CN115716850A - 芳基磷氧化合物的晶型、制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种芳基磷氧化合物的多晶型及其二水合物晶型、其制备方法及用途，该结晶态的芳基磷氧化合物及其二水合物晶体可用作EGFR和/或ALK抑制剂，并且该二水合物晶体有较好的稳定性，不具有引湿性。
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一种药用芳基磷氧化合物及其二水合物的晶型、其制备方法及其用途。
背景技术
蛋白激酶代表一大家族蛋白质，其在多种细胞过程的调控中以及细胞功能的维持控制中起着重要作用。它们包括增殖，凋亡，细胞骨架重排，分化，发育，免疫反应，神经系统功能和传导。另外，许多疾病和(或)机能紊乱与一种或多种激酶的活性失常，异常或失调相关。
肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，一般分为小细胞肺癌(Small Cell Lung Cancer，SCLC)和非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC)两大类，但无论从地域区分中国还是全球，肺癌都是排在第一位。其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌总数的80％以上，严重威胁着人类健康(中国肺癌杂志[J]，2012 Feb 20；15(2):106–111)。
EGFR(epidermal growth factor receptor，EGFR)全名为表皮生长因子受体，是一种广泛分布于人体各种组织细胞膜上的具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白。EGFR的突变和异常激活与多种肿瘤如非小细胞肺癌、乳腺癌、食管癌等肿瘤的发生发展、恶性程度、转移等密切相关。大部分的非小细胞肺癌(Non-small-celllung cancer，NSCLC)患者存在EGFR过量表达，在亚洲非小细胞肺癌人群中(尤其是中国人群)，大概有40～50％属于EGFR突变，因此对EGFR的抑制能显著提高NSCLC患者的生存期。EGFR的常见突变可以分为两大类，一类是药物敏感突变，即突变后可以使用抗肿瘤靶向药物，例如19外显子缺失、21外显子L858R突变；另一类是耐药突变，即突变后对某种抗肿瘤靶向药物耐药，例如T790M突变、C797S突变。第一代EGFR小分子抑制剂药物吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)和埃克替尼(Icotinib)在携带EGFR敏感突变的患者中获得了显著的临床疗效，延长了生存期。但获益患者在使用药物几个月后，大部分患者会产生耐药。其中，超过50％的耐药患者是由于EGFR发生了T790M突变产生耐药。第二代EGFR不可逆抑制剂药物阿法替尼(Afatinib)和来那替尼(Neratinib)虽然在临床前研究获得较好的结果，但对野生型EGFR(EGFRWT)缺乏选择性，具有较大皮肤毒性等副作用。第三代克服EGFR T790M耐药的不可逆抑制剂Osimertinib(AZD9291)，在临床上能够有效治疗表皮生长因子受体T790M突变或对其它EGFR抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌患者。尽管Osimertinib在临床上治疗EGFRT790M突变的非小细胞肺癌取得了较大的成功，但是部分受益患者在经过9～14个月治疗后又出现了耐药的现象(Nature Medicine 2015,21(6),560-562)。经研究发现，高达40％的耐药患者由于(EGFR)C797S点突变导致了Osimertinib耐药。进一步的机制研究表明，(EGFR)C797S的点突变使797位的半胱氨酸转变为丝氨酸，导致Osimertinib无法与靶蛋白形成共价结合，最终引起耐药。目前临床上尚没有一款药物可针对新突变(C797S)有效的EGFR抑制剂。因此，迫切需要新类型，高选择性的EGFR抑制剂来解决(EGFR)C797S点突变导致的药物耐药性等问题。
间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase，ALK)，又称为ALK酪氨酸激酶受体或CD246，它是人体中由ALK基因编码的活性酶。ALK参与形成的融合基因与非小细胞肺癌等多种肿瘤的发生发展密切相关。在非小细胞肺癌患者中，EML4-ALK(棘皮动物微管相关类蛋白4与间变性淋巴瘤激酶融合基因)等融合型癌基因约占3-7％。因此，开发针对ALK融合基因阳性的蛋白激酶抑制剂具有重要的临床价值另一方面，近年来随着非小细胞肺癌病人的增加和二代测序技术(深度测序)的应用普及，不断有研究者们发现，在有些非小细胞肺癌患者中能同时出现EGFR突变体和ALK基因融合的现象。因此，迫切需要新类型、高选择性的蛋白激酶抑制剂来解决(EGFR)C797S点突变导致的药物耐药性等问题，同时又能解决ALK基因融合和突变。
发明内容
一个或多个实施方式提供了(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)二甲基氧化磷二水合物的晶体，其具有晶型1，使用Cu-Ka辐射且以2θ角度表示，所述晶型1的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：5.54±0.2°、11.06°±0.2、19.12°±0.2和27.90±0.2°。
在一个或多个实施方式中，使用Cu-Ka辐射且以2θ角度表示，所述晶型1的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：5.54±0.2°、11.06±0.2°、16.15±0.2°、16.73±0.2°、17.10±0.2°、19.12±0.2°、21.18±0.2°、24.16±0.2°、26.27±0.2°、26.48±0.2°、27.90±0.2°和33.64±0.2°。
在一个或多个实施方式中，使用Cu-Ka辐射且以2θ角度表示，所述晶型1的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：5.54±0.2°、8.50±0.2°、10.53±0.2°、11.06±0.2°、11.48±0.2°、13.00±0.2°、16.15±0.2°、16.73±0.2°、17.10±0.2°、19.12±0.2°、19.47±0.2°、21.18±0.2°、24.16±0.2°、26.27±0.2°、26.48±0.2°、27.90±0.2°和33.64±0.2°。
在一个或多个实施方式中，使用Cu-Ka辐射且以2θ角度表示，所述晶型1的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：5.54±0.2°、8.50±0.2°、10.53±0.2°、11.06±0.2°、11.48±0.2°、13.00±0.2°、16.15±0.2°、16.73±0.2°、17.10±0.2°、18.34±0.2°、19.12±0.2°、19.47±0.2°、21.18±0.2°、22.21±0.2°、22.65±0.2°、23.10±0.2°、23.49±0.2°、24.16±0.2°、26.27±0.2°、26.48±0.2°、26.93±0.2°、27.35±0.2°、27.90±0.2°、29.35±0.2°、32.22±0.2°、33.64±0.2°、34.17±0.2°。
在一个或多个实施方式中，使用Cu-Ka辐射且以2θ角度表示，所述晶型1的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
一个或多个实施方式提供了(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)二甲基氧化磷的无水晶体，其具有晶型2，使用Cu-Ka辐射且以2θ角度表示，所述晶型2的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：5.72±0.2°、10.24±0.2°、11.44±0.2°、15.07±0.2°、15.09±0.2°、15.92±0.2°、16.41±0.2°、17.07±0.2°、17.38±0.2°、18.49±0.2°、19.49±0.2°、20.07±0.2°、21.59±0.2°、22.41±0.2°、23.25±0.2°、23.55±0.2°和25.19±0.2°。
在一个或多个实施方式中，使用Cu-Ka辐射且以2θ角度表示，所述晶型2的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：5.72±0.2°、10.24±0.2°、11.44±0.2°、15.07±0.2°、15.09±0.2°、15.92±0.2°、16.41±0.2°、17.07±0.2°、17.38±0.2°、18.49±0.2°、18.71±0.2°、19.49±0.2°、20.07±0.2°、21.59±0.2°、22.41±0.2°、23.05±0.2°、23.25±0.2°、23.55±0.2°、24.71±0.2°、25.19±0.2°、26.36±0.2°、27.22±0.2°、27.51±0.2°、28.45±0.2°、29.49±0.2°和29.95±0.2°。
在一个或多个实施方式中，使用Cu-Ka辐射且以2θ角度表示，所述晶型2的X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
一个或多个实施方式提供了(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)二甲基氧化磷的无水晶体，其具有晶型3，使用Cu-Ka辐射且以2θ角度表示，所述晶型3的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：4.86±0.2°、5.62±0.2°、6.88±0.2°、8.16±0.2°、10.54±0.2°、12.31±0.2°、15.90±0.2°、16.22±0.2°、17.21±0.2°、18.30±0.2°、19.73±0.2°、20.67±0.2°、21.43±0.2°、22.97±0.2°、23.69±0.2°、25.51±0.2°、28.77±0.2°和30.39±0.2°。
在一个或多个实施方式中，使用Cu-Ka辐射且以2θ角度表示，所述晶型3的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：4.86±0.2°、5.62±0.2°、6.88±0.2°、8.16±0.2°、10.54±0.2°、12.31±0.2°、14.32±0.2°、15.90±0.2°、16.22±0.2°、17.21±0.2°、18.30±0.2°、19.73±0.2°、20.67±0.2°、21.43±0.2°、22.97±0.2°、23.69±0.2°、25.51±0.2°、27.59±0.2°、28.07±0.2°、28.77±0.2°、29.09±0.2°、30.39±0.2°、34.55±0.2°和35.32±0.2°。
在一个或多个实施方式中，使用Cu-Ka辐射且以2θ角度表示，所述晶型3的X-射线粉末衍射图谱如图3所示。
一个或多个实施方式提供了药物组合物，包含本申请具有晶型1的二水合物的晶体、具有晶型2的无水晶体或具有晶型3的无水晶体以及药学上可接受的载体。
一个或多个实施方式提供了药物组合物，包含本申请具有晶型1的二水合物的晶体、具有晶型2的无水晶体或具有晶型3的无水晶体的无水晶体和其他抗癌药物或抗肿瘤药物。
在一个或多个实施方式中，所述抗癌药物或抗肿瘤药物为细胞毒类药物、激素类药物、抗代谢类药物、肿瘤靶向药物、PARP抑制剂类药物、辅助治疗药物或抗肿瘤生物药中的一种或多种。
在一个或多个实施方式中，所述细胞毒类药物为卡铂、顺铂、伊立替康、紫杉醇、氟脲嘧啶、阿糖胞苷、来那度胺、维甲酸中的一种或多种。
在一个或多个实施方式中，所述激素类药物为地塞米松、氟维司群、他莫昔芬中的一种或多种。
在一个或多个实施方式中，所述抗代谢类药物为氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、呋喃氟尿嘧啶、阿糖胞苷中的一种或多种。
在一个或多个实施方式中，所述肿瘤靶向药物为伊马替尼、厄洛替尼、拉帕替尼中的一种或多种。
在一个或多个实施方式中，所述PARP抑制剂类药物为Olaparib、Rubraca、Zejula中的一种或多种。
在一个或多个实施方式中，所述辅助治疗药物为重组人粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素、帕米膦酸二钠、唑来膦酸中的一种或多种。
在一个或多个实施方式中，所述抗肿瘤生物药为Keytruda、Opdivo、Tecentriq、Imfinzi、Bavencio中的一种或多种。
一个或多个实施方式提供了本申请具有晶型1的二水合物晶体、具有晶型2的无水晶体或具有晶型3的无水晶体本申请的药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的用途。
在一个或多个实施方式中，所述癌症为浆细胞瘤、套细胞瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肝癌、宫颈癌、肺癌、淋巴瘤、白血病、卵巢癌、肾癌、胃癌、鼻咽癌、甲状腺癌、胰腺癌、前列腺癌、腺癌、口腔癌、食道癌、鳞状细胞癌或结肠癌。
一个或多个实施方式提供了本申请具有晶型1的二水合物晶体、具有晶型2的无水晶体或具有晶型3的无水晶体本申请的药物组合物在制备EFGR抑制剂或ALK抑制剂或EFGR及ALK抑制剂或者蛋白激酶抑制剂中的用途。
在一个或多个实施方式中，所述EFGR抑制剂或ALK抑制剂或EFGR及ALK抑制剂或者蛋白激酶抑制剂用于治疗浆细胞瘤、套细胞瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肝癌、宫颈癌、肺癌、淋巴瘤、白血病、卵巢癌、肾癌、胃癌、鼻咽癌、甲状腺癌、胰腺癌、前列腺癌、腺癌、口腔癌、食道癌、鳞状细胞癌或结肠癌。
在一个或多个实施方式中，所述EGFR具有选自L858R突变、Del19突变、T790M突变和C797S突变中的一种或多种突变。
在一个或多个实施方式中，所述EGFR具有C797S突变。
在一个或多个实施方式中，所述ALK具有EML-4-ALK融合和/或EML-4-ALK-L1196M突变。
一个或多个实施方式提供了制备本申请二水合物的晶体的方法，其包括在10-30℃(例如10℃、15℃、20℃、25℃或30℃)下将化合物(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)二甲基氧化磷在乙酸乙酯和水的混合物中打浆，过滤，将滤饼用乙酸乙酯洗涤，随后将滤饼真空干燥至水分为5重量％～6重量％(基于滤饼总重量)，得到结晶状物质。
在一个或多个实施方式中，所述乙酸乙酯与水的重量比为5:1-10:1，例如5:1、6:1、7:1、8:1、9:1或10:1。
在一个或多个实施方式中，打浆时间为30-120分钟(例如30分钟、40分钟、50分钟、60分钟、70分钟、80分钟、90分钟、100分钟、110分钟或120分钟)。
在一个或多个实施方式中，打浆时间为50-70分钟。
在一个或多个实施方式中，在15℃至35℃的温度(15℃、20℃、25℃、30℃或35℃)、-0.05至-0.1MPa(例如-0.05MPa、-0.06MPa、-0.07MPa、-0.08MPa、-0.09MPa或-0.1MPa)的压力下真空干燥。
在一个或多个实施方式中，在20℃至30℃的温度、-0.08至-0.1MPa的压力下真空干燥。
在一个或多个实施方式中，真空干燥至水分4％～7％(例如4％、5％、6％或7％)。
在一个或多个实施方式中，真空干燥至水分5％～6％。
一个或多个实施方式提供了制备本申请二水合物的晶体的方法，其包含挥发结晶法、晶浆结晶法、抗溶剂结晶法、冷却结晶法。
在一个或多个实施方式中，在所述挥发结晶法中，将化合物(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)二甲基氧化磷在10-40℃的温度(例如10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃)下，在第一溶剂和/或第二溶剂中溶解，过滤，将滤液挥发至干，获得结晶状物质。
在一个或多个实施方式中，在所述挥发结晶法中，所述温度、第一溶剂、第二溶剂及其体积比如下表所述：
| 温度 | 第一溶剂 | 第二溶剂 | 第一溶剂与第二溶剂的体积比 |
| 40℃ | 甲醇 | — | — |
| 10-30℃ | 乙醇 | — | — |
| 40℃ | 异丙醇 | — | — |
| 10-30℃ | 丙酮 | — | — |
| 40℃ | 乙酸乙酯 | — | — |
| 10-30℃ | 四氢呋喃 | — | — |
| 10-30℃ | 氯仿 | — | — |
| 10-30℃ | 甲醇 | 水 | 2.0/0.1 |
| 10-30℃ | 乙醇 | 水 | 3.0/0.1 |
| 10-30℃ | 丙酮 | 水 | 5.0/0.1 |
| 10-30℃ | 四氢呋喃 | 水 | 5.0/0.1 |
| 40℃ | 甲醇 | 乙酸乙酯 | 2.0/1.0 |
| 10-30℃ | 乙醇 | 正庚烷 | 3.0/1.0 |
| 10-30℃ | 丙酮 | 甲基叔丁基醚 | 9.0/3.0 |
| 10-30℃ | 丁酮 | 乙腈 | 8.0/3.0 |
| 10-30℃ | 四氢呋喃 | 正庚烷 | 5.0/2.0 |
| 40℃ | 氯仿 | 甲基环己烷 | 1.0/1.0 |
在一个或多个实施方式中，在所述晶浆结晶法中，将化合物(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)二甲基氧化磷在4-40℃(4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃或40℃)的温度下，在第一溶剂和/或第二溶剂中形成混悬液，晶浆1-3天(例如1、2或3天)后，离心，在温度为20℃～30℃(20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃)、压力为-0.08～-0.1MPa(例如-0.08MPa、-0.09MPa或-0.1MPa)的条件下，将固体干燥，获得结晶状物质。
在一个或多个实施方式中，在所述晶浆结晶法中，所述温度、第一溶剂、第二溶剂及其体积比如下表所述：
在一个或多个实施方式中，在所述抗溶剂结晶法中，在10℃～30℃(例如10℃、15℃、20℃、25℃或30℃)的温度下，将化合物(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)二甲基氧化磷在第一溶剂中溶解后加入至第二溶剂，或者在第一溶剂中溶解后，将第二溶剂加入至第一溶剂，析出固体后搅拌，离心，在温度为20℃～30℃(例如20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃)、压力为-0.08～-0.1MPa(例如-0.08MPa、-0.09MPa或-0.1MPa)条件下，将固体干燥，获得结晶状物质。
在一个或多个实施方式中，在抗溶剂结晶法中，所述第一溶剂、第二溶剂及其体积比如下表所述：
在一个或多个实施方式中，在所述冷却结晶法中，将化合物(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)二甲基氧化磷在起始温度下在第一溶剂或第一溶剂和第二溶剂的混合溶剂中溶解，降温至室温或4℃，析出固体后离心，在温度为20℃～30℃(例如20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃)、压力为-0.08～-0.1MPa(例如-0.08MPa、-0.09MPa或-0.1MPa)的条件下，将固体干燥，获得结晶状物质；
更优选地，所述起始温度、降温方式、溶剂如下表所述：
化合物(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)二甲基氧化磷具有如下结构：
其为较优的EGFR和/或ALK抑制剂。
化合物(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)二甲基氧化磷的二水合物具有如下结构：
其具有较好的稳定性和溶解度，不具有引湿性，并且能够在各种性质之间实现平衡，满足药用晶型要求。
附图说明
图1为晶型1的XRPD图谱。
图2为晶型2的XRPD图谱。
图3为晶型3的XRPD图谱。
图4为晶型1的纯度检测图。
图5a为晶型1的TGA图谱。
图5b为晶型1的TGA图谱。
图6为晶型1的DSC的图谱。
图7为晶型1的FT-IR图谱。
图8为晶型1的变温XRPD图谱。
图9为晶型1加速试验条件下6个月的XRPD图谱。
具体实施方式
实施例1-1：(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)二甲基氧化磷的制备
步骤1：DA01的制备
向1.0L三口瓶内，加入2-碘-4-甲基苯胺(DASM01，96.0g，0.412mol，1.0eq),K2CO3(79.68g,0.577mol，1.4eq)，Xantphos(6.24g,0.0165mol，0.04eq)以及DMF 576mL，氮气置换2次，然后氮气鼓泡下加入Pd(OAc)2(3.7g，0.0165mol，0.04eq)，二甲基氧磷(DASM02，38.58g，0.494mol，1.2eq)，加毕后氮气持续鼓泡15min。鼓泡完毕后再在氮气氛围下升温至100℃反应，至TLC检测反应完毕(约2-3h)。反应完毕后将反应液冷却至室温，滴加1.72L水，室温下搅拌30min，随后过滤，收集滤液,向滤液中加入86.0g氯化钠搅拌溶清，然后分别用1.0L二氯甲烷萃取2次，水相再用1.0L DCM/MeOH(10:1)混合溶剂萃取1次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得油状物，向油状物中加入48mL乙酸乙酯搅拌均匀，然后加入144mL石油醚或正庚烷打浆3h，过滤，滤饼用100mL石油醚/乙酸乙酯(1:1)的混合溶剂洗涤，随后固体滤饼置于50℃下鼓风干燥，得DA01产品共66.80g，收率88.5％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.21(brs,2H),7.57(d,J＝13.6,1H),7.43(d,J＝8.4,1H),7.26-7.23(m,1H),2.33(s,3H),1.85(s,3H),1.82(s,3H)。
步骤2：DA02的制备
向500mL三口瓶内加入DA01(50.0g,0.273mol，1.0eq),K2CO3(45.33g,0.328mol，1.2eq)以及DMSO 300mL，搅拌均匀后加入5-溴-2,4-二氯嘧啶(DASM03，68.36g，0.30mol，1.1eq)，然后置于60℃下反应，至TLC检测反应完毕(约反应3h)。反应完毕后将反应液冷却至室温，滴加900mL水，析出大量固体产品，室温下搅拌2h，过滤，滤饼用200mL水搅洗2次，收集滤饼并置于60℃下鼓风干燥，得DA02产品共94.0g，收率92.00％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝11.19(s,1H),8.43(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),8.32(s,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(m,1H),2.38(s,3H),1.86(s,3H),1.83(s,3H)。MS-ESI(m/z):395.9642(M+Na)+。
步骤3：化合物DA的制备
将化合物DA02(32.08g,85.64mmol)，化合物DASM04(30g,94.20mmol,1.1eq)，三氟乙酸(24.41g,214.09mmol,2.5eq)，256mL乙二醇单甲醚加入到反应瓶中，随后升温至100℃条件下反应，至TLC检测反应完毕(约反应6h)，反应结束后将反应液冷却至室温，加入256mL饱和碳酸氢钠水溶液及512mL水，继续室温搅拌1h，随后过滤，水洗，将得到的滤饼用150mLDCM/EA＝2/1的混合溶剂室温搅拌约1h，随后过滤，将滤饼用230mL甲醇回流溶解后，置于室温搅拌约4h，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，随后滤饼于40℃～50℃真空干燥后得化合物DA干品(即，(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)二甲基氧化磷，37.0g，收率65.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.29(s,1H),8.32(dd,J＝8.8,4.8Hz,1H),8.18(s,1H),8.01(s,1H),7.44–7.30(m,2H),7.11(d,J＝14.0Hz,1H),6.61(s,1H),3.85(s,3H),3.15(d,J＝11.6Hz,2H),2.80–2.52(m,11H),2.38(s,3H),2.35(s,3H),2.14(s,3H),1.96(d,J＝11.0Hz,2H),1.85(s,3H),1.82(s,3H),1.78–1.68(m,2H)。MS-ESI(m/z):656.2459(M+H)+。
实施例1-2：化合物(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)二甲基氧化磷二水合物晶型的制备
向30L反应釜中加入乙酸乙酯(22.19kg)和水(2.72kg)(9:1)，然后加入化合物DA(即，(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)二甲基氧化磷，1.88kg)，于10-30摄氏度打浆50-70min，随后抽滤，滤饼用3.07kg的乙酸乙酯洗涤，洗涤结束后将湿滤饼转移至真空干燥箱中，在温度20℃～30℃，压力为-0.08～-0.1MPa条件下，干燥至水分5％～6％，收料，即得结晶状的化合物，即，(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)二甲基氧化磷的二水合物共1.84kg，纯度：99.66％，单杂≤0.06％(纯度检测图谱见图4)，熔点：213℃～217℃。
实施例2：(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)二甲基氧化磷二水合物晶型的XRPD测定：
按照《中国药典》(2020版)——第四部——通则0451——X-射线衍射法——第二法——粉末X-射线衍射法进行测定：
表1.粉末XRPD测试参数
| 设备名称 | X-射线衍射仪(XRPD) |
| 型号 | Bruker D8 Advance Diffractometer |
| 扫描类型 | Locked Coupled |
| 扫描方式 | 连续扫描 |
| 探测器 | SSD160-2 |
| X-射线源 | Cu-Ka |
| 发散狭缝 | 0.6mm |
| 电压/电流 | 40KV，40mA |
| 步长 | 0.02°2θ |
| 扫描速度 | 0.2sec/step |
| 起始角 | 3° |
(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)二甲基氧化磷二水合物晶型的XRPD图谱如图1所示，XRPD数据如表2，该晶型命名为晶型1。
表2晶型1的XRPD数据
| 编号 | 2θ | 强度 | 编号 | 2θ | 强度 | 编号 | 2θ | 强度 | 编号 | 2θ | 强度 |
| 1 | 5.54° | 100.00％ | 12 | 19.47° | 5.90％ | 23 | 26.27° | 13.90％ | 34 | 33.64° | 10.40％ |
| 2 | 8.50° | 5.40％ | 13 | 19.78° | 3.20％ | 24 | 26.48° | 12.50％ | 35 | 34.17° | 5.40％ |
| 3 | 10.53° | 2.50％ | 14 | 20.05° | 1.90％ | 25 | 26.93° | 4.90％ | 36 | 35.18° | 1.80％ |
| 4 | 11.06° | 39.50％ | 15 | 21.18° | 15.10％ | 26 | 27.35° | 6.70％ | 37 | 37.30° | 1.30％ |
| 5 | 11.48° | 3.70％ | 16 | 21.76° | 1.30％ | 27 | 27.90° | 23.80％ | 38 | 37.77° | 1.20％ |
| 6 | 13.00° | 2.40％ | 17 | 22.22° | 4.40％ | 28 | 29.11° | 2.40％ | 39 | 38.26° | 3.30％ |
| 7 | 16.15° | 13.10％ | 18 | 22.66° | 3.50％ | 29 | 29.35° | 6.60％ | 40 | 40.90° | 1.00％ |
| 8 | 16.73° | 14.40％ | 19 | 23.11° | 5.60％ | 30 | 29.70° | 1.60％ | 41 | 43.08° | 3.30％ |
| 9 | 17.10° | 16.30％ | 20 | 23.50° | 3.70％ | 31 | 31.33° | 1.30％ | 42 | 43.37° | 5.70％ |
| 10 | 18.34° | 2.00％ | 21 | 24.16° | 14.20％ | 32 | 31.77° | 2.20％ | 43 | 45.39° | 4.80％ |
| 11 | 19.12° | 53.10％ | 22 | 25.66° | 2.10％ | 33 | 32.22° | 4.10％ |
实施例3：晶型1的TGA测定
表3.TGA测试参数：
晶型1的TGA检测图谱如图5a和图5b所示。
测试结果显示：晶型1在约50-80℃之间存在一个明显的失水台阶(失重台阶)，失重量约为5.7％
实施例4：晶型1的DSC测定
表4.DSC测试参数：
晶型1的DSC检测图谱如图6所示。DSC图谱显示晶型1在约50～80℃之间存在一个明显的吸热峰。
实施例5：晶型1的傅里叶红外光谱(FT-IR)测定
表5.FT-IR测试参数：
晶型1的FT-IR检测图谱如图7所示。
实施例6：(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)二甲基氧化磷的晶型2的制备
取30mg化合物DA，加入1.0mL二氯甲烷，溶清，随后于30℃条件下在旋转蒸发仪上减压浓缩至干，得到结晶状物质。随后立即进行X-射线粉末衍射(XRPD)测试，XRPD图谱见图2，XRPD数据见表6，命名为晶型2。
表6晶型2的XRPD数据
| 编号 | 2θ | 强度 | 编号 | 2θ | 强度 | 编号 | 2θ | 强度 |
| 1 | 5.72 | 100％ | 11 | 18.71 | 9.5％ | 21 | 26.36 | 6.9％ |
| 2 | 10.24 | 35.4％ | 12 | 19.49 | 27.4％ | 22 | 27.22 | 6％ |
| 3 | 11.44 | 36.2％ | 13 | 20.07 | 23.5％ | 23 | 27.51 | 6.6％ |
| 4 | 15.07 | 5.1％ | 14 | 21.59 | 15.5％ | 24 | 28.45 | 7％ |
| 5 | 15.09 | 4.8％ | 15 | 22.41 | 15.8％ | 25 | 28.75 | 5.8％ |
| 6 | 15.92 | 16.1％ | 16 | 23.05 | 7.2％ | 26 | 29.49 | 6.4％ |
| 7 | 16.41 | 57.5％ | 17 | 23.25 | 13.7％ | 27 | 29.95 | 7.4％ |
| 8 | 17.07 | 15.7％ | 18 | 23.55 | 10.9％ | 28 | 31.93 | 5.2％ |
| 9 | 17.38 | 26.1％ | 19 | 24.71 | 7.2％ | 29 | 36.71 | 4％ |
| 10 | 18.49 | 16.7％ | 20 | 25.19 | 18.1％ |
实施例7：(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)二甲基氧化磷的晶型3的制备
取30mg化合物DA，加入1.0mL三氟乙醇，溶清，随后于30℃条件下在旋转蒸发仪上减压浓缩至干，得到结晶状物质。随后立即进行X-射线粉末衍射(XRPD)测试，XRPD图谱见图3，XRPD数据见表7，命名为晶型3。
表7晶型3的XRPD数据
| 编号 | 2θ | 强度 | 编号 | 2θ | 强度 | 编号 | 2θ | 强度 |
| 1 | 4.86 | 17.4 | 10 | 17.21 | 100 | 19 | 28.07 | 10.3 |
| 2 | 5.62 | 11.1 | 11 | 18.3 | 31.5 | 20 | 28.77 | 16.7 |
| 3 | 6.88 | 12.2 | 12 | 19.73 | 59.9 | 21 | 29.09 | 11.1 |
| 4 | 8.16 | 11.6 | 13 | 20.67 | 34.7 | 22 | 30.39 | 15.6 |
| 5 | 10.54 | 21.9 | 14 | 21.43 | 59.6 | 23 | 30.79 | 7.6 |
| 6 | 12.31 | 13.6 | 15 | 22.97 | 38.3 | 24 | 32.95 | 9.3 |
| 7 | 14.32 | 8.3 | 16 | 23.69 | 26.9 | 25 | 34.55 | 10 |
| 8 | 15.92 | 32.1 | 17 | 25.51 | 20.4 | 26 | 35.32 | 10.3 |
| 9 | 16.22 | 24.1 | 18 | 27.59 | 10.2 |
实施例8：晶型1的水分测定(费休氏法)
按照《中国药典》(2020版)第四部——通则——0832——第一法1操作测定：实验仪器设备
电子天平：型号Sartorius BSA 224S
水分滴定仪：型号Metrohm 888Titrando
实验材料
卡尔费休试剂：上海麦克林生化科技有限公司，批号：C12156591
溶剂：无水甲醇，购自Tedia，批号：710901
供试品信息
晶型1：实施例1-2中制备
测定结果见表8：
表8
按照《中国药典》(2020版)四部——通则——0832——第一法1测得晶型1的含水量为5.40％，与实施例3的TGA失水量相对应，均证实晶型1含有2分子水。
实施例9：晶型2和晶型3的水分测定(费休氏法)
按照《中国药典》(2020版)四部——通则——0832——第一法1操作测定。
实验仪器设备
电子天平：型号Sartorius BSA 224S
水分滴定仪：型号Metrohm 888Titrando
实验材料
卡尔费休试剂：上海麦克林生化科技有限公司，批号：C12156591
溶剂：无水甲醇，购自Tedia，批号：710901
供试品信息
晶型2：实施例6中制备
晶型3：实施例7中制备
测定结果见表9：
表9
按照《中国药典》(2020版)四部——通则——0832——第一法1测得晶型1的含水量为晶型2和晶型3的含水量分别为1.18％和0.51％。
实施例10：晶型1的变温XRPD
将晶型1在热台XRPD检测仪器上，测试不同温度条件下的XRPD图谱，见图8。
在热台XRPD检测仪器上的温度为50℃时，晶型1的晶型保持不变，当温度达到80℃和120℃时，晶型1失去二个结晶水，变为只能在热台XRPD检测仪器上监测到的不稳定的游离态晶型，一旦降温到室温时，不稳定的游离态晶型又重新转变为晶型1，证实游离态晶型稳定性差，室温下易转变为晶型1。
实施例11：晶型1的其他制备方法
(1)挥发结晶法
实验操作：化合物DA样品，在表10所示的温度下，加入溶剂1或溶剂1与溶剂2的混合溶剂，使固体样品超声溶清，随后过滤，滤液置于相应温度下敞口挥发干，取固体进行表征，表征结果见表10。
表10
注：此处室温指10-30℃，如20℃、25℃。
(2)晶浆结晶法
实验操作：取约30mg化合物DA样品，在表11所示的温度下，加入相应溶剂1或溶剂1/溶剂2的混合溶剂得到混悬液，晶浆3天后，离心，在温度为20℃～30℃、压力为-0.08～-0.1MPa的条件下，将固体干燥过夜，随后取固体进行XRPD表征，表征结果见11。
表11
注：此处室温指10-30℃，如20℃、25℃。
(3)抗溶剂结晶法
实验操作：取约20mg化合物DA样品，加入溶剂1得到溶清液。在搅拌下向溶剂1的溶清液缓慢加入溶剂2(正加)，或将溶剂1的溶清液加入到溶剂2中(反加)，析出固体后搅拌过夜，离心，在室温下真空干燥过夜，取固体进行XRPD表征；若无晶体析出，则转至4℃下搅拌过夜，析出固体后，离心。在温度为20℃～30℃、压力为-0.08～-0.1MPa条件下，将固体干燥过夜后进行XRPD表征，表征结果见12。
表12
注：此处室温指10-30℃，如20℃、25℃。
(4)冷却结晶法
实验操作：取约20mg化合物DA样品，加入相应溶剂1或溶剂1/溶剂2的混合溶剂，在起点温度下(60℃)形成溶液，随后置于终止温度下搅拌，析出固体后搅拌过夜，离心，在温度为20℃～30℃、压力为-0.08～-0.1MPa的条件下，将固体干燥过夜后，取固体进行XRPD表征，结果见表13。
表13
实施例12：引湿性对比实验
根据《中国药典》(2020版)第四部的《药物引湿性指导原则》，对上述实施例中所得的化合物DA、晶型1(实施例1-2中制备)、晶型2和晶型3进行引湿性试验。
引湿性特征描述与引湿性增重的界定如下：
潮解：吸收足量水分形成液体；
极具引湿性：引湿增重不小于15％；
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％；
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％；
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％。
测定结果见表14：
表14
结论：化合物DA具有引湿性，晶型2和晶型3略有引湿性，晶型1无或几乎无引湿性。引湿性会影响制剂工艺开发的混合均匀度和含量均匀度，晶型1相对于晶型2和晶型3及化合物DA在制剂工艺过程中可以保持更好的流动性、可压性和均一性，更有利于制剂开发。
实施例13：真空干燥稳定性试验
取上述实施例1-2所得的晶型1于35℃真空干燥后，发现晶型1未发生转变。且测得晶型1在35℃真空干燥24h后的含水量为5.26％。
实施例14：稳定性试验
(1)晶型1(实施例1-2中制备)稳定性试验1
实验操作：取约30mg晶型1固体样品，装于离心管中，在室温下敞口置于不同的溶剂气氛中静置，一段时间后(第4天及第6天)，取固体进行XRPD表征，结果见表15。从表15可知晶型1在不同的溶剂气氛中静置一段时间后晶型保持不变。
表15
(2)晶型1稳定性试验2
取约20mg晶型1(实施例1-2中制备)样品于样品瓶中，于不同的温度和湿度条件下放置一段时间，取固体进行XRPD表征，结果见表16。从表16可知，晶型1在不同的湿度(低湿度和高湿度)及不同的温度(低温和高温)条件下，晶型都保持一致。
| 条件 | 第4天结果分析 | 第6天结果分析 | 第11天结果分析 |
| RT-12％RH | 晶型1 | 晶型1 | 晶型1 |
| RT-58％RH | 晶型1 | 晶型1 | 晶型1 |
| RT-97％RH | 晶型1 | 晶型1 | 晶型1 |
| 25℃-60％RH | 晶型1 | 晶型1 | 晶型1 |
| 40℃-75％RH | 晶型1 | 晶型1 | 晶型1 |
(3)晶型1稳定性试验3
在长期、加速条件下对晶型1(实施例1-2中制备)进行稳定性考察，结果表明晶型1在长期、加速条件下放置10天及6个月后，晶型保持不变，见表17和表17-1，图9。
表17
表17-1
根据中国药典2020版及ICHQ1A稳定性研究指导原则，将实施例1-2所得的晶型1放置于长期(25℃±2℃,65％RH±10％RH)及加速(40℃±2℃,75％RH±10％RH)条件下6个月，检测晶型1的性状、最大单杂及总杂变化情况，结果表明，晶型1在长期和加速条件下放置6个月，稳定性良好，性状未发生变化，最大单杂≤0.07％，远小于中国药典和ICH指导原则要求的质控限度0.15％，同时放置6个月后总杂较0天相比较没有增长，满足药用晶型稳定性要求。
同时晶型2和晶型3在长期条件下放置30天，性状发生了显著性变化，不满足药用晶型要求(根据中国药典2020版及ICHQ1A稳定性研究指导原则，晶型2及晶型3在长期(25℃±2℃,65％RH±10％RH)条件下仅仅放置1个月，性状即由类白色固体粉末变为浅黄色固体粉末，发生了显著性变化)，见表17-2。
表17-2
(4)晶型1-3的高温、光照稳定性试验
在光照条件下对晶型1(实施例1-2中制备)、晶型2、晶型3进行稳定性考察，在光照条件下晶型2和晶型3的性状发生了显著性变化，均由类白色固体粉末变为浅黄色固体粉末，而晶型1的性状没有发生改变，试验结果见表18-1。
表18-1
结果表明晶型1在光照条件下的晶型稳定性优于晶型2和晶型3。
对晶型1进行了高温、光照条件下的晶型稳定性考察，结果见表18-2，表明晶型1在高温、光照条件下放置30天的晶型稳定性良好，性状、单杂和总杂未见显著变化。对晶型2和晶型3进行了高温、光照及长期条件下的晶型稳定性考察，结果见表18-3、表18-4。实验结果表明晶型2和晶型3在高温、光照条件下放置10天或30天，性状由类白色固体粉末变为浅黄色固体粉末，发生显著变化。并且晶型2和晶型3在高温、光照条件下杂质增长特别快(晶型2在光照条件下最快由0天的0.63％增长到第30天的2.0％，晶型3在光照条件下最快由0天的0.56％增长到第30天的3.05％)，表明其稳定性较差。
表18-2
表18-3
表18-4
实施例15：溶解度试验
称取研成细粉的化合物DA和晶型1(实施例1-2中制备)、晶型2和晶型3样品，于25℃±2℃条件下加入到一定容量的溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒，测试24h溶解度。
溶解度试验表明，在PH为6.8的溶液中，与无定型化合物DA、晶型2、晶型3相比，晶型1溶解度更优，参见表18-5。
表18-5
综合上述引湿性、稳定性和溶解度三方面性质而言，相比于化合物DA而言，晶型1在引湿性和溶解度方面均更优，这样的效果是预料之外的；相比于晶型2和晶型3，晶型1具有更优的引湿性、稳定性和溶解度，因此为优势晶型。
实施例16：对照化合物的制备
对照化合物1的制备
对照化合物1A(中间体)：
250mL三口瓶内，加入2-氨基-6-甲基苯基-二甲基氧化磷(4.52g,24.67mmol)，2,4,5-三氯嘧啶(4.98g,27.14mmol)、K2CO3(4.11g,29.60mmol)、27mL DMSO，升温至60℃反应约3.5小时至TLC检测反应完毕。反应冷却至室温，加入90mL H2O，析出大量黄色固体，继续搅拌约0.5h后抽滤，滤饼用25mL石油醚/乙酸乙酯＝4/1室温打浆4h后抽滤，干燥得化合物1A(6.60g，收率81.0％)。MS-ESI(m/z):332.1483(M+H)+。
对照化合物1：
将化合物1A(600mg,1.82mmol)、化合物2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯胺(636mg,2.00mmol)、15％氯化氢的乙醇溶液(1.33g,5.46mmol)、9.0mL乙二醇单甲醚加入到封管中，随后于100℃条件下反应7-8h，TLC检测反应完毕后，将反应液冷却至室温，随后加入18mL水以及9.0mL饱和NaHCO3水溶液，析出大量固体，静置0.5小时后过滤，滤饼用水洗涤，烘干后用4ml EA与1.0mL甲醇的混合溶剂打浆纯化后得对照化合物1(500mg，收率45.5％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.02(s,1H),7.93(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),7.15(dd,J＝7.6,3.6Hz,1H),6.69(s,1H),3.84(s,3H),3.11(d,J＝11.6Hz,2H),3.02–2.41(m,13H),2.32(m,4H),2.04(s,3H),2.00(d,J＝12.6Hz,2H),1.94(s,3H),1.90(s,3H),1.68(m,2H).MS-ESI(m/z):612.2981(M+H)+。
对照化合物2的制备
对照化合物2A(中间体)：
100mL三口瓶内，加入(2-氨基苯基)-二甲基氧化磷(2.5g,15.00mmol)、2,4,5-三氯嘧啶(2.70g,15.00mmol)、K2CO3(2.45g,67.75mmol)、nBu4NHSO4(0.5g,1.50mmol)、50mLDMF，升温至65℃反应约4.5小时至TLC检测反应完毕。随后反应液冷却至室温，加入200mLH2O,析出大量黄色固体，继续搅拌约0.5h后抽滤，滤饼用100mL H2O洗涤，干燥得对照化合物2A(2.84g，收率60.0％)。MS-ESI(m/z):316.0178(M+H)+。
对照化合物2：
将对照化合物2A(335mg,1.06mmol)、2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯胺(406mg,1.27mmol)、15％氯化氢的乙醇溶液(774mg,3.18mmol)、4.5mL乙二醇单甲醚加入到反应瓶中，随后于120℃条件下封管反应5-6h，TLC检测反应完毕后，将反应液冷却至室温，随后加入15mL饱和NaHCO3水溶液，析出大量固体，继续搅拌0.5小时后抽滤，滤饼用水洗涤，将滤饼用9mL EtOH/H2O＝1/2混合溶剂打浆纯化后得对照化合物2(320mg，收率50.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.80(s,1H),8.63(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),8.10(s,1H),8.04(s,1H),7.51(m,1H),7.38–7.26(m,2H),7.13(m,1H),6.63(s,1H),3.86(s,3H),3.16(d,J＝12.0Hz,2H),2.61(m,9H),2.32(s,3H),2.18(s,3H),2.06(m,2H),1.96(m,2H),1.87(s,3H),1.83(s,3H),1.72(m,2H)。MS-ESI(m/z):598.2826(M+H)+。
对照化合物3的制备
对照化合物3A(中间体)：
100mL圆底烧瓶中加入5-氟-2-硝基苯甲醚(2.0g,11.69mmol)、1-甲基-4-(4-哌啶基)哌嗪(2.57g,14.02mmol)、碳酸钾(3.25g,23.37mmol)、30mL DMF，升温至120℃反应约3小时至TLC检测反应完毕。反应液冷却至室温，加入30mL水，用30mL×3乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用30mL饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物对照化合物3A(3.57g,收率91.3％)。
对照化合物3B(中间体)：
将对照化合物3A(3.57g,10.68mmol)、0.36g 5％Pd/C，72mL甲醇，氢气置换2-3次，在氢气氛围下(常压)室温搅拌过夜至TLC检测反应完毕，随后硅藻土过滤后，滤液真空浓缩，柱层析分离纯化得到对照化合物3B(2.17g，收率66.8％)。MS-ESI(m/z):305.2315(M+H)+。
对照化合物3C(中间体)：
500mL三口瓶内，加入2-碘-4-甲基苯胺(10g,42.9mmol)、K3PO4(10.9g,51.5mmol)、Xantphos(2.48g,4.3mmol)、Pd(OAc)2(0.96g,4.3mmol)、二甲基氧磷(5g,64.4mmol)、100mLDMF，升温至120℃反应约3h至TLC检测反应完毕。反应液冷却至室温，抽滤，加入600mL H2O，析出大量黄色固体，抽滤，滤液用500mL×3乙酸乙酯萃取，合并有机相，用250mL×2饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得化合物3C，未经纯化继续投下一步反应。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.21(brs,2H),7.57(d,J＝13.6,1H),7.43(d,J＝8.4,1H),7.26-7.23(m,1H),2.33(s,3H),1.85(s,3H),1.82(s,3H)。
对照化合物3D(中间体)：
500mL三口瓶内，加入上步所得的对照化合物3C、2,4,5-三氯嘧啶(11.80g,64.3mmol)、K2CO3(7.76g,128.73mmol)、nBu4NHSO4(1.45g,4.29mmol)、100mL DMF，升温至65℃反应约4.5小时至TLC检测反应完毕。反应冷却至室温，加入200mL H2O，析出大量黄色固体，继续搅拌约0.5h后抽滤，滤饼用100mL H2O洗涤，干燥得化合物3D(8.57g，两步总收率60.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.62(s,1H),8.40(s,1H),8.27(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),7.44(m,2H),2.33(s,3H),1.81(s,3H),1.77(s,3H)。
对照化合物3：
将对照化合物3D(400mg,1.21mmol)、对照化合物3B(443mg,1.45mmol)、15％氯化氢的乙醇溶液(884mg,3.63mmol)、6mL乙二醇单甲醚加入到反应瓶中，于120℃条件下封管反应5-6h至TLC检测反应完毕。随后反应液冷却至室温，加入6mL饱和NaHCO3水溶液和6mLH2O，用30mL×3二氯甲烷萃取，合并有机相后用20mL饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析分离(DCM/MeOH＝8/1)纯化，5mL PE/EA＝4/1混合溶剂打浆后得对照化合物3(257mg，收率35.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.63(s,1H),8.49(dd,J＝8.8,4.8Hz,1H),8.19–7.99(m,2H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(s,1H),7.07(d,J＝14.0Hz,1H),6.61–6.44(m,2H),3.87(s,3H),3.66(d,J＝12.0Hz,2H),2.66(m,9H),2.38(s,3H),2.32(s,3H),2.21(s,2H),1.97(m,2H),1.85(s,3H),1.81(s,3H),1.73(m,2H)。MS-ESI(m/z):598.2804(M+H)+。
实施例17：化合物DA的体外活性实验
实验例1细胞抗增殖实验1
1.实验目的：检测受试化合物对BaF3细胞含EGFR突变的细胞株增殖的影响
2.实验信息:
2.1.细胞信息：BaF3含EGFR突变的细胞株来自于药明康德：
BaF3-表达EGFR突变的细胞株
EGFR-T790M/Del19
EGFR-C797S/Del19
EGFR-T790M/L858R
EGFR-C797S/L858R
EGFR-C797S/T790M/L858R
EGFR-C797S/T790M/Del19
EGFR-WT野生型细胞株
2.2.实验方法
第0天:种板
a.开启生物安全柜紫外灯，倒计时30min。
b.37度水浴锅中，预热培养基。
c.紫外照射完毕，开启生物安全柜。将预热培养基，PBS等用酒精擦拭并放入生物安全柜中。
d.将细胞从培养箱中取出，在生物安全柜中吹打至均匀的细胞悬液后计数。
e.根据细胞计数结果，调整细胞悬液密度为3000细胞每孔，50微升每孔种于384孔板中。
f.种板后的细胞于37℃,5％CO2的培养箱中孵育3小时。
g.使用Tecan(液体工作站)将化合物加入细胞板中。
第3天:将加过化合物的细胞板和CTG(CellTiter-Glo化学发光细胞活性检测试剂)放到室温平衡，后加CTG 25ul至每孔，于1000转离心1min后震荡1-2min。再次1000转离心1min后静置10min后于Envision中检测信号值。采用XL-Fit分析软件通过计算机拟合计算各化合物的IC50(读取50％抑制率时对应的化合物的浓度即得化合物对细胞活性抑制的IC50)。抑制率％＝(未加药对照组读值-样品读值)/未加药对照组读值×100
3.试验结果：化合物DA、对照化合物及市场上治疗非小细胞肺癌的主要药物布加替尼和奥希替尼对表达EGFR-T790M/Del19，EGFR-C797S/Del19，EGFR-T790M/L858R，EGFR-C797S/L858R，EGFR-C797S/T790M/L858R，EGFR-C797S/T790M/Del19和EGFR-WT的Ba/F3细胞的活性抑制IC50值在表19和表20中展示。
4.结论：从表19及表20中我们可以看出，化合物DA对表达EGFR野生型(EGFR-WT)的Ba/F3细胞活性有着较好的选择性，对表达EGFR双突变及三突变(例如EGFR-T790M/Del19，EGFR-C797S/Del19，EGFR-T790M/L858R，EGFR-C797S/L858R，EGFR-C797S/T790M/L858R，EGFR-C797S/T790M/Del19)的Ba/F3细胞的增殖有着较好的抑制作用，尤其在表达EGFR双突变及三突变的Ba/F3细胞株上的抑制活性大大优于对照化合物1、2、3及已上市药物布加替尼和奥希替尼。
表19
表20
实验例2细胞抗增殖实验2
1.实验目的：检测受试化合物对PC9细胞含EGFR突变的细胞株增殖的影响
2.实验信息:
2.1.细胞信息：PC9细胞带有EGFR Del19突变，其余突变细胞根据通行的稳定细胞株构建方法由PC9细胞构建得到。
PC9-表达EGFR突变的细胞株
EGFR-Del19
EGFR-T790M/Del19
EGFR-C797S/T790M/Del19
2.2.实验方法：
将受试化合物以合适浓度为实验起始浓度，每次稀释5倍，共稀释成6个浓度梯度。布加替尼(购自Selleck)以5μM为实验起始浓度，每次稀释3倍，共稀释成6个浓度梯度。受试化合物及布加替尼分别加入到上述细胞中，37℃、5％CO2环境下孵育72小时，采用SRB(Sulforhodamine B)检测法，用酶标仪在490nm波长下读取各孔的光密度值。
将药物作用0时的细胞光密度值设为Tz值，代表药物加入时细胞的值。溶剂对照DMSO作用72小时的细胞光密度值设为C值；试验化合物作用72小时的细胞光密度值设为Ti值。根据美国NIH–NCI(美国国立卫生研究院-国立癌症研究所)提出的方法计算细胞对药物的响应：当Ti≥Tz时，为[(Ti-Tz)/(C-Tz)]×100；当Ti<Tz时，为[(Ti-Tz)/Tz]×100。根据上述计算，应用XLfit软件中的4Parameter Logistic Model计算GI50值(细胞生长抑制率为50％时所需的试验化合物的浓度)。
3.试验结果：化合物DA、对照化合物及市场上治疗非小细胞肺癌的主要药物布加替尼对表达EGFR-Del19，EGFR-T790M/Del19，EGFR-C797S/T790M/Del19的PC9细胞的GI50值在表21中展示。
4.结论：从表21中我们可以看出，化合物DA对表达EGFR单突变、双突变及三突变(例如EGFR-Del19，EGFR-T790M/Del19，EGFR-C797S/T790M/Del19)的PC9细胞的增殖活性有着较好的抑制作用，抑制活性大大优于对照化合物1、2、3及已上市药物布加替尼。
表21
实验例3细胞抗增殖实验3
1.实验目的：检测受试化合物对BaF3细胞含ALK突变的细胞株增殖的影响
2.实验信息：
2.1.细胞信息：BaF3细胞含ALK突变的细胞株来自于药明康德
Ba/F3-表达ALK基因融合及突变的细胞株
Ba/F3-EML-4-ALK-WT
Ba/F3-EML-4-ALK-L1196M
2.2.实验方法
第0天:种板
a.开启生物安全柜紫外灯，倒计时30min。
b.37度水浴锅中，预热培养基。
c.紫外照射完毕，开启生物安全柜。将预热培养基，PBS等用酒精擦拭并放入生物安全柜中。
d.将细胞从培养箱中取出，在生物安全柜中吹打至均匀的细胞悬液后计数。
e.根据细胞计数结果，调整细胞悬液密度为3000细胞每孔，50微升每孔种于384孔板中。
f.种板后的细胞于37℃,5％CO2的培养箱中孵育3小时。
g.使用Tecan(液体工作站)将化合物加入细胞板中。
第3天:将加过化合物的细胞板和CTG放到室温平衡，后加CTG 25ul至每孔，于1000转离心1min后震荡1-2min。再次1000转离心1min后静置10min后于Envision中检测信号值。采用XL-Fit分析软件通过计算机拟合计算各化合物的IC50(读取50％抑制率时对应的化合物的浓度即得化合物对细胞活性抑制的IC50)。抑制率％＝(未加药对照组读值-样品读值)/未加药对照组读值×100
3.试验结果：化合物DA、对照化合物对EML-4-ALK-WT、EML-4-ALK-L1196M的BaF3细胞的IC50值在表22中展示。
4.结论：从表22中我们可以看出，化合物DA对表达EML-4-ALK-WT，EML-4-ALK-L1196M的BaF3细胞增殖有着非常好的抑制作用，抑制活性优于对照化合物1、2、3。
表22
实验例4细胞抗增殖实验4
1.实验目的：检测受试化合物对BaF3细胞含ALK突变的细胞株增殖的影响
2.实验材料
BaF3 EML-4-ALK-L1196M细胞系，品牌：康源博创，货号：KC-0102
Cell Counting Kit-8(CCK-8)，品牌：Targetmol，货号：C0005
多功能酶标仪POLARstar Omega，品牌：BMG LABTECH
3.实验方法
第0天：种板
a.将细胞从培养箱中取出，在超净工作台中吹打至均匀的细胞悬液后计数。
b.根据细胞计数结果，调整细胞悬液密度，110μL每孔(含8000细胞)接种于96孔板中。
c.将10μL梯度稀释好的化合物加入细胞板中，使化合物的终浓度为500、166.67、55.56、18.52、6.17、2.06、0.69、0.23、0.08nM。
d.将细胞板于37℃,5％CO2的培养箱中孵育72h。
第3天：将CCK8放到室温平衡后，向各孔加CCK8 10μL，将细胞板于37℃,5％CO2的培养箱中孵育2h后，于多功能酶标仪POLARstar Omega中检测信号值OD450。采用GraphPadprism分析软件通过计算机拟合计算各化合物的IC50(读取50％抑制率时对应的化合物的浓度即得化合物对细胞活性抑制的IC50)。抑制率％＝(未加药对照组读值-样品读值)/(未加药对照组读值-只加培养基对照组读值)×100
4.试验结果：化合物DA、专利WO2021073498A1化合物1对表达EML-4-ALK-L1196M的BaF3细胞的IC50值在表23中展示。
结论：从表23中我们可以看出，化合物DA对表达EML-4-ALK-L1196M的BaF3细胞增殖有着非常好的抑制作用，抑制活性优于专利WO2021073498A1化合物1。
表23：化合物DA和专利WO2021073498A1化合物1对于BaF3 EML-4-ALK-L1196M细胞的抑制作用
| 化合物 | 第一次试验IC<sub>50</sub>(nM) | 第二次试验IC<sub>50</sub>(nM) |
| 化合物DA | 15.14 | 10.38 |
| 专利WO2021073498A1化合物1 | 81.45 | 74.61 |
实施例18：化合物DA晶型1的体内药效学实验
本试验所用模型为工程化的BaF3 EML-4-ALK-L1196M细胞BALB/c裸小鼠皮下移植瘤模型。工程化的BaF3细胞，体外悬浮培养。BaF3 EML-4-ALK-L1196M培养条件为GIBCO1640培养基中加10％胎牛血清，37℃5％CO2孵箱培养。一周两次处理传代。当细胞数量到达要求时，收取细胞，计数，用PBS稀释成浓度为1×107/ml的肿瘤细胞悬液，放于冰盒中携至动物房，用于直接注射接种。用1ml注射器取上述制备好的浓度为1×107/ml的肿瘤细胞悬液，注射于小鼠的左前肢腋下靠背侧皮下，每个接种部位注射0.25ml。当肿瘤平均体积达到约160mm3时开始分组给药，溶媒组15只，其余各给药组每组10只。
给药方式及频率：口服灌胃给药，给药体积10ml/kg，模型组给予等体积溶媒。每天给药1次，连续给药14天。晶型1(实施例1-2中制备)的剂量为30mg/kg和40mg/kg，在同摩尔剂量下，专利WO2021073498A1化合物1的剂量为30.2mg/kg和40.2mg/kg。
每天观测小鼠的精神、活动、进食等一般情况，每周测3次体重；每周3次用游标卡尺测量各小鼠肿瘤的短径(a)及长径(b)，按(a2×b)/2公式计算肿瘤体积。根据测量计算的肿瘤体积计算出相对肿瘤体积(RTV)，RTV＝Vt/V0。其中V0为随机分组(即d0)时的肿瘤体积，Vt为每一次测量(即dn)时的肿瘤体积。按下列公式计算抗肿瘤活性评价指标相对肿瘤增殖率：相对肿瘤增殖率T/C(％)：
表24：BaF3 EML-4-ALK-L1196M裸小鼠移植瘤模型各组不同时间点的平均肿瘤体积
注：a.给药后天数；
表25：BaF3 EML-4-ALK-L1196M裸小鼠移植瘤模型相对肿瘤增殖率T/C(％)
▲：原始RTV值与溶媒对照组RTV值比较p<0.05，▲▲：p<0.01；
★：原始RTV值与同摩尔剂量的晶型1组比较p<0.05，★★：p<0.01；
以上试验结果表明：
本试验中，晶型1的剂量为30mg/kg和40mg/kg均能显著抑制BaF3 EML-4-ALK-L1196M移植瘤肿瘤的生长，且各剂量组间具有量效关系；D14实验结束时，溶媒对照组荷瘤鼠肿瘤平均体积为1947mm3，晶型1的剂量30mg/kg和40mg/kg的T/C％均<40％，分别为4.85％和2.34％，其肿瘤体积分别为101mm3和49mm3(与溶媒对照组比较p值分别为：<0.0001和<0.0001)。
专利WO2021073498A1化合物1的剂量30.2mg/kg和40.2mg/kg对BaF3 EML-4-ALK-L1196M移植瘤肿瘤的生长均无明显抑制作用；D14实验结束时，其T/C％分别为126.04％和80.71％，均未达到有效标准；其肿瘤体积分别为2547mm3和1605mm3。
晶型1的剂量30mg/kg和40mg/kg抑制BaF3 EML-4-ALK-L1196M移植瘤肿瘤的生长作用显著强于同摩尔剂量的专利WO2021073498A1化合物1的剂量30.2mg/kg和40.2mg/kg(D14的T/C％：4.85％vs.126.04％，p<0.0001；2.34％vs.80.71％，p<0.0001)。
Claims (9)
1.(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)二甲基氧化磷二水合物的晶体，其具有晶型1，使用Cu-Ka辐射且以2θ角度表示，所述晶型1的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：5.54±0.2°、11.06°±0.2、19.12°±0.2和27.90±0.2°；
优选地，使用Cu-Ka辐射且以2θ角度表示，所述晶型1的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：5.54±0.2°、11.06±0.2°、16.15±0.2°、16.73±0.2°、17.10±0.2°、19.12±0.2°、21.18±0.2°、24.16±0.2°、26.27±0.2°、26.48±0.2°、27.90±0.2°和33.64±0.2°；
优选地，使用Cu-Ka辐射且以2θ角度表示，所述晶型1的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：5.54±0.2°、8.50±0.2°、10.53±0.2°、11.06±0.2°、11.48±0.2°、13.00±0.2°、16.15±0.2°、16.73±0.2°、17.10±0.2°、19.12±0.2°、19.47±0.2°、21.18±0.2°、24.16±0.2°、26.27±0.2°、26.48±0.2°、27.90±0.2°和33.64±0.2°；
优选地，使用Cu-Ka辐射且以2θ角度表示，所述晶型1的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：5.54±0.2°、8.50±0.2°、10.53±0.2°、11.06±0.2°、11.48±0.2°、13.00±0.2°、16.15±0.2°、16.73±0.2°、17.10±0.2°、18.34±0.2°、19.12±0.2°、19.47±0.2°、21.18±0.2°、22.21±0.2°、22.65±0.2°、23.10±0.2°、23.49±0.2°、24.16±0.2°、26.27±0.2°、26.48±0.2°、26.93±0.2°、27.35±0.2°、27.90±0.2°、29.35±0.2°、32.22±0.2°、33.64±0.2°、34.17±0.2°；
更优选地，使用Cu-Ka辐射且以2θ角度表示，所述晶型1的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
2.(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)二甲基氧化磷的无水晶体，其具有晶型2，使用Cu-Ka辐射且以2θ角度表示，所述晶型2的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：5.72±0.2°、10.24±0.2°、11.44±0.2°、15.07±0.2°、15.09±0.2°、15.92±0.2°、16.41±0.2°、17.07±0.2°、17.38±0.2°、18.49±0.2°、19.49±0.2°、20.07±0.2°、21.59±0.2°、22.41±0.2°、23.25±0.2°、23.55±0.2°和25.19±0.2°；
优选地，使用Cu-Ka辐射且以2θ角度表示，所述晶型2的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：5.72±0.2°、10.24±0.2°、11.44±0.2°、15.07±0.2°、15.09±0.2°、15.92±0.2°、16.41±0.2°、17.07±0.2°、17.38±0.2°、18.49±0.2°、18.71±0.2°、19.49±0.2°、20.07±0.2°、21.59±0.2°、22.41±0.2°、23.05±0.2°、23.25±0.2°、23.55±0.2°、24.71±0.2°、25.19±0.2°、26.36±0.2°、27.22±0.2°、27.51±0.2°、28.45±0.2°、29.49±0.2°和29.95±0.2°；
更优选地，使用Cu-Ka辐射且以2θ角度表示，所述晶型2的X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
3.(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)二甲基氧化磷的无水晶体，其具有晶型3，使用Cu-Ka辐射且以2θ角度表示，所述晶型3的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：4.86±0.2°、5.62±0.2°、6.88±0.2°、8.16±0.2°、10.54±0.2°、12.31±0.2°、15.90±0.2°、16.22±0.2°、17.21±0.2°、18.30±0.2°、19.73±0.2°、20.67±0.2°、21.43±0.2°、22.97±0.2°、23.69±0.2°、25.51±0.2°、28.77±0.2°和30.39±0.2°；
优选地，使用Cu-Ka辐射且以2θ角度表示，所述晶型3的X-射线粉末衍射图谱具有以下特征峰：4.86±0.2°、5.62±0.2°、6.88±0.2°、8.16±0.2°、10.54±0.2°、12.31±0.2°、14.32±0.2°、15.90±0.2°、16.22±0.2°、17.21±0.2°、18.30±0.2°、19.73±0.2°、20.67±0.2°、21.43±0.2°、22.97±0.2°、23.69±0.2°、25.51±0.2°、27.59±0.2°、28.07±0.2°、28.77±0.2°、29.09±0.2°、30.39±0.2°、34.55±0.2°和35.32±0.2°；
更优选地，使用Cu-Ka辐射且以2θ角度表示，所述晶型3的X-射线粉末衍射图谱如图3所示。
4.药物组合物，包含权利要求1所述的二水合物的晶体、权利要求2所述的无水晶体或权利要求3所述的无水晶体以及药学上可接受的载体。
5.药物组合物，包含权利要求1所述的二水合物的晶体、权利要求2所述的无水晶体或权利要求3所述的无水晶体和其他抗癌药物或抗肿瘤药物；优选地，所述抗癌药物或抗肿瘤药物为细胞毒类药物、激素类药物、抗代谢类药物、肿瘤靶向药物、PARP抑制剂类药物、辅助治疗药物或抗肿瘤生物药中的一种或多种；更优选地，所述细胞毒类药物为卡铂、顺铂、伊立替康、紫杉醇、氟脲嘧啶、阿糖胞苷、来那度胺、维甲酸中的一种或多种；所述激素类药物为地塞米松、氟维司群、他莫昔芬中的一种或多种；所述抗代谢类药物为氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、呋喃氟尿嘧啶、阿糖胞苷中的一种或多种；所述肿瘤靶向药物为伊马替尼、厄洛替尼、拉帕替尼中的一种或多种；所述PARP抑制剂类药物为Olaparib、Rubraca、Zejula中的一种或多种；所述辅助治疗药物为重组人粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素、帕米膦酸二钠、唑来膦酸中的一种或多种；所述抗肿瘤生物药为Keytruda、Opdivo、Tecentriq、Imfinzi、Bavencio中的一种或多种。
6.权利要求1所述的二水合物的晶体、权利要求2所述的无水晶体或权利要求3所述的无水晶体或者权利要求4或5所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的用途；优选地，所述癌症为浆细胞瘤、套细胞瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肝癌、宫颈癌、肺癌、淋巴瘤、白血病、卵巢癌、肾癌、胃癌、鼻咽癌、甲状腺癌、胰腺癌、前列腺癌、腺癌、口腔癌、食道癌、鳞状细胞癌或结肠癌。
7.权利要求1所述的二水合物的晶体、权利要求2所述的无水晶体或权利要求3所述的无水晶体或者权利要求4或5所述的药物组合物在制备EFGR抑制剂或ALK抑制剂或EFGR及ALK抑制剂或者蛋白激酶抑制剂中的用途；优选地，其中所述EFGR抑制剂或ALK抑制剂或EFGR及ALK抑制剂或者蛋白激酶抑制剂用于治疗浆细胞瘤、套细胞瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、乳腺癌、肝癌、宫颈癌、肺癌、淋巴瘤、白血病、卵巢癌、肾癌、胃癌、鼻咽癌、甲状腺癌、胰腺癌、前列腺癌、腺癌、口腔癌、食道癌、鳞状细胞癌或结肠癌；优选地，所述EGFR具有选自L858R突变、Del19突变、T790M突变和C797S突变中的一种或多种突变；进一步优选地，所述EGFR具有C797S突变；
优选地，所述ALK具有EML-4-ALK融合和/或EML-4-ALK-L1196M突变。
8.制备权利要求1所述的二水合物的晶体的方法，其包括在10-30℃下将化合物(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)二甲基氧化磷在乙酸乙酯和水的混合物中打浆，过滤，将滤饼用乙酸乙酯洗涤，随后将滤饼真空干燥至水分5％～6％，得到结晶状物质；
优选地，所述乙酸乙酯与水的重量比为5:1-10:1，优选9:1；
优选地，打浆时间为30-120分钟，优选50-70分钟；
优选地，在15℃至35℃的温度、-0.05至-0.1MPa的压力下真空干燥，优选在20℃至30℃的温度、-0.08至-0.1MPa的压力下真空干燥；
优选地，真空干燥至水分4％～7％，优选地5％～6％。
9.制备权利要求1所述的二水合物的晶体的方法，其包含挥发结晶法、晶浆结晶法、抗溶剂结晶法、冷却结晶法；
优选地，在所述挥发结晶法中，将化合物(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)二甲基氧化磷在10-40℃的温度下，在第一溶剂和/或第二溶剂中溶解，过滤，将滤液挥发至干，获得结晶状物质；
更优选地，在所述挥发结晶法中，所述温度、第一溶剂、第二溶剂及其体积比如下表所述：
；
优选地，在所述晶浆结晶法中，将化合物(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)二甲基氧化磷在4-40℃的温度下，在第一溶剂和/或第二溶剂中形成混悬液，晶浆1-3天后，离心，在温度为20℃～30℃、压力为-0.08～-0.1MPa的条件下，将固体干燥，获得结晶状物质；
更优选地，在所述晶浆结晶法中，所述温度、第一溶剂、第二溶剂及其体积比如下表所述：
优选地，在所述抗溶剂结晶法中，在10℃～30℃的温度下，将化合物(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)二甲基氧化磷在第一溶剂中溶解后加入至第二溶剂，或者在第一溶剂中溶解后，将第二溶剂加入至第一溶剂，析出固体后搅拌，离心，在温度为20℃～30℃、压力为-0.08～-0.1MPa条件下，将固体干燥，获得结晶状物质；
更优选地，在抗溶剂结晶法中，所述第一溶剂、第二溶剂及其体积比如下表所述：
优选地，在所述冷却结晶法中，将化合物(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-甲基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)二甲基氧化磷在起始温度下在第一溶剂或第一溶剂和第二溶剂的混合溶剂中溶解，降温至室温或4℃，析出固体后离心，在温度为20℃～30℃、压力为-0.08～-0.1MPa的条件下，将固体干燥，获得结晶状物质；
更优选地，所述起始温度、降温方式、溶剂如下表所述：
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