CN112625027A - 杂环衍生物及其用途 - Google Patents

杂环衍生物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN112625027A
CN112625027A CN202011019105.3A CN202011019105A CN112625027A CN 112625027 A CN112625027 A CN 112625027A CN 202011019105 A CN202011019105 A CN 202011019105A CN 112625027 A CN112625027 A CN 112625027A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
membered
optionally substituted
alkyl
radical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN202011019105.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112625027B (zh
Inventor
吴永谦
万中晖
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Transthera Biosciences Co Ltd
Original Assignee
Nanjing Transthera Biosciences Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Transthera Biosciences Co Ltd filed Critical Nanjing Transthera Biosciences Co Ltd
Publication of CN112625027A publication Critical patent/CN112625027A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112625027B publication Critical patent/CN112625027B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明提供通式(I)所表示的TAM家族激酶/和Ron激酶抑制剂化合物、其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体及包含它们的药物组合物、药物制剂及用途。本发明化合物可选择性抑制酪氨酸激酶TAM家族/和Ron激酶，可用于TAM家族激酶/和Ron激酶的受体和/或其配体异常表达所介导的疾病治疗和/或预防。本发明化合物通过靶向抑制TAM家族激酶/和Ron激酶，逆转肿瘤微环境中的免疫抑制环境，抑制肿瘤的生长、迁移、和/或耐药表现，发挥肿瘤免疫效应和抗肿瘤疗效。

Description

杂环衍生物及其用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及通式(I)所表示的TAM家族激酶/和Ron激酶抑制剂化合物、其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体及包含它们的药物组合物、药物制剂及用途。本发明化合物可选择性抑制酪氨酸激酶TAM家族/和Ron激酶，可用于TAM家族激酶/和Ron激酶的受体和/或其配体异常表达所介导的疾病治疗和/或预防。
背景技术
TAM家族包括Axl、Mer、Tyro-3这3个成员，该家族包含胞外域、跨膜域和保守的胞内激酶域。其中胞外域由两个免疫球蛋白样的结构域连接两个III型纤维连接蛋白重复单元组成。其胞内激酶域的保守氨基酸序列KW(I/L)A(I/L)ES是TAM家族所独有的结构特征。该家族有1个共同的配体-生长抑制特异性蛋白6(Gas6)，该配体能够与所有TAM受体结合，但结合强弱有所差异。除此外TAM家族还有维生素K依赖蛋白S(vitamin K dependentprotein S，ProS)、短粗样蛋白Tubby、重组人短粗样蛋白1(Tulp1)、半乳糖凝集素-3(galectin-3)等相关受体(吴彦君，中国新药杂志，2016；卢萍，中华实用诊断与治疗杂志，2016)。
其中Axl(别称UFO、Ark、Tyro-7、JTK1)、Mer(别称c-Mer、Mertk、Eyk、Nyk、Tyro-12)、Tyro-3(别称Sky、Byk、Rse、Dtk等)、galectin-3、Gas6、ProS在肺癌、胃癌、肝癌等多种实体瘤及AML、ALL、CML等多种血液瘤中均存在异常表达，并与疾病的不良预后、疾病进展、肿瘤转移及肿瘤耐药等有着较强的相关性(Douglas K，Nature reviews，2014)。尤其是Axl作为一种酪氨酸激酶，已被证实是造成NSCLC中EGFR抑制剂耐药的原因之一，并与多种实体瘤的转移关系密切。而以此为靶点开发的药物也证实了抑制Axl可延缓EGFR抑制剂的耐药及肿瘤转移的效果(T.Jimbo，Annals of Oncology，2017；Sacha J.Holland，AmericanAssociation for Cancer Research，2010)。与此同时，Axl、Mer、Tryo-3及TAM家族配体在免疫肿瘤方向也有着重大的作用。抑制TAM家族及其配体可通过促进巨噬细胞向M1型巨噬细胞的极化、增加效应T细胞的激活及功能、增强NK细胞抗肿瘤活性等手段逆转肿瘤的免疫抑制环境、增强免疫系统杀伤肿瘤细胞能力(Yemsratch T.Akalu，ImmunologicalReviews，2017；Greg Lemke,Nature Reviews Immunology,2008)。因此开发此类抑制剂可对该家族所诱导的多种实体及血液肿瘤有着较强的抑制及治疗作用，如肺癌、肝癌、乳腺癌、脑胶质瘤、黑色素瘤、AML、ALL、CML等。
除了上述肿瘤疾病领域外，TAM家族受体及配体可调节血管平滑肌稳态、血小板聚集、血栓稳定化、红细胞生成、少突胶质细胞存活、破骨细胞功能、凋亡细胞的吞噬、炎症、先天免疫等多项生理功能。因此TAM家族抑制剂也可用于因TAM家族信号通路紊乱所引发的子宫内膜异位、血管疾病/损伤、牛皮癣、视觉缺陷/病变(黄斑变性、糖尿病及早产等原因所致)、肾脏疾病、类风湿性关节炎、骨质疏松症等相关疾病。
人类细胞跨膜受体蛋白Ron(macrophage stimulating 1receptor,MST1R)，又称为巨噬细胞刺激蛋白受体(macrophage stimulating protein receptor，MSP-receptor)、类肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor like，HGFL)受体。Ron基因在人体上皮组织、粒细胞、单核细胞、巨核细胞以及扁桃体生发层、小肠、结肠、肾脏、肺、骨髓、破骨细胞中有表达。
Ron在人体多种常见上皮性肿瘤的发生发展中所起的作用已被广泛地证实。在33％-96％胰腺癌临床标本中可检测到Ron，而Ron的表达与肿瘤病理进程成正相关(ThomasRM，et al.CancerRes，2007，67(13)：6075-6082.)。约50％的乳腺癌患者过度表达Ron，绝经后妇女乳腺癌Ron表达水平较之正常乳腺组织和绝经前乳腺癌显著提高。通过转基因小鼠的研究表明，Ron的过度表达足以诱发乳腺转型并具有较高的转移性，大于86％的转基因小鼠肝和肺中有转移灶(Glendon M.Zinser，American Association for Cancer Research，2006)。此外Ron还在非小细胞肺癌、头颈部鳞癌等多种恶性肿瘤中异常表达且与肿瘤浸润进展和预后的相关。
发明内容
本发明提供一种新型杂环衍生物抑制剂化合物及其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体(以下，有时也称为本发明化合物)。本发明的化合物对于TAM家族激酶具有抑制作用，可用于治疗和/或预防由TAM家族激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病。另外，本发明的化合物还可以靶向Ron激酶，对于Ron激酶具有抑制作用。通过本发明的化合物，可用于治疗和/或预防由TAM家族激酶/和Ron激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病。本发明化合物通过抑制TAM家族激酶/和Ron激酶，逆转肿瘤微环境中的免疫抑制环境，抑制肿瘤的生长、迁移、和/或耐药表现，发挥肿瘤免疫效应和抗肿瘤疗效。
具体而言，本发明采用的技术方案如下：
通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
Figure BDA0002696638600000021
其中，W选自氢原子或任选被取代基取代的C1-6烷基；
R表示如下通式(b)所示的基团：
Figure BDA0002696638600000022
Figure BDA0002696638600000023
表示在环结构中任选存在的双键部分，
Figure BDA0002696638600000024
部分通过连接基团与M3基团连接；
X1、X2、X3分别独立选自CRa、C＝O、NRb、O，且其中至少一个为C＝O；
X4、X5分别独立选自C；
M3选自氢原子、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Cy2选自任选被一至多个R2取代的3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基，R2各自独立的选自氢原子、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Cy3选自任选被一至多个R3取代的5-10元杂芳基，R3各自独立的选自氢原子、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Cy4选自任选被一至多个R4取代的5-9元杂环基、5-9元杂芳基，R4各自独立的选自氢原子、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成5-6元环状基团；
L选自-NRb-、-O-、-S-、-(CRaRa)m-，m选自1-3的整数；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NReRf、-C(O)Rg、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReC(O)ORg、-NReC(O)Rg、-SO2-NReRf、-SO2Rg、-NReSO2Rg，或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NReC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Rb、Rc不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、羟基、-C(O)Rg、-C(O)NReRf、-SO2-NReRf、-SO2Rg；或任选被取代基取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、-NReRf、-NReC(O)ORg、-NReC(O)Rg、-NReSO2Rg；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-NReC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Re、Rf不存在，或者在每次出现时，各自独立的选自氢原子、羟基、羧基、氰基、硝基、卤素原子；或任选被取代基取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Rg不存在，或者在每次出现时，各自独立的选自氢原子；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
R’为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
n为0-4的整数；
所述“任选被取代基取代”中的取代基各自独立地选自：羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-12元环烷基、6-14元芳基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基和氧代基。
在本发明的一个实施方式中，提供通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
其中，W选自氢原子或任选被取代基取代的C1-6烷基；
R表示如下通式(b)所示的基团：
Figure BDA0002696638600000041
Figure BDA0002696638600000042
部分通过连接基团与M3基团连接；
X1、X2、X3分别独立地选自CRa、C＝O、NRb，且其中至少一个为C＝O；
X4、X5分别选自C；
M3选自氢原子、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-8元环烷基、3-14元杂环基；
Cy2选自任选被一至多个R2取代的6-14元芳基、5-10元杂芳基，R2各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Cy3选自任选被一至多个R3取代的5-10元杂芳基，R3各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Cy4选自任选被一至多个R4取代的5-9元杂芳基，R4各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成5-6元环状基团；
L选自-NRb-、-O-、-S-；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NReRf、-C(O)Rg、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReC(O)ORg、-NReC(O)Rg、-SO2-NReRf、-SO2Rg、-NReSO2Rg；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NReC(O)-R’、3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Rb、Rc不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、羟基、-C(O)Rg、-C(O)NReRf、-SO2-NReRf、-SO2Rg；或任选被取代基取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、-NReRf、-NReC(O)ORg、-NReC(O)Rg、-NReSO2Rg；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-NReC(O)-R’、3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Re、Rf不存在，或者在每次出现时，独立的选自氢原子、羟基、羧基、氰基、硝基、卤素原子；或任选被取代基取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Rg不存在，或者在每次出现时，独立的选自氢原子；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
R’为3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
n为0-3的整数；
所述“任选被取代基取代”中的取代基各自独立地选自：羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-8元环烷基、6-14元芳基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基和氧代基；
优选地，X1为N，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为N，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为CRa，X3为C＝O。
在本发明的一个实施方式中，提供通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
其中，X1、X2、X3分别独立地选自CRa、C＝O、NRb，且其中至少一个为C＝O；
X4选自C，X5选自C；
M3选自氢原子、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环基；
Cy2选自任选被一至多个R2取代的苯基、5-6元杂芳基，R2各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
Cy3选自任选被一至多个R3取代的5-6元杂芳基，R3各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
Cy4选自任选被一至多个R4取代的5-6元杂芳基或9元并杂芳基，R4各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成5-6元含氧环状基团；
L选自-O-；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子，或任选被取代基取代的C1-6烷基；
Rb、Rc不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子，或任选被取代基取代的C1-6烷基；
Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子，或任选被取代基取代的C1-6烷基；
n为0-2的整数；
所述“任选被取代基取代”中的取代基各自独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
优选地，X1为N，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为N，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，Cy3为
Figure BDA0002696638600000061
Y2、Y3、Y6、Y7分别独立的选自CH或N，并且至少有一个为N。
在本发明的一个实施方式中，提供通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
其中，X1、X2、X3分别独立地选自CRa、C＝O、NRb，且其中至少一个为C＝O；
X4选自C，X5选自C；
M3选自氢原子；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-8元环烷基、5-6元杂环基；
Cy2选自任选被一至多个R2取代的苯基、5-6元杂芳基；
Cy3表示任选被一至多个R3取代的
Figure BDA0002696638600000062
Y2、Y3、Y6和Y7各自独立地选自CH或N，且至少一个为N；
Cy4选自任选被一至多个R4取代的6元杂芳基或9元并杂芳基；
R2各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R4各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、5-10元杂芳基；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
L选自-O-；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
Rb、Rc不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基；
Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基；
n为0-2的整数；
所述“任选被取代基取代”中的取代基各自独立地选自：羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
优选地，X1为N，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为N，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，Cy4选自任选被一至多个R4取代的6元含N杂芳基或9元含N并杂芳基。
在本发明的一个实施方式中，提供通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
其中，X1、X2分别独立地选自CRa或NRb，X3为C＝O；
M3选自氢原子、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-6元环烷基、5-6元杂环基；
Cy2选自任选被一至多个R2取代的苯基；
Cy3表示任选被一至多个R3取代的
Figure BDA0002696638600000063
Y2、Y3、Y6和Y7独立地选自CH或N，且至少一个为N；
Cy4选自任选被一至多个R4取代的
Figure BDA0002696638600000064
R2各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R4各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
L选自-O-；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
Rb、Rc不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基；
Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基；
n为0-1的整数；
所述“任选被取代基取代”中的取代基各自独立地选自：羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子。
在本发明的一个实施方式中，提供通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
其中，W选自氢原子；
R表示如下通式(b)所示的基团：
Figure BDA0002696638600000071
Figure BDA0002696638600000072
部分通过连接基团与M3基团连接；
X1、X2分别独立地选自CRa或NRb，X3为C＝O；
X4选自C；X5选自C；
M3选自：氢原子、羟基、卤素原子、硝基、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-6元环烷基、5-6元杂环基；
Cy2选自任选被一至多个R2取代的
Figure BDA0002696638600000073
R2各自独立地选自氢原子、羟基、氟、氯、溴、C1-4烷基；
Cy3选自任选被一至多个R3取代的
Figure BDA0002696638600000074
Figure BDA0002696638600000075
R3各自独立地选自氢原子、羟基、氟、氯、溴、C1-4烷基；
Cy4选自任选被一至多个R4取代的
Figure BDA0002696638600000076
Figure BDA0002696638600000077
R4各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、氨基、(C1-4烷基)1-2氨基-、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、3-14元杂环基；
L为-O-；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
Rb不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基；
n为0-1的整数；
优选地，X1为N，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为N，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为CRa，X3为C＝O。
更进一步具体地，本发明提供以下技术方案。
方案1.通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
Figure BDA0002696638600000081
其中，W选自氢原子或任选被取代基取代的C1-6烷基；
R表示如下通式(b')所示的基团：
Figure BDA0002696638600000082
Figure BDA0002696638600000083
部分通过连接基团与M3基团连接；
X1、X2、X3各自独立选自CRaRa、C＝O和NRb，且其中至少一个为C＝O；
X4、X5各自独立选自CRa或N；
M3选自氢原子、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd；或任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-14元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基；当
Figure BDA0002696638600000084
部分的N在式(b')中连接有双键时，M3不存在；
Cy2选自任选被一个以上R2取代的3-12元环烷基、任选被一个以上R2取代的3-12元环烯基、任选被一个以上R2取代的3-14元杂环基、任选被一个以上R2取代的6-14元芳基和任选被一个以上R2取代的5-10元杂芳基，R2各自独立的选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、-NRbC(O)ORd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-14元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
Cy3选自任选被一个以上R3取代的5-10元杂芳基团，R3各自独立的选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、-NRbC(O)ORd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-14元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
Cy4选自任选被一个以上R4取代的3-12元环烷基、任选被一个以上R4取代的3-14元杂环基、任选被一个以上R4取代的5-14元杂芳基和任选被一个以上R4取代的6-14元芳基，R4各自独立的选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、-NRbC(O)ORd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-14元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成5-14元环状基团；
L选自-NRb-、-O-、-S-、-(CRaRa)m-，m选自1-3的整数；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、-NRbC(O)ORd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-14元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
Rb、Rc各自不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、羟基、任选被取代基取代的C1-6烷基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-14元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自羟基、卤素原子、氨基、-氨基(任选被取代基取代的C1-6烷基)1-2、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-14元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
R’各自独立地选自任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-14元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基和任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
q为0-4的整数；
n为0-4的整数；
所述“任选被取代基取代”中的取代基各自独立地选自：羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-12元环烷基、6-14元芳基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基和氧代基。
方案2.根据方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，其中，
当M3表示的基团中携带芳基时，Cy2不表示杂环基；
当M3表示任选被取代基取代的C1-6烷基时，X4表示CRa；
当M3表示的基团中携带芳基时，X4表示CRa；
当M3表示的基团中携带环烷基时，X4表示CRa；
当M3表示任选被取代基取代的C1-6烷基、X1表示CRaRa时，X1上的Ra基团中不具有羰基；
当M3表示的基团中携带芳基时，X2不表示C＝O。
方案3.根据前述任一方案所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，
M3选自氢原子、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、-NRbC(O)ORd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd；或任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、任选被取代基取代的3-8元环烷基、任选被取代基取代的3-14元杂环基；
Cy2选自任选被一个以上R2取代的6-14元芳基、任选被一个以上R2取代的5-10元杂芳基，R2各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基；优选的是，R2各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；优选的是，R2各自独立地选自氢原子、羟基、氟、氯、溴、C1-4烷基；
Cy3选自任选被一个以上R3取代的5-10元杂芳基团，R3各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基；优选的是，R3各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；优选的是，R3各自独立地选自氢原子、羟基、氟、氯、溴、C1-4烷基；
Cy4选自任选被一个以上R4取代的5-10元杂环基、任选被一个以上R4取代的5-10元杂芳基和任选被一个以上R4取代的6-10元芳基；R4各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基；优选的是，R4各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、氨基、(C1-6烷基)1-2氨基-、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、5-6元杂芳基；优选的是，R4选自氢原子、羟基、巯基、卤素原子、氨基、(C1-4烷基)1-2氨基-、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基；
L选自-NRb-、-O-和-S-；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基；优选的是，Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、羧基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基，优选的是，Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
Rb、Rc各自不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、任选被取代基取代的C1-6烷基；优选的是，Rb、Rc各自不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；优选的是，Rb、Rc各自不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基；
Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自羟基、卤素原子、氨基、-氨基(任选被取代基取代的C1-6烷基)1-2、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基；优选的是，Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自羟基、氨基、-氨基(C1-6烷基)1-2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；优选的是，Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自羟基、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基；
R’选自任选被取代基取代的3-8元环烷基、任选被取代基取代的3-8元环烯基、任选被取代基取代的3-10元杂环基、任选被取代基取代的6-10元芳基和任选被取代基取代的5-6元杂芳基；优选的是，R’选自任选被取代基取代的3-6元环烷基、任选被取代基取代的4-7元杂环基、任选被取代基取代的6-10元芳基和任选被取代基取代的5-6元杂芳基；优选的是，R’选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氧杂环庚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基；
“任选被取代基取代”中的取代基各自独立地选自：羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-8元环烷基、6-10元芳基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基和氧代基；优选的是，“任选被取代基取代”中的取代基各自独立地选自：羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基氨基羰基、(C1-4烷基)2氨基羰基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、萘基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氧杂环庚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和氧代基，
n为0、1、2、3或4，
q为0、1、2、3或4。
方案4.根据前述任一方案所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，其中，
X1为NRb，X2为CRaRa，X3为C＝O；或者
X1为CRaRa，X2为NRb，X3为C＝O；或者
X1为C＝O，X2为CRaRa，X3为C＝O；或者
X1为CRaRa，X2为C＝O，X3为C＝O；或者
X1为CRaRa，X2为CRaRa，X3为C＝O；或者
X1为C＝O，X2为CRaRa，X3为CRaRa；或者
X1为CRaRa，X2为C＝O，X3为CRaRa。
方案5.根据前述任一方案所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，其中，
X4选自N，X5选自CRa；或者
X4选自CRa，X5选自CRa；或者
X4选自N，X5选自N；或者
X4选自CRa，X5选自N。
方案6.根据前述任一方案所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，其中，
M3选自氢原子、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd；或任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、任选被取代基取代的3-8元环烷基、任选被取代基取代的3-8元杂环基；
Cy2选自任选被一个以上R2取代的苯基、任选被一个以上R2取代的5-6元杂芳基，R2各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd；或任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基；
Cy3选自任选被一个以上R3取代的5-6元杂芳基，R3各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd；或任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基；
Cy4选自任选被一个以上R4取代的5-9元杂芳基，R4各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd；或任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的5-6元杂芳基；
L选自-O-；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子，或任选被取代基取代的C1-6烷基；
Rb、Rc不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子，或任选被取代基取代的C1-6烷基；
Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子，或任选被取代基取代的C1-6烷基；
n为0-2的整数；
所述“任选被取代基取代”中的取代基各自独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
方案7.根据前述任一方案所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，其中，
Cy3表示任选被一个以上R3取代的
Figure BDA0002696638600000121
所示的基团，式中，
Figure BDA0002696638600000122
表示单键或双键，Y2、Y3、Y6和Y7各自独立地选自CRaRa或NRb，且其中至少一个为NRb，优选的是，Cy3表示任选被一个以上R3取代的
Figure BDA0002696638600000123
所示的基团，Y2、Y3、Y6、Y7各自独立的选自CH或N，并且至少有一个为N；
R3各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基；优选的是，R3各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；优选的是，R3各自独立地选自氢原子、羟基、氟、氯、溴、C1-4烷基。
方案8.根据前述任一方案所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，其中，
Cy4表示任选被一个以上R4取代的
Figure BDA0002696638600000131
所示的基团，式中，
Figure BDA0002696638600000132
表示单键或双键，Y4、Y5各自独立地选自CRaRa或NRb，环B形成五元环，当Y4、Y5为CRaRa时，环B形成含有NRb的五元杂芳环，优选的是，Cy4表示任选被一个以上R4取代的
Figure BDA0002696638600000133
式中，Y4和Y5各自独立地为CH，环B为含有1-2个NRb的五元杂芳环；
R4各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、5-6元杂芳基；优选的是，R4各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、氨基、(C1-6烷基)1-2氨基-、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基；优选的是，R4选自氢原子、羟基、巯基、卤素原子、氨基、(C1-4烷基)1-2氨基-、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基。
方案9.根据前述任一方案所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，其中，
M3选自：氢原子、羟基、卤素原子、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-6元环烷基、5-6元杂环基；
Cy2选自任选被一个以上R2取代的
Figure BDA0002696638600000134
R2各自独立地选自羟基、氟、氯、溴、C1-4烷基；
Cy3选自任选被一个以上R3取代的
Figure BDA0002696638600000135
Figure BDA0002696638600000136
优选为任选被一个以上R3取代的以下基团：
Figure BDA0002696638600000137
Figure BDA0002696638600000138
*端与N相连，·端与L相连，R3各自独立地选自羟基、氟、氯、溴、C1-4烷基；
Cy4选自任选被一个以上R4取代的
Figure BDA0002696638600000139
Figure BDA00026966386000001310
R4各自独立地选自羟基、卤素原子、氨基、(C1-4烷基)1-2氨基-、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基。
方案10.根据前述任一方案所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，其中，Cy4选自任选被一个以上R4取代的5-9元杂环基、任选被一个以上R4取代的5-9元杂芳基。
方案11.根据前述任一方案所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，其中，M3表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、乙烯基、烯丙基或丙烯基。
在本发明的一个实施方式中，提供式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，所述化合物选自：
Figure BDA0002696638600000141
Figure BDA0002696638600000151
Figure BDA0002696638600000161
Figure BDA0002696638600000171
本发明还提供一种药物组合物，其包含上述式(I)任一项所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体中的至少一种。
本发明还提供包含上述式(I)任一项所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体的药物组合物，其可以任选含有一种或多种药用载体。
本发明还提供包含上述式(I)任一项所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体的药学上可接受的剂型，其任选含有一种或多种药用载体。
在本发明的一个实施方式中，提供包含上述式(I)任一项所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体的药物组合物或剂型，其可以任选地含有至少一种第二治疗活性剂。
在本发明的一个实施方式中，所述的第二治疗活性剂为选自以下的至少一种：抗代谢物、生长因子抑制剂、有丝分类抑制剂、抗肿瘤激素类、烷化剂类、金属铂类、拓扑异构酶抑制剂、激素药、免疫调节剂、肿瘤抑制基因、癌疫苗、免疫检查点抑制剂或肿瘤免疫治疗相关的抗体、小分子药物和细胞疗法药剂。
在本发明的一个实施方式中，所述的药物组合物或剂型可以以本领域公知的任何合适的给药方式，例如可以通过口服，肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外)，透皮，直肠，鼻，经肺，局部(包括口腔和舌下)，阴道，腹膜内，肺内和鼻内等给药等方式，施用于需要治疗和/或预防的患者或受试者。
在本发明的一个实施方式中，所述药物组合物或剂型可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，所述药物组合物可制成注射剂、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明的一个实施方式中，提供上述式(I)任一项所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、上述药物组合物、上述剂型用于制备治疗和/或预防由TAM家族激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病的药物中的用途，所述的TAM家族激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病包括以下疾病中的至少一种：肿瘤、肿瘤免疫、子宫内膜异位、血管疾病/损伤、牛皮癣、视觉缺陷/病变(包括黄斑变性、糖尿病及早产等原因所致)、肾脏疾病、类风湿性关节炎、骨质疏松症等相关疾病。
本发明的一个实施方式中，提供上述式(I)任一项所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、上述药物组合物、上述剂型用于治疗和/或预防由TAM家族激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病的方法，所述的TAM家族激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病包括以下疾病中的至少一种：肿瘤、肿瘤免疫、子宫内膜异位、血管疾病/损伤、牛皮癣、视觉缺陷/病变(包括黄斑变性、糖尿病及早产等原因所致)、肾脏疾病、类风湿性关节炎、骨质疏松症等相关疾病。
本发明的一个实施方式中，提供上述式(I)任一项所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、上述药物组合物、上述剂型用于制备治疗和/或预防由TAM家族激酶/和Ron激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病的药物中的用途，所述的TAM家族激酶/和Ron激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病包括以下疾病中的至少一种：肿瘤、肿瘤免疫、子宫内膜异位、血管疾病/损伤、牛皮癣、视觉缺陷/病变(包括黄斑变性、糖尿病及早产等原因所致)、肾脏疾病、类风湿性关节炎、骨质疏松症等相关疾病。
本发明的一个实施方式中，提供上述式(I)任一项所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、上述药物组合物、上述剂型用于治疗和/或预防由TAM家族激酶/和Ron激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病的方法，所述的TAM家族激酶/和Ron激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病包括以下疾病中的至少一种：肿瘤、肿瘤免疫、子宫内膜异位、血管疾病/损伤、牛皮癣、视觉缺陷/病变(包括黄斑变性、糖尿病及早产等原因所致)、肾脏疾病、类风湿性关节炎、骨质疏松症等相关疾病。
本发明的一个实施方式中，所述的肿瘤包括肉瘤、淋巴瘤和癌症，具体可以为呼吸系统癌症、间皮瘤、神经系统肿瘤、皮肤恶性肿瘤、骨癌、鳞状上皮细胞癌、乳腺癌、头颈癌、泌尿及生殖系统癌症、胆道系统癌症、肉瘤、消化系统癌症、白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、原位癌、细胞瘤。
本发明的一个实施方式中，所述的肿瘤包括肉瘤、淋巴瘤和癌症，具体可以为肺癌、甲状腺癌、口腔癌、咽癌、腹膜癌、胶质瘤、神经纤维瘤病、皮肤癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、肺鳞癌、食管鳞癌、乳腺导管癌、脑癌、卵巢癌、宫体癌、子宫内膜癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、肾癌、肾盂癌、胆管癌、胆囊癌、骨肉瘤、脂肪肉瘤、尤文肉瘤、肝癌、胃癌、食管癌、大肠癌、胰腺癌、贲门癌、胃肠道间质瘤、大肠绒毛腺瘤、急性白血病、慢性白血病、非霍奇金恶性淋巴瘤(NHL)、T/NK细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(HL)、骨髓增生异常综合征、原位癌、细胞瘤。
发明效果
本发明的化合物对于TAM家族激酶具有抑制作用，可用于治疗和/或预防由TAM家族激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病。另外，本发明的化合物还可以靶向Ron激酶，对于Ron激酶具有抑制作用。通过本发明的化合物，可用于治疗和/或预防由TAM家族激酶/和Ron激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病。本发明化合物通过靶向抑制TAM家族激酶/和Ron激酶，逆转肿瘤微环境中的免疫抑制环境，抑制肿瘤的生长、迁移、和/或耐药表现，发挥肿瘤免疫效应和抗肿瘤疗效。并且，本发明的化合物可以选择性地作用于TAM家族激酶/和Ron激酶，而避免对于其他激酶的不必要的抑制作用。
进而，本发明的化合物在体内的半衰期长，具有优异的体内代谢稳定性，成药性优异，因此本发明化合物可以提高药物疗效，减轻患者的服药负担，提高患者的顺从性。
具体实施方式
下面将结合具体实施方式对本发明的实施方案进行更为详细的说明，但是本领域的技术人员将会理解，下列描述的具体实施方式仅用于说明本发明，而不应视为对本发明的保护范围的限定。相反，本发明意图涵盖可被包括在由权利要求所限定的本发明范围之内的所有替代、修改和等同的方式。在没有特别说明的情况下，本发明的各实施方案可以以任意地方式进行组合，由此而得的技术方案的转换、变形、改变也包括在本发明的范围之中，并且并未超出本发明的范围。
在本发明的上下文中，除非另有明确定义，或者该含义超出了本领域技术人员的理解范围，3个碳原子以上的烃或烃衍生的基团(比如丙基、丙氧基、丁基、丁烷、丁烯、丁烯基、己烷等)在未冠以词头“正”时均具有与冠以词头“正”时相同的含义。比如，丙基一般理解为正丙基，而丁基一般理解为正丁基，除非另有明确。
本说明书提到的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献全都引于此供参考。除非另有定义，本说明书所用的所有技术和科学术语都具有本领域技术人员常规理解的含义。在有冲突的情况下，以本说明书的定义为准。
在本说明书的上下文中，除了明确说明的内容之外，未提到的任何事宜或事项均直接适用本领域已知的那些而无需进行任何改变。而且，本文描述的任何实施方式均可以与本文描述的一种或多种其他实施方式自由结合，由此而形成的技术方案或技术思想均视为本发明原始公开或原始记载的一部分，而不应被视为是本文未曾披露或预期过的新内容，除非本领域技术人员认为该结合是明显不合理的。
本发明中，“Ca-b基团”(a和b表示1以上的整数，a＜b)的表述表示“基团”存在a-b个碳原子，例如，C1-4烷基，即表示碳原子数为1-4的烷基，C1-4烷氧基，即表示碳原子数为1-4的烷氧基，C3-10环烷基，即表示碳原子数为3-10的环烷基，C1-4烷氧基C1-4烷基，即表示碳原子数为1-4的烷氧基与碳原子数为1-4的烷基键合而成的基团。
本发明中，“基”和“基团”表示一价基团或者根据需要的符合化合价的二价以上的基团，例如“环烷基(也表述为环烷基团)”包括从其中去除一个氢原子而得到的一价基团，也包括从其中的相同的碳原子或不同的两个以上碳原子上去除两个以上氢原子而得到的二价以上的基团。当“环烷基”作为末端基团时，其自然为一价基团，当环烷基在结构中作为连接基团时，其为二价以上的基团。本发明中，一价或二价以上的基团通常是指一价基团或二价基团，但是根据需要，该基团可以为更高的化合价(例如三价、四价、五价、六价等)。本领域技术人员可以毫无疑义地的确定“基”和“基团”所表示价态数。在本文所述的“去除一个以上氢原子而衍生得到”基团是指，去除一个氢原子而得到的一价基团、去除两个氢原子而得到的二价基团、去除三个氢原子而得到的三价基团、去除四个氢原子而得到的四价基团等，可以根据基团的化合价(例如1价、2价、3价、4价等)确定所要去除的氢原子数目。
本发明所述的“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。优选为氟原子、氯原子、溴原子。
本发明所述的“卤代”是指取代基中的任意碳原子上的氢原子被一个或多个相同或不同的卤素原子取代。“卤素原子”如前文所定义。
本发明所述的“C1-6烷基”是指从含有1-6个碳原子的烷烃部分去除一个以上氢原子而衍生得到的直链或支链的烷基，其包括直链C1-6烷基和支链C1-6烷基。事实上，本领域技术人员公知的是，C1-6烷基具有支链(支链C1-6烷基)的情况下，其至少具有3个碳原子。作为“C1-6烷基”的例子，例如，可以列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基和1-甲基-2-甲基丙基等。“C1-6烷基”优选地包括“C1-4烷基”，所述“C1-4烷基”是指含有1-4个碳原子的上述实例。
本发明所述的“羟基C1-6烷基”、“氰基C1-6烷基”、“氨基C1-6烷基”、“C1-6烷基氨基C1-6烷基”、“卤代C1-6烷基”、“C1-6烷氧基C1-6烷基”是指一个以上羟基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、卤素、C1-6烷氧基各自独立地替代C1-6烷基上的氢原子所形成的基团。
“C1-6烷基氨基”、“(C1-6烷基)2氨基”、“C1-6烷基氨基羰基”、“C1-6烷基羰基”、“C1-6烷基羰基氧基”、“C1-6烷基磺酰氨基”、“C1-6烷基磺酰基”、“C1-6烷基硫基”等包含“C1-6烷基”的基团是指C1-6烷基各自与-NH-、-CO-O-、-NH-CO-、-CO-、-SO2NH-、-SO2-、-S-等相应的基团连接形成的基团。例如，可以列举上述“C1-6烷基”中所列举的基团各自与-NH-、-CO-O-、-NH-CO-、-CO-、-SO2NH-、-SO2-、-S-等相应的基团连接形成的基团。
本发明所述的“C2-8烯基”是指从含有至少一个碳碳双键的2～8个碳原子的烯烃部分去除一个以上氢原子而衍生得到的直链或支链的烯烃基，例如，可以列举乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯-1-基、1-戊烯-3-基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、3-戊烯-2-基、1,3-戊二烯-1-基、1,4-戊二烯-3-基、1-己烯-3-基、1,4-己二烯-1-基。优选的是，“C2-8烯基”中含有一个碳碳双键。
本发明所述的“C2-8炔基”是指从含有至少一个碳碳叁键的2～8个碳原子的炔烃部分去除一个以上氢原子而衍生得到的直链或支链的炔烃基，例如，可以列举乙炔基、丙炔基、2-丁炔-1-基、2-戊炔-1-基、3-戊炔-1-基、4-甲基-2-戊炔-1-基、2-己炔-1-基、2-己炔-2-基、3-己炔-1-基、3-己炔-2-基等。优选的是，“C2-8炔基”中含有一个碳碳叁键。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指前文所定义的“C1-6烷基”通过氧原子与母体部分连接的基团，即“C1-6烷基-O-”基团，例如，可以列举甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基和正己氧基等。所述的“C1-4烷氧基”指含有1-4个碳原子的上述实例，即“C1-4烷基-O-”基团。
本发明所述的“卤代C1-6烷氧基”、“C1-6烷氧基C1-6烷氧基”、“C1-6烷基C1-6烷氧基”等包含“C1-6烷氧基”的基团是指一个以上卤素原子、C1-6烷氧基、C1-6烷基等相应的基团各自分别独立地替代C1-6烷氧基上的一个以上氢原子所形成的基团。
本发明所述的“(基团)1-2氨基-”或者“-氨基(基团)1-2”表示氨基(-NH2)中的一个氢或者两个氢可以被基团取代。例如“-氨基(任选被取代基取代的C1-6烷基)1-2”表示-NH(任选被取代基取代的C1-6烷基)、-N(任选被取代基取代的C1-6烷基)2，“(任选被取代基取代的C1-4烷基)1-2氨基-”表示(任选被取代基取代的C1-4烷基)NH-、(任选被取代基取代的C1-4烷基)2N-。
本发明所述的“稠环”是指由两个或两个以上环状结构以并、螺、桥的连接方式所形成的多环系结构。所述的并环是指由两个或两个以上环状结构彼此公用两个相邻的环原子(即共用一个键)所形成的稠环结构。所述的桥环是指有两个或两个以上环状结构彼此共用两个非相邻的环原子所形成的稠环结构。所述的螺环是指由两个或两个以上环状结构彼此共用一个环原子所形成的稠环结构。
本发明所述的“环烷基”或“环烷基团”(以下通称为“环烷基”)是指从环烷烃衍生得到的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团，所述环烷烃包括单环环烷烃或者稠环环烷烃。其例如为“3-12元环烷基”，即可以具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个成环碳原子。在不特别指明的情况下，某元环烷基，包括可能形成的所有单环、稠环(包括以并、螺、桥的形式稠合)的情形。环烷基可以是3-12元的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团，可以是3-10元的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团、可以是3-8元的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团、3-6元的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团、4-6元的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团、5-7元的一价基团或(根据需要的)二价以上的基团。
具体而言，(一价或二价以上的)单环环烷基可以包括3-12元环烷基、3-10元环烷基、3-8元环烷基、3-6元环烷基、4-6元环烷基、5-6元环烷基、5-7元环烷基。其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、环戊烷-1,3-二基、环己烷-1,4-二基、环庚烷-1,4-二基等。
(一价或二价以上的)稠环环烷基包括并环环烷基、桥环烷基、螺环烷基。
(一价或二价以上的)并环环烷基可以为6-11元并环环烷基、7-10元并环环烷基，其的表示性例子包括但不限于由双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷衍生得到的一价基团或二价以上的基团。
(一价或二价以上的)桥环环烷基还可以是从6-12元桥环、7-11元桥环去掉一个氢原子而得的一价基团，或者根据需要从相同的碳原子上或不同的碳原子上去掉两个以上氢原子而得的二价以上的基团。
所述的桥环的实例包括但不限于：
Figure BDA0002696638600000211
(一价或二价以上的)螺环环烷基可以是从7-12元螺环、7-11元螺环去掉一个氢原子而得的一价基团，或者根据需要从相同的碳原子上或不同的碳原子上去掉两个以上氢原子而得的二价以上的基团。螺环实例包括但不限于：
Figure BDA0002696638600000212
Figure BDA0002696638600000213
本发明所述的“环烯基”是指在上述环烷基的基团中具有至少一个双键而得的基团。其例如可以是“3-12元环烯基”，即可以具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个成环碳原子。在不特别指明的情况下，某元环烯基，包括可能形成的所有单环、稠环(包括以并、螺、桥的形式稠合)的情形。“3-12元环烯基”可以包括3-12元环烯基、3-8元环烯基、4-6元环烯基、7-11元螺环烯基、7-11元并环烯基、6-11元桥环烯基等。环烯基的实例可以列举环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、1,4-环己二烯-1-基、环庚烯基、1,4-环庚二烯-1-基、环辛烯基、1,5-环辛二烯-1-基等，但不限于此。
本发明所述的“杂环”包括在环内含有选自O、S、N中的至少一个(可以为1-5个、1-4个、1-3个、1-2个或者1个)杂原子作为成环原子的非芳香性的环状烃。其可以是具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个成环原子的杂环。在环中可以任选地具有至少一个双键。本发明的杂环可以是单环系统，也可以是稠环系统(以并、螺、桥的形式稠合)。作为杂环的实例，可以列举吡咯啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、四氢吡喃、二氢吡啶、二氢哒嗪、二噁烷、噁噻戊环、硫化环戊烷、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻唑、四氢异噻唑等的单环杂环；二氢吲哚、异二氢吲哚、苯并吡喃、苯并二噁烷、四氢喹啉、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮、四氢苯并噻吩等的稠合杂环。进而，可以列举将上述7-12元螺环、7-11元螺环、6-12元桥环、7-11元桥环中的至少一个环碳原子替换为选自O、S、N中的杂原子而得到的杂环，优选被1-4个杂原子替换。进而，还可以列举本发明下述的6-12元并环基、7-10元并环基、6-10元并环基、6-12元饱和并环基、6-12元螺杂环、7-11元螺杂环、6-12元饱和螺杂环、7-11元饱和螺杂环、6-12元桥杂环、7-11元桥杂环、6-12元饱和桥杂环，7-8元饱和桥杂环。
本发明所述的“杂环基”或“杂环基团”(以下通称为“杂环基”)是指从上述“杂环”衍生得到的一价或二价以上的基团。另外，本发明所述的“杂环基”还可以是上述环烷基或环烯基的至少一个环碳原子被选自O、S、N中的至少一个杂原子替代的非芳香性的一价或二价以上的环状基团，优选被1-4个杂原子替代。另外，杂环基同时还包括碳原子、硫原子被氧代、氮代的情况，例如碳原子、硫原子被C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2、S(＝O)(＝N)替代。
具体而言，“杂环基”，可以为具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个成环原子的杂环基团。其可以包括3-14元杂环基、3-10元杂环基、4-10元杂环基、3-8元杂环基、4-8元杂环基、4-6元杂环基、3-12元杂环基、4-12元杂环基、5-9元杂环基，包括单杂环基或者稠杂环基。
另外，“杂环基”是指一价或(根据需要的)二价以上单环杂环基、一价或(根据需要的)二价以上双环杂环基系统或一价或(根据需要的)二价以上的多环杂环基系统(也称为稠环系统)，包括饱和、部分饱和的杂环基，但不包括芳环。在不特别指明的情况下，包括可能形成的所有单环、稠环(包括以并、螺、桥的形式稠合)、饱和、部分饱和的情形。其可以是例如“3-14元杂环基”。
一价或(根据需要的)二价以上的单杂环基可以包括3-14元杂环基、3-12元杂环基、3-10元杂环基、4-10元杂环基、3-8元杂环基、3-8元饱和杂环基、4-8元杂环基、3-6元杂环基、4-6元杂环基、4-7元杂环基、5-7元杂环基、5-6元杂环基、5-6元含氧杂环基、3-8元含氮杂环基、5-6元含氮杂环基、5-6元饱和杂环基等。进而，还可以包括3-14元含氧杂环基、3-14元含氮杂环基、3-12元含氧杂环基、3-12元含硫杂环基、3-12元含砜基(S(O)2)杂环基、3-12元含亚砜基(S(O))杂环基等。“杂环基”的实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基、1,2-噻唑烷基、1,3-噻唑烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-二氧杂环己烷基、1,4-氧硫杂环己烷基；4,5-二氢异噁唑基、4,5-二氢噁唑基、2,5-二氢噁唑基、2,3-二氢噁唑基、3,4-二氢-2H-吡咯基、2,3-二氢-1H-吡咯基、2,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-吡唑基、4,5-二氢-3H-吡唑基、4,5-二氢噻唑基、2,5-二氢噻唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-噻喃基、4H-噻喃基、2,3,4,5-四氢吡啶基、1,2-异噁嗪基、1,4-异噁嗪基或6H-1,3-噁嗪基等。
一价或(根据需要的)二价以上的稠杂环包括并杂环基、螺杂环基、桥杂环基，其可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的，但不是芳香性的。稠杂环基可以包括上述杂环基稠合到6-14元芳基(例如苯环)、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基或3-14元杂芳基、5-6元的单环环烷基、5-6元单环环烯基、5-6元单环杂环基或5-6元单环杂芳基而得的杂环基。
所述的并杂环基可以包括6-12元并环基、7-10元并环基、6-10元并环基、6-12元饱和并环基，表示性实例包括但不限于：3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷基、3,8-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛烷基、八氢吡咯并[3,4-c]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪基、八氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶基、2,3-二氢苯并呋喃-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-3-基、二氢吲哚-1-基、二氢吲哚-2-基、二氢吲哚3-基、2,3-二氢苯并噻吩-2基、八氢-1H-吲哚基、八氢苯并呋喃基、八氢环戊二烯并[c]吡咯、六氢环戊二烯并[c]呋喃、2,2-二氧代六氢环戊二烯并[c]噻吩、2-亚氨基-2氧代-八氢环戊烯并[c]噻吩。
所述的螺杂环基可以为从6-12元螺杂环、7-11元螺杂环、6-12元饱和螺杂环、7元饱和螺杂环去掉一个氢原子而得的一价基团，或者根据需要从相同碳原子上或不同的碳原子上分别去掉一个氢原子而得的二价以上的基团，螺杂环的实例包括但不限于：
Figure BDA0002696638600000221
所述的桥杂环基可以为从6-12元桥杂环、7-11元桥杂环、6-12元饱和桥杂环，7-8元饱和桥杂环去掉一个氢原子而得的一价基团，或者根据需要从相同的碳原子上或不同的碳原子上分别去掉一个氢原子而得的二价以上的基团，桥杂环的实例包括但不限于：
Figure BDA0002696638600000231
本发明所述“芳环”是指具有芳香性的碳环烃。从芳香性的碳环烃衍生得到的一价基团或根据需要得到的二价以上的基团，所述芳香性的碳环烃包括6-14元芳环、6-10元芳环、6-8元单环芳烃和8-14元稠环芳烃。6-8元单环芳基例如为苯基。8-14元稠环芳基例如为萘基、菲基、蒽基等。当为二价基团时，可以列举亚苯基、亚萘基等。
本发明所述的“芳基”或“芳族基团”(以下通称为“芳基”)是指含有从芳香性的碳环烃衍生得到的一价基团或根据需要的二价以上的基团。其包括6-14元芳基、6-10元芳基。6-14元芳基例如为苯基、萘基、菲基、蒽基。6-10元芳基例如苯基、萘基。当为二价基团时，可以列举亚苯基、亚萘基等。
本发明所述“杂芳环”是指具有至少一个(可以为1-5个、1-4个、1-3个、1-2个或1个)选自O、S、N的杂原子的成环原子的具有芳香性的环状烃。其可以为5、6、7、8、9、10、11、12、13或14元的芳香性的环状基团，优选具有1-3个杂原子。另外，本发明的杂芳环可以是单环系统，也可以是稠环系统(以并、螺、桥的形式稠合)。具体而言，可以列举吡咯、吡嗪、吡唑、吲哚、四唑、呋喃、噻吩、吡啶、咪唑、三唑、四唑、三嗪、哒嗪、嘧啶、吡嗪、异噁唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、噁唑、噁二唑等的单环杂芳环；还可以列举异吲哚、吲唑、中氮茚、异二氢吲哚、喹啉、异喹啉、噌啉、2,3-二氮杂萘、喹唑啉、萘啶、喹喔啉、嘌呤、蝶啶、苯并咪唑、苯并异噁唑、苯并噁唑、苯并噁二唑、苯并异噻唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、苯并三唑、咪唑并吡啶、三唑并吡啶、咪唑并噻唑、吡嗪并哒嗪、苯并咪唑啉等的稠合杂芳环。
本发明所述的“杂芳基”或“杂芳基团”(以下通称为“杂芳基”)是指从上述“杂芳环”衍生的一价以上的基团。另外，本发明所述的“杂芳基”还可以是，含有选自O、S、N中的至少一个杂原子的成环原子数为5、6、7、8、9、10、11、12、13或14的芳香性的环状烃基。即，可以是5-14元杂芳基、5-10元杂芳基、5-9元杂芳基、5-6元杂芳基、6元杂芳基、6元含氮杂芳基。杂芳基中可以具有1、2、3、4或5个杂原子作为成环原子。另外，杂芳基还包括碳原子、硫原子被氧代、氮代的情况，例如碳原子、硫原子被C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2、S(＝O)(＝N)替代。杂芳基包括单杂芳基和稠杂芳基，在不特别指明的情况下，某元杂芳基，包括可能形成的所有单环、稠环、全部芳香、部分芳香的情形。单杂芳基可以包括5-7元杂芳基、5-6元杂芳基、6元杂芳基、6元含氮杂芳基，其实例包括但不仅限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。在某些实例中，稠杂芳基是指单环杂芳环稠合到苯基、环烯基、杂芳基、环烷基、杂环基所形成的基团，稠杂芳基可以为8-12元并杂芳基、9-10元并杂芳基、9元并杂芳基、9元含氮杂芳基(9元含氮并杂芳基)，例子包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、噌啉基、5,6-二氢喹啉-2-基、5,6-二氢异喹啉-1-基、呋喃并吡啶基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、嘌呤基、喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉-2-基、5,6,7,8-四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉-4-基、5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基、噻吩并吡啶基、4,5,6,7-四氢苯并[c][1,2,5]噁二唑基和6,7-二氢苯并[c][1,2,5]噁二唑-4(5H)酮基。所述杂芳基也可以是从上述基团衍生的二价基团。
本发明所述的“5-14元环状基团”是指具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14个成环原子的基团，其可以是本发明上述的环烷基团、环烯基团、杂环基团、芳环基团、杂芳基团具有5-14个成环原子的情况。其具体可以包括5-10元环状基团、5-6元环状基团。另外，本发明所述的“5-6元环状基团”是指化学结构上可行的5-6个环原子的环状结构，环原子可以任选地选自C、N、O、S、C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2、S(＝O)(＝N)，所形成的环状结构可以是单环，也可以是稠合的多环，可以是饱和的，也可以是部分饱和的，还可以是芳香的。其实例包括但不限于由吡咯啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、四氢吡喃、二氢吡啶、二氢哒嗪、二噁烷、噁噻戊环、硫化环戊烷、四氢呋喃、四氢吡喃、四氢噻唑、四氢异噻唑、吡咯、吡嗪、吡唑、吲哚、四唑、呋喃、噻吩、吡啶、咪唑、三唑、四唑、三嗪、哒嗪、嘧啶、吡嗪、异噁唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、噁唑、噁二唑、苯等衍生得到的基团。优选的是，其是5-6元含氧环状基团，即是具有至少一个O的成环原子数为5或6的环状基团。
本发明所述的“一至多个”、“一个以上”是指取代基的数量可以为所取代基团中所有化学上可以被取代的位置，优选1-6个，更有选1-5个，更优选1-3个，更优选1-2个，更优选为1个。
本发明所述的“任选被取代基取代”中，取代基的数量可以为0个(即，未被取代)，或者为1至待取代基团中的所有化学上可以被取代的位置的数量，优选1-6个，更优选1-5个，更优选1-4个，更优选1-3个，更优选1-2个或1个。
本发明提供一种通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
Figure BDA0002696638600000241
其中，W选自氢原子或任选被取代基取代的C1-6烷基；
R表示如下通式(b)或(b')所示的基团：
Figure BDA0002696638600000242
Figure BDA0002696638600000243
部分通过连接基团与M3基团连接；
X1、X2、X3各自独立选自CRaRa、C＝O和NRb，且其中至少一个为C＝O；
X4、X5各自独立选自CRa或N；
M3选自氢原子、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd；或任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-14元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基；当
Figure BDA0002696638600000244
部分的N在式(b')中连接有双键时，M3不存在；
Cy2选自任选被一个以上R2取代的3-12元环烷基、任选被一个以上R2取代的3-12元环烯基、任选被一个以上R2取代的3-14元杂环基、任选被一个以上R2取代的6-14元芳基和任选被一个以上R2取代的5-10元杂芳基，R2各自独立的选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、-NRbC(O)ORd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-14元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
Cy3选自任选被一个以上R3取代的5-10元杂芳基团，R3各自独立的选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、-NRbC(O)ORd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-14元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
Cy4选自任选被一个以上R4取代的3-12元环烷基、任选被一个以上R4取代的3-14元杂环基、任选被一个以上R4取代的5-14元杂芳基和任选被一个以上R4取代的6-14元芳基，R4各自独立的选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、-NRbC(O)ORd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-14元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成5-14元环状基团；
L选自-NRb-、-O-、-S-、-(CRaRa)m-，m选自1-3的整数；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、巯基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、-NRbC(O)ORd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的C2-8烯基、任选被取代基取代的C2-8炔基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-14元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
Rb、Rc各自不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、羟基、任选被取代基取代的C1-6烷基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-14元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自羟基、卤素原子、氨基、-氨基(任选被取代基取代的C1-6烷基)1-2、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、-任选被取代基取代的C1-6烷基-R’、-任选被取代基取代的C1-6烷氧基-R’、-O-R’、任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-14元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
R’各自独立地选自任选被取代基取代的3-12元环烷基、任选被取代基取代的3-12元环烯基、任选被取代基取代的3-14元杂环基、任选被取代基取代的6-14元芳基和任选被取代基取代的5-10元杂芳基；
q为0-4的整数；
n为0-4的整数；
所述“任选被取代基取代”中的取代基各自独立地选自：羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-12元环烷基、6-14元芳基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基和氧代基。
在本发明的一个实施方式中，当M3表示的基团中携带芳基时，Cy2不表示杂环基。
在本发明的一个实施方式中，Cy2不表示杂环基。
在本发明的一个实施方式中，当M3表示的基团中携带芳基时，Cy2不表示杂芳基。
在本发明的一个实施方式中，Cy2不表示杂芳基。
在本发明的一个实施方式中，当M3表示任选被取代基取代的C1-6烷基时，X4表示CRa。
在本发明的一个实施方式中，当M3表示的基团中携带芳基时，X4表示CRa。
在本发明的一个实施方式中，当M3表示的基团中携带环烷基时，X4表示CRa。
在本发明的一个实施方式中，当M3表示任选被取代基取代的C1-6烷基、X1表示CRaRa时，X1上的Ra基团中不具有羰基。
在本发明的一个实施方式中，当M3表示的基团中携带芳基时，X2不表示C＝O。
在本发明的一个实施方式中，M3选自任选被取代基取代的支链C1-6烷基、任选被取代基取代的3-8元环烷基。
在本发明的一个实施方式中，X1为NRb，X2为CRaRa，X3为C＝O；或者X1为CRaRa，X2为NRb，X3为C＝O；或者X1为C＝O，X2为CRaRa，X3为C＝O；或者X1为CRaRa，X2为C＝O，X3为C＝O；或者X1为CRaRa，X2为CRaRa，X3为C＝O；或者X1为C＝O，X2为CRaRa，X3为CRaRa；或者X1为CRaRa，X2为C＝O，X3为CRaRa。
在本发明的一个实施方式中，X4选自N，X5选自CRa；或者X4选自CRa，X5选自CRa；或者X4选自N，X5选自N；或者X4选自CRa，X5选自N。
在本发明的一个实施方式中，X1不表示C＝O。
在本发明的一个实施方式中，X2不表示C＝O。
在本发明的一个实施方式中，X1为NRb。
在本发明的一个实施方式中，X2为NRb。
在本发明的一个实施方式中，X3为C＝O。
在本发明的一个实施方式中，式(b)、式(b')只携带1个羰基。
在本发明的一个实施方式中，X1，X2，X3，X4，X5中最多有两个为NRb。
在本发明的一个实施方式中，X4表示CRa。
在本发明的一个实施方式中，X5表示CRa。
在本发明的一个实施方式中，M3表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、乙烯基、烯丙基或丙烯基
在本发明的一个实施方式中，Cy2选自任选被一个以上R2取代的6-14元芳基、任选被一个以上R2取代的5-10元杂芳基。
在本发明的一个实施方式中，Cy2选自任选被一个以上R2取代的苯基、任选被一个以上R2取代的5-6元杂芳基。
在本发明的一个实施方式中，Cy2选自任选被一个以上R2取代的
Figure BDA0002696638600000271
在本发明的一个实施方式中，Cy2表示的基团中，不带有杂环基。在本发明的一个实施方式中，当M3为携带芳基的基团时，Cy2表示的基团中，不具有羰基。
在本发明的一个实施方式中，Cy3选自任选被一个以上R3取代的5-10元杂芳基团。
在本发明的一个实施方式中，Cy3选自任选被一个以上R3取代的5-6元杂芳基。
在本发明的一个实施方式中，Cy3表示任选被一个以上R3取代的
Figure BDA0002696638600000272
所示的基团，式中，
Figure BDA0002696638600000273
表示单键或双键，Y2、Y3、Y6和Y7各自独立地选自CRaRa或NRb，且其中至少一个为NRb，优选的是，Cy3表示任选被一个以上R3取代的
Figure BDA0002696638600000274
所示的基团，Y2、Y3、Y6、Y7各自独立的选自CH或N，并且至少有一个为N。
在本发明的一个实施方式中，Cy3选自任选被一个以上R3取代的
Figure BDA0002696638600000275
Figure BDA0002696638600000276
在本发明的一个实施方式中，Cy3选自任选被一个以上R3取代的以下基团：
Figure BDA0002696638600000277
*端与N相连，·端与L相连。
在本发明的一个实施方式中，Cy4选自任选被一个以上R4取代的5-9元杂芳基。
在本发明的一个实施方式中，Cy4选自任选被一个以上R4取代的5-9元杂环基。
在本发明的一个实施方式中，Cy4选自任选被一个以上R4取代的5-10元杂环基、任选被一个以上R4取代的5-10元杂芳基和任选被一个以上R4取代的6-10元芳基。
在本发明的一个实施方式中，Cy4表示任选被一个以上R4取代的
Figure BDA0002696638600000278
Figure BDA0002696638600000279
所示的基团，式中，
Figure BDA00026966386000002710
表示单键或双键，Y4、Y5各自独立地选自CRaRa或NRb，环B形成五元环，当Y4、Y5为CRaRa时，环B形成含有NRb的五元杂芳环，优选的是，Cy4表示任选被一个以上R4取代的
Figure BDA00026966386000002711
式中，Y4和Y5各自独立地为CH，环B为含有1-2个NRb的五元杂芳环。
在本发明的一个实施方式中，Cy4选自任选被一个以上R4取代的
Figure BDA0002696638600000281
Figure BDA0002696638600000282
在本发明的一个实施方式中，R2各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基。
在本发明的一个实施方式中，R2各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；优选的是，R2各自独立地选自氢原子、羟基、氟、氯、溴、C1-4烷基。
在本发明的一个实施方式中，R3各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基。
在本发明的一个实施方式中，R3各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基；优选的是，R3各自独立地选自氢原子、羟基、氟、氯、溴、C1-4烷基。
在本发明的一个实施方式中，R4各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的5-10元杂芳基。
在本发明的一个实施方式中，R4各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基、任选被取代基取代的5-6元杂芳基。
在本发明的一个实施方式中，优选的是，R4各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、氨基、(C1-6烷基)1-2氨基-、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基。
在本发明的一个实施方式中，R4选自氢原子、羟基、巯基、卤素原子、氨基、(C1-4烷基)1-2氨基-、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基。
在本发明的一个实施方式中，Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基。
在本发明的一个实施方式中，Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、羧基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基。
在本发明的一个实施方式中，Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
在本发明的一个实施方式中，Rb、Rc各自不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、任选被取代基取代的C1-6烷基。
在本发明的一个实施方式中，Rb、Rc各自不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基。
在本发明的一个实施方式中，Rb、Rc各自不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基。
在本发明的一个实施方式中，Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自羟基、卤素原子、氨基、-氨基(任选被取代基取代的C1-6烷基)1-2、任选被取代基取代的C1-6烷基、任选被取代基取代的C1-6烷氧基。
在本发明的一个实施方式中，Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自羟基、氨基、-氨基(C1-6烷基)1-2、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基。
在本发明的一个实施方式中，Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自羟基、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基。
在本发明的一个实施方式中，R’选自任选被取代基取代的3-8元环烷基、任选被取代基取代的3-8元环烯基、任选被取代基取代的3-10元杂环基、任选被取代基取代的6-10元芳基和任选被取代基取代的5-6元杂芳基。
在本发明的一个实施方式中，R’选自任选被取代基取代的3-6元环烷基、任选被取代基取代的4-7元杂环基、任选被取代基取代的6-10元芳基和任选被取代基取代的5-6元杂芳基。
在本发明的一个实施方式中，R’选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氧杂环庚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基。
在本发明的一个实施方式中，“任选被取代基取代”中的取代基各自独立地选自：羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-8元环烷基、6-10元芳基、3-8元杂环基、5-6元杂芳基和氧代基。
在本发明的一个实施方式中，“任选被取代基取代”中的取代基各自独立地选自：羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷基氨基羰基、(C1-4烷基)2氨基羰基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基硫基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯基、萘基、氧杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氧杂环庚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和氧代基。
在本发明的一个实施方式中，n为0、1、2、3或4。当n为0时，表示M3直接键合于式(b)或式(b')的N原子上。
在本发明的一个实施方式中，q为0、1、2、3或4。当q为0时，表示Cy2直接键合于X4。
在本发明的一个实施方式中，L选自-NRb-、-O-和-S-，优选为-O-。
在本发明中，当
Figure BDA0002696638600000291
部分的N在式(b)或式(b')中连接有双键时，M3不存在。即，此时，
Figure BDA0002696638600000292
部分的N原子在式(b)或式(b')中，由于键合有双键(或形成杂芳环时形成大π键)，因此N原子除了相邻的成环原子之外，不会键合有其他原子。本发明所述的“酯”是指，本发明的化合物形成的药学上可接受的酯，更具体而言是本发明化合物的甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯等的酯，但不限于此。
本发明所述的“药学上可接受的盐”是指可药用的酸和碱的加成盐或其溶剂化物。这样的可药用盐包括诸如以下的酸的盐：盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚硫酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸、链烷酸(诸如乙酸、CH3-(CH2)n-COOH(其中n是0～4))等。碱的盐：钠盐、钾盐、钙盐、铵盐等。本领域技术人员知晓多种无毒的可药用加成盐。
本发明中的氢原子、氟原子、碳原子、氮原子、氧原子、硫原子等还包括其各自的放射性同位素或稳定同位素。
本发明所述的肿瘤包括肉瘤、淋巴瘤和癌症，可以为呼吸系统癌症、间皮瘤、神经系统肿瘤、皮肤恶性肿瘤、骨癌、鳞状上皮细胞癌、乳腺癌、头颈癌、泌尿及生殖系统癌症、胆道系统癌症、肉瘤、消化系统癌症、白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、原位癌、细胞瘤。
本发明所述的肿瘤具体可以为肺癌、甲状腺癌、口腔癌、咽癌、腹膜癌、胶质瘤、神经纤维瘤病、皮肤癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、肺鳞癌、食管鳞癌、乳腺导管癌、脑癌、卵巢癌、宫体癌、子宫内膜癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌、肾癌、肾盂癌、胆管癌、胆囊癌、骨肉瘤、脂肪肉瘤、尤文肉瘤、肝癌、胃癌、食管癌、大肠癌、胰腺癌、贲门癌、胃肠道间质瘤、大肠绒毛腺瘤、急性白血病、慢性白血病、非霍奇金恶性淋巴瘤(NHL)、T/NK细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(HL)、骨髓增生异常综合征、原位癌、细胞瘤。
本发明中，“A/和B”的表述是指A单独，或者A和B两者。例如“TAM家族激酶/和Ron激酶”是指“TAM家族激酶”单独或者“TAM家族激酶”和“Ron激酶”两者。
本发明式(I)化合物的“立体异构体”是指当式(I)化合物存在不对称原子时，会产生对映异构体；当化合物存在碳碳双键或环状结构时，会产生顺反异构体，所有式(I)化合物的对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物，均包括在本发明范围中。本发明的化合物的定义包括所有可能的立体异构体和它们的混合物。特别是包括外消旋形式和具有指定活性的分离的旋光异构体。外消旋形式可通过物理方法拆分，例如分级结晶、非对映体衍生物的分离或结晶或通过手性柱色谱法分离。可以由外消旋物通过常规方法(例如与光学活性酸成盐、接着结晶)获得单个的旋光异构体。
本发明式(I)化合物的“互变异构体”是指当式(I)化合物中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体称为互变异构体；当含有羰基的官能团α位上的氢在α碳上时，产生酮式互变异构体；当含有羰基的官能团α位上的氢在羰基的氧上时，产生醇式互变异构体。
本发明的药物组合物包含式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体中的至少一种。
本发明的药物组合物包含式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体和任选的一种或多种药用载体。
本发明的药物组合物可以以本领域公知的任何合适的给药方式，例如可以通过口服，肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内和硬膜外)，透皮，直肠，鼻，经肺，局部(包括口腔和舌下)，阴道，腹膜内，肺内和鼻内等给药等方式，施用于需要治疗和/或预防的患者或受试者。
本发明的药物组合物可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的赋形剂、稀释剂、甜味剂、增溶剂、润滑剂、粘合剂、片剂崩解剂、稳定剂、防腐剂或包封材料的一种或多种物质。用于肠胃外给药时，所述药物组合物可制成注射剂、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。本发明中，合适的固体载体包括但不限于例如纤维素、葡萄糖、乳糖、甘露醇、硬脂酸镁、碳酸镁、碳酸钠、糖精钠、蔗糖、糊精、滑石、淀粉、果胶、明胶、黄芪胶、阿拉伯胶、藻酸钠、对羟基苯甲酸酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。合适的液体载体包括但不限于水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、甘油酯及其混合物。
制备本发明的药物组合物的方法一般是已知的。以已知的方法制备本发明的药物组合物包括常规的混合、制粒、压片、包衣、溶解或冻干方法。
药物制剂优选为单位剂量形式。在该形式中，制剂被细分成含有适当量的活性组分的单位剂量。可以将单位剂量形式包装成含有离散量的制剂的包装，诸如包装的片剂、胶囊剂或在小瓶或安瓿中的粉剂。
药物的施用剂量取决于各种因素，包括患者的年龄、体重和状态以及给药途径。施用的精确剂量基于治疗医生的判断确定。用于施用活性化合物的通常剂量可以是例如每天约0.01mg至大约100mg，每天大约0.05mg至大约75mg，每天大约0.1mg至大约50mg，或者每天大约5mg至大约10mg。期望的剂量还取决于采用的具体化合物、疾病的严重程度、施用途径、患者的体重和健康状况以及治疗医生的判断。
本发明通式(I)化合物的制备方法
通过标准化学方法在内的多种方法，可以制备本发明的化合物。除非另外指出，否则任何前面定义的变量将继续具有前面定义的含义。示例性的一般合成方法阐述在下述方案中，并且可以很容易的改进以制备本发明的其他化合物。本领域技术人员可以根据本领域教导的常规方法(例如Organic Synthesis 2nd,Michael B.Smith etc.)实施以下的反应。在实施例部分中具体地制备本发明的具体化合物。
通式(I)所示化合物的制备方法例如可以通过以下的方法进行制备，但不限于此。
反应式
Figure BDA0002696638600000311
其中，如上所示，由式(I-a)和式(I-b)制备得到的式(I-j)化合物，进一步进行脱保护后，得到式(I)所示化合物。
Figure BDA0002696638600000321
其中，将式(I-a)加入到溶剂中，加入肽偶联试剂、碱、和式(I-b)，搅拌反应完全，分离得式(I-j)；或者，
将式(I-a)和式(I-b)，加入到碱中，滴加偶联试剂，搅拌反应完全，分离得到式(I-j)，
将式(I-j)加入到溶剂中，加入酸，搅拌反应完全，分离得式(I)；
其中，M3、W、R、n、Cy3、L和Cy4如上文所定义；
Cy5衍生自Cy4所定义的基团；
k为0-2的整数；
PG为保护基团，可以使用本领域公知的保护基团，例如可以选自叔丁氧基羰基，苄基氧基羰基，乙酰基，对甲氧基苄基；
LG为离去基团或硼酸、硼酸酯，可以使用本领域公知的离去基团，例如可以选自氯、溴、碘、甲磺酸酯或苯磺酸酯等离去基团；
R1为C1-6烷基。
如上所示，k表示连接于N原子的PG基团数目，该N原子上任选地连接有氢原子，以使该N原子的化合价满足3价。
所述的溶剂选自：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲苯、苯、二甲苯、三甲苯、环己烷、己烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、水中的一种和其混合物；
所述的碱选自：甲胺、乙胺、丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三甲胺、三乙胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、二乙醇胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉中的一种和其混合物；
所述的酸选自：甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、安息香酸、邻苯二甲酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、乙基磺酸；盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸、氢碘酸；
所述的肽偶联试剂选自：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、2-(1H-苯并[d][1,2,3]三偶氮-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)的一种和其混合物；
所述的偶联试剂选自：三氯氧磷、二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-羰基二咪唑、氯甲酸异丁酯、1-正丙基磷酸酐等的一种和其混合物。
本领域技术人员可以根据本领域技术常规方法由式(I-j)的化合物来制备式(I)的化合物，下述示意性地提供了由式(I-j)的化合物来制备式(I)的化合物的方法：
例如，将式(I-j)的化合物加入合适的溶剂中(如甲醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，优选N,N-二甲基甲酰胺)，加入水，再加入合适的酸(甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、安息香酸、邻苯二甲酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、乙基磺酸；盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸、氢碘酸)，室温搅拌适当的时间(如10～30分钟)，监测反应完全后，加入适量的水，调节PH，用合适的萃取剂(如乙酸乙酯)萃取，萃取液浓缩，粗品经常规的纯化方法(如硅胶柱层析)分离得到式(I)的化合物。
如上所示，式(I-j)的化合物可以通过式(I-a)的化合物与式(I-b)的化合物反应制备，
Figure BDA0002696638600000331
其中，M3、R、n、W、Cy3、L、PG、k和Cy5如上文所定义。
本领域技术人员可以根据本领域技术常规方法由式(I-a)的化合物和式(I-b)的化合物来制备式(I-j)的化合物，下述示意性地提供了由式(I-a)的化合物和式(I-b)的化合物反应来制备式(I-j)的化合物的方法：
例如，将式(I-a)的化合物加入合适的溶剂中(如四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，优选N,N-二甲基甲酰胺)，加入合适肽偶联试剂(优选2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)，再加入合适的碱(如三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺等，优选N,N-二异丙基乙胺)，降至适当的温度(如0℃)，搅拌适当的时间(如10～30分钟)，加入式(I-b)的化合物，在适当的温度(如0℃至环境温度)搅拌合适的时间(如1～16小时)。将反应液减压浓缩，加入适量的水，用合适的萃取剂(如乙酸乙酯)萃取，萃取液浓缩，粗品经常规的纯化方法(如硅胶柱层析)分离得到式(I-j)的化合物；
又例如，将式(I-a)的化合物和式(I-b)的化合物加入合适的碱中(如吡啶)，降至适当的温度(如0℃)，滴加偶联试剂(如三氯氧磷)，加完搅拌合适的时间(如0.5～3小时)至反应完全，将反应液减压浓缩，加入适量的水，用合适的萃取剂(如乙酸乙酯)萃取，萃取液浓缩，粗品经常规的纯化方法(如硅胶柱层析)分离得到式(I-j)的化合物。
如上所示，式(I-a)的化合物可通过式(I-c)的化合物制备，
Figure BDA0002696638600000332
其中，R1为C1-6烷基，M3、R和n如上文中所定义。本领域技术人员可以根据本领域技术常规方法由式(I-c)的化合物制备式(I-a)的化合物，下述示意性地提供了由式(I-c)的化合物制备式(I-a)的化合物的方法：
例如，将式(I-c)的化合物溶解于合适的溶剂(如甲醇，乙醇，四氢呋喃，二氧六环等，优选甲醇)，加入合适的碱(如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等，优选氢氧化锂)，在适当的温度(如室温)，搅拌适当的时间(如0.5～3小时)，反应结束后，减压浓缩，用适当的酸(如盐酸、柠檬酸)的水溶液调节pH值至合适范围(如2～5)，过滤得到式(I-a)的化合物。
式(I-c)的化合物可以通过式(I-d)的化合物与式(I-e)的化合物反应制备，
Figure BDA0002696638600000333
其中，R和R1如上文中所定义，LG、M3和n如上文中所定义。本领域技术人员可以根据本领域技术常规方法由式(I-d)的化合物和式(I-e)的化合物制备式(I-c)的化合物，下述示意性地提供了由式(I-d)的化合物和式(I-e)的化合物反应制备式(I-c)的化合物的方法：
例如，将式(I-d)的化合物和式(I-e)的化合物(LG为离去基团)溶解于合适的溶剂(如乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺等，优选N,N-二甲基甲酰胺)中，加入适当的碱(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等，优选碳酸钾)，在适当的温度(如50℃)搅拌反应适当的时间(如10～16小时)，反应结束后加入水和适当的萃取剂，粗产品通过常规的纯化手段分离(如硅胶柱层析)得到式(I-c)的化合物；
又例如，将式(I-d)的化合物和式(I-e)的化合物(LG为硼酸或硼酸酯)溶解于合适的溶剂(如乙腈，二氯甲烷，氯仿，吡啶，N,N-二甲基甲酰胺等，优选N,N-二甲基甲酰胺)，加入适当的碱(如三乙胺，吡啶等)和适当的催化剂(如醋酸铜，氯化铜等)，在空气或氧气条件下，在适当的温度(如室温至50℃)，反应适当的时间(如14小时)。反应结束后，通过常规后处理(如萃取，浓缩)得到粗品，再通过常规的纯化手段(如硅胶柱层析)得到产品。
如上所示，式(I-b)的化合物可通过式(I-k)的化合物反应制备，
Figure BDA0002696638600000341
其中，Cy3、L、k、PG和Cy5如上文所定义。本领域技术人员可以根据本领域技术常规方法由式(I-k)的化合物制备式(I-b)的化合物，下述示意性地提供了由式(I-k)的化合物制备式(I-b)的化合物的方法：
例如，将式(I-k)的化合物和合适的还原剂(如铁粉、锌粉、氯化亚锡、连亚二硫酸钠等，优选铁粉，硫化铵，七水合硫酸亚铁等)加入适当的溶剂(如乙醇，氯化铵水溶液，醋酸，氨水，乙醇和氯化铵水溶液混合等)，在适当的温度(如80℃)反应适当的时间(如2小时)。反应完全后，过滤，减压浓缩，用合适的萃取剂(如二氯甲烷)萃取，减压浓缩得到产品。
如上所示，式(I-k)的化合物可通过式(I-f)的化合物反应制备，
Figure BDA0002696638600000342
其中，L、Cy3、Cy5、LG如上文所定义；本领域技术人员可以根据本领域技术常规方法由式(I-f)的化合物制备式(I-k)的化合物，下述示意性地提供了由式(I-f)的化合物制备式(I-k)的化合物的方法：
例如，将式(I-f)的化合物加入适当的溶剂(如1,4-二氧六环，四氢呋喃，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，优选N,N-二甲基甲酰胺)，加入适当的催化剂如醋酸钯，氯化钯等，加入适当的配体(BINAP，XPhos，SPhos，Ruphos等)，加入适当的碱(如碳酸钾，碳酸钠，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺等，优选碳酸钾)，加入NH(PG)k(如二苯甲酮亚胺，对甲氧基苄胺，叔丁胺)，在适当的温度(如室温至110℃)搅拌适当的时间(如14小时)。反应结束后，通过常规的后处理方法(如过滤，萃取等)得到粗品，再通过常规的纯化手段分离(如硅胶柱层析)得到产品。
如上所示，式(I-f)的化合物可通过式(I-g)的化合物与式(I-h)的化合物反应制备。
Figure BDA0002696638600000343
其中，L、Cy5、Cy3和LG如上文所定义；
本领域技术人员可以根据本领域技术常规方法由式(I-g)的化合物和式(I-h)的化合物制备式(I-f)的化合物，下述示意性地提供了由式(I-g)的化合物和式(I-h)的化合物制备式(I-f)的化合物的方法：
例如，将式(I-g)的化合物和式(I-h)的化合物加入适当的溶剂(如四氢呋喃，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，优选N,N-二甲基甲酰胺)，加入适当的碱(如碳酸钾，碳酸钠，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺等，优选碳酸钾)，在适当的温度(如室温至80℃)搅拌适当的时间(如14小时)。反应结束后，通过常规的后处理方法(如过滤，萃取等)得到粗品，再通过常规的纯化手段分离(如硅胶柱层析)得到产品。
在本发明的某些实施方式中，R表示通式(b)所示的基团时，式(I-c)的化合物可由如下反应制备：
Figure BDA0002696638600000351
在某些实施方式中，式(I-c)的化合物可由如下反应制备：
Figure BDA0002696638600000352
其中，X1，X2，X5，X4分别独立选自C、CH或CH2，X3为C＝O，R'2为C1-6烷氧基或双取代氨基，Cy2，R1，M3和n如上文中所定义。本领域技术人员可以根据本领域技术常规方法由式(I-m)的化合物制备式(I-c)的化合物，下述示意性地提供了由式(I-m)的化合物制备式(I-c)的化合物的方法：
例如，将式(I-m)的化合物加入适当的溶剂(如甲苯，二甲苯，三甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺等，优选甲苯)，加入合适的试剂(如N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，原甲酸三甲酯，原甲酸三乙酯等，优选N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)，加热至适当的温度(如100℃)搅拌适当的时间(如15小时)。反应结束后，通过常规的后处理方法(如过滤，萃取，浓缩等)得到式(I-n)的化合物。
将式(I-n)的化合物和式(I-o)的化合物加入合适的溶剂(如乙醇，异丙醇，甲苯等)中，加热到合适的温度(如100℃)，反应适当的时间(如3h)。反应结束后，通过常规的纯化方法(如硅胶柱层析)得到式(I-c)的化合物。
在另外一些实施方式中，式(I-c)的化合物可由如下反应制备：
Figure BDA0002696638600000353
其中，X1，X5，X4分别独立选自C、CH或CH2，X3为C＝O，Cy2，R1，M3和n如上文中所定义。本领域技术人员可以根据本领域技术常规方法由式(I-p)的化合物制备式(I-c)的化合物，下述示意性地提供了由式(I-p)的化合物制备式(I-c)的化合物的方法：
例如，将式(I-p)的化合物和式(I-q)的化合物加入适当的溶剂(如二氯甲烷，氯仿，1,2-二氯乙烷等，优选二氯甲烷)，降温至适当的温度(如0℃)，加入适当的碱(如碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠等，优选碳酸钾)，缓慢升至室温反应适当的时间(如3～15小时)，反应结束后，通过常规的纯化方法(如硅胶柱层析)得到式(I-r)的化合物。
将式(I-r)的化合物加入适当的溶剂(如甲苯，二甲苯，三甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺等，优选甲苯)，加入合适的试剂(如N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，原甲酸三甲酯，原甲酸三乙酯等，优选N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)，加热至适当的温度(如110℃)搅拌适当的时间(如15小时)。反应结束后，通过常规的后处理方法(如过滤，萃取，浓缩等)及纯化方法(如硅胶柱层析)得到式(I-c)的化合物。
在另外一些实施方式中，式(I-c)的化合物可由如下反应式制备：
Figure BDA0002696638600000361
其中，X2，X5，X4分别独立选自C、CH或CH2，X3为C＝O，Cy2，R1，M3和n如上文中所定义。本领域技术人员可以根据本领域技术常规方法由式(I-s)的化合物制备式(I-c)的化合物，下述示意性地提供了由式(I-s)的化合物制备式(I-c)的化合物的方法：
例如，将式(I-s)的化合物和式(I-t)的化合物加入适当的溶剂(如甲醇，乙醇，异丙醇等，优选乙醇)，在适当的温度(如80℃)反应适当的时间(如15小时)。反应结束后，通过常规的纯化方法(如硅胶柱层析)得到式(I-u)的化合物。
将式(I-u)的化合物加入适当的溶剂(如四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，乙醇等，优选2-甲基四氢呋喃)，降至适当的温度(如0℃)，加入适当的碱(如氢化钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾，乙醇钠等，优选叔丁醇钾)，加完升至适当的温度(如室温)搅拌适当的时间(如15小时)。反应结束后，将反应液调至适当的pH值(如5～6)，通过常规的后处理方法(如过滤，萃取，浓缩等)及纯化方法(如硅胶柱层析)得到式(I-v)的化合物。
将式(I-v)的化合物加入适当的溶剂(如乙腈)中，加入适当的氧化剂(如氯化铜)，升至适当的温度(如80℃)反应适当的时间(如2～4小时)。反应结束后，通过常规的后处理方法(如过滤，萃取，浓缩等)及纯化方法(如硅胶柱层析)得到式(I-c)的化合物。
其中式(I-t)的化合物可由如下反应式制备：
Figure BDA0002696638600000362
其中，X2，X5分别独立选自CH或CH2，PG为本领域公知的保护基团(如叔丁氧基羰基，苄基氧基羰基，乙酰基，对甲氧基苄基等)，R1，M3和n如上文中所定义，n≥1。本领域技术人员可以根据本领域技术常规方法由式(I-w)的化合物制备式(I-t)的化合物，下述示意性地提供了由式(I-w)的化合物制备式(I-t)的化合物的方法：
例如，将式(I-w)的化合物和式(I-x)的化合物加入合适的溶剂(如二氯甲烷，甲醇，乙醇等，优选二氯甲烷)中，加入适当的酸(如乙酸)和脱水剂(如硫酸镁)，再加入适当的还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢化钠等)，在适当的温度(如室温)反应适当的时间(如15小时)。反应结束后，通过常规的后处理方法(如过滤，萃取，浓缩等)得到式(I-y)的化合物；
将式(I-y)的化合物和式(I-z)的化合物加入适当的溶剂(如乙醇)中，在适当的温度(如80℃)反应适当的时间(如15小时)。反应结束后，通过常规的后处理方法(如过滤，萃取，浓缩等)及纯化方法(如硅胶柱层析)得到式(I-a1)的化合物；
将式(I-a1)的化合物采用适当的脱保护的方法(如酸，碱，氢化，氧化等)进行处理，通过常规的后处理方法(如过滤，萃取，浓缩等)及纯化方法(如重结晶，硅胶柱层析等)得到式(I-t)的化合物。
在另外一些实施方式中，式(I-a1)的化合物可由如下反应式制备：
Figure BDA0002696638600000371
其中，X2，X5分别独立选自CH或CH2，PG为本领域公知的保护基团(如叔丁氧基羰基，苄基氧基羰基，乙酰基，对甲氧基苄基等)，LG为本领域公知的离去基团(如苯磺酸酯，甲磺酸酯等)，R1，M3和n如上文中所定义。本领域技术人员可以根据本领域技术常规方法由式(I-o)的化合物制备式(I-a1)的化合物，下述示意性地提供了由式(I-o)的化合物制备式(I-a1)的化合物的方法：
例如，将式(I-o)的化合物溶解于适当的溶剂(如乙醇)中，在适当的温度(如0℃至室温)加入式(I-z)的化合物，反应适当的时间(2～15小时)。反应结束后，通过常规的后处理方法(如过滤，萃取，浓缩等)及纯化方法(如重结晶，硅胶柱层析等)得到式(I-a2)的化合物。
将式(I-a2)的化合物加入适当的溶剂(如二氯甲烷，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃等)，加入适当的碱(如三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，N-甲基吗啉等)，降至适当的温度(如-5℃)，加入式(I-a3)的化合物，升至室温反应适当的时间(如14小时)。反应结束后，通过常规的后处理方法(如过滤，萃取，浓缩等)及纯化方法(如重结晶，硅胶柱层析等)得到式(I-a1)的化合物。
在本发明的某些实施方式中，R表示通式(b)所示的基团时，
Figure BDA0002696638600000372
其中，X1，X4，X5分别独立选自C、CH或CH2，X2为N，X3为C＝O，Cy2如上文中所定义。式(I-d)的化合物可由如下反应式制备：
Figure BDA0002696638600000373
其中，LG为本领域公知的离去基团(如氯)，PG为本领域公知的保护基团(优选叔丁氧羰基)，R1如上文所定义。本领域技术人员可以根据本领域技术常规方法由式(I-d3)的化合物制备式(I-d)的化合物，下述示意性地提供了由式(I-d3)的化合物制备式(I-d)的化合物的方法：
例如，将式(I-d3)的化合物溶解于适当的溶剂(如乙酸乙酯)中，降温至适当的温度(如0℃)，加入式(I-d4)的化合物，升至室温反应适当的时间(如15小时)。反应结束后，加入适当的碱(如碳酸钾)淬灭，通过常规的后处理方法(如过滤，萃取，浓缩等)及纯化方法(如重结晶，硅胶柱层析等)得到式(I-d5)的化合物。
将式(I-d5)的化合物溶解于适当的溶剂(如甲基叔丁基醚)，降温至适当的温度(如0℃)，加入适当的还原剂(如三苯基膦，三正丁基膦等，优选三正丁基膦)，升至室温反应适当的时间(如15小时)。反应结束后，通过常规的后处理方法(如过滤，萃取，浓缩等)及纯化方法(如重结晶，硅胶柱层析等)得到式(I-d6)的化合物。
将式(I-d6)的化合物溶解于适当的溶剂中(如二氯甲烷，四氢呋喃等)，降温至适当的温度(如0℃)，加入适当的碱(如三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，碳酸钾，碳酸钠等，优选三乙胺)和适当的保护基试剂(如二碳酸二叔丁酯)，升至室温反应适当的时间(如15小时)。反应结束后，通过常规的后处理方法(如过滤，萃取，浓缩等)及纯化方法(如重结晶，硅胶柱层析等)得到式(I-d7)的化合物。
将式(I-d7)的化合物加入适当的溶剂(如甲苯，二甲苯，三甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺等，优选甲苯)，加入合适的试剂(如N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，原甲酸三甲酯，原甲酸三乙酯等，优选N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)，加热至适当的温度(如60℃)搅拌适当的时间(如15小时)。反应结束后，通过常规的后处理方法(如过滤，萃取，浓缩等)及纯化方法(如重结晶，硅胶柱层析等)得到式(I-d)的化合物。
在本发明的某些实施方式中，通式(I)所示化合物可由如下所示的方法制备，
反应式
Figure BDA0002696638600000381
将式(I-a)加入到溶剂中，加入肽偶联试剂、碱、和式(I-f')，搅拌反应完全，分离得式(I-j')；或者，
将式(I-a)和式(I-f')，加入到碱中，滴加偶联试剂，搅拌反应完全，分离得到式(I-j')，
将式(I-j')，加入到溶剂中，加入碱、钯催化剂、配体、碱、NPG，搅拌反应完全，分离得式(I-j)；
将式(I-j)，加入到溶剂中，加入酸，搅拌反应完全，分离得式(I)；
其中，M3、R、n、Cy3、Cy4、L、LG、PG、k和Cy5如上文所定义。
所述的溶剂选自：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲苯、苯、二甲苯、三甲苯、环己烷、己烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、水中的一种和其混合物；
所述的催化剂选自：氯化钯、醋酸钯、三(二亚苄基茚丙酮)二钯和其混合物；
所述的配体选自：1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、三苯基膦、和其混合物；
所述的碱选自：甲胺、乙胺、丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三甲胺、三乙胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、二乙醇胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉中的一种和其混合物；
所述的酸选自：甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、安息香酸、邻苯二甲酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、乙基磺酸；盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸、氢碘酸；
所述的肽偶联试剂选自：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、2-(1H-苯并[d][1,2,3]三偶氮-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)的一种和其混合物；
所述的偶联试剂选自：三氯氧磷、二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-羰基二咪唑、氯甲酸异丁酯、1-正丙基磷酸酐等的一种和其混合物。
在本发明的某些实施方式中，通式(I)所示化合物的可由如下所示的方法制备。
反应式
Figure BDA0002696638600000391
如上所示，式(I)的化合物可以通过式(I-j)的化合物进行脱保护反应制备。
其中，M3、R、n、W、Cy3、L、PG、k、R1和Cy5如上文所定义。
本领域技术人员可以根据本领域技术常规方法由式(I-j)的化合物来制备式(I)的化合物，下述示意性地提供了由式(I-j)的化合物来制备式(I)的化合物的方法：
例如，将式(I-j)的化合物加入合适的溶剂中(如甲醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，优选N,N-二甲基甲酰胺)，加入水，再加入合适的酸(甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、安息香酸、邻苯二甲酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、乙基磺酸；盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸、氢碘酸)，室温搅拌适当的时间(如10～30分钟)，监测反应完全后，加入适量的水，调节PH，用合适的萃取剂(如乙酸乙酯)萃取，萃取液浓缩，粗品经常规的纯化方法(如硅胶柱层析)分离得到式(I-j)的化合物。
如上所示，式(I-j)的化合物可以通过式(I-j’)的化合物反应制备。
Figure BDA0002696638600000401
其中，M3、R、n、Cy3、L和Cy5如上文所定义。
本领域技术人员可以根据本领域技术常规方法由式(I-j’)的化合物来制备式(I-j)的化合物，下述示意性地提供了由式(I-j’)的化合物来制备式(I-j)的化合物的方法：
例如，将式(I-j’)的化合物加入适当的溶剂(如1,4-二氧六环，四氢呋喃，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，优选N,N-二甲基甲酰胺)，加入适当的催化剂如醋酸钯，氯化钯等，加入适当的配体(BINAP，XPhos，SPhos，Ruphos等)，加入适当的碱(如碳酸钾，碳酸钠，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺等，优选碳酸钾)，加入NPG(如二苯甲酮亚胺，对甲氧基苄胺，叔丁胺)，在适当的温度(如室温至110℃)搅拌适当的时间(如14小时)。反应结束后，通过常规的后处理方法(如过滤，萃取等)得到粗品，再通过常规的纯化手段分离(如硅胶柱层析)得到式(I-j)的化合物。
如上所示，式(I-j’)的化合物可以通过式(I-a)的化合物与式(I-f’)的化合物反应制备。
Figure BDA0002696638600000402
其中，M3、R、n、Cy3、L和Cy5如上文所定义。
本领域技术人员可以根据本领域技术常规方法由式(I-a)的化合物和式(I-f’)的化合物来制备式(I-j’)的化合物，下述示意性地提供了由式(I-a)的化合物和式(I-f’)的化合物反应来制备式(I-j’)的化合物的方法：
例如，将式(I-a)的化合物加入合适的溶剂中(如四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，优选N,N-二甲基甲酰胺)，加入合适肽偶联试剂(优选2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)，再加入合适的碱(如三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺等，优选N,N-二异丙基乙胺)，降至适当的温度(如0℃)，搅拌适当的时间(如10～30分钟)，加入式(I-f’)的化合物，在适当的温度(如0℃至环境温度)搅拌合适的时间(如1～16小时)。将反应液减压浓缩，加入适量的水，用合适的萃取剂(如乙酸乙酯)萃取，萃取液浓缩，粗品经常规的纯化方法(如硅胶柱层析)分离得到式(I-j’)的化合物。
又例如，将式(I-a)的化合物和式(I-f’)的化合物加入合适的碱中(如吡啶)，降至适当的温度(如0℃)，滴加偶联试剂(如三氯氧磷)，加完搅拌合适的时间(如0.5～3小时)至反应完全，将反应液减压浓缩，加入适量的水，用合适的萃取剂(如乙酸乙酯)萃取，萃取液浓缩，粗品经常规的纯化方法(如硅胶柱层析)分离得到式(I-j’)的化合物。
如上所示，式(I-a)的化合物可通过式(I-c)的化合物制备。
Figure BDA0002696638600000403
其中，R1为C1-6烷基，M3、R和n如上文中所定义。本领域技术人员可以根据本领域技术常规方法由式(I-c)的化合物制备式(I-a)的化合物，下述示意性地提供了由式(I-c)的化合物制备式(I-a)的化合物的方法：
例如，将式(I-c)的化合物溶解于合适的溶剂(如甲醇，乙醇，四氢呋喃，二氧六环等，优选甲醇)，加入合适的碱(如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等，优选氢氧化锂)，在适当的温度(如室温)，搅拌适当的时间(如0.5～3小时)，反应结束后，减压浓缩，用适当的酸(如盐酸、柠檬酸)的水溶液调节pH值至合适范围(如2～5)，过滤得到式(I-a)的化合物。
如上所示，式(I-c)的化合物可以通过式(I-d)的化合物与式(I-e)的化合物反应制备。
Figure BDA0002696638600000411
其中，R、R1、M3和n如上文中所定义，LG为离去基团(例如为氯、溴、碘、甲磺酸酯或苯磺酸酯等)或硼酸、硼酸酯，M3和n如上文中所定义。本领域技术人员可以根据本领域技术常规方法由式(I-d)的化合物和式(I-e)的化合物制备式(I-c)的化合物，下述示意性地提供了由式(I-d)的化合物和式(I-e)的化合物反应制备式(I-c)的化合物的方法：
例如，将式(I-d)的化合物和式(I-e)的化合物(LG为离去基团)溶解于合适的溶剂(如乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺等，优选N,N-二甲基甲酰胺)中，加入适当的碱(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等，优选碳酸钾)，在适当的温度(如50℃)搅拌反应适当的时间(如10～16小时)，反应结束后加入水和适当的萃取剂，粗产品通过常规的纯化手段分离(如硅胶柱层析)得到式(I-c)的化合物。
又例如，将式(I-d)的化合物和式(I-e)的化合物(LG为硼酸或硼酸酯)溶解于合适的溶剂(如乙腈，二氯甲烷，氯仿，吡啶，N,N-二甲基甲酰胺等，优选N,N-二甲基甲酰胺)，加入适当的碱(如三乙胺，吡啶等)和适当的催化剂(如醋酸铜，氯化铜等)，在空气或氧气条件下，在适当的温度(如室温至50℃)，反应适当的时间(如14小时)。反应结束后，通过常规后处理(如萃取，浓缩)得到粗品，再通过常规的纯化手段(如硅胶柱层析)得到产品。
如上所示，式(I-f’)的化合物可通过式(I-h’)的化合物和式(I-g)的化合物反应制备。
Figure BDA0002696638600000412
其中，Cy3、L、LG、W和Cy5如上文所定义。本领域技术人员可以根据本领域技术常规方法由式(I-h’)的化合物和式(I-g)的化合物制备式(I-f’)的化合物，下述示意性地提供了由式(I-h’)的化合物和式(I-g)的化合物制备式(I-f’)的化合物的方法：
例如，将式(I-g)的化合物和式(I-h’)的化合物加入适当的溶剂(如四氢呋喃，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，优选N,N-二甲基甲酰胺)，加入适当的碱(如碳酸钾，碳酸钠，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺等，优选碳酸钾)，在适当的温度(如室温至80℃)搅拌适当的时间(如14小时)。反应结束后，通过常规的后处理方法(如过滤，萃取等)得到粗品，再通过常规的纯化手段分离(如硅胶柱层析)得到产品。
本发明化合物的合成中，反应溶剂可以使用本领域中常用的溶剂，包括但不限于醚类，烷烃类，卤代烷烃类，芳烃类，醇类等。具体而言，可以列举N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、芳族烃类(例如甲苯、苯、二甲苯、三甲苯等)、饱和烃类(例如环己烷、己烷等)、卤代烃类(例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)、醚类(例如四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等)、酯类(例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、酮类(例如丙酮、甲基乙基酮等)、腈类(例如乙腈等)、醇类(例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等)、水和它们的混合溶剂等。
本发明化合物的合成中，使用的碱可以是本领域常用的碱类，包括有机碱和无机碱。作为有机碱，可以列举甲胺、乙胺、丙胺、N,N-二异丙基乙胺、三甲胺、三乙胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、二乙醇胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等；作为无机碱，可以列举碱金属(例如锂、钠、钾、铯)的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐；碱土金属(镁、钙、锶、钡)的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐；叔丁醇钠，叔丁醇钾，乙醇钠等。
本发明化合物的合成中，使用的酸可以是本领域常用的酸类，包括有机酸和无机酸。作为有机酸，可以列举甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、安息香酸、邻苯二甲酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、乙基磺酸；作为无机酸，可以列举盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸、氢碘酸等。
本发明化合物的合成中，使用的还原剂，可以是本领域常用的还原剂，包括但不限于，三苯基膦、三正丁基膦、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、铁粉、锌粉、氯化亚锡、连亚二硫酸钠、氢气等。
本发明化合物的合成中，使用的氧化剂，可以是本领域常用的氧化剂，包括但不限于，氯化铜、二氧化锰、高锰酸盐、重铬酸盐、过氧乙酸、过氧苯甲酸等。
本发明化合物的合成中，所用的催化剂，可以是本领域常用的催化剂，包括但不限于如醋酸铜，氯化铜、钯炭、氯化铁、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等。
实施例
根据下述实施例和实验例，可以更好地理解本发明。并且本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例中未注明具体反应条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售获得的常规产品。
在本发明中，除非另外说明，其中：(i)温度以摄氏度(℃)表示，除非另外说明，操作在室温环境下进行；(ii)反应进程用薄层色谱(TLC)或LC-MS跟踪；(iii)终产物具有清晰的质子核磁共振光谱(1H-NMR)数据和质谱(MS)数据。
在本发明中所使用的缩写和英文表述具有以下含义。
DCM：二氯甲烷
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
EA：乙酸乙酯
MeOH：甲醇
PE：石油醚
BINAP：(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘
(NH4)2S：硫化铵
Boc-：叔丁氧羰基
DMSO：二甲基亚砜
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯
Pd(OAc)2：醋酸钯
EtOH：乙醇
-PMB：(4-甲氧基苄基)-
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯
XPhos：2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯
SPhos：2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯
Ruphos：2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯
实施例1 5-(4-氟苯基)-1-异丙基-N-(5-((1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(化合物1)的合成
Figure BDA0002696638600000431
步骤1：2,4-二溴-5-羟基苯甲醛的合成
Figure BDA0002696638600000432
将间羟基苯甲醛(10.0g,0.0819mol,1.0eq)加入DCM(100mL)中，缓慢滴加溴(27.5g,0.172mol,2.1eq)，室温搅拌4小时。TLC监测反应完全后，滴加硫代硫酸钠水溶液(质量分数10％)直到反应液红色褪去，有灰色固体析出，减压抽滤，滤饼为产物(8.0g,收率:35.1％)。
步骤2：2,4-二溴-5-((6-硝基-吡啶-3-基)氧基)苯甲醛的合成
Figure BDA0002696638600000433
将2,4-二溴-5-羟基苯甲醛(5.6g,20mmol,1.0eq)、5-氟-2-硝基吡啶(2.84g,20mmol,1.0eq)和碳酸钾(4.14g,30mmol)加入到烧瓶中，再加入乙腈(15mL)和N,N-二甲基乙酰胺(15mL)，60℃加热反应16小时，TLC监测反应完全，减压浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)，有机相水洗(4×20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝30:1～10:1)纯化得产品(3.5g,收率:43.7％)。
步骤3：5-(2,4-二溴-5-((2-甲基亚肼基)甲基)苯氧基)-2-硝基吡啶的合成
Figure BDA0002696638600000434
将2,4-二溴-5-((6-硝基-吡啶-3-基)氧基)苯甲醛(3.12g,7.8mmol,1.0eq)、甲基肼硫酸盐(2.25g,15.6mmol)加入到烧瓶中，加入四氢呋喃(30mL)和三乙胺(3.16g,31.2mmo1)，加热至80℃反应16小时，TLC监测反应完全。加入乙酸乙酯(100mL)，有机相水洗(4×20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得产品(2g,收率:59.6％)。
步骤4：6-溴-1-甲基-5-((6-硝基-吡啶-3-基)氧基)-1H-吲唑的合成
Figure BDA0002696638600000435
将5-(2,4-二溴-5-((2-甲基亚肼基)甲基)苯氧基)-2-硝基吡啶(2.0g,4.67mmol,1.0eq)、碳酸钾(968.8mg,7.02mL)、氯化亚铜(46.28mg,0.468mmol)和DMF(20mL)加热至110℃反应16小时，TLC监测反应完全，减压浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)，有机相水洗(4×10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝20:1～5:1)得产品(500mg,收率:30.6％)。
步骤5：5-((6-溴-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氧基)吡啶-2-胺的合成
Figure BDA0002696638600000441
将6-溴-1-甲基-5-((6-硝基-吡啶-3-基)氧基)-1H-吲唑(500.0mg,1.43mmol,1.0eq)、铁粉(802mg,14.3mmol)和饱和氯化铵溶液(2.5mL)加入乙醇(5mL)中，加热至80℃反应8小时，TLC监测反应完全，减压浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)和水(10mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得产品(348.0mg,收率:76.2％)。
步骤6：N-(5-((6-溴-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002696638600000442
将5-((6-溴-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氧基)吡啶-2-胺(348.0mg,1.086mmol,1.0eq)、5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(300mg,1.086mmol)加入吡啶(5mL)中，滴加三氯氧磷(188.0mg,1.41mmol)。室温反应30分钟，TLC监测反应完全，加入水(30mL)，有固体析出，减压抽滤，滤饼为产物(400.0mg,收率:63.9％)。
步骤7：4-(5-((6-(5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺基)吡啶-3-基)氧基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure BDA0002696638600000443
将N-(5-((6-溴-1-甲基-1H-吲唑-5-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(350.0mg,0.608mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(286.2mg,0.973mmol)、[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(19.8mg,0.0304mmol)、磷酸钾(516.2mg,2.432mmol)、二碳酸二叔丁酯(106.3mg,0.486mmol)加入水(0.5mL)和1,4-二氧六环(5mL)中，100℃反应11小时，TLC监测反应完全，加入水(20mL)，有固体析出，减压抽滤，滤饼加入二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝60:1～10:1)得产品(350mg,收率:86.7％)。
步骤8：5-(4-氟苯基)-1-异丙基-N-(5-((1-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-5-基)氧基)吡啶-2-基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002696638600000451
将4-(5-((6-(5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺基)吡啶-3-基)氧基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(350.0mg,0.527mmol)加入DCM(5mL)中，加入三氟乙酸(2.5mL)，室温搅拌反应4小时。TLC监测反应完全，加入DCM(20mL)和水(10mL)，向反应体系中加入碳酸氢钠调节pH值至7～8，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝40:1～10:1)得产品(218.0mg,收率:73.3％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.03(s,1H),8.39-8.36(d,1H),8.15-8.14(d,1H),8.10(s,1H),8.04(s,1H),7.91(s,1H),7.80-7.75(m,2H),7.62(s,1H),7.35(s,1H),7.26(s,1H),7.25(s,1H),7.22-7.16(t,2H),4.74-4.69(t,1H),4.15(s,3H),1.67-1.65(d,6H).
分子式:C30H25FN8O3；分子量:564.58；LC-MS(Pos,m/z)＝565.23[M+H]+.
实施例2N-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成(化合物11)
Figure BDA0002696638600000452
步骤1：2,3-二氯吡啶-4-醇的合成
Figure BDA0002696638600000453
将二异丙胺(16.1g,0.16mol)加入四氢呋喃(80mL)中，冰盐浴冷却至-10℃，缓慢滴加正丁基锂(62.6mL,0.157mmol)，反应半小时，将上述反应液缓慢滴加到2,3-二氯吡啶(15.0g,0.101mol,1.0eq)和三异丙基硼酸酯(38.18g,0.203mol)的四氢呋喃(150mL)溶液中，25℃下反应3小时。TLC监测反应完全，向反应液中加入水(150mL)，分两次加入过碳酸钠(35.7g)，25℃搅拌1小时，用柠檬酸水溶液调节pH值至2～3，再加入亚硫酸氢钠(12.75g)，反应液用甲苯(100mL)萃取，合并有机相，水洗(2×10mL)，减压浓缩，有固体析出，减压抽滤，滤饼为产物(10.0g,收率:60.5％)。
步骤2：2,3-二氯-4-((6-硝基-吡啶-3-基)氧基)吡啶的合成
Figure BDA0002696638600000454
将2,3-二氯吡啶-4-醇(4.68g,0.0285mol,1.0eq)、5-氟-2-硝基吡啶(4.06g,0.0285mol,1.0eq)和碳酸锂(3.17g,0.0428mol)加入DMSO(40mL)中，120℃加热反应16小时，TLC监测反应完全，加入乙酸乙酯(200mL)，有机相水洗(4×20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品用乙酸乙酯(20mL)打浆得产品(7g,产率:86.2％)。
步骤3：N-(3-氯-4-((6-硝基-吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-1,1-二苯基甲亚胺的合成
Figure BDA0002696638600000461
将2,3-二氯-4-((6-硝基-吡啶-3-基)氧基)吡啶(7.0g,0.0246mol,1.0eq)、二苯基甲亚胺(4.46g,0.0246mol)、醋酸钯(139.2mg,0.62mmol)、BINAP(582.0mg,0.93mmol)和碳酸铯(16.0g,0.0492mol)加入1,4-二氧六环(50mL)中，加热至100℃反应16小时，TLC监测反应完全。加入乙酸乙酯(200mL)，有机相水洗(4×15mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1～10:1)纯化得产品(9g,收率:84.9％)。
步骤4：5-((3-氯-2-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2胺的合成
Figure BDA0002696638600000462
将N-(3-氯-4-((6-硝基-吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-1,1-二苯基甲亚胺(2.0g,4.64mmol,1.0eq)加入20％的(NH4)2S水溶液(15mL,10.0eq)中，加入异丙醇(100mL)，室温反应1小时，加热至70℃反应2小时。反应结束，降至室温，加水(50mL)，乙酸乙酯萃取(3×50mL)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝50:1～20:1)纯化得到产品(300.0mg,收率:16.1％)。
步骤5：N-(5-((3-氯-2-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002696638600000463
将5-((3-氯-2-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2胺(275.0mg,0.686mmol,1.0eq)、5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(189.5mg,0.686mmol,1.0eq)溶解于吡啶(5mL)中，滴加三氯氧磷(157.8mg,1.029mmol,1.5eq)，室温搅拌30分钟。TLC监测反应完全，加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得产品(400mg,收率:88.5％)。
步骤6：N-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002696638600000471
将N-(5-((3-氯-2-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(400.0mg,0.607mmol,1.0eq)加入异甲醇(4mL)中，加入水(0.7mL)和浓盐酸(0.2mL)，室温搅拌30分钟，TLC监测反应完全，冷却至室温，加入饱和NaHCO3水溶液，将pH值调至7～8，用DCM萃取(20mL×3)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝30:1～10:1)纯化得到产品(201.0mg,收率:59.2％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):13.19(s,1H),8.52(d,1H),8.24(s,1H),8.23(s,1H),8.49(d,1H),7.83-7.75(m,2H),7.51(t,1H),7.18(t,2H),6.12(d,1H),5.09(s,2H),4.79-4.66(m,1H),1.68(s,3H),1.66(s,3H).
分子式:C24H20ClFN6O3；分子量:494.91；LC-MS(Pos,m/z)＝494.05[M+H]+.
实施例3 N-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成(化合物12)
Figure BDA0002696638600000472
步骤1：N-(5-((2,3-二氯吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002696638600000473
将5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(1.0g,3.61mmol,1.0eq)加入吡啶(10mL)中，加入5-((2,3-二氯吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2-胺(930.5mg,3.61mmol,1.0eq)和三氯氧磷(0.5mL)，室温搅拌15分钟。TLC监测反应完全，加入乙酸乙酯(200mL)和水(150mL)，分液，水相再用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液经硅胶柱层析(100-200目硅胶，二氯甲烷:甲醇＝100:1～50:1)纯化得产品(1.56g,收率:83.8％)。
步骤2：N-(5-((3-氯-2-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002696638600000481
将N-(5-((2,3-二氯吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(1.54g,2.98mmol,1.0eq)加入1,4-二氧六环(16mL)中，加入二苯甲酮亚胺(812.4mg,4.48mmol,1.5eq)、碳酸铯(1.94g,5.97mmol,2.0eq)、Pd2(dba)3(273.6mg,0.29mmol,0.1eq)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(278.9mg,0.44mmol,0.15eq)，110℃回流12小时。TLC监测反应完全后，冷却至室温，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(100-200目硅胶,二氯甲烷:甲醇＝100:1～50:1)得产物(565.0mg,收率:28.6％)。
步骤3：N-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002696638600000482
将N-(5-((3-氯-2-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(565.0mg,0.85mmol,1.0eq)溶于甲醇(10mL)，加入浓盐酸(0.2mL)，室温反应1小时，TLC检测反应完全，用饱和碳酸钠水溶液调节pH值至8，加入乙酸乙酯(100mL)，分液，水相再用二氯甲烷(100mL)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(100-200目硅胶，二氯甲烷:甲醇＝80:1～40:1)得产物(257.0mg,收率:60.6％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.85(s,1H),8.87(s,1H),8.66(s,2H),8.19(s,2H),7.90-7.94(m,2H),7.77-7.78(d,J＝5.7Hz,1H),7.28-7.34(t,J＝9Hz,2H),6.48(s,2H),6.11-6.13(d,J＝5.7Hz,1H),4.69-4.73(t,J＝13.2Hz,1H),1.47-1.49(d,J＝6.6Hz,6H).
分子式:C23H19ClFN7O3；分子量:495.90；LC-MS(Pos,m/z)＝496.02[M+H]+.
实施例4 N-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-环丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成(化合物17)
Figure BDA0002696638600000491
步骤1：N-(5-((3-氯-2-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-环丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002696638600000492
将1-环丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(62.9mg,0.22mmol,1.0eq)加入吡啶(3mL)中，加入5-((3-氯-2-(((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(92.0mg,0.22mmol,1.0eq)和三氯氧磷(0.2mL)，室温搅拌0.5小时。TLC监测反应完全，加入乙酸乙酯(50mL)和水(100mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩得粗品(201.3mg)，直接用于下一步。
步骤2：N-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-环丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002696638600000493
将N-(5-((3-氯-2-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-1-环丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(201.3mg粗品,0.22mmol,1.0eq)加入甲醇(15mL)中，加入水(5.0mL)和浓盐酸(0.5mL)，室温搅拌1小时，TLC监测反应完全，减压浓缩，加入EA(50mL)和水(50mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝20:1)得到产品(50.0mg,两步收率:44.2％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.94(s,1H),8.93(s,1H),8.33-8.35(d,J＝9Hz,1H),8.28-8.29(d,J＝2.8Hz,1H),7.92-7.96(m,2H),7.79-7.80(d,J＝5.64Hz,1H),7.73-7.76(dd,J＝2.92,2.96Hz,1H),7.31-7.36(t,J＝8.92Hz,2H),6.44(s,2H),6.05-6.06(d,J＝5.64Hz,1H),4.11-4.14(q,J＝3.72Hz,1H),1.31-1.33(t,J＝3.04Hz,2H),1.11-1.13(q,J＝1.84Hz,2H).
分子式:C24H18ClFN6O3；分子量:492.90；LC-MS(Pos,m/z)＝493.07[M+H]+.
实施例5 N-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-环丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成(化合物18)
Figure BDA0002696638600000501
步骤1：N-(5-((2,3-二氯吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-环丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002696638600000502
将5-(4-氟苯基)-1-环丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(1.5g,5.46mmol,1.0eq)加入吡啶(15mL)中，加入5-((2,3-二氯吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2-胺(1.4g,5.46mmol,1.0eq)和三氯氧磷(0.5mL)，室温搅拌15分钟。TLC监测反应完全，加入乙酸乙酯(200mL)和水(150mL)，分液，水相用乙酸乙酯(150mL)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(100-200目硅胶,二氯甲烷:甲醇＝100:1～50:1)得产品(2.38g,收率:85.0％)。
步骤2：N-(5-((3-氯-2-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-环丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002696638600000503
将N-(5-((2,3-二氯吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-环丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(960.0mg,1.87mmol,1.0eq)加入1,4-二氧六环(10mL)中，加入二苯甲酮亚胺(508.4mg,2.80mmol,1.5eq)、碳酸铯(1.22g,3.74mmol,2.0eq)、Pd2(dba)3(171.2mg,0.18mmol,0.1eq)和1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(174.5mg,0.28mmol,0.15eq)，110℃回流搅拌12小时。TLC监测反应完全，冷却至室温，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(100-200目硅胶,二氯甲烷:甲醇＝100:1～40:1)得产品(365.0mg,收率:29.7％)。
步骤3：N-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-环丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002696638600000511
将N-(5-((3-氯-2-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-环丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(360.0mg,0.54mmol,1.0eq)溶于甲醇(6mL)，加入浓盐酸(0.15mL)，室温反应1小时，TLC检测反应完全，用饱和碳酸钠水溶液调节pH值至8，加入乙酸乙酯(100mL)，分液，水相再用二氯甲烷(100mL)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经制备薄层色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得产物(158.0mg,收率:58.5％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.79(s,1H),8.88(s,1H),8.66(s,2H),7.88-8.19(m,2H),7.72-7.78(m,1H),7.28-7.34(t,J＝9Hz,2H),6.49(s,2H),6.10-6.12(d,J＝2Hz,1H),4.04-4.11(m,1H),1.22-1.29(m,2H),1.10-1.12(m,2H).
分子式:C23H17ClFN7O3；分子量:493.88；LC-MS(Pos,m/z)＝494.17[M+H]+.
实施例6 N-(6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-1-环丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成(化合物19)
Figure BDA0002696638600000512
步骤1:2,3-二氯-4-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)吡啶的合成
Figure BDA0002696638600000513
将2-氟-5-硝基吡啶(11.0g,77.38mmol,1.0eq)、2,3-二氯-4-羟基吡啶(12.69g,77.38mmol,1.0eq)和碳酸锂(8.58g,116.07mmol,1.5eq)加入DMSO(110mL)中，120℃搅拌反应16h。TLC监测反应完全，加入乙酸乙酯(300mL)，用饱和食盐水(50mL×4)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品用乙酸乙酯(50mL)打浆，抽滤，得产品(20.55g,收率:92.8％)。
步骤2:N-(3-氯-4-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-1,1-二苯基甲胺的合成
Figure BDA0002696638600000521
将2,3-二氯-4-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)吡啶(20.80g,72.71mmol,1.0eq)、二苯甲酮亚胺(13.174g,72.69mmol,1.0eq)、醋酸钯(0.408g,1.82mmol,0.025eq)、BINAP(1.721g,2.76mmol,0.038eq)和碳酸铯(47.38g,145.42mmol,2.0eq)加入1,4-二氧六环(160mL)中，氮气保护下100℃搅拌反应过夜。TLC监测反应完全，减压浓缩，加入乙酸乙酯(200mL)，依次用水(50mL×3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝60:1)得产品(11.3g,收率:36.1％)。
步骤3:6-((3-氯-2-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-3-胺的合成
Figure BDA0002696638600000522
将N-(3-氯-4-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)吡啶-2-基)-1,1-二苯基甲亚胺(7.00g,16.25mmol,1.0eq)溶于异丙醇(70mL)中，加入20％硫化铵水溶液(55.37g,162.52mmol,10.0eq)，氮气保护下20℃搅拌反应1.0h，升温至70℃继续搅拌反应2.5h。TLC监测反应完全，减压浓缩，加入乙酸乙酯(80mL)，用饱和食盐水(40mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝50:1)得产品(2.73g,收率:41.9％)。
步骤4:N-(6-((3-氯-2-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-1-环丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002696638600000523
将6-((3-氯-2-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-3-胺(200.0mg,0.50mmol,1.0eq)和1-环丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酸(137.0mg,0.50mmol,1.0eq)溶于吡啶(5mL)中，加入POCl3(115.0mg,0.75mmol,1.5eq)，室温搅拌反应0.5h。TLC监测反应完全，将反应液倒入水(15mL)中，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，有机相合并，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝20:1)得产品(152.0mg,收率:46.4％)。
步骤5:N-(6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-1-环丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002696638600000531
将N-(6-((3-氯-2-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-1-环丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(152.0mg,0.23mmol,1.0eq)溶于甲醇(5mL)中，搅拌下滴加浓盐酸(0.1mL)，室温反应0.5h。TLC监测反应完全，将反应液倒入饱和NaHCO3水溶液(10mL)中，用二氯甲烷(15mL×2)萃取，有机相合并，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝15:1)得产品(91.0mg,收率:79.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.21(s,1H),8.91(s,1H),8.51-8.50(d,J＝2.6Hz,1H),8.31-8.28(dd,J＝2.7,6.1Hz,1H),7.95-7.91(m,2H),7.87-7.85(d,J＝5.5Hz,1H),7.35-7.31(m,2H),7.22-7.19(d,J＝8.8Hz,1H),6.42(s,2H),6.36-6.35(d,J＝5.5Hz,1H),4.13-4.07(m,1H),1.31-1.30(m,2H),1.12-1.10(m,2H).
分子式:C24H18ClFN6O3；分子量:492.90；LC-MS(Pos,m/z)＝493.10[M+H]+.
实施例7 N-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成(化合物33)
Figure BDA0002696638600000532
步骤1：N-(5-((3-氯-2-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002696638600000533
将5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(124.03mg,0.5mmol,1.0eq)和5-((3-氯-2-(((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(200.0mg,0.5mmol,1.0eq)溶解于吡啶(5mL)，滴加三氯氧磷(329.0mg,2.15mmol,4.3eq)，室温搅拌一小时。TLC监测反应完全，加入水(20mL)淬灭，用DCM(3×50mL)萃取，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得产品(210.0mg,收率:66.6％)。
步骤2：N-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002696638600000541
将N-(5-((3-氯-2-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(210.0mg,0.33mmol,1.0eq)加入甲醇(2mL)中，加入盐酸(1mol/L,1mL)，室温搅拌5小时。TLC监测反应完全，加入饱和NaHCO3水溶液，将pH值调至7～8，用EA萃取，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱(DCM:MeOH＝10:1)分离得到产物(53.0mg,收率:34.14％)。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):13.10(s,1H),8.91(s,1H),8.37-8.34(d,1H),8.30-8.29(d,1H),7.97-7.91(m,2H),7.80-7.79(d,1H),7.78-7.74(m,1H),7.38-7.32(t,2H),6.46(s,2H),6.07-6.05(d,1H),4.14(s,3H).
分子式:C22H16ClFN6O3；分子量:466.86；LC-MS(Pos,m/z)＝467.04[M+H]+.
实施例8 N-(5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成(化合物34)
Figure BDA0002696638600000542
步骤1：2-氯-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶的合成
Figure BDA0002696638600000543
将2-氯-4-羟基吡啶(500mg,3.86mmol,1.0eq)、5-氟-2-硝基吡啶(550mg,3.86mmol,1.0eq)和K2CO3(1.07g,7.72mmol,2.0eq)加入DMF(5mL)中，升温至88℃反应16h。TLC监测反应完全，加入H2O(30mL)淬灭，EA萃取(20mL×2)，有机相浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝20:1)分离得产物(800mg,收率:82.4％)。
步骤2：N-(4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-1,1-二苯基甲亚胺的合成
Figure BDA0002696638600000551
将2-氯-4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶(720mg,2.86mmol,1.0eq)、二苯甲酮亚胺(519mg,2.86mmol,1.0eq)、Pd(OAc)2(16.1mg,0.072mmol,0.025eq)、BINAP(67.7mg,0.11mmol)和Cs2CO3(1.86g,5.72mmol)加入1,4-二氧六环(8mL)，氮气保护下，加热至100℃反应24h。加入H2O(30mL)淬灭，EA萃取(20mL×2)，有机相浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝5:1～2:1)分离得产品(476mg,收率:42.0％)。
步骤3：5((2-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺的合成
Figure BDA0002696638600000552
将N-(4-((6-硝基吡啶-3-基)氧基)吡啶-2-基)-1,1-二苯基甲亚胺(470mg,1.19mmol,1.0eq)、FeSO4·7H2O(6.59g,23.7mmol,20.0eq)和NH3·H2O(2.49g,71.1mmol,60.0eq)溶解于EtOH(10mL)中，加热至80℃反应2h。TLC监测原料反应完全，抽滤，滤液加入H2O(20mL)，加入NH3·H2O(1mL)，EA萃取(2×20mL)，有机相浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝50:1～30:1)分离得到产物(290mg,收率:66.8％)。
步骤4：N-(5-((2-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002696638600000553
将5((2-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(290mg,0.79mmol,1.0eq)和5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(219mg,0.79mmol,1.0eq)溶解于吡啶(5mL)，滴加三氯氧磷(182mg,1.19mmol,1.5eq)，室温搅拌20分钟。TLC监测反应完全，加入水(30mL)淬灭，用EA(50mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1～50:1)分离得产物(350mg,收率:70.8％)。
步骤5：N-(5-((2-氨基吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002696638600000561
将N-(5-((2-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(350mg,0.560mmol,1.0eq)加入甲醇(4mL)中，加入水(0.7mL)和浓盐酸(0.2mL)，室温搅拌30分钟，TLC监测反应完全。加入饱和NaHCO3水溶液，将pH值调至7～8，用EA(20mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝60:1～30:1)分离得到产物(170mg,收率:65.9％)。
1HNMR(300MHz,DMSO)δ(ppm):13.03(s,1H),8.93(s,1H),8.39-8.36(d,J＝9.0Hz,1H),8.28-8.27(d,J＝3.0Hz,1H),7.98-7.93(m,2H),7.85-7.83(d,J＝5.7Hz,1H),7.78-7.74(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),7.37-7.31(t,J＝8.9Hz,2H),6.24-6.21(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H),6.06(s,2H),5.88-5.87(d,J＝2.1Hz,1H),4.81-4.72(m,1H),1.54(s,3H),1.52(s,3H).
分子式:C24H21FN6O3；分子量:460.47；LC-MS(Pos,m/z)＝461.18[M+H]+.
实施例9 1-烯丙基-N-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成(化合物35)
Figure BDA0002696638600000562
步骤1:1-烯丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0002696638600000563
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酸乙酯(475.0mg,1.81mmol,1.0eq)、溴丙烯(442.0mg,3.65mmol,2.0eq)和碳酸钾(1.38g,9.96mmol,5.5eq)加入DMF(15mL)中，50℃搅拌反应3h。TLC监测反应完全，将反应液倒入水(15mL)中，用乙酸乙酯(2×15mL)萃取，有机相合并，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1)得产品(463.0mg,收率:84.6％)。
步骤2:1-烯丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酸的合成
Figure BDA0002696638600000571
将1-烯丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酸乙酯(463.0mg,1.53mmol,1.0eq)和一水合氢氧化锂(531.0mg,12.67mmol,8.25eq)加入甲醇(30mL)和水(10mL)的混合液中，室温搅拌反应2h。TLC监测反应完全，减压浓缩，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(10mL)萃取，水相滴加浓盐酸调节pH值至3，析出大量沉淀。抽滤，将滤饼用二氯甲烷(30mL)溶解，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得产品(418.0mg,收率:99.5％)。
步骤3:1-烯丙基-N-(5-((3-氯-2-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002696638600000572
将1-烯丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酸(274.0mg,1.00mmol,1.0eq)和5-((3-氯-2-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(400.0mg,1.00mmol,1.0eq)溶于吡啶(5mL)中，加入POCl3(230.0mg,1.50mmol,1.5eq)，室温搅拌反应0.5h。TLC监测反应完全，将反应液倒入水(15mL)中，用乙酸乙酯(2×15mL)萃取，有机相合并，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝20:1)得产品(417.0mg,收率:63.5％)。
步骤4:1-烯丙基-N-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002696638600000573
将1-烯丙基-N-(5-((3-氯-2-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(417.0mg,0.63mmol,1.0eq)溶于甲醇(5mL)中，搅拌下滴加浓盐酸(0.1mL)，室温反应0.5h。TLC监测反应完全，将反应液倒入NaHCO3饱和水溶液(10mL)中，用二氯甲烷(2×15mL)萃取，有机相合并，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝15:1)得产品(230.0mg,收率:73.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.96(s,1H),8.91(s,1H),8.36-8.34(d,J＝9.0Hz,1H),8.29-8.28(d,J＝2.8Hz,1H),7.95-7.91(dd,J＝5.7,3.0Hz,2H),7.80-7.74(m,2H),7.37-7.33(t,J＝8.9Hz,2H),6.45(s,2H),6.20-6.11(m,1H),6.06-6.05(d,J＝5.6Hz,1H),5.39-5.35(m,2H),5.00-4.98(d,J＝5.7Hz,2H).
分子式:C24H18ClFN6O3；分子量:492.90；LC-MS(Pos,m/z)＝493.12[M+H]+.
实施例10 N-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-甲酰胺(化合物36)盐酸盐的合成
Figure BDA0002696638600000581
步骤1：N-(5-((3-氯-2-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0002696638600000582
将2-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-羧酸(109.1mg,0.39mmol,1.05eq)加入吡啶(5mL)中，加入5-((3-氯-2-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-胺(152.0mg,0.37mmol,1.0eq)和三氯氧磷(0.1mL)，室温搅拌10分钟。TLC监测反应完全后，加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)分液，有机相无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩经薄层制备色谱分离纯化得N-(5-((3-氯-2-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-甲酰胺(175.0mg,收率:66.8％)。
步骤2：N-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-甲酰胺盐酸盐的合成
Figure BDA0002696638600000591
将N-(5-((3-氯-2-((二苯甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-甲酰胺(175.0mg,0.26mmol,1.0eq)加入甲醇(6mL)，加入浓盐酸(0.5mL)，室温搅拌0.5小时，TLC监测反应完全后，体系过滤，滤饼干燥得到产物N-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-甲酰胺盐酸盐(100.0mg,收率:70.9％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.66(s,1H),9.24(s,1H),8.36-8.41(m,2H),8.12-8.15(m,2H),7.90-7.92(m,1H),7.83-7.86(m,1H),7.73-7.75(m,1H),7.32-7.36(t,J＝6.84Hz,2H),6.34-6.36(m,1H),4.25-4.27(m,1H),1.30-1.33(m,2H),1.09-1.11(m,2H).
分子式:C24H19Cl2FN6O3；分子量:529.35；LC-MS(Pos,m/z)＝493.00[M+H]+.
实施例11 1-烯丙基-N-(5-(((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成(化合物37)
Figure BDA0002696638600000592
步骤1：1-烯丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯的合成
Figure BDA0002696638600000593
将5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯(320.0mg,1.22mmol,1.0eq)溶于DMF(10mL)，加入碳酸钾(506.0mg,3.66mmol,3.0eq)和烯丙基溴(162.0mg,1.34mmol,1.1eq)，50℃反应2小时，TLC监测反应完全，冷却至室温，加入乙酸乙酯(30mL)稀释，用饱和食盐水洗(30mL×4)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得产品(343.0mg,收率:93.2％)。
步骤2：1-烯丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸的合成
Figure BDA0002696638600000594
将1-烯丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸乙酯(343.0mg,1.13mmol,1.0eq)加入甲醇(6mL)，加入一水合氢氧化锂(142.7mg,3.40mmol,3.0eq)的水溶液(3mL)，室温反应1小时，TLC监测反应完全，浓缩，用6mol/L盐酸调节体系pH值至3-4，有固体析出，搅拌1小时，抽滤，滤饼干燥得到产品(310.0mg,收率:100％)。
步骤3：5-((3-氯-2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2-胺的合成
Figure BDA0002696638600000601
将5-((2,3-二氯吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2-胺(1.0g,3.88mmol,1.0eq)加入(4-甲氧基苯基)甲胺(4.8g,34.92mmol,9.0eq)，微波150℃反应2小时，TLC监测反应完全，加入乙酸乙酯(200mL)和水(150mL)，分液，水相再用DCM(200mL)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析(100-200目硅胶,二氯甲烷:甲醇＝100:1～80:1)纯化得产品(480.0mg,收率:34.5％)。
步骤4：1-烯丙基-N-(5-((3-氯-2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002696638600000602
将1-烯丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(276.4mg,1.00mmol,1.0eq)加入吡啶(6mL)中，加入5-((3-氯-2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2-胺(360.6mg,1.00mmol,1.0eq)和三氯氧磷(0.1mL)，室温搅拌15分钟。TLC监测反应完全，加入乙酸乙酯(200mL)和水(150mL)，分液，水相再用乙酸乙酯(100mL)萃取，饱和氯化铵水溶液洗，有机相合并，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，粗品经硅胶柱层析(100-200目硅胶,二氯甲烷:甲醇＝100:1～60:1)纯化得产品(300.0mg,收率:48.4％)。
步骤5：1-烯丙基-N-(5-(((2-氨基-3-氯吡啶基-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002696638600000603
将1-烯丙基-N-(5-((3-氯-2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(263.0mg,0.42mmol,1.0eq)加入DCM(2mL)中，加入三氟乙酸(4mL)，60℃反应3小时，TLC监测反应完全，冷却至室温，体系用饱和碳酸钠水溶液调节pH值至8，加入DCM(200mL)，分液，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得产物(187.0mg,收率:88.6％)。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.79-12.81(s,1H),8.87(s,1H),8.67(s,2H),7.88-7.92(t,J＝12Hz,2H),7.77-7.79(d,J＝6Hz,1H),7.30-7.36(t,J＝9Hz,2H),6.50(s,2H),6.08-6.13(t,J＝6Hz,2H),5.30-5.35(t,J＝9Hz,2H),4.94-4.95(d,J＝3Hz,2H).
分子式:C23H17ClFN7O3；分子量:493.88；LC-MS(Pos,m/z)＝494.11M+H]+.
实施例12 N-(6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成(化合物13)
Figure BDA0002696638600000611
步骤1：N-(6-((3-氯-2-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002696638600000612
将6-((3-氯-2-(二苯基亚甲基)氨基吡啶-4-基)氧基)吡啶-3-胺(435mg,1.09mmol,1.0eq)和5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(300mg,1.09mmol,1.0eq)加入吡啶(5mL)，搅拌溶解，然后滴加三氯氧磷(251mg,1.64mmol,1.5eq)，室温搅拌30分钟。TLC监测反应完全，加入水(20mL)淬灭，用EA(50mL)萃取，有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝100:1～50:1)得产物(230mg,收率32.0％)。
步骤2：N-(6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002696638600000613
将N-(6-((3-氯-2-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(230mg,0.349mmol,1.0eq)加入甲醇(4mL)和水(0.8mL)中，然后加入浓盐酸(0.2mL)，室温搅拌30分钟，TLC监测反应完全。体系冷却至室温，加入饱和NaHCO3水溶液，将pH值调至7～8，用EA(20mL×2)萃取，有机相减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝60:1～30:1)得产物(92mg,收率:53.3％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):12.87(s,1H),8.56-8.55(d,J＝2.4Hz,1H),8.43-8.39(m,1H),8.11(s,1H),7.93-7.91(d,J＝5.7Hz,1H),7.71-7.67(m,2H),7.23-7.17(t,J＝9.0Hz,2H),7.08-7.05(d,J＝8.7Hz,1H),6.45-6.43(d,J＝5.7Hz,1H),5.01(s,2H),4.75-4.68(m,1H),1.67(s,3H),1.65(s,3H).
分子式:C24H20ClFN6O3；分子量:494.91；LC-MS(Pos,m/z)＝495.15[M+H]+.
实施例13 N-(2-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成(化合物16)
Figure BDA0002696638600000621
步骤1：N-(2-((3-氯-2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002696638600000622
将5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-羧酸(309.5mg,1.12mmol,1.0eq)和2-((3-氯-2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-4-基)氧基)嘧啶-5-胺(380.7mg,1.06mmol,0.95eq)加入吡啶(6mL)中，搅拌溶解，然后滴加5滴三氯氧磷，室温搅拌30分钟。TLC监测反应完全，加入水(10mL)淬灭，用EA(20mL)萃取，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1～90:1)纯化得产物(155.0mg,收率22.4％)。
步骤2：N-(2-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002696638600000623
将N-(2-((3-氯-2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-5-(4-氟苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(155.0mg,0.25mmol,1.0eq)溶于三氟乙酸(4mL)和二氯甲烷(1mL)的混合液中，60℃搅拌反应4h，TLC监测反应完全。体系冷却至室温，加入饱和Na2CO3水溶液，将pH值调至7～8，用DCM(10mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝15:1)得到产物(100.0mg,收率:80.1％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.48(s,1H),9.04(s,2H),8.93(s,1H),7.98-7.92(m,3H),7.37-7.31(t,J＝9.0Hz,2H),6.59-6.57(d,J＝5.4Hz,1H),6.50(s,2H),4.79-4.70(m,1H),1.52-1.50(s,6H).
分子式:C23H19ClFN7O3；分子量:495.90；LC-MS(Pos,m/z)＝496.15[M+H]+.
实施例14 N-(2-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-1-环丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成(化合物20)
Figure BDA0002696638600000631
步骤1:2-((2,3-二氯吡啶-4-基)氧基)-5-硝基嘧啶的合成
Figure BDA0002696638600000632
将2-氯-5-硝基嘧啶(11.000g,67.08mmol,1.0eq)、2,3-二氯-4-羟基吡啶(10.703g,67.09mmol,1.0eq)和三乙胺(8.140g,80.44mmol,1.2eq)冰浴下加入DMSO(60mL)中，自然升至室温搅拌反应过夜。TLC监测反应完全，加入乙酸乙酯(300mL)，用饱和食盐水洗涤(50mL×4)，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品用乙酸乙酯(50mL)打浆，抽滤得产品(17.85g,收率:92.7％)。
步骤2:2-((2,3-二氯吡啶-4-基)氧基)嘧啶-5-胺的合成
Figure BDA0002696638600000633
将2-((2,3-二氯吡啶-4-基)氧基)-5-硝基嘧啶(11.050g,38.49mmol,1.0eq)、还原铁粉(12.930g,230.96mmol,6.0eq)和氯化铵(24.750g,461.92mmol,12.0eq)加入乙醇(100mL)和水(50mL)的混合液中，80℃搅拌反应2h。TLC监测反应完全，经硅藻土抽滤，滤液减压浓缩，向浓缩液中加入饱和NaHCO3水溶液至不再产生气泡为止。加入乙酸乙酯(80mL)，有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝50:1)得产品(5.068g,收率:51.2％)。
步骤3:2-((3-氯-2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-4-基)氧基)嘧啶-5-胺的合成
Figure BDA0002696638600000641
将2-((2,3-二氯吡啶-4-基)氧基)嘧啶-5-胺(2.800g,10.89mmol,1.0eq)溶于对甲氧基苄胺(15mL)中，微波150℃反应1.5h。TLC监测反应完全，加入乙酸乙酯(50mL)，依次用0.1mol/L稀盐酸(50mL×4)和饱和食盐水(50mL×2)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(PE:EA＝1:4)得产品(1.8g,收率:46.2％)。
步骤4:N-(2-((3-氯-2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-1-环丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002696638600000642
将2-((3-氯-2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-4-基)氧基)嘧啶-5-胺(357.8mg,1.00mmol,1.0eq)和1-环丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酸(274.3mg,1.00mmol,1.0eq)溶于吡啶(10mL)中，加入POCl3(230.0mg,1.50mmol,1.5eq)，室温搅拌反应0.5h。TLC监测反应完全，将反应液倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，有机相合并，饱和食盐水洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝20:1)得产品(223.0mg,收率:36.3％)。
步骤5:N-(2-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-1-环丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002696638600000643
将N-(2-((3-氯-2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-1-环丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(223.0mg,0.36mmol,1.0eq)溶于三氟乙酸(20mL)和二氯甲烷(5mL)的混合液中，60℃搅拌反应4.5h。TLC监测反应完全，将反应液倒入饱和NaHCO3水溶液(30mL)中，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，有机相合并，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝15:1)得产品(94.0mg,收率:52.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.36(s,1H),9.03(s,2H),8.94(s,1H),7.96-7.92(m,3H),7.36-7.31(t,J＝8.9Hz,2H),6.58-6.57(d,J＝5.5Hz,1H),6.50(s,2H),4.14-4.09(m,1H),1.33-1.29(m,2H),1.14-1.10(m,2H).
分子式:C23H17ClFN7O3；分子量:493.88；LC-MS(Pos,m/z)＝494.13[M+H]+.
实施例15 N-(6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-6-(4-氟苯基)-2-异丙基-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成(化合物23)
Figure BDA0002696638600000651
步骤1:N-(6-((3-氯-2-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-3-基-6-(4-氟苯基)-2-异丙基-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0002696638600000652
将6-((3-氯-2-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-3-胺(200.0mg,0.50mmol,1.0eq)和6-(4-氟苯基)-2-异丙基-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-甲酸(138.0mg,0.50mmol,1.0eq)溶于吡啶(5mL)中，加入POCl3(115.0mg,0.75mmol,1.5eq)，室温搅拌反应0.5h。TLC监测反应完全，将反应液倒入水(15mL)中，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，有机相合并，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝20:1)得产品(148.0mg,收率:45.0％)。
步骤2:N-(6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-6-(4-氟苯基)-2-异丙基-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0002696638600000653
将N-(6-((3-氯-2-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-6-(4-氟苯基)-2-异丙基-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-甲酰胺(148.0mg,0.22mmol,1.0eq)溶于甲醇(5mL)中，搅拌下滴加浓盐酸(0.1mL)，室温搅拌反应0.5h。TLC监测反应完全，将反应液倒入饱和NaHCO3水溶液(10mL)中，用二氯甲烷(15mL×2)萃取，有机相合并，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝10:1)得产品(89.0mg,收率:80.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.26(s,1H),9.21(s,1H),8.55-8.54(d,J＝2.6Hz,1H),8.33-8.30(m,1H),8.21-8.17(m,2H),7.87-7.86(d,J＝5.5Hz,1H),7.38-7.33(m,2H),7.22-7.20(d,J＝8.8Hz,1H),6.42(s,2H),6.37-6.35(d,J＝5.5Hz,1H),4.90-4.83(m,1H),1.51-1.50(d,J＝6.5Hz,6H).
分子式:C24H20ClFN6O3；分子量:494.91；LC-MS(Pos,m/z)＝495.15[M+H]+.
实施例16 N-(6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-2-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成(化合物38)
Figure BDA0002696638600000661
步骤1:N-(6-((3-氯-2-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-2-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0002696638600000662
将6-((3-氯-2-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-3-胺(200.0mg,0.50mmol,1.0eq)和2-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-甲酸(137.0mg,0.50mmol,1.0eq)溶于吡啶(5mL)中，加入POCl3(115.0mg,0.75mmol,1.5eq)，室温搅拌反应0.5h。TLC监测反应完全，将反应液倒入水(15mL)中，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，有机相合并，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝20:1)得产品(80.0mg,收率:24.4％)。
步骤2:N-(6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-2-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0002696638600000663
将N-(6-((3-氯-2-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-2-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-甲酰胺(80.0mg,0.12mmol,1.0eq)溶于甲醇(5mL)中，搅拌下滴加浓盐酸(0.1mL)，室温搅拌反应0.5h。TLC监测反应完全，将反应液倒入饱和NaHCO3水溶液(10mL)中，用二氯甲烷(15mL×2)萃取，有机相合并，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝10:1)得产品(48.0mg,收率:80.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.18(s,1H),9.21(s,1H),8.54-8.53(d,J＝2.6Hz,1H),8.33-8.30(m,1H),8.15-8.11(m,2H),7.87-7.86(d,J＝5.5Hz,1H),7.37-7.32(m,2H),7.22-7.20(d,J＝8.8Hz,1H),6.42(s,2H),6.37-6.35(d,J＝5.5Hz,1H),4.27-4.21(m,1H),1.32-1.30(m,2H),1.11-1.08(m,2H).
分子式:C24H18ClFN6O3；分子量:492.90；LC-MS(Pos,m/z)＝493.15[M+H]+.
实施例17 1-烯丙基-N-(6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成(化合物39)
Figure BDA0002696638600000671
步骤1:1-烯丙基-N-(6-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002696638600000672
将6-((3-氯-2-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-3-胺(400.8mg,1.00mmol,1.0eq)和1-烯丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酸(274.3mg,1.00mmol,1.0eq)溶于吡啶(10mL)中，加入POCl3(230.0mg,1.50mmol,1.5eq)，室温搅拌反应0.5h。TLC监测反应完全，将反应液倒入0.1mol/L稀盐酸(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相合并，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝15:1)得产品(132.0mg,收率:26.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.21(s,1H),8.90(s,1H),8.52-8.51(d,J＝2.6Hz,1H),8.31-8.28(dd,J＝2.7,6.1Hz,1H),7.94-7.91(dd,J＝5.6,3.3Hz,2H),7.87-7.86(d,J＝5.5Hz,1H),7.36-7.32(t,J＝8.9Hz,2H),7.22-7.20(d,J＝8.8Hz,1H),6.44(s,2H),6.37-6.36(d,J＝5.5Hz,1H),6.18-6.11(m,1H),5.38-5.37(m,1H),5.34-5.33(t,1H),4.97-4.95(d,J＝5.9Hz,2H).
分子式:C24H18ClFN6O3；分子量:492.90；LC-MS(Pos,m/z)＝493.32[M+H]+.
实施例18 1-烯丙基-N-(2-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成(化合物40)
Figure BDA0002696638600000681
步骤1:1-烯丙基-N-(2-((3-氯-2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002696638600000682
将2-((3-氯-2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-4-基)氧基)嘧啶-5-胺(357.8mg,1.00mmol,1.0eq)和1-烯丙基-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酸(274.3mg,1.00mmol,1.0eq)溶于吡啶(10mL)中，加入POCl3(230.0mg,1.50mmol,1.5eq)，室温搅拌反应0.5h。TLC监测反应完全，将反应液倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相合并，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝20:1)得产品(208.0mg,收率:33.9％)。
步骤2:1-烯丙基-N-(2-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1，4-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002696638600000683
将1-烯丙基-N-(2-((3-氯-2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢哒嗪-3-甲酰胺(208.0mg,0.34mmol,1.0eq)溶于三氟乙酸(20mL)和二氯甲烷(5mL)的混合液中，60℃搅拌反应4.5h。TLC监测反应完全，将反应液倒入饱和NaHCO3水溶液(30mL)中，并滴加饱和NaHCO3水溶液至不产生气泡为止，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝15:1)得产品(110.0mg,收率:65.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.35(s,1H),9.03(s,2H),8.92(s,1H),7.95-7.91(m,3H),7.37-7.32(t,J＝8.9Hz,2H),6.59-6.57(d,J＝5.5Hz,1H),6.50(s,2H),6.19-6.10(m,1H),5.39-5.37(m,1H),5.35-5.34(t,J＝1.4Hz,1H),4.98-4.96(d,J＝5.9Hz,2H).
分子式:C23H17ClFN7O3；分子量:493.88；LC-MS(Pos,m/z)＝494.28[M+H]+.
实施例19 N-(2-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-2-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成(化合物57)
Figure BDA0002696638600000691
步骤1:N-(2-((3-氯-2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-2-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-甲酰胺的合成
Figure BDA0002696638600000692
将2-((3-氯-2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-4-基)氧基)嘧啶-5-胺(267.5mg,0.75mmol,1.0eq)和2-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-甲酸(205.0mg,0.75mmol,1.0eq)溶于吡啶(10mL)中，加入POCl3(171.9mg,1.12mmol,1.5eq)，室温搅拌反应0.5h。TLC监测反应完全，将反应液倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相合并，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝20:1)得产品(119.0mg,收率:25.9％)。
步骤2:N-(2-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-2-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0002696638600000693
将N-(2-((3-氯-2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡啶-4-基)氧基)嘧啶-5-基)-2-环丙基-6-(4-氟苯基)-5-氧代-2,5-二氢哒嗪-4-甲酰胺(119.0mg,0.19mmol,1.0eq)溶于三氟乙酸(20mL)和二氯甲烷(5mL)的混合液中，60℃搅拌反应4.5h。TLC监测反应完全，将反应液倒入饱和NaHCO3水溶液(30mL)中，并滴加饱和NaHCO3水溶液至不产生气泡为止，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，有机相合并，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝10:1)得产品(63.0mg,收率:65.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.16(s,1H),9.22(s,1H),9.05(s,2H),8.15-8.12(dd,J＝5.7,3.2Hz,2H),7.94-7.92(d,J＝5.4Hz,1H),7.37-7.32(t,J＝8.9Hz,2H),6.58-6.56(d,J＝5.4Hz,1H),6.49(s,2H),4.27-4.21(m,1H),1.34-1.30(m,2H),1.12-1.09(m,2H).
分子式:C23H17ClFN7O3；分子量:493.88；LC-MS(Pos,m/z)＝494.24[M+H]+.
实验例1本发明化合物的pAxl细胞抑制活性测试
H1299为非小细胞肺癌细胞。
测试物：本发明中的化合物，其结构见前文所示。
测试仪器：蛋白电泳仪(Bio Rad制)，转膜仪(Bio Rad制)，曝光仪(Tanon制)，CO2细胞培养箱(Thermo制)。
试验方法：
将H1299细胞接种于6孔板中(含10％FBS 1640培养基，每孔5×105细胞)，37℃，5％CO2贴壁培养18h后，饥饿细胞过夜，加入不同浓度的化合物，化合物终浓度为1.1nM，3.3nM，10nM，30nM，其中DMSO终含量均为1‰。阴性对照孔为含有1‰DMSO的培养基。37℃，5％CO2孵育60min后，每孔加入hGAS6(R&D，终浓度200ng/mL)，继续孵育60min后，提取细胞总蛋白进行蛋白免疫印迹(Western Blot)实验，使用GraphPad 5.0软件计算IC50值，检测化合物对细胞pAxl的抑制活性。
测试结果如下表1所示：
表1本发明化合物对细胞pAxl的抑制活性-IC50(nM)
化合物 IC<sub>50</sub>(nM)
化合物1 1.1
化合物11 <1.1
化合物12 3.3
化合物13 1.1-3.3
化合物16 10
化合物17 <1.1
化合物18 3.3
化合物19 3.3-10
化合物20 10-30
化合物33 3.3-10
化合物34 10
化合物35 <1.1
化合物36的盐酸盐 10
化合物37 1.1
化合物39 1.1-3.3
化合物40 10
由表1实验结果可见，本发明的化合物对H1299细胞pAxl具有显著的抑制作用，说明本发明化合物可以在细胞水平有效抑制Axl活性，是良好的Axl抑制剂。
实验例2本发明化合物的pMer细胞抑制活性测试
H1299为非小细胞肺癌细胞。
测试物：本发明中的化合物，其结构见前文所示。
测试仪器：蛋白电泳仪(Bio Rad制)，转膜仪(Bio Rad制)，曝光仪(Tanon制)，CO2细胞培养箱(Thermo制)。
试验方法：
将H1299细胞接种于6孔板中(含10％FBS 1640培养基，每孔5×105细胞)，37℃，5％CO2贴壁培养18h后，饥饿细胞过夜，加入不同浓度的化合物，化合物终浓度为0.37nM，1.1nM，3.3nM，10nM，其中DMSO终含量均为1‰。阴性对照孔为含有1‰DMSO的培养基。37℃，5％CO2孵育60min后，每孔加入Human MerMab(R&D，终浓度200ng/mL)，继续孵育60min后，提取细胞总蛋白进行蛋白免疫印迹(Western Blot)实验，使用Image J软件对结果进行灰度分析，并使用GraphPad 5.0软件计算IC50值，检测化合物对细胞pMer的抑制活性。
测试结果如下表2所示：
表2本发明化合物对细胞pMer的抑制活性-IC50(nM)
化合物 IC<sub>50</sub>(nM)
化合物11 1.1
化合物12 1.1
化合物13 3.3-10
化合物17 <1.1
化合物18 1.1
化合物19 10
化合物33 3.3
化合物35 0.37
化合物37 3.3
化合物39 3.3-10
由表2实验结果可见，本发明的化合物对H1299细胞pMer具有显著的抑制作用，说明本发明化合物可以在细胞水平有效抑制Mer活性，是良好的Mer抑制剂。
实验例3本发明化合物的酶学活性测试
测试物：本发明中的化合物，其结构及制备见前文所示。
试验方法：
(1)制备化合物储备液
将化合物溶解于100％DMSO制备成最高浓度为500μM的储备液。
(2)制备化合物工作液
稀释化合物储备液至化合物终浓度为500μM，150μM，50μM，15μM，5μM，1.5μM，0.5μM，0.15μM，0.05μM，作为化合物工作液(50×)。
(3)制备不同酶反应液
Ron(h)
Ron(h)酶溶解于8mM MOPS(pH 7.0)，0.2mM EDTA，250μM GGMEDIYFEFMGGKKK中，制备成为终浓度为40.4nM的酶液。使用10mM醋酸镁，10μM[γ-33P]-ATP组成Mg/ATP混合液，激活酶学反应。
(4)酶促反应
在384孔板中，加入化合物工作液，使终浓度分别为10000nM，3000nM，1000nM，300nM，100nM，30nM，10nM，3nM，1nM，再加入按照上述条件制备的不同酶反应液，室温孵育40min后，加入0.5％磷酸溶液终止试验。取10μL反应液滴至P30滤纸，以0.425％磷酸溶液清洗4次后，甲醇清洗一次，置于闪烁计数仪检测。使用Image J软件对结果进行灰度分析，并使用GraphPad 5.0软件计算IC50值。
测试结果如下表3所示：
表3本发明的化合物对Ron(h)激酶的抑制活性-IC50(nM)
Figure BDA0002696638600000711
Figure BDA0002696638600000721
由表3实验结果可见，本发明的化合物对Ron(h)具有良好的抑制活性，因此本发明化合物可用于治疗和/或预防由Ron(h)介导的疾病。
实验例4本发明化合物的酶学活性测试
测试物：本发明中的化合物，其结构及制备见前文所示。
试验方法：
(1)制备化合物储备液
将化合物溶解于100％DMSO制备成最高浓度为500μM的储备液。
(2)制备化合物工作液
稀释化合物储备液至化合物终浓度为500μM，150μM，50μM，15μM，5μM，1.5μM，0.5μM，0.15μM，0.05μM，作为化合物工作液(50×)。
(3)制备不同酶反应液
a)Axl(h)
Axl(h)酶溶解于8mM MOPS(pH 7.0)，0.2mM EDTA，250μM KKSRGDYMTMQIG中，制备成为终浓度为1.7nM的酶液。使用10mM醋酸镁，10μM[γ-33P]-ATP组成Mg/ATP混合液，激活酶学反应。
b)Mer(h)
Mer(h)酶溶解于8mM MOPS(pH 7.0)，0.2mM EDTA，30mM NaCl，250μMGGMEDIYFEFMGGKKK中，制备成为终浓度为3.1nM的酶液。使用10mM醋酸镁，10μM[γ-33P]-ATP组成Mg/ATP混合液，激活酶学反应。
c)Tyro-3(h)
Tyro3(h)酶溶解于8mM MOPS(pH 7.0)，0.2mM EDTA，1mM MnCl2，250μMKVEKIGEGTYGVVYK中，制备成为终浓度为38nM的酶液。使用10mM醋酸镁，10μM[γ-33P]-ATP组成Mg/ATP混合液，激活酶学反应。
(4)酶促反应
在384孔板中，加入化合物工作液，使终浓度分别为10000nM，3000nM，1000nM，300nM，100nM，30nM，10nM，3nM，1nM，再加入按照上述条件制备的不同酶反应液，室温孵育40min后，加入0.5％磷酸溶液终止试验。取10μL反应液滴至P30滤纸，以0.425％磷酸溶液清洗4次后，甲醇清洗一次，置于闪烁计数仪检测。使用Image J软件对结果进行灰度分析，并使用GraphPad 5.0软件计算IC50值。
测试结果如下表4所示：
表4本发明的化合物对不同激酶的抑制活性-IC50(nM)
Figure BDA0002696638600000722
Figure BDA0002696638600000731
-表示未测定
由表4实验结果可见，本发明的化合物对Axl(h)，Mer(h)及Tyro3(h)具有良好的抑制活性，因此本发明化合物在可用于预防和/或治疗由Axl(h)，Mer(h)及Tyro-3(h)介导的疾病。
实验例5本发明化合物的酶学活性测试
测试物：本发明中的化合物，其结构及制备见前文所示。
试验方法：
制备化合物储备液：
将化合物溶解于100％DMSO制备成最高浓度为500μM的储备液。
制备化合物工作液：
稀释化合物储备液至化合物终浓度为500μM，150μM，50μM，15μM，5μM，1.5μM，0.5μM，0.15μM，0.05μM，成为化合物工作液(50×)。
制备不同酶反应液：
LCK(h)
LCK(h)酶溶解于50mM Tris pH 7.5，0.1mM EGTA，0.1mM Na3VO4，250μMKVEKIGEGTYGVVYK中，制备成为终浓度为45nM的酶液。使用10mM醋酸镁，10μM[γ-33P]-ATP组成Mg/ATP混合液，激活酶学反应。
酶促反应：
在384孔板中，加入化合物工作液，使终浓度分别为10000nM，3000nM，1000nM，300nM，100nM，30nM，10nM，3nM，1nM，再加入按照上述条件制备的不同酶反应液，室温孵育40min后，加入0.5％磷酸溶液终止试验。取10μL反应液滴至P30滤纸，以0.425％磷酸溶液清洗4次后，甲醇清洗一次，置于闪烁计数仪检测。使用Image J软件对结果进行灰度分析，并使用GraphPad 5.0软件计算IC50值。
测试结果如下表5所示：
表5本发明的化合物对LCK(h)激酶的抑制活性-IC50(nM)
Figure BDA0002696638600000732
由表5实验结果可见，本发明的化合物对LCK(h)的抑制活性低，可以表明本发明化合物对LCK(h)产生免疫抑制的风险低。
实验例6本发明化合物的比格犬PK评价实验
测试物：本发明化合物，按照实施例方法制备
动物给药及样品采集：
实验用化合物11、12、35：用处方5％DMSO+20％(30％solutol)+75％saline溶解制备溶液剂，化合物的溶液剂分别以1.0mg/kg的剂量灌胃给予比格犬，采血时间点为：0min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，10h，24h。
实验用化合物11、12、35：用处方5％DMSO+20％(30％solutol)+75％saline溶解制备溶液剂，化合物的溶液剂以1.0mg/kg的剂量静脉推注给予比格犬，采血时间点为：0min，5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，10h，24h。
实验用化合物17、化合物37：用处方5％DMSO+20％PEG400+75％(20％Captisol inSaline)溶解制备溶液剂，化合物的溶液剂以5.0mg/kg的剂量灌胃给予比格犬，采血时间点为：0min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，10h，24h。
实验用化合物17、化合物37：用处方5％DMSO+20％PEG400+75％(20％Captisol inWater)溶解制备溶液剂，化合物的溶液剂以1.0mg/kg的剂量静脉推注给予比格犬，采血时间点为：0min，5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，10h，24h。
实验用化合物18：用处方5％DMA+30％PEG400+65％(20％captisol in saline)溶解制备溶液剂，化合物的溶液剂以5.0mg/kg的剂量灌胃给予比格犬，采血时间点为：0min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，10h，24h。
实验用化合物18：用处方5％DMA+30％PEG400+65％(20％captisol in saline)溶解制备溶液剂，化合物的溶液剂以1.0mg/kg的剂量静脉推注给予比格犬，采血时间点为：0min，5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，10h，24h。
经上肢静脉取血约1mL左右的血液，血液采集后放置到含有EDTA-K2抗凝管中。血液样品在4℃条件下1800g离心5min得到血浆样品，血浆在血液采集后的30min内制备。血浆测试前存放在-80℃冰箱内。
样品分析方法：
从-80℃冰箱中取出待测样品，室温自然融化后涡旋5min；精密吸取20μL血浆样品至1.5mL离心管中；加入200μL浓度为100ng/mL的内标工作溶液(甲苯磺丁脲的甲醇溶液)，混匀；涡旋5min后，12000rpm离心5min；精密吸取50μL上清液至预先加有150μL/每孔水的96-孔板中；涡旋混匀5min，进行LC-MS/MS测定分析。
数据处理方法：
测试物浓度使用AB公司的Analyst 1.6.3输出结果。Microsoft Excel计算均值、标准差、变异系数等参数(Analyst 1.6.3直接输出的不用计算)，PK参数采用PharsightPhoenix 6.1软件NCA计算(Tmax为中位数)。
实验结果如表6所示：
表6中化合物在比格犬体内的PK参数(IV：1mg/kg，PO：1mg/kg，n＝3)
表6本发明化合物的PK实验结果
Figure BDA0002696638600000741
注：iv：静脉推注，po：灌胃给予；tz1/2：末端消除半衰期，Cl_obs：清除率，Vz_obs：表观分布容积，Tmax：血药浓度达峰时间，AUClast：药-时曲线下面积0～24h，F％：绝对生物利用度
由表6实验结果可以看出，本发明化合物具有良好的药代动力学特征，成药性好。
产业实用性
本发明提供一种新型的TAM家族激酶抑制剂化合物，该化合物具有良好的激酶抑制活性，可用于治疗和/或预防由TAM家族激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病。并且，本发明的化合物还可以靶向Ron激酶，可用于治疗和/或预防由TAM家族激酶/和Ron激酶的受体和/或其配体异常表达所介导的疾病。进而，本发明的化合物可抑制由TAM家族激酶/和Ron激酶引起的肿瘤的生长、迁移、和/或耐药表现。

Claims (11)

1.通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体：
Figure FDA0002696638590000011
其中，W选自氢原子或任选被取代基取代的C1-6烷基；
R表示如下通式(b)所示的基团：
Figure FDA0002696638590000012
Figure FDA0002696638590000013
表示在环结构中任选存在的双键部分，
Figure FDA0002696638590000014
部分通过连接基团与M3基团连接；
X1、X2、X3分别独立选自CRa、C＝O、NRb、O，且其中至少一个为C＝O；
X4、X5分别独立选自C；
M3选自氢原子、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Cy2选自任选被一至多个R2取代的3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基，R2各自独立的选自氢原子、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Cy3选自任选被一至多个R3取代的5-10元杂芳基，R3各自独立的选自氢原子、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Cy4选自任选被一至多个R4取代的5-9元杂环基、5-9元杂芳基，R4各自独立的选自氢原子、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成5-6元环状基团；
L选自-NRb-、-O-、-S-、-(CRaRa)m-，m选自1-3的整数；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NReRf、-C(O)Rg、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReC(O)ORg、-NReC(O)Rg、-SO2-NReRf、-SO2Rg、-NReSO2Rg，或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NReC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Rb、Rc不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、羟基、-C(O)Rg、-C(O)NReRf、-SO2-NReRf、-SO2Rg；或任选被取代基取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、-NReRf、-NReC(O)ORg、-NReC(O)Rg、-NReSO2Rg；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、–NReC(O)-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Re、Rf不存在，或者在每次出现时，各自独立的选自氢原子、羟基、羧基、氰基、硝基、卤素原子；或任选被取代基取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Rg不存在，或者在每次出现时，各自独立的选自氢原子；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
R’为3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
n为0-4的整数；
所述“任选被取代基取代”中的取代基各自独立地选自：羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-12元环烷基、6-14元芳基、3-12元杂环基、5-10元杂芳基和氧代基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，
其中，W选自氢原子或任选被取代基取代的C1-6烷基；
R表示如下通式(b)所示的基团：
Figure FDA0002696638590000031
Figure FDA0002696638590000032
部分通过连接基团与M3基团连接；
X1、X2、X3分别独立地选自CRa、C＝O、NRb，且其中至少一个为C＝O；
X4、X5分别选自C；
M3选自氢原子、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-8元环烷基、3-14元杂环基；
Cy2选自任选被一至多个R2取代的6-14元芳基、5-10元杂芳基，R2各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Cy3选自任选被一至多个R3取代的5-10元杂芳基，R3各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Cy4选自任选被一至多个R4取代的5-9元杂芳基，R4各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-OC(O)NRbRc、-NRbC(O)ORd、-NRbC(O)Rd、-SO2-NRbRc、-SO2Rd、-NRbSO2Rd；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NRbC(O)-R’、3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成5-6元环状基团；
L选自-NRb-、-O-、-S-；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、氰基、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NReRf、-C(O)Rg、-C(O)NReRf、-OC(O)NReRf、-NReC(O)ORg、-NReC(O)Rg、-SO2-NReRf、-SO2Rg、-NReSO2Rg；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、-NReC(O)-R’、3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Rb、Rc不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、羟基、-C(O)Rg、-C(O)NReRf、-SO2-NReRf、-SO2Rg；或任选被取代基取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、-NReRf、-NReC(O)ORg、-NReC(O)Rg、-NReSO2Rg；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-R’、-C1-6烷氧基-R’、-O-R’、-NReC(O)-R’、3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Re、Rf不存在，或者在每次出现时，独立的选自氢原子、羟基、羧基、氰基、硝基、卤素原子；或任选被取代基取代的C1-6烷基、-C1-6烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
Rg不存在，或者在每次出现时，独立的选自氢原子，或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C1-6烷基-R’、-C(O)-R’、-SO2-R’、3-12元环烷基、3-12元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
R’为3-8元环烷基、3-8元环烯基、3-14元杂环基、6-14元芳基、5-10元杂芳基；
n为0-3的整数；
所述“任选被取代基取代”中的取代基各自独立地选自：羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基氨基羰基、(C1-6烷基)2氨基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基硫基、3-8元环烷基、6-14元芳基、3-8元杂环基、5-10元杂芳基和氧代基；
优选地，X1为N，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为N，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为CRa，X3为C＝O。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，
其中，X1、X2、X3分别独立地选自CRa、C＝O、NRb，且其中至少一个为C＝O；
X4选自C，X5选自C；
M3选自氢原子、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-8元环烷基、3-8元杂环基；
Cy2选自任选被一至多个R2取代的苯基、5-6元杂芳基，R2各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
Cy3选自任选被一至多个R3取代的5-6元杂芳基，R3各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
Cy4选自任选被一至多个R4取代的5-6元杂芳基或9元并杂芳基，R4各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、5-10元杂芳基，或者，两个R4可以与所连接的原子形成5-6元含氧环状基团；
L选自-O-；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子，或任选被取代基取代的C1-6烷基；
Rb、Rc不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子，或任选被取代基取代的C1-6烷基；
Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子，或任选被取代基取代的C1-6烷基；
n为0-2的整数；
所述“任选被取代基取代”中的取代基各自独立地选自：羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
优选地，X1为N，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为N，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，Cy3为
Figure FDA0002696638590000061
Y2、Y3、Y6、Y7分别独立的选自CH或N，并且至少有一个为N。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，
其中，X1、X2、X3分别独立地选自CRa、C＝O、NRb，且其中至少一个为C＝O；
X4选自C，X5选自C；
M3选自氢；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-8元环烷基、5-6元杂环基；
Cy2选自任选被一至多个R2取代的苯基、5-6元杂芳基；
Cy3表示任选被一至多个R3取代的
Figure FDA0002696638590000062
Y2、Y3、Y6和Y7各自独立地选自CH或N，且至少一个为N；
Cy4选自任选被一至多个R4取代的6元杂芳基或9元并杂芳基；
R2各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R3各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R4各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd、5-10元杂芳基；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
L选自-O-；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
Rb、Rc不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基；
Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基；
n为0-2的整数；
所述“任选被取代基取代”中的取代基各自独立地选自：羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
优选地，X1为N，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为N，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，Cy4选自任选被一至多个R4取代的6元含N杂芳基或9元含N并杂芳基。
5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，
其中，X1、X2分别独立地选自CRa或NRb，X3为C＝O；
M3选自氢原子、C1-6烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、3-6元环烷基、5-6元杂环基；
Cy2选自任选被一至多个R2取代的苯基；
Cy3表示任选被一至多个R3取代的
Figure FDA0002696638590000071
Y2、Y3、Y6和Y7独立地选自CH或N，且至少一个为N；
Cy4选自任选被一至多个R4取代的
Figure FDA0002696638590000072
R2各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd；或任选被取代基取代的C1-6烷基C1-6烷氧基；
R3各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、羧基、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R4各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、硝基、-NRbRc、-C(O)Rd、-C(O)NRbRc、-NRbC(O)Rd；或任选被取代基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、5-6元杂芳基；
L选自-O-；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
Rb、Rc不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基；
Rd不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基；
n为0-1的整数；
所述“任选被取代基取代”中的取代基各自独立地选自：羟基、巯基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，
其中，W选自氢原子；
R表示如下通式(b)所示的基团：
Figure FDA0002696638590000081
Figure FDA0002696638590000082
部分通过连接基团与M3基团连接；
X1、X2分别独立地选自CRa或NRb，X3为C＝O；
X4选自C；X5选自C；
M3选自：氢原子、羟基、卤素原子、硝基、C1-4烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-6元环烷基、5-6元杂环基；
Cy2选自任选被一至多个R2取代的
Figure FDA0002696638590000083
R2各自独立地选自氢原子、羟基、氟、氯、溴、C1-4烷基；
Cy3选自任选被一至多个R3取代的
Figure FDA0002696638590000084
R3各自独立地选自氢原子、羟基、氟、氯、溴、C1-4烷基；
Cy4选自任选被一至多个R4取代的
Figure FDA0002696638590000085
Figure FDA0002696638590000086
R4各自独立地选自氢原子、羟基、卤素原子、氨基、(C1-4烷基)1-2氨基-、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、3-14元杂环基、5-6元杂芳基；
L为-O-；
Ra不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、卤代C1-6烷基；
Rb不存在，或者在每次出现时，各自独立地选自氢原子、C1-6烷基；
n为0-1的整数；
优选地，X1为N，X2为CRa，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为N，X3为C＝O；
优选地，X1为CRa，X2为CRa，X3为C＝O。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体，其为选自如下结构的化合物：
Figure FDA0002696638590000091
Figure FDA0002696638590000101
Figure FDA0002696638590000111
Figure FDA0002696638590000121
8.包含权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体的药物组合物，其任选地含有一种或多种药用载体。
9.如权利要求8所述的药物组合物，还可以包括一种或多种第二活性治疗剂，所述的第二治疗活性剂为抗代谢物、生长因子抑制剂、有丝分类抑制剂、抗肿瘤激素类、烷化剂类、金属铂类、拓扑异构酶抑制剂、激素药、免疫调节剂、肿瘤抑制基因、癌疫苗、免疫检查点抑制剂、肿瘤免疫治疗相关的抗体或肿瘤免疫治疗相关的小分子药物。
10.权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体和权利要求8所述的药物组合物在制备治疗和/或预防由TAM家族受体及/或其配体异常表达所导致的信号通路异常而引发的相关疾病的药物中的用途，所述TAM家族受体及/或其配体异常表达所导致的信号通路异常而引发的相关疾病包括以下疾病中的至少一种肿瘤、子宫内膜异位、血管疾病/损伤、牛皮癣、视觉缺陷/病变、肾脏疾病、类风湿性关节炎、骨质疏松症。
11.权利要求1-7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体和权利要求8所述的药物组合物在制备治疗和/或预防由TAM家族激酶/和Ron激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病的药物中的用途，所述的TAM家族激酶/和Ron激酶受体和/或其配体异常表达所介导的疾病包括以下疾病中的至少一种：肿瘤、肿瘤免疫、子宫内膜异位、血管疾病/损伤、牛皮癣、视觉缺陷/病变、肾脏疾病、类风湿性关节炎、骨质疏松症。
CN202011019105.3A 2019-09-24 2020-09-23 杂环衍生物及其用途 Active CN112625027B (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2019109095300 2019-09-24
CN201910909530 2019-09-24
CN2020100520641 2020-01-17
CN202010052064 2020-01-17
CN202010106648 2020-02-21
CN2020101066482 2020-02-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112625027A true CN112625027A (zh) 2021-04-09
CN112625027B CN112625027B (zh) 2022-09-09

Family

ID=75165056

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011019105.3A Active CN112625027B (zh) 2019-09-24 2020-09-23 杂环衍生物及其用途

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20220298146A1 (zh)
EP (1) EP4036086A1 (zh)
JP (1) JP2022549678A (zh)
CN (1) CN112625027B (zh)
TW (1) TW202115028A (zh)
WO (1) WO2021057782A1 (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101970424A (zh) * 2008-01-22 2011-02-09 弗奈利斯（R&D）有限公司 具有检测点激酶1抑制活性的吲哚基吡啶酮衍生物
WO2019080723A1 (zh) * 2017-10-26 2019-05-02 北京越之康泰生物医药科技有限公司 多取代吡啶酮类衍生物、其制备方法及其医药用途
CN110041316A (zh) * 2018-01-17 2019-07-23 南京药捷安康生物科技有限公司 Tam家族激酶/和csf1r激酶抑制剂及其用途
CN112930215A (zh) * 2018-08-30 2021-06-08 阿雷生物药品公司 作为TAM和MET激酶抑制剂的吡唑并[3，4-b]吡啶化合物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112021003447A2 (pt) * 2018-08-24 2021-05-18 Nanjing Transthera Biosciences Co., Ltd. inibidor derivado de quinolina inovador

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101970424A (zh) * 2008-01-22 2011-02-09 弗奈利斯（R&D）有限公司 具有检测点激酶1抑制活性的吲哚基吡啶酮衍生物
WO2019080723A1 (zh) * 2017-10-26 2019-05-02 北京越之康泰生物医药科技有限公司 多取代吡啶酮类衍生物、其制备方法及其医药用途
CN110041316A (zh) * 2018-01-17 2019-07-23 南京药捷安康生物科技有限公司 Tam家族激酶/和csf1r激酶抑制剂及其用途
CN112930215A (zh) * 2018-08-30 2021-06-08 阿雷生物药品公司 作为TAM和MET激酶抑制剂的吡唑并[3，4-b]吡啶化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN112625027B (zh) 2022-09-09
WO2021057782A1 (zh) 2021-04-01
TW202115028A (zh) 2021-04-16
EP4036086A1 (en) 2022-08-03
JP2022549678A (ja) 2022-11-28
US20220298146A1 (en) 2022-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112225724B (zh) 苯并咪唑类化合物激酶抑制剂及其制备方法和应用
CN107849040B (zh) 三环衍生化合物、其制备方法、和含有其的药物组合物
AU2013251804B2 (en) DNA-PK inhibitors
CN110857293B (zh) 一种新型的喹啉衍生物抑制剂
CN114269735A (zh) 二氢或四氢喹唑啉类化合物及其中间体、制备方法和应用
BR112016008423B1 (pt) Composto, composição farmacêutica compreendendo o mesmo e seu uso
RU2741000C2 (ru) Производное 1,4-дизамещенного имидазола
CN110041316B (zh) Tam家族激酶/和csf1r激酶抑制剂及其用途
CN114846005A (zh) Shp2抑制剂及其应用
WO2016208592A1 (ja) 二環性複素環アミド誘導体
WO2018191587A1 (en) Tam kinase inhibitors
CN114885607B (zh) 喹啉基膦氧化合物及其组合物和用途
CN114437116A (zh) 杂环化合物及其制备方法、药物组合物和应用
EP3012259B1 (en) Five-membered heterocyclic pyridine compounds and preparation method and use thereof
CN112625026B (zh) Tam家族激酶抑制剂的喹啉衍生物
CN112625027B (zh) 杂环衍生物及其用途
CN111566102B (zh) 作为激活素受体样激酶抑制剂的取代的吡咯并吡啶
CN111978317A (zh) 咪唑并吡啶类mnk1/mnk2激酶抑制剂及其制备方法和应用
KR102344185B1 (ko) 신규한 Pim 키나아제 억제제 및 이의 용도
RU2802283C2 (ru) Новый ингибитор на основе производного хинолина
CN114805371A (zh) 含2-氨基嘧啶大环类化合物及其制备方法和用途
WO2023236960A1 (zh) 一种具有rsk抑制作用的羧酰胺衍生物、包含其的药物组合物及其用途
CN115677658A (zh) 双环芳香化合物及其应用
CN104211687B (zh) 杂环取代的吲哚并萘酮衍生物、其制备方法、药物组合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: 3 / F, building 9, phase II of biomedical Valley accelerator, Jiangbei new district, Nanjing, Jiangsu Province, 210032

Applicant after: Yaojie Ankang (Nanjing) Technology Co.,Ltd.

Address before: 3 / F, building 9, phase II of biomedical Valley accelerator, Jiangbei new district, Nanjing, Jiangsu Province, 210032

Applicant before: NANJING TRANSTHERA BIOSCIENCES Co.,Ltd.

CB02 Change of applicant information
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant