CN114430740B - Egfr抑制剂、组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
式I化合物，使用这些化合物作为EGFR抑制剂的方法，以及包含这些化合物的药物组合物。该化合物可用于治疗、预防或改善诸如癌症或感染的疾病或病症。
Description
技术领域
本发明涉及药学活性化合物、氘化化合物(氢被氘取代)及其药学上可接受的盐，其可用于治疗或预防通过某些突变形式的表皮生长因子受体介导的疾病或医学病症(例如，L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体、T790M抗性突变体和C797S抗性突变体)。本发明还涉及包含所述化合物的药物组合物和使用所述化合物、氘化化合物及其盐治疗由各种不同形式的EGFR突变体介导的疾病的方法。
背景技术
表皮生长因子受体(EGFR)是一种跨膜糖蛋白，属于酪氨酸激酶受体的ErbB家族。EGFR的激活导致受体酪氨酸激酶的自磷酸化，其启动参与调节细胞增殖、分化和存活的下游信号传导途径的级联。EGFR被各种机制异常激活，如受体过表达、突变，配体依赖性受体二聚化、配体非依赖性激活，并且与多种人类癌症的发展有关。
抑制EGFR是癌症治疗的关键目标之一。尽管前几代EGFR-TKIs发展迅速，但耐药性问题也伴随着药物的发展而出现。大多数耐药性是ATP受体的T790M突变。最近开发针对T790M的第三代不可逆抑制剂，如osimertinib具有非常好的抑制活性，但不可避免地会出现耐药。EGFR-C797S突变是导致第三代TKI耐药最常见的继发突变。C797S是EGFR 20号外显子797位点上丝氨酸取代了半胱氨酸的错义突变，位于EGFR的酪氨酸激酶区，C797S的突变使得osimertinib无法在ATP结合域内继续形成共价键，从而失去抑制EGFR激活的效果，导致耐药的发生。
早期专利申请WO2018108064、WO2018115218、WO2018181777公开了一系列第四代EGFR抑制剂，但是仍然需要具有更强活性和更好PK的EGFR C797S抑制剂。在本发明中，申请人发现了可以作为第四代EGFR抑制剂的小分子，其活性可以用于治疗癌症和/或感染性疾病。预期这些小分子可用作具有更好稳定性、溶解度、生物利用度、治疗指数和毒性值的药物，这些对于成为促进人类健康的有效药物至关重要。
发明内容
本发明涉及能够抑制EGFR的化合物，这些化合物可用于治疗癌症和传染病。
式I化合物，或其立体异构体，互变异构体，氘化化合物，药学上可接受的盐，前药，螯合物，非共价复合物或其溶剂化物。
其中，
R1选自-NR7R8、-C5-6杂环基和所述-NR7R8、-C5-6杂环基任选地被-C4-6环烷基、-C4-6杂环基和-NR7R8取代；
R2选自卤素、CN、NH2、-C1-6烷基和-C1-6卤代烷基；
R3选自氢、卤素、-C1-6烷基和-C1-6卤代烷基；
R7、R8和R9分别独立地选自氢、-C1-6烷基和-C1-6卤代烷基；
X选自CH和N；
s选自1和2。
式I的实施例化合物，其特征在于，R1选自-C5-6杂环基。
式I的实施例化合物，其特征在于，R1选自
式I的实施例化合物，其特征在于，R1选自
式I的实施例化合物，其特征在于，R1选自
式I的实施例化合物，其特征在于，R2为-C1-3烷基或-C1-3卤代烷基。
式I的实施例化合物，其特征在于，R2为-CH3、-C2H5、
式I的实施例化合物，其特征在于，R2为-CH(CH3)2或
式I的实施例化合物，其特征在于，R3选自卤素。
式I的实施例化合物，其特征在于，R3选自Cl和Br。
式I的实施例化合物，其特征在于，R3选自氢。
式I的实施例化合物，其特征在于，R7、R8和R9分别独立地选自-C1-6烷基。式I的实施例化合物，其特征在于，R7、R8和R9分别独立地选自甲基和乙基。
式I的实施例化合物，其特征在于，所述化合物是：
1)(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基-2，3-二甲基苯基)-2，3-二甲基苯基)二甲基氧化膦；
2)(6-((5-氯-2-((4-(4-(二甲基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二甲基苯基)二甲基氧化膦；
3)(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二甲基苯基)二甲基氧化膦；
4)(6-((5-氯-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二甲基苯基)二甲基膦氧化膦；
5)(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二甲基苯基)二甲基氧化膦；
6)(6-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二甲基苯基)二甲基氧化膦；
7)(6-((2-((4-([1，4′-联哌啶]-1′-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二甲基苯基)二甲基氧化膦；
8)(6-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(吡咯-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二甲基苯基)二甲基氧化膦；
9)(R)-(6-(5-氯-2-((5-乙基-4-(六氢-1H-吡啶[1，2-a]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二甲基苯基)二甲基氧化膦；
10)(6-((5-氯-2-((5-(2-氯乙基)-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪)哌啶)苯基)氨基)嘧啶)氨基)-2，3-二甲苯基)二甲基氧化膦；
11)(6-((5-氯-2-((5-(1，1-二氟乙基)-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪)哌啶)苯基)氨基)嘧啶)氨基)-2，3-二甲氧基苯基)二甲基氧化膦；
12)(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二甲基苯基)二甲基氧化膦；
13)(6-((2-((4-(([1，4′-联哌啶]-1′-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二甲基苯基)二甲基氧化膦；
14)(6-((5-氯-2-((5-环丙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二甲基苯基)二甲基氧化膦；
15)(6-((5-氯-2-((5-异丙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基氨基)-2，3-二甲基苯基)二甲基氧化膦；
16)(R)-(6-((5-氯-2-((4-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)胺基-2，3-二甲基苯基)二甲基氧化膦；
17)(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二甲基苯基)二甲基氧化膦；
18)(6-((2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基氨基)-2，3-二甲基苯基)二甲基氧化膦；
19)(6-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基))苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二甲基苯基)二甲基氧化膦；或
20)(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧
啶-4-基)氨基)-2，3-二甲基苯基)二甲基氧化膦。
本发明还提供了一种药物组合物，包括本发明的任何一种化合物，或药学上可接受的盐或其立体异构体的化合物，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明另外提供抑制各种不同形式EGFR的方法，，所述不同形式EGFR是指突变体形式的EGFR，包括L858R，Δ19del，T790M和C797S以及他们的任意组合，所述方法包括给患者施用本发明任一项的化合物或药学上可接受的盐或其立体异构体。
本发明进一步提供治疗EGFR驱动的癌症的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗有效量的本发明任一项化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，EGFR驱动的癌症的特征在于存在选自以下的一种或多种突变：(i)C797S，(ii)L858R和C797S，(iii)C797S和T790M，(iv)L858R，T790M，和C797S，或(v)Δ19del，T790M和C797S。
在一些实施方案中，EGFR驱动的癌症是结肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、黑素瘤、脑癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌。
在一些实施方案中，所述肺癌为EGFRL858R/T790M/C797S或EGFRΔ19del/T790M/C797S突变的非小细胞肺癌。
本发明提供了抑制患者体内突变型EGFR的方法，所述方法包括给予有此需要的患者治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
本发明还提供了本发明化合物或其药物组合物在制备药物中的用途。
在一些实施方案中，其中所述药物用于治疗或预防癌症。
在一些实施方案中，其中癌症是结肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、黑素瘤、脑癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌。
在一些实施方案中，所述肺癌为EGFRL858R/T790M/C797S或EGFRΔ19del/T790M/C797S突变的非小细胞肺癌。
上述通式中使用的一般化学术语具有其通常的含义。例如，除非另有说明，本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团包括F、Cl和Br。
除非另有说明，本文所用的烷基包括具有直链，支链或环状部分的饱和一价烃基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、环戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基和环己基。类似地，如在C1-8烷基中的C1-8被定义为将该基团鉴定为具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链或支链排列。
烷氧基是由前述直链，支链或环状烷基形成的氧醚。
除非另有说明，本文所用的术语“芳基”是指含有碳环原子的未取代或取代的单环或多环环系。优选的芳基是单环或双环6-10元芳环系统。苯基和萘基是优选的芳基。最优选的芳基是苯基。
除非另有说明，本文所用的术语“杂芳基”表示未取代或取代的稳定的五元或六元单环芳环系统或未取代或取代的九元或十元苯并稠合杂芳环系或双环杂芳环系统。优选碳原子和1-4个选自N，O或S的杂原子，并且其中氮或硫杂原子可任选被氧化，并且氮杂原子可任选被季铵化。杂芳基可以连接在任何杂原子或碳原子上，产生稳定的结构。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、咪唑基、异恶唑基、恶唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异恶唑基、苯并恶唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基腺嘌呤基、喹啉基或异喹啉基。
术语“环烷基”指具有3-12个碳原子的环状饱和烷基链，例如环丙基，环丁基，环丁基，环丁基。
术语“取代的”是指其中一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同的取代基取代的基团。典型的取代基包括但不限于卤素(F、Cl、Br或I)、C1-8烷基、C3-12环烷基、-OR1、SR1、＝O、＝S、-C(O)R1、-C(S)R1、＝NR1、-C(O)OR1、-C(S)OR1、-NR1R2、-C(O)NR1R2、氰基、硝基、-S(O)2R1、-OS(O2)OR1、-OS(O)2R1、-OP(O)(OR1)(OR2)；其中R1和R2独立地选自-H、低级烷基、低级卤代烷基。在一些实施方案中，取代基独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、t-丁氧基、-SCH3、-SC2H5，甲醛基，-C(OCH3)、氰基、硝基、CF3、-OCF3、氨基、二甲基氨基、甲硫基、磺酰基和乙酰基。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含特定量的特定成分的产品，以及直接或间接由特定量的特定成分的组合产生的任何产品。因此，含有本发明化合物作为活性成分的药物组合物以及制备本发明化合物的方法也是本发明的一部分。此外，化合物的一些结晶形式可以作为多晶型存在，并且因此旨在包括在本发明中。另外，一些化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或常见的有机溶剂，这些溶剂化物也包括在本发明的范围内。
取代的烷基的实施例包括但不限于2-氨基乙基，2-羟基乙基，五氯乙基，三氟甲基，甲氧基甲基，五氟乙基和哌嗪基甲基。
取代的烷氧基的实施例包括但不限于氨基甲氧基，四氟甲氧基，2-二乙基氨基乙氧基，2-乙氧基羰基乙氧基，3-羟基丙氧基。
本发明化合物也可以药学上可接受的盐的形式存在。对于在医药中使用，本发明化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。药学上可接受的盐形式包括药学上可接受的酸性/阴离子或碱性/阳离子盐。药学上可接受的酸性/阴离子盐通常采用其中碱性氮用无机酸或有机酸质子化的形式。代表性的有机或无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、双羟萘酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精或三氟乙酸。药学上可接受的碱性/阳离子盐包括但不限于铝、钙、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、锂、镁、钾、钠和锌。
本发明化合物的药物前体包含在本发明的保护范围内。通常，所述药物前体是指很容易在体内转化成所需化合物的功能性衍生物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”应包括用特定公开的化合物描述的各种病症的治疗或用可能未具体公开的化合物，但给予受试者后体内转化为特定化合物的化合物。有关选择和制备合适药物前体衍生物的常规方法，已记载在例如《药物前体设计》(Design of Prodrugs，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985)这类书中。
显然的，一个分子中任何取代基或特定位置的变量的定义是独立于分子中其他位置的。很容易理解，本领域普通技术人员可以通过现有技术手段及本发明中所述的方法来选择本发明中的化合物的取代基或取代形式，以获得化学上稳定且易于合成的化合物。
本发明所述化合物可能含有一个或多个不对称中心，并可能由此产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有可能的非对映异构体及其外消旋混合物、其基本上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。
上述式I没有确切定义该化合物某一位置的立体结构。本发明包括式I所示化合物的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。进一步地，立体异构体的混合物及分离出的特定的立体异构体也包括在本发明中。制备此类化合物的合成过程中，或使用本领域普通技术人员公知的外消旋化或差向异构化的过程中，制得的产品可以是立体异构体的混合物。
当式I所示化合物存在互变异构体时，除非特别声明，本发明包括任何可能的互变异构体和其药学上可接受的盐，及它们的混合物。
当式I所示化合物及其药学上可接受的盐存在溶剂化物或多晶型时，本发明包括任何可能的溶剂化物和多晶型。形成溶剂化物的溶剂类型没有特别的限定，只要该溶剂是药理学上可以接受的。例如，水、乙醇、丙醇、丙酮等类似的溶剂都可以采用。
术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐。当本发明提供的化合物是酸时，可以从药学上可接受的无毒的碱，包括无机碱和有机碱，方便地制得其相应的盐。从无机碱衍生的盐包括铝、铵、钙、铜(高价和低价)、三价铁、亚铁、锂、镁、锰(高价和低价)、钾、钠、锌之类的盐。特别优选铵、钙、镁、钾和钠的盐。药学上可接受的能够衍生成盐的无毒有机碱包括伯胺、仲胺和叔胺，也包括环胺及含有取代基的胺，如天然存在的和合成的含取代基的胺。能够成盐的其他药学上可接受的无毒有机碱，包括离子交换树脂以及精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N′，N′-二苄乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸，甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
当本发明提供的化合物是碱时，可以从药学上可接受的无毒的酸，包括无机酸和有机酸，方便制得其相应的盐。这样的酸包括，如，醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸等。较优地，柠檬酸、氢溴酸、甲酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。更优地，甲酸和盐酸。由于式I所示化合物将作为药物应用，较优地，使用一定纯度，例如，至少为60％纯度，比较合适的纯度为至少75％，特别合适地纯度为至少98％(％是重量比)。
本发明提供的药物组合物包括作为活性组分的式I所示化合物(或其药学上可接受的盐)、一种药学上可接受的赋形剂及其他可选的治疗组分或辅料。尽管任何给定的情况下，最适合的活性组分给药方式取决于接受给药的特定的主体、主体性质和病情严重程度，但是本发明的药物组合物包括适于口腔、直肠、局部和不经肠道(包括皮下给药、肌肉注射、静脉给药)给药的药物组合物。本发明的药物组合物可以方便地以本领域公知的单位剂型存在和药学领域公知的任何制备方法制备。
实际上，根据常规的药物混合技术，本发明式I所示化合物，或药物前体，或代谢物，或药学上可接受的盐，可以作为活性组分，与药物载体混合成药物组合物。所述药物载体可以采取各种各样的形式，这取决于期望采用的给药方式，例如，口服或注射(包括静脉注射)。因此，本发明的药物组合物可以采用适于口服给药的独立单元，如包含预定剂量的活性组分的胶囊剂、扁囊剂或片剂。进一步地，本发明的药物组合物可采用粉末、颗粒、溶液、水性悬浮液、非水液体、水包油型乳液，或油包水型乳液形式。另外，除了上述提到的常见的剂型，式I所示化合物或其药学上可接受的盐，也可以通过控释的方式和/或输送装置给药。本发明的药物组合物可以采用任何制药学上的方法制备。一般情况下，这种方法包括使活性组分和组成一个或多个必要成分的载体缔合的步骤。一般情况下，所述药物组合物经由活性组分与液体载体或精细分割的固体载体或两者的混合物经过统一的密切的混合制得。另外，该产品可以方便地制备成所需要的外观。
因此，本发明的药物组合物包括药学上可接受的载体和式I所示化合物或其立体异构体、互变异构体，多晶型物、溶剂化物、其药学上可接受的盐、其药物前体。式I所示化合物或其药学上可接受的盐，与其他一种或多种具有治疗活性的化合物的联合用药也包括在本发明的药物组合物中。
本发明采用的药物载体可以是，例如，固体载体、液体载体或气体载体。固体载体，包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸。液体载体，包括糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体，包括二氧化碳和氮气。制备药物口服制剂时，可以使用任何制药学上方便的介质。例如，水、乙二醇、油类、醇类、增味剂、防腐剂、着色剂等可用于口服的液体制剂如悬浮剂、酏剂和溶液剂；而载体，如淀粉类、糖类、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等可用于口服的固体制剂如散剂、胶囊剂和片剂。考虑到易于施用，口服制剂首选片剂和胶囊，在此应用固体药学载体。可选地，片剂包衣可使用标准的水制剂或非水制剂技术。
含有本发明化合物或药物组合物的片剂可通过压缩或模塑成型，可选地，可以与一种或多种辅助组分或辅药一起制成片剂。活性组分以自由流动的形式如粉末或颗粒，与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合，在适当的机器中，通过压缩可以制得压缩片。用一种惰性液体稀释剂浸湿粉末状的化合物或药物组合物，然后在适当的机器中，通过模塑可以制得模塑片。较优地，每个片剂含有大约0.05mg到5g的活性组分，每个扁囊剂或胶囊剂含有大约0.05mg到5g的活性组分。例如，拟用于人类口服给药的配方包含约0.5mg到约5g的活性组分，与合适且方便计量的辅助材料复合，该辅助材料约占药物组合物总量的5％至95％。单位剂型一般包含约1mg到约2g的活性组分，典型的是25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。
本发明提供适用于注射的药物组合物，包括无菌水溶液或分散体系。进一步地，上述药物组合物可以制备成无菌粉末形式以用于即时配制无菌注射液或分散液。无论如何，最终的注射形式必须是无菌的，且为了易于注射，必须是易于流动的。此外，所述药物组合物在制备和储存过程中必须稳定。因此，优选地，所述药物组合物要在抗微生物如细菌和真菌污染的条件下保存。载体可以是溶剂或分散介质，例如，水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、液态聚乙二醇)、植物油及其适当的混合物。
本发明提供的药物组合物可以是适于局部用药的形式，例如，气溶胶、乳剂、软膏、洗液、撒粉或其他类似的剂型。进一步地，本发明提供的药物组合物可以采用适于经皮给药设备使用的形式。利用本发明式I所示化合物，或其药学上可接受的盐，通过常规的加工方法，可以制备这些制剂。作为一个例子，乳剂或软膏通过加入约5wt％到10wt％的亲水性材料和水，制得具有预期一致性的乳剂或软膏。
本发明提供的药物组合物，可以以固体为载体，适用于直肠给药的形式。单位剂量的栓剂是最典型的剂型。适当的辅料包括本领域常用的可可脂和其他材料。栓剂可以方便地制备，首先药物组合物与软化或熔化的辅料混合，然后冷却和模具成型而制得。
除了上述提到的辅料组分外，上述制剂配方还可以包括，适当的，一种或多种附加的辅料组分，如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂和防腐剂(包括抗氧化剂)等。进一步地，其他的辅药还可以包括调节药物与血液等渗压的促渗剂。包含式I所示化合物，或其药学上可接受的盐的药物组合物，可以制备成粉剂或浓缩液的形式。
一般情况下，治疗上述所示的状况或不适，药物的剂量水平约为每天0.01mg/kg体重到150mg/kg体重，或者每个病人每天0.5mg到7g。例如，炎症、癌症、牛皮癣、过敏/哮喘、免疫系统的疾病和不适、中枢神经系统(CNS)的疾病和不适，有效治疗的药物剂量水平为每天0.01mg/kg体重到50mg/kg体重，或者每个病人每天0.5mg到3.5g。
但是，可以理解，可能需要比上述那些更低或更高的剂量。任何特定病人的具体剂量水平和治疗方案将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、综合健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物联用的情况和接受治疗的特定疾病的严重程度。
从以下对本发明的书面描述中，这些和其他方面将变得显而易见。
提供以下实施例以更好地说明本发明。除非另有明确说明，否则所有份数和百分比均以重量计，所有温度均为摄氏度。
本发明将通过具体实施例更详细地描述。提供以下实施例是为了说明的目的，而不是以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易地认识到可以改变或修改各种非关键参数以产生基本相同的结果。根据本文所述的至少一种测定方法，已发现实施例的化合物可以抑制L858R、Δ19del、T790M和C797S。
实施例
应理解，前面的一般性描述和以下的详细描述仅是示例性和说明性的，并不是对要求保护的任何主题的限制。除非另有明确说明，否则所有份数和百分比均以重量计，所有温度均为摄氏度。本文所述的化合物可以从商业来源获得或通过如下所示的常规方法使用市售原料和试剂合成。
以下缩写已在实施例中使用：
AcOH：乙酸；
DAST：二乙氨基三氟化硫；
DIEA：N，N-二异丙基乙胺；
DMF：N，N-二甲基甲酰胺；
DMSO：二甲基亚砜；
EtOAc：乙酸乙酯；
PE：石油醚；
n-BuOH：正丁醇；
TsOH：对甲苯磺酸；
K2CO3：碳酸钾；
Pd(dppf)2Cl2：1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯；
HEPES：4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸；
LCMS：液相色谱-质谱；
h：小时；
Pd/C：钯碳；
MeOH：甲醇；
NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮；
TLC：制备型薄层色谱；
Xantphos：4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽；
实施例1化合物1的合成
(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基-2，3-二甲基苯基)-2，3-二甲基苯基)二甲基氧化膦
步骤1、化合物1-1的合成：
向反应瓶中加入化合物1-1(2.0g)，HCl(10mL)，在0℃条件下，向反应瓶中缓慢滴加NaNO2(996.53mg)的水(5mL)溶液，继续搅拌1h，加入KI(3.00g)的水(10mL)溶液，自然回温继续搅拌1h。TLC监控反应结束，停止反应。向反应液中加入水(20mL)，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，有机相依次用Na2S2O3(3×20mL)、饱和食盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)分离纯化，除去溶剂，得到目标产物化合物1-2(3.0g)黄色固体。
步骤2、化合物1-3的合成：
向反应瓶中依次加入化合物1-2(3.0g)、二甲基氧化膦(1.27g)、K3PO4(4.60g)、Pd(OAc)2(243.10mg)、Xantphos(1.25g)、二氧六环(20mL)，在N2保护条件下，升温至100℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。向反应液中加入水(50mL)，二氯甲烷(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)分离纯化，除去溶剂，得到目标产物1-3(2.0g)棕色固体。MS：228[M+H]+
步骤3、化合物1-4的合成：
向反应瓶中依次加入化合物1-3(2.0g)、Pd/C(500mg)、MeOH(30mL)，通入H2，反应液室温搅拌3h。LCMS监控反应结束，停止反应。抽滤，甲醇(20mL)淋洗，收集有机相，除去溶剂，得到目标产物1-4(1.2g)淡棕色固体。MS：198[M+H]+
步骤4、化合物1-6的合成：
向反应瓶中依次加入化合物1-4(1g)、1-5(1.40g)、K2CO3(1.40g)和DMF(20mL)，升温至100℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水(50mL)，二氯甲烷(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)分离纯化，除去溶剂，得到目标产物化合物1-6(1.5g)黄色固体。MS：344[M+H]+
步骤5、化合物1-9的合成：
向反应瓶中依次加入1-7(1.0g)、1-8(1.48g)、K2CO3(1.49g)和DMSO(30mL)，升温至90℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水(100mL)，抽滤，用水洗涤滤饼，干燥，得到目标产物1-9(1.6g)黄色固体。MS：349[M+H]+
步骤6、化合物1-10的合成：
向反应瓶中依次加入化合物1-9(1.6g)、Pd/C(500mg)和MeOH(30mL)，通入H2，反应液室温搅拌3h。LCMS监控反应结束，停止反应。抽滤，甲醇(20mL)淋洗，收集有机相，除去溶剂，得到目标产物化合物1-10(0.9g)淡棕色固体。MS：319[M+H]+
步骤7、化合物1的合成：
向反应瓶中依次加入化合物1-6(50mg)、化合物1-10(46.26mg)、对甲苯磺酸(37.52mg)和正丁醇(2mL)，加热120℃，升温至90℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入碳酸钠水(5mL)溶液，二氯甲烷(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)分离纯化，浓缩得到化合物1(80mg)白色固体。MS：626[M+H]+
实施例2化合物2的合成
(6-((5-氯-2-((4-(4-(二甲基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二甲基苯基)二甲基氧化膦
步骤1、化合物2-1的合成：
化合物2-1的合成方法与化合物1-9的合成方法相同，只是将原料1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪二盐酸盐替换为4-二甲氨基哌啶。
步骤2、化合物2-2的合成：
化合物2-2的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-9替换为化合物2-1。
步骤3、化合物2的合成：
化合物2的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物2-2。化合物2的MS：571[M+H]+
实施例3化合物3的合成
(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二甲基苯基)二甲基氧化膦
步骤1、化合物3-1的合成：
化合物3-1的合成方法与化合物1-9的合成方法相同，只是将原料1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪二盐酸盐替换为吗啉。
步骤2、化合物3-2的合成：
化合物3-2的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-9替换为化合物3-1。
步骤3、化合物3的合成：
化合物3的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物3-2。化合物3的MS：530[M+H]+
实施例4化合物4的合成
(6-((5-氯-2-((4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二甲基苯基)二甲基膦氧化膦
步骤1、化合物4-1的合成：
化合物4-1的合成方法与化合物1-9的合成方法相同，只是将原料1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪二盐酸盐替换为N，N，N′-三甲基乙二胺。
步骤2、化合物4-2的合成：
N-(2-(二甲基胺)乙基)-5-甲氧基-N-1，2-二甲基苯-1，4-二胺的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-9替换为化合物4-1。
步骤3、化合物4的合成：
化合物4的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物4-2。化合物4的MS：545[M+H]+
实施例5化合物5的合成
(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二甲基苯基)二甲基氧化膦
步骤1、化合物5-1的合成：
化合物5-1的合成方法与化合物1-9的合成方法相同，只是将原料1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪二盐酸盐替换为N-甲基哌嗪。
步骤2、化合物5-2的合成：
化合物5-2的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-9替换为化合物5-1。
步骤3、化合物5的合成：
化合物5的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物5-2。
化合物5：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.97(s，1H)，8.04(s，1H)，8.01(s，1H)，7.81(s，1H)，7.50(s，1H)，7.20-7.19(m，1H)，6.70(s，1H)，3.78(s，3H)，2.89-2.80(m，4H)，2.66(s，3H)，2.40(s，3H)，2.37(s，3H)，2.30(s，3H)，2.08-2.07(m，4H)，1.89-1.86(m，6H)。MS：543[M+H]+
实施例6化合物6的合成
(6-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二甲基苯基)二甲基氧化膦
步骤1、化合物6-1的合成：
化合物6-1的合成方法与化合物1-9的合成方法相同，只是将原料1-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯替换为1-氟-5-甲氧基-2-乙基-4-硝基苯。
步骤2、化合物6-2的合成：
化合物6-2的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-9替换为化合物6-1。
步骤3、化合物6的合成：
化合物6的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物6-2。化合物6的MS：640[M+H]+
实施例7化合物7的合成
(6-((2-((4-([1，4′-联哌啶]-1′-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二甲基苯基)二甲基氧化膦
步骤1、化合物7-2的合成：
化合物7-2的合成方法与化合物6-1的合成方法相同，只是将化合物1-8替换为化合物7-1。
步骤2、化合物7-2的合成：
化合物7-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-9替换为化合物7-2。
步骤3、化合物7的合成：
化合物7的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物7-3。化合物7的MS：625[M+H]+
实施例8化合物8的合成
(6-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(吡咯-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二甲基苯基)二甲基氧化膦
步骤1、化合物8-2的合成：
化合物8-2的合成方法与化合物6-1的合成方法相同，只是将化合物1-8替换为化合物8-1。
步骤2、化合物8-3的合成：
化合物8-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-9替换为化合物8-2。
步骤3、化合物8的合成：
化合物8的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物8-3。化合物8的MS：611[M+H]+
实施例9化合物9的合成
(R)-(6-(5-氯-2-((5-乙基-4-(六氢-1H-吡啶[1，2-a]嘧啶-2(3H)-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二甲基苯基)二甲基氧化膦
步骤1、化合物9-2的合成：
化合物9-2的合成方法与化合物6-1的合成方法相同，只是将化合物1-8替换为化合物9-1。
步骤2、化合物9-3的合成：
化合物9-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-9替换为化合物6-1。
步骤3、化合物9的合成：
化合物9的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物9-3。化合物9的MS：597[M+H]+
实施例10化合物10的合成
(6-((5-氯-2-((5-(2-氯乙基)-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪)哌啶)苯基)氨基)嘧啶)氨基)-2，3-二甲苯基)二甲基氧化膦
步骤1、化合物10-2的合成
向反应瓶中加入化合物10-1(2g)和化合物1A(2.14g)溶于H2O(4mL)和二氧六环(20mL)，在室温条件下加入Pd(dppf)Cl2(653mg)和K2CO3(1.66g)，氮气置换三次，搅拌均匀后，加热至100℃，在100℃温度下搅拌1.5h。LCMS监控反应结束。将反应液降温至室温。浓缩后的有机相中加入硅胶拌样，然后采取梯度从0％-50％的PE∶EtOAc柱分离纯化得到1.5g产品。
步骤2、化合物10-3的合成
向反应瓶中加入10-2(0.5g)和化合物1-8(460mg)，10mL DMSO中，然后向其中加入K2CO3(620mg)，氮气置换三次，转移至90℃的油浴中反应过夜。LCMS监测反应原料消耗完且主峰是产品，停止反应降至室温。将反应液倒入60mL水中，用40mL乙酸乙酯萃取三次，将有机相合并、干燥、浓缩。粗品拌样过硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯从0到100％)纯化得到600mg的产品，MS：361[M+H]+
步骤3、化合物10-4的合成
向反应瓶中加入10-3(200mg)，溶于四氢呋喃(10mL)中，在冰水浴下加入硼烷二甲硫醚，自然升温搅拌3小时。然后将反应体系温度降至0度，加入NaOH和H2O2，继续搅拌2小时。LCMS监测反应有产物生成。将反应液倒入30mL水中，用40mL乙酸乙酯萃取三次，将有机相合并、干燥、浓缩。粗品拌样过硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯从0到60％)纯化得到110mg的产品，MS：379[M+H]+
步骤4、化合物10-5的合成
向带有搅拌子和氮气保护装置的反应器中将化合物10-4(110mg)溶于DCM(10mL)中，在冰浴条件下滴加二氯亚砜，滴加完毕，升温60℃反应2小时。LCMS监测显示，产品生成。将反应液降温至室温，然后将反应液倒入水中，加入20mL DCM萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，然后过滤掉无水硫酸钠，用旋蒸浓缩。浓缩后的有机相中加入硅胶拌样，然后采取梯度从0％-100％的PE∶EtOAc柱分离纯化得到80mg产品，MS：397[M+H]+
步骤5、化合物10-6的合成
向带有搅拌装置的圆底烧瓶中加入化合物10-5溶于15mL四氢呋喃和5mL甲醇中，加入0.05g Raney Ni，氢气球置换三次氢气，在室温条件下反应3小时。LCMS监测反应原料消耗掉，且主峰是产品。停止反应，将反应液加硅藻土过滤，滤液用旋蒸浓缩干燥。粗品没有进行进一步的纯化处理，直接用于下一步反应，得到80mg粗品化合物10-6。MS：367[M+H]+
步骤6、化合物10的合成
向带有搅拌子和氮气保护装置的反应器中将化合物10-6(80mg)和化合物1-6(50mg)溶于n-BuOH(5mL)中，在室温条件下加入TsOH(24mg)氮气置换三次，搅拌均匀后，转移至油浴中加热至100℃，在100℃温度下搅拌16小时。LCMS监测显示，有产品生成。将反应液降温至室温，用旋蒸浓缩。浓缩后的有机相采取梯度从0％-30％的MeOH∶H2O分离纯化得到20mg产品，MS：674[M+H]+
实施例11化合物11的合成
(6-((5-氯-2-((5-(1，1-二氟乙基)-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪)哌啶)苯基)氨基)嘧啶)氨基)-2，3-二甲氧基苯基)二甲基氧化膦
步骤1、化合物11-2的合成：
向带有搅拌的烧瓶中加入浓硫酸(15.7g)降温至-20℃，然后分批加入化合物11-1(2.5g)，期间控制温度不超过-15℃。然后，在20分钟内缓慢滴加发烟硝酸(1.87g)，期间严格控制温度。待滴加完毕，反应液在此条件下继续反应20分钟。TLC监测反应完毕。将反应液倒入冰水中，搅拌10分钟出现灰白色固体，将其过滤，滤饼用水洗5次呈淡黄色固体，烘干后得到2g产品，MS：214[M+H]+
步骤2、化合物11-3的合成：
向带有搅拌氮气保护的烧瓶中加入化合物11-2(0.4g)，溶于10mL DCM中，然后向其中加入DAST(1mL)，氮气置换三次，转移至60℃的油浴中反应2小时。LCMS监测反应原料消耗完且主峰是产品，停止反应降至室温。将反应液倒入60mL水中，用40mL二氯甲烷萃取三次，将有机相合并、干燥、浓缩。粗品拌样过硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯从0到80％)纯化得到300mg的产品，MS：236[M+H]+
步骤3、化合物11-4的合成：
向带有搅拌氮气保护的烧瓶中加入11-3(0.3g)和化合物1-8(360mg)，溶于10mLDMSO中，然后向其中加入K2CO3(441mg)，氮气置换三次，转移至90℃的油浴中反应过夜。LCMS监测反应原料消耗完且主峰是产品，停止反应降至室温。将反应液倒入60mL水中，用40mL乙酸乙酯萃取三次，将有机相合并、干燥、浓缩。粗品拌样过硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯从0到100％)纯化得到400mg的产品。MS：399[M+H]+
步骤4、化合物11-5的合成：
向带有搅拌装置的圆底烧瓶中加入化合物11-4溶于15mL四氢呋喃和5mL甲醇中，加入0.25g Raney Ni，氢气球置换三次氢气，在室温条件下反应3小时。LCMS监测反应原料消耗掉，且主峰是产品。停止反应，将反应液加硅藻土过滤，滤液用旋蒸浓缩干燥。粗品没有进行进一步的纯化处理，直接用于下一步反应，得到200mg粗品化合物11-5。MS：369[M+H]+
步骤5、化合物11的合成：
向带有磁子的封管中加入化合物11-5(80mg)和1-6(100mg)溶于10mL正丁醇中，加入30mg对甲苯磺酸，在110℃油浴条件下反应16小时。LCMS监测反应原料消耗掉，且主峰是产品，停止反应降至室温。将反应液浓缩后用0-30％的MeOH∶H2O反相分离，得到50mg目标化合物。MS：676[M+H]+
实施例12化合物12的合成：
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二甲基苯基)二甲基氧化膦
步骤1、化合物12-2合成：
根据化合物1-6的合成方法，将化合物1-5替换为化合物12-1，得到化合物12-2。MS：388[M+H]+
步骤2、化合物12的合成：
化合物12的合成方法与化合物6的合成方法相同，只是将原料化合物1-6替换为化合物12-2。化合物12的MS：684[M+H]+
实施例13化合物13的合成
(6-((2-((4-(([1，4′-联哌啶]-1′-基)-5-乙基-2-甲氧基苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二甲基苯基)二甲基氧化膦
步骤1、化合物13的合成：
化合物13的合成方法与化合物7的合成方法相同，只是将原料化合物1-6替换为化合物12-2。化合物13的MS：669[M+H]+
实施例14化合物14的合成
(6-((5-氯-2-((5-环丙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二甲基苯基)二甲基氧化膦
步骤1、化合物14-1的合成：
化合物14-1的合成方法与化合物10-2的合成方法相同，只是将原料1A替换为14-0。
步骤2、化合物14-2的合成：
化合物14-2的合成方法与化合物10-3的合成方法相同，只是将原料10-2替换为14-1。化合物14-2的MS：375[M+H]+
步骤3、化合物14-3的合成：
化合物14-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-9替换为化合物14-2。化合物14-2的MS：345[M+H]+
步骤4、化合物14的合成：
化合物14的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物14-3。化合物14的MS：652[M+H]+
实施例 化合物15的合成
(6-((5-氯-2-((5-异丙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基氨基)-2，3-二甲基苯基)二甲基氧化膦
步骤1、化合物15-1的合成：
化合物15-1的合成方法与化合物10-2的合成方法相同，只是将原料10-1替换为异丙烯基硼酸。
步骤2、化合物15-2的合成：
化合物15-2的合成方法与化合物10-3的合成方法相同，只是将原料10-2替换为15-1。化合物15-2的MS：375[M+H]+
步骤3、化合物15-3的合成：
化合物15-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-9替换为化合物15-2。化合物15-2的MS：347[M+H]+
步骤4、化合物15的合成：
化合物15的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物15-3。化合物15的MS：654[M+H]+
实施例16化合物16的合成
(R)-(6-((5-氯-2-((4-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)胺基-2，3-二甲基苯基)二甲基氧化膦
步骤1、化合物16-2的合成：
化合物16-2的合成方法与化合物1-9的合成方法相同，只是将原料化合物1-8替换为化合物16-1。化合物16-2的MS：280[M+H]+
步骤2、化合物16-3的合成：
化合物16-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-9替换为化合物16-2。化合物16-3的MS：250[M+H]+
步骤3、化合物16的合成：
化合物16的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物16-3。化合物16的MS：557[M+H]+
实施例17化合物17的合成
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-吗啉代苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二甲基苯基)二甲基氧化膦
步骤1、化合物17-2的合成：
化合物17-2的合成方法与化合物6-1的合成方法相同，只是将化合物1-8替换为化合物17-1。MS 267[M+H]+
步骤2、化合物17-3的合成：
化合物17-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-9替换为化合物17-2。MS 237[M+H]+
步骤3、化合物17的合成：
化合物17的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-6替换为化合物17-3，化合物1-10替换为12-2。化合物17的MS：588[M+H]+
实施例 化合物18的合成
(6-((2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基氨基)-2，3-二甲基苯基)二甲基氧化膦
步骤1、化合物18的合成：
向反应瓶中依次加入化合物6(100mg)、Pd/C(20mg)、MeOH(10mL)，通入H2，反应液室温搅拌3h。LCMS监控反应结束，停止反应。抽滤，甲醇(20mL)淋洗，收集有机相，除去溶剂，得到目标产物18(10mg)类白色固体。化合物18的MS：606[M+H]+
实施例19化合物19的合成
(6-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基))苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二甲基苯基)二甲基氧化膦
步骤1、化合物19-2的合成：
化合物19-1的合成方法与化合物1-9的合成方法相同，只是将原料1-氟-5-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯替换为1-氟-5-甲氧基-2-乙基-4-硝基苯，将原料1-8替换为化合物19-1。化合物19-1的MS：280[M+H]+
步骤2、化合物19-3的合成：
化合物19-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-9替换为化合物19-2。化合物19-2的MS：250[M+H]+
步骤3、化合物19的合成：
化合物19的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-10替换为化合物19-3。化合物19的MS：557[M+H]+
实施例20化合物20的合成
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2，3-二甲基苯基)二甲基氧化膦
步骤1、化合物20-2的合成：
化合物20-2的合成方法与化合物6-1的合成方法相同，只是将化合物1-8替换为化合物20-1。MS 350[M+H]+
步骤2、化合物20-3的合成：
化合物20-3的合成方法与化合物1-10的合成方法相同，只是将原料化合物1-9替换为化合物20-2。MS 320[M+H]+
步骤3、化合物20的合成：
化合物20的合成方法与化合物1的合成方法相同，只是将原料化合物1-6替换为化合物20-3，化合物1-10替换为12-2。化合物20的MS：671[M+H]+
对比化合物A
步骤1、化合物A-2的合成：
向反应瓶中加入化合物A-1(2.0g)，HCl(10mL)，在0℃条件下，向反应瓶中缓慢滴加NaNO2(1.09g)的水(5mL)溶液，继续搅拌1h，加入KI(3.27g)的水(10mL)溶液，自然回温继续搅拌1h。TLC监控反应结束，停止反应。向反应液中加入水(20mL)，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，有机相依次用Na2S2O3(3×20mL)、饱和食盐水(3×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)分离纯化，除去溶剂，得到目标产物化合物A-2(3.0g)黄色固体。
步骤2、化合物A-3的合成：
向反应瓶中依次加入化合物A-2(3.0g)、二甲基氧化膦(1.38g)、K3PO4(5.02g)、Pd(OAc)2(265mg)、Xantphos(1.37g)、dioxane(20mL)，在N2保护条件下，升温至100℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。向反应液中加入水(50mL)，二氯甲烷(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)分离纯化，除去溶剂，得到目标产物1-3(2.0g)棕色固体。MS：214[M+H]+
步骤3、化合物A-4的合成：
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向反应瓶中依次加入化合物A-3(2.0g)、Pd/C(500mg)、MeOH(30mL)，通入H2，反应液室温搅拌3h。LCMS监控反应结束，停止反应。抽滤，甲醇(20mL)淋洗，收集有机相，除去溶剂，得到目标产物A-4(1.2g)淡棕色固体。MS：184[M+H]+
步骤4、化合物A-6的合成：
向反应瓶中依次加入化合物A-4(1g)、1-5(1.53g)、K2CO3(1.53g)和DMF(20mL)，升温至100℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水(50mL)，二氯甲烷(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)分离纯化，除去溶剂，得到目标产物化合物A-6(1.5g)黄色固体。MS：330[M+H]+
步骤5、化合物1-9的合成：
向反应瓶中依次加入1-7(1.0g)、1-8(1.48g)、K2CO3(1.49g)和DMSO(30mL)，升温至90℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入水(100mL)，抽滤，用水洗涤滤饼，干燥，得到目标产物1-9(1.6g)黄色固体。MS：349[M+H]+
步骤6、化合物1-10的合成：
向反应瓶中依次加入化合物1-9(1.6g)、Pd/C(500mg)和MeOH(30mL)，通入H2，反应液室温搅拌3h。LCMS监控反应结束，停止反应。抽滤，甲醇(20mL)淋洗，收集有机相，除去溶剂，得到目标产物化合物1-10(0.9g)淡棕色固体。MS：319[M+H]+
步骤7、对比化合物A的合成：
向反应瓶中依次加入化合物A-6(50mg)、化合物1-10(50mg)、对甲苯磺酸(41mg)和正丁醇(2mL)，加热120℃，升温至90℃，加热搅拌12h。LCMS监控反应结束，停止反应。将反应液倒入碳酸钠水(5mL)溶液，二氯甲烷(3×50mL)萃取，有机相用饱和食盐水(3×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)分离纯化，浓缩得到对比化合物A(60mg)白色固体。MS：612[M+H]+
对比化合物B
按照WO2019015655中实施例41所描述的方法制备下列对比化合物B。
药理实验
实验1 EGFRΔ19del/T790M/C797S和EGFR野生型激酶实验
进行迁移率变动分析以确定化合物对EGFRΔ19del/T790M/C797S表现出的亲和力。酶反应方案如下：
1.如下制备1*激酶缓冲液。
| 1*激酶缓冲液 | 终浓度 |
| HEPES PH7.5(mM) | 50 |
| Brij-35 | 0.0150％ |
| DTT(mM) | 2 |
| Mgcl2，Mncl2(mM) | 10 |
2.化合物浓度梯度的配制：受试化合物测试起始浓度为3000nM或100nM，在384source板中稀释成100倍终浓度的100％DMSO溶液，用Precision 3倍稀释化合物，10个浓度。使用分液器Echo 550向目的板OptiPlate-384F转移250nL 100倍终浓度的化合物。
3.用1×Kinase buffer配制2.5倍终浓度的激酶溶液。
4.在化合物孔和阳性对照孔分别加10μL的2.5倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加10μL的1×Kinase buffer。
5.1000rpm离心30秒，反应板振荡混匀后室温孵育10分钟。
6.用1×Kinase buffer配制5/3倍终浓度的ATP和Kinase substrate的混合溶液。
7.加入15μL的5/3倍终浓度的ATP和底物的混合溶液，起始反应。
8.将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育相应的时间。
9.加入30μL终止检测液停止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀。
10.用Caliper EZ Reader读取转化率。
11.计算公式
％Inhibition＝((Conversion％-max-Conversion％-sample)/(Conversion％-max-Conversion％-min))*100
其中：Conversion％_sample是样品的转化率读数；Conversion％_min：阴性对照孔均值，代表没有酶活孔的转化率读数；Conversion％_max：阳性对照孔均值，代表没有化合物抑制孔的转化率读数。
拟合量效曲线以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。
计算公式是Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))。
结果用IC50值表示，如表1所示。如实施例中举例说明，本发明化合物显示IC50值在以下范围内：“A”代表“IC50≤1nM”；“B”代表“1nM＜IC50≤100nM”；“C”代表“IC50＞100nM”。
表1
实验2 Ba/F3-Δ19del/T790M/C797S、Ba/F3-L858R/T790M/C797S和Ba/F3 EGFRWT细胞增殖实验
1.细胞培养
细胞系：
细胞系：具有Δ19del/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S突变基因稳定过表达的Ba/F3细胞系(名为Ba/F3-Δ19del/T790M/C797S和Ba/F3-L858R/T790M/C797S)，以及Ba/F3EGFR野生型细胞系和A431 EGFR野生型细胞系。
A.培养基
RPMI 1640和10％FBS和1％PS；DMEM，10％FBS和1％PS。
B.细胞复苏
a)将介质预先在37℃水浴中预热。
b)从液氮罐中取出冻存管，迅速将其放入37℃水浴中，并在1分钟内完全熔化。
c)将细胞悬浮液转移到含有8mL培养基的15mL离心管中，以1000rpm离心5分钟。
d)弃去上清液，将细胞重悬于1mL培养基中，转移至含有15mL培养基的75cm2培养瓶中，在37℃，5％CO2的培养箱中培养。
C.细胞传代
a)将介质预先在37℃水浴中预热。
b)将细胞收集到15mL离心管中，以1000rpm离心5分钟。弃上清，计数，使细胞密度为1x104细胞/mL，然后置于37℃，5％CO2培养箱中。
2.化合物制备
a)将测试化合物(20mM储备溶液)用100％DMSO作为起始浓度稀释至10mM，然后用“9+0”浓度连续稀释3倍。在96孔稀释板中(Cat#P-05525，Labcyte)；
b)将上述化合物溶液用培养基稀释1∶100倍，制备10倍工作液；
3.细胞平面培养
a)将对数期生长细胞以1000rpm离心5分钟，然后用培养基重悬细胞，然后计数细胞；
b)将细胞接种到96孔细胞培养板中，密度为2000个细胞/孔；
4.化合物处理
a)将步骤2中制备的化合物加入到每孔15μL的细胞板中，最终浓度为1000、333、111.1、37、12.3、4.1、1.4、0.5、0.2和0nM，DMSO的最终浓度为0.1％。空白对照孔是培养基(0.1％DMSO)；
b)将细胞在培养箱中再孵育72小时。
5.检测
a)取出96孔细胞培养板，加入50μl CTG试剂(CellTiter Glo试剂盒，promega，Cat#G7573)。
b)摇盘2分钟，室温冷却10分钟。
c)使用PerkinElmer reader读取发光信号值。
分析实验数据
采用GraphPad Prism 6.0软件对数据进行分析，得到化合物活性的拟合曲线。
从非线性回归方程拟合化合物IC50：
Y＝最小值+(最大值-最小值)/(1+10^((LogIC50-X)*斜率))；
X：化合物浓度的对数；Y：发光值。
细胞增殖测定结果用IC50表示，如表2所示。如实施例中举例说明的本发明化合物显示，IC50值在以下范围：“A”代表“IC50≤50nM”；“B”代表“50nM＜IC50＜100nM”；“C”代表“IC50≥100nM”。
表2
注：“/”代表未检测。
实验3药代动力学实验
雄性SD大鼠，口服给药，每组3只。在实验前禁食过夜，禁食时间从给药前至少12小时至给药后4小时。使用眼眶静脉取血。口服给药取血时间点为：15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、7小时和24小时，给药剂量5mpk，采血量为300μL。用2.0％EDTA抗凝后，将血液以4000rpm离心5分钟，取约100μL置于-20℃待检。使用液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)分析血浆样品。使用具有非房室模型的WinNonlin(V4.1，Pharsight)软件分析个体动物的血浆浓度-时间数据，并计算测试化合物的药代动力学参数。大鼠中化合物的PK特性如表3所示。
表3
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Claims (6)
1.以下化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于，所述化合物是：
(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基-2,3-二甲基苯基)-2,3-二甲基苯基)二甲基氧化膦；
(6-((5-氯-2-((4-(4-(二甲基)哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二甲基苯基)二甲基氧化膦；
(6-((5-氯-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二甲基苯基)二甲基氧化膦；
(6-((5-氯-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二甲基苯基)二甲基氧化膦；
(6-((5-氯-2-((5-环丙基-2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二甲基苯基)二甲基氧化膦；
(R)-(6-((5-氯-2-((4-(3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)胺基-2,3-二甲基苯基)二甲基氧化膦；或
(6-((5-溴-2-((5-乙基-2-甲氧基-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,3-二甲基苯基)二甲基氧化膦。
2.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
3.权利要求2的药物组合物或权利要求1中的化合物在制备药物中的用途。
4.权利要求3所述的用途，其中所述药物用于治疗或预防癌症。
5.权利要求4的用途，其中所述癌症是EGFR驱动的癌症，所述EGFR驱动的癌症是结肠癌、胃癌、甲状腺癌、肺癌、白血病、胰腺癌、黑素瘤、脑癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌或乳腺癌。
6.权利要求5的用途，其中所述肺癌为EGFRL858R/T790M/C797S或EGFR△19del/T790M/C797S突变的非小细胞肺癌。
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2020
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