CN114940674B

CN114940674B - 基于crbn配体诱导fgfr3-tacc3降解的化合物及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN114940674B
Application number: CN202210469428.5A
Authority: CN
Inventors: 陈凌峰; 马琳; 郑璐璐; 尹丽娜; 郑雷; 梁广
Original assignee: Hangzhou Medical College
Current assignee: Hangzhou Medical College
Priority date: 2022-04-28
Filing date: 2022-04-28
Publication date: 2023-12-22
Anticipated expiration: 2042-04-28
Also published as: CN114940674A

Abstract

本发明公开了一种基于CRBN配体诱导FGFR3‑TACC3降解的化合物，包括式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物：其中，X为或n、m、h分别独立地为1‑5的整数。本发明还公开了所述化合物的制备方法和药物组合物，以及所述化合物和药物组合物在在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用。本发明的化合物不仅具有优异的FGFR3‑TACC3蛋白降解作用和抗癌活性，还能减轻对人体的毒副作用，可用于制备抗肿瘤药物。

Description

基于CRBN配体诱导FGFR3-TACC3降解的化合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及药物化合物合成领域，尤其涉及一种基于CRBN配体诱导FGFR3-TACC3降解的化合物及其制备方法和应用。

背景技术

成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)，是一类单次跨膜酪氨酸激酶受体(RTK)。它的4个受体亚型(FGFR1-4)对应多达18个成纤维细胞生长因子(FGFs)配体。FGF配体结合相对应受体后使其发生二聚化，进一步激活下游PI3K、MAPK和JNK等信号通路。FGFR信号调控异常与肿瘤的发生和发展、介导耐药性以及和肿瘤微环境中的免疫逃逸和血管生成密切相关。而FGFR信号通路的异常激活主要是由FGFR的基因改变引起，包括扩增、激活突变和基因融合。其中，FGFR基因融合已成为医药领域关注的焦点，主要原因在于其高发率和高致癌性。研究表明，除了正常生理作用外，FGF和FGFR亦可能作为致癌基因，不仅可驱动肿瘤细胞的增殖，还可介导肿瘤细胞对细胞毒性剂和靶向剂的耐药性。FGFR易通过基因扩增、点突变和染色体易位等形式异常激活。在鳞状非小细胞肺癌、乳腺癌及食道癌中观察到了FGFR1的扩增，在胃癌和乳腺癌中发现了FGFR2的扩增，在膀胱癌、子宫内膜癌和肺鳞状细胞癌中观察到FGFR的激活点突变，在多发性骨髓瘤中观察到易位、FGFR3的扩增和突变。因此，FGFR各亚型的异常可能与肿瘤的发生发展密切相关，FGFR已成为一个极具吸引力的肿瘤治疗靶点，多个FGFR小分子抑制剂正处于临床研究阶段。

FGFR3-TACC3已成为治疗癌症以及克服酪氨酸激酶抑制剂耐药的重要靶标，亟需解析其潜在的促癌分子机制并发现其有效的抑制剂。研究表明，抑制FGFR往往需要将药物长期维持在较高的浓度，有可能造成严重的副作用，长期使用会导致耐药问题，降低FGFR抑制剂的抗肿瘤效果。并且多靶点FGFR小分子抑制剂由于缺乏选择性，可能存在较多的毒副作用。因此，亟待开发一种抗肿瘤效果优于FGFR抑制剂，并可以降低药物使用剂量，减轻毒副作用的新型FGFR3-TACC3选择性蛋白降解靶向联合体(PROTACs)。

Cereblon是由人类CRBN基因编码的蛋白，CRBN同源基因是高度保守的，这表明它在生理学中的重要性。Cereblon与损伤DNA结合蛋白1(DDBl)、Cullin-4A(CUL4A)以及Cullin-1调节器(ROCI)组成E3泛素连接酶复合体，该复合体能泛素化一系列蛋白，但具体机制尚不清楚。Cereblon泛素化靶蛋白导致成纤维细胞生长因子8(FGF8)和成纤维细胞生长因10(FGF10)增多，说明泛素化酶复合体对于胚胎肢体生长十分重要。研究表明，BGJ398是一种有效的选择性FGFR抑制剂，对FGFR1、FGFR2、FGFR3的选择性比FGFR4和VEGFR2高40倍以上。Ⅰ期临床试验中，BGJ398在有FGFR基因畸变的晚期实体瘤患者中显示了很强的抗肿瘤活性、良好的耐受性和安全性，其中最大耐受剂量为125mg·d^-1。一项Ⅱ期临床试验评估BGJ398的毒性可以控制，并且对含FGFR2融合的化疗难以治疗的胆管癌具有明显的肿瘤抑制活性。另一项Ⅱ期临床试验评估BGJ398对有FGFR3突变的膀胱尿路上皮癌患者的疗效，受试者每4周给药3周，125mg·d^-1，直至出现不可耐受的毒性反应或疾病进展，总缓解率为25.4％，另外38.8％患者疾病稳定。

本发明将利用CRBN和化合物BGJ398，开发新型新型FGFR3-TACC3选择性蛋白降解靶向联合体(PROTACs)。

发明内容

本发明提供了一种基于CRBN配体诱导FGFR3-TACC3降解的化合物及其药物组合物，该化合物不仅具有优异的FGFR3-TACC3蛋白降解作用和抗癌活性，还能减轻对人体的毒副作用，可用于制备抗肿瘤药物。

本发明的技术方案如下：

一种基于CRBN配体诱导FGFR3-TACC3降解的化合物，包括式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物：

其中，X为 n、m、h分别独立地为1-5的整数。

本发明通过使用连接链将FGFR小分子抑制剂和E3泛素连接酶复合体中Cereblon蛋白配体进行连接制得一种蛋白降解靶向联合体(PROTACs)双功能小分子，通过对FGFR3-TACC3进行泛素化标记，能够选择性诱导FGFR3-TACC3蛋白降解，具有较好的抗肿瘤活性。

优选的，n为1，m为3或4，h为2。优选的化合物具有较好的诱导FGFR3-TACC3降解作用和抗肿瘤活性。

最优选的，X为优选的化合物具有更好的诱导FGFR3-TACC3降解作用和抗肿瘤活性。

本发明所述的化合物还包括式(I)所示的化合物的立体异构体。本发明化合物的所有立体异构体，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及他们的混合物(如外消旋物)，均包括在本发明的范围内。

本发明所述的化合物还包括式(I)所示的化合物的互变异构体。属于“互变异构体”或“互变异构形式”是指经由低能垒相互转化的不同能量的结构异构体。

本发明所述的化合物还包括式(I)所示的化合物的衍生物的前药，式(I)所示的化合物的衍生物自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。

本发明所述的化合物还包括式(I)所示的化合物的药学上可接受的盐包括与下列酸形成的加成盐：盐酸、氢嗅酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、茶二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸或苯甲酸；以及盐酸、氢嗅酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、苯磺酸或琉珀酸的酸成盐。

本发明还提供了式(I)所示的化合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)将式(VII)所示的化合物与式(Ⅱ)所示的化合物溶于有机溶剂，反应得到式(VIII)所示的化合物；

(2)将(VIII)所示化合物与甲胺溶于有机溶剂，反应得到式(III)所示化合物；

(3)将取代苯胺和固体三光气反应；在加入式(Ⅲ)所示的化合物进行反应，得到式(IV)所示的化合物；

(4)将式(IV)所示的化合物脱除Boc保护，得到式(V)所示的化合物；

(5)将式(Ⅵ)所示的化合物、式(V)所示的化合物、缩合剂溶于有机溶剂进行反应，得到式(I)所示的化合物；

其中，X为 n、m、h分别独立地为1-5的整数。

上述步骤的反应式如下所示：

其中：(a)异丙醇、N，N-二异丙基乙胺、室温搅拌；(b)正丁醇、N,N-二异丙基乙胺、甲胺、120℃；(c)2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯胺、三光气、四氢呋喃、N,N-二异丙基乙胺、甲苯、冰浴、80℃；(d)二氯甲烷、三氟乙酸；(e)HATU、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基甲酰胺；

其中，X为 n、m、h分别独立地为1-5的整数。

本发明还提供了一种药物组合物，包括式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物；还包括药学上可接受的赋形剂。

在所述的药物组合物中，式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物作为活性成份，与药学上可接受的赋形剂混合制成药物组合物。所述的赋形剂为用于药学领域的稀释剂、辅助剂或载体。

在药物组合物中加入药学上可接受的辅料制成的临床上可接受的剂型。所述剂型为注射剂、片剂或胶囊剂。

本发明还提供了一种药物组合物，包括式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物，和不同的抗肿瘤药剂。本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物可作为抗肿瘤药剂单独使用，还可以与不同的抗肿瘤药剂联合使用，用于治疗或预防肿瘤。

本发明还提供了式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用。

本发明还提供了所述的药物组合物在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用。

所述的癌症为多发性骨髓瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、食管癌、结肠癌、髓母细胞瘤、急性粒细胞白血病、慢性白血病、前列腺癌、肝细胞瘤、肾细胞瘤、宫颈癌、皮肤癌、卵巢癌、神经胶质瘤、甲状腺癌或胰腺癌。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

(1)本发明式(I)所述的双功能小分子可以对FGFR3-TACC3进行泛素化标记，仅需较少用量即可诱导蛋白降解，这个过程类似于催化反应，并不需要等摩尔量的药物，能减轻对人体的毒副作用；

(2)本发明体外抗肿瘤活性测试及体外FGFR3-TACC3蛋白降解活性测试表明，式(I)所述的双功能小分子表现出了优异的FGFR3-TACC3蛋白降解作用和抗癌活性，其抗癌效果优于FGFR3-TACC3抑制剂，可用于预防或/和治疗多种癌症，在医药领域具有巨大的应用前景。

附图说明

图1为实施例1-4制得的化合物及化合物BGJ398对FGFR3-TACC3的降解效果图。

具体实施方式

下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。本发明的原料可以从商业途径获得或通过本领域已知的方法制备。

化合物的结构通过核磁共振(¹H-NMR)和高分辨质谱(HRMS)来确定，NMR测定是用ACF-400BRUK型核磁共振仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDC13)或氘代二甲亚砜(DMSO-D6)。柱层析采用200-300目硅胶。

化合物(I)的制备方法包括以下步骤：

(1)将4,6-二氯嘧啶(Ⅶ)加入到100mL单口瓶并完全溶解于30mL异丙醇i-PrOH中，加入3倍当量的N,N-二异丙基乙胺,于室温下搅拌下滴加10mL i-PrOH溶解的1-Boc-4-(4-氨基苯基)哌嗪(Ⅱ)。将反应置于40℃下反应过夜。将反应液过滤，适量乙醇洗固体产物，得到灰白色固体。

(2)将上一步所得产物加入到35mL耐压管中，加入15mL溶剂正丁醇，加入N,N-二异丙基乙胺，加入5mL甲胺的乙醇溶液。密闭于120℃温度下反应过夜。于65℃水浴加热真空下旋干溶剂正丁醇，得到当量的白色固体(Ⅲ)。

(3)将取代苯胺和固体三光气加入到100mL单口瓶中，加入20mL无水THF溶解，溶液超声溶解至澄清后置-10℃搅拌下缓慢滴加三乙胺。加完后移至室温反应，待反应30min后加热至80℃回流反应1h。旋干溶剂THF，真空下抽干残余少量溶剂，得到淡黄色固体备用。

(4)将化合物(Ⅲ)加入到步骤3的100mL圆底烧瓶中，加入30mL甲苯溶解，加入有机碱DIPEA，于80℃下反应过夜。旋干溶剂甲苯，萃取。过柱分离。使用石油醚/丙酮体系进行重结晶析出白色固体(Ⅳ)。

(5)将化合物(Ⅳ)加入25mL圆底烧瓶中，加入5mLDCM完全溶解，于室温搅拌下加入5mL的三氟乙酸，加完后室温条件下反应2h。真空旋干溶剂，加入适量四氢呋喃溶解，在冰浴条件下滴加饱和碳酸氢钠水溶液，加至一定程度有白色固体析出，加到没有固体继续析出时停止滴加，在冰浴条件下继续搅拌0.5h待固体完全析出。将反应经过漏斗抽滤，适量水洗去残留的NaHCO₃，将漏斗置于真空干燥除水或者烘箱除水。得到白色固体(Ⅴ)。

(6)将化合物Ⅵ、HATU、DIPEA、加入溶剂DMF中，室温搅拌15min，加入化合物(Ⅴ)，室温搅拌30min反应结束，向反应瓶中加入50mL水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水(洗涤有机相，旋干有机相，硅胶色谱柱分离纯化得到化合物(Ⅰ)；

其中，X为 n、m、h分别独立地为1-5的整数。

上述步骤的反应式如下所示：

其中：(a)异丙醇、N，N-二异丙基乙胺、室温搅拌；(b)正丁醇、N,N-二异丙基乙胺、甲胺、120℃；(c)2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯胺、三光气、四氢呋喃、N,N-二异丙基乙胺、甲苯、冰浴、80℃；(d)二氯甲烷、三氟乙酸；(e)HATU、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基甲酰胺。

实施例1：

制备3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(6-((4-(4-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶))-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲基脲(LC-1)

制备方法：将35mg的3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二羰基哌啶-3-基)-1,3-二羰基杂吲哚-5-基)氧)乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸加入1.5mLDMF中，加入HATU 32mg，N，N-二异丙基乙胺51μL，室温下搅拌15min，加入3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1-(6-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)尿素30mg，室温下搅拌30min。加入50mL水，并用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL×3)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩有机相得到产物LC-1。

产物LC-1的核磁共振(¹H-NMR)表征如下：¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.58(s,1H),9.72(s,1H),8.37(s,1H),7.79–7.70(m,2H),7.31(d,J＝2.2Hz,1H),7.24–7.14(m,3H),6.93(s,2H),6.50(s,1H),6.11(s,1H),4.95(dd,J＝12.2,5.3Hz,1H),4.22(t,2H),3.90(s,6H),3.90–3.55(m,17H),3.29(s,3H),3.17–3.13(m,4H),2.91–2.59(m,5H).HRMSm/z:calcd for C₄₆H₅₁Cl₂N₉O₁₂[M+H]⁺991.3,found 1014.5。

实施例2：

制备3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(6-((4-(4-(3-(2-(2-((2-(2,6-二氧哌啶-3-))基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)氧基)乙氧基)乙氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲基脲(LC-2)

制备方法：将26mg 3-(2-(2-((2-(2,6--二羰基哌啶-3-基)-1,3-二羰基杂吲哚-5-基)氧)乙氧基)乙氧基)丙酸加入1.5mLDMF中，加入HATU 32mg，N，N-二异丙基乙胺51μL，室温下搅拌15min，加入3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1-(6-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)尿素30mg，室温下搅拌30min。加入50mL水，并用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL×3)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩有机相得到产物LC-2。

产物LC-2的核磁共振(¹H-NMR)表征如下：

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.57(s,1H),9.50(s,1H),8.36(s,1H),7.71(t,J＝9.6Hz,2H),7.28(d,J＝2.2Hz,1H),7.19(td,J＝9.0,8.3,4.0Hz,3H),6.91(s,2H),6.50(s,1H),6.10(s,1H),4.95(dd,J＝12.3,5.3Hz,1H),4.18(t,J＝4.6Hz,2H),3.90(s,6H),3.89–3.58(m,13H),3.29(s,3H),3.16(s,4H),2.95–2.64(m,5H).HRMS m/z:calcd forC₄₄H₄₇Cl₂N₉O₁₁[M+H]⁺947.3,found 948.26。

实施例3：

制备3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(6-((4-(4-(3-((3-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)炔丙基-2-炔-1-基)氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲基脲(LC-3)

制备方法：将25mg的3-((3-(2,6-二羰基哌啶-3-基)-1,3-二羰基杂吲哚-5-基)丙-2-炔-1-基)氧基)丙酸加入1.5mLDMF中，加入HATU 32mg，N，N-二异丙基乙胺51μL，室温下搅拌15min，加入3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1-(6-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)尿素30mg，室温下搅拌30min。加入50mL水，并用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL×3)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩有机相得到产物LC-3。

产物LC-3的核磁共振(¹H-NMR)表征如下：

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.57(s,1H),9.64(s,1H),8.38(s,1H),7.87–7.71(m,3H),7.68(s,1H),7.19(d,J＝8.1Hz,2H),6.95–6.90(m,2H),6.51(s,1H),6.12(s,1H),4.99(dd,J＝12.1,5.4Hz,1H),4.41(s,2H),3.98–3.91(m,2H),3.91(s,6H),3.86–3.78(m,2H),3.75–3.68(m,2H),3.29(s,3H),3.23–3.14(m,4H),2.93–2.65(m,6H).HRMS m/z:calcd for C₄₃H₄₁Cl₂N₉O₉[M+H]⁺897.2,found 898.47。

实施例4：

制备3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-(6-((4-(4-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲基脲(LC-4)

制备方法：将30mg的2-(1-(2-(2,6-二羰基哌啶-3-基)-1,3-二羰基杂吲哚-5-基)哌啶-4-基)-2-氧乙酸加入1.5mLDMF中，加入HATU 32mg，N，N-二异丙基乙胺51μL，室温下搅拌15min，加入3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1-(6-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)尿素30mg，室温下搅拌30min。加入50mL水，并用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL×3)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩有机相得到产物LC-4。

产物LC-4的核磁共振(¹H-NMR)表征如下：

¹H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.30(s,1H),8.87(s,1H),8.37(s,1H),8.26(s,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.30–7.21(m,3H),7.02(dd,J＝32.2,8.4Hz,3H),6.52(s,1H),6.13(s,1H),4.94(dd,J＝12.2,5.3Hz,1H),3.98(d,J＝12.7Hz,2H),3.91(s,6H),3.77(d,J＝33.3Hz,4H),3.31(s,3H),3.26–2.47(m,15H).HRMS m/z:calcd for C₄₃H₄₄Cl₂N₁₀O₈[M+H]⁺898.3,found 899.47。

FGFR3-TACC3蛋白降解活性测试

将药物与FGFR-TACC3高表达细胞稳转细胞株进行孵育12小时。随后用用预冷的PBS洗涤2次，PMSF与PIPA裂解液以1:100的比例混合，冰上裂解细胞10min，4℃，12000r/min*20min离心，取上清，即细胞总蛋白，用BCA法定量检测蛋白量，用5微升蛋白上样缓冲液稀释蛋白后100℃变性5分钟。蛋白在SDS-PAGE电泳分离，转膜，封闭2小时，一抗4℃孵育过夜。TBST洗膜，二抗1:1000孵育2小时后显影，结果如图1所示。

图1为实施例1-4制得的化合物LC3对FGFR-TACC3的降解效果图，由图可知，本发明实施例制得的化合物LC-3具有较好的FGFR降解效果，而现有化合物BGJ398没有降解能力。

以上所述的实施例对本发明的技术方案和有益效果进行了详细说明，应理解的是以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改、补充和等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种基于CRBN配体诱导FGFR3-TACC3降解的化合物，其特征在于，包括式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，X为n、m分别独立地为1-5的整数。

2.根据权利要求1所述的基于CRBN配体诱导FGFR3-TACC3降解的化合物，其特征在于，n为1，m为3或4。

3.一种如权利要求1或2所述的化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

其中，X为n、m分别独立地为1-5的整数；

Y为n、m分别独立地为1-5的整数。

4.一种药物组合物，其特征在于，包括如权利要求1或2所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；还包括药学上可接受的赋形剂。

5.一种药物组合物，其特征在于，包括如权利要求1或2所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，和不同的抗肿瘤药剂。

6.一种如权利要求1或2所述的化合物在或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用。

7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的癌症为多发性骨髓瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、食管癌、结肠癌、髓母细胞瘤、急性粒细胞白血病、慢性白血病、前列腺癌、肝细胞瘤、肾细胞瘤、宫颈癌、皮肤癌、卵巢癌、神经胶质瘤、甲状腺癌或胰腺癌。

8.一种如权利要求4或5所述的药物组合物在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的癌症为多发性骨髓瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、食管癌、结肠癌、髓母细胞瘤、急性粒细胞白血病、慢性白血病、前列腺癌、肝细胞瘤、肾细胞瘤、宫颈癌、皮肤癌、卵巢癌、神经胶质瘤、甲状腺癌或胰腺癌。