(例如，黄连碱、1-甲基-D-色氨酸、NLG-919、吲哚莫德、1-DL-甲基色氨酸或Brastianos等人，JACS 128(50：16046-16047，2006中描述的抑制剂)、TIM3抑制剂、LAG3抑制剂(例如，BMS-986016)、TIGIT抑制剂、BTLA抑制剂、VISTA抑制剂(例如，1141PDCA-170)、ICOS抑制剂、KIR抑制剂(例如，利瑞鲁单抗)、CD39抑制剂、SIGLEC7抑制剂或SIGLEC9抑制剂。在一些实施方案中，CTLA-4抑制剂是伊匹木单抗
Figure BDA0003043921030001451
替西木单抗(CP-675，206)或Santulli-Marotto等人，Cancer Res.63(21)：7483-7489，2003中描述的适体。在一些实施方案中，PD-1抑制剂是派姆单抗
Figure BDA0003043921030001452
纳武单抗
Figure BDA0003043921030001453
西米普利单抗
Figure BDA0003043921030001454
匹地利珠单抗或1141PDCA-170。在一些实施方案中，抗PD-1单克隆抗体是纳武单抗或派姆单抗。在一些实施方案中，抗PD-1抗体是派姆单抗。在一些实施方案中，PD-L1抑制剂是阿特珠单抗
Figure BDA0003043921030001455
阿维鲁单抗
Figure BDA0003043921030001456
德瓦鲁单抗(ImfinziTM)。在一些实施方案中，PD-L1抑制剂是阿特珠单抗
Figure BDA0003043921030001457
阿维鲁单抗
Figure BDA0003043921030001458
或德瓦鲁单抗(ImfinziTM)。在一个实施方案中，式I的化合物选自实施例编号1-201中描述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式I的化合物选自i)实施例编号1-20；ii)实施例编号21-40；iii)实施例编号41-60；iv)实施例编号61-80；v)实施例编号81-100；vi)实施例编号101-120；vii)实施例编号121-140；viii)实施例编号141-160；ix)实施例编号161-180；x)实施例编号181-201或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文提供了治疗癌症的方法，该方法包括向需要其的患者施用式I的化合物与免疫检查点抑制剂的组合，其中所述患者进一步用电离辐射治疗。在一个实施方案中，癌症过表达AXL。在一个实施方案中，癌症没有B-RAF突变。在一个实施方案中，癌症具有B-RAF突变。在一个实施方案中，癌症具有RAS突变。在一个实施方案中，癌症具有EGFR突变。在一个实施方案中，癌症过表达MER。在一个实施方案中，癌症是肺癌。在一个实施方案中，癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。在一个实施方案中，癌症是结肠癌。在一个实施方案中，癌症是前列腺癌。在一个实施方案中，癌症是黑素瘤。在一个实施方案中，癌症是急性成淋巴细胞白血病(ALL)。在一个实施方案中，癌症是急性髓样白血病(AML)。
本文所述的组合疗法可以在不限制其中向患有本文所述的疾病或病症的患者施用疗法的顺序的情况下施用。因此，在一个实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐可以在施用第二治疗剂(例如，本文所述的任何另外的抗癌剂)之前(例如，之前5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)、同时或之后(例如，之后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)施用于对象。在另一个实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐可以在施用第二治疗剂(例如，本文所述的任何抗癌剂)之前(例如，之前5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)、同时或之后(例如，之后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)施用。
在一个实施方案中，本文提供了治疗癌症的方法，该方法包括通过施用式I的化合物使所述癌症对抗有丝分裂药物敏感。在一个实施方案中，抗有丝分裂药物是基于紫衫烷的化学治疗剂，例如多西他赛。
在一个实施方案中，式I的化合物可与其他药剂组合用于治疗对至少一种另外的抗癌剂具有原发性或获得性抗性的患者。
在本文公开的用于治疗癌症的方法的一个实施方案中，式I的化合物可用作单一疗法以治疗对至少一种另外的抗癌剂发展原发性或获得性抗性的患者。
在一个实施方案中，式I的化合物可用于克服癌症中对至少一种另外的抗癌剂的抗性。在一个实施方案中，式I的化合物与至少一种另外的抗癌剂组合用于已发展抗性的癌症。
在一个实施方案中，式I的化合物可用于延迟对至少一种另外的抗癌剂的抗性。在一个实施方案中，式I的化合物与至少一种另外的抗癌剂组合使用。
如本文所用，术语“抗性”是指其中癌症不能对靶向疗法或免疫疗法做出反应的临床场景。例如，癌症的抗性可以通过例如对象中的肿瘤负荷增加速率的降低，对象中的肿瘤负荷减少的缺乏，在患者中达到相同治疗效果所需的治疗剂剂量随时间的增加，以及为达到与先前作为单一疗法施用治疗剂相同的治疗效果而与另外的抗癌剂共同施用的需要来观察。
如本文所用，术语“原发性抗性”，也称为固有抗性，是指其中癌症不能对靶向疗法或免疫疗法做出反应的临床场景，即，癌症在没有先前暴露于疗法的情况下对该疗法具有抗性。
如本文所用，术语“获得性抗性”是指其中癌症最初对靶向疗法或免疫疗法做出反应但在一段时间后癌症停止对该治疗做出反应(例如，癌症复发和进展)的临床场景。
在本文公开的用于治疗癌症的方法的一个实施方案中，式I的化合物可用作单一疗法以治疗对至少一种另外的抗癌剂发展原发性或获得性抗性的患者。
在本文公开的用于治疗癌症的方法的一个实施方案中，可以将式I的化合物与至少一种另外的抗癌剂组合用于治疗对至少一种另外的抗癌剂(例如靶向治疗剂)中的一种或多种发展原发性或获得性抗性的患者。
靶向治疗剂包括针对EGFR、HER2、VEGFR、c-Met、Ret、IGFR1、PDGFR、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、TrkA、TrkB、TrkC、ROS、c-Kit或Flt-3的抑制剂或抗体，和针对癌症相关融合蛋白激酶如Bcr-Abl和EML4-Alk的抑制剂或抗体。针对EGFR的抑制剂包括吉非替尼、厄洛替尼和纳扎替尼(参见例如，美国专利号10,195,208和J.Med.Chem.59(14)：6671-6689，2016)，并且针对EGFR/Her2的抑制剂包括但不限于达克替尼、阿法替尼、拉帕替尼和来那替尼。针对EGFR的抗体包括但不限于西妥昔单抗、帕尼单抗和耐昔妥珠单抗。c-Met抑制剂可与式I的化合物或其药学上可接受的盐组合使用。c-MET抑制剂包括奥妥珠单抗、tivantinib和INC-280。针对FGFR的抑制剂包括但不限于AZD4547、BAY1187982、ARQ087、BGJ398、BIBF1120、TKI258、德立替尼、多维替尼、TAS-120、JNJ-42756493和Debiol347。针对Trk的抑制剂包括但不限于拉罗替尼(LOXO-101)和恩曲替尼(RXDX-101)。针对Ab1(或Bcr-Ab1)的抑制剂包括伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼和普纳替尼，并且针对Alk(或EML4-ALK)的抑制剂包括克唑替尼。
在一个实施方案中，本文提供了治疗先前已用第一激酶抑制剂治疗的患有癌症的患者的方法，其中所述第一激酶抑制剂不是式I的化合物，该方法包括向所述患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，用式I的化合物作为单一药剂治疗患者。在一个实施方案中，用式I的化合物和先前施用的第一激酶抑制剂的组合治疗患者。在一个实施方案中，用式I的化合物和先前施用的第一激酶抑制剂的组合治疗患者。在一个实施方案中，式I的化合物和先前施用的第一激酶抑制剂作为单独的剂量以任意顺序依次施用。在一个实施方案中，激酶抑制剂是EGFR抑制剂。在一个实施方案中，EGFR抑制剂是厄洛替尼或拉帕替尼。在一个实施方案中，激酶抑制剂是PI3Kα抑制剂。在一个实施方案中，PI3Kα抑制剂是阿培利司。在一个实施方案中，激酶抑制剂是MEK抑制剂。在一个实施方案中，MEK抑制剂是比美替尼、U0126或PD 325901。在一个实施方案中，激酶抑制剂是FGFR抑制剂。在一个实施方案中，激酶抑制剂是ALK抑制剂。在一个实施方案中，激酶抑制剂是IGFR1抑制剂。在一个实施方案中，癌症是乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)、头颈癌(例如，鳞状细胞头颈癌)、非小细胞肺癌、结直肠癌、食道鳞状细胞癌或黑素瘤。
在一个实施方案中，本文提供了治疗先前已用EGFR抗体治疗的患有癌症的患者的方法，该方法包括向所述患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，用式I的化合物作为单一药剂治疗患者。在一个实施方案中，用式I的化合物和先前施用的EGFR抗体的组合治疗患者。在一个实施方案中，式I的化合物和先前施用的EGFR抗体作为单独的剂量以任意顺序依次施用。在一个实施方案中，EGFR抗体是西妥昔单抗。在一个实施方案中，癌症是乳腺癌、头颈癌或非小细胞肺癌。
在一个实施方案中，本文提供了治疗先前已使用第一激酶抑制剂治疗的患有癌症的患者的方法，其中第一激酶抑制剂不是式I的化合物，该方法包括(a)确定所述癌症过表达TAM激酶和/或c-Met激酶(例如，与患者或不同对象的非癌组织或细胞相比)，和(b)在(a)之后，向所述患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，确定癌症是否过表达TAM激酶和/或c-Met激酶的步骤包括对获自患者的样品进行测定以确定患者是否具有TAM激酶和/或c-Met激酶中的一种或多种(例如，AXL和/或MER和/或TYRO3和/或c-Met)的表达、水平和/或活性的异常(例如，增加)(例如，与患者或不同对象的非癌组织或细胞相比)的步骤。在一个实施方案中，先前用第一激酶抑制剂治疗的癌症过表达AXL。在一个实施方案中，先前用第一激酶抑制剂治疗的癌症过表达MER。在一个实施方案中，先前用第一激酶抑制剂治疗的癌症过表达TYRO3。在一个实施方案中，先前用第一激酶抑制剂治疗的癌症过表达c-Met激酶。在一个实施方案中，该方法进一步包括从患者获得样品。在一个实施方案中，样品是活检样品。在一个实施方案中，测定选自测序、免疫组织化学、酶联免疫吸附测定和荧光原位杂交(FISH)。在一个实施方案中，第一激酶抑制剂是EGFR抑制剂。在一个实施方案中，EGFR抑制剂是厄洛替尼或拉帕替尼。在一个实施方案中，第一激酶抑制剂是PI3Kα抑制剂。在一个实施方案中，PI3Kα抑制剂是阿培利司。在一个实施方案中，第一激酶抑制剂是MEK抑制剂。在一个实施方案中，MEK抑制剂是比美替尼、U0126或PD325901。在一个实施方案中，第一激酶抑制剂是FGFR抑制剂。在一个实施方案中，第一激酶抑制剂是ALK抑制剂。在一个实施方案中，第一激酶抑制剂是IGFR1抑制剂。在一个实施方案中，癌症是乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)、头颈癌(例如，鳞状细胞头颈癌)、非小细胞肺癌、结直肠癌、食道鳞状细胞癌或黑素瘤。在一个实施方案中，用式I的化合物作为单一药剂治疗患者。在一个实施方案中，用式I的化合物和第一激酶抑制剂的组合治疗患者。在一个实施方案中，式I的化合物和先前开具的激酶抑制剂作为单独的剂量以任意顺序依次施用。
在一个实施方案中，本文提供了治疗患有癌症的对象的方法，其中该方法包括(a)确定获自患有癌症并且先前施用了一个或多个剂量的第一激酶抑制剂的对象的样品中的癌细胞过表达一个或多个TAM激酶和/或c-Met激酶(例如，与该对象或不同对象的非癌组织或细胞相比)，其中第一激酶抑制剂不是式I的化合物；和(b)向对象施用作为单一疗法或与先前施用的第一激酶抑制剂组合的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方案中，先前用第一激酶抑制剂治疗的癌症过表达AXL。在一个实施方案中，先前用第一激酶抑制剂治疗的癌症过表达MER。在一个实施方案中，先前用第一激酶抑制剂治疗的癌症过表达TYRO3。在一个实施方案中，先前用第一激酶抑制剂治疗的癌症过表达c-Met激酶。在一个实施方案中，第一激酶抑制剂是EGFR抑制剂。在一个实施方案中，EGFR抑制剂是厄洛替尼或拉帕替尼。在一个实施方案中，第一激酶抑制剂是PI3Kα抑制剂。在一个实施方案中，PI3Kα抑制剂是阿培利司。在一个实施方案中，第一激酶抑制剂是MEK抑制剂。在一个实施方案中，MEK抑制剂是比美替尼、U0126或PD 325901。在一个实施方案中，第一激酶抑制剂是FGFR抑制剂。在一个实施方案中，第一激酶抑制剂是ALK抑制剂。在一个实施方案中，第一激酶抑制剂是IGFR1抑制剂。在一个实施方案中，癌症是乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)、头颈癌(例如，鳞状细胞头颈癌)、非小细胞肺癌、结直肠癌、食道鳞状细胞癌或黑素瘤。在一个实施方案中，用式I的化合物作为单一药剂治疗患者。在一个实施方案中，用式I的化合物和第一激酶抑制剂的组合治疗患者。在一个实施方案中，式I的化合物和先前开具的激酶抑制剂作为单独的剂量以任意顺序依次施用。
在本文公开的用于治疗癌症的方法的一个实施方案中，式的I化合物可以作为单一疗法用于治疗已对化学疗法发展原发性或获得性抗性的患者。
在本文公开的用于治疗癌症的方法的一个实施方案中，式I的化合物可与化学治疗剂组合用于治疗已对化学治疗剂发展原发性或获得性抗性的患者。
在一个实施方案中，本文提供了治疗先前已用化学治疗剂治疗的患有癌症的患者的方法，该方法包括向所述患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，用式I的化合物作为单一药剂治疗患者。在一个实施方案中，用式I的化合物和先前施用的化学治疗剂的组合治疗患者。在一个实施方案中，化学治疗剂选自基于紫杉烷的化学治疗剂(例如，多西他赛)、地塞米松和阿糖胞苷。在一个实施方案中，用式I的化合物作为单一药剂治疗患者。在一个实施方案中，用式I的化合物和先前施用的化学治疗剂的组合治疗患者。在一个实施方案中，式I的化合物和先前施用的化学治疗剂作为单独的剂量以任意顺序依次施用。在一个实施方案中，癌症选自白血病(包括急性髓样白血病和慢性髓样白血病、B细胞急性成淋巴细胞白血病和T系急性成淋巴细胞白血病)、非小细胞肺癌、胰腺导管腺癌、星形细胞瘤、肺腺癌、卵巢癌、黑素瘤和多形性成胶质细胞瘤。
在一个实施方案中，本文提供了治疗先前已用化学治疗剂治疗的患有癌症的患者的方法，该方法包括(a)确定所述癌症过表达TAM激酶和/或c-Met激酶(例如，与患者或不同对象的非癌组织或细胞相比)，和(b)在(a)之后，向所述患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，确定癌症是否过表达TAM激酶和/或c-Met激酶的步骤包括对获自患者的样品进行测定以确定患者是否具有TAM激酶和/或c-Met激酶中的一种或多种(例如，AXL和/或MER和/或TYRO3和/或c-Met激酶)的表达、水平和/或活性的异常的步骤。在一个实施方案中，该方法进一步包括从患者获得样品。在一个实施方案中，样品是活检样品。在一个实施方案中，测定选自测序、免疫组织化学、酶联免疫吸附测定和荧光原位杂交(FISH)。在一个实施方案中，用式I的化合物作为单一药剂治疗患者。在一个实施方案中，用式I的化合物和先前施用的化学治疗剂的组合治疗患者。在一个实施方案中，化学治疗剂选自基于紫杉烷的化学治疗剂(例如，多西他赛)、地塞米松和阿糖胞苷。在一个实施方案中，用式I的化合物作为单一药剂治疗患者。在一个实施方案中，用式I的化合物和先前施用的化学治疗剂的组合治疗患者。在一个实施方案中，式I的化合物和先前施用的化学治疗剂作为单独的剂量以任意顺序依次施用。在一个实施方案中，癌症选自白血病(包括急性髓样白血病和慢性髓样白血病、B细胞急性成淋巴细胞白血病和T系急性成淋巴细胞白血病)、非小细胞肺癌、胰腺导管腺癌、星形细胞瘤、肺腺癌、卵巢癌、黑素瘤和多形性成胶质细胞瘤。
在一个实施方案中，本文提供了治疗患有癌症的对象的方法，其中该方法包括(a)确定获自患有癌症并且先前施用了一个或多个剂量的化学治疗剂的对象的样品中的癌细胞过表达一个或多个TAM激酶和/或c-Met激酶(例如，与该对象或不同对象的非癌组织或细胞相比)；和(b)施用作为单一疗法或与先前施用的化学治疗剂或不同化学治疗剂组合的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方案中，先前用化学治疗剂治疗的癌症过表达AXL。在一个实施方案中，先前用化学治疗剂治疗的癌症过表达MER。在一个实施方案中，先前用化学治疗剂治疗的癌症过表达TYRO3。在一个实施方案中，先前用化学治疗剂治疗的癌症过表达c-Met激酶。在一个实施方案中，用式I的化合物作为单一药剂治疗患者。在一个实施方案中，用式I的化合物和先前施用的化学治疗剂的组合治疗患者。在一个实施方案中，化学治疗剂选自基于紫杉烷的化学治疗剂(例如，多西他赛)、地塞米松和阿糖胞苷。在一个实施方案中，用式I的化合物作为单一药剂治疗患者。在一个实施方案中，用式I的化合物和先前施用的化学治疗剂的组合治疗患者。在一个实施方案中，式I的化合物和先前施用的化学治疗剂作为单独的剂量以任意顺序依次施用。在一个实施方案中，癌症选自白血病(包括急性髓样白血病和慢性髓样白血病、B细胞急性成淋巴细胞白血病和T系急性成淋巴细胞白血病)、非小细胞肺癌、胰腺导管腺癌、星形细胞瘤、肺腺癌、卵巢癌、黑素瘤和多形性成胶质细胞瘤。
本文还提供了(i)用于在需要其的患者中治疗癌症的药物组合，其包含用于同时、单独或依次使用以用于治疗癌症的(a)式I的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)至少一种另外的抗癌剂(例如，本文所述或本领域已知的任何示例性另外的抗癌剂)，其中式I的化合物或其药学上可接受的盐和另外的抗癌剂的量一起有效治疗癌症；(ii)包含这种组合的药物组合物；(iii)这种组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途；和(iv)包含作为用于同时、单独或依次使用的组合制剂的这种组合的商业包装或产品；以及在需要其的患者中治疗癌症的方法。在一个实施方案中，患者是人。在一些实施方案中，癌症是TAM相关癌症。
如本文所用，术语“药物组合”是指由多于一种活性成分的混合或组合产生的药物疗法并且包括活性成分的固定和非固定组合二者。术语“固定组合”是指将式I的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种另外的抗癌剂(例如化学治疗剂)二者以单一组合物或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”是指式I的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种另外的抗癌剂(例如化学治疗剂)被配制为单独的组合物或剂量，使得它们可以同时、单独或依次(介于其间的时间限制是可变的)施用于需要其的患者，其中这种施用提供了患者体内两种或更多种化合物的有效水平。这些也适用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种活性成分的施用。
因此，本文还提供了治疗癌症的方法，该方法包括向需要其的患者施用治疗癌症的药物组合，其包含用于同时、单独或依次使用以用于治疗癌症的(a)式I的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的抗癌剂，其中式I的化合物或其药学上可接受的盐和另外的抗癌剂的量一起有效治疗癌症。在一个实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐和另外的抗癌剂作为单独剂量同时施用。在一个实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐和另外的抗癌剂作为单独剂量以任意顺序以联合治疗有效量(例如以每日或间歇剂量)依次施用。在一个实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐和另外的抗癌剂以组合剂量同时施用。
因此，本文还提供了在需要其的患者中抑制、预防、帮助预防或减轻癌症的转移症状的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。这种方法可用于治疗本文所述的一种或多种癌症。在一些实施方案中，癌症是TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者。在一些实施方案中，式I的化合物或其药学上可接受的盐与另外的抗癌剂(包括免疫疗法)组合使用。
术语“转移”是本领域已知的术语，并且是指在远离对象或患者中的原发性肿瘤的部位形成另外的肿瘤(例如，实体瘤)，其中另外的肿瘤包括与原发性肿瘤相同或相似的癌细胞。
还提供了在患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的患者中减少发展转移或另外的转移的风险的方法，该方法包括：将患者选择、鉴定或诊断为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者，并向选择、鉴定或诊断为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。还提供了在患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的患者中减少发展转移或另外的转移的风险的方法，该方法包括向患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的患者施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。可将患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的患者中发展转移或另外的转移的风险的减少与在治疗之前该患者中发展转移或另外的转移的风险相比，或与未接受治疗或接受不同治疗的患有相似或相同的TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的患者或患者群体相比。
短语“发展转移的风险”是指具有原发性肿瘤的对象或患者在一定时间段内会在远离对象或患者中的原发性肿瘤的部位发展另外的肿瘤(例如实体瘤)的风险，其中另外的肿瘤包括与原发性肿瘤相同或相似的癌细胞。本文描述了用于在患有癌症的对象或患者中降低发展转移的风险的方法。
短语“发展另外的转移的风险”是指具有原发性肿瘤和在远离原发性肿瘤的部位具有一个或多个另外的肿瘤(其中一个或多个另外的肿瘤包括与原发性肿瘤相同或相似的癌细胞)的对象或患者会发生一个或多个远离原发性肿瘤的其它肿瘤的风险，其中其它肿瘤包括与原发性肿瘤相同或相似的癌细胞。本文描述了用于降低发展另外的转移的风险的方法。
还提供了在细胞(例如哺乳动物细胞)中抑制TAM激酶活性和/或抑制c-Met激酶活性的方法，该方法包括使细胞与式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物接触。在一个实施方案中，接触在体外。在一个实施方案中，接触在体内。在一个实施方案中，接触在体内，其中该方法包括向具有有TAM激酶活性和/或c-Met激酶活性的细胞的对象施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，细胞是癌细胞(例如，人癌细胞)。在一个实施方案中，癌细胞是本文所述的任何癌症。在一些实施方案中，癌细胞是TAM相关的癌细胞。在一些实施方案中，癌细胞是c-Met相关的癌细胞。在一些实施方案中，癌细胞既是TAM相关的癌细胞又是c-Met相关的癌细胞。
在一些实施方案中，哺乳动物细胞是体外的。在一些实施方案中，哺乳动物细胞是体内的。在一些实施方案中，哺乳动物细胞是离体的。
本文还提供了在体外或在体内抑制细胞增殖的方法，该方法包括使细胞与有效量的本文定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物接触。
本文还提供了在需要其的对象中减少免疫耐受性的方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的本文定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。如本文所用，术语“免疫耐受性”是指以下一种或多种的减少(例如，减少1％至约99％，或本文描述的此范围的任何子范围)：抗原呈递细胞(例如树突状细胞)对肿瘤相关抗原的处理，抗原向肿瘤抗原特异性T细胞的呈递，肿瘤抗原特异性T细胞的激活和增殖以及对象(例如，对象中的实体瘤)中T细胞应答的维持，例如，与对照(例如，未患癌症的类似对象的相应水平)相比。在这些方法的一些实施方案中，对象已经被鉴定或诊断为患有癌症(例如，TAM相关癌症(例如，本文所述的任何示例性TAM相关癌症)、c-Met相关癌症(例如，本文所述的任何示例性c-Met相关癌症)，或二者)。在一些实例中，可通过观察对象中(例如，在包含血液的样品或活检样品(获自对象)中)的骨髓来源的抑制细胞(MDSCs)(例如，以表达CD33、CD14和低水平的HLA DR为特征的细胞)的水平减少约1％至约99％(例如，约1％至约95％、约1％至约90％、约1％至约85％、约1％至约80％、约1％至约75％、约1％至约70％、约1％至约65％、约1％至约60％、约1％至约55％、约1％至约50％、约1％至约45％、约1％至约40％、约1％至约35％、约1％至约30％、约1％至约25％、约1％至约20％、约1％至约15％、约1％至约10％、约1％至约5％、约5％至约99％、约5％至约90％、约5％至约85％、约5％至约80％、约5％至约75％、约5％至约70％、约5％至约65％、约5％至约60％、约5％至约55％、约5％至约50％、约5％至约45％、约5％至约40％、约5％至约35％、约5％至约30％、约5％至约25％、约5％至约20％、约5％至约10％、约10％至约99％、约10％至约95％、约10％至约90％、约10％至约85％、约10％至约80％、约10％至约75％、约10％至约70％、约10％至约65％、约10％至约60％、约10％至约55％、约10％至约50％、约10％至约45％、约10％至约40％、约10％至约35％、约10％至约30％、约10％至约25％、约10％至约20％、约10％至约15％、约15％至约99％、约15％至约95％、约15％至约90％、约15％至约85％、约15％至约80％、约15％至约75％、约15％至约70％、约15％至约65％、约15％至约60％、约15％至约55％、约15％至约50％、约15％至约45％、约15％至约40％、约15％至约35％、约15％至约30％、约15％至约25％、约15％至约20％、约20％至约99％、约20％至约95％、约20％至约90％、约20％至约85％、约20％至约80％、约20％至约75％、约20％至约70％、约20％至约65％、约20％至约60％、约20％至约55％、约20％至约50％、约20％至约45％、约20％至约40％、约20％至约35％、约20％至约30％、约20％至约25％、约25％至约99％、约25％至约95％、约25％至约90％、约25％至约85％、约25％至约80％、约25％至约75％、约25％至约70％、约25％至约65％、约25％至约60％、约25％至约55％、约25％至约50％、约25％至约45％、约25％至约40％、约25％至约35％、约25％至约30％、约30％至约99％、约30％至约95％、约30％至约90％、约30％至约85％、约30％至约80％、约30％至约75％、约30％至约70％、约30％至约65％、约30％至约60％、约30％至约55％、约30％至约50％、约30％至约45％、约30％至约40％、约30％至约35％、约35％至约99％、约35％至约95％、约35％至约90％、约35％至约85％、约35％至约80％、约35％至约75％、约35％至约70％、约35％至约65％、约35％至约60％、约35％至约55％、约35％至约50％、约35％至约45％、约35％至约40％、约40％至约99％、约40％至约95％、约40％至约90％、约40％至约85％、约40％至约80％、约40％至约75％、约40％至约70％、约40％至约65％、约40％至约60％、约40％至约55％、约40％至约50％、约40％至约45％、约45％至约99％、约45％至约95％、约45％至约90％、约45％至约85％、约45％至约80％、约45％至约75％、约45％至约70％、约45％至约65％、约45％至约60％、约45％至约55％、约45％至约50％、约50％至约99％、约50％至约95％、约50％至约90％、约50％至约85％、约50％至约80％、约50％至约75％、约50％至约70％、约50％至约65％、约50％至约60％、约50％至约55％、约55％至约99％、约55％至约95％、约55％至约90％、约55％至约85％、约55％至约80％、约55％至约75％、约55％至约70％、约55％至约65％、约55％至约60％、约60％至约99％、约60％至约95％、约60％至约90％、约60％至约85％、约60％至约80％、约60％至约75％、约60％至约70％、约60％至约65％、约65％至约99％、约65％至约95％、约65％至约90％、约65％至约85％、约65％至约80％、约65％至约75％、约65％至约70％、约70％至约99％、约70％至约95％、约70％至约90％、约70％至约85％、约70％至约80％、约70％至约75％、约75％至约99％、约75％至约95％、约75％至约90％、约75％至约85％、约75％至约80％、约80％至约99％、约80％至约95％、约80％至约90％、约80％至约85％、约85％至约99％、约85％至约95％、约85％至约90％、约90％至约99％、约90％至约95％或约95％至约99％)(例如，与施用治疗之前(例如，施用本文所述的任何式I的化合物或任何药物组合物之前)对象中的MDSCs水平相比)来检测对象中免疫耐受性的减少。
在一些实例中，可通过观察对象中(例如，在包含血液的样品或活检样品(获自对象)中)的Treg细胞(例如，以表达CD4、FOXP3和CD25为特征的细胞)的水平减少约1％至约99％(或者本文所述的此范围的任何子范围)(例如，与施用治疗之前(例如，施用本文所述的任何式I的化合物或任何药物组合物之前)对象中的Tregs水平相比)来检测对象中免疫耐受性的减少。
在一些实例中，可通过观察对象中(例如，在包含血液的样品或活检样品(获自对象)中)的具有降低的CD80/CD86表达的树突状细胞的水平减少约1％至约99％(或者本文所述的此范围的任何子范围)(例如，与施用治疗之前(例如，施用本文所述的任何式I的化合物或任何药物组合物之前)对象中的具有降低的CD80/CD86表达的树突状细胞水平相比)来检测对象中免疫耐受性的减少。用于检测MDSC、Treg和具有减少的D80/CD86表达的树突状细胞水平的示例性方法包括荧光辅助细胞分选和免疫荧光显微镜检查。
本文还提供了在需要其的对象中抑制血管生成的方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的本文定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，血管生成是肿瘤血管生成，并且对象已被鉴定或诊断为患有癌症(例如，TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者)。在一些实施方案中，这些方法导致新血管的发展速率减少(例如，减少1％至约99％，或本文所述的此范围的任何子范围)(例如，与在相似的时间段内施用安慰剂或不同治疗的相似对象中新血管的发展速率相比)。用于检测新血管形成的示例性方法包括多普勒超声(例如，彩色多普勒血流显像)、超声引导的弥漫性光学断层扫描、MRI、灌注CT(也称为功能性多排探测器CT(f-MDCT))、正电子发射断层扫描(PET)、动态MRI、动态磁化率对比增强MRI(DSC-MRI)和T1加权动态MRI(DCE-MRI)。可用于检测新血管形成(血管生成)的非限制性方法描述于Jeswani等人，Cancer Imaging 5(1)：131-138，2005中。
本文还提供了在需要其的对象中抑制(例如，减少如减少1％至约99％，或本文描述的此范围的任何子范围)对治疗剂的抗性的方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的(i)本文所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐或其任何药物组合物，和(ii)治疗剂，其中治疗剂选自化学治疗剂、PI-3激酶抑制剂、EGFR抑制剂、HER2/neu抑制剂、FGFR抑制剂、ALK抑制剂、IGFlR抑制剂、VEGFR抑制剂、PDGFR抑制剂、糖皮质激素、BRAF抑制剂、MEK抑制剂、HER4抑制剂、MET抑制剂、RAF抑制剂、Akt抑制剂、FTL-3抑制剂和MAP激酶途径抑制剂。在这些方法的一些实例中，c-Met抑制剂是1型c-Met抑制剂，例如，克唑替尼、卡马替尼、NVP-BVU972、AMG 337、伯瑞替尼、谷美替尼、沃利替尼或特泊替尼。在这些方法的一些实例中，将式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物和治疗剂基本上同时施用于对象。在这些方法的一些实施方案中，将式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物和治疗剂配制在单一剂型中。在这些方法的一些实施方案中，在将(ii)治疗剂施用于对象之前，将(i)本文所述的式I的化合物或其药学上的盐或其任何药物组合物施用于对象。在这些方法的一些实施方案中，在施用(i)本文所述的式I的化合物或其药学上的盐或其任何药物组合物之前，将(ii)治疗剂施用于对象。
在这些方法的一些实施方案中，在将治疗剂施用于对象之前，将式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物施用于对象。在这些方法的一些实施方案中，在将式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物施用于对象之前，将治疗剂施用于对象。
如本文所用，术语“对治疗剂的抗性”是指对象中对采用治疗剂(例如，化学治疗剂、PI-3激酶抑制剂、EGFR抑制剂、HER2/neu抑制剂、FGFR抑制剂、ALK抑制剂、IGF1R抑制剂、VEGFR抑制剂、PDGFR抑制剂、糖皮质激素、BRAF抑制剂、MEK抑制剂、HER4抑制剂、MET抑制剂(例如，1型c-Met激酶抑制剂，例如，克唑替尼、卡马替尼和NVP-BVU972)、RAF抑制剂、Akt抑制剂、FTL-3抑制剂和MAP激酶途径抑制剂)的治疗的敏感性降低或减少的水平(例如，与类似对象相比，或者与较早时间点对治疗剂的敏感性水平相比)。例如，可以由医师例如通过观察为了在对象中实现相同的治疗效果随时间的推移治疗剂剂量的量增加的需要，观察为了在对象中实现相同的治疗效果随时间的推移治疗剂的给药次数增加和/或给药频率增加的需要，观察到的随时间的推移对采用相同剂量的治疗剂的治疗的治疗反应的降低，或在施用治疗剂的对象中观察到的疾病进展或疾病复发来观察对象中对治疗剂的抗性。
当用作药物时，式I的化合物可以药物组合物的形式施用。这些组合物可以以药学领域熟知的方式制备，并且可以通过多种途径施用，这取决于是否需要局部或全身治疗以及待治疗的区域。施用可以是局部(包括透皮、表皮、眼科和到粘膜，包括鼻内、阴道和直肠递送)、肺部(例如，通过吸入或吹入粉剂或气雾剂，包括通过雾化器；气管内或鼻内)、口服或肠胃外。口服施用可以包括配制用于每天一次或每天两次(BID)施用的剂型。肠胃外施用包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内注射或输注；或颅内如鞘内或心室内施用。肠胃外施用可以以单次团注剂量的形式，或者可以例如通过连续的灌注泵进行。用于局部施用的药物组合物和制剂可以包括透皮贴剂、软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉剂。常规药物载体，水性、粉末或油性基质，增稠剂等可能是必需的或期望的。在一个实施方案中，将式I的化合物配制为片剂。在一个实施方案中，将式I的化合物配制为胶囊。在一个实施方案中，口服施用式I的化合物。在一个实施方案中，每天一次口服施用式I的化合物。在一个实施方案中，每天两次口服施用式I的化合物。
本文还提供了含有作为活性成分的式I的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体(赋形剂)的组合的药物组合物。在一些实施方案中，组合物适合于局部施用。在制备本文提供的组合物中，活性成分通常与赋形剂混合，被赋形剂稀释或封装在这种例如为胶囊、小袋、纸或其他容器的形式的载体中。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，其充当活性成分的媒介物、载体或介质。因此，组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小袋、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、软膏(含有例如高至10重量％的活性化合物)、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射液和无菌包装粉剂的形式。在一个实施方案中，将组合物配制用于口服施用。在一个实施方案中，将组合物配制为片剂或胶囊。
可以单位剂型配制包含式I的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，每个剂量含有约5至约1,000mg(1g)，更通常为约100mg至约500mg的活性成分。术语“单位剂型”是指适合作为人类对象和其他患者的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有经计算产生所需治疗效果的预定量的活性物质(即，本文提供的式I的化合物)以及合适的药物赋形剂。
在一些实施方案中，本文提供的组合物含有约5mg至约50mg的活性成分。本领域普通技术人员将理解，这体现了含有约5mg至约10mg、约10mg至约15mg、约15mg至约20mg、约20mg至约25mg、约25mg至约30mg、约30mg至约35mg、约35mg至约40mg、约40mg至约45mg或约45mg至约50mg活性成分的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供的组合物含有约50mg至约500mg的活性成分。本领域普通技术人员将理解，这体现了含有约50mg至约100mg、约100mg至约150mg、约150mg至约200mg、约200mg至约250mg、约250mg至约300mg、约350mg至约400mg或约450mg至约500mg活性成分的化合物或组合物。
在一些实施方案中，本文提供的组合物含有约500mg至约1，000mg的活性成分。本领域普通技术人员将理解，这体现了含有约500mg至约550mg、约550mg至约600mg、约600mg至约650mg、约650mg至约700mg、约700mg至约750mg、约750mg至约800mg、约800mg至约850mg、约850mg至约900mg、约900mg至约950mg或约950mg至约1，000mg活性成分的化合物或组合物。
活性化合物可以在宽的剂量范围内有效，并且通常以药物有效量施用。但是，应该理解，实际施用的化合物的量通常将由医师根据相关情况确定，包括待治疗的病况，选择的施用途径，实际施用的化合物，个体患者的年龄、重量和反应，患者症状的严重程度等。
在一些实施方案中，本文提供的化合物可以约1mg/kg至约100mg/kg的量施用。在一些实施方案中，本文提供的化合物可以约1mg/kg至约20mg/kg、约5mg/kg至约50mg/kg、约10mg/kg至约40mg/kg、约15mg/kg至约45mg/kg、约20mg/kg至约60mg/kg或约40mg/kg至约70mg/kg的量施用。例如，约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约55mg/kg、约60mg/kg、约65mg/kg、约70mg/kg、约75mg/kg、约80mg/kg、约85mg/kg、约90mg/kg、约95mg/kg或约100mg/kg。在一些实施方案中，这种施用可以是每天一次或每天两次(BID)施用。
本领域技术人员将认识到，使用合适的、已知的和普遍接受的细胞和/或动物模型进行的体内和体外试验均预示了测试化合物治疗或预防给定病症的能力。
本领域技术人员将进一步认识到，可以根据临床和医学领域熟知的方法完成在健康患者和/或患有给定病症的患者中的人类临床试验，包括人类首次、剂量范围和功效试验。
实施例
下列实施例说明了本发明。
生物实施例
实施例A
AXL酶测定
使用Invitrogen的LanthaScreenTM Eu激酶结合技术筛选式I的化合物抑制AXL激酶的能力。将His-标记的重组人AXL细胞质结构域与20nM
Figure BDA0003043921030001591
示踪剂236(PR9078A)、2nM生物素化的抗His(Cat.No.M4408)和2nM铕标记的链霉亲和素(Cat.No.PV5899)以及测试化合物一起在由25mM HEPES，pH 7.4、10mM MgCl2、0.01％Triton X-100和2％DMSO组成的缓冲液中孵育。化合物通常以三倍连续稀释于DMSO中制备，并加入到测定中以得到合适的最终浓度。在22℃孵育60分钟后，使用PerkinElmerEnVision多模式读板仪通过TR-FRET双波长检测测量反应，并使用比率测量发射因子计算对照百分比(POC)。不使用测试化合物确定100POC，并使用完全抑制酶的对照化合物浓度确定0POC。将POC值拟合至4参数逻辑斯谛曲线，并且IC50值是曲线跨越50POC的点。
实施例B
MER酶测定
使用Invitrogen的LanthaScreenTM Eu激酶结合技术筛选式I的化合物抑制AXL激酶的能力。将His-标记的重组人MER细胞质结构域(5nM)与20nM
Figure BDA0003043921030001592
示踪剂236(PR9078A)、2nM生物素化的抗His(Cat.No.M4408)和2nM铕标记的链霉亲和素(Cat.No.PV5899)以及测试化合物一起在由25mM HEPES，pH 7.4、10mM MgCl2、0.01％Triton X-100和2％DMSO组成的缓冲液中孵育。化合物通常以三倍连续稀释于DMSO中制备，并加入到测定中以得到合适的最终浓度。在22℃孵育60分钟后，使用PerkinElmerEnVision多模式读板仪通过TR-FRET双波长检测测量反应，并使用比率测量发射因子计算对照百分比(POC)。不使用测试化合物确定100POC，并使用完全抑制酶的对照化合物浓度确定0 POC。将POC值拟合至4参数逻辑斯谛曲线，并且IC50值是曲线跨越50 POC的点。
实施例C
TYRO3酶测定
使用Invitrogen的LanthaScreenTM Eu激酶结合技术筛选式I的化合物抑制TYRO3激酶的能力。将来自Carna的GST-标记的重组人TYRO3激酶结构域(5nM；Cat.No.PR7480A)与20nM
Figure BDA0003043921030001601
示踪剂236(PR9078A)和2nM铕-抗GST(Cat.No.A15116)以及测试化合物一起在由25mM HEPES，pH 7.4、10mM MgCl2、0.01％Triton X-100和2％DMSO组成的缓冲液中孵育。化合物通常以三倍连续稀释于DMSO中制备，并加入到测定中以得到合适的最终浓度。在22℃孵育60分钟后，使用PerkinElmer EnVision多模式读板仪通过TR-FRET双波长检测测量反应，并使用比率测量发射因子计算对照百分比(POC)。不使用测试化合物确定100POC，并使用完全抑制酶的对照化合物浓度确定0POC。将POC值拟合至4参数逻辑斯谛曲线，并且IC50值是曲线跨越50POC的点。
在实施例A、B和C的测定中测试的化合物的平均IC50示于表7中。
表7
Figure BDA0003043921030001602
Figure BDA0003043921030001611
Figure BDA0003043921030001621
Figure BDA0003043921030001631
Figure BDA0003043921030001641
Figure BDA0003043921030001651
Figure BDA0003043921030001661
Figure BDA0003043921030001671
实施例D.
c-Met酶测定
实验
化合物与野生型和突变的人MET激酶结合的亲和力使用Invitrogen的LanthaScreenTMEu激酶结合技术测量。简言之，将来自Signal Chem的GST标记的重组人MET激酶结构域(关于测定中的浓度参见下表8)与50nM
Figure BDA0003043921030001672
示踪剂236(InvitrogenCat No.PR9078A)和2nM铕-抗GST(Invitrogen Cat.No.A15116)以及测试化合物一起在由25mM HEPES，pH 7.4、10mM MgCl2、0.01％Triton X-100、1mM DTT和2％DMSO组成的缓冲液中孵育。化合物通常以三倍连续稀释于DMSO中制备，并加入到测定中以得到合适的最终浓度。在22℃孵育60分钟后，使用PerkinElmer EnVision多模式读板仪通过TR-FRET双波长检测测量反应，并使用比率测量发射因子计算对照百分比(POC)。不使用测试化合物确定100POC，并使用完全抑制酶的对照化合物浓度确定0POC。将POC值拟合至4参数逻辑斯谛曲线，并且IC50值是曲线跨越50POC的点。
表8.结合测定中野生型和突变的MET激酶的浓度
Figure BDA0003043921030001681
结果
表9.示例性测试化合物抑制野生型和突变MET激酶的IC50
Figure BDA0003043921030001682
Figure BDA0003043921030001691
Figure BDA0003043921030001701
Figure BDA0003043921030001711
Figure BDA0003043921030001721
Figure BDA0003043921030001731
Figure BDA0003043921030001741
合成实施例
合成中间体的合成
制备1
3-氟-4-((3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯胺
Figure BDA0003043921030001742
步骤A：将1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-醇(23.5g，92.1mmol)、1，2-二氟-4-硝基苯(14.6g，92.1mmol)和碳酸铯(30.0g，92.1mmol)在DMF(300mL)中的混合物加热至100℃，持续1小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水(750mL)中，并用EtOAc(750mL)稀释。分离有机层。用EtOAc(1 x 300mL，1 x 100mL)再次萃取水相。合并的有机相用水(2 x 300mL)和盐水(300mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(36.4g，100％)。
步骤B：在N2下用连接的回流冷凝器将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(36g，91.3mmol)在TFA(250mL)中的搅拌混合物加热至60℃，持续18h。冷却至室温后，将反应混合物真空浓缩。用甲苯(3 x 75mL)共沸残留的TFA。在搅拌下用NaHCO3水溶液(总计150mL)小心处理深色混合物。用DCM(50mL)稀释两相混合物。得到棕褐色悬浮液，将其搅拌10min。然后过滤悬浮液。用水(50mL)，然后用DCM(25mL)洗涤固体(产物)。在60℃下通过旋转蒸发(3x 100mL)由甲苯共沸物除去固体中的残留水以得到4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(23g，88％)。
步骤C：向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(22g，80mmol)和KOH(14g，241mmol)(用研钵和研杵碾碎)在DMF(250mL)中的搅拌混合物中加入I2(41g，160mmol)。在N2下将所得混合物加热至60℃，持续1h。将反应混合物倒入硫代硫酸钠饱和水溶液(100mL)中。用EtOAc(1x 250mL，2x 50mL)萃取混合物。将合并的有机相用10％LiCl(2x250mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩以获得粗制4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(29g，70％)。
步骤D：向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(29g，72.5mmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(13.6g，87.0mmol)在DMF(250mL)中的搅拌混合物中加入K2CO3(12.0g，87.0mmol)。将反应混合物搅拌18h，并且然后倒入EtOAc(500mL)中，并用水(500mL)稀释。分离相，并且水相用EtOAc(2x 250mL)萃取。合并的有机相用水(250mL)和盐水(250mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。深棕色油状物经硅胶(30％EtOAc/己烷)纯化以得到4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(24.2g，61％)。
步骤E：向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(30g，57.7mmol)在EtOH(500mL)中的搅拌混合物中加入SnCl2-2H2O(59.9g，288mmol)。在N2下将混合物加热至65℃，持续1h。冷却至室温后，将混合物浓缩。将浓混合物用DCM(500mL)稀释，搅拌直至固体溶解，并且然后用5N NaOH水溶液(100mL)碱化。将得到的悬浮液通过
Figure BDA0003043921030001752
过滤，用DCM(3x 50mL)冲洗。将滤液转移至分液漏斗，并分离相。用DCM(50mL)再次萃取水相。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到为黄色固体的3-氟-4-(3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基氧基)苯胺(26.9g，90％)。
制备2
2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酸
Figure BDA0003043921030001751
步骤A：向2L圆底烧瓶中加入40％的草醛水溶液(218g，1504mmol)，并在室温搅拌的同时，加入1-(4-氟苯基)肼盐酸盐(48.9g，301mmol)、乙酸(86.1ml，1504mmol)和水(200mL)的混合物。将深红棕色混合物在室温下搅拌1h。通过过滤除去固体并用水洗涤。将固体置于真空烘箱中过夜以得到为砖红色固体的(E)-2-(2-(4-氟苯基)亚肼基)乙醛(48g，97.5％)。
步骤B：将(E)-2-(2-(4-氟苯基)亚肼基)乙醛(48g，289mmol)和2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮(43.7g，303mmol)加至1L圆底烧瓶中并悬浮在甲苯(400mL)中。加入乙酸(1.65mL，28.9mmol)和哌啶(2.85mL，28.9mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。过滤得到的沉淀，用己烷洗涤并在真空烘箱中干燥以得到为亮红色固体的(E)-5-(2-(2-(4-氟苯基)亚肼基)乙叉基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮(84.8g，99％)。
步骤C：向配有温度探头、机械搅拌器和2个回流冷凝器的3L 4颈圆底烧瓶中加入(E)-5-(2-(2-(4-氟苯基)亚肼基)乙叉基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮(84.8g，290.2mmol)，并将其溶解在MeOH(1L)中。加入于MeOH中的甲醇钠(79.62mL，348.2mmol)(25重量％溶液)，并将深棕色溶液搅拌并加热至回流1h。通过蒸发减少MeOH的体积，并加入500mL的1N HCl。通过过滤除去沉淀，用水和乙醚洗涤，并于全真空(烘箱60-70℃)干燥过夜以得到为黄色固体的2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酸(56.4g，82％)。
还使用根据制备2的程序制备以下化合物。
Figure BDA0003043921030001761
制备4
2，5-二氧代-1-苯基-1，2.5，6，7，8-六氢喹啉-3-甲酸
Figure BDA0003043921030001762
步骤A：在室温下在氮气下向环己烷-1，3-二酮(5.0g，45mmol)在DMF(100mL)中的搅拌溶液中加入KOtBu(5.0g，45mmol)，然后加入(E)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(7.5g，45mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用EtOAc(400mL)稀释并搅拌，同时加入2N aq.HCl(250mL)。将水层用EtOAc(2x 200mL)萃取，并将合并的有机层用水(4x 200mL)和盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶(0-60％EtOAc/己烷)纯化以得到为深粉色油状物的2，5-二氧代-5，6，7，8-四氢-2H-色烯-3-甲酸乙酯(6.2g，59％)。
步骤B：向2，5-二氧代-5，6，7，8-四氢-2H-色烯-3-甲酸乙酯(543mg，2.3mmol)在EtOH(10mL)中的搅拌溶液中加入苯胺(210μL，2.3mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。过滤所得固体，用EtOH洗涤并真空干燥以得到为白色固体的2，5-二氧代-1-苯基-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-甲酸(160mg，25％)。
还使用根据制备4的程序制备以下化合物。
Figure BDA0003043921030001771
制备7
3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酸
Figure BDA0003043921030001772
步骤A：向2-(氨基亚甲基)丙二酸二乙酯(2.5g，13.4mmol)在二氯乙烷(10mL)中的溶液中加入1-氟-4-异氰酸根合苯(1.59mL，14.0mmol)，然后加入DIEA(2.57mL，14.7mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌6h，并且然后冷却至室温过夜。过滤所得固体，用Et2O洗涤并真空干燥以得到为白色固体的2-((3-(4-氟苯基)脲基)亚甲基)丙二酸二乙酯(3.38g，78％)。
步骤B：通过注射器向2-((3-(4-氟苯基)脲基)亚甲基)丙二酸二乙酯(3.38g，10.4mmol)在乙醇(15mL)中的悬浮液中逐滴加入乙醇钠(6.23mL，21％，16.7mmol)。将混合物搅拌2h，然后浓缩并在EtOAc(150mL)和1M柠檬酸(100mL)之间分配。将水层用EtOAc(2x100mL)萃取，并将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到为淡黄色固体的3-(4-氟苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(2.83g，98％)。
步骤C：向3-(4-氟苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1.0g，3.6mmo1)和K2CO3(993mg，72mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液中加入2-碘丙烷(719μL，7.2mmol)。将混合物在密封管中于70℃加热过夜。将冷却的混合物在水(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配，并用EtOAc(2x 30mL)萃取水层。合并的有机相用水(5x 20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到为淡黄色泡沫的3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1.14g，99％)。
步骤D：向3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1.14g，3.56mmol)在4N HCl/二氧杂环己烷(10mL)中的溶液中加入水(2mL)。将混合物在70℃下搅拌过夜。将冷却的混合物用水(20mL)处理，并将所得固体过滤，用水洗涤并真空干燥以得到为蓬松白色固体的3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酸。
还使用根据制备7的程序制备以下化合物。
Figure BDA0003043921030001781
Figure BDA0003043921030001791
Figure BDA0003043921030001801
制备22
3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基氮杂环丁-3-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲 酸盐酸盐
Figure BDA0003043921030001802
步骤A：向3-(4-氟苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(1.0g，3.6mmol)和K2CO3(993mg，7.2mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液中加入3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.04g，7.2mmol)。将混合物在密封管中在70℃下加热过夜。将冷却的混合物在水(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配，并且水层用EtOAc(2x 30mL)萃取。合并的有机相用水(5x20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶(0-4％MeOH，于DCM中)纯化以得到1-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁-3-基)-3-(4-氟苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(0.579g，37％)。
步骤B：向1-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁-3-基)-3-(4-氟苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(400mg，0.92mmol)在DCM(8mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。将混合物搅拌2h并浓缩以得到粗制1-(氮杂环丁-3-基)-3-(4-氟苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯2，2，2-三氟乙酸盐(413mg，100％)。
步骤C：向1-(氮杂环丁-3-基)-3-(4-氟苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯2，2，2-三氟乙酸盐(200mg，0.45mmol)在二氯乙烷(5mL)中的悬浮液中加入甲醛(37％，于水中，181mg，2.24mmol)，然后加入NaBH(OAc)3(237mg，1.12mmol)。剧烈搅拌混合物4h。混合物用2N Na2CO3(10mL)处理，搅拌30min，然后用DCM(3x 10mL)萃取。合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到为白色固体的粗制3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基氮杂环丁-3-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(127mg，82％)。
步骤D：向3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基氮杂环丁-3-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(174mg，0.50mmol)在4N HCl/二氧杂环己烷(5mL)中的溶液中加入水(1mL)。将混合物在70℃搅拌过夜。冷却的混合物用水(10mL)处理，并用EtOAc(10mL)萃取。浓缩水层以得到粗制3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基氮杂环丁-3-基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酸盐酸盐(116mg，65％)。
制备23
1-环丙基-3-(4-氟苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酸
Figure BDA0003043921030001811
步骤A：向3-(4-氟苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(900mg，3.23mmol)、环丙基硼酸(834mg，9.70mmol)和Na2CO3(1028mg，9.70mmol)在二氯乙烷(6mL)中的悬浮液中加入二乙酰氧基铜(176mg，0.970mmol)和2，2′-联吡啶(505mg，3.23mmol)在热二氯乙烷(6mL)中的悬浮液。将混合物加热至70℃，持续2h。加入另外的Na2CO3(1028mg，9.70mmol)、环丙基硼酸(834mg，9.70mmol)、二乙酰氧基铜(176mg，0.970mmol)和2，2′-联吡啶(505mg，3.23mmol)，并将反应混合物在70℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并用饱和NH4Cl溶液(20mL)稀释。用DCM(2x 20mL)萃取水层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶(0-100％EtOAc，于己烷中)纯化以得到1-环丙基-3-(4-氟苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(180mg，14％)。
步骤B：向1-环丙基-3-(4-氟苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(180mg，0.565mmol)中加入氯化氢(1414μl，5.65mmol，4M，于二氧杂环己烷中)和水(0.3mL)。将混合物加热至70℃，持续3h。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(20mL)和水(10mL)稀释。用EtOAc(2x 10mL)萃取水层。合并的有机物经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到1-环丙基-3-(4-氟苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酸(180mg，110％)。
制备24
4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003043921030001821
步骤A：将4-乙氧基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(1.0g，4.73mmol)、喹啉-8-醇(275mg，1.89mmol)和碳酸铯(3.09g，9.47mmol)合并在DMF(10mL)中，并用Ar净化5min。加入碘化亚铜(I)(271mg，1.42mmol)和1-氟-4-碘苯(819μL，7.1mmol)，并将混合物在密封容器中于100℃搅拌过夜。将混合物在水(100mL)和EtOAc(100mL)之间分配，并用EtOAc(2x50mL)萃取水层。合并的有机相用水(30mL)、2N HCl(30mL)、水(2x 30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到为黄色固体的4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(1.38g，95％)。
步骤B：向4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(1.38g，4.52mmol)在EtOH(40mL)中的溶液中加入2N HCl(9mL，18.1mmol)。将混合物在65℃下搅拌过夜。冷却后，将固体过滤，用Et2O洗涤并真空干燥以得到为白色固体的4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(0.418g，33％)。
还使用根据制备24的程序制备以下化合物。
Figure BDA0003043921030001822
制备26
2-(4-氟苯基)-1-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸
Figure BDA0003043921030001831
步骤A：将(4-氟苯基)肼盐酸盐(3.13g，19.2mmol)悬浮于EtOH(40mL)中，并加入K2CO3(5.32g，38.5mmol)，然后加入2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(3.85ml，19.2mmol)，并将反应混合物加热至80℃过夜。将冷却的反应浓缩，用水(100mL)稀释，并用3N aq.HCl(50mL)酸化以使pH至3。用EtOAc(2x 100mL)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩。残余物用MeOH(2x 10mL)研磨，并将固体干燥以得到2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.88g，60％)。
步骤B：向20mL小瓶中加入2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.56g，6.23mmol)和三氟甲磺酸甲酯(2.11ml，18.7mmol)，并加热至80℃持续1h。反应混合物用DCM(50mL)稀释，并用饱和NaHCO3(30mL)洗涤。用DCM(2x 20mL)萃取水层。合并的有机层经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。残余物经硅胶(70-100％EtOAc，于己烷中)纯化以得到(4-(乙氧基羰基)-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-叉基)(甲基)氧鎓三氟甲磺酸盐(2.143g，100％)。
步骤C：向40mL小瓶中加入(4-(乙氧基羰基)-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1，2-二氢-3H-吡唑-3-叉基)(甲基)氧鎓(1.74g，6.23mmol)，并用THF(6mL)和MeOH(5mL)稀释。加入4Naq.NaOH(9.35ml，37.4mmol)，并将反应混合物加热至60℃。1h后，将反应混合物冷却至室温。浓缩反应混合物以除去挥发性溶剂。向溶液中加入3N aq.HCl以使pH至1。用EtOAc(3x10mL)苹取溶液。将合并的有机层在减压下浓缩以得到2-(4-氟苯基)-1-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸(1.26g，85.8％)。
还使用根据制备26的程序制备以下化合物。
Figure BDA0003043921030001832
制备28
1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003043921030001833
步骤A：制备4-氟苯胺(1.72ml，18.0mmol)和三乙胺(3.01ml，21.6mmol)在DCM(90mL)中的溶液，并用氩气球净化。将溶液在冰浴中冷却至0℃。将3-氯-3-氧代丙酸乙酯(2.719mL，21.60mmol)溶解在DCM(8mL)中，并在五分钟的过程中将该溶液逐滴加入到反应中。使反应混合物缓慢温热至室温过夜。反应混合物用水(100mL)稀释并分离，用NaHCO3(50mL x 4)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到粗制3-((4-氟苯基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯(4.32g，106％)。
步骤B：将3-((4-氟苯基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯(2g，8.88mmol)溶解在乙醇(22mL)中。搅拌该溶液，同时加入(E)-4-甲氧基丁-3-烯-2-酮(1.36mL，13.3mmol)。一起搅拌10min后，加入乙醇钠(4.97mL，13.3mmol)，并加热至回流，持续2h。将反应混合物浓缩并用DCM(200mL)稀释，并用1N HCl(50mL x 2)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶(5％MeOH，于DCM中)纯化以得到1-(4-氟苯基)-6-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(2.2g，100％)。
制备29
1-(4-氟苯基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003043921030001841
步骤A：将4-氟苯胺溶液(1.73mL，18.0mmol)和1H-咪唑(0.249g，3.67mmol)在2-(丙-2-叉基)丙二酸二乙酯(9.80mL，50mmol)中的溶液在密封管中合并，并在氩气下加热至200℃，持续3h。将反应混合物冷却至室温并经硅胶(25％EtOAc，于己烷中)纯化以得到2-((4-氟苯基)氨基甲酰基)-3-甲基丁-2-烯酸乙酯(2.13g，31％)。
步骤B：将2-((4-氟苯基)氨基甲酰基)-3-甲基丁-2-烯酸乙酯(2.13g，8.03mmol)溶解在1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(0.957g，8.03mmol)中，并在密封管中加热到90℃，持续90分钟。将反应混合物冷却至室温，并用30mL EtOAc和30mL饱和NH4Cl稀释，并搅拌15分钟。分离相，并且有机相用NH4Cl(2x 30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶(5％MeOH，于DCM中)纯化以得到1-(4-氟苯基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(320mg，15％)。
步骤C：将1-(4-氟苯基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(290mg，1.05mmol)溶解在MeOH(3mL)和水(2mL)中。加入LiOH(88mg，2.1mmol)，并将反应混合物加热至37℃过夜。反应混合物用水(10mL)稀释，并在减压下除去甲醇。用Et2O(2x 50mL)萃取水层，并用1M HCl将pH降至1。过滤所得固体，用水洗涤并干燥以得到1-(4-氟苯基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(121mg，46％)。
制备30
1-(4-氟苯基)-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003043921030001851
将3-((4-氟苯基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯(18g，79.9mmol)溶解在乙醇(200mL)中，并加入(E)-3-乙氧基-2-甲基丙烯醛(13.7，119.8mmol)。5min后，加入乙醇钠(44.7ml，119.8mmol，21wt％，于EtOH中)，并将反应混合物回流加热3h。将反应混合物冷却至室温，并加至搅拌的2N HCl(2L)水溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。过滤固体，并用2N HCl(2x500mL)和水(500mL)洗涤。将滤饼和滤纸转移至大的Buchi真空烧瓶中并干燥过夜以得到1-(4-氟苯基)-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(15.9g，80％)。
还使用根据制备30的程序制备以下化合物。
Figure BDA0003043921030001852
制备33
5-环丙基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003043921030001853
步骤A：在250mL圆底烧瓶中装入5-溴-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(2.84g，12.2mmol)、(4-氟苯基)硼酸(4.62g，33.0mmol)、二乙酰氧基铜(4.34g，23.9mmol)和DCM(50mL)。加入活化的分子筛(1g)，然后加入吡啶(3.86ml，47.7mmol)。将反应混合物在室温下在标准大气压下搅拌3天。将反应混合物用DCM稀释至200mL，并通过
Figure BDA0003043921030001861
过滤。滤液用水(3x 250mL)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶(25％EtOAc，于DCM中)纯化以得到5-溴-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(3.53g，10.8mmol，88.4％收率)。
步骤B：将5-溴-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.400g，1.23mmol)溶解在10：1甲苯：水(16mL)中，并将氮气鼓泡通过该溶液5min。加入环丙基三氟硼酸钾(0.726g，4.91mmol)、二乙酰氧基钯(0.038g，0.169mmol)和K3PO4(0.260g，1.23mmol)，其中将氮气鼓泡通过该反应混合物1min。加入二环己基(2′，6′-二异丙氧基-[1，1′-联苯]-2-基)膦(0.172g，0.368mmol)，并将反应混合物用氮气鼓泡1min，然后密封并加热至105℃过夜。将反应混合物在水和EtOAc之间分配，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶(80∶20DCM：EtOAc)纯化以得到5-环丙基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.240g，0.835mmol，68.1％收率)。
步骤C：将5-环丙基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(240mg，0.835mmol)溶解在THF(20mL)和MeOH(5mL)中。向其中加入氢氧化锂水合物(550mg，13.1mmol)在最少量的水(1mL)中的溶液。2.5h后，将反应混合物浓缩，用水(5mL)稀释，并用浓HCl将pH调节至1。过滤得到的固体，用2N HCl洗涤并干燥以得到5-环丙基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(160mg，0.586mmol，70.1％收率)。
制备34
5-溴-1-(4-氟苯基)-2-氧代-12-二氢吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003043921030001862
步骤A：在圆底烧瓶中装入5-溴-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(1g，4.31mmol)、(4-氟苯基)硼酸(1.63g，11.6mmol)、二乙酰氧基铜(1.53g，8.40mmol)和DCM(50mL)。加入活化的分子筛(1g)，然后加入吡啶(1.36ml，16.8mmol)。将反应混合物在室温下在空气下搅拌过夜。通过
Figure BDA0003043921030001863
过滤蓝色浆料，并用DCM洗涤并浓缩。将浓缩物在DCM和水之间分配，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶(25％EtOAc，于DCM中)纯化以得到5-溴-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.84g，60％收率)。
步骤B：将5-溴-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(382.3mg，1.172mmol)溶解在THF(20mL)和MeOH(5mL)中。向其中加入氢氧化锂水合物(491.9mg，11.72mmol)在最少量的水～1mL中的溶液。2.5h后，将反应混合物浓缩，用水(5mL)稀释，并用浓HCl将pH调节至1。过滤得到的固体，用2N HCl洗涤并干燥以得到5-溴-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(287.6mg，0.9215mmol，78.61％收率)。
还使用根据制备34的程序制备以下化合物。
Figure BDA0003043921030001871
制备36
4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-甲酸
Figure BDA0003043921030001872
步骤A：在0℃向4-氟苯胺(41g，369.0mmol)在乙酸(211.2ml，3690mmol)中的搅拌混合物和于水(50mL)中的KCN(31.23g，479.7mmol)中逐滴加入甲醛(41.2ml，553.5mmol，37％，于水中)。将深色溶液在0℃下搅拌15分钟，并使其温热至室温过夜。将反应混合物用水(500mL)稀释，用EtOAc萃取，用1N NaOH、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到粗制2-(4-氟苯基氨基)乙腈(52g，93％)。
步骤B：向2-(4-氟苯基氨基)乙腈(52g，346mmol)在1，2-二氯苯(139ml，346mmol)中的搅拌混合物中缓慢加入草酰氯(132g，1039mmol)。将反应混合物加热至100℃并搅拌5.5h。通过真空蒸馏(10mm Hg，于75℃)除去二氯苯，并将粗制材料经硅胶(0-1％乙腈，于DCM中)纯化以得到3，5-二氯-1-(4-氟苯基)吡嗪-2(1H)-酮(18g，20％)。
步骤C：将3，5-二氯-1-(4-氟苯基)吡嗪-2(1H)-酮(18g，69.5mmol)悬浮于MeOH(280mL)中，并在0℃下用甲醇钠(23.8ml，104mmol)缓慢处理。使反应混合物温热至室温并搅拌5h。将反应混合物用HC1(17.4mL，34.7mmol，2N Et2O溶液)中和，并浓缩。将残余物溶于EtOAc(800mL)中，用0.5N HCl水溶液(600mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到5-氯-1-(4-氟苯基)-3-甲氧基吡嗪-2(1H)-酮(16.1g，91％)。
步骤D：将5-氯-1-(4-氟苯基)-3-甲氧基吡嗪-2(1H)-酮(43g，169mmol)悬浮于MeOH(2L)中，并加热至50℃以溶解所有固体。将反应混合物冷却至室温，并在室温下将K2CO3(23.3g，169mmol)和10％(干基：约50％水)Pd/C(18.0g，8.44mmol)加入到混合物中。将混合物在氢气氛下搅拌。4h后，将混合物过滤并浓缩。将残余物溶于DCM(1500mL)中，并用水(1000mL)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到1-(4-氟苯基)-3-甲氧基吡嗪-2(1H)-酮(22.7g，61％)。
步骤E：将1-(4-氟苯基)-3-甲氧基吡嗪-2(1H)-酮(22.0g，100mmol)悬浮于DMF(200mL)中。将混合物冷却至0℃，并逐滴加入POCl3(22.9ml，250mmol)。加入后，将混合物加热至90℃持续2h，并且然后冷却至0℃。通过加入饱和乙酸钠溶液(40mL)淬灭反应混合物，并冷却至0℃。20min后，形成细小沉淀。通过过滤除去固体，并用小部分(50mL)的饱和乙酸钠溶液洗涤，然后用冰水(100mL)洗涤。干燥固体过夜以得到3-氯-1-(4-氟苯基)吡嗪-2(1H)-酮(14.7g)。
步骤F：将3-氯-1-(4-氟苯基)吡嗪-2(1H)-酮(17.9g，79.9mmol)、氰化锌(5.63g，47.9mmol)、dppf(4.43g，7.99mmol)、Pd2dba3(3.65g，3.99mmol)悬浮于NMP(360mL)中。将反应混合物在氮气下在120℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却，用EtOAc(3000mL)稀释，用饱和NH4Cl∶浓NH4OH∶水的4∶1∶4混合物和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶(0-1％MeOH，于DCM中)纯化以得到4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-甲腈(10.76g，62％)。
步骤G：将4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-甲腈(10.50g，48.80mmol)溶解在浓H2SO4(104.0ml，1952mmol)中并搅拌2h。将反应混合物在0℃下缓慢倒入甲醇(700mL)中。加入完成后，将混合物加热至70℃并搅拌2.5h。将反应混合物冷却至室温，并倒入1500mL的冰中。用5N NaOH将pH调节至12。然后用2N HCl将pH调节至2，用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用乙醚研磨并过滤以得到4-(4-氟苯基)-3-氧代-3，4-二氢吡嗪-2-甲酸(9.2g，78％)。
制备37
6-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酸
Figure BDA0003043921030001881
步骤A：在室温下向2-环丙基-2-氧代乙醛(0.424mL，5.10mmol)中加入4-氟苯基肼盐酸盐(0.829g，5.10mmol)在AcOH(4.25mL，5.10mmol)和水(4.25mL，5.10mmol)中的混合物，同时搅拌20分钟。将混合物加至冷水(200mL)中并搅拌10分钟。过滤混合物，并将分离的固体用水(50mL)洗涤。残余物经硅胶(1-10％EtOAc，于DCM中)纯化以获得为少量异构体的(E)-2-环丙基-2-(2-(4-氟苯基)亚肼基)乙醛(0.080g，0.388mmol，7.61％收率)。
步骤B：向(E)-2-环丙基-2-(2-(4-氟苯基)亚肼基)乙醛(0.080g，0.388mmol)在甲苯(3.88mL)中的溶液中加入2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮(0.0671g，0.466mmol)、AcOH(0.00222mL，0.0388mmol)和哌啶(0.00383ml，0.0388mmol)。1h后，将混合物加入水(50mL)中，并且有机物用EtOAc(25mL)萃取。有机层用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶(1-10％EtOAc，于DCM中)纯化以获得为棕褐色固体的6-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酸(0.025g，0.0912mmol，23.5％收率)。
还使用根据制备37的程序制备以下化合物。
Figure BDA0003043921030001901
制备39
4-(4-氟苯基)-2-异丙基-5-氧代-3-硫代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-甲酸
Figure BDA0003043921030001902
步骤A：将2-氧代丙二酸二乙酯(4.12mL，26.99mmol)和N-(4-氟苯基)肼硫代酰胺(5.0g，26.99mmol)在乙醇(100mL)中的混合物在回流加热2天。将混合物冷却至室温并过滤。固体用冷EtOH洗涤并干燥以得到为黄色粉末的4-(4-氟苯基)-5-氧代-3-硫代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-甲酸乙酯(3.85g，48％)。
步骤B：向4-(4-氟苯基)-5-氧代-3-硫代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-甲酸乙酯(400mg，1.433mmol)和K2CO3(396mg，2.865mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液中加入2-碘丙烷(287μL，2.86mmol)。将混合物在密封管中于65℃加热1h。将混合物冷却至室温，并在水(20mL)和EtOAc(20mL)之间分配。用EtOAc(2x 15mL)萃取水层。合并的有机相用水(5x15mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶(0-20％EtOAc，于己烷中)纯化以得到4-(4-氟苯基)-2-异丙基-5-氧代-3-硫代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-甲酸乙酯(211mg，46％收率)。
步骤C：将硫酸(5mL)小心加至4-(4-氟苯基)-2-异丙基-5-氧代-3-硫代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-甲酸乙酯(211.1mg，0.657mmol)和水(1mL)的混合物。几分钟后混合物变得均匀。将反应混合物在40℃下搅拌过夜，冷却至室温，并且然后小心地加至冰中。混合物用固体NaCl饱和，并用EtOAc(3x40mL)萃取。合并的EtOAc层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到4-(4-氟苯基)-2-异丙基-5-氧代-3-硫代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-甲酸(195mg，100％)。
制备40
4-(4-氟苯基)-2-异丙基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-甲酸
Figure BDA0003043921030001911
步骤A：向4-(4-氟苯基)-5-氧代-3-硫代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-甲酸乙酯(3.85g，13.0mmol)在DMF(35mL)和乙酸(14.2mL，248.0mmol)中的溶液中加入30％aq.H2O2(2mL，65.2mmol)。将混合物搅拌3天。将反应混合物在水(200mL)和EtOAc(120mL)之间萃取。水层用EtOAc(2x 120mL)洗涤。合并的有机层用水(100mL)、碳酸氢钠(3x 100mL)、水(100mL)和盐水(200mL)洗涤。然后将有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，以得到淡黄色固体。将获得的固体用乙醚研磨并过滤。浓缩滤液，并经二氧化硅(0-40％EtOAc，于己烷中)纯化以得到4-(4-氟苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-甲酸乙酯(1.6g，45％)。
步骤B：向4-(4-氟苯基)-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-甲酸乙酯(800mg，2.87mmol)和K2CO3(792mg，5.73mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液中加入2-碘丙烷(573μL，5.73mmoD。将混合物在密封管中于65℃加热1h。将冷却的混合物在水(50mL)和EtOAc(25mL)之间分配，并将水层用EtOAc(2x 25mL)萃取。合并的有机相用水(5x 30mL)和盐水(50mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶(0-20％EtOAc，于己烷中)纯化以得到4-(4-氟苯基)-2-异丙基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-甲酸乙酯(763mg，83％)。
步骤C：将硫酸(10mL)小心加至4-(4-氟苯基)-2-异丙基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-甲酸乙酯(763.7mg，2.377mmol)和水(2mL)的混合物。几分钟后混合物变得均匀。将反应混合物在40℃下搅拌过夜，冷却至室温，并小心地加至冰中。混合物用固体NaCl饱和，并从EtOAc(3x40mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到4-(4-氟苯基)-2-异丙基-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-1，2，4-三嗪-6-甲酸(713mg，102％)。
还使用根据制备40的程序制备以下化合物。
Figure BDA0003043921030001912
Figure BDA0003043921030001921
制备41
5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003043921030001922
步骤A：将5-溴-4-羟基烟酸甲酯(100mg，0.431mmol)和Cs2CO3(211mg，0.646mmol)的混合物用DMF(2mL)稀释，置于氮气氛下并加热至75℃持续10min。使反应混合物冷却至室温。加入MeI(40.4μl，0.646mmol)，并将反应混合物搅拌3h。反应混合物用水稀释并用DCM/IPA(3∶1)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶(1-10％甲醇，于DCM中，含1％NH4OH)纯化以得到5-溴-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(92mg，0.374mmol，86.8％收率)。
步骤B：将5-溴-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(92mg，0.37mmol)、(4-氟苯基)硼酸(105mg，0.75mmol)和Pd(PPh3)4(22mg，0.019mmol)的混合物用二氧杂环己烷(1mL)稀释，然后加入Na2CO3(561μl，1.1mmol，2.0M)。将反应混合物用氩气净化，密封并加热至90℃过夜。使反应混合物冷却，并将冷却的混合物用水稀释并用1N HCl调节至pH 2。将混合物用DCM/IPA(3/1)萃取三次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。产物用乙醚研磨以得到5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-甲酸。
还使用根据制备41的程序制备以下化合物。
Figure BDA0003043921030001923
Figure BDA0003043921030001931
制备47
1-(4-氟苯基)-2-氧代-5-乙烯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003043921030001932
步骤A：在125mL有螺旋盖的压力小瓶中，将5-溴-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.400g，1.227mmol)溶解在10∶1甲苯∶水(16mL)中，并将氮气鼓泡通过该溶液5分钟。加入三氟(乙烯基)硼酸钾(0.6572g，4.906mmol)、二乙酰氧基钯(0.04131g，0.1840mmol)和K3PO4(0.7811g，3.680mmol)，其中用氮气鼓泡通过该反应1分钟。加入二环己基(2′，6′-二异丙氧基-[1，1′-联苯]-2-基)膦(0.1717g，0.3680mmol)，并将反应混合物用氮气鼓泡1分钟，然后密封并加热至110℃过夜。将反应混合物冷却，并在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶(20％EtOAc，于DCM中)纯化以得到1-(4-氟苯基)-2-氧代-5-乙烯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯。
步骤B：将1-(4-氟苯基)-2-氧代-5-乙烯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯溶解在MeOH(50mL)和水(5mL)中。加入LiOH(500mg)，并将反应混合物加热至40℃持续1.5h。通过旋转蒸发除去MeOH，并用水(50mL)稀释。加入浓HCl直至pH 1。将所得沉淀过滤并干燥以得到1-(4-氟苯基)-2-氧代-5-乙烯基-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(209.6mg，66％收率)。
还使用根据制备47的程序制备以下化合物。
Figure BDA0003043921030001941
制备50
5-(4-氟苯基)-6-氧代-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸
Figure BDA0003043921030001942
步骤A：在冰浴中将1-(羟基甲基)环丙烷-1-甲腈(541mg，5.57mmol)在DCM(10mL)中的溶液冷却至0℃，并加入甲磺酰氯(684μL，8.36mmol)，然后加入三乙胺(1708μl，12.3mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌1h并温热至室温。反应混合物用DCM(10mL)稀释，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以得到粗制甲磺酸(1-氰基环丙基)甲酯(976mg，100％收率)。
步骤B：将丙二酸二乙酯(765μl，5.01mmol)加至氢化钠(243mg，6.08mmol)在THF(25mL)中的溶液中，然后加入甲磺酸(1-氰基环丙基)甲酯(976mg，5.57mmol)，并将反应混合物回流4天。将反应混合物冷却并在MTBE(50mL)和2N HCl(50mL)之间分配，用2N HCl(25mL)和盐水(25mL)洗出MTBE，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗制材料经硅胶(5-95％EtOAc，于己烷中)纯化以得到2-((1-氰基环丙基)甲基)丙二酸二乙酯(430mg，1.80mmol，32.3％收率)。
步骤C：在250mL Parr振动器瓶中将2-((1-氰基环丙基)甲基)丙二酸二乙酯(275mg，1.15mmol)溶解在EtOH(50mL)中。加入PtO2(14mg，0.06mmol)，并将混合物在50psiH2下保持48小时。将另外的PtO2(14mg，0.06mmol)加入到Parr振动器中，并将反应在50psiH2下保持过夜。将反应混合物过滤，将固体用乙醇洗涤并将滤液浓缩。残余物经硅胶(0-20％MeOH，于EtOAc中)纯化以得到6-氧代-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸乙酯(98mg，43.2％收率)。
步骤D：将6-氧代-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸乙酯(0.098g，0.4969mmol)、碳酸铯(0.4857g，1.491mmol)和喹啉-8-醇(0.02885g，0.1987mmol)悬浮于DMF(2mL)，并在氩气下净化5分钟。加入碘化亚铜(I)(0.03785g，0.1987mmol)和1-氟-4-碘苯(0.08595mL，0.7453mmol)，并将反应混合物在密封管中在氩气下加热至100℃过夜。将反应混合物冷却，并在水和EtOAc(3x 25)之间分配，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶(0-100％EtOAc，于DCM中)纯化以得到5-(4-氟苯基)-6-氧代-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸乙酯(40mg，0.1373mmol，27.63％收率)。
步骤E：将5-(4-氟苯基)-6-氧代-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸乙酯(32.7mg，0.112mmol)溶解在EtOH(25mL)中，并加入作为固体的氢氧化锂水合物(9.42mg，0.224mmol)。加入水(2mL)，并将反应混合物加热至35℃。1h后，加入另外的氢氧化锂水合物(9.42mg，0.224mmol)。另外一小时后，在减压下除去EtOH。将水(25mL)加至残余物中，并通过加入浓HCl将pH降至＜2。混浊的悬浮液用EtOAc(3x 15mL)萃取，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到为白色固体的5-(4-氟苯基)-6-氧代-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(23mg，0.0874mmol，77.8％收率)。
制备51
1-(4-氟苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-甲酸
Figure BDA0003043921030001951
步骤A：将2-氧代哌啶-3-甲酸乙酯(500mg，2.921mmol)、碳酸铯(2855mg，8.762mmol)和喹啉-8-醇(169.6mg，1.168mmol)悬浮于DMF(6mL)中，并在氩气下净化5分钟。向该溶液中加入碘化亚铜(I)(222.5mg，1.168mmol)和1-氟-4-碘苯(505.2μL，4.381mmol)，并将反应混合物在密封管中加热至100℃过夜。将反应混合物冷却并在EtOAc和水之间分配，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶(0-100％EtOAc，于DCM中)纯化以得到1-(4-氟苯基)-2-氧代哌啶-3-甲酸乙酯(468mg，1.76mmol，60.4％收率)。
步骤B：将1-(4-氟苯基)-2-氧代哌啶-3-甲酸乙酯(468mg，1.76mmol)溶解在DCM(10mL)中。加入碳酸铯(2299mg，7.06mmol)，并将反应混合物搅拌5min。加入碘甲烷(659μl，10.6mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。加入另外的碘甲烷(659μl，10.6mmol)，并将反应混合物加热至35℃持续5h，并且然后在室温下整个周末。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，通过
Figure BDA0003043921030001962
过滤并浓缩。残余物经硅胶(0-40％EtOAc，于己烷中)纯化以得到为透明油状物的1-(4-氟苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-甲酸乙酯(420mg，1.50mmol，85.2％收率)，将其直接用于下一步而不经纯化。
步骤C：将1-(4-氟苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-甲酸乙酯(420mg，1.50mmol)溶解在EtOH(3mL)中，并加入氢氧化锂水合物(63.1mg，1.50mmol)，然后加入水(3mL)，并将反应混合物加热至35℃。2h后，加入另外的氢氧化锂水合物(63.1mg，1.50mmol)，并使反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，用水(25mL)稀释，并通过加入浓HCl将pH降至＜2。混浊的混合物用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到1-(4-氟苯基)-3-甲基-2-氧代哌啶-3-甲酸(390mg，1.55mmol，103％收率)。
制备52
4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-1-(4-甲氧基苄 基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺
Figure BDA0003043921030001961
步骤A：将4-氯-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(11.6g，75.5mmol)溶解在DMF(100mL)中，并加入磨碎的氢氧化钾(12.7g，227mmol)，然后加入I2(34.5g，136mmol)。将所得的深色溶液在氮气下在50℃下搅拌2h。通过加入10％NaHSO3水溶液(75mL)淬灭反应混合物。通过加入水(100mL)进一步稀释悬浮液并过滤。将所得沉淀用水(3x30mL)洗涤，由甲苯共沸物(3x50mL)通过旋转蒸发干燥以得到4-氯-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(21.0g，88％)。
步骤B：将4-氯-3-碘-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(21.0g，75.1mmol)溶解在DMF(100mL)中。加入K2CO3(20.8g，150mmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(12.3ml，90.2mmol)，并将反应混合物在氮气下搅拌过夜。将反应混合物用水(100mL)稀释并过滤。分离的固体用水(3x 30mL)洗涤并经硅胶(25％EtOAc，于己烷中)纯化以得到4-氯-3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶。
步骤C：向2-氯-5-羟基吡啶(1.69g，13.1mmol)和4-氯-3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(2.61g，6.53mmol)在DMA(32mL)中的混合物中加入Cs2CO3(6.38g，19.6mmol)，并将反应混合物加热至120℃持续1h。将反应混合物冷却至室温，并倒入水(500mL)中。将得到的固体过滤并经硅胶(25-100％EtOAc，于己烷中)纯化以得到为白色固体的4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1.87g，3.80mmol，58.1％收率)。
步骤D：将(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)胺(0.185mL，1.52mmol)、4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.250g，0.507mmol)、K2CO3(0.561g，4.06mmol)和吡咯-2-甲酸(0.0282g，0.254mmol)悬浮于DMSO(2.5mL)中，并将反应混合物用Ar脱气5min。加入碘化亚铜(I)(0.0483g，0.254mmol)，并将反应混合物在氩气下加热至70℃持续66h。将冷却的反应混合物加至50mL水中，并用DCM萃取，用饱和NaHCO3(15mL)和盐水(15mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶(10-100％EtOAc，于己烷中)纯化以得到4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺(0.147g，0.276mmol，54.5％收率)。
步骤E：向4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺(0.050g，0.11mmol)在甲苯(0.5mL)中的溶液中加入2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯(0.0066g，0.016mmol)，然后加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.0049g，0.0053mmol)和双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(0.040mL，0.21mmol)。将溶液用Ar脱气10min，并加热至80℃整个周末。将冷却的反应混合物倒入水(25mL)中，并用DCM萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3(15mL)和盐水(15mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶(10-50％EtOAc，于己烷中)纯化以获得4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺(0.033g，0.037mmol，34％收率)。
制备53
(R)-2-((4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶- 3-基)氨基)丙-1-醇
Figure BDA0003043921030001981
将3-氟-4-((3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯胺(制备1；1.0g，2.04mmol)、K2CO3(2.26g，16.3mmol)和吡咯-2-甲酸(113mg，1.02mmol)悬浮于DMSO(20mL)中，并将混合物用Ar脱气5min。加入碘化亚铜(I)(194mg，1.02mmol)和D-丙氨醇(476μL，6.12mmol)，并将混合物在密封管中加热至60℃过夜。将混合物冷却并在水(100mL)和EtOAc(100mL)之间分配，并且水层用EtOAc(2x 50mL)萃取。合并的有机相用水(5x 30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶(0-3％MeOH，于DCM中)纯化以得到为浅棕色泡沫的(R)-2-((4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)氨基)丙-1-醇(0.716g，80％)。
还使用根据制备53的程序制备以下化合物。
Figure BDA0003043921030001982
Figure BDA0003043921030001991
制备60
(R)-2-((4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)氨基)丙-1-醇
Figure BDA0003043921030001992
步骤A：将D-丙氨醇(0.142ml，1.83mmol)、4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.300g，0.609mmol)、K2CO3(0.673g，4.87mmol)和吡咯-2-甲酸(0.0338g，0.304mmol)悬浮于DMSO(6.09m1，0.609mmol)中，并且然后将该混合物用Ar脱气5min。加入碘化亚铜(I)(0.0483g，0.254mmol)，并在氩气下加热至60℃过夜。在搅拌的同时将冷却的反应混合物加至25mL冷水中，将所得固体过滤并用10mL己烷洗涤。固体经硅胶(10-100％EtOAc，于己烷中)纯化以得到为透明油状物的(R)-2-((4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)氨基)丙-1-醇(0.155g，0.352mmol，57.9％收率)。
步骤B：将(R)-2-((4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)氨基)丙-1-醇(0.155g，0.352mmol)溶解在DMF(3.52ml，0.352mmol)中，冷却至0℃，并且然后用咪唑(0.0360g，0.529mmol)处理，然后用叔丁基二甲基氯硅烷(0.0797g，0.529mmol)处理。使混合物经1h温热至室温。将反应混合物在水和EtOAc之间分配，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到为透明油状物的(R)-N-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺(0.218g，0.393mmol，112％收率)。
步骤C：向氨基甲酸叔丁酯(0.277g，2.36mmol)、Cs2CO3(0.256g，0.787mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.0360g，0.0393mmol)和2-(二环己基膦基)-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(0.0375g，0.0787mmol)的混合物中加入(R)-N-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)-4-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺(0.218g，0.393mmol)在1，4-二氧杂环己烷(3.9ml)中的溶液。将该混合物用Ar脱气2min，并在密封管中加热至100℃持续16h。将反应混合物冷却，并在EtOAc(2x25mL)和水(25mL)之间分配，用盐水(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶(10-50％EtOAc，于己烷中)纯化以得到为白色固体的(R)-(5-((3-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.147g，0.232mmol，58.9％收率)。
步骤D：向(R)-(5-((3-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.147g，0.232mmol)中加入4N于1，4-二氧杂环己烷中的HCl(9.26ml，0.232mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩并在DCM和1N NaOH之间分配，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到(R)-2-((4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)氨基)丙-1-醇(0.091g，0.216mmol，93.5％收率)。
还使用根据制备60的程序制备以下化合物。
Figure BDA0003043921030002001
Figure BDA0003043921030002011
制备63
N-(3-氟-4-((3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0003043921030002012
向200mL烧瓶中加入3-氟-4-((3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯胺(5g，10.2mmol)、2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酸(2.87g，12.2mmol)、3-(((乙基亚氨基)亚甲基)氨基)-N，N-二甲基丙-1-胺盐酸盐(2.93g，15.3mmol)和1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇(2.07g，15.3mmol)。将DMF(50mL)在室温搅拌1h。将反应混合物倒入冰水(200mL)中，并使其搅拌30min。过滤沉淀，并用水(100mL)和己烷(100mL)洗涤。产物用MeOH研磨并干燥以得到为黄棕色固体的N-(3-氟-4-((3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(6.68g，92％)。
还使用根据制备63的程序制备以下化合物。
Figure BDA0003043921030002013
制备65
N-(3-氟-4-((3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003043921030002021
在室温下向3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酸(500mg，1.71mmol)和HATU(0.887g，2.33mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入DIEA(813μL，4.67mmol)，然后加入3-氟-4-((3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯胺(762mg，1.56mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，并在水(30mL)和EtOAc(30mL)之间分配，并且水层用EtOAc(2x 20mL)萃取。合并的有机相用水(5x 10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶(30-100％EtOAc，于己烷中)纯化以得到N-(3-氟-4-((3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(1.13g，95％)。
还使用根据制备65的程序制备以下化合物。
Figure BDA0003043921030002022
Figure BDA0003043921030002031
实施例1
N-(3-氟-4-((3-((2-羟基乙基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯 基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0003043921030002032
步骤A：将乙醇胺(0.0213mL，0.354mmol)、N-(3-氟-4-((3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(制备63；0.050 g，0.0708mmol)、K2CO3(0.0489g，0.354mmol)和L-脯氨酸(0.00407g，0.0354mmol)悬浮于DMSO(0.708mL)中，并用Ar脱气5min。加入碘化亚铜(I)(0.00674g，0.0354mmol)，并将反应混合物在氩气下加热至80℃过夜。将反应混合物在水(15mL)和EtOAc(15mL)之间分配，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到粗制N-(3-氟-4-((3-((2-羟基乙基)氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺，将其用于下一步而不经进一步纯化。
步骤B：向粗制N-(3-氟-4-((3-((2-羟基乙基)氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(0.0453g，0.0708mmol)在2mL DCM中的溶液中加入4mL TFA，并将反应混合物在50℃下搅拌2hr。将反应混合物真空浓缩，并重悬于2mL的60∶40ACN∶水(含2％TFA)溶液中。产物通过C18HPLC(5-95％ACN，于水中，含0.2％TFA)纯化。含有产物的级分用饱和NaHCO3(15mL)游离碱化，并且水层用DCM(2 X 15mL)萃取。合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以得到为灰白色固体的N-(3-氟-4-((3-((2-羟基乙基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(0.0022g，0.00424mmol，5.98％收率)。质谱：m/z＝520.1(M+H).1H NMR(d6-DMSO)δ12.20(s，1H)，11.70(s，1H)，8.39(d，1H)，8.27(d，1H)，8.16(s，1H)，8.04(d，1H)，7.69(m，1H)，7.61(m，1H)，7.51(t，1H)，7.42(m，2H)，6.04(d，1H)，3.64(t，2H)，3.36(t，2H).
还使用根据实施例1的程序合成以下化合物。
Figure BDA0003043921030002041
Figure BDA0003043921030002051
Figure BDA0003043921030002061
Figure BDA0003043921030002071
Figure BDA0003043921030002081
实施例17
N-(3-氟-4-((3-((1-(甲氧基甲基)环丙基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基) 氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0003043921030002082
将1-(甲氧基甲基)环丙-1-胺盐酸盐(0.087g，0.637mmol)、N-(3-氟-4-((3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(制备63；0.150g，0.212mmol)、K2CO3(0.235g，1.70mmol)和吡咯-2-甲酸(0.0118g，0.106mmol)悬浮于DMSO(2.12ml，0.212mmol)中，并将反应混合物用Ar脱气5min。加入碘化亚铜(I)(0.0202g，0.106mmol)，并将反应混合物在氩气下加热至60℃，持续22h。将混合物在水和EtOAc之间分配，水相用EtOAc萃取，并且合并的有机层用盐水(2 X 15mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得的油状物经硅胶(0-10％MeOH，于DCM中)纯化。将分离的产物悬浮于5mL DCM和10mL TFA中，并在50℃下搅拌16h。将混合物真空浓缩，并将残余物悬浮于2mL的60：40 ACN：水(含2％TFA)溶液中。产物通过C18 HPLC(5-95％ACN，于水中，含0.2％TFA)纯化。含有产物的级分用饱和NaHCO3(15mL)游离碱化，并且水相用DCM(2 X15mL)萃取。合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到为黄色固体的N-(3-氟-4-((3-((1-(甲氧基甲基)环丙基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(0.0221g，0.0395mmol，18.6％收率)。质谱：m/z＝560.2(M+H).1H NMR(d6-DMSO)δ12.23(s，1H)，11.69(s，1H)，8.38(d，1H)，8.26(d，1H)，8.14(d，1H)，8.02(dd，1H)，7.68(m，2H)，7.59(m，1H)，7.48(t，1H)，7.41(m，2H)，6.03(m，1H)，5.72(s，1H)，3.55(s，2H)，3.25(s，3H)，0.82(m，2H)，0.72(m，2H).
还使用根据实施例17的程序合成以下化合物。
Figure BDA0003043921030002091
Figure BDA0003043921030002101
Figure BDA0003043921030002111
Figure BDA0003043921030002121
实施例32
N-(4-((3-((1，3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基) 氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-三氢哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0003043921030002122
将2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇(0.0670g，0.637mmol)、N-(3-氟-4-((3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(制备63；0.150g，0.212mmol)、K2CO3(0.235g，1.70mmol)和吡咯-2-甲酸(0.0118g，0.106mmol)悬浮于DMSO(2.12ml，0.212mmol)中，并用Ar脱气5min。加入碘化亚铜(I)(0.0202g，0.106mmol)，并将反应混合物在氩气下加热至60℃，持续22h。向该混合物中加入CuI 0.5eq.、吡咯-2-甲酸(0.5eq.)和1eq.的2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇，并将反应混合物在70℃下搅拌16h。将反应混合物冷却，然后在水和EtOAc之间分配。用EtOAc萃取水相，并用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。所得油状物经硅胶(30-100％EtOAc，于己烷中)纯化。将分离的产物悬浮于2mL DCM和4mL TFA中，并在50℃下搅拌16h。将混合物真空浓缩，并将残余物悬浮于5mL DCM和5mL 1M LiOH中，并在室温下搅拌30min。将混合物在饱和NaHCO3(15mL)和DCM(15mL)之间分配。用EtOAc(2X 15mL)萃取水相。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物悬浮于3mL的60∶40ACN∶水(含2％TFA)溶液中。产物通过C18色谱法(5-95％ACN，于水中，含0.2％TFA)纯化。含有产物的级分用饱和NaHCO3(15mL)游离碱化，并且水相用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到为黄色固体的N-(4-((3-((1，3-二羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(0.0127g，0.0225mmol，10.6％收率)。质谱：m/z＝564.2(M+H).1H NMR(d6-DMSO)δ12.21(s，1H)，11.70(s，1H)，8.38(d，1H)，8.26(d，1H)，8.15(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.68(m，2H)，7.59(m，1H)，7.50(t，1H)，7.41(m，2H)，6.04(dd，1H)，5.24(s，1H)，4.87(t，2H)，3.65(dd，2H)，3.50(dd，2H)，1.32(s，3H).
还使用根据实施例32的程序合成以下化合物。
Figure BDA0003043921030002131
Figure BDA0003043921030002141
Figure BDA0003043921030002151
Figure BDA0003043921030002161
Figure BDA0003043921030002171
Figure BDA0003043921030002181
Figure BDA0003043921030002191
实施例57
N-(3-氟-4-((3-((1-(羟基甲基)环丙基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧 基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0003043921030002201
步骤A：将N-(3-氟-4-((3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(制备63；150mg，0.212mmol)、(1-氨基环丙基)甲醇盐酸盐(26.2mg，0.212mmol)、1H-吡咯-2-甲酸(11.8mg，0.106mmol)和K2CO3(235mg，1.70mmol)悬浮于DMSO(2mL)中，并使氮气鼓泡通过混合物5min。加入碘化亚铜(I)(20.2mg，0.106mmol)，并将反应混合物加热至60℃过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释，搅拌10min，并且然后过滤。将分离的固体悬浮于DCM/MeOH中，用硫酸钠干燥，通过
Figure BDA0003043921030002202
过滤，并将滤液浓缩。残余物经硅胶(10-100％EtOAc，于hex中)纯化以得到为黄色固体的N-(3-氟-4-((3-((1-(羟基甲基)环丙基)氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(75mg，0.113mmol，53.1％收率)。
步骤B：将N-(3-氟-4-((3-((1-(羟基甲基)环丙基)氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(75mg，0.11mmol)溶解在DCM(0.5mL)和TFA(0.5mL)中。将反应混合物加热至50℃过夜，并且然后浓缩。将残余物溶解在MeOH中，并加入过量的K2CO3。将混合物搅拌10min，然后在水和DCM之间分配。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶(0-10％MeOH，于DCM中)纯化以得到为橙色固体的N-(3-氟-4-((3-((1-(羟基甲基)环丙基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(33mg，0.060mmol，54％收率)。质谱：m/z＝546.2(M+H).1H NMR(d6-DMSO)δ12.22(s，1H)，11.70(s，1H)，8.38(d，1H)，8.26(d，1H)，8.14(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.68(m，2H)，7.59(m，1H)，7.48(t，1H)，7.41(m，2H)，6.03(m，1H)，5.76(s，1H)，3.59(s，2H)，0.75(m，4H).
还使用根据实施例57的程序合成以下化合物。
Figure BDA0003043921030002211
Figure BDA0003043921030002221
Figure BDA0003043921030002231
Figure BDA0003043921030002241
实施例71
2-(4-氟苯基)-N-(5-((3-((1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-b] 吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0003043921030002242
向4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺(制备52；0.033g，0.074mmol)、2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酸(0.034g，0.15mmol)、EDCI(0.085g，0.44mmol)和HOBt(0.060g，0.44mmol)的混合物中加入DMF(0.7mL)，并将反应混合物搅拌2h。反应混合物用水稀释，搅拌30min，并且然后过滤。用水和己烷洗涤分离的固体。将固体溶解在TFA(2mL)中，并加热至50℃过夜。浓缩反应混合物，并通过C18色谱法(5-95％ACN，于水中，含0.2％TFA)纯化。含有产物的级分用饱和NaHCO3(30mL)游离碱化，并且水相用DCM(2X 15mL)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3(15mL)和盐水(15mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到2-(4-氟苯基)-N-(5-((3-((1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(0.0020g，0.0037mmol，5.0％收率)。质谱：m/z＝545.2(M+H).1H NMR(CDCl3)δ12.20(s，1H)，8.47(d，1H)，8.40(d，1H)，8.33(d，1H)，8.22(d，1H)，8.17(m，1H)，7.67-7.60(m，3H)，7.22(m，2H)，6.10(d，1H)，5.02(br s，1H)，3.52(s，2H)，3.36(s，3H)，1.47(s，6H).
实施例72
(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羟基西-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧 基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003043921030002251
步骤A：将N-(3-氟-4-((3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(制备65；200mg，0.26mmol)、D-丙氨醇(61μL，0.785mmol)、K2CO3(289mg，2.09mmol)和吡咯-2-甲酸(0.0145g，0.131mmol)悬浮于DMSO(5mL)中，并将混合物用Ar脱气5min。加入碘化亚铜(I)，并将混合物在密封管中加热至60℃过夜，并且然后冷却至室温。将冷却的混合物在水(10mL)和EtOAc(10mL)之间分配，并且水层用EtOAc(2 x 10mL)萃取。合并的有机相用水(5x 10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶(0-5％MeOH，于DCM中)纯化以得到为白色固体的(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(98mg，53％)。
步骤B：向(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(98mg，0.14mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(4mL)。将混合物在35℃下搅拌过夜。将混合物浓缩并真空干燥。将残余物溶解在MeOH/DCM中，用K2CO3(57mg，0.41mmol)处理，并在RT搅拌4h。将混合物过滤并浓缩。残余物经硅胶(0-7.5％MeOH，于DCM中)纯化以得到为黄色固体的(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(68mg，83％)。质谱：m/z＝592.2(M+H).1H NMR(CDCl3)δ11.00(s，1H)，8.69(s，1H)，8.16(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.30(m，1H)，7.27(s，2H)，7.25(s，2H)，7.22(d，1H)，6.12(d，1H)，4.98(m，1H)，4.02(m，1H)，3.83(dd，1H)，3.71(dd，1H)，1.51(d，6H)，1.34(d，3H).
还使用根据实施例72的程序合成以下化合物。
Figure BDA0003043921030002261
Figure BDA0003043921030002271
Figure BDA0003043921030002281
Figure BDA0003043921030002291
实施例82
(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧 基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0003043921030002292
步骤A：在室温下向3-(4-氟苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酸(66.4mg，0.251mmol)和HATU(0.1304g，0.3429mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中加入DIEA(119μL，0.686mmol)，然后加入(R)-2-((4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)氨基)丙-1-醇(制备53；100mg，0.229mmol)，并搅拌过夜。将反应混合物在水(20mL)和EtOAc(20mL)之间分配，并且水层用EtOAc(2 x 10mL)萃取。合并的有机相用水(5 x 10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶(0-5％MeOH，于DCM中)纯化以得到(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(123mg，79％)。
步骤B：向(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(123.0mg，0.180mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。将混合物在35℃下搅拌7h，并且然后冷却至室温过夜。将混合物浓缩并将残余物溶于MeOH/DCM中，用K2CO3(74.6mg，0.540mmol)处理并搅拌5.5h。将混合物过滤并浓缩，并且将残余物经硅胶(0-5％MeOH，于DCM中)纯化。将纯化的化合物溶解在DCM(5mL)中，用4N HCl/二氧杂环己烷(0.5mL)处理，浓缩并真空干燥以得到为黄色固体的(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐(20.3mg，18％)。质谱：m/z＝564.2(M+H-HCl).1H NMR(CDCl3)δ11.05(s，1H)，8.67(s，1H)，8.26(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.36-7.22(m，6H)，6.22(d，1H)，4.02(m，1H)，3.76(m，1H)，3.71(s，3H)，3.65(m，1H)，1.35(d，3H).
还使用根据实施例82的程序合成以下化合物。
Figure BDA0003043921030002301
Figure BDA0003043921030002311
Figure BDA0003043921030002321
Figure BDA0003043921030002331
Figure BDA0003043921030002341
Figure BDA0003043921030002351
Figure BDA0003043921030002361
Figure BDA0003043921030002371
Figure BDA0003043921030002381
Figure BDA0003043921030002391
Figure BDA0003043921030002401
Figure BDA0003043921030002411
Figure BDA0003043921030002421
Figure BDA0003043921030002431
Figure BDA0003043921030002441
Figure BDA0003043921030002451
Figure BDA0003043921030002461
Figure BDA0003043921030002471
Figure BDA0003043921030002481
Figure BDA0003043921030002491
实施例142
(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧 基)苯基)-5-羟基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺
Figure BDA0003043921030002501
步骤A：将N-(3-氟-4-((3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2，5-二氧代-1-苯基-1，2，5，6，7，8-六氢喹啉-3-甲酰胺(制备66；400mg，0.53mmol)、D-丙氨醇(124μL，1.59mmol)、K2CO3(585mg，4.24mmol)和吡咯-2-甲酸(0.0294g，0.265mmol)悬浮于DMSO(5mL)中，并将混合物用Ar脱气5min。加入碘化亚铜(I)并将混合物在密封管中加热至60℃过夜。将冷却的混合物在水(30mL)和EtOAc(30mL)之间分配，并且水层用EtOAc(2x 20mL)萃取。合并的有机相用水(5x20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶纯化以得到2种产物。分离较低Rf的材料以得到(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-5-羟基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺(41mg，11％)。
步骤B：将(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-5-羟基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺(41mg，0.06mmol)溶解在DCM(0.5mL)中，并加入TFA(1mL)，并将反应温热至35℃，持续4h。将冷却的混合物浓缩，用DCM稀释并再次浓缩。将残余物溶解在含少量DCM的MeOH中，以帮助溶解，并加入K2CO3(20mg)。搅拌2h后，将反应混合物过滤并浓缩。残余物经硅胶(0-12％MeOH，于DCM中)纯化以得到(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-5-羟基-2-氧代-1-苯基-1，2-二氢喹啉-3-甲酰胺(11.2mg，33％)。质谱：m/z＝581.2(M+H).1H NMR(CD3OD)δ12.23(s，1H)，9.58(d，1H)，8.13(d，1H)，8.00(dd，1H)，7.71-7.57(m，3H)，7.40(ddd，1H)，7.35-7.29(m，6H)，7.23(t，1H)，6.73(d，1H)，6.14(d，1H)，6.09(dd，1H)，3.93(m，1H)，3.70(d，2H)，1.34(d，3H).
实施例143
(R)-2-(4-氟苯基)-N-(5-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶- 4-基)氧基)吡啶-2-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0003043921030002511
向(R)-2-((4-((6-氨基吡啶-3-基)氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)氨基)丙-1-醇(制备60；0.030g，0.071mmol)、2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酸(0.033g，0.14mmol)、EDCI(0.082g，0.43mmol)和HOBt(0.058g，0.43mmol)的混合物中加入DMF(0.7ml)。使反应混合物搅拌4h，并且然后在搅拌的同时加入到50mL的水中。过滤得到的固体，并用水(15mL)和己烷(15mL)洗涤，并通过C18色谱法(5-95％ACN，于水中，含0.2％TFA)纯化。将纯化的材料溶解在TFA(2mL)中，并加热至50℃，持续4h。将反应混合物浓缩并在DCM和1M LiOH之间分配。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过C18色谱法(5-95％ACN，于水中，含0.2％TFA)纯化。将含有产物的级分真空浓缩，并且然后用4N于二氧杂环己烷中的HCl处理。加入少量甲醇(5mL)以确保所有物质均溶解。将混合物真空浓缩。将分离的固体干燥过夜以提供为黄色固体的(R)-2-(4-氟苯基)-N-(5-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺盐酸盐(0.0054g，0.0092mmol，13％收率)。质谱：m/z＝517.2(M+H-HCl).1HNMR(d6-DMSO)δ12.13(s，1H)，8.45(d，1H)，8.42(d，1H)，8.40(d，1H)，8.34(d，1H)，8.22(s，1H)，7.96(m，1H)，7.69(m，2H)，7.41(m，2H)，6.13(d，1H)，3.80(m，1H)，3.73-3.65(m，2H)，3.55-3.45(m，3H)，1.22(d，3H).
还使用根据实施例143的程序制备以下化合物。
Figure BDA0003043921030002512
Figure BDA0003043921030002521
实施例146
(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-甲氧基西-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基) 氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0003043921030002522
步骤A：将3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酸(制备7；11.3g，38.5mmol)溶解在DMF(150mL)中，并加入2-(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(14.7g，38.5mmol)。将反应混合物搅拌10min，并且然后将三乙胺(13.4ml，96.3mmol)加入到混合物中。将溶解在DMF(50mL)中的(R)-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺(14.5g，32.1mmol)加入反应中并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物在80％盐水和MTBE之间分配。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，在此期间形成固体。将浓缩的溶液过滤以得到纯产物。滤液经硅胶(40-80％EtOAc，于己烷中)纯化以得到另外的产物。合并批次得到(R)-N-(3-氟-4-((1-(4-甲氧基苄基)-3-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(22.3g，30.7mmol，95.7％收率)。
步骤B：将(R)-N-(3-氟-4-((1-(4-甲氧基苄基)-3-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(22.3g，30.7mmol)溶解在TFA(40mL)中，并加热至50℃。4h后，加入另外的TFA(10mL)。8h后，将反应混合物冷却，并在剧烈搅拌下小心地倒入MTBE(150mL)中。将固体溶解在EtOAc中，并用饱和NaHCO3洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶(70-100％EtOAc，于己烷中)纯化以得到固体。将固体溶解在DCM(100mL)中，并加入5M于IPA中的HCl(1.5eq)。将该溶液在搅拌下缓慢加入到700mL Et2O中。将混合物搅拌10min，然后过滤，并用Et2O洗涤固体。将分离的固体在真空烘箱中干燥以得到为亮黄色固体的(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐(13.9g，21.6mmol，70.5％收率)。质谱：m/z＝606.2(M+H-HCl).1H NMR(d6-DMSO)δ11.07(s，1H)，8.68(s，1H)，8.24(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.57(dd，1H)，7.50(t，1H)，7.43(m，2H)，7.36(m，2H)，6.11(dd，1H)，4.78(m，1H)，3.98(m，1H)，3.51(dd，1H)，3.39(dd，1H)，1.43(d，6H)，1.23(d，3H).
还使用根据实施例146的程序制备以下化合物。
Figure BDA0003043921030002531
Figure BDA0003043921030002541
Figure BDA0003043921030002551
Figure BDA0003043921030002561
Figure BDA0003043921030002571
Figure BDA0003043921030002581
Figure BDA0003043921030002591
Figure BDA0003043921030002601
Figure BDA0003043921030002611
Figure BDA0003043921030002621
Figure BDA0003043921030002631
实施例179
(R)-1-(环丙基甲基)-N-(3-氟-4-((3-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3， 4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003043921030002641
向1-(环丙基甲基)-3-(4-氟苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酸(制备10；0.0438g，0.144mmol)、(R)-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-胺(0.050g，0.111mmol)、EDCI(0.0637g，0.332mmol)和HOBt(0.0449g，0.332mmol)的混合物中加入DMF(1.1ml)，并搅拌过夜。在搅拌的同时将反应混合物加入到30mL冷水中。过滤所得固体，并用水(15mL)和己烷(5mL)洗涤。将分离的固体悬浮于5mL DCM中，用5mL TFA处理，并在50℃下搅拌2hr。浓缩反应混合物，并在饱和NaHCO3和DCM之间分配。有机层用水洗涤，并且然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶(5-50％EtOAc，于DCM中)纯化以得到(R)-1-(环丙基甲基)-N-(3-氟-4-((3-((1-甲氧基丙-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(54mg，71％)。质谱：m/z＝618.2(M+H).1H NMR(d6-DMSO)δ12.19(s，1H)，11.03(s，1H)，8.92(s，1H)，8.13(d，1H)，8.00(dd，1H)，7.53(ddd，1H)，7.45(m，3H)，7.36(m，2H)，6.02(dd，1H)，5.09(d，1H)，3.96(m，1H)，3.86(d，2H)，3.50(dd，1H)，3.37(dd，1H)，3.27(s，3H)，1.22(d，3H)，0.57(m，2H)，0.44(m，2H).
还使用根据实施例179的程序制备以下化合物。
Figure BDA0003043921030002651
实施例182
N-(3-氟-4-((3-((1-(2-羟基丙-2-基)环戊基)氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4- 基)氢基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺
Figure BDA0003043921030002652
步骤A：将N-(3-氟-4-((3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(制备63；75mg，0.11mmol)、1-氨基环戊烷-1-甲酸甲酯盐酸盐(57mg，0.32mmol)、1H-吡咯-2-甲酸(5.9mg，0.053mmol)和K2CO3(117mg，0.85mmol)悬浮于DMSO(1mL)中，并使氮气鼓泡通过5min。加入碘化亚铜(I)(10mg，0.053mmol)，并将反应加热至70℃过夜。将反应混合物冷却，用EtOAc(10mL)稀释，搅拌10min并过滤。滤液用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，通过
Figure BDA0003043921030002661
过滤并浓缩。残余物经硅胶(0-10％MeOH，于DCM中)纯化以得到1-((4-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺基)苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)氨基)环戊烷-1-甲酸甲酯(25mg，0.035mmol，33％收率)。
步骤B：将1-((4-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺基)苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)氨基)环戊烷-1-甲酸甲酯(25mg，0.035mmol)溶解在THF(1mL)中，并加入甲基溴化镁(99μl，0.14mmol)。将反应混合物搅拌10min。将反应混合物在饱和NH4Cl和EtOAc之间分配，并且有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以得到N-(3-氟-4-((3-((1-(2-羟基丙-2-基)环戊基)氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(17mg，0.024mmol，68％收率)。
步骤C：将N-(3-氟-4-((3-((1-(2-羟基丙-2-基)环戊基)氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(17mg，0.024mmol)溶解在DCM(1mL)中，并加入TFA(2mL)。将反应混合物在37℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并在DCM和1N NaOH之间分配。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶(1-15％MeOH，于DCM中)纯化以得到为黄色固体的N-(3-氟-4-((3-((1-(2-羟基丙-2-基)环戊基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(9.4mg，0.016mmol，66％收率)。质谱：m/z＝602.2(M+H).1H NMR(CDCl3)δ11.85(s，1H)，9.26(s，1H)，8.42(d，1H)，8.18(d，1H)，7.97(dd，1H)，7.60(m，2H)，7.42(ddd，1H)，7.32-7.22(m，3H)，6.10(dd，1H)，5.02(s，1H)，2.36(m，2H)，2.16(m，2H)，1.85(m，4H)，1.55(s，6H).
实施例183
硫酸氢2-((4-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺基)苯氧 基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)氨基)-2-甲基丙酯
Figure BDA0003043921030002671
将N-(3-氟-4-((3-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例3；50mg，0.0913mmol)悬浮于DMF(1mL)中并温热至50℃。加入氯磺酸(9μl，0.14mmol)，并将反应混合物搅拌10min。将反应混合物冷却至RT，加入MTBE(2mL)，并将反应混合物剧烈搅拌10min。倾析反应混合物，并在剧烈搅拌下用水(2mL)处理剩余的油状物。将所得固体过滤并干燥以得到为黄色固体的硫酸氢2-((4-(2-氟-4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺基)苯氧基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)氨基)-2-甲基丙酯(44mg，0.0701mmol，76.8％收率)。质谱：m/z＝548.2(M+H-SO3).1H NMR(CDCl3)δ12.38(br s，1H)，11.70(s，1H)，8.37(d，1H)，8.27(d，1H)，8.18(m，1H)，8.03(dd，1h)，7.69(m，2H)，7.61-7.49(m，2H)，7.41(m，2H)，6.08(d，1H)，3.86(s，2H)，1.40(s，6H).
实施例184和185
(S)-N-(3-氟-4-((3-((3-羟基-3-甲基丁-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例184)和(R)-N-(3-氟-4-((3-((3-羟基-3-甲基丁-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺(实施例185)
Figure BDA0003043921030002672
N-(3-氟-4-((3-((3-羟基-3-甲基丁-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代-2，3-二氢哒嗪-4-甲酰胺通过SFC在Chiral Tech IA柱(5-70％MeOH∶IPA∶DIEA 80∶20∶0.1)上纯化以得到每个纯化的对映异构体。绝对构型未知。峰1：质谱：m/z＝562.1(M+H)。峰2：质谱：m/z＝562.1(M+H)。
按照实施例184中的程序，将如上所述制备成外消旋体的以下单一对映异构体自它们的外消旋混合物中分离。
Figure BDA0003043921030002681
Figure BDA0003043921030002691
Figure BDA0003043921030002701
Figure BDA0003043921030002711
实施例196
N-(4-((3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)- 1-异丙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003043921030002712
步骤A：将N-(3-氟-4-((3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(制备65；100mg，0.13mmol)、氨基甲酸叔丁酯(0.153g，1.3mmol)、N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.032ml，0.26mmol)、K3PO4(0.16g，0.78mmol)和碘化亚铜(I)(0.024g，0.13mmol)在二氧杂环己烷(2mL)中的悬浮液在60℃搅拌12h。反应混合物用水(30mL)稀释，并用DCM(3x 20mL)萃取。有机层用盐水(15mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶(20-60％EtOAc，于己烷中)纯化以得到(4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺基)苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(45.8mg，46％)。
步骤B：向(4-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺基)苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(45.8mg，0.061mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。将混合物在35℃下搅拌6h，然后在室温下搅拌过夜。浓缩混合物，并将残余物溶解在MeOH/DCM中，用K2CO3(25.2mg，0.182mmol)处理并搅拌3h。将混合物过滤并浓缩。残余物经硅胶(0-5％MeOH，于DCM中)纯化以得到N-(4-((3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-1-异丙基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(20.3mg，60％)。质谱：m/z＝534.2(M+H).1H NMR(CDCl3)δ10.97(s，1H)，9.65(s，1H)，8.69(s，1H)，8.21(d，1H)，7.89(dd，1H)，7.29(ddd，1H)，7.27-7.20(m，4H)，6.11(dd，1H)，4.98(m，1H)，4.50(s，2H)，1.51(d，6H).
还使用根据实施例196的程序合成以下化合物。
Figure BDA0003043921030002721
实施例199
(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氢 基)苯基)-1-(4-氟苯基)-5-异丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0003043921030002731
步骤A：将1-(4-氟苯基)-2-氧代-5-(丙-1-烯-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酸(制备48；93.7mg，0.343mmol)溶解在DMF(3mL)中。加入2-(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(130mg，0.343mmol)，并将该溶液搅拌5分钟，然后加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(119μl，0.686mmol)和(R)-2-((4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基)氨基)丙-1-醇(制备53；100mg，0.229mmol)。搅拌过夜后，将反应混合物在水和EtOAc之间分配，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶纯化以得到(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-5-(丙-1-烯-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(194mg，0.280mmol，123％收率)。
步骤B：将(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-5-(丙-1-烯-2-基)-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(190mg，0.274mmol)溶解在25mL甲醇和5mL EtOAc中。加入10％Pd/C(30mg，0.253mmol)，并用氢气球净化溶液，并在氢气球压力下搅拌1h。将反应混合物过滤并浓缩。残余物经硅胶(20％DCM，于EtOAc中)纯化以得到(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-5-异丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(138mg，0.199mmol，72.4％收率)。
步骤C：将(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-5-异丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺(138mg，0.199mmol)在DCM(1mL)中制浆，并加入TFA(20mL)并加热至50℃，持续4h。将反应混合物浓缩，在EtOAc和1M NaOH之间分配，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物经硅胶纯化，并将分离的产物转化为HCl盐以得到为黄色固体的(R)-N-(3-氟-4-((3-((1-羟基丙-2-基)氨基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基)氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-5-异丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺盐酸盐。质谱：m/z＝575.2(M+H-HCl).1H NMR(CDCl3)δ12.30(s，1H)，8.72(d，1H)，8.68(d，1H)，8.06(dd，1H)，7.46-7.39(m，4H)，7.31-7.24(m，3H)，6.12(d，1H)，5.32(br s，1H)，4.17(m，1H)，3.92(dd，1H)，3.72(dd，1H)，2.87(m，1H)，1.38(d，3H)，1.30(d，6H).
还使用根据实施例199的程序合成以下化合物。
Figure BDA0003043921030002741
缩写：
Figure BDA0003043921030002742
Figure BDA0003043921030002751
示例性实施方案
实施方案1.式I的化合物，其中所述化合物是实施例编号25、37、46、48、55、58、72、76、77、78、83、84、85、91、97、100、103、105、107、108、114、115、119、121、124、125、126、127、129、151、152、163、169、188、190、199、200或201的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
实施方案2.药物组合，其包含(a)式I的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案3.用于疗法的药物组合，其包含(a)式I的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案4.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，其中所述式I的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂被配制成单独的组合物或剂量以用于同时、单独或依次使用以用于疗法，其中所述式I的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂的量一起在治疗上有效。
实施方案5.药物组合物，其包含(a)式I的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂，和(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案6.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。
实施方案7.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是比美替尼和康奈非尼。
实施方案8.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是比美替尼。
实施方案9.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是康奈非尼。
实施方案10.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是司美替尼。
实施方案11.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是索拉非尼。
实施方案12.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是曲美替尼。
实施方案13.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是维罗非尼。
实施方案14.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是EGFR抑制剂。
实施方案15.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是西妥昔单抗或其生物类似物。
实施方案16.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是帕尼单抗或其生物类似物。
实施方案17.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是厄洛替尼。
实施方案18.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是拉帕替尼。
实施方案19.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是吉非替尼。
实施方案20.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是检查点抑制剂。
实施方案21.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是纳武单抗或其生物类似物。
实施方案22.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是派姆单抗或其生物类似物。
实施方案23.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是西米普利单抗或其生物类似物。
实施方案24.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是匹地利珠单抗或其生物类似物。
实施方案25.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是阿特珠单抗或其生物类似物。
实施方案26.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是阿维鲁单抗或其生物类似物。
实施方案27.实施方案2或用于实施方案3的用途的药物组合，或实施方案5的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是德瓦鲁单抗或其生物类似物。
实施方案28.药物组合，其包含(a)实施例编号25、37、46、48、55、58、72、76、77、78、83、84、85、91、97、100、103、105、107、108、114、115、119、121、124、125、126、127、129、151、152、163、169、188、190、199、200或201的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案29.用于疗法的药物组合，其包含(a)实施例编号25、37、46、48、55、58、72、76、77、78、83、84、85、91、97、100、103、105、107、108、114、115、119、121、124、125、126、127、129、151、152、163、169、188、190、199、200或201的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案30.实施方案28或用于实施方案29的用途的药物组合，其中所述实施例编号25、37、46、48、55、58、72、76、77、78、83、84、85、91、97、100、103、105、107、108、114、115、119、121、124、125、126、127、129、151、152、163、169、188、190、199、200或201的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂被配制成单独的组合物或剂量以用于同时、单独或依次使用以用于疗法，其中所述实施例编号25、37、46、48、55、58、72、76、77、78、83、84、85、91、97、100、103、105、107、108、114、115、119、121、124、125、126、127、129、151、152、163、169、188、190、199、200或201的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂的量一起在治疗上有效。
实施方案31.药物组合物，其包含(a)实施例编号25、37、46、48、55、58、72、76、77、78、83、84、85、91、97、100、103、105、107、108、114、115、119、121、124、125、126、127、129、151、152、163、169、188、190、199、200或201的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂，和(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案32.实施方案28或用于实施方案29的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。
实施方案33.实施方案28或用于实施方案29的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是比美替尼和康奈非尼。
实施方案34.实施方案28或用于实施方案29的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是比美替尼。
实施方案35.实施方案28或用于实施方案29的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是康奈非尼。
实施方案36.实施方案28或用于实施方案29的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是司美替尼。
实施方案37.实施方案28或用于实施方案29的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是索拉非尼。
实施方案38.实施方案28或用于实施方案29的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是曲美替尼。
实施方案39.实施方案28或用于实施方案29的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是维罗非尼。
实施方案40.实施方案28或用于实施方案29的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是EGFR抑制剂。
实施方案41.实施方案28或用于实施方案29的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是西妥昔单抗或其生物类似物。
实施方案42.实施方案28或用于实施方案29的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是帕尼单抗或其生物类似物。
实施方案43.实施方案28或用于实施方案29的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是厄洛替尼。
实施方案44.实施方案28或用于实施方案29的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是拉帕替尼。
实施方案45.实施方案28或用于实施方案29的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是吉非替尼。
实施方案46.实施方案28或用于实施方案29的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是检查点抑制剂。
实施方案47.实施方案28或用于实施方案29的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是纳武单抗或其生物类似物。
实施方案48.实施方案28或用于实施方案29的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是派姆单抗或其生物类似物。
实施方案49.实施方案28或用于实施方案29的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是西米普利单抗或其生物类似物。
实施方案50.实施方案28或用于实施方案29的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是匹地利珠单抗或其生物类似物。
实施方案51.实施方案28或用于实施方案29的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是阿特珠单抗或其生物类似物。
实施方案52.实施方案28或用于实施方案29的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是阿维鲁单抗或其生物类似物。
实施方案53.实施方案28或用于实施方案29的用途的药物组合，或实施方案31的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是德瓦鲁单抗或其生物类似物。
实施方案54.药物组合，其包含(a)实施例编号25的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案55.用于疗法的药物组合，其包含(a)实施例编号25的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案56.实施方案54或用于实施方案55的用途的药物组合，其中所述实施例编号25的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂被配制成单独的组合物或剂量以用于同时、单独或依次使用以用于疗法，其中所述实施例编号25的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂的量一起在治疗上有效。
实施方案57.药物组合物，其包含(a)实施例编号25的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂，和(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案58.实施方案54或用于实施方案55的用途的药物组合，或实施方案57的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。
实施方案59.实施方案54或用于实施方案55的用途的药物组合，或实施方案57的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自比美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似物、帕尼单抗或其生物类似物、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似物、派姆单抗或其生物类似物、西米普利单抗或其生物类似物、匹地利珠单抗或其生物类似物、阿特珠单抗或其生物类似物、阿维鲁单抗或其生物类似物和德瓦鲁单抗或其生物类似物。
实施方案60.药物组合，其包含(a)实施例编号37的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案61.用于疗法的药物组合，其包含(a)实施例编号37的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案62.实施方案60或用于实施方案61的用途的药物组合，其中所述实施例编号37的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂被配制成单独的组合物或剂量以用于同时、单独或依次使用以用于疗法，其中所述实施例编号37的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂的量一起在治疗上有效。
实施方案63.药物组合物，其包含(a)实施例编号37的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂，和(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案64.实施方案60或用于实施方案61的用途的药物组合，或实施方案63的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。
实施方案65.实施方案60或用于实施方案61的用途的药物组合，或实施方案63的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自比美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似物、帕尼单抗或其生物类似物、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似物、派姆单抗或其生物类似物、西米普利单抗或其生物类似物、匹地利珠单抗或其生物类似物、阿特珠单抗或其生物类似物、阿维鲁单抗或其生物类似物和德瓦鲁单抗或其生物类似物。
实施方案66.药物组合，其包含(a)实施例编号46的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案67.用于疗法的药物组合，其包含(a)实施例编号46的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案68.实施方案66或用于实施方案67的用途的药物组合，其中所述实施例编号46的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂被配制成单独的组合物或剂量以用于同时、单独或依次使用以用于疗法，其中所述实施例编号46的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂的量一起在治疗上有效。
实施方案69.药物组合物，其包含(a)实施例编号46的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂，和(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案70.实施方案66或用于实施方案67的用途的药物组合，或实施方案69的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。
实施方案71.实施方案66或用于实施方案67的用途的药物组合，或实施方案70的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自比美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似物、帕尼单抗或其生物类似物、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似物、派姆单抗或其生物类似物、西米普利单抗或其生物类似物、匹地利珠单抗或其生物类似物、阿特珠单抗或其生物类似物、阿维鲁单抗或其生物类似物和德瓦鲁单抗或其生物类似物。
实施方案72.药物组合，其包含(a)实施例编号48的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案73.用于疗法的药物组合，其包含(a)实施例编号48的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案74.实施方案72或用于实施方案73的用途的药物组合，其中所述实施例编号48的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂被配制成单独的组合物或剂量以用于同时、单独或依次使用以用于疗法，其中所述实施例编号48的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂的量一起在治疗上有效。
实施方案75.药物组合物，其包含(a)实施例编号48的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂，和(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案76.实施方案72或用于实施方案73的用途的药物组合，或实施方案75的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。
实施方案77.实施方案72或用于实施方案73的用途的药物组合，或实施方案75的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自比美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似物、帕尼单抗或其生物类似物、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似物、派姆单抗或其生物类似物、西米普利单抗或其生物类似物、匹地利珠单抗或其生物类似物、阿特珠单抗或其生物类似物、阿维鲁单抗或其生物类似物和德瓦鲁单抗或其生物类似物。
实施方案78.药物组合，其包含(a)实施例编号55的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案79.用于疗法的药物组合，其包含(a)实施例编号55的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案80.实施方案78或用于实施方案79的用途的药物组合，其中所述实施例编号55的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂被配制成单独的组合物或剂量以用于同时、单独或依次使用以用于疗法，其中所述实施例编号55的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂的量一起在治疗上有效。
实施方案81.药物组合物，其包含(a)实施例编号55的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂，和(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案82.实施方案78或用于实施方案79的用途的药物组合，或实施方案81的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。
实施方案83.实施方案78或用于实施方案79的用途的药物组合，或实施方案81的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自比美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似物、帕尼单抗或其生物类似物、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似物、派姆单抗或其生物类似物、西米普利单抗或其生物类似物、匹地利珠单抗或其生物类似物、阿特珠单抗或其生物类似物、阿维鲁单抗或其生物类似物和德瓦鲁单抗或其生物类似物。
实施方案84.药物组合，其包含(a)实施例编号58的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案85.用于疗法的药物组合，其包含(a)实施例编号58的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案86.实施方案84或用于实施方案85的用途的药物组合，其中所述实施例编号58的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂被配制成单独的组合物或剂量以用于同时、单独或依次使用以用于疗法，其中所述实施例编号58的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂的量一起在治疗上有效。
实施方案87.药物组合物，其包含(a)实施例编号58的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂，和(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案88.实施方案84或用于实施方案85的用途的药物组合，或实施方案87的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。
实施方案89.实施方案84或用于实施方案85的用途的药物组合，或实施方案87的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自比美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似物、帕尼单抗或其生物类似物、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似物、派姆单抗或其生物类似物、西米普利单抗或其生物类似物、匹地利珠单抗或其生物类似物、阿特珠单抗或其生物类似物、阿维鲁单抗或其生物类似物和德瓦鲁单抗或其生物类似物。
实施方案90.药物组合，其包含(a)实施例编号72的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案91.用于疗法的药物组合，其包含(a)实施例编号72的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案92.实施方案90或用于实施方案91的用途的药物组合，其中所述实施例编号72的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂被配制成单独的组合物或剂量以用于同时、单独或依次使用以用于疗法，其中所述实施例编号72的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂的量一起在治疗上有效。
实施方案93.药物组合物，其包含(a)实施例编号72的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂，和(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案94.实施方案90或用于实施方案91的用途的药物组合，或实施方案93的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。
实施方案95.实施方案90或用于实施方案91的用途的药物组合，或实施方案93的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自比美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似物、帕尼单抗或其生物类似物、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似物、派姆单抗或其生物类似物、西米普利单抗或其生物类似物、匹地利珠单抗或其生物类似物、阿特珠单抗或其生物类似物、阿维鲁单抗或其生物类似物和德瓦鲁单抗或其生物类似物。
实施方案96.药物组合，其包含(a)实施例编号76的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案97.用于疗法的药物组合，其包含(a)实施例编号76的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案98.实施方案96或用于实施方案97的用途的药物组合，其中所述实施例编号76的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂被配制成单独的组合物或剂量以用于同时、单独或依次使用以用于疗法，其中所述实施例编号76的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂的量一起在治疗上有效。
实施方案99.药物组合物，其包含(a)实施例编号76的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂，和(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案100.实施方案96或用于实施方案97的用途的药物组合，或实施方案99的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。
实施方案101.实施方案96或用于实施方案97的用途的药物组合，或实施方案99的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自比美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似物、帕尼单抗或其生物类似物、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似物、派姆单抗或其生物类似物、西米普利单抗或其生物类似物、匹地利珠单抗或其生物类似物、阿特珠单抗或其生物类似物、阿维鲁单抗或其生物类似物和德瓦鲁单抗或其生物类似物。
实施方案102.药物组合，其包含(a)实施例编号77的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案103.用于疗法的药物组合，其包含(a)实施例编号77的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案104.实施方案102或用于实施方案103的用途的药物组合，其中所述实施例编号77的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂被配制成单独的组合物或剂量以用于同时、单独或依次使用以用于疗法，其中所述实施例编号77的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂的量一起在治疗上有效。
实施方案105.药物组合物，其包含(a)实施例编号77的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂，和(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案106.实施方案102或用于实施方案103的用途的药物组合，或实施方案105的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。
实施方案107.实施方案102或用于实施方案103的用途的药物组合，或实施方案105的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自比美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似物、帕尼单抗或其生物类似物、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似物、派姆单抗或其生物类似物、西米普利单抗或其生物类似物、匹地利珠单抗或其生物类似物、阿特珠单抗或其生物类似物、阿维鲁单抗或其生物类似物和德瓦鲁单抗或其生物类似物。
实施方案108.药物组合，其包含(a)实施例编号78的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案109.用于疗法的药物组合，其包含(a)实施例编号78的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案110.实施方案108或用于实施方案109的用途的药物组合，其中所述实施例编号78的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂被配制成单独的组合物或剂量以用于同时、单独或依次使用以用于疗法，其中所述实施例编号78的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂的量一起在治疗上有效。
实施方案111.药物组合物，其包含(a)实施例编号78的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂，和(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案112.实施方案108或用于实施方案109的用途的药物组合，或实施方案111的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。
实施方案113.实施方案108或用于实施方案109的用途的药物组合，或实施方案111的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自比美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似物、帕尼单抗或其生物类似物、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似物、派姆单抗或其生物类似物、西米普利单抗或其生物类似物、匹地利珠单抗或其生物类似物、阿特珠单抗或其生物类似物、阿维鲁单抗或其生物类似物和德瓦鲁单抗或其生物类似物。
实施方案114.药物组合，其包含(a)实施例编号83的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案115.用于疗法的药物组合，其包含(a)实施例编号83的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案116.实施方案114或用于实施方案115的用途的药物组合，其中所述实施例编号83的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂被配制成单独的组合物或剂量以用于同时、单独或依次使用以用于疗法，其中所述实施例编号83的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂的量一起在治疗上有效。
实施方案117.药物组合物，其包含(a)实施例编号83的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂，和(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案118.实施方案114或用于实施方案115的用途的药物组合，或实施方案117的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。
实施方案119.实施方案114或用于实施方案115的用途的药物组合，或实施方案117的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自比美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似物、帕尼单抗或其生物类似物、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似物、派姆单抗或其生物类似物、西米普利单抗或其生物类似物、匹地利珠单抗或其生物类似物、阿特珠单抗或其生物类似物、阿维鲁单抗或其生物类似物和德瓦鲁单抗或其生物类似物。
实施方案120.药物组合，其包含(a)实施例编号84的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案121.用于疗法的药物组合，其包含(a)实施例编号84的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案122.实施方案120或用于实施方案121的用途的药物组合，其中所述实施例编号84的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂被配制成单独的组合物或剂量以用于同时、单独或依次使用以用于疗法，其中所述实施例编号84的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂的量一起在治疗上有效。
实施方案123.药物组合物，其包含(a)实施例编号84的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂，和(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案124.实施方案120或用于实施方案121的用途的药物组合，或实施方案123的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。
实施方案125.实施方案120或用于实施方案121的用途的药物组合，或实施方案123的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自比美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似物、帕尼单抗或其生物类似物、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似物、派姆单抗或其生物类似物、西米普利单抗或其生物类似物、匹地利珠单抗或其生物类似物、阿特珠单抗或其生物类似物、阿维鲁单抗或其生物类似物和德瓦鲁单抗或其生物类似物。
实施方案126.药物组合，其包含(a)实施例编号85的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案127.用于疗法的药物组合，其包含(a)实施例编号85的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案128.实施方案126或用于实施方案127的用途的药物组合，其中所述实施例编号85的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂被配制成单独的组合物或剂量以用于同时、单独或依次使用以用于疗法，其中所述实施例编号85的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂的量一起在治疗上有效。
实施方案129.药物组合物，其包含(a)实施例编号85的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂，和(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案130.实施方案126或用于实施方案127的用途的药物组合，或实施方案129的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。
实施方案131.实施方案126或用于实施方案127的用途的药物组合，或实施方案129的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自比美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似物、帕尼单抗或其生物类似物、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似物、派姆单抗或其生物类似物、西米普利单抗或其生物类似物、匹地利珠单抗或其生物类似物、阿特珠单抗或其生物类似物、阿维鲁单抗或其生物类似物和德瓦鲁单抗或其生物类似物。
实施方案132.药物组合，其包含(a)实施例编号91的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案133.用于疗法的药物组合，其包含(a)实施例编号91的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案134.实施方案132或用于实施方案133的用途的药物组合，其中所述实施例编号91的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂被配制成单独的组合物或剂量以用于同时、单独或依次使用以用于疗法，其中所述实施例编号91的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂的量一起在治疗上有效。
实施方案135.药物组合物，其包含(a)实施例编号91的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂，和(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案136.实施方案132或用于实施方案133的用途的药物组合，或实施方案135的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。
实施方案137.实施方案132或用于实施方案133的用途的药物组合，或实施方案135的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自比美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似物、帕尼单抗或其生物类似物、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似物、派姆单抗或其生物类似物、西米普利单抗或其生物类似物、匹地利珠单抗或其生物类似物、阿特珠单抗或其生物类似物、阿维鲁单抗或其生物类似物和德瓦鲁单抗或其生物类似物。
实施方案138.药物组合，其包含(a)实施例编号97的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案139.用于疗法的药物组合，其包含(a)实施例编号97的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案140.实施方案138或用于实施方案139的用途的药物组合，其中所述实施例编号97的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂被配制成单独的组合物或剂量以用于同时、单独或依次使用以用于疗法，其中所述实施例编号97的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂的量一起在治疗上有效。
实施方案141.药物组合物，其包含(a)实施例编号97的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂，和(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案142.实施方案138或用于实施方案139的用途的药物组合，或实施方案141的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。
实施方案143.实施方案138或用于实施方案139的用途的药物组合，或实施方案141的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自比美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似物、帕尼单抗或其生物类似物、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似物、派姆单抗或其生物类似物、西米普利单抗或其生物类似物、匹地利珠单抗或其生物类似物、阿特珠单抗或其生物类似物、阿维鲁单抗或其生物类似物和德瓦鲁单抗或其生物类似物。
实施方案144.药物组合，其包含(a)实施例编号100的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案145.用于疗法的药物组合，其包含(a)实施例编号100的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案146.实施方案144或用于实施方案145的用途的药物组合，其中所述实施例编号100的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂被配制成单独的组合物或剂量以用于同时、单独或依次使用以用于疗法，其中所述实施例编号100的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂的量一起在治疗上有效。
实施方案147.药物组合物，其包含(a)实施例编号100的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂，和(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案148.实施方案144或用于实施方案145的用途的药物组合，或实施方案147的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。
实施方案149.实施方案144或用于实施方案145的用途的药物组合，或实施方案147的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自比美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似物、帕尼单抗或其生物类似物、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似物、派姆单抗或其生物类似物、西米普利单抗或其生物类似物、匹地利珠单抗或其生物类似物、阿特珠单抗或其生物类似物、阿维鲁单抗或其生物类似物和德瓦鲁单抗或其生物类似物。
实施方案150.药物组合，其包含(a)实施例编号103的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案151.用于疗法的药物组合，其包含(a)实施例编号103的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案152.实施方案150或用于实施方案151的用途的药物组合，其中所述实施例编号103的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂被配制成单独的组合物或剂量以用于同时、单独或依次使用以用于疗法，其中所述实施例编号103的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂的量一起在治疗上有效。
实施方案153.药物组合物，其包含(a)实施例编号103的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂，和(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案154.实施方案150或用于实施方案151的用途的药物组合，或实施方案153的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。
实施方案155.实施方案150或用于实施方案151的用途的药物组合，或实施方案153的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自比美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似物、帕尼单抗或其生物类似物、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似物、派姆单抗或其生物类似物、西米普利单抗或其生物类似物、匹地利珠单抗或其生物类似物、阿特珠单抗或其生物类似物、阿维鲁单抗或其生物类似物和德瓦鲁单抗或其生物类似物。
实施方案156.药物组合，其包含(a)实施例编号105的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案157.用于疗法的药物组合，其包含(a)实施例编号105的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案158.实施方案156或用于实施方案157的用途的药物组合，其中所述实施例编号105的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂被配制成单独的组合物或剂量以用于同时、单独或依次使用以用于疗法，其中所述实施例编号105的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂的量一起在治疗上有效。
实施方案159.药物组合物，其包含(a)实施例编号105的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂，和(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案160.实施方案156或用于实施方案157的用途的药物组合，或实施方案159的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。
实施方案161.实施方案156或用于实施方案157的用途的药物组合，或实施方案159的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自比美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似物、帕尼单抗或其生物类似物、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似物、派姆单抗或其生物类似物、西米普利单抗或其生物类似物、匹地利珠单抗或其生物类似物、阿特珠单抗或其生物类似物、阿维鲁单抗或其生物类似物和德瓦鲁单抗或其生物类似物。
实施方案162.药物组合，其包含(a)实施例编号107的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案163.用于疗法的药物组合，其包含(a)实施例编号107的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案164.实施方案162或用于实施方案163的用途的药物组合，其中所述实施例编号107的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂被配制成单独的组合物或剂量以用于同时、单独或依次使用以用于疗法，其中所述实施例编号107的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂的量一起在治疗上有效。
实施方案165.药物组合物，其包含(a)实施例编号107的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂，和(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案166.实施方案162或用于实施方案163的用途的药物组合，或实施方案165的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。
实施方案167.实施方案162或用于实施方案163的用途的药物组合，或实施方案165的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自比美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似物、帕尼单抗或其生物类似物、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似物、派姆单抗或其生物类似物、西米普利单抗或其生物类似物、匹地利珠单抗或其生物类似物、阿特珠单抗或其生物类似物、阿维鲁单抗或其生物类似物和德瓦鲁单抗或其生物类似物。
实施方案168.药物组合，其包含(a)实施例编号108的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案169.用于疗法的药物组合，其包含(a)实施例编号108的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案170.实施方案168或用于实施方案169的用途的药物组合，其中所述实施例编号108的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂被配制成单独的组合物或剂量以用于同时、单独或依次使用以用于疗法，其中所述实施例编号108的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂的量一起在治疗上有效。
实施方案171.药物组合物，其包含(a)实施例编号108的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂，和(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案172.实施方案168或用于实施方案169的用途的药物组合，或实施方案171的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。
实施方案173.实施方案168或用于实施方案169的用途的药物组合，或实施方案171的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自比美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似物、帕尼单抗或其生物类似物、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似物、派姆单抗或其生物类似物、西米普利单抗或其生物类似物、匹地利珠单抗或其生物类似物、阿特珠单抗或其生物类似物、阿维鲁单抗或其生物类似物和德瓦鲁单抗或其生物类似物。
实施方案174.药物组合，其包含(a)实施例编号114的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案175.用于疗法的药物组合，其包含(a)实施例编号114的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案176.实施方案174或用于实施方案175的用途的药物组合，其中所述实施例编号114的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂被配制成单独的组合物或剂量以用于同时、单独或依次使用以用于疗法，其中所述实施例编号114的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂的量一起在治疗上有效。
实施方案177.药物组合物，其包含(a)实施例编号114的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂，和(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案178.实施方案174或用于实施方案175的用途的药物组合，或实施方案177的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。
实施方案179.实施方案174或用于实施方案175的用途的药物组合，或实施方案177的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自比美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似物、帕尼单抗或其生物类似物、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似物、派姆单抗或其生物类似物、西米普利单抗或其生物类似物、匹地利珠单抗或其生物类似物、阿特珠单抗或其生物类似物、阿维鲁单抗或其生物类似物和德瓦鲁单抗或其生物类似物。
实施方案180.药物组合，其包含(a)实施例编号115的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案181.用于疗法的药物组合，其包含(a)实施例编号115的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案182.实施方案180或用于实施方案181的用途的药物组合，其中所述实施例编号115的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂被配制成单独的组合物或剂量以用于同时、单独或依次使用以用于疗法，其中所述实施例编号115的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂的量一起在治疗上有效。
实施方案183.药物组合物，其包含(a)实施例编号115的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂，和(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案184.实施方案180或用于实施方案181的用途的药物组合，或实施方案183的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。
实施方案185.实施方案180或用于实施方案181的用途的药物组合，或实施方案183的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自比美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似物、帕尼单抗或其生物类似物、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似物、派姆单抗或其生物类似物、西米普利单抗或其生物类似物、匹地利珠单抗或其生物类似物、阿特珠单抗或其生物类似物、阿维鲁单抗或其生物类似物和德瓦鲁单抗或其生物类似物。
实施方案186.药物组合，其包含(a)实施例编号119的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案187.用于疗法的药物组合，其包含(a)实施例编号119的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案188.实施方案186或用于实施方案187的用途的药物组合，其中所述实施例编号119的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂被配制成单独的组合物或剂量以用于同时、单独或依次使用以用于疗法，其中所述实施例编号119的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂的量一起在治疗上有效。
实施方案189.药物组合物，其包含(a)实施例编号119的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂，和(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案190.实施方案186或用于实施方案187的用途的药物组合，或实施方案189的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。
实施方案191.实施方案186或用于实施方案187的用途的药物组合，或实施方案189的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自比美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似物、帕尼单抗或其生物类似物、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似物、派姆单抗或其生物类似物、西米普利单抗或其生物类似物、匹地利珠单抗或其生物类似物、阿特珠单抗或其生物类似物、阿维鲁单抗或其生物类似物和德瓦鲁单抗或其生物类似物。
实施方案192.药物组合，其包含(a)实施例编号121的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案193.用于疗法的药物组合，其包含(a)实施例编号121的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案194.实施方案192或用于实施方案193的用途的药物组合，其中所述实施例编号121的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂被配制成单独的组合物或剂量以用于同时、单独或依次使用以用于疗法，其中所述实施例编号121的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂的量一起在治疗上有效。
实施方案195.药物组合物，其包含(a)实施例编号121的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂，和(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案196.实施方案192或用于实施方案193的用途的药物组合，或实施方案195的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。
实施方案197.实施方案192或用于实施方案193的用途的药物组合，或实施方案195的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自比美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似物、帕尼单抗或其生物类似物、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似物、派姆单抗或其生物类似物、西米普利单抗或其生物类似物、匹地利珠单抗或其生物类似物、阿特珠单抗或其生物类似物、阿维鲁单抗或其生物类似物和德瓦鲁单抗或其生物类似物。
实施方案198.药物组合，其包含(a)实施例编号124的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案199.用于疗法的药物组合，其包含(a)实施例编号124的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案200.实施方案198或用于实施方案199的用途的药物组合，其中所述实施例编号124的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂被配制成单独的组合物或剂量以用于同时、单独或依次使用以用于疗法，其中所述实施例编号124的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂的量一起在治疗上有效。
实施方案201.药物组合物，其包含(a)实施例编号124的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂，和(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案202.实施方案198或用于实施方案199的用途的药物组合，或实施方案201的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。
实施方案203.实施方案198或用于实施方案199的用途的药物组合，或实施方案201的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自比美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似物、帕尼单抗或其生物类似物、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似物、派姆单抗或其生物类似物、西米普利单抗或其生物类似物、匹地利珠单抗或其生物类似物、阿特珠单抗或其生物类似物、阿维鲁单抗或其生物类似物和德瓦鲁单抗或其生物类似物。
实施方案204.药物组合，其包含(a)实施例编号125的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案205.用于疗法的药物组合，其包含(a)实施例编号125的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案206.实施方案204或用于实施方案205的用途的药物组合，其中所述实施例编号125的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂被配制成单独的组合物或剂量以用于同时、单独或依次使用以用于疗法，其中所述实施例编号125的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂的量一起在治疗上有效。
实施方案207.药物组合物，其包含(a)实施例编号125的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂，和(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案208.实施方案204或用于实施方案205的用途的药物组合，或实施方案207的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。
实施方案209.实施方案204或用于实施方案205的用途的药物组合，或实施方案207的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自比美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似物、帕尼单抗或其生物类似物、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似物、派姆单抗或其生物类似物、西米普利单抗或其生物类似物、匹地利珠单抗或其生物类似物、阿特珠单抗或其生物类似物、阿维鲁单抗或其生物类似物和德瓦鲁单抗或其生物类似物。
实施方案210.药物组合，其包含(a)实施例编号126的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案211.用于疗法的药物组合，其包含(a)实施例编号126的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案212.实施方案210或用于实施方案211的用途的药物组合，其中所述实施例编号126的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂被配制成单独的组合物或剂量以用于同时、单独或依次使用以用于疗法，其中所述实施例编号126的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂的量一起在治疗上有效。
实施方案213.药物组合物，其包含(a)实施例编号126的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂，和(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案214.实施方案210或用于实施方案211的用途的药物组合，或实施方案213的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。
实施方案215.实施方案210或用于实施方案211的用途的药物组合，或实施方案213的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自比美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似物、帕尼单抗或其生物类似物、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似物、派姆单抗或其生物类似物、西米普利单抗或其生物类似物、匹地利珠单抗或其生物类似物、阿特珠单抗或其生物类似物、阿维鲁单抗或其生物类似物和德瓦鲁单抗或其生物类似物。
实施方案216.药物组合，其包含(a)实施例编号127的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案217.用于疗法的药物组合，其包含(a)实施例编号127的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案218.实施方案216或用于实施方案217的用途的药物组合，其中所述实施例编号127的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂被配制成单独的组合物或剂量以用于同时、单独或依次使用以用于疗法，其中所述实施例编号127的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂的量一起在治疗上有效。
实施方案219.药物组合物，其包含(a)实施例编号127的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂，和(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案220.实施方案216或用于实施方案217的用途的药物组合，或实施方案219的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。
实施方案221.实施方案216或用于实施方案217的用途的药物组合，或实施方案219的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自比美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似物、帕尼单抗或其生物类似物、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似物、派姆单抗或其生物类似物、西米普利单抗或其生物类似物、匹地利珠单抗或其生物类似物、阿特珠单抗或其生物类似物、阿维鲁单抗或其生物类似物和德瓦鲁单抗或其生物类似物。
实施方案222.药物组合，其包含(a)实施例编号129的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案223.用于疗法的药物组合，其包含(a)实施例编号129的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案224.实施方案222或用于实施方案223的用途的药物组合，其中所述实施例编号129的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂被配制成单独的组合物或剂量以用于同时、单独或依次使用以用于疗法，其中所述实施例编号129的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂的量一起在治疗上有效。
实施方案225.药物组合物，其包含(a)实施例编号129的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂，和(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案226.实施方案222或用于实施方案223的用途的药物组合，或实施方案225的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。
实施方案227.实施方案222或用于实施方案223的用途的药物组合，或实施方案225的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自比美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似物、帕尼单抗或其生物类似物、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似物、派姆单抗或其生物类似物、西米普利单抗或其生物类似物、匹地利珠单抗或其生物类似物、阿特珠单抗或其生物类似物、阿维鲁单抗或其生物类似物和德瓦鲁单抗或其生物类似物。
实施方案228.药物组合，其包含(a)实施例编号151的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案229.用于疗法的药物组合，其包含(a)实施例编号151的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案230.实施方案228或用于实施方案229的用途的药物组合，其中所述实施例编号151的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂被配制成单独的组合物或剂量以用于同时、单独或依次使用以用于疗法，其中所述实施例编号151的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂的量一起在治疗上有效。
实施方案231.药物组合物，其包含(a)实施例编号151的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂，和(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案232.实施方案228或用于实施方案229的用途的药物组合，或实施方案231的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。
实施方案233.实施方案228或用于实施方案229的用途的药物组合，或实施方案231的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自比美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似物、帕尼单抗或其生物类似物、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似物、派姆单抗或其生物类似物、西米普利单抗或其生物类似物、匹地利珠单抗或其生物类似物、阿特珠单抗或其生物类似物、阿维鲁单抗或其生物类似物和德瓦鲁单抗或其生物类似物。
实施方案234.药物组合，其包含(a)实施例编号152的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案235.用于疗法的药物组合，其包含(a)实施例编号152的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案236.实施方案234或用于实施方案235的用途的药物组合，其中所述实施例编号152的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂被配制成单独的组合物或剂量以用于同时、单独或依次使用以用于疗法，其中所述实施例编号152的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂的量一起在治疗上有效。
实施方案237.药物组合物，其包含(a)实施例编号152的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂，和(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案238.实施方案234或用于实施方案235的用途的药物组合，或实施方案237的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。
实施方案239.实施方案234或用于实施方案235的用途的药物组合，或实施方案237的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自比美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似物、帕尼单抗或其生物类似物、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似物、派姆单抗或其生物类似物、西米普利单抗或其生物类似物、匹地利珠单抗或其生物类似物、阿特珠单抗或其生物类似物、阿维鲁单抗或其生物类似物和德瓦鲁单抗或其生物类似物。
实施方案240.药物组合，其包含(a)实施例编号163的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案241.用于疗法的药物组合，其包含(a)实施例编号163的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案242.实施方案240或用于实施方案241的用途的药物组合，其中所述实施例编号163的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂被配制成单独的组合物或剂量以用于同时、单独或依次使用以用于疗法，其中所述实施例编号163的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂的量一起在治疗上有效。
实施方案243.药物组合物，其包含(a)实施例编号163的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂，和(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案244.实施方案240或用于实施方案241的用途的药物组合，或实施方案243的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。
实施方案245.实施方案240或用于实施方案241的用途的药物组合，或实施方案243的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自比美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似物、帕尼单抗或其生物类似物、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似物、派姆单抗或其生物类似物、西米普利单抗或其生物类似物、匹地利珠单抗或其生物类似物、阿特珠单抗或其生物类似物、阿维鲁单抗或其生物类似物和德瓦鲁单抗或其生物类似物。
实施方案246.药物组合，其包含(a)实施例编号169的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案247.用于疗法的药物组合，其包含(a)实施例编号169的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案248.实施方案246或用于实施方案247的用途的药物组合，其中所述实施例编号169的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂被配制成单独的组合物或剂量以用于同时、单独或依次使用以用于疗法，其中所述实施例编号169的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂的量一起在治疗上有效。
实施方案249.药物组合物，其包含(a)实施例编号169的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂，和(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案250.实施方案246或用于实施方案247的用途的药物组合，或实施方案249的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。
实施方案251.实施方案246或用于实施方案247的用途的药物组合，或实施方案249的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自比美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似物、帕尼单抗或其生物类似物、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似物、派姆单抗或其生物类似物、西米普利单抗或其生物类似物、匹地利珠单抗或其生物类似物、阿特珠单抗或其生物类似物、阿维鲁单抗或其生物类似物和德瓦鲁单抗或其生物类似物。
实施方案252.药物组合，其包含(a)实施例编号188的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案253.用于疗法的药物组合，其包含(a)实施例编号188的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案254.实施方案252或用于实施方案253的用途的药物组合，其中所述实施例编号188的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂被配制成单独的组合物或剂量以用于同时、单独或依次使用以用于疗法，其中所述实施例编号188的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂的量一起在治疗上有效。
实施方案255.药物组合物，其包含(a)实施例编号188的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂，和(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案256.实施方案252或用于实施方案253的用途的药物组合，或实施方案255的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。
实施方案257.实施方案252或用于实施方案253的用途的药物组合，或实施方案255的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自比美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似物、帕尼单抗或其生物类似物、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似物、派姆单抗或其生物类似物、西米普利单抗或其生物类似物、匹地利珠单抗或其生物类似物、阿特珠单抗或其生物类似物、阿维鲁单抗或其生物类似物和德瓦鲁单抗或其生物类似物。
实施方案258.药物组合，其包含(a)实施例编号190的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案259.用于疗法的药物组合，其包含(a)实施例编号190的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案260.实施方案258或用于实施方案259的用途的药物组合，其中所述实施例编号190的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂被配制成单独的组合物或剂量以用于同时、单独或依次使用以用于疗法，其中所述实施例编号190的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂的量一起在治疗上有效。
实施方案261.药物组合物，其包含(a)实施例编号190的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂，和(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案262.实施方案258或用于实施方案259的用途的药物组合，或实施方案261的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。
实施方案263.实施方案258或用于实施方案259的用途的药物组合，或实施方案261的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自比美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似物、帕尼单抗或其生物类似物、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似物、派姆单抗或其生物类似物、西米普利单抗或其生物类似物、匹地利珠单抗或其生物类似物、阿特珠单抗或其生物类似物、阿维鲁单抗或其生物类似物和德瓦鲁单抗或其生物类似物。
实施方案264.药物组合，其包含(a)实施例编号199的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案265.用于疗法的药物组合，其包含(a)实施例编号199的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案266.实施方案264或用于实施方案265的用途的药物组合，其中所述实施例编号199的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂被配制成单独的组合物或剂量以用于同时、单独或依次使用以用于疗法，其中所述实施例编号199的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂的量一起在治疗上有效。
实施方案267.药物组合物，其包含(a)实施例编号199的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂，和(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案268.实施方案264或用于实施方案265的用途的药物组合，或实施方案267的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。
实施方案269.实施方案264或用于实施方案265的用途的药物组合，或实施方案267的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自比美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似物、帕尼单抗或其生物类似物、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似物、派姆单抗或其生物类似物、西米普利单抗或其生物类似物、匹地利珠单抗或其生物类似物、阿特珠单抗或其生物类似物、阿维鲁单抗或其生物类似物和德瓦鲁单抗或其生物类似物。
实施方案270.药物组合，其包含(a)实施例编号200的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案271.用于疗法的药物组合，其包含(a)实施例编号200的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案272.实施方案270或用于实施方案271的用途的药物组合，其中所述实施例编号200的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂被配制成单独的组合物或剂量以用于同时、单独或依次使用以用于疗法，其中所述实施例编号200的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂的量一起在治疗上有效。
实施方案273.药物组合物，其包含(a)实施例编号200的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂，和(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案274.实施方案270或用于实施方案271的用途的药物组合，或实施方案273的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。
实施方案275.实施方案270或用于实施方案271的用途的药物组合，或实施方案273的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自比美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似物、帕尼单抗或其生物类似物、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似物、派姆单抗或其生物类似物、西米普利单抗或其生物类似物、匹地利珠单抗或其生物类似物、阿特珠单抗或其生物类似物、阿维鲁单抗或其生物类似物和德瓦鲁单抗或其生物类似物。
实施方案276.药物组合，其包含(a)实施例编号201的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案277.用于疗法的药物组合，其包含(a)实施例编号201的化合物或其药学上可接受的盐，和(b)另外的治疗剂。
实施方案278.实施方案276或用于实施方案277的用途的药物组合，其中所述实施例编号201的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂被配制成单独的组合物或剂量以用于同时、单独或依次使用以用于疗法，其中所述实施例编号201的化合物或其药学上可接受的盐和所述另外的治疗剂的量一起在治疗上有效。
实施方案279.药物组合物，其包含(a)实施例编号201的化合物或其药学上可接受的盐，(b)另外的治疗剂，和(c)药学上可接受的稀释剂或载体。
实施方案280.实施方案276或用于实施方案277的用途的药物组合，或实施方案279的药物组合物，其中所述另外的治疗剂是抗癌剂。
实施方案281.实施方案276或用于实施方案277的用途的药物组合，或实施方案279的药物组合物，其中所述另外的治疗剂选自比美替尼、康奈非尼、司美替尼、索拉非尼、曲美替尼、维罗非尼、西妥昔单抗或其生物类似物、帕尼单抗或其生物类似物、厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼、纳武单抗或其生物类似物、派姆单抗或其生物类似物、西米普利单抗或其生物类似物、匹地利珠单抗或其生物类似物、阿特珠单抗或其生物类似物、阿维鲁单抗或其生物类似物和德瓦鲁单抗或其生物类似物。

Claims (176)

1.式I的化合物
Figure FDA0003043921020000011
及其立体异构体、互变异构体和药学上可接受的盐，其中：
X1是CH或N；
R1是氢或C1-C6烷基；
R2是
(a)氢，
(b)C1-C6烷基，
(c)羟基C1-C6烷基，
(d)二羟基C2-C6烷基，
(e)任选被OH取代的C1-C6氟烷基，
(f)(二-C1-C6烷氧基)C2-C6烷基-，
(g)(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选被OH取代，
(h)Cyc1，
(i)Cyc2，
(j)(hetCyc1)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选被OH取代，
(k)(Ar1)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选被OH取代，
(l)(hetAr1)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选被OH取代，或
(m)(HOSO3)C1-C6烷基-；
Cyc1是任选被1-2个取代基取代的3-4元环烷基环，所述取代基独立地选自卤素、羟基、C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基-和R′R″NC(＝O)-；
R′和R″独立地是氢或C1-C6烷基；
Cyc2是被1-2个取代基取代的5-元环烷基环，所述取代基独立地选自C1-C3烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C63烷基-和羟基C1-C3烷基-；
hetCyc1是具有1-2个独立地选自O、N、S和SO2的环杂原子的5-6元饱和杂环，其中所述环任选被氧代取代；
Ar1是苯基；
hetAr1是吡啶基；
G是
Figure FDA0003043921020000021
X2是C或N；
包括在连接点的原子在内的环A是5-6元杂环，当X2是N时所述5-6元杂环任选具有另外的1-2个环氮原子，并且当X2是C时所述5-6元杂环具有一个环氮原子；
R3是氢、甲基或不存在；
R6是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-或hetCyc2，条件是当R6是卤素并且在与和式I的-NHC(＝O)-基团连接的碳相邻的环碳原子上时，则R6不是卤素，和
R7是氢、C1-C6烷基、氧代或硫代，
或者任选地，当R6和R7在相同碳原子上时，R6和R7与和它们连接的碳原子一起形成环丙基环；
hetCyc2是具有环氮原子并且任选被C1-C6烷基取代的4-6元饱和杂环；
包括在连接点的原子在内的环B是任选被氧代取代的6-元饱和碳环或任选被OH取代的6-元芳族碳环；
R8是Ar2、hetAr2、C3-C6环烷基、hetCyc3或C1-C6烷基；
Ar2是任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基；
hetAr2是具有1-2个环氮原子并且任选被一个或多个取代基取代的5-6元杂芳基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基；
hetCyc3是具有环氧原子的5-6元杂环；
和
R9是氢或卤素。
2.权利要求1的化合物，其中G是
Figure FDA0003043921020000031
3.权利要求2的化合物，其中X2是N，R3不存在，环A是具有一个另外的环氮原子的6-元杂环和R7是氧代，其中G具有式A-1
Figure FDA0003043921020000032
其中R6是C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-或hetCyc2。
4.权利要求2的化合物，其中X2是N，R3不存在，环A是具有另外的环氮原子的6-元杂环和R7是氢，其中G具有式A-2
Figure FDA0003043921020000033
其中R6是氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基和R7是氢。
5.权利要求2的化合物，其中X2是N，R3不存在，环A是具有两个另外的环氮原子的6-元杂环，和R7是氧代或硫代，其中G具有式A-4
Figure FDA0003043921020000041
其中Y是O或S和R6是C1-C6烷基。
6.权利要求2的化合物，其中X2是N，R3不存在，环A是6-元杂环，其中G具有式A-3
Figure FDA0003043921020000042
其中：
R6是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基，条件是当R6在与和式I的-NHC(＝O)-基团连接的碳相邻的环碳原子上时，则R6不是卤素；和
R7是氢。
7.权利要求2的化合物，其中X2是C，R3不存在，环A是具有环氮原子的6-元杂环，其中G具有式A-5
Figure FDA0003043921020000043
其中R6是C1-C6烷基，和R7是氢。
8.权利要求2的化合物，其中X2是N，R3不存在，环A是具有两个另外的环氮原子的6-元杂环，其中G具有式A-6
Figure FDA0003043921020000051
R6和R7是氢。
9.权利要求2的化合物，其中R3是氢或甲基，和环A是具有环氮原子的6-元杂环，其中G具有下式
Figure FDA0003043921020000052
其中R6和R7是氢，或R6和R7在相同碳原子上并且R6和R7与和它们连接的碳原子一起形成环丙基环。
10.权利要求2的化合物，其中X2是N，R3不存在，环A是具有另外的环氮原子的5-元杂环，其中G具有式A-8
Figure FDA0003043921020000053
其中R6是C1-C6烷基和R7是氢或C1-C6烷基。
11.权利要求1的化合物，其中G是
Figure FDA0003043921020000054
12.权利要求11的化合物，其中环B是任选被氧代取代的6-元饱和碳环。
13.权利要求11的化合物，其中环B是任选被OH取代的6-元芳族碳环。
14.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中R2是氢。
15.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中R2是C1-C6烷基。
16.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中R2是羟基C1-C6烷基。
17.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中R2是二羟基C2-C6烷基。
18.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中R2是任选被OH取代的C1-C6氟烷基。
19.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中R2是(二-C1-C6烷氧基)C2-C6烷基-。
20.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中R2是(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选被OH取代。
21.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中R2是Cyc1。
22.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中R2是Cyc2。
23.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中R2是(hetCyc1)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选被OH取代。
24.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中R2是(Ar1)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选被OH取代。
25.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中R2是(hetAr1)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选被OH取代。
26.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中R2是(HOSO3)C1-C6烷基-。
27.根据权利要求1-26中任一项的化合物，其中R8是Ar2。
28.根据权利要求27的化合物，其中Ar2是任选被一个或多个卤素取代的苯基。
29.根据权利要求1-26中任一项的化合物，其中R8是hetAr2。
30.根据权利要求1-26中任一项的化合物，其中R8是C3-C6环烷基。
31.根据权利要求1-26中任一项的化合物，其中R8是hetCyc3。
32.根据权利要求1-26中任一项的化合物，其中R8是C1-C6烷基。
33.根据权利要求1-32中任一项的化合物，其中X1是CH。
34.根据权利要求1-32中任一项的化合物，其中X1是N。
35.根据权利要求1-32中任一项的化合物，其中R9是氢。
36.根据权利要求1-32中任一项的化合物，其中R9是卤素。
37.根据权利要求36的化合物，其中R9是氟。
38.根据权利要求1-37中任一项的化合物，其中R1是氢。
39.根据权利要求1的化合物，其选自实施例1-201。
40.根据权利要求1的化合物，其中：
X1是CH或N；
R1是氢或C1-C6烷基；
R2是
(a)氢，
(b)C1-C6烷基，
(c)羟基C1-C6烷基，
(d)二羟基C2-C6烷基，
(e)任选被OH取代的C1-C6氟烷基，
(g)(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选被OH取代，
(h)Cyc1，
(i)Cyc2，
(j)(hetCyc1)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选被OH取代，
(k)(Ar1)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选被OH取代，
(l)(hetAr1)C1-C6烷基-，其中所述烷基部分任选被OH取代，或
(m)(HOSO3)C1-C6烷基-；
Cyc1是任选被1-2个取代基取代的3-4元环烷基环，所述取代基独立地选自卤素、羟基、羟基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基-和R′R″NC(＝O)-；
R′和R″独立地选自C1-C6烷基；
Cyc2是被1-2个取代基取代的5-元环烷基环，所述取代基独立地选自C1-C3烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基-和羟基C1-C3烷基-；
hetCyc1是具有1-2个独立地选自O、N和SO2的环杂原子的5-6元饱和杂环，其中所述环任选被氧代取代；
Ar1是苯基；
hetAr1是吡啶基；
G是
Figure FDA0003043921020000081
X2是C或N；
包括在连接点的原子在内的环A是5-6元杂环，当X2是N时所述5-6元杂环任选具有另外的1-2个环氮原子，并且当X2是C时所述5-6元杂环具有一个环氮原子；
R8是氢或不存在；
R6是氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-或hetCyc2，条件是当R6是卤素并且在与和式I的-NHC(＝O)-基团连接的碳相邻的环碳原子上时，则R6不是卤素；
R7是氢、C1-C6烷基、氧代或硫代；
hetCyc2是具有环氮原子的被C1-C6烷基取代的4元饱和杂环；
包括在连接点的原子在内的环B是任选被氧代取代的6-元饱和碳环或任选被OH取代的6-元芳族碳环；
R8是Ar2、hetAr2、C3-C6环烷基、hetCyc3或C1-C6烷基；
Ar2是任选被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素；
hetAr2是具有1-2个环氮原子并且任选被一个或多个取代基取代的5-6元杂芳基，所述取代基独立地选自C1-C2烷基；和
R9是氢或卤素。
41.根据权利要求40的化合物，其中G是
Figure FDA0003043921020000082
其中X2是N，R3不存在，环A是具有一个另外的环氮原子的6-元杂环，和R7是氧代，使得G具有式A-1
Figure FDA0003043921020000091
其中R6是C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C3-C6环烷基、(C3-C6环烷基)C1-C6烷基-或hetCyc2。
42.根据权利要求40的化合物，其中G是
Figure FDA0003043921020000092
其中X2是N，R3不存在，环A是具有另外的环氮原子的6-元杂环，和R7是氢，使得G具有式A-2
Figure FDA0003043921020000093
其中R6是氢、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，和R7是氢。
43.根据权利要求40的化合物，其中G是
Figure FDA0003043921020000094
其中X2是N，R3不存在，环A是6-元杂环，使得G具有式A-3
Figure FDA0003043921020000101
其中R6是卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基，R7是氢，条件是当R6在与和式II的-NHC(＝O)-基团连接的碳相邻的环碳原子上时，则R6不是卤素。
44.根据权利要求40的化合物，其中G是
Figure FDA0003043921020000102
其中X2是N，R3不存在，环A是具有两个另外的环氮原子的6-元杂环，和R7是氧代或硫代，使得G具有式A-4
Figure FDA0003043921020000103
其中Y是O或S，R6是C1-C6烷基。
45.根据权利要求40的化合物，其中G是
Figure FDA0003043921020000104
其中X2是C，R3不存在，环A是具有环氮原子的6-元杂环，使得G具有式A-5
Figure FDA0003043921020000111
其中R6是C1-C6烷基，和R7是氢。
46.根据权利要求40的化合物，其中G是
Figure FDA0003043921020000112
其中X2是N，R3不存在，环A是具有两个另外的环氮原子的6-元杂环，使得G具有式A-6
Figure FDA0003043921020000113
其中R6和R7是氢。
47.根据权利要求40的化合物，其中G是
Figure FDA0003043921020000114
其中X2是N，R3是氢或甲基，和环A是具有环氮原子的6-元杂环，使得G具有式A-7
Figure FDA0003043921020000115
其中R6和R7是氢。
48.根据权利要求40的化合物，其中G是
Figure FDA0003043921020000121
其中X2是N，R3不存在，环A是具有另外的环氮原子的5-元杂环，使得G具有式A-8
Figure FDA0003043921020000122
其中R6是C1-C6烷基，和R7是氢或C1-C6烷基。
49.根据权利要求40的化合物，其中G是
Figure FDA0003043921020000123
50.根据权利要求40的化合物，其中G是
Figure FDA0003043921020000124
其中环B是任选被氧代取代的6-元饱和碳环。
51.根据权利要求40的化合物，其中所述化合物是实施例编号2、3、4、5、6、7、8、12、13、14、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、67、68、69、70、71、72、73、75、76、77、79、80、81、84、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、128、142、144、145、146、147、148、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、166、167、168、169、170、171、172、173、179、181、182、183、184、185、186、187、189、191、192、193、194、195、196或197的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
52.药物组合物，其包含权利要求1-51中任一项定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的稀释剂或载体。
53.制备根据权利要求1的化合物的方法，所述方法包括：
(a)使具有下式的化合物
Figure FDA0003043921020000131
其中X1、G和R9如权利要求1所定义和P3是氨基保护基，
在碘化亚铜(I)的存在下并且或者在碱和1H-吡咯-2-甲酸的存在下或者在配体和碱的存在下与具有式R1R2NH的试剂反应，其中R1和R2如权利要求1所定义，并且其中如果R2基团含有羟基，则任选用羟基保护基保护羟基，
然后除去氨基保护基，并且如果存在羟基，则除去羟基；或者
(b)使具有下式的化合物：
Figure FDA0003043921020000132
其中R9和X1如权利要求1所定义，P3是氨基保护基，和R1和R2如权利要求1所定义，其中如果R2基团含有羟基，则任选用羟基保护基保护羟基，
在偶联试剂的存在下与具有下式的试剂反应
Figure FDA0003043921020000141
其中G如权利要求1所定义，
然后除去氨基保护基，并且如果存在羟基，则除去羟基；和
任选形成其药学上可接受的盐。
54.在需要其的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的权利要求1-51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求52所述的药物组合物。
55.治疗被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的患者的方法，所述方法包括向被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的患者施用治疗有效量的权利要求1-51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求52所述的药物组合物。
56.治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括：
(a)将所述患者鉴定为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者；和
(b)向被鉴定为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的患者施用治疗有效量的权利要求1-51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求52所述的药物组合物。
57.在被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的患者中减少发展转移或另外的转移的风险的方法，所述方法包括向被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的患者施用治疗有效量的权利要求1-51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求52所述的药物组合物。
58.在患有癌症的患者中减少发展转移或另外的转移的风险的方法，所述方法包括：
(a)将所述患者鉴定为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者；和
(b)向被鉴定为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的患者施用治疗有效量的权利要求1-51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求52所述的药物组合物。
59.在被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的患者中减少癌细胞迁移和/或侵袭的方法，所述方法包括向被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的患者施用治疗有效量的权利要求1-51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求52所述的药物组合物。
60.在患有癌症的患者中减少癌细胞迁移和/或侵袭的方法，所述方法包括：
(a)将所述患者鉴定为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者；和
(b)向被鉴定为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的患者施用治疗有效量的权利要求1-51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求52所述的药物组合物。
61.权利要求54-60中任一项的方法，其中所述方法进一步包括向所述患者施用至少一种另外的抗癌剂。
62.权利要求61的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂或疗法选自：免疫检查点抑制剂、激酶抑制剂、化学疗法、放射和手术。
63.权利要求54-60中任一项的方法，其中所述患者先前用至少一种另外的抗癌剂治疗，并且采用至少一种另外的抗癌剂的先前治疗是不成功的。
64.权利要求63的方法，其中所述患者先前已对至少一种另外的抗癌剂中的一种或多种发展抗性。
65.权利要求61、63或64中任一项的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂选自：化学治疗剂、PI-3激酶抑制剂、EGFR抑制剂、HER2/neu抑制剂、FGFR抑制剂、ALK抑制剂、IGF1R抑制剂、VEGFR抑制剂、PDGFR抑制剂、糖皮质激素、BRAF抑制剂、MEK抑制剂、HER4抑制剂、MET抑制剂、RAF抑制剂、Akt抑制剂、FTL-3抑制剂和MAP激酶途径抑制剂。
66.权利要求65的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括激酶抑制剂，并且所述患者先前已对激酶抑制剂发展抗性。
67.权利要求66的方法，其中所述激酶抑制剂选自：伯瑞替尼、1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-[7(S)-(1-吡咯烷基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺、克唑替尼、fbretinib、(N-[4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺、amuvatinib、BMS-796302、卡博替尼、glesatinib、2-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(3-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基]-1，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺、N-[4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐、吉列替尼、[3-(2-[[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基]-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯基]乙腈、dubermatinib、反式-4-[2-(丁基氨基)-5-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环己醇、3-[3-[4-(吗啉-4-基甲基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐、舒尼替尼、12A11、Mab173、YW327.6S2、D9、E8、梅沙替尼、[3-(2-[[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基]-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯基]乙腈、dubermatinib、N-[4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐、克唑替尼、卡马替尼、NVP-BVU972、AMG 337、伯瑞替尼、谷美替尼、沃利替尼和特泊替尼。
68.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括地塞米松，并且所述患者先前已对地塞米松发展抗性。
69.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括阿糖胞苷，并且所述患者先前已对阿糖胞苷发展抗性。
70.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括伊马替尼，并且所述患者先前已对伊马替尼发展抗性。
71.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括拉帕替尼，并且所述患者先前已对拉帕替尼发展抗性。
72.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括西妥昔单抗，并且所述患者先前已对西妥昔单抗发展抗性。
73.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括厄洛替尼，并且所述患者先前已对厄洛替尼发展抗性。
74.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括阿培利司，并且所述患者先前已对阿培利司发展抗性。
75.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括顺铂，并且所述患者先前已对顺铂发展抗性。
76.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括舒尼替尼，并且所述患者先前已对舒尼替尼发展抗性。
77.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括二甲双胍，并且所述患者先前已对二甲双胍发展抗性。
78.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括抗-PD1抗体，并且患者先前已对抗-PD1抗体发展抗性。
79.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括多西他赛，并且所述患者先前已对多西他赛发展抗性。
80.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括EGFR抑制剂，并且患者先前已对EGFR抑制剂发展抗性。
81.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括克唑替尼，并且所述患者先前已对克唑替尼发展抗性。
82.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括卡马替尼，并且所述患者先前已对卡马替尼发展抗性。
83.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括NVP-BVU972，并且所述患者先前已对NVP-BVU972发展抗性。
84.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括AMG 337，并且所述患者先前已对AMG 337发展抗性。
85.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括伯瑞替尼，并且所述患者先前已对AMG 337发展抗性。
86.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括谷美替尼，并且所述患者先前已对谷美替尼发展抗性。
87.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括沃利替尼，并且所述患者先前已对沃利替尼发展抗性。
88.权利要求64的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括特泊替尼，并且所述患者先前已对特泊替尼发展抗性。
89.为被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的患者选择治疗的方法，所述方法为被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的患者选择权利要求1-51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求52所述的药物组合物。
90.为患者选择治疗的方法，所述方法包括：
(a)将所述患者鉴定为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者；和
(b)为被鉴定为患有TAM相关癌症、c-Met相关癌症或二者的患者选择权利要求1-51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求52所述的药物组合物。
91.权利要求55-90中任一项的方法，其中所述对象被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症。
92.权利要求55-90中任一项的方法，其中所述对象被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症和c-Met相关癌症二者。
93.权利要求55-90中任一项的方法，其中所述对象被鉴定或诊断为患有c-Met相关癌症。
94.权利要求91或92的方法，其中所述TAM相关癌症选自：胃肠道间质瘤(GIST)、急性髓样白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性髓样白血病(CML)、B细胞慢性髓样白血病(B-CLL)、肺癌、成胶质细胞瘤、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、胶质瘤、胰腺癌、食道癌、套细胞淋巴瘤、黑素瘤、鳞状细胞皮肤癌、前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、口腔鳞状细胞癌、甲状腺癌、膀胱癌、肾癌、神经鞘瘤、间皮瘤、卡波西肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、红白血病、结肠癌、肝癌、肾细胞癌、垂体腺瘤、泌尿道癌、肾癌、结肠癌、头颈癌、脑癌和非小细胞肺癌。
95.权利要求91或92的方法，其中所述TAM相关癌症是具有TAM激酶过表达的癌症。
96.权利要求91或92的方法，其中所述TAM相关癌症是具有TAM激酶异位表达的癌症。
97.权利要求91或92的方法，其中所述TAM相关癌症是具有TYRO3蛋白过表达或异位表达的癌症。
98.权利要求97的方法，其中所述TAM相关癌症选自：急性髓样白血病(AML)、多发性骨髓瘤、肺癌、黑素瘤、前列腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、神经鞘瘤、胰腺癌和脑癌。
99.权利要求91或92的方法，其中所述TAM相关癌症是具有AXL蛋白过表达或异位表达的癌症。
100.权利要求99的方法，其中所述TAM相关癌症选自：胃肠道间质瘤(GIST)、急性髓样白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性髓样白血病(CML)、B细胞慢性髓样白血病(B-CLL)、肺癌、成胶质细胞瘤、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、食道癌、黑素瘤、鳞状细胞皮肤癌、子宫内膜癌、卵巢癌、口腔鳞状细胞癌、甲状腺癌、膀胱癌、肾癌、神经鞘瘤、间皮瘤、骨肉瘤、红白血病、结肠癌、肝癌、肾细胞癌、肾癌、非小细胞肺癌和三阴性转移性乳腺癌。
101.权利要求91或92的方法，其中所述TAM相关癌症是具有MER蛋白过表达或异位表达的癌症。
102.权利要求101的方法，其中所述TAM相关癌症选自：急性髓样白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、B细胞慢性髓样白血病(B-CLL)、T细胞急性成淋巴细胞自血病(T-ALL)、肺癌、胶质瘤、黑素瘤、前列腺癌、神经鞘瘤、套细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤、胰腺癌、乳腺癌、胃癌、垂体腺瘤、泌尿道癌、肾癌、肝癌、结肠癌和乳腺癌。
103.权利要求91或92的方法，其中所述TAM相关癌症是具有导致TMEM87B-MERTK融合蛋白或AXL-MBIP融合蛋白表达的染色体易位的癌症。
104.权利要求92或93的方法，其中所述对象被鉴定或诊断为患有c-Met相关癌症。
105.权利要求104的方法，其中所述c-Met相关癌症是具有增加c-Met激酶活性的突变的癌症。
106.权利要求105的方法，其中所述增加c-Met激酶活性的突变导致c-Met激酶中的一个或多个氨基酸取代。
107.权利要求104的方法，其中所述c-Met相关癌症是具有增加c-Met在哺乳动物细胞中的表达的突变的癌症。
108.权利要求104的方法，其中所述c-Met相关癌症是具有赋予c-Met激酶在哺乳动物细胞中的半衰期增加的突变的癌症。
109.权利要求108的方法，其中所述赋予c-Met激酶在哺乳动物细胞中的半衰期增加的突变是导致mRNA剪接期间c-Met 14号外显子跳跃的突变。
110.权利要求104的方法，其中所述c-Met相关癌症是具有MET基因扩增的癌症。
111.权利要求110的方法，其中所述c-Met相关癌症是对I型c-Met抑制剂具有抗性的c-Met相关癌症。
112.权利要求104-111中任一项的方法，其中所述c-Met相关癌症选自胃肠道癌(GI)、胃癌、结直肠腺癌、结直肠癌(CRC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肝细胞癌(HCC)、遗传性乳头状肾癌(HPRC)、乳头状肾癌、黑素瘤、胃腺癌、阑尾腺癌、十二指肠腺癌、胰腺腺癌、肺腺癌、甲状腺乳头状癌、甲状腺髓样癌、尤文氏肉瘤、前列腺腺癌、头颈部和子宫颈鳞状细胞癌、肾细胞癌、嗜铬细胞瘤和复合嗜铬细胞瘤、卵巢浆液性癌、卵巢透明细胞癌、混合型卵巢癌、腹膜浆液性癌、乳腺导管腺癌、子宫平滑肌肉瘤、子宫内膜样腺癌、子宫恶性苗勒氏混合瘤、成胶质细胞瘤、间变性胶质瘤、少突胶质细胞瘤、促纤维增生性小圆细胞肿瘤、直肠鳞状细胞癌、唾液腺癌、心脏血管肉瘤、胃肠道间质瘤、浸润性胸腺瘤和梭细胞肉瘤。
113.为被鉴定或诊断为患有癌症的患者选择治疗的方法，所述方法包括：
(a)向所述患者施用至少一种另外的抗癌剂；
(b)在(a)之后，检测来自患者的癌细胞或免疫细胞中TAM激酶和/或c-Met激酶的表达、水平和/或活性的增加；和
(c)在(b)之后，为所述患者选择权利要求1-51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求52所述的药物组合物。
114.治疗被鉴定或诊断为患有癌症的患者的方法，所述方法包括：
(a)向被鉴定或诊断为患有癌症的患者施用一个或多个剂量的至少一种另外的抗癌剂；
(b)在(a)之后，检测来自患者的癌细胞或免疫细胞中TAM激酶和/或c-Met激酶的表达、水平和/或活性的增加；和
(c)在(b)之后，向所述患者施用治疗有效量的权利要求1-51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求52所述的药物组合物。
115.治疗被鉴定或诊断为患有癌症的患者的方法，所述方法包括：
(a)检测来自被鉴定或诊断为患有癌症并且先前施用了一个或多个剂量的至少一种另外的抗癌剂的患者的癌细胞或免疫细胞中TAM激酶和/或c-Met激酶的表达、水平和/或活性的增加；和
(b)在(a)之后，向所述患者施用治疗有效量的权利要求1-51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求52所述的药物组合物。
116.治疗被鉴定或诊断为患有癌症的先前施用了一个或多个剂量的至少一种另外的抗癌剂并且被鉴定为具有有TAM激酶和/或c-Met激酶的表达、水平和/或活性的增加的癌细胞或免疫细胞的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1-51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求52所述的药物组合物。
117.治疗被鉴定或诊断为患有癌症的患者的方法，所述方法包括：
(a)选择被鉴定或诊断为具有癌细胞或免疫细胞中TAM激酶和/或c-Met激酶的表达、水平和/或活性增加的患者；和
(b)在(a)之后，向选择的患者施用治疗有效量的权利要求1-51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求52所述的药物组合物。
118.治疗被鉴定或诊断为患有癌症的患者的方法，所述方法包括：
(a)选择被鉴定或诊断为患有癌症的先前施用了一个或多个剂量的至少一种另外的抗癌剂并且被鉴定为具有有TAM激酶和/或c-Met激酶的表达、水平和/或活性的增加的癌细胞或免疫细胞的患者；和
(b)在(a)之后，向选择的患者施用治疗有效量的权利要求1-51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求52所述的药物组合物。
119.权利要求113-115中任一项的方法，其中在癌细胞或免疫细胞中检测到TAM激酶的表达、水平和/或活性的增加。
120.权利要求116-118的方法，其中所述患者被鉴定或诊断为具有有TAM激酶的表达、水平和/或活性的增加的癌细胞或免疫细胞。
121.权利要求113-115中任一项的方法，其中在癌细胞或免疫细胞中检测到TAM激酶和c-Met激酶的表达、水平和/或活性的增加。
122.权利要求116-118中任一项的方法，其中所述患者被鉴定或诊断为具有有TAM激酶和c-Met激酶的表达、水平和/或活性的增加的癌细胞或免疫细胞。
123.权利要求113-115中任一项的方法，其中在癌细胞或免疫细胞中检测到c-Met激酶的表达、水平和/或活性的增加。
124.权利要求116-118中任一项的方法，其中所述患者被鉴定或诊断为具有有c-Met激酶的表达、水平和/或活性的增加的癌细胞或免疫细胞。
125.权利要求113-115和119-122中任一项的方法，其中所述癌细胞或免疫细胞中TAM激酶的表达、水平和/或活性的增加由导致TMEM87B-MERTK融合蛋白或AXL-MBIP融合蛋白表达的染色体易位引起。
126.治疗被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症的患者的方法，所述方法包括：
(a)向被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症的患者施用一个或多个剂量的TAM激酶抑制剂；
(b)在(a)之后，检测所述患者中的TAM相关癌症对TAM激酶抑制剂的抗性；和
(c)在(b)之后，向所述患者施用治疗有效量的权利要求1-51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求52所述的药物组合物。
127.治疗被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症的患者的方法，所述方法包括：
(a)检测所述患者中TAM相关癌症对先前施用给所述患者的TAM激酶抑制剂的抗性；和
(b)在(a)之后，向所述患者施用治疗有效量的权利要求1-51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求52所述的药物组合物。
128.治疗被鉴定或诊断为患有TAM相关癌症并被确定先前已对TAM激酶抑制剂发展抗性的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1-51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求52所述的药物组合物。
129.治疗被鉴定或诊断为患有c-Met相关癌症的患者的方法，所述方法包括：
(a)向被鉴定或诊断为患有c-Met相关癌症的患者施用一个或多个剂量的c-Met激酶抑制剂；
(b)在(a)之后，检测所述患者中c-Met相关癌症对c-Met激酶抑制剂的抗性；和
(c)在(b)之后，向所述患者施用治疗有效量的权利要求1-51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求52所述的药物组合物。
130.治疗被鉴定或诊断为患有c-Met相关癌症的患者的方法，所述方法包括：
(a)检测所述患者中c-Met相关癌症对先前施用给所述患者的c-Met激酶抑制剂的抗性；和
(b)在(a)之后，向所述患者施用治疗有效量的权利要求1-51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求52所述的药物组合物。
131.治疗被鉴定或诊断为患有c-Met相关癌症并确定先前已对c-Met激酶抑制剂发展抗性的患者的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的权利要求1-51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求52所述的药物组合物。
132.权利要求131的方法，其中所述c-Met抑制剂是I型c-Met抑制剂。
133.权利要求113的方法，其中步骤(c)进一步包括向所述患者施用至少一种另外的抗癌剂。
134.权利要求114的方法，其中步骤(c)进一步包括向所述患者施用至少一种另外的抗癌剂。
135.权利要求115的方法，其中步骤(b)进一步包括向所述患者施用至少一种另外的抗癌剂。
136.权利要求116的方法，其中所述方法进一步包括向所述患者施用至少一种另外的抗癌剂。
137.权利要求119的方法，其中步骤(b)进一步包括向所述患者施用至少一种另外的抗癌剂。
138.权利要求118的方法，其中步骤(b)进一步包括向所述患者施用至少一种另外的抗癌剂。
139.权利要求126的方法，其中步骤(c)进一步包括向所述患者施用至少一种另外的抗癌剂。
140.权利要求127的方法，其中步骤(b)进一步包括向所述患者施用至少一种另外的抗癌剂。
141.权利要求128的方法，其中所述方法进一步包括向所述患者施用至少一种另外的抗癌剂。
142.权利要求129的方法，其中步骤(c)进一步包括向所述患者施用至少一种另外的抗癌剂。
143.权利要求130的方法，其中步骤(b)进一步包括向所述患者施用至少一种另外的抗癌剂。
144.权利要求131的方法，其进一步包括向所述患者施用至少一种另外的抗癌剂。
145.权利要求126-128中任一项的方法，其中所述TAM相关癌症选自：胃肠道间质瘤(GIST)、急性髓样白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性髓样白血病(CML)、B细胞慢性髓样白血病(B-CLL)、肺癌、成胶质细胞瘤、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、胶质瘤、胰腺癌、食道癌、套细胞淋巴瘤、黑素瘤、鳞状细胞皮肤癌、前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、口腔鳞状细胞癌、甲状腺癌、膀胱癌、肾癌、神经鞘瘤、间皮瘤、卡波西肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、红白血病、结肠癌、肝癌、肾细胞癌、垂体腺瘤、泌尿道癌、肾癌、结肠癌、头颈癌、脑癌和非小细胞肺癌。
146.权利要求126-128和145中任一项的方法，其中所述TAM相关癌症是具有TAM激酶过表达的癌症。
147.权利要求126-128和145中任一项的方法，其中所述TAM相关癌症是具有TAM激酶异位表达的癌症。
148.权利要求126-128和145中任一项的方法，其中所述TAM相关癌症是具有TYRO3蛋白过表达或异位表达的癌症。
149.权利要求148的方法，其中所述TAM相关癌症选自：急性髓样白血病(AML)、多发性骨髓瘤、肺癌、黑素瘤、前列腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、神经鞘瘤、胰腺癌和脑癌。
150.权利要求126-128和145中任一项的方法，其中所述TAM相关癌症是具有AXL蛋白过表达或异位表达的癌症。
151.权利要求150的方法，其中所述TAM相关癌症选自：胃肠道间质瘤(GIST)、急性髓样白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性髓样白血病(CML)、B细胞慢性髓样白血病(B-CLL)、肺癌、成胶质细胞瘤、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、食道癌、黑素瘤、鳞状细胞皮肤癌、子宫内膜癌、卵巢癌、口腔鳞状细胞癌、甲状腺癌、膀胱癌、肾癌、神经鞘瘤、间皮瘤、骨肉瘤、红白血病、结肠癌、肝癌、肾细胞癌、肾癌、非小细胞肺癌和三阴性转移性乳腺癌。
152.权利要求126-128和145中任一项的方法，其中所述TAM相关癌症是具有MER蛋白过表达或异位表达的癌症。
153.权利要求152的方法，其中所述TAM相关癌症选自：急性髓样白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、B细胞慢性髓样白血病(B-CLL)、T细胞急性成淋巴细胞白血病(T-ALL)、肺癌、胶质瘤、黑素瘤、前列腺癌、神经鞘瘤、套细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤、胰腺癌、乳腺癌、胃癌、垂体腺瘤、泌尿道癌、肾癌、肝癌、结肠癌和乳腺癌。
154.权利要求126-128和145中任一项的方法，其中所述TAM相关癌症是具有导致TMEM87B-MERTK融合蛋白或AXL-MBIP融合蛋白表达的染色体易位的癌症。
155.权利要求129-131中任一项的方法，其中所述c-Met相关癌症是具有增加c-Met激酶活性的突变的癌症。
156.权利要求155的方法，其中增加c-Met激酶活性的突变导致c-Met激酶中的一个或多个氨基酸取代。
157.权利要求129-131中任一项的方法，其中所述c-Met相关癌症是具有增加c-Met在哺乳动物细胞中的表达的突变的癌症。
158.权利要求129-131中任一项的方法，其中所述c-Met相关癌症是具有赋予c-Met激酶在哺乳动物细胞中的半衰期增加的突变的癌症。
159.权利要求158的方法，其中所述赋予c-Met激酶在哺乳动物细胞中的半衰期增加的突变是导致mRNA剪接期间c-Met 14号外显子跳跃的突变。
160.权利要求129-131中任一项的方法，其中所述c-Met相关癌症是具有MET基因扩增的癌症。
161.权利要求160的方法，其中所述c-Met相关癌症是对I型c-Met抑制剂具有抗性的癌症。
162.权利要求129-131和155-161中任一项的方法，其中所述c-Met相关癌症选自：胃肠道癌(GI)、胃癌、结直肠腺癌、结直肠癌(CRC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肝细胞癌(HCC)、遗传性乳头状肾癌(HPRC)、乳头状肾癌、黑素瘤、胃腺癌、阑尾腺癌、十二指肠腺癌、胰腺腺癌、肺腺癌、甲状腺乳头状癌、甲状腺髓样癌、尤文氏肉瘤、前列腺腺癌、头颈部和子宫颈鳞状细胞癌、肾细胞癌、嗜铬细胞瘤和复合嗜铬细胞瘤、卵巢浆液性癌、卵巢透明细胞癌、混合型卵巢癌、腹膜浆液性癌、乳腺导管腺癌、子宫平滑肌肉瘤、子宫内膜样腺癌、子宫恶性苗勒氏混合瘤、成胶质细胞瘤、间变性胶质瘤、少突胶质细胞瘤、促纤维增生性小圆细胞肿瘤、直肠鳞状细胞癌、唾液腺癌、心脏血管肉瘤、胃肠道间质瘤、浸润性胸腺瘤和梭细胞肉瘤。
163.权利要求113-116、118和133-144中任一项的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂选自：免疫检查点抑制剂、化学治疗剂、PI-3激酶抑制剂、EGFR抑制剂、HER2/neu抑制剂、FGFR抑制剂、ALK抑制剂、IGF1R抑制剂、VEGFR抑制剂、PDGFR抑制剂、糖皮质激素、BRAF抑制剂、MEK抑制剂、HER4抑制剂、c-Met抑制剂、RAF抑制剂、Akt抑制剂、FTL-3抑制剂和MAP激酶途径抑制剂。
164.权利要求163的方法，其中所述MET抑制剂是I型c-Met抑制剂。
165.权利要求113-116、118和133-144中任一项的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂包括激酶抑制剂。
166.权利要求165的方法，其中所述激酶抑制剂选自：伯瑞替尼、1-(6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚三烯并[1，2-c]哒嗪-3-基)-N3-[7(S)-(1-吡咯烷基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]-1H-1，2，4-三唑-3，5-二胺、克唑替尼、foretinib、(N-[4-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-甲酰胺、amuvatinib、BMS-796302、卡博替尼、glesatinib、-(4-氟苯基)-N-[3-氟-4-(3-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基氧基)苯基]-1，5-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酰胺、N-[4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐、吉列替尼、[3-(2-[[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基]-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯基]乙腈、dubermatinib、反式-4-[2-(丁基氨基)-5-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]环己醇、3-[3-[4-(吗啉-4-基甲基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐、舒尼替尼、12A11、Mab173、YW327.6S2、D9、E8、梅沙替尼、[3-(2-[[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基]-5-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯基]乙腈、N-[4-[(6，7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]-3-氟苯基]-4-乙氧基-1-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐、卡马替尼、NVP-BVU972、AMG 337、谷美替尼、沃利替尼和特泊替尼。
167.权利要求113-116、118和133-144中任一项的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂选自：地塞米松、阿糖胞苷、伊马替尼、拉帕替尼、西妥昔单抗、厄洛替尼、阿培利司、顺铂、舒尼替尼、二甲双胍、抗-PD1抗体和多西他赛。
168.权利要求113-116、118和133-144中任一项的方法，其中所述至少一种另外的抗癌剂是EGFR抑制剂。
169.在需要其的对象中减少免疫耐受性的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的权利要求1-51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求52所述的药物组合物。
170.在需要其的对象中抑制血管生成的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的权利要求1-51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求52所述的药物组合物。
171.在需要其的对象中抑制对治疗剂的抗性的方法，所述方法包括向对象施用治疗有效量的(i)权利要求1-51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求52所述的药物组合物，和(ii)治疗剂，其中治疗剂选自化学治疗剂、PI-3激酶抑制剂、EGFR抑制剂、HER2/neu抑制剂、FGFR抑制剂、ALK抑制剂、IGF1R抑制剂、VEGFR抑制剂、PDGFR抑制剂、糖皮质激素、BRAF抑制剂、MEK抑制剂、HER4抑制剂、c-Met抑制剂、RAF抑制剂、Akt抑制剂、FTL-3抑制剂和MAP激酶途径抑制剂。
172.权利要求171的方法，其中所述c-Met抑制剂是I型c-Met抑制剂。
173.权利要求171的方法，其中基本上同时向对象施用(i)权利要求1-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求37所述的药物组合物，和(ii)所述治疗剂。
174.权利要求173的方法，其中将(i)权利要求1-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求37所述的药物组合物，和(ii)所述治疗剂配制在单一剂型中。
175.权利要求171的方法，其中在向所述对象施用(ii)所述治疗剂之前，向所述对象施用(i)权利要求1-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求37所述的药物组合物。
176.权利要求171的方法，其中在向所述对象施用(i)权利要求1-36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求37所述的药物组合物之前，向所述对象施用(ii)所述治疗剂。
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