CN114885607B - 喹啉基膦氧化合物及其组合物和用途 - Google Patents

喹啉基膦氧化合物及其组合物和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式I化合物，使用这些化合物作为EGFR抑制剂的方法，以及包含这些化合物的药物组合物。该化合物可用于治疗、预防或改善诸如癌症或感染的疾病或病症。

Description

喹啉基膦氧化合物及其组合物和用途
技术领域
本发明涉及药学活性化合物、氘化化合物(氢被氘取代)及其药学上可接受的盐，其可用于治疗或预防通过某些突变形式的表皮生长因子受体介导的疾病或医学病症(例如，L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体、T790M抗性突变体和C797S抗性突变体)。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物和使用所述化合物、氘化化合物及其盐治疗由各种不同形式的EGFR突变体介导的疾病的方法。
背景技术
表皮生长因子受体(EGFR)是一种跨膜糖蛋白，属于酪氨酸激酶受体的ErbB家族。EGFR的激活导致受体酪氨酸激酶的自磷酸化，其启动参与调节细胞增殖、分化和存活的下游信号传导途径的级联反应。EGFR被各种机制异常激活，如受体过表达、突变，配体依赖性受体二聚化、配体非依赖性激活，并且与多种人类癌症的发展有关。
抑制EGFR是癌症治疗的关键目标之一。尽管前几代EGFR-TKIs发展迅速，但耐药性问题也伴随着药物的发展而出现。第一、二代EGFR-TKI使用后，大多数耐药是由于在ATP结合域产生了T790M突变。最近开发的针对T790M的第三代不可逆抑制剂，如osimertinib具有非常好的抑制活性，同时不可避免地出现耐药。EGFR-C797S突变是导致第三代EGFR-TKI耐药的最常见继发突变。C797S突变是指位于EGFR 20号外显子的797位点上的半胱氨酸被丝氨酸取代的错义突变，位于EGFR的酪氨酸激酶区，C797S的突变使得osimertinib无法在ATP结合域内继续形成共价键，从而失去抑制EGFR激活的效果，导致耐药的发生。
早期专利申请WO2018108064、WO2018115218、WO2018181777公开了一系列第四代EGFR抑制剂，但是仍然需要具有更好选择性的EGFR C797S抑制剂。在本发明中，申请人发现了可以作为第四代EGFR抑制剂的小分子，其活性可以用于治疗癌症和/或感染性疾病。预期这些小分子可用作具有更好的活性及更高的安全性等，这些对于成为促进人类健康的有效药物至关重要。
发明内容
本发明涉及一种喹啉基膦氧化合物，其能够抑制EGFR，且这些化合物可用于治疗癌症和传染病。
本发明的第一个目的是提供一种式I所示化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘化化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物：
其中，
R分别独立地选自H、卤素、CN、NO2、OH、-NR′R″、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-(CH2)p(O(CH2)q)rCH3、-C3-6环烷基、3-6元杂环基、芳基、杂芳基、-CR7＝CR8和所述-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、3-6元杂环基、芳基和杂芳基任选地被卤素、OH、NH2、芳基、杂芳基、-C1-6烷基、-C3-6环烷基取代或不被取代；
R′、R″、R7、R8和R9分别独立地选自H、CN、-C1-6烷基、-C3-6环烷基和3-6元杂环基；所述-C1-6烷基、-C3-6环烷基和3-6元杂环基任选地被卤素、OH、NH2、芳基、杂芳基、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、3-6元杂环基取代或不被取代；
R1选自H、卤素、CN、-NR10R11、OH、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C3-6环烷基和3-6元杂环基；所述-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C3-6环烷基和3-6元杂环基任选地被卤素、OH、NH2、-C1-6烷基取代或不被取代；
R10和R11分别独立地选自H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；
R2、R3和R6分别独立地选自H、卤素、CN、-NR12R13、OH、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C3-6环烷基和3-6元杂环基；所述-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C3-6环烷基和3-6元杂环基任选地被卤素、OH、NH2、-C1-6烷基取代或不被取代；且R2、R3和R6不同时为H；
R12和R13分别独立地选自H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；
R4和R5分别独立地选自H，卤素，CN，NO2，OH，-NR14R15，-C1-6烷基，芳基，杂芳基，-C1-6烷氧基，-C3-6环烷基和3-8元杂环基；其中，所述-C1-6烷基，芳基，杂芳基，-C1-6烷氧基，-C3-6环烷基和3-8元杂环基任选地被卤素，OH，NH2，-C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基取代的C1-6烷基，-C1-6烷氧基，-NR14R15，-C3-6环烷基，取代的C3-6环烷基，3-6元杂环基，取代的3-6元杂环基，芳基、取代的芳基、杂芳基、被-个或多个C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氧代、C1-6烷氧基、-NR14R15取代的杂芳基取代或不被取代；且R4和R5不同时为H；
R14和R15分别独立地选自H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C3-6杂环基；其中，所述-C1-6烷基、-C3-6环烷基和-C3-6杂环基选择性地被-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-NR16R17和-C3-6杂环基、被一个或多个C1-6烷基取代的杂环基取代；R16和R17分别独立地选自H和-C1-6烷基；
n选自1～3任一整数；
p选自1～3任一整数；
q选自0～3任一整数；
r选自1～3任一整数。
在某些实施方案中，n为1。
在某些实施方案中，n为2。
在某些实施方案中，n为3。
在某些实施方案中，R分别独立地选自卤素、CN、NO2、OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、3-6元杂环基、杂芳基、和所述R9的定义如本发明任意实施方案所述。
在某些实施方案中，R分别独立地选自卤素、CN、NO2、OH、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、
在某些实施方案中，R1选自卤素、CN、-NR10R11和OH；所述R10、R11的定义如本发明任意实施方案所述。
在某些实施方案中，R1选自卤素；其中，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在某些实施方案中，R1为氟或溴。
在某些实施方案中，R2和R3分别独立地选自H、卤素、CN、-NR12R13、OH、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C3-6环烷基和3-6元杂环基；所述-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C3-6环烷基和3-6元杂环基任选地被卤素、OH、NH2、-C1-6烷基取代或不被取代；且R2和R3不同时为H；R12和R13的定义如本发明任意实施方案所述。
在某些实施方案中，R2选自H、-C1-6烷基和-C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，R2选自-C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，R2选自H、-CH3或-OCH3。
在某些实施方案中，R3选自H或-C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，R3选自H或-OCH3。
在某些实施方案中，R4和R5分别独立地选自H、卤素、CN、NO2、OH、-NR14R15、-C1-6烷基、芳基、杂芳基、-C1-6烷氧基、-C3-6环烷基和3-6元杂环基；所述-C1-6烷基、芳基、杂芳基-C1-6烷氧基、-C3-6环烷基和3-6元杂环基任选地被卤素、OH、NH2、-C1-6烷氧基、-C3-6环烷基、取代的C3-6环烷基、3-6元杂环基和取代的3-6元杂环基、芳基、和杂芳基取代或不被取代；且R4和R5不同时为H。
在某些实施方案中，R4选自H、卤素、CN、NO2、OH、-NR14R15、芳基、杂芳基、-C3-6环烷基和3-6元杂环基；所述芳基，杂芳基，-C3-6环烷基和3-6元杂环基任选地被卤素，OH，NH2，-C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基取代的C1-6烷基，-C1-6烷氧基，-NR14R15，-C3-6环烷基，取代的C3-6环烷基，3-6元杂环基，被一个或多个C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、-NR14R15取代的3-6元杂环基，芳基、取代的芳基、杂芳基、被一个或多个C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氧代、C1-6烷氧基、-NR14R15取代的杂芳基取代或不被取代；R14和R15的定义如本发明任意实施方案所述。
在某些实施方案中，R4选自-NR14R15、芳基、杂芳基、-C3-6环烷基和3-6元杂环基；所述芳基，杂芳基，-C3-6环烷基和3-6元杂环基任选地被卤素，OH，NH2，-C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基取代的C1-6烷基，-C1-6烷氧基，-NR14R15，-C3-6环烷基，取代的C3-6环烷基，3-6元杂环基，被一个或多个C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、-NR14R15取代的3-6元杂环基，芳基、取代的芳基、杂芳基、被一个或多个C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氧代、C1-6烷氧基、-NR14R15取代的杂芳基取代或不被取代；R14和R15的定义如本发明任意实施方案所述。
在某些实施方案中，R14和R15分别独立地选自H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基。
在某些实施方案中，R4选自
在某些实施方案中，R5选自H、卤素、CN、NO2、OH、-C1-6烷基、芳基、杂芳基、-C1-6烷氧基；所述-C1-6烷基，芳基，杂芳基，-C1-6烷氧基任选地被卤素，OH，NH2，-C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基取代的C1-6烷基，-C1-6烷氧基，-NR14R15，-C3-6环烷基，取代的C3-6环烷基，3-6元杂环基，被一个或多个C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、-NR14R15取代的3-6元杂环基，芳基、取代的芳基、杂芳基、被一个或多个C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氧代、C1-6烷氧基、-NR14R15取代的杂芳基取代或不被取代。
在某些实施方案中，R5选自H、卤素、CN、-C1-6烷基、杂芳基、-C1-6烷氧基；所述-C1-6烷基，杂芳基，-C1-6烷氧基任选地被卤素，OH，NH2，-C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基取代的C1-6烷基，-C1-6烷氧基，-NR14R15，-C3-6环烷基，取代的C3-6环烷基，3-6元杂环基，被一个或多个C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、-NR14R15取代的3-6元杂环基，芳基、取代的芳基、杂芳基、被一个或多个C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氧代、C1-6烷氧基、-NR14R15取代的杂芳基取代或不被取代。
在某些实施方案中，R5选自H、CN、CH3、CH2CH3、F、OCH3、
在某些实施方案中，R6选自H、CN、-C1-6烷基、-C3-6环烷基和3-6元杂环基；所述-C1-6烷基、-C3-6环烷基和3-6元杂环基任选地被卤素、OH、NH2、-C1-6烷基取代或不被取代。
在某些实施方案中，R6选自H、CN、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、
在某些实施方案中，式I所示化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘化化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物选自式II：
其中，
R分别独立地选自H、卤素、CN、NO2、OH、-NR′R″、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-(CH2)p(O(CH2)q)rCH3、-C3-6环烷基、3-6元杂环基、芳基、杂芳基、-CR7＝CR8和所述-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、3-6元杂环基、芳基和杂芳基任选地被卤素、OH、NH2、芳基、杂芳基、-C1-6烷基、-C3-6环烷基取代或不被取代；
R′、R″、R7、R8和R9分别独立地选自H、CN、-C1-6烷基、-C3-6环烷基和3-6元杂环基；所述-C1-6烷基、-C3-6环烷基和3-6元杂环基任选地被卤素、OH、NH2、芳基、杂芳基、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、3-6元杂环基取代或不被取代；
R1选自H、卤素、CN、-NR10R11、OH、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C3-6环烷基和3-6元杂环基；所述-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C3-6环烷基和3-6元杂环基任选地被卤素、OH、NH2、-C1-6烷基取代或不被取代；
R10和R11分别独立地选自H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；
R2选自H、卤素、CN、-NR12R13、OH、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C3-6环烷基和3-6元杂环基；所述-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C3-6环烷基和3-6元杂环基任选地被卤素、OH、NH2、-C1-6烷基取代或不被取代；且R2、R3和R6不同时为H；
R12和R13分别独立地选自H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；
R4和R5分别独立地选自H，卤素，CN，NO2，OH，-NR14R15，-C1-6烷基，芳基，杂芳基，-C1-6烷氧基，-C3-6环烷基和3-8元杂环基；所述-C1-6烷基，芳基，杂芳基，-C1-6烷氧基，-C3-6环烷基和3-8元杂环基任选地被卤素，OH，NH2，-C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基取代的C1-6烷基，-C1-6烷氧基，-NR14R15，-C3-6环烷基，取代的C3-6环烷基，3-6元杂环基，被一个或多个C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、-NR14R15取代的3-6元杂环基，芳基、取代的芳基、杂芳基、被一个或多个C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氧代、C1-6烷氧基、-NR14R15取代的杂芳基取代或不被取代；且R4和R5不同时为H；
R14和R15分别独立地选自H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C3-6杂环基；所述-C1-6烷基、-C3-6环烷基和-C3-6杂环基选择性地被-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-NR16R17和-C3-6杂环基、被一个或多个C1-6烷基取代的杂环基取代；R16和R17分别独立地选自H和-C1-6烷基；
n选自1～3任一整数；
p选自1～3任一整数；
q选自0～3任一整数；
r选自1～3任一整数。
在某些实施方案中，n为1。
在某些实施方案中，R分别独立地选自卤素、CN、NO2、OH、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、3-6元杂环基、杂芳基、和所述R9的定义如本发明任意实施方案所述。
在某些实施方案中，R分别独立地选自卤素、CN、NO2、OH、-CF3-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、
在某些实施方案中，R1选自卤素、CN、-NR10R11和OH；所述R10、R11的定义如本发明任意实施方案所述。
在某些实施方案中，R1选自卤素；其中，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在某些实施方案中，R1为氟或溴。
在某些实施方案中，R2选自H、卤素、CN、-NR12R13、OH、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C3-6环烷基和3-6元杂环基；所述-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C3-6环烷基和3-6元杂环基任选地被卤素、OH、NH2、-C1-6烷基取代或不被取代；R12和R13的定义如本发明任意实施方案所述。
在某些实施方案中，R2选自H、-C1-6烷基和-C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，R2选自-C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，R2选自H、-CH3或-OCH3。
在某些实施方案中，R4选自H、卤素、CN、NO2、OH、-NR14R15、芳基、杂芳基、-C3-6环烷基和3-6元杂环基；所述芳基，杂芳基，-C3-6环烷基和3-6元杂环基任选地被卤素，OH，NH2，-C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基取代的C1-6烷基，-C1-6烷氧基，-NR14R15，-C3-6环烷基，取代的C3-6环烷基，3-6元杂环基，被一个或多个C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、-NR14R15取代的3-6元杂环基，芳基、取代的芳基、杂芳基、被一个或多个C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氧代、C1-6烷氧基、-NR14R15取代的杂芳基取代或不被取代；R14和R15的定义如本发明任意实施方案所述。
在某些实施方案中，R4选自-NR14R15、芳基、杂芳基、-C3-6环烷基和3-6元杂环基；所述芳基，杂芳基，-C3-6环烷基和3-6元杂环基任选地被卤素，OH，NH2，-C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基取代的C1-6烷基，-C1-6烷氧基，-NR14R15，-C3-6环烷基，取代的C3-6环烷基，3-6元杂环基，被一个或多个C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、-NR14R15取代的3-6元杂环基，芳基、取代的芳基、杂芳基、被一个或多个C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氧代、C1-6烷氧基、-NR14R15取代的杂芳基取代或不被取代；R1414和R15的定义如本发明任意实施方案所述。
在某些实施方案中，R4选自
在某些实施方案中，R5选自H、卤素、CN、NO2、OH、-C1-6烷基、芳基、杂芳基、-C1-6烷氧基；所述-C1-6烷基，芳基，杂芳基，-C1-6烷氧基任选地被卤素，OH，NH2，-C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基取代的C1-6烷基，-C1-6烷氧基，-NR14R15，-C3-6环烷基，取代的C3-6环烷基，3-6元杂环基，被一个或多个C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、-NR14R15取代的3-6元杂环基，芳基、取代的芳基、杂芳基、被一个或多个C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氧代、C1-6烷氧基、-NR14R15取代的杂芳基取代或不被取代。
在某些实施方案中，R5选自H、卤素、CN、-C1-6烷基、杂芳基、-C1-6烷氧基；所述-C1-6烷基，杂芳基，-C1-6烷氧基任选地被卤素，OH，NH2，-C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基取代的C1-6烷基，-C1-6烷氧基，-NR14R15，-C3-6环烷基，取代的C3-6环烷基，3-6元杂环基，被一个或多个C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、-NR14R15取代的3-6元杂环基，芳基、取代的芳基、杂芳基、被一个或多个C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氧代、C1-6烷氧基、-NR14R15取代的杂芳基取代或不被取代。
在某些实施方案中，R5选自H、CN、CH3、CH2CH3、F、OCH3、
在某些实施方案中，式I所示化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘化化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物选自式III：
其中，
R1选自H、卤素、CN、-NR10R11、OH、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C3-6环烷基和3-6元杂环基；所述-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C3-6环烷基和3-6元杂环基任选地被卤素、OH、NH2、-C1-6烷基取代或不被取代；
R10和R11分别独立地选自H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；
R2选自H、卤素、CN、-NR12R13、OH、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C3-6环烷基和3-6元杂环基；所述-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C3-6环烷基和3-6元杂环基任选地被卤素、OH、NH2、-C1-6烷基取代或不被取代；
R12和R13分别独立地选自H、-C1-6烷基和-C3-6环烷基；
R4和R5分别独立地选自H，卤素，CN，NO2，OH，-NR14R15，-C1-6烷基，芳基，杂芳基，-C1-6烷氧基，-C3-6环烷基和3-8元杂环基；所述-C1-6烷基，芳基，杂芳基，-C1-6烷氧基，-C3-6环烷基和3-8元杂环基任选地被卤素，OH，NH2，-C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基取代的C1-6烷基，-C1-6烷氧基，-NR14R15，-C3-6环烷基，取代的C3-6环烷基，3-6元杂环基，被一个或多个C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、-NR14R15取代的3-6元杂环基，芳基、取代的芳基、杂芳基、被一个或多个C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氧代、C1-6烷氧基、-NR14R15取代的杂芳基取代或不被取代；且R4和R5不同时为H；
R1414和R15分别独立地选自H、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-C3-6杂环基；所述-C1-6烷基、-C3-6环烷基和-C3-6杂环基选择性地被-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-NR16R17和-C3-6杂环基、被一个或多个C1-6烷基取代的杂环基取代；其中，R16和R17分别独立地选自H和-C1-6烷基。
在某些实施方案中，R1选自卤素；其中，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在某些实施方案中，R1为氟或溴。
在某些实施方案中，R2选自-C1-6烷基和-C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，R2选自-C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，R2选自-CH3或-OCH3。
在某些实施方案中，R4选自-NR14R15，芳基，杂芳基，-C3-6环烷基和3-8元杂环基；所述芳基，杂芳基，-C3-6环烷基和3-8元杂环基任选地被卤素，OH，NH2，-C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基取代的C1-6烷基，-C1-6烷氧基，-NR14R15，-C3-6环烷基，取代的C3-6环烷基，3-6元杂环基，被一个或多个C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、-NR14R15取代的3-6元杂环基，芳基、取代的芳基、杂芳基、被一个或多个C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氧代、C1-6烷氧基、-NR14R15取代的杂芳基取代或不被取代。
在某些实施方案中，R4选自3-8元杂环基；所述3-8元杂环基任选地被卤素，OH，NH2，-C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基取代的C1-6烷基，-C1-6烷氧基，-NR14R15，-C3-6环烷基，取代的C3-6环烷基，3-6元杂环基，被一个或多个C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、-NR14R15取代的3-6元杂环基，芳基、取代的芳基、杂芳基、被一个或多个C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氧代、C1-6烷氧基、-NR14R15取代的杂芳基取代或不被取代。
在某些实施方案中，R1414和R15分别独立地选自H和-C1-6烷基；所述-C1-6烷基选择性地被-C1-6烷氧基、-NR16R17和-C3-6杂环基、被一个或多个C1-6烷基取代的杂环基取代；其中，R16和R17分别独立地选自H和-C1-6烷基。
在某些实施方案中，R4选自
在某些实施方案中，R5选自H、卤素、CN、NO2、OH、-C1-6烷基、芳基、杂芳基、-C1-6烷氧基；所述-C1-6烷基，芳基，杂芳基，-C1-6烷氧基任选地被卤素，OH，NH2，-C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基取代的C1-6烷基，-C1-6烷氧基，-NR14R15，-C3-6环烷基，取代的C3-6环烷基，3-6元杂环基，被一个或多个C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、-NR14R15取代的3-6元杂环基，芳基、取代的芳基、杂芳基、被一个或多个C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氧代、C1-6烷氧基、-NR14R15取代的杂芳基取代或不被取代。
在某些实施方案中，R5选自H、卤素、CN、-C1-6烷基、杂芳基、-C1-6烷氧基；所述-C1-6烷基，杂芳基，-C1-6烷氧基任选地被卤素，OH，NH2，-C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基取代的C1-6烷基，-C1-6烷氧基，-NR14R15，-C3-6环烷基，取代的C3-6环烷基，3-6元杂环基，被一个或多个C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、-NR14R15取代的3-6元杂环基，芳基、取代的芳基、杂芳基、被一个或多个C1-6烷基、羟基取代的C1-6烷基、氧代、C1-6烷氧基、-NR14R15取代的杂芳基取代或不被取代。
在某些实施方案中，R5选自H、CN、CH3、CH2CH3、F、OCH3、
在某些实施方案中，式I所述化合物选自：
(6-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
5-((5-溴-4-((2-环丙基-5-(二甲基氧化膦)喹啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉苯甲腈；
(6-((5-溴-2-((2-乙基-5-甲氧基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-环丙基-5-甲氧基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-异丙基-5-甲氧基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((3-甲氧基-5-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
5-((5-溴-4-((2-环丙基-5-(二甲基氧化膦)喹啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-乙炔基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-乙炔基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-乙炔基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(二甲基氧化膦)喹啉-2-甲腈；
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((5-氟-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2，5-二甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
5-((5-溴-4-((2-环丙基-5-(二甲基氧化膦)喹啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯甲腈；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-环丙基-5-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
2-((5-溴-4-((2-环丙基-5-(二甲基氧化膦)喹啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯甲腈；
(6-((5-溴-2-((5-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-乙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((3-甲氧基-5-甲基1-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(1′-甲基-[4，4′-联哌啶]-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-乙基-5-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((4-(4-环戊基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((5-甲氧基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-异丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((5-氟-2-甲基-4-吗啉代苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2，5-二甲基-4-吗啉代苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((4-(4-环戊基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((4-(4-环戊基哌嗪-1-基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4′-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，1′-联苯]-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)胺基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((4-(4-(5-(二甲氨基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)胺基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)-4-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)胺基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(6-甲氧基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
6-(4-(4-((5-溴-4-((2-环丙基-5-(二甲基磷酰基)喹啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
(6-((5-溴-2-((4-(4-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((4-(4-环戊基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-吗啉基哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(3-甲基-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚基-6-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
4-(4-(4-((5-溴-4-((2-环丙基-5-(二甲基磷酰基)喹啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2(1H)酮；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(2-环丙基-6-((5-氟-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基嘧啶-4-基)氨基)喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；和
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦。
本发明的第二个目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物包括：所述式I、式II或式III所示化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘化化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物作为活性成分及至少一种药学上可接受的辅料，例如载体或赋形剂。
本发明的第三个目的是提供一种抑制各种不同形式EGFR突变的方法，包括L858R、△19del、T790M和C797S突变中的一种或多种，所述方法包括给患者施用式I所示任一化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘化化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物。
本发明的第四个目的是提供一种治疗EGFR驱动的癌症的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗有效量的式I所示任一化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘化化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物。
在某些实施方案中，EGFR驱动的癌症的特征在于存在选自以下的一种或多种突变：(i)C797S，(ii)L858R和C797S，(iii)C797S和T790M，(iv)L858R，T790M，和C797S，或(v)△19del，T790M和C797S。
在某些实施方案中，EGFR驱动的癌症是结肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、黑素瘤、脑癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌。
在某些实施方案中，所述肺癌为携带EGFRL858R/T790M/C797S或EGFR△19del/T790M/C797S突变的非小细胞肺癌。
本发明的第五个目的是提供一种抑制患者体内突变型EGFR的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗有效量的式I所示任一化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘化化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物或溶剂化物。
本发明的第六个目的是提供一种本发明式I所示任一化合物，或其立体异构体、互变异构体、氘化化合物、药学上可接受的盐、前药、螯合物、非共价复合物、溶剂化物或其药物组合物在制备药物中的用途。
在某些实施方案中，其中所述药物用于治疗或预防癌症。
在某些实施方案中，其中癌症是结肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、黑素瘤、脑癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌。
在某些实施方案中，所述肺癌为携带EGFRL858R/T790M/C797S或EGFR△19del/T790M/C797S突变的非小细胞肺癌。
定义和说明
上述通式中使用的一般化学术语具有其通常的含义。例如，除非另有说明，本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团包括F、Cl和Br。
除非另有说明，本文所用的烷基包括具有直链或支链饱和一价烃基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基。类似地，如在C1-8烷基中的C1-8被定义为将该基团鉴定为具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链或支链排列。
烷氧基是由前述直链，支链或环状烷基形成的氧醚。
除非另有说明，本文所用的术语“芳基”是指含有碳环原子的未取代或取代的单环或多环环系。优选的芳基是单环或双环6-10元芳环系统。苯基和萘基是优选的芳基。最优选的芳基是苯基。
除非另有说明，本文所用的术语“杂芳基”表示未取代或取代的稳定的五元或六元单环芳环系统或未取代或取代的九元或十元苯并稠合杂芳环系或双环杂芳环系统。优选碳原子和1-4个选自N，O或S的杂原子，并且其中氮或硫杂原子可任选被氧化，并且氮杂原子可任选被季铵化。杂芳基可以连接在任何杂原子或碳原子上，产生稳定的结构。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、咪唑基、异恶唑基、恶唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异恶唑基、苯并恶唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基腺嘌呤基、喹啉基或异喹啉基。
术语“环烷基”指具有碳原子的环状饱和烷基链，例如环丙基，环丁基，环丁基，环戊基。
除非另有说明，本文所用的术语“杂环基”表示稳定的含杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的，它们包含碳原子和1-4个选自N，O或S的杂原子，并且其中氮或硫杂原子可任选被氧化，并且氮杂原子可任选被季铵化。杂环基可以连接在任何杂原子或碳原子上，产生稳定的结构。杂环基的实例包括但不限于环氧乙烷基、哌嗪基、吗啉基、哌啶基、四氢吡咯基、四氢呋喃基等。
术语“取代的”是指其中一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同的取代基取代的基团。典型的取代基包括但不限于卤素(F、Cl、Br或I)、C1-8烷基、C2-12环烷基、-OR1、SR1、＝O、＝S、-C(O)R1、-C(S)R1、＝NR1、-C(O)OR1、-C(S)OR1、-NR1R2、-C(O)NR1R2、氰基、硝基、-S(O)2R1、-OS(O2)OR1、-OS(O)2R1、-OP(O)(OR1)(OR2)；其中R1和R2独立地选自-H、低级烷基、低级卤代烷基。在一些实施方案中，取代基独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、t-丁氧基、-SCH3、-SC2H5，甲醛基，-C(OCH3)、氰基、硝基、CF3、-OCF3、氨基、二甲基氨基、甲硫基、磺酰基和乙酰基。
取代的烷基的实施例包括但不限于2-氨基乙基，2-羟基乙基，五氯乙基，三氟甲基，甲氧基甲基，五氟乙基和哌嗪基甲基。
取代的烷氧基的实施例包括但不限于氨基甲氧基，四氟甲氧基，2-二乙基氨基乙氧基，2-乙氧基羰基乙氧基，3-羟基丙氧基。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含特定量的特定成分的产品，以及直接或间接由特定量的特定成分的组合产生的任何产品。因此，含有本发明化合物作为活性成分的药物组合物以及制备本发明化合物的方法也是本发明的一部分。此外，化合物的一些结晶形式可以作为多晶型存在，并且因此旨在包括在本发明中。另外，一些化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或常见的有机溶剂，这些溶剂化物也包括在本发明的范围内。
本发明化合物也可以药学上可接受的盐的形式存在。对于在医药中使用，本发明化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。药学上可接受的盐形式包括药学上可接受的酸性/阴离子或碱性/阳离子盐。药学上可接受的酸性/阴离子盐通常采用其中碱性氮用无机酸或有机酸质子化的形式。代表性的有机或无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、双羟萘酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精或三氟乙酸。药学上可接受的碱性/阳离子盐包括但不限于铝、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、锂、镁、钾、钠和锌。
本发明化合物的药物前体包含在本发明的保护范围内。通常，所述药物前体是指很容易在体内转化成所需化合物的功能性衍生物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”应包括用特定公开的化合物描述的各种病症的治疗或用可能未具体公开的化合物，但给予受试者后体内转化为特定化合物的化合物。有关选择和制备合适药物前体衍生物的常规方法，已记载在例如《药物前体设计》(Design of Prodrugs，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985)这类书中。
显然的，一个分子中任何取代基或特定位置的变量的定义是独立于分子中其他位置的。很容易理解，本领域普通技术人员可以通过现有技术手段及本发明中所述的方法来选择本发明中的化合物的取代基或取代形式，以获得化学上稳定且易于合成的化合物。
本发明所述化合物可能含有一个或多个不对称中心，并可能由此产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有可能的非对映异构体及其外消旋混合物、其基本上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。
上述式I没有确切定义该化合物某一位置的立体结构。本发明包括式I所示化合物的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。进一步地，立体异构体的混合物及分离出的特定的立体异构体也包括在本发明中。制备此类化合物的合成过程中，或使用本领域普通技术人员公知的外消旋化或差向异构化的过程中，制得的产品可以是立体异构体的混合物。
当式I所示化合物存在互变异构体时，除非特别声明，本发明包括任何可能的互变异构体和其药学上可接受的盐，及它们的混合物。
当式I所示化合物及其药学上可接受的盐存在溶剂化物或多晶型时，本发明包括任何可能的溶剂化物和多晶型。形成溶剂化物的溶剂类型没有特别的限定，只要该溶剂是药理学上可以接受的。例如，水、乙醇、丙醇、丙酮等类似的溶剂都可以采用。
术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐。当本发明提供的化合物是酸时，可以从药学上可接受的无毒的碱，包括无机碱和有机碱，方便地制得其相应的盐。从无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜(高价和低价)、三价铁、亚铁、锂、镁、锰(高价和低价)、钾、钠、锌之类的盐。特别优选铵、钙、镁、钾和钠的盐。药学上可接受的能够衍生成盐的无毒有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，也包括环胺及含有取代基的胺，如天然存在的和合成的含取代基的胺。能够成盐的其他药学上可接受的无毒有机碱，包括离子交换树脂以及精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N′，N′-二苄乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸，甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
当本发明提供的化合物是碱时，可以从药学上可接受的无毒的酸，包括无机酸和有机酸，方便制得其相应的盐。这样的酸包括，如，醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸等。较优地，柠檬酸、氢溴酸、甲酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。更优地，甲酸和盐酸。由于式I所示化合物将作为药物应用，较优地，使用一定纯度，例如，至少为60％纯度，比较合适的纯度为至少75％，特别合适地纯度为至少98％(％是重量比)。
本发明提供的药物组合物包括作为活性组分的式I所示化合物(或其药学上可接受的盐)、一种药学上可接受的赋形剂及其他可选的治疗组分或辅料。尽管任何给定的情况下，最适合的活性组分给药方式取决于接受给药的特定的主体、主体性质和病情严重程度，但是本发明的药物组合物包括适于口腔、直肠、局部和不经肠道(包括皮下给药、肌肉注射、静脉给药)给药的药物组合物。本发明的药物组合物可以方便地以本领域公知的单位剂型存在和药学领域公知的任何制备方法制备。
实际上，根据常规的药物混合技术，本发明式I所示化合物，或药物前体，或代谢物，或药学上可接受的盐，可以作为活性组分，与药物载体混合成药物组合物。所述药物载体可以采取各种各样的形式，这取决于期望采用的给药方式，例如，口服或注射(包括静脉注射)。因此，本发明的药物组合物可以采用适于口服给药的独立单元，如包含预定剂量的活性组分的胶囊剂、扁囊剂或片剂。进一步地，本发明的药物组合物可采用粉末、颗粒、溶液、水性悬浮液、非水液体、水包油型乳液，或油包水型乳液形式。另外，除了上述提到的常见的剂型，式I所示化合物或其药学上可接受的盐，也可以通过控释的方式和/或输送装置给药。本发明的药物组合物可以采用任何制药学上的方法制备。一般情况下，这种方法包括使活性组分和组成一个或多个必要成分的载体缔合的步骤。一般情况下，所述药物组合物经由活性组分与液体载体或精细分割的固体载体或两者的混合物经过统一的密切的混合制得。另外，该产品可以方便地制备成所需要的外观。
因此，本发明的药物组合物包括药学上可接受的载体和式I所示化合物或其立体异构体、互变异构体，多晶型物、溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药物前体。式I所示化合物或其药学上可接受的盐，与其他一种或多种具有治疗活性的化合物的联合用药也包括在本发明的药物组合物中。
本发明采用的药物载体可以是，例如，固体载体、液体载体或气体载体。固体载体，包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸。液体载体，包括糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体，包括二氧化碳和氮气。制备药物口服制剂时，可以使用任何制药学上方便的介质。例如，水、乙二醇、油类、醇类、增味剂、防腐剂、着色剂等可用于口服的液体制剂如悬浮剂、酏剂和溶液剂；而载体，如淀粉类、糖类、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等可用于口服的固体制剂如散剂、胶囊剂和片剂。考虑到易于施用，口服制剂首选片剂和胶囊，在此应用固体药学载体。可选地，片剂包衣可使用标准的水制剂或非水制剂技术。
含有本发明化合物或药物组合物的片剂可通过压缩或模塑成型，可选地，可以与一种或多种辅助组分或辅药一起制成片剂。活性组分以自由流动的形式如粉末或颗粒，与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合，在适当的机器中，通过压缩可以制得压缩片。用一种惰性液体稀释剂浸湿粉末状的化合物或药物组合物，然后在适当的机器中，通过模塑可以制得模塑片。较优地，每个片剂含有大约0.05mg到5g的活性组分，每个扁囊剂或胶囊剂含有大约0.05mg到5g的活性组分。例如，拟用于人类口服给药的配方包含约0.5mg到约5g的活性组分，与合适且方便计量的辅助材料复合，该辅助材料约占药物组合物总量的5％至95％。单位剂型一般包含约1mg到约2g的活性组分，典型的是25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
本发明提供适用于注射的药物组合物，包括无菌水溶液或分散体系。进一步地，上述药物组合物可以制备成无菌粉末形式以用于即时配制无菌注射液或分散液。无论如何，最终的注射形式必须是无菌的，且为了易于注射，必须是易于流动的。此外，所述药物组合物在制备和储存过程中必须稳定。因此，优选地，所述药物组合物要在抗微生物如细菌和真菌污染的条件下保存。载体可以是溶剂或分散介质，例如，水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、液态聚乙二醇)、植物油及其适当的混合物。
本发明提供的药物组合物可以是适于局部用药的形式，例如，气溶胶、乳剂、软膏、洗液、撒粉或其他类似的剂型。进一步地，本发明提供的药物组合物可以采用适于经皮给药设备使用的形式。利用本发明式I所示化合物，或其药学上可接受的盐，通过常规的加工方法，可以制备这些制剂。作为一个例子，乳剂或软膏通过加入约5wt％到10wt％的亲水性材料和水，制得具有预期一致性的乳剂或软膏。
本发明提供的药物组合物，可以以固体为载体，适用于直肠给药的形式。单位剂量的栓剂是最典型的剂型。适当的辅料包括本领域常用的可可脂和其他材料。栓剂可以方便地制备，首先药物组合物与软化或熔化的辅料混合，然后冷却和模具成型而制得。
除了上述提到的辅料组分外，上述制剂配方还可以包括，适当的，一种或多种附加的辅料组分，如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂和防腐剂(包括抗氧化剂)等。进一步地，其他的辅药还可以包括调节药物与血液等渗压的促渗剂。包含式I所示化合物，或其药学上可接受的盐的药物组合物，可以制备成粉剂或浓缩液的形式。
一般情况下，治疗上述所示的状况或不适，药物的剂量水平约为每天0.01mg/kg体重到150mg/kg体重，或者每个病人每天0.5mg到7g。例如，炎症、癌症、牛皮癣、过敏/哮喘、免疫系统的疾病和不适、中枢神经系统(CNS)的疾病和不适，有效治疗的药物剂量水平为每天0.01mg/kg体重到50mg/kg体重，或者每个病人每天0.5mg到3.5g。
但是，可以理解，可能需要比上述那些更低或更高的剂量。任何特定病人的具体剂量水平和治疗方案将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、综合健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物联用的情况和接受治疗的特定疾病的严重程度。
从以下对本发明的书面描述中，这些和其他方面将变得显而易见。
提供以下实施例以更好地说明本发明。除非另有明确说明，否则所有份数和百分比均以重量计，所有温度均为摄氏度。
本发明将通过具体实施例更详细地描述。提供以下实施例是为了说明的目的，而不是以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易地认识到可以改变或修改各种非关键参数以产生基本相同的结果。根据本文所述的至少一种测定方法，已发现实施例的化合物可以抑制L858R、△19del、T790M和C797S任一种或多种突变。
附图说明
图1，对照例1半数有效剂量ED50图。
实施例
应理解，前面的一般性描述和以下的详细描述仅是示例性和说明性的，并不是对要求保护的任何主题的限制。除非另有明确说明，否则所有份数和百分比均以重量计，所有温度均为摄氏度。本文所述的化合物可以从商业来源获得或通过如下所示的常规方法使用市售原料和试剂合成。
以下缩写已在实施例中使用：
AcOH：乙酸；
DIEA：N，N-二异丙基乙胺；
DMF：N，N-二甲基甲酰胺；
DMSO：二甲基亚砜；
EA：乙酸乙酯；
HEPES：4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸；
Xantphos：4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽；
Pd(OAc)2：醋酸钯
n-BuOH：正丁醇；
PTSA：对甲苯磺酸；
PTLC：制备薄层层析；
LCMS：液相色谱-质谱；
h或hrs：小时；
Pd/C：钯碳；
MeOH：甲醇；
NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮；
TLC：制备型薄层色谱；
Pd(dppf)Cl2：1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯；
Pd(PPh3)4：四三苯基膦钯；
Pd-Ruphos G3：甲磺酸(2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯基)(2-氨基-1，1′-联苯-2-基)钯(II)；
Ruphos：2-二环己基膦-2′，6′-二异丙氧基联苯；
Cs2CO3：碳酸铯；
ACN：乙腈。
实施例1化合物J-001的合成
(6-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物1-2的合成
于100ml单口瓶中，将化合物1-1(25g，172.23mmol)溶于浓硫酸(100mL)中，0℃下滴加浓硝酸(16.28g，258.34mmol)，滴加完毕室温搅拌2h。TLC监控原料反应完全。将反应液缓慢倒入2L冰水中淬灭，析出淡黄色固体，搅拌1h，过滤，滤饼用1L水淋洗，收集滤饼，烘干得到化合物1-2(24.5g，128.84mmol，产率：74.81％)。MS：191.04[M+H]+
步骤二：化合物1-3的合成
于500ml单口瓶中，将化合物1-2(24.5g，128.84mmol)溶于三氯氧膦(200mL)中，加热至100℃搅拌过夜。LCMS监控原料反应完全。将反应液降至室温，浓缩，残余物倒入1L冰水中，搅拌0.5h，过滤，滤饼用1L水淋洗。收集滤饼，烘干得到化合物1-3(25g，119.85mmol，产率：93.02％)。
步骤三：化合物1-4的合成
于500ml单口瓶中，将化合物1-3(25g，119.85mmol)溶于150mL乙醇中，加入30mLH2O，然后加入铁粉(33.47g，599.23mmol)，氯化铵(32.05g，599.23mmol)，将反应液加热至90℃搅拌3h。反应液降至室温，用硅藻土过滤，滤饼用乙醇淋洗多次，收集滤液，浓缩。残余物Flash硅胶柱纯化(A：DCM，B：MeOH；甲醇由0-5％，运行20mins)得到化合物1-4(16.9g，94.62mmol，产率：78.95％)。MS：179.03[M+H]-
步骤四：化合物1-5的合成
于250ml单口瓶中，将化合物1-4(16.9g，94.62mmol)溶于冰醋酸(320mL)中，室温滴加氯化碘(18.43g，113.54mmol)的醋酸(80mL)溶液，加毕继续室温搅拌2h。LCMS监控原料反应完全。在反应液中加入500ml正己烷稀释，有固体析出，过滤，滤饼用正己烷淋洗，抽干。将滤饼溶于DCM∶MeOH＝10∶1的混合溶剂中，依次用饱和碳酸钠溶液洗2次，饱和硫代硫酸钠溶液洗2次，饱和氯化钠洗1次，干燥，过滤，浓缩。残余物Flash硅胶柱纯化(A：DCM，B：MeOH；MeOH由0-5％，20min)得到化合物1-5(22.23g，73.00mmol，产率：77.16％)。MS：304.93[M+H]+
步骤五：化合物1-6的合成
于250ml单口瓶中，将化合物1-5(10.00g，32.84mmol)，二甲基氧化膦(2.69g，34.48mmol)，Xantphos(3.80g，6.57mmol)，醋酸钯(737.27mg，3.28mmol)和无水磷酸钾(13.94g，65.68mmol)溶于1，4-二氧六环(100mL)中，氮气置换3次，加热至100℃搅拌过夜。降温，将反应液过滤，滤液浓缩；残余物Flash硅胶柱纯化，先用石油醚/乙酸乙酯(乙酸乙酯由0-50％，运行10mins)，再用二氯甲烷/甲醇(甲醇0-6％，20min)洗脱得到化合物1-6(6.18g，24.27mmol，产率：73.90％)。MS：255.04[M+H]+
步骤六：化合物1-7的合成
将化合物1-6(4g，15.71mmol)，环丙基硼酸(5.40g，62.83mmol)，醋酸钯(352.65mg，1.57mmol)，三苯基膦(0.82g，3.14mmol)，Cs2CO3(15.35g，47.12mmol)，加入甲苯(60mL)和H2O(10mL)混合溶剂中，氮气保护下加热至100℃，搅拌12h。LCMS监控反应完全，冷却至室温。加入40mL水，分液，取有机相，用乙酸乙酯(3x30mL)萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)。得到化合物1-7(2.2g，8.45mmol，产率：53.81％)黄色固体。MS：261.11[M+H]+
步骤七：化合物1-8的合成
于反应瓶中依次加入化合物1-7(2.2g，8.45mmol)，5-溴-2，4-二氯嘧啶(3.85g，16.91mmol)，DIEA(3.28g，25.36mmol，4.42mL)，n-BuOH(40mL)，加热至120℃搅拌10h。LCMS监控反应完毕。将反应冷却到室温，过滤，烘干滤饼，得到化合物1-8(2.4g，5.31mmol，产率：62.86％)淡黄色固体。MS：451.00[M+H]+
步骤八：化合物1-10的合成
向反应瓶中依次加入1-9(3.00g)、吗啡啉(2.11g)、K2CO3(4.48g)和DMSO(30mL)，升温至90℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应完毕，停止反应。将反应液倒入100mL水中，有固体析出，抽滤，用水洗涤滤饼，烘干，得到化合物1-10(3.5g)，为黄色固体。MS：253.11[M+H]+
步骤九：化合物1-11的合成
向反应瓶中加入化合物1-10(3.50g)，MeOH(60mL)，抽真空充氮气，加入Pd/C(1.00g，10％)，抽真空通入H2，室温反应3h。LCMS监控反应完毕，停止反应。抽滤，甲醇(20mL)淋洗滤饼，收集有机相，浓缩，得到化合物1-11(3.1g)，为红棕色液体。MS：223.14[M+H]+
步骤十：化合物J-001的合成
向反应瓶中依次加入化合物1-8(100mg)，化合物1-11(49.3mg)，对甲苯磺酸(57.3mg)和n-BuOH(3mL)，110℃搅拌过夜。LCMS监控反应完全，冷却至室温，旋干，加入饱和Na2CO3水溶液(10mL)，二氯甲烷(3x10mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产品通过PTLC纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到化合物J-001(55mg)。MS：637.16[M+H]+
实施例2化合物J-002的合成
5-((5-溴-4-((2-环丙基-5-(二甲基氧化膦)喹啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉苯甲腈
步骤一：化合物2-2的合成
向反应瓶中依次加入化合物2-1(1g，4.00mmol)、吗啡啉(696.90mg，8.00mmol)、K2CO3(1.66g，12.00mmol)和DMSO(10mL)，升温至100℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水(20mL)中，抽滤，用水洗涤滤饼，烘干，得到化合物2-2(1.1g，3.47mmol)黄色固体。MS：317.01[M+H]+
步骤二：化合物2-3的合成
将化合物2-2(1.1g，3.47mmol)，Zn(CN)2(610.94mg，5.20mmol)，Pd(PPh3)4(400.81mg，346.86umol)，溶于DMF(10mL)中，氮气置换3次，微波120℃反应2h，LCMS监控反应完全。冷却至室温，加入水(20mL)，过滤，少量水淋洗，再用二氯甲烷(15mL)洗涤，分液，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)，得到化合物2-3(700mg，2.66mmol，产率：76.66％)，为白色固体。MS：264.00[M+H]+
步骤三：化合物2-4的合成
将化合物2-3(700mg，2.66mmol)溶于乙醇(10mL)和水(5mL)中，加入还原铁粉(1.49g，26.59mmol)和NH4Cl(1.42g，26.59mmol)，80℃反应2h。LCMS监控反应完全。冷却至室温，加入10mL饱和Na2CO3水溶液，二氯甲烷(3x10)萃取，干燥，过滤，浓缩，得到化合物2-4(500mg，2.14mmol，产率：80.61％)，为淡黄色固体。MS：234.12[M+H]+
步骤四：化合物J-002的合成
向反应瓶中依次加入化合物2-4(55mg，235.78umol)，化合物1-8(117.15mg，259.36umol)，对甲苯磺酸(64.96mg，377.25umol)和n-BuOH(2mL)，110℃搅拌过夜。LCMS监控反应完全，冷却至室温，旋干，加入饱和Na2CO3水溶液(10mL)，二氯甲烷(3x10mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产品通过PTLC纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到化合物J-002(10mg，15.42umol，产率：6.54％)。MS：648.14[M+H]+
实施例3化合物J-003的合成
(6-((5-溴-2-((2-乙基-5-甲氧基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物3-2的合成
向反应瓶中依次加入化合物3-1(500mg，2.00mmol)，三氟(乙烯基)硼酸钾(401.81mg，3.00mmol)，Pd(dppf)Cl2(163.31mg，199.98umol)，K2CO3(690.99mg，5.00mmol)，二氧六环(60mL)，H2O(15mL)，100℃反应6h。将反应液冷却至室温，加入25mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产品柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)得到目标产物3-2(300mg，1.52mmol，产率：76.09％)，为黄色固体。
步骤二：化合物3-3的合成
化合物3-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-9替换为化合物3-2。化合物3-3的MS：265.11[M+H]+
步骤三：化合物3-4的合成
化合物3-4的合成方法与化合物1-11的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物3-3。化合物3-4的MS：237.15[M+H]+
步骤四：化合物J-003的合成
化合物J-003的合成方法与化合物J-001的合成方法相同，只是将原料化合物1-11替换为化合物3-4。化合物J-003的MS：651.18[M+H]+
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.16(s，1H)，8.64(s，1H)，8.36(s，1H)，8.30(d，J＝8.9Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.53(s，1H)，7.41(d，J＝8.9Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.71(s，1H)，3.80-3.75(m，4H)，3.64(s，3H)，3.05-2.76(m，4H)，2.46-2.40(m，2H)，2.29-2.24(m，1H)，2.00(s，3H)，1.97(s，3H)，1.09-0.96(m，7H).
实施例4化合物J-004的合成
(6-((5-溴-2-((2-环丙基-5-甲氧基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物4-1的合成
化合物4-1的合成方法与化合物3-2的合成方法相同，只是将原料化合三氟(乙烯基)硼酸钾替换为环丙基硼酸。
步骤二：化合物4-2的合成
/>
化合物4-2的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-9替换为化合物4-1。化合物4-2的MS：279.13[M+H]+
步骤三：化合物4-3的合成
化合物4-3的合成方法与化合物1-11的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物4-2。化合物4-3的MS：249.15[M+H]+
步骤四：化合物J-004的合成
化合物J-004的合成方法与化合物J-001的合成方法相同，只是将原料化合物1-11替换为化合物4-3。化合物J-004的MS：663.18[M+H]+
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.14(s，1H)，8.63(s，1H)，8.38(d，J＝9.2Hz，1H)，8.31(d，J＝8.9Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.54(s，1H)，7.41(d，J＝9.0Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.35(s，1H)，3.79-3.60(m，4H)，3.58(s，3H)，2.99-2.59(m，4H)，2.31-2.23(m，1H)，2.00(s，3H)，1.97(s，3H)，1.89-1.81(m，1H)，1.08-0.95(m，4H)，0.76-0.73(m，2H)0.49-0.47(m，2H).
实施例5化合物J-005的合成
(6-((5-溴-2-((2-异丙基-5-甲氧基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物5-1的合成
化合物5-1的合成方法与化合物3-2的合成方法相同，只是将原料化合物三氟(乙烯基)硼酸钾替换为4，4，5，5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1，3，2-二氧杂硼烷。
步骤二：化合物5-2的合成
化合物5-2的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-9替换为化合物5-1。化合物5-2的MS：279.13[M+H]+
步骤三：化合物5-3的合成
化合物5-3的合成方法与化合物1-11的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物5-2。化合物5-3的MS：251.17[M+H]+
步骤四：化合物J-005的合成
化合物J-005的合成方法与化合物J-001的合成方法相同，只是将原料化合物1-11替换为化合物5-3。化合物J-005的MS：665.19[M+H]+
实施例6化合物J-006的合成
(6-((5-溴-2-((3-甲氧基-5-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物6-2的合成
化合物6-2的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-9替换为化合物6-1。化合物6-2的MS：253.11[M+H]+
步骤二：化合物6-3的合成
/>
化合物6-3的合成方法与化合物1-11的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物6-2。化合物6-3的MS：223.14[M+H]+
步骤三：化合物J-006的合成
化合物J-006的合成方法与化合物J-001的合成方法相同，只是将原料化合物1-11替换为化合物6-3。化合物J-006的MS：637.16[M+H]+
实施例7化合物J-007的合成
(6-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物7-2的合成
向反应瓶中依次加入化合物1-6(500mg，1.96mmol))，7-1(490.23mg，2.36mmol)，Pd(dppf)Cl2(160.34mg，196.35umol)，K2CO3678.43mg，4.91mmol，二氧六环(9mL)，H2O(3mL)，氮气置换3次，升温至100℃搅拌6h。LCMS监控反应完全，冷却至室温。加入15mL水，分液，取有机相，用乙酸乙酯(3 x 20mL萃取)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)。得到化合物7-2(400mg，1.33mmol，产率：67.84％)，为黄色固体。MS：301.11[M+H]+
步骤二：化合物7-3的合成
化合物7-3的合成方法和化合物1-8的合成方法相同，只是将原料化合物1-7替换为化合物7-2。化合物7-3的MS：491.01[M+H]-
步骤三：化合物J-007的合成
化合物J-007的合成方法与化合物J-001的合成方法相同，只是将原料化合物1-8替换为化合物7-3。化合物J-007的MS：677.17[M+H]+
实施例8化合物J-008的合成
(6-((5-溴-2-((5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物8-2的合成
化合物8-2的合成方法与化合物7-2的合成方法相同，只是将化合物1-6替换为化合物2-1，化合物7-1替换为化合物8-1。化合物8-2的MS：266.09[M+H]+
步骤二：化合物8-3的合成
化合物8-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-9替换为化合物8-2。化合物8-3的MS：333.15[M+H]+
步骤三：化合物8-4的合成
化合物8-4的合成方法与化合物1-11的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物8-3。化合物8-4的MS：303.17[M+H]+
步骤四：化合物J-008的合成
向反应瓶中依次加入化合物1-8(149mg)、化合物8-4(100mg)、对甲苯磺酸(114mg)、和n-BuOH(2mL)，升温至110℃，加热搅拌4h。LCMS监控反应结束，停止反应。向反应液中加入水(10mL)，二氯甲烷(3×10mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂，PTLC(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)分离纯化，得到化合物J-008(7.2mg)，为棕色固体。MS：717.20[M+H]+
实施例9化合物J-009的合成
(6-((5-溴-2-((4-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物9-2的合成
化合物9-2的合成方法与化合物3-2的合成方法相同，只是将原料化合物三氟(乙烯基)硼酸钾替换为化合物9-1。
步骤二：化合物9-3的合成
化合物9-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-9替换为化合物9-2，化合物吗啡啉替换为4-二甲氨基哌啶。化合物9-3的MS：294.17[M+H]+
步骤三：化合物9-4的合成
化合物9-4的合成方法与化合物1-11的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物9-3。化合物9-4的MS：264.20[M+H]+
步骤四：化合物J-009的合成
化合物J-009的合成方法与化合物J-001的合成方法相同，只是将原料化合物1-11替换为化合物9-4。化合物J-009的MS：678.22[M+H]+
实施例10化合物J-010的合成
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物10-2的合成
化合物10-2的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-9替换为化合物10-1，吗啡啉替换为N-甲基哌嗪。化合物10-2的MS：266.14[M+H]+
步骤二：化合物10-3的合成
化合物10-3的合成方法与化合物1-11的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物10-2。化合物10-3的MS：236.17[M+H]+
步骤三：化合物J-010的合成
化合物J-010的合成方法与化合物J-001的合成方法相同，只是将原料化合物1-11替换为化合物10-3。化合物J-010的MS：650.19[M+H]+
实施例11化合物J-011的合成
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物11-2的合成
化合物11-2的合成方法与化合物10-2的合成方法相同，只是将原料化合物10-1替换为化合物11-1。化合物11-2的MS：280.16[M+H]+
步骤二：化合物11-3的合成
化合物11-3的合成方法与化合物1-11的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物11-2。化合物11-3的MS：250.18[M+H]+
步骤三：化合物J-011的合成
化合物J-011的合成方法与化合物J-001的合成方法相同，只是将原料化合物1-11替换为化合物11-3。化合物J-011的MS：664.21[M+H]+
实施例12化合物J-012的合成
5-((5-溴-4-((2-环丙基-5-(二甲基氧化膦)喹啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈
步骤一：化合物12-1的合成
化合物12-1的合成方法与化合物2-2的合成方法相同，只是将吗啡啉替换为N-甲基哌嗪。化合物12-1的MS：330.04[M+H]+
步骤二：化合物12-2的合成
化合物12-2合成方法和化合物2-3的合成方法相同，只是将原料化合物2-2替换为化合物12-1。化合物12-2的MS：277.12[M+H]+
步骤三：化合物12-3的合成
化合物12-3的合成方法和2-4的合成方法相同，只是将原料化合物2-3替换为化合物12-2。化合物12-3的MS：247.15[M+H]+
步骤四：化合物J-012的合成
化合物J-012的合成方法与化合物J-001的合成方法相同，只是将原料化合1-11替换为化合物12-3。化合物J-012的MS：661.17[M+H]+
实施例13化合物J-014的合成
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-乙炔基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物13-1的合成
于反应瓶中，将化合物1-6(500mg)溶于甲苯(10ml)中，然后加入三甲基乙炔基硅(290mg)，Xantphos(227mg)，CuI(112mg)，Pd(dppf)Cl2(138mg)和三乙胺(595mg)，氮气保护下加热至100℃搅拌过夜。LCMS检测原料反应完全，将反应液降至室温，浓缩，残余物拌硅胶过flash硅胶柱纯化(DCM/MeOH＝10/1，MeOH由0-5％，20分钟)，浓缩洗脱剂得到化合物13-1固体(390mg，产率：62.78％)。MS：317.12[M+H]+
步骤二：化合物13-2的合成
化合物13-2的合成方法与化合物1-8的合成方法相同，只是将原料化合物1-7替换为化合物13-1。化合物13-2的MS：507.01[M+H]+
步骤三：化合物13-4的合成
向反应瓶中依次加入化合物11-1(3.00g)、化合物13-3(4.14g)、K2CO3(6.24g)和DMSO(30mL)，升温至90℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水(100mL)中，抽滤，用水洗涤滤饼，干燥，得到化合物13-4(4.20g)，为黄色固体。MS：363.23[M+H]+
步骤四：化合物13-5的合成
向反应瓶中依次加入化合物13-4(4.20g)、Pd/C(1.00g，10％)和MeOH(60mL)，通入H2，反应液室温搅拌3h。LCMS监控反应结束，停止反应。抽滤，甲醇(20mL)淋洗，收集有机相，除去溶剂，得到化合物13-5(3.5g)，为红棕色液体。MS：333.26[M+H]+
步骤五：化合物13-6的合成
化合物13-6的合成方法与化合物J-001的合成方法相同，只是将原料化合物1-11替换为化合物13-5，化合物1-8替换为化合物13-2。化合物13-6的MS：803.29[M+H]+
步骤六：化合物J-014的合成
向反应瓶中将加入13-6(44mg，54.74umol))溶于无水甲醇(5mL)中，然后加入碳酸钾固体(23mg，166.42umol)，将反应液室温搅拌1小时。LCMS监控反应完全。将反应液中加入DCM和水，搅拌分层，有机相水洗一次，干燥，过滤，浓缩。残余物溶于少量二氯甲烷中，PTLC纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得到化合物J-014(18.3mg，25.01umol，产率：45.69％)。MS：731.25[M+H]+
实施例14化合物J-013的合成
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-乙炔基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物14-1的合成
向反应瓶中依次加入化合物10-1(1g，5.40mmol)，化合物13-3(1.19g，6.48mmol)，K2CO3(1.49g，10.8mmol)和DMSO(10mL)，升温至90℃，加热搅拌过夜。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液加入50mLDCM，水洗(100 x 2mL)，100mL饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩，乙醚打浆，抽滤，干燥，得到14-1(1.61g，4.62mmol)黄色固体。MS：349.22[M+H]+
步骤二：化合物14-2的合成
向反应瓶中依次加入化合物14-1(1.61g，4.62mmol)、Pd/C(0.5g，10％)和MeOH(30mL)，通入H2，反应液室温搅拌3h。LCMS监控反应结束，停止反应。抽滤，甲醇(20mL)淋洗，收集有机相，除去溶剂，得到目标产物化合物14-2(1.3g，4.08mmol)。MS：319.24[M+H]+
步骤三：化合物14-3的合成
化合物14-3的合成方法与化合物13-6的合成方法相同，只是将原料化合物13-5替换为化合物14-2。化合物14-3的MS：789.27[M+H]+
步骤四：化合物J-013的合成
向反应瓶中将加入14-3(32mg，40.52umol)溶于无水甲醇(5mL)中，然后加入K2CO3(17mg，123.01umol)，将反应液室温搅拌1小时。LCMS监控反应完全。将反应液中加入DCM和水，搅拌分层，有机相水洗一次，干燥，过滤，浓缩。残余物溶于少量二氯甲烷中，PTLC纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得到化合物J-013(8.4mg，11.71umol，产率：28.89％)。MS：717.24[M+H]+
实施例15化合物J-015的合成
(6-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-乙炔基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物15-1的合成
化合物15-1的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物吗啡啉替换为化合物13-3。化合物15-1的MS：349.22[M+H]+
步骤二：化合物15-2的合成
化合物15-2的合成方法与化合物1-11的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物15-1。化合物15-2的MS：319.24[M+H]+
步骤三：化合物15-3的合成
化合物15-3的合成方法与化合物13-6的合成方法相同，只是将原料化合物13-5替换为化合物15-2。化合物15-3的MS：789.27[M+H]+
步骤四：化合物15的合成
化合物J-015的合成方法与化合物J-014的合成方法相同，只是将原料化合物13-6替换为化合物15-3。化合物J-015的MS：717.24[M+H]+
实施例16化合物J-016的合成
6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(二甲基氧化膦)喹啉-2-甲腈
步骤一：化合物16-1的合成
于反应瓶中将化合物1-6(600mg，2.36mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后依次加入氰化锌(552.00mg，4.70mmol)、Pd(PPh3)4(272.00mg，235.38umol)，氮气保护下微波加热至100℃搅拌0.5小时。LCMS检测原料反应完全，将反应液降至室温，加水稀释，DCM萃取两次，合并有机相，是水洗三次，再用饱和氯化钠水溶液洗一次，干燥，过滤，滤液浓缩拌硅胶过Flash硅胶柱纯化(DCM/MeOH，MeOH由0-10％，20分钟)，浓缩洗脱剂得到化合物16-1(300mg，1.22mmol，产率：51.92％)，为固体。MS：246.07[M+H]+
步骤二：化合物16-2的合成
化合物16-2的合成方法与化合物1-8的合成方法相同，只是将原料化合物1-7替换为化合物16-1。化合物16-2的MS：435.97[M+H]+
步骤三：化合物J-016的合成
化合物J-016的合成方法与化合物13-6的合成方法相同，只是将原料化合物13-2替换为化合物16-2。化合物J-016的MS：732.25[M+H]+
实施例17化合物J-017的合成
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物J-017的合成
向反应瓶中依次加入化合物13-5(135.24mg，406.75umol)，化合物7-3(200mg，406.75umol)，对甲苯磺酸(104.95mg，610.12umol)和n-BuOH(8mL)，120℃搅拌过夜。LCMS监控反应完全，冷却至室温，旋干，加入饱和K2CO3水溶液(10mL)，二氯甲烷(3 x 10mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产品通过柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝8∶1)，得到化合物J-017(98.6mg，125.17umol，产率：30.77％)。MS：787.29[M+H]+
实施例18化合物J-018的合成
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物J-018的合成
于反应瓶中依次加入化合物13-5(80.0mg，240.61umol)，化合物1-8(119.55mg，264.68umol)，对甲苯磺酸(82.87mg，481.23umol)和n-BuOH(2mL)，加热至110℃搅拌过夜。LCMS监控反应完全，冷却至室温，旋干，加入饱和Na2CO3水溶液(10mL)，二氯甲烷(3 x 10mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干。粗产品通过PTLC纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到化合物J-018(98mg，131.07umol，产率：54.47％)。MS：747.28[M+H]+
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.76(s，1H)，8.49(d，J＝8.8Hz，1H)，8.20(s，2H)，8.06(d，J＝9.7Hz，1H)，7.74(d，J＝9.2Hz，1H)，7.44(d，J＝8.9Hz，1H)，7.27(s，1H)，6.76(s，1H)，3.75(s，3H)，2.98-2.91(m，2H)，2.71-2.52(m，5H)，2.49-2.12(m，12H)，1.98(s，3H)，1.96(s，3H)1.89-1.79(m，2H)，1.61-1.43(m，2H)，1.24-1.19(m，3H)，1.09-1.01(m，4H).
实施例19化合物J-019的合成
(6-((5-溴-2-((5-氟-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物19-2的合成
向反应瓶中依次加入化合物19-1(500mg，2.00mmol)、化合物13-3(439.86mg，2.40mmol)、Pd-Ruphos G3(186.64mg，400umol)，Ruphos(167.46mg，200umol)，Cs2CO3(1.23g，4.00mmol)和甲苯(15mL)，升温至100℃，加热搅拌5h。LCMS监控反应结束，停止反应。冷却到室温，抽滤，旋干，正向硅胶柱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)得到化合物19-2(4.20g)黄色固体。MS：353.19[M+H]+
步骤二：化合物19-3的合成
化合物19-3的合成方法与化合物1-11的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物19-2。化合物19-3的MS：323.22[M+H]+
步骤三：化合物J-019的合成
化合物J-019的合成方法与化合物J-001的合成方法相同，只是将原料化合物1-11替换为化合物19-3。化合物J-019的MS：737.24[M+H]+
实施例20化合物J-020的合成
(6-((5-溴-2-((2，5-二甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物20-2的合成
将化合物20-1(5.0g，23.04mmol)溶于HOAc(15mL)，冰水浴下缓慢滴加HNO3(2mL)，室温反应15min，将反应液倒入到40mL冰水中，有固体析出，过滤，滤饼用3x10mL水洗涤，5mL乙醚淋洗，烘干滤饼得到化合物20-2(5g，19.08mmol，产率：82.83％)，为白色固体。
步骤二：化合物20-3的合成
化合物20-3的合成方法与化合物19-2的合成方法相同，只是将原料化合物19-1替换为化合物20-2。化合物20-3的MS：365.21[M+H]+
步骤三：化合物20-4的合成
化合物20-4的合成方法与化合物1-11的合成方法相同，只是将原料化合1-10替换为化合物20-3。化合物20-4的MS：335.24[M+H]+
步骤四：化合物J-020的合成
化合物J-020的合成方法与化合物J-001的合成方法相同，只是将原料化合1-11替换为化合物20-4。化合物J-020的MS：749.26[M+H]+
实施例21化合物J-021的合成
5-((5-溴-4-((2-环丙基-5-(二甲基氧化膦)喹啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯甲腈
步骤一：化合物21-1的合成
化合物21-1的合成方法与化合物2-2的合成方法相同，只是将原料化合物吗啡啉替换为化合物13-3。化合物21-1的MS：413.11[M+H]+
步骤二：化合物21-2的合成
/>
化合物21-2的合成方法与化合物2-3的合成方法相同。只是将2-2替换为化合物21-1。化合物21-2的MS：360.20[M+H]+
步骤三：化合物21-3的合成
化合物21-3的合成方法与化合物2-4的合成方法相同。只是将化合物2-3替换为化合物21-2。化合物21-3的MS：330.22[M+H]+
步骤四：化合物J-021的合成
化合物J-021的合成方法与化合物J-001的合成方法相同，只是将原料化合物1-11替换为化合物21-3。化合物J-021的MS：744.25[M+H]+
实施例22化合物J-022的合成
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物J-022的合成
于反应瓶中依次加入化合物14-2(67.05mg，210.54umol)，化合物1-8(104.61mg，231.59umol)，对甲苯磺酸(65.26mg，378.97umol)和n-BuOH(2mL)，加热至100℃搅拌过夜。LCMS监控反应完全，冷却至室温，旋干，加入饱和Na2CO3水溶液(10mL)，二氯甲烷(3x10mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干。粗产品通过PTLC纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到化合物J-022(24mg，32.71umol，产率：15.54％)。MS：733.27[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ11.88(s，1H)，8.44(d，J＝8.5Hz，1H)，8.27-8.26(m，1H)，8.19(s，1H)，8.03(s，1H)，7.75(d，J＝9.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.5Hz，1H)，7.24(br，1H)，6.69(s，1H)，3.75(s，3H)，3.02-3.00(m，2H)，2.63-2.59(m，2H)，2.51-2.50(m，4H)，2.30-2.26(m，6H)，2.14(s，3H)，1.98(d，J＝13.5Hz，6H)，1.90(s，3H)，1.84-1.82(m，2H)1.55-1.52(m，2H)，1.06-1.05(m，4H).
实施例23化合物J-023的合成
(6-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物J-023的合成
化合物J-023的合成方法与化合物J-001的合成方法相同，只是将原料化合物1-11替换为化合物15-2。化合物J-023的MS：733.27[M+H]+
实施例24化合物J-024的合成
(6-((5-溴-2-((2-环丙基-5-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物24-1的合成
将化合物3-1(2.00g，8.00mmol)，环丙基硼酸(3.44g，39.97mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.58g，0.80mmol)，K2CO3(2.21g，15.99mmol)，加入二氧六环(20mL)和H2O(4mL)中，氮气保护下加热至100℃，搅拌12h。TLC监控反应完全，冷却至室温。加入水(30mL)，乙酸乙酯(3x30mL)萃取，有机相饱和食盐水洗涤(3x30mL)，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)。得到24-1(1.2g)，为淡黄色固体。
步骤二：化合物24-2的合成
化合物24-2的合成方法与化合物13-4的合成方法相同，只是将原料化合物11-1替换为化合物24-1。化合物24-2的MS：375.23[M+H]+
步骤三：化合物24-3的合成
化合物24-3的合成方法与化合物1-11的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物24-2。化合物24-3的MS：345.26[M+H]+
步骤四：化合物J-024的合成
化合物J-024的合成方法与化合物J-001的合成方法相同，只是将原料化合物1-11替换为化合物24-3。化合物J-024的MS：759.28[M+H]+
实施例25化合物J-025的合成
2-((5-溴-4-((2-环丙基-5-(二甲基氧化膦)喹啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯甲腈
步骤一：化合物25-1的合成
化合物25-1的合成方法与化合物2-3的合成方法相同，只是将原料化合物2-2替换为化合物3-1。
步骤二：化合物25-2的合成
化合物25-2的合成方法与化合物13-4的合成方法相同，只是将原料化合物11-1替换为化合物25-1。化合物25-2的MS：360.20[M+H]+
步骤三：化合物25-3的合成
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化合物25-3的合成方法与化合物2-4的合成方法相同，只是将原料化合物2-3替换为化合物25-2。化合物25-3的MS：330.22[M+H]+
步骤四：化合物J-025的合成
化合物J-025的合成方法与化合物J-001的合成方法相同，只是将原料化合物1-11替换为化合物25-3。化合物J-025的MS：744.25[M+H]+
实施例26化合物J-026的合成
(6-((5-溴-2-((5-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物26-1的合成
化合物26-2的合成方法与化合物24-1的合成方法相同，只是将原料化合物环丙基硼酸替换为化合物26-1。化合物26-2的MS：256.09[M+H]+
步骤二：化合物26-3的合成
化合物26-3的合成方法与化合物13-4的合成方法相同，只是将原料化合物11-1替换为化合物26-2。化合物26-3的MS：419.26[M+H]+
步骤三：化合物26-4的合成
化合物26-4的合成方法与化合物1-11的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物26-3。化合物26-4的MS：389.28[M+H]+
步骤四：化合物J-026的合成
化合物J-026的合成方法与化合物J-001的合成方法相同，只是将原料化合物1-11替换为化合物26-4。化合物J-026的MS：803.31[M+H]+
实施例27化合物J-027的合成
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物27-2的合成
化合物27-2的合成方法与化合物3-2的合成方法相同，只是将原料化合物3-1替换为化合物27-1。
步骤二：化合物27-3的合成
化合物27-3的合成方法与化合物13-4的合成方法相同，只是将原料化合物11-1替换为化合物27-2。化合物27-3的MS：345.22[M+H]+
步骤三：化合物27-4的合成
化合物27-4的合成方法与化合物1-11的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物27-3。化合物27-3的MS：317.26[M+H]+
步骤四：化合物J-027的合成
化合物J-027的合成方法与化合物J-001的合成方法相同，只是将原料化合物1-11替换为化合物27-4。化合物J-027的MS：731.29[M+H]+
实施例28化合物J-028的合成
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-乙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物28-1的合成
化合物28-1的合成和化合物7-2的合成方法相同，只是将化合物7-1替换为三氟(乙烯基)硼酸钾。化合物28-1的MS：247.09[M+H]+
步骤二：化合物28-2的合成
化合物28-2的合成方法与化合物1-11的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物28-1。化合物28-2的MS：249.11[M+H]+
步骤三：化合物28-3的合成
化合物28-3的合成方法和化合物1-8的合成方法相同，只是将化合物1-7替换为化合物28-2。化合物28-3的MS：439.00[M+H]+
步骤四：化合物J-028的合成
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化合物J-028的合成方法与化合物J-022的合成方法相同，只是将原料化合物1-8替换为化合物28-3。化合物J-028的MS：721.27[M+H]+
实施例29化合物J-029的合成
(6-((5-溴-2-((3-甲氧基-5-甲基l-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物29-1的合成
化合物29-1的合成方法与化合物6-2的合成方法相同，只是将原料化合物吗啡啉替换为化合物13-3。化合物29-1的MS：349.22[M+H]+
步骤二：化合物29-2的合成
化合物29-2的合成方法与化合物1-11的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物29-1。化合物29-2的MS：319.24[M+H]+
步骤三：化合物J-029的合成
化合物J-029的合成方法与化合物J-001的合成方法相同，只是将原料化合物1-11替换为化合物29-2。化合物J-029的MS：733.27[M+H]+
实施例30化合物J-030的合成
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(1′-甲基-[4，4′-联哌啶]-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物30-2的合成
化合物30-2的合成方法与化合物13-4的合成方法相同，只是将原料化合物13-3替换为化合物30-1。化合物30-2的MS：362.24[M+H]+
步骤二：化合物30-3的合成
化合物30-2的合成方法与化合物1-11的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物30-2。化合物30-3的MS：332.26[M+H]+
步骤三：化合物J-030的合成
化合物J-030的合成方法与化合物J-001的合成方法相同，只是将原料化合物1-11替换为化合物30-3。化合物J-030的MS：746.29[M+H]+
实施例31化合物J-031的合成
(6-((5-溴-2-((2-乙基-5-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物J-031-2的合成
向反应瓶中依次加入化合物3-1(500mg，2.00mmol)，三氟(乙烯基)硼酸钾(401.81mg，3.00mmol)，Pd(dppf)Cl2(163.31mg，199.98umol)，K2CO3(690.99mg，5.00mmol)，二氧六环(60mL)，H2O(15mL)，升温至100℃反应6h。将反应液冷却至室温，加入25mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产品柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)，得到目标产物3-2(300mg，1.52mmol，产率：76.09％)，为黄色固体。
步骤二：化合物J-031-3的合成
向反应瓶中依次加入化合物3-2(0.6g，3.04mmol)、化合物13-3(1.11g，6.08mmol)、K2CO3(0.84g，6.08mmol)和DMSO(10mL)，升温至100℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水(20mL)中，抽滤，用水洗涤滤饼，烘干，得到化合物J-031-3(0.82g，2.27mmol)，为黄色固体。MS：361.22[M+H]+
步骤三：化合物J-031-4的合成
向反应瓶中加入化合物J-031-3(0.6g)，MeOH(30mL)，抽真空充氢气置换，加入Pd/C(0.5g，10％)，抽真空通入H2，室温反应3h。LCMS监控反应完毕，停止反应。抽滤，甲醇(20mL)淋洗滤饼，收集有机相，浓缩，得到化合物J-031-4(0.45g)，为红棕色液体。MS：333.26[M+H]+
步骤四：化合物J-031的合成
向反应瓶中依次加入化合物J-031-4(100mg)，化合物1-8(78.2mg)，对甲苯磺酸(48.6mg)和n-BuOH(3mL)，110℃搅拌过夜。LCMS监控反应完全，冷却至室温，旋干，加入饱和Na2CO3水溶液(10mL)，二氯甲烷(3x10mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产品通过PTLC纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到化合物J-031(23mg)。MS：747.28[M+H]+
实施例32化合物J-032的合成
(6-((5-溴-2-((4-(4-环戊基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物J-032-2的合成
向反应瓶中依次加入化合物10-1(1.0g，5.40mmol)、化合物J-032-1(1.66g，10.80mmol)、K2CO3(1.49g，10.8mmol)和DMSO(10mL)，升温至100℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水(20mL)中，抽滤，用水洗涤滤饼，烘干，得到化合物J-032-3(1.2g，3.7mmol)，为黄色固体。MS：320.19[M+H]+
步骤二：化合物J-032-3的合成
向反应瓶中加入化合物J-032-2(0.5g)，MeOH(30mL)，抽真空充氢气置换，加入Pd/C(0.5g，10％)，抽真空通入H2，室温反应3h。LCMS监控反应完毕，停止反应。抽滤，甲醇(20mL)淋洗滤饼，收集有机相，浓缩，得到化合物J-032-3(0.3g)，为红棕色液体。MS：290.22[M+H]+
步骤三：化合物J-032的合成
向反应瓶中依次加入化合物J-032-3(120mg)，化合物1-8(82.6mg)，对甲苯磺酸(52.3mg)和n-BuOH(3mL)，110℃搅拌过夜。LCMS监控反应完全，冷却至室温，旋干，加入饱和Na2CO3水溶液(10mL)，二氯甲烷(3x10mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗产品通过PTLC纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到化合物J-032(50mg)。MS：704.24[M+H]+
实施例33化合物J-033的合成
(6-((5-溴-2-((5-甲氧基-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物J-033-1的合成
化合物J-033-1的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物吗啡啉替换为4-甲氧基哌啶。化合物J-033-1的MS：281.14[M+H]+
步骤二：化合物J-033-2的合成
化合物J-033-2的合成方法与化合物1-11的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物J-033-1。化合物J-033-2的MS：251.17[M+H]+
步骤三：化合物J-033的合成
化合物J-033的合成方法与化合物J-001的合成方法相同，只是将原料化合物1-11替换为化合物J-033-2。化合物J-033的MS：665.19[M+H]+
实施例34化合物J-034的合成
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-异丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物J-034-1的合成
向带有搅拌子和氮气保护装置的反应器中将化合物1-6(500mg，1.96mmol)和2-异丙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(1.32g，7.85mmol)溶于水(1mL)和1，4-二氧六环(5mL)中，在室温条件下加入Pd(dppf)Cl2(160.34mg，196.35umol)和K2CO3(678.43mg，4.91mmol)，氮气置换三次，搅拌均匀后，转移至油浴中加热至100℃，在100℃温度下搅拌1.5hr。LCMS监测显示，已经反应完全。将反应液降温至室温，用旋蒸浓缩。浓缩后的有机相中加入硅胶拌样，然后采取梯度从0％-100％的PE∶EtOAc柱分离纯化，分离纯化后浓缩干燥得到J-034-1(400mg，1.54mmol，产率78.27％)，呈黄色固体。MS：261.11[M+H]+
步骤二：化合物J-034-2的合成
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向反应瓶中依次加入化合物J-034-1(528.48mg，2.03mmol)，甲醇(10mL)，Pd/C(178mg，10％purity)，在氢气环境下室温搅拌12h。LCMS监控反应完全。过滤，旋干滤液，得到黄色固体。J-034-2(450mg，1.72mmol，产率84.50％)未纯化直接用于下一步反应。MS：263.12[M+H]+
步骤三：化合物J-034-3的合成
化合物J-034-3的合成和化合物1-8的合成方法相同，只是将原料化合物1-7替换为J-034-2。化合物J-034-3的MS：453.02[M+H]+
步骤四：化合物J-034的合成
化合物J-034的合成方法与化合物J-001的合成方法相同，只是将原料化合物1-11替换为化合物14-2，化合物1-8替换为化合物J-034-3。化合物J-034的MS：735.28[M+H]+
实施例35化合物J-035的合成
(6-((5-溴-2-((5-氟-2-甲基-4-吗啉代苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物J-035-2的合成
化合物J-035-2的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-9替换为化合物J-035-1，化合物J-035-2的MS：241.09[M+H]+
步骤二：化合物J-035-3的合成
化合物J-035-3的合成方法与化合物1-11的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物J-035-2，化合物J-035-3的MS：211.12[M+H]+
步骤三：化合物J-035的合成
化合物J-035的合成方法与化合物J-001的合成方法相同，只是将原料化合物1-11替换为化合物J-035-3，化合物J-035的MS：625.14[M+H]+
实施例36化合物J-036的合成
(6-((5-溴-2-((2，5-二甲基-4-吗啉代苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物J-036-2的合成
化合物J-036-2的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-9替换为化合物J-036-1，化合物J-036-2的MS：301.01[M+H]+
步骤二：化合物J-036-3的合成
化合物J-036-3的合成方法与化合物3-2的合成方法相同，只是将原料化合物3-1替换为化合物J-036-2，将原料化合物三氟(乙烯基)硼酸钾替换为化合物甲基硼酸，化合物J-036-3的MS：237.12[M+H]+
步骤三：化合物J-036-4的合成
化合物J-036-4的合成方法与化合物1-11的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物J-036-3，化合物J-036-4的MS：207.14[M+H]+
步骤四：化合物J-036的合成
化合物J-036的合成方法与化合物J-001的合成方法相同，只是将原料化合物1-11替换为化合物J-036-4，化合物J-036的MS：621.17[M+H]+
实施例37化合物J-037的合成
(6-((5-溴-2-((4-(4-环戊基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物J-037-2的合成
化合物J-037-2的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-9替换为化合物10-1，将原料化合物吗啡啉替换为化合物J-032-1，化合物J-037-2的MS：320.19[M+H]+
步骤二：化合物J-037-3的合成
化合物J-037-3的合成方法与化合物1-11的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物J-037-2，化合物J-037-3的MS：290.22[M+H]+
步骤三：化合物J-037的合成
化合物J-037的合成方法与化合物J-001的合成方法相同，只是将原料化合物1-11替换为化合物J-037-3，化合物J-037的MS：704.24[M+H]+
实施例38化合物J-038的合成
(6-((5-溴-2-((4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物J-038-2的合成
化合物J-038-2的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-9替换为化合物10-1，将原料化合物吗啡啉替换为化合物J-038-1，化合物J-038-2的MS：292.16[M+H]+
步骤二：化合物J-038-3的合成
化合物J-038-3的合成方法与化合物1-11的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物J-038-2，化合物J-038-3的MS：262.18[M+H]+
步骤三：化合物J-038的合成
化合物J-038的合成方法与化合物J-001的合成方法相同，只是将原料化合物1-11替换为化合物J-038-3，化合物J-038的MS：676.21[M+H]+
实施例39化合物J-039的合成
(6-((5-溴-2-((4-(4-环戊基哌嗪-1-基)-5-甲氧基-2-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物J-039-1的合成
化合物J-039-1的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-9替换为化合物9-2，将原料化合物吗啡啉替换为化合物J-032-1，化合物J-039-1的MS：320.19[M+H]+
步骤二：化合物J-039-2的合成
化合物J-039-2的合成方法与化合物1-11的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物J-039-1，化合物J-039-2的MS：290.22[M+H]+
步骤三：化合物J-039的合成
化合物J-039的合成方法与化合物J-001的合成方法相同，只是将原料化合物1-11替换为化合物J-039-2，化合物J-039的MS：704.24[M+H]+
实施例40化合物J-040的合成
(6-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4′-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1，1′-联苯]-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物J-040-3的合成
化合物J-040-3的合成方法与化合物3-2的合成方法相同，只是将原料化合物3-1替换为化合物J-040-1，将原料化合物三氟(乙烯基)硼酸钾替换为化合物J-040-2，化合物J-040-3的MS：342.17[M+H]+
步骤二：化合物J-040-4的合成
化合物J-040-4的合成方法与化合物1-11的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物J-040-3，化合物J-040-4的MS：312.20[M+H]+
步骤三：化合物J-040的合成
化合物J-040的合成方法与化合物J-001的合成方法相同，只是将原料化合物1-11替换为化合物J-040-4，化合物J-040的MS：726.22[M+H]+
实施例41化合物J-041的合成
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物J-041-1的合成
于20ml单口瓶中，将化合物1-3(0.5g)溶于10mL甲醇中，加入钯碳(0.2g，10％)，抽真空通入氢气，室温反应过夜。LCMS监控反应完毕，停止反应。抽滤，甲醇(10mL)淋洗滤饼，收集有机相，浓缩，得到化合物J-041-1(0.36g)，为棕灰色固体。MS：145.07[M+H]+
步骤二：化合物J-041-2的合成
化合物J-041-2的合成方法与化合物1-5的合成方法相同，只是将原料化合物1-4替换为化合物J-041-1，化合物J-041-2的MS：270.97[M+H]+
步骤三：化合物J-041-3的合成
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化合物J-041-3的合成方法与化合物1-6的合成方法相同，只是将原料化合物1-5替换为化合物J-041-2，化合物J-041-2的MS：221.08[M+H]+
步骤四：化合物J-041-4的合成
化合物J-041-4的合成方法与化合物1-8的合成方法相同，只是将原料化合物1-7替换为化合物J-041-3，化合物J-041-4的MS：410.97[M+H]+
步骤五：化合物J-041的合成
化合物J-041的合成方法与化合物J-001的合成方法相同，只是将原料化合物1-11替换为化合物14-2，化合物1-8替换为J-041-4。化合物J-041的MS：693.24[M+H]+
实施例42化合物J-042的合成
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物J-042-1的合成
向带有搅拌子和氮气保护装置的反应器中将化合物1-3(500mg，2.41mmol)和反式-1-丙烯-1-基-硼酸(414mg，4.82mmol)溶于水(1mL)和甲苯(5mL)中，在室温条件下加入醋酸钯(54mg，0.24mmol)、三苯基膦(126mg，0.48mmol)和Cs2CO3(1.57g，4.82mmol)，氮气置换三次，搅拌均匀后，转移至油浴中加热至100℃反应过夜。LCMS监测反应完全。将反应液降温至室温，用旋蒸浓缩。浓缩后的有机相中加入硅胶拌样，然后采取梯度从0％-100％的PE∶EtOAc柱分离纯化，分离纯化后浓缩干燥得到化合物J-042-1(264mg，产率51.17％)，呈黄色固体。MS：215.07[M+H]+
步骤二：化合物J-042-2的合成
于20ml单口瓶中，将化合物J-042-1(264mg)溶于5mL甲醇中，加入钯碳(0.1g，10％)，抽真空通入氢气，室温反应4h。LCMS监控反应完毕，停止反应。抽滤，甲醇(10mL)淋洗滤饼，收集有机相，浓缩，得到化合物J-042-2(220mg)，为类白色固体。MS：187.12[M+H]+
步骤三：化合物J-042-3的合成
化合物J-042-3的合成方法与化合物1-5的合成方法相同，只是将原料化合物1-4替换为化合物J-042-2，化合物J-042-3的MS：313.01[M+H]+
步骤四：化合物J-042-4的合成
化合物J-042-4的合成方法与化合物1-6的合成方法相同，只是将原料化合物1-5替换为化合物J-042-3，化合物J-042-4的MS：263.12[M+H]+
步骤五：化合物J-041-5的合成
化合物J-042-5的合成方法与化合物1-8的合成方法相同，只是将原料化合物1-7替换为化合物J-042-4，化合物J-042-5的MS：453.07[M+H]+
步骤六：化合物J-042的合成
化合物J-042的合成方法与化合物J-001的合成方法相同，只是将原料化合物1-11替换为化合物14-2，化合物1-8替换为J-042-5。化合物J-042的MS：735.28[M+H]+
实施例43化合物J-043的合成
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物J-043-2的合成
于50ml单口瓶中，将化合物2-1(1.00g，4.00mmol，1.0eq)，J-043-1(0.82g，4.40mmol，1.1eq)，无水碳酸钾(1.106g，8.0mmol，2.0eq)，DMSO(10mL)混合均匀，100摄氏度反应4h。将反应液冷却到室温，倒入到50mL水中，用30ml×2乙酸乙酯萃取，合并有机相，50ml×3水洗三次，再用50ml饱和食盐水洗一次，干燥，过滤，浓缩得到化合物J-043-2(1.634g，3.93mmol，产率：98.25％)。MS：416.07[M+H]-
步骤二：化合J-043-4的合成
于50ml单口瓶中，将化合物J-043-2(1.134g，3.93mmol)、化合物7-1(0.980g，4.71mmol)、无水碳酸钾(1.086g，7.86mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.086g，7.86mmol)溶于1，4-二氧六环/水(20/2mL)中，氮气保护下，加热至100℃搅拌过夜。将反应液降至室温，浓缩，拌硅胶过flash硅胶柱纯化(DCM/MeOH；MeOH由0-5％，20分钟)得到化合物J-043-4(1.20g，2.87mmol，产率：73.03％)MS：418.20[M+H]+
步骤三：化合物J-043-5的合成
于50ml单口瓶中，将化合物J-043-4(1.20g，3.93mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，然后加入三氟甲酸(3ml)，室温搅拌2h。将反应液浓缩，残余物用无水乙醚打浆0.5小时，过滤，滤饼用乙醚淋洗，收集滤饼干燥得到化合物J-043-5(1.12g，2.60mmol，产率：90.59％)MS：318.15[M+H]+
步骤四：化合物J-043-7的合成
于25ml单口瓶中，将化合物J-043-5(200mg，0.630mmol)、化合物J-043-6(178mg，0.945mmol)、Ruphos(59mg，0.126mmol)、Ruphos Pd G3(53mg，0.063mmol)、碳酸铯(616mg，1.89mmol)溶于甲苯(5ml)中，氮气保护下，加热至100℃搅拌过夜。将反应液降至室温，浓缩，残余物拌硅胶过flash硅胶柱纯化(DCM/MeOH；MeOH由0-5％，20分钟)得到化合物J-043-7(254mg，0.600mmol，产率：95.24％)MS：425.19[M+H]+
步骤五：化合物J-043-8的合成
于50ml单口瓶中，将化合物J-043-7(254mg，0.600mmol)溶于THF(10mL)中，然后加入钯炭(150mg)，氢气置换体系3次，将反应液置于氢气压力下室温搅拌2h。反应完全，将反应液过滤，滤饼用THF淋洗，收集滤液，浓缩得到化合物J-043-8(200mg，0.507mmol，产率：84.5％)MS：395.21[M+H]+
步骤六：化合物J-043的合成
于25ml单口瓶中，将化合物J-043-8(164mg，0.415mmol)、化合物1-8(156mg，0.346mmol)、PTSA(149mg，0.864mmol)溶于正丁醇(5ml)中，加热至110℃搅拌3小时。原料反应完全后，将反应液降至室温，浓缩，加入30ml水，用碳酸钾水溶液调节PH至10左右，DCM萃取两次，合并有机相，水洗一次，干燥，浓缩，残余物上样至1mm厚制备板，DCM/MeOH＝10/1，得到化合物J-043(75.9mg)，MS：809.24[M+H]+
实施例44化合物J-044的合成
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)胺基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物J-044-2的合成
化合物J-044-2的合成方法与化合物J-043-7的合成方法相同，只是将原料化合物J-043-6替换为化合物J-044-1。化合物J-044-2的MS：426.18[M+H]+
步骤二：J-044-3的合成
化合物J-044-3的合成方法与化合物J-043-8的合成方法相同，只是将原料化合物J-043-7替换为化合物J-044-2。化合物J-044-3的MS：396.21[M+H]+
步骤三：化合J-044的合成
化合物J-044的合成方法和化合物J-043的合成方法相同。只是将原料化合物J-043-8替换为化合物J-044-3。化合物J-044的MS：810.23[M+H]+
实施例45化合物J-045的合成
(6-((5-溴-2-((4-(4-(5-(二甲氨基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物J-045-2的合成
化合物J-045-2的合成方法与化合物J-043-7的合成方法相同，只是将原料化合物J-043-6替换为化合物J-045-1。化合物J-045-2的MS：439.21[M+H]+
步骤二：J-045-3的合成
化合物J-045-3的合成方法与化合物J-043-8的合成方法相同，只是将原料化合物J-043-7替换为化合物J-045-2。化合物J-045-3的MS：409.24[M+H]+
步骤三：化合J-045的合成
化合物J-045的合成方法和化合物J-043的合成方法相同。只是将原料化合物J-043-8替换为化合物J-045-3。化合物J-045的MS：823.26[M+H]+
实施例46化合物J-046的合成
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)胺基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物J-046-2的合成
化合物J-046-1的合成方法与化合物J-043-2的合成方法相同，只是将原料化合物J-043-1替换为化合物13-3。化合物J-046-1的MS：413.11[M+H]+
步骤二：化合物J-046-3的合成
化合物J-046-3的合成方法与化合物J-043-4的合成方法相同，只是将原料化合物J-043-2替换为化合物J-046-1，将原料化合物J-043-3替换为化合物J-046-2。化合物J-046-3的MS：416.23[M+H]+
步骤三：化合物J-046-4的合成
化合物J-046-4的合成方法与化合物J-043-8的合成方法相同，只是将原料化合物J-043-7替换为化合物J-046-3。化合物J-046-4的MS：386.26[M+H]+
步骤四：化合物J-046的合成
化合物J-046的合成方法与化合物J-043的合成方法相同，只是将原料化合物J-043-8替换为化合物J-046-4。化合物J-046的MS：800.28[M+H]+
实施例47化合物J-047的合成
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(2-甲基-2H-1，2，3-三唑-4-基)-4-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)胺基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物J-047-2的合成
化合物J-047-2的合成方法与化合物J-043-2的合成方法相同，只是将原料J-043-1替换为化合物J-047-1。化合物J-047-2的MS：393.05[M+H]+
步骤二：化合物J-047-3的合成
化合物J-047-3的合成方法与化合物J-043-4的合成方法相同，只是将原料化合物J-043-2替换为化合物J-047-2，将原料化合物J-043-3替换为化合物J-046-2。化合物J-047-3的MS：396.17[M+H]+
步骤三：化合物J-047-4的合成
化合物J-047-4的合成方法与化合物J-043-8的合成方法相同，只是将原料化合物J-043-7替换为化合物J-047-3。化合物J-047-4的MS：366.20[M+H]+
步骤四：化合物J-047的合成
化合物J-047的合成方法与化合物J-043的合成方法相同，只是将原料化合物J-043-8替换为化合物J-047-4。化合物J-047的MS：780.22[M+H]+
实施例48化合物J-048的合成
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物J-048-1的合成
将2-溴噻唑(1.00g，6.13mmol，1.00eq)，哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.71g，9.20mmol，1.50eq)，K2CO3(2.54g，18.39mml，3.00eq)，DMF(20mL)混合均匀，100摄氏度反应72h。将反应液冷却到室温，倒入到50mL水中，过滤，2x 15mL水淋洗，干燥得到产品J-048-1(1.1g，4.08mmol，产率：66.98％)。MS：270.12[M+H]+
步骤二：化合J-048-2的合成
将J-048-1(1.1g，4.08mmol)溶于DCM(10mL)中，加入TFA(3mL)，室温反应30min，旋干，加入20mL饱和碳酸钠水溶液和20mL二氯甲烷，分液，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到J-048-2(570mg，3.37mmol，82.47％产率)。MS：170.07[M+H]+
步骤三：化合物J-048-3的合成
化合物J-048-3的合成方法与化合物2-2的合成方法相同，只是将吗啡啉替换为化合物J-048-2。化合物12-1的MS：399.00[M+H]+
步骤四：化合物J-048-4的合成
化合物J-048-4的合成与化合物7-2的合成相同，只是将原料化合物1-6替换为化合物J-048-3。化合物J-048-4的MS：401.13[M+H]+
步骤五：化合物J-048-5的合成
化合物J-048-5的合成方法与化合物1-11的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物J-048-4。化合物J-048-5的MS：371.16[M+H]+
步骤六：化合物J-048的合成
化合物J-048的合成方法与化合物J-001的合成方法相同，只是将原料化合物1-11替换为化合物J-048-5。化合物J-048的MS：785.18[M+H]+
实施例49化合物J-049的合成
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(6-甲氧基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物J-049-1的合成
将2，6-二氯吡嗪(1.00g，6.75mmol，1.00eq)，哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.89g，10.13mmol，1.50eq)，ACN(20mL)混合均匀，80摄氏度反应2h。LCMS监控反应完全。旋干，柱层析石油醚∶乙酸乙酯(3∶1)得到产品J-049-1(1.17g，3.92mmol，57.95％产率)。MS：299.12[M+H]-
步骤二：化合J-049-2的合成
将J-049-1(1.17g，3.92mmol，1.00eq)溶于MeOH(20mL)，加入甲醇钠(2.11g，39.16mmoL，10.00eq)回流反应4天。旋干反向纯化，流动相A水(含0.05％甲酸)，流动相B梯度0-85％B 25min旋干溶剂得到J-049-2(780mg，2.65mmol，67.67％产率)。MS：295.17[M+H]+
步骤三：化合J-049-3的合成
J-049-3的合成方法和J-048-2的相同。只是将原料J-048-2替换为化合物J-049-2。J-049-3的MS：195.12[M+H]+
步骤四：化合物J-049-4的合成
化合物J-048-4的合成方法与化合物2-2的合成方法相同，只是将吗啡啉替换为化合物J-049-3。化合物J-049-4的MS：424.05[M+H]+
步骤五：化合物J-049-5的合成
化合物J-049-5的合成与化合物7-2的合成相同，只是将原料化合物1-6替换为化合物J-049-4。化合物J-049-5的MS：426.18[M+H]+
步骤六：化合物J-049-6的合成
化合物J-049-5的合成方法与化合物1-11的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物J-049-4。化合物J-048-5的MS：396.21[M+H]+
步骤六：化合物J-049的合成
化合物J-049的合成方法与化合物J-001的合成方法相同，只是将原料化合物1-11替换为化合物J-049-6。化合物J-049的MS：810.23[M+H]+
实施例50化合物J-050的合成
6-(4-(4-((5-溴-4-((2-环丙基-5-(二甲基磷酰基)喹啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤一：化合物J-050-1的合成
将化合物J-043-5(271mg，0.63mmol，1.00eq)，6-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(141mg，0.76mmol，1.20eq)，2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯(58mg，0.126mmol，0.20eq)，RuPhos Pd G3(52mg，0.06mmol，0.10eq)，碳酸铯(617mg，1.89mmol，3.00eq)混合均匀，氮气保护，100摄氏度反应8h。LCMS监控反应完全。过滤，旋干，柱层析DCM∶MeOH(15∶1)，得到产品J-050-1(120mg，0.28mmol，产率：44％)。MS：425.19[M+H]+
步骤二：化合物J-050-2的合成
化合物J-050-2的合成方法与化合物1-11的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物J-050-1。化合物J-050-2的MS：395.21[M+H]+
步骤三：化合物J-050的合成
化合物J-050的合成方法与化合物J-001的合成方法相同，只是将原料化合物1-11替换为化合物J-050-2。化合物J-049的MS：809.24[M+H]+
实施例51化合物J-051的合成
(6-((5-溴-2-((4-(4-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物J-051-1的合成
化合物J-051-1的合成与J-050-1的合成方法相同，只是将6-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮替换为2-(6-溴吡啶-2-基)丙-2-醇。化合物J-051-1的MS：453.22[M+H]+
步骤二：化合物J-051-2的合成
化合物J-051-2的合成方法与化合物1-11的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物J-051-1。化合物J-051-2的MS：423.24[M+H]+
步骤三：化合物J-051的合成
化合物J-051的合成方法与化合物J-001的合成方法相同，只是将原料化合物1-11替换为化合物J-051-2。化合物J-051的MS：837.27[M+H]+
实施例52化合物J-052的合成
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物J-052-1的合成
化合物J-052-1的合成方法与化合物2-2的合成方法相同，只是将吗啡啉替换为(1-甲基哌啶-4-基)甲胺。化合物J-052-1的MS：358.07[M+H]+
步骤二：化合物J-052-2的合成
化合物J-052-2的合成方法与化合物1-11的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物J-052-2。化合物J-052-2的MS：328.09[M+H]+
步骤三：化合物J-052的合成
化合物J-052的合成方法与化合物J-001的合成方法相同，只是将原料化合物1-11替换为化合物J-052-2。化合物J-052的MS：744.25[M+H]+
实施例53化合物J-053的合成
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物J-053-1的合成
化合物J-053-1的合成方法与化合物2-2的合成方法相同，只是将吗啡啉替换为(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺。化合物J-053-1的MS：345.04[M+H]+
步骤二：化合物J-053-2的合成
化合物J-053-2的合成方法与化合物1-11的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物J-053-2。化合物J-053-2的MS：315.06[M+H]+
步骤三：化合物J-053的合成
化合物J-053的合成方法与化合物J-001的合成方法相同，只是将原料化合物1-11替换为化合物J-053-2。化合物J-053的MS：731.21[M+H]+
实施例54化合物J-054的合成
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物J-054-1的合成
化合物J-054-1的合成方法与化合物2-2的合成方法相同，只是将吗啡啉替换为1-甲基哌嗪。化合物J-054-1的MS：330.04[M+H]+
步骤二：化合物J-054-2的合成
化合物J-054-2的合成方法与化合物1-11的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物J-054-1。化合物J-054-2的MS：300.06[M+H]+
步骤三：化合物J-054的合成
化合物J-054的合成方法与化合物J-001的合成方法相同，只是将原料化合物1-11替换为化合物J-054-2。化合物J-054的MS：716.21[M+H]+
实施例55化合物J-055的合成
(6-((5-溴-2-((4-(4-环戊基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物J-055-2的合成
化合物J-055-2的合成方法与化合物8-2的合成方法相同，只是将原料化合物8-1替换为化合物7-1，化合物J-055-2的MS：252.07[M+H]+
步骤二：化合物J-055-4的合成
化合物J-055-4的合成方法与化合物8-3的合成方法相同，只是将原料化合物8-2替换为化合物J-055-2，只是将原料化合物吗啡啉替换为化合物J-032-1，化合物J-055-4的MS：386.21[M+H]+
步骤三：化合物J-055-5的合成
化合物J-055-5的合成方法与化合物8-4的合成方法相同，只是将原料化合物8-4替换为化合物J-055-4，化合物J-055-5的MS：356.24[M+H]+
步骤四：化合物J-055的合成
化合物J-055的合成方法与化合物J-008的合成方法相同，只是将原料化合物8-4替换为化合物J-055-5，化合物J-055的MS：770.26[M+H]+
实施例56化合物J-056的合成
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物J-056-2的合成
化合物J-056-2的合成方法与化合物8-3的合成方法相同，只是将原料化合物8-2替换为化合物J-055-2，只是将原料化合物吗啡啉替换为化合物J-056-1，化合物J-056-2的MS：395.18[M+H]+
步骤二：化合物J-056-3的合成
化合物J-056-3的合成方法与化合物8-4的合成方法相同，只是将原料化合物8-4替换为化合物J-056-2，化合物J-056-3的MS：365.20[M+H]+
步骤三：化合物J-056的合成
化合物J-056的合成方法与化合物J-008的合成方法相同，只是将原料化合物8-4替换为化合物J-056-3，化合物J-056的MS：779.23[M+H]+
实施例57化合物J-057的合成
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物J-057-2的合成
化合物J-057-2的合成方法与化合物8-3的合成方法相同，只是将原料化合物8-2替换为化合物J-055-2，将原料化合物吗啡啉替换为化合物J-057-1，化合物J-057-2的MS：395.18[M+H]+
步骤二：化合物J-056-3的合成
化合物J-057-3的合成方法与化合物8-4的合成方法相同，只是将原料化合物8-4替换为化合物J-057-2，化合物J-057-3的MS：365.20[M+H]+
步骤三：化合物J-057的合成
化合物J-057的合成方法与化合物J-008的合成方法相同，只是将原料化合物8-4替换为化合物J-057-3，化合物J-057的MS：779.23[M+H]+
实施例58化合物J-058的合成
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物J-058-2的合成
化合物J-058-2的合成方法与化合物8-3的合成方法相同，只是将原料化合物8-2替换为化合物J-055-2，只是将原料化合物吗啡啉替换为化合物J-058-1，化合物J-058-2的MS：396.17[M+H]+
步骤二：化合物J-058-3的合成
化合物J-058-3的合成方法与化合物8-4的合成方法相同，只是将原料化合物8-4替换为化合物J-058-2，化合物J-058-3的MS：366.20[M+H]+
步骤三：化合物J-058的合成
化合物J-058的合成方法与化合物J-008的合成方法相同，只是将原料化合物8-4替换为化合物J-058-3，化合物J-058的MS：780.22[M+H]+
实施例59化合物J-059的合成
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-吗啉基哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物J-059-2的合成
化合物J-059-2的合成方法与化合物8-3的合成方法相同，只是将原料化合物8-2替换为化合物J-055-2，只是将原料化合物吗啡啉替换为化合物J-059-1，化合物J-059-2的MS：402.21[M+H]+
步骤二：化合物J-059-3的合成
化合物J-059-3的合成方法与化合物8-4的合成方法相同，只是将原料化合物8-4替换为化合物J-059-2，化合物J-059-3的MS：372.23[M+H]+
步骤三：化合物J-059的合成
化合物J-059的合成方法与化合物J-008的合成方法相同，只是将原料化合物8-4替换为化合物J-059-3，化合物J-059的MS：786.26[M+H]+
实施例60化合物J-060的合成
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
/>
步骤一：化合物J-060-2的合成
化合物J-060-2的合成方法与化合物8-3的合成方法相同，只是将原料化合物8-2替换为化合物J-055-2，只是将原料化合物吗啡啉替换为化合物J-060-1，化合物J-060-2的MS：396.17[M+H]+
步骤二：化合物J-060-3的合成
化合物J-060-3的合成方法与化合物8-4的合成方法相同，只是将原料化合物8-4替换为化合物J-060-2，化合物J-060-3的MS：366.20[M+H]+
步骤三：化合物J-060的合成
化合物J-060的合成方法与化合物J-008的合成方法相同，只是将原料化合物8-4替换为化合物J-060-3，化合物J-060的MS：780.22[M+H]+
实施例61化合物J-061的合成
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(3-甲基-3，6-二氮杂双环[3.1.1]庚基-6-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物J-061-2的合成
化合物J-061-2的合成方法与化合物8-3的合成方法相同，只是将原料化合物8-2替换为化合物J-055-2，只是将原料化合物吗啡啉替换为化合物J-061-1，化合物J-061-2的MS：344.16[M+H]+
步骤二：化合物J-061-3的合成
化合物J-061-3的合成方法与化合物8-4的合成方法相同，只是将原料化合物8-4替换为化合物J-061-2，化合物J-061-3的MS：314.19[M+H]+
步骤三：化合物J-061的合成
化合物J-061的合成方法与化合物J-008的合成方法相同，只是将原料化合物8-4替换为化合物J-061-3，化合物J-061的MS：728.21[M+H]+
实施例62化合物J-062的合成
(6-((5-溴-2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物J-062-2的合成
化合物J-062-2的合成方法与化合物8-3的合成方法相同，只是将原料化合物8-2替换为化合物J-055-2，将原料化合物吗啡啉替换为化合物J-062-1，化合物J-062-2的MS：334.18[M+H]+
步骤二：化合物J-062-3的合成
化合物J-062-3的合成方法与化合物8-4的合成方法相同，只是将原料化合物8-4替换为化合物J-062-2，化合物J-062-3的MS：304.21[M+H]+
步骤三：化合物J-062的合成
化合物J-062的合成方法与化合物J-008的合成方法相同，只是将原料化合物8-4替换为化合物J-062-3，化合物J-062的MS：718.23[M+H]+
实施例63化合物J-063的合成
4-(4-(4-((5-溴-4-((2-环丙基-5-(二甲基磷酰基)喹啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2(1H)酮
步骤一：化合物J-063-2的合成
化合物J-063-2的合成方法与化合物8-3的合成方法相同，只是将原料化合物8-2替换为化合物J-055-2，将原料化合物吗啡啉替换为化合物J-063-1，化合物J-063-2的MS：411.17[M+H]+
步骤二：化合物J-063-3的合成
化合物J-063-3的合成方法与化合物8-4的合成方法相同，只是将原料化合物8-4替换为化合物J-063-2，化合物J-063-3的MS：381.20[M+H]+
步骤三：化合物J-063的合成
化合物J-063的合成方法与化合物J-008的合成方法相同，只是将原料化合物8-4替换为化合物J-063-3，化合物J-063的MS：795.22[M+H]+
实施例64化合物J-064的合成
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物J-064-2的合成
化合物J-064-2的合成方法与化合物8-2的合成方法相同，只是将原料化合物8-1替换为化合物J-064-1，化合物J-064-2的MS：251.08[M+H]+
步骤二：化合物J-064-3的合成
化合物J-064-3的合成方法与化合物8-3的合成方法相同，只是将原料化合物8-2替换为化合物J-064-2，只是将原料化合物吗啡啉替换为化合物13-3，化合物J-064-3的MS：414.24[M+H]+
步骤三：化合物J-064-4的合成
化合物J-064-4的合成方法与化合物8-4的合成方法相同，只是将原料化合物8-4替换为化合物J-064-3，化合物J-064-4的MS：384.27[M+H]+
步骤四：化合物J-064的合成
化合物J-064的合成方法与化合物J-008的合成方法相同，只是将原料化合物8-4替换为化合物J-064-4，化合物J-064的MS：798.29[M+H]+
实施例65化合物J-065的合成
(2-环丙基-6-((5-氟-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基嘧啶-4-基)氨基)喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物J-065-1的合成
化合物J-065-1的合成方法与化合物8-3的合成方法相同，只是将原料化合物8-2替换为化合物J-055-2，只是将原料化合物吗啡啉替换为化合物13-3，化合物J-065-1的MS：415.24[M+H]+
步骤二：化合物J-065-2的合成
化合物J-065-2的合成方法与化合物8-4的合成方法相同，只是将原料化合物8-4替换为化合物J-065-1，化合物J-065-2的MS：385.26[M+H]+
步骤三：化合物J-065-3的合成
化合物J-065-3的合成方法与化合物1-8的合成方法相同，只是将原料化合物5-溴-2，4-二氯嘧啶替换为化合物5-氟-2，4-二氯嘧啶，化合物J-065-3的MS：391.08[M+H]+
步骤四：化合物J-065的合成
化合物J-065的合成方法与化合物J-008的合成方法相同，只是将原料化合物8-4替换为化合物J-065-2，将原料化合物1-8替换为化合物J-065-3，化合物J-065的MS：739.37[M+H]+
实施例66化合物J-066的合成
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物J-066-1的合成
化合物J-066-1的合成方法与化合物8-3的合成方法相同，只是将原料化合物8-2替换为化合物J-055-2，将原料化合物吗啡啉替换为化合物哌嗪，化合物J-066-1的MS：318.15[M+H]+
步骤二：化合物J-066-2的合成
将化合物J-066-1(317mg，1.00mmol)，1-甲基-4哌啶酮(339mg，3.00mmol)，HOAc(120mg，2mmol)，加入甲醇(10mL)中，氮气保护下加热至65℃，搅拌1h。降温加入氰基硼氢化钠(126mg，2mmol)，氮气保护下25℃，搅拌16h。TLC监控反应完全，旋干，柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)。得到J-066-2(100mg)淡黄色固体。化合物J-066-2的MS：415.14[M+H]+
步骤三：化合物J-066-3的合成
化合物J-066-3的合成方法与化合物8-4的合成方法相同，只是将原料化合物8-4替换为化合物J-066-2，化合物J-066-3的MS：385.26[M+H]+
步骤四：化合物J-066的合成
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化合物J-066的合成方法与化合物J-008的合成方法相同，只是将原料化合物8-4替换为化合物J-066-3，化合物J-066的MS：799.29[M+H]+
实施例67化合物J-067的合成
(6-((5-溴-2-((5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物J-067-2的合成
化合物J-067-2的合成方法与化合物8-2的合成方法相同，只是将原料化合物8-1替换为化合物J-067-1，化合物J-067-2的MS：288.05[M+H]+
步骤二：化合物J-067-3的合成
化合物J-067-3的合成方法与化合物8-3的合成方法相同，只是将原料化合物8-2替换为化合物J-067-2，只是将原料化合物吗啡啉替换为化合物13-3，化合物J-067-3的MS：451.22[M+H]+
步骤三：化合物J-067-4的合成
化合物J-067-4的合成方法与化合物8-4的合成方法相同，只是将原料化合物8-4替换为化合物J-067-3，化合物J-067-4的MS：421.24[M+H]+
步骤四：化合物J-067的合成
化合物J-067的合成方法与化合物J-008的合成方法相同，只是将原料化合物8-4替换为化合物J-067-4，化合物J-067的MS：835.27[M+H]+
实施例68化合物J-068的合成
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤一：化合物J-068的合成
化合物J-068的合成方法与化合物J-008的合成方法相同，只是将原料化合物8-4替换为化合物J-065-2，化合物J-068的MS：799.29[M+H]+
药理实验
对照例1
上述化合物按照WO2019015655A1化合物41制备得到。
实验1激酶抑制实验
进行迁移率变动分析以确定化合物对EGFRΔ19del/T790M/C797S、EGFR WT和IGF1R激酶的抑制活性。酶反应方案如下：
1.如下制备1*激酶缓冲液。
2.化合物浓度梯度的配制：受试化合物测试起始浓度为3000nM或100nM，在384source板中稀释成100倍终浓度的100％DMSO溶液，用Precision 3倍稀释化合物，10个浓度。使用分液器Echo 550向目的板OptiPlate-384F转移250nL 100倍终浓度的化合物。
3.用1×Kinase buffer配制2.5倍终浓度的激酶溶液。
4.在化合物孔和阳性对照孔分别加10μL的2.5倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加10μL的1×Kinase buffer。
5. 1000rpm离心30秒，反应板振荡混匀后室温孵育10分钟。
6.用1×Kinase buffer配制5/3倍终浓度的ATP和Kinase substrate的混合溶液。
7.加入15μL的5/3倍终浓度的ATP和底物的混合溶液，起始反应。
8.将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育相应的时间。
9.加入30μL终止检测液停止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀。
10.用Caliper EZ Reader读取转化率。
11.计算公式
其中：Conversion％_sample是样品的转化率读数；Conversion％_min：阴性对照孔均值，代表没有酶活孔的转化率读数；Conversion％_max：阳性对照孔均值，代表没有化合物抑制孔的转化率读数。
拟合量效曲线以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。
计算公式是Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))。结果用IC50值表示，如表1所示。
表1
从表1可知，本发明化合物对EGFRΔ19del/T790M/C797S突变激酶具有较强的抑制作用，而对野生型激酶EGFR WT、胰岛素受体家族中的IGF1R的抑制作用较弱，而对照例1化合物不仅对突变激酶EGFRΔ19del/T790M/C797S具有很强的抑制作用，同时对EGFR WT、IGF1R也具有较强的抑制活性。这表明本发明化合物相对于对照例1化合物具有更好的选择性。
实验2细胞增殖实验
1.细胞培养
细胞系：
悬浮细胞：具有Δ19del/T790M/C797S突变基因稳定过表达的Ba/F3细胞，名为Ba/F3-Δ19del/T790M/C797S；过表达EGFRWT的细胞，名为Ba/F3EGFR WT；
贴壁细胞：携带EGFR WT的人表皮癌细胞A431
A.培养基
RPMI 1640和10％FBS和1％青链霉素，或DMEM和10％FBS和1％青链霉素
B.细胞复苏
a)将介质预先在37℃水浴中预热。
b)从液氮罐中取出冻存管，迅速将其放入37℃水浴中，并在1分钟内完全融化。
c)将细胞悬浮液转移到含有8mL培养基的15mL离心管中，以1000rpm离心5分钟。
d)弃去上清液，将细胞重悬于1mL培养基中，转移至含有15mL培养基的75cm2培养瓶中，添加适量体积的培养基，在37℃，5％CO2的培养箱中培养。
C.细胞传代
a)将介质预先在37℃水浴中预热。
b)悬浮细胞直接将细胞收集到15mL离心管中，贴壁细胞用PBS洗涤后，加入适当的胰酶消化，加入培养基吹打后转移至15mL离心管中，然后1000rpm离心5分钟。弃上清，重悬细胞后按合适的比例进行传代，置于37℃，5％CO2培养箱中。
2.化合物制备
a)将测试化合物(20mM储备溶液)用100％DMSO作为起始浓度稀释至10mM，然后对化合物进行3倍梯度稀释，将每个化合物稀释12个浓度梯度(Cat#P-05525，Labcyte)；
b)将上述化合物溶液用培养基稀释100倍，制备得到10倍工作液；
3.细胞接种96孔板
a)将对数期生长细胞以1000rpm离心5分钟，弃上清，用培养基重悬细胞，然后计数细胞；
b)将细胞接种到96孔细胞培养板中，密度为2000或3000个细胞/孔，135μL/孔。
4.化合物处理
a)将步骤2中制备的化合物按每孔15μL加入细胞板中，最终最高浓度为10000nM或1111nM，9个浓度梯度，3倍稀释，DMSO的最终浓度为0.1％。空白对照孔是培养基(0.1％DMSO)；
b)将细胞在培养箱中再孵育72小时。
5.检测
a)取出96孔细胞培养板，加入50μL CTG试剂(CellTiter Glo试剂盒，promega，Cat#G7573)。
b)震荡2分钟，室温反应10分钟。
c)使用PerkinElmer reader读取发光信号值Lum。
6.实验数据处理
计算各孔的细胞生存抑制率，采用GraphPad Prism 6.0软件对数据进行分析，利用非线性回归方程拟合数据得出剂量-效应曲线，计算化合物IC50：
细胞生存抑制率(％)＝(1-(Lum待测化合物-Lum培养基对照)/(Lum细胞对照-Lum培养液对照))×100％
Y＝最小值+(最大值-最小值)/(1+10^((LogIC50-X)*斜率))；
X：化合物浓度的对数；Y：细胞生存抑制率。
细胞增殖测定结果用IC50表示，如表2所示。
表2
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从表2可知，本发明化合物对Ba/F3-Δ19del/T790M/C797S细胞增殖具有较强的抑制作用，而对EGFR野生型的细胞Ba/F3EGFRWT、A431具有较弱甚至无明显抑制作用，而对照例1化合物不仅对Ba/F3-Δ19del/T790M/C797S细胞增殖具有较强的抑制作用，且对BaF3EGFRWT具有较强的抑制作用，对A431也具有一定的抑制作用。这表明本发明化合物相对于对照例1化合物具有更好的选择性。
实验3体内实验
1.体内药效实验
在Ba/F3-Δ19del/T790M/C797S来源的异种移植(CDX)BALB/c裸小鼠上进行体内药效实验。BALB/c裸鼠，雌性，6-8周，体重约18-22g，随机分配小鼠，每组各6只，将小鼠饲养在SPF级的环境中，每个笼位单独送排风(6只小鼠每笼)。所有笼子、垫料和水在使用前进行消毒。小鼠购自维通利华，实验室适应性饲养后，每只小鼠在右上肢皮下接种0.1mL细胞(5×106个，基质胶与细胞体积比为1∶1)，待肿瘤体积约为150mm3左右开始分组给药，化合物J-022(10mg/kg、100mg/kg、150mg/kg)每日口服QD给药，连续给药15天。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的公式为：V＝0.5a×b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。计算肿瘤生长抑制率TGI(％)用于评价化合物的抑瘤效果，TGI(％)的计算公式：TGI(％)＝(1-(化合物处理组结束给药时平均瘤体积-该组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束是平均瘤体积-溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积))×100％。实验结果详见表3。
表3
由表3可知，化合物J-022连续给药15天，10mg/kg/day对应的TGI为53％，同时100mg/kg/day、150mg/kg/day可使肿瘤完全消退。
同时引用对照例1专利中的数据(W02019/015655A1)，见表4，计算各给药组的TGI。并使用GraphPad Prism 8，依据给药剂量、各剂量对应的肿瘤生长抑制率TGI％进行非线性拟合，拟合公式如下，计算其ED50(半数有效剂量)。Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogED50-X)*HillSlope))，结果见图1。
表4(引用WO 2019/015655 A1的0、13天肿瘤体积数据，计算TGI％)
根据对照例1的给药剂量与肿瘤生长体积计算TGI，而后对给药剂量与其对应的TGI％进行非线性拟合，推算得出：对照例1TGI为50％时，对应的剂量(半数有效剂量ED50)为8.7mg/kg/day。由此可知，化合物J-022的半数有效剂量10mg/kg/day与对照例1相当。
2.体内安全性实验
在BALB/c裸小鼠上进行药物的安全性评价。BALB/c裸鼠，雌性，6-8周，体重约17-21g，随机分配小鼠，每组各5只，将小鼠饲养在SPF级的环境中，每个笼位单独送排风(5只小鼠每笼)。所有笼子、垫料和水在使用前进行消毒。小鼠购自维通利华，实验室适应性饲养后，每日开始口服QD给药，对照例1(75mg/kg/day)，化合物J-022(75mg/kg/day、100mg/kg/day、150mg/kg/day)，连续给药7天(给药当天为第0天)，每周3次测量体重，数据见表5，观察小鼠的体重变化，从而判断化合物的安全性和耐受性。
表5
由表5可知，相对于溶剂对照组，口服给予小鼠对照例1化合物75mg/kg/day后，第2天小鼠体重开始下降，第4天下降明显，第6天5只小鼠全部死亡；而口服给予小鼠本发明化合物75mg/kg/day、100mg/kg/day，小鼠第2天、第4天、第6天体重的变化与溶剂对照组相同，口服给予小鼠本发明化合物150mg/kg/day，小鼠体重也无明显下降。说明本发明化合物相对于对照例1化合物的安全性更高，毒性更小。
此外，对照例1在75mg/kg/day连续给药7天，小鼠全部不耐受死亡，而由图1和表4可知对照例1的TGI达到50％对应的剂量(ED50)为8.7mg/kg/day。假定50％TGI对应的剂量为起效剂量，则对照例1由起效剂量到耐受剂量的窗口小于8.6倍；而化合物J-022在150mg/kg/day连续给药7天，小鼠体重无明显变化，说明其在该剂量下耐受，而由表3可知，化合物J-022在10mg/kg/day的TGI为53％，由此说明化合物J-022由起效剂量到耐受剂量之间具有大于15倍的窗口。综上，化合物J-022的由起效剂量到耐受剂量的窗口大于对照列1。

Claims (9)

1.一种式I所示化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐：
其中，
R选自-C3-6环烷基；
R1选自Br；
R2选自-C1-6烷基或-C1-6烷氧基；
R3选自H；
R6选自H；
R4选自
R5选自CN、CH3、CH2CH3、F、OCH3、
2.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，R选自
3.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，R2选自-CH3或-OCH3。
4.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，式I所示化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、选自式III：
其中，
R1选自Br；
R2选自-C1-6烷基和-C1-6烷氧基；
R4选自
R5选自CN、CH3、CH2CH3、F、OCH3、
5.根据权利要求4所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，R2选自-C1-6烷氧基。
6.根据权利要求4所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，R2选自-OCH3。
7.一种化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
5-((5-溴-4-((2-环丙基-5-(二甲基氧化膦)喹啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉苯甲腈；
(6-((5-溴-2-((5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
5-((5-溴-4-((2-环丙基-5-(二甲基氧化膦)喹啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲腈；
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((5-氟-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2,5-二甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
5-((5-溴-4-((2-环丙基-5-(二甲基氧化膦)喹啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯甲腈；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-乙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(1'-甲基-[4,4'-联哌啶]-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((4-(4-环戊基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((5-氟-2-甲基-4-吗啉代苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2,5-二甲基-4-吗啉代苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((4-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((5-甲氧基-2-甲基-4'-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)哌嗪-1-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)吡啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)哌嗪-1-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)胺基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((4-(4-(5-(二甲氨基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)胺基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-4-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)胺基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(6-甲氧基吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
6-(4-(4-((5-溴-4-((2-环丙基-5-(二甲基磷酰基)喹啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮；
(6-((5-溴-2-((4-(4-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((4-(4-环戊基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-吗啉基哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(3-甲基-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚基-6-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
4-(4-(4-((5-溴-4-((2-环丙基-5-(二甲基磷酰基)喹啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)吡啶-2(1H)酮；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；
(6-((5-溴-2-((5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦；或
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-环丙基喹啉-5-基)二甲基氧化膦。
8.一种药物组合物，所述药物组合物包括：权利要求1-7任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐作为活性成分及至少一种药学上可接受的辅料。
9.一种权利要求1-7任一项所述的化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或权利要求8所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制EGFR△19del/T790M/C797S突变。
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