CN110066272B - 取代的苯并[d]咪唑类化合物及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种取代的苯并[d]咪唑类化合物及药物组合物及其用途，所述的苯并[d]咪唑类化合物如式(I)所示化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。本发明化合物和组合物可用于治疗EGFR导致的癌症(包括EGFR突变导致的癌症，例如，带有T790M突变、L858R突变和L858R/T790M双突变的癌症)相关病症的方法。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种取代的苯并[d]咪唑类化合物及包含该化合物的药物组合物及其用途。更具体而言，本发明涉及某些氘取代的N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺，这些氘取代的化合物及其组合物可用于治疗与EGFR相关的疾病，且这些氘取代的化合物具有更优良的药代动力学性质。
背景技术
表皮生长因子受体(即EGFR、ErbB-1或HER1)是ErbB受体家族的成员之一，ErbB受体家族包括四种密切相关的受体酪氨酸激酶成员：EGFR(ErbB-1)、Her2/c-neu(ErbB-2)、Her3(ErbB-3)和Her4(ErbB-4)。EGFR是胞外蛋白配体的表皮生长因子家族(EGF家族)成员的细胞表面受体。影响EGFR表达或活性的突变可能导致癌症。据报道，在大多数实体瘤如肺癌、乳腺癌和脑瘤中，EGFR处于失调状态。据估计，30％的上皮癌与EGFR或家族成员的突变、扩增或失调有关联。
已经研发出基于通过抗体药或小分子抑制剂药物(例如吉非替尼和厄洛替尼)抑制EGFR的治疗方法。在非小细胞肺癌(NSCLC)的情况下，吉非替尼和厄洛替尼对10％～40％的病人有益处。然而，治疗一段时间后，对吉非替尼或厄洛替尼的获得性耐药性成为主要的临床问题。研究证实，产生耐药性的一个主要原因是由于T790M的新突变，其为EGFR的“门卫”。然后，研发人员又研发了针对T790M的抑制剂，如BIBW2992，并在临床试验中表现出优势。但是，这些以EGFR的T790M突变为靶标的抑制剂对野生型EGFR也具有相当的抑制活性，这导致的严重的毒副作用限制了其临床应用。所以，有必要进一步研发出更多仅靶向突变型而非野生型的EGFR的选择性抑制剂的有效类型。
WO2018019204公开了如下结构的化合物T，化学名称为N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺，化合物T不仅能有效抑制T790M突变，而且相对于野生型而言对T790M突变具有高选择性。
已知较差的吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)性质是导致许多候选药物临床试验失败的主要原因。当前上市的许多药物也由于较差的ADME性质限制了它们的应用范围。药物的快速代谢会导致许多本来可以高效治疗疾病的药物由于过快的从体内代谢清除掉而难以成药。频繁或高剂量服药虽然有可能解决药物快速清除的问题，但该方法会带来诸如病人依从性差、高剂量服药引起的副作用及治疗成本上升等问题。另外，快速代谢的药物也可能会使患者暴露于不良的毒性或反应性代谢物中。
因此发现具有治疗EGFR相关的疾病且具有很好的口服生物利用度且有成药性的新型化合物还是具有挑战性的工作。因此，本领域仍需开发对适用作治疗剂的突变EGFR介导疾病具有选择性抑制活性和/或更好地药效学/药代动力学的化合物，本发明提供了这样的化合物。
发明概述
针对以上技术问题，本发明公开了一种新的氘取代的苯并[d]咪唑类化合物及其组合物和用途，其具有更好的EGFR激酶抑制活性，以及对于耐药突变T790M、L858R及其二者的高选择性，同时具有更低的副作用、更好地药代动力学性能，可用于治疗、预防以及缓解EGFR激酶介导的疾病。
对此，本发明采用以下技术方案：
本发明的第一方面中，提供了式(I)化合物：
其中，
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8和Y9各自独立地选自氢、氘、卤素或三氟甲基；
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢或氘；
X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子；
或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、多晶型、立体异构体或同位素变体。
在另一方面，本发明提供了含有本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在具体实施方案中，本发明化合物以有效量提供在所述药物组合物中。在具体实施方案中，本发明化合物以治疗有效量提供。在具体实施方案中，本发明化合物以预防有效量提供。
在另一方面，本发明提供了一种如上所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：将药学上可接受的赋形剂与本发明化合物进行混合，从而形成药物组合物。
在另一个方面，本发明提供了在需要其的受试者中治疗EGFR导致的癌症(包括EGFR突变导致的癌症，例如，带有T790M突变、L858R突变和L858R/T790M双突变的癌症)相关病症的方法，所述方法包括：给予受试者有效量的本发明化合物。在具体实施方案中，所述EGFR导致的癌症选自：非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、胃肠间质瘤、白血病、组织细胞性淋巴癌、鼻咽癌等。在具体实施方案中，口服、皮下、静脉内或肌肉内给药所述化合物。在具体实施方案中，长期给药所述化合物。
由随后的具体实施方式、实施例和权利要求，本发明的其它目的和优点将对于本领域技术人员显而易见。
定义
本文中，如无特别说明，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代；氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。术语“一个或多个氘代的”与“一次或多次氘代”可互换使用。
本文中，如无特别说明，“非氘代的化合物”是指含氘原子比例不高于天然氘同位素含量(0.015％)的化合物。
术语“药学上可接受的盐”是指，在可靠的医学判断范围内，适合与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变态反应等等，并且与合理的益处/危险比例相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。例如，Berge等人在J.PharmaceuticalSciences(1977)66:1-19中详细描述的药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适无机和有机酸和碱的盐。
本发明化合物可以是无定形或结晶形式。此外，本发明化合物可以以一种或多种结晶形式存在。因此，本发明在其范围内包括本发明化合物的所有无定形或结晶形式。术语“晶型”是指化学药物分子的不同排列方式，一般表现为药物原料在固体状态下的存在形式。一种药物可以多种晶型物质状态存在，同一种药物的不同晶型，在体内的溶解和吸收可能不同，从而会对制剂的溶出和释放产生影响。
术语“晶型”是指化学药物分子的不同排列方式，一般表现为药物原料在固体状态下的存在形式。一种药物可以多种晶型物质状态存在，同一种药物的不同晶型，在体内的溶解和吸收可能不同，从而会对制剂的溶出和释放产生影响。
如本文所用，术语“受试者”包括但不限于：人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻的成人、中年的成人或年长的成人))和/或非人的动物，例如，哺乳动物，例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，受试者是人。在另一些实施方案中，受试者是非人动物。
“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可以互换地使用。
除非另作说明，否则，本文使用的术语“治疗”包括受试者患有具体疾病、障碍或病症时所发生的作用，它降低疾病、障碍或病症的严重程度，或延迟或减缓疾病、障碍或病症的发展(“治疗性治疗”)，还包括受试者开始患有具体疾病、障碍或疾病之前发生的作用(“预防性治疗”)。
通常，化合物的“有效量”是指足以引起目标生物反应的数量。正如本领域普通技术人员所理解的那样，本发明化合物的有效量可以根据下列因素而改变：例如，生物学目标、化合物的药物动力学、所治疗的疾病、给药模式以及受试者的年龄健康情况和症状。有效量包括治疗和预防性治疗有效量。
除非另作说明，否则，本文使用的化合物的“治疗有效量”是在治疗疾病、障碍或病症的过程中足以提供治疗有益处的数量，或使与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状延迟或最小化。化合物的治疗有效量是指单独使用或与其他疗法联用的治疗剂的数量，它在治疗疾病、障碍或病症的过程中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以包括改善总体治疗、降低或避免疾病或病症的症状或病因、或增强其他治疗剂的治疗效能的数量。
除非另作说明，否则，本文使用的化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、障碍或病症的数量，或足以预防与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状的数量，或防止疾病、障碍或病症复发的数量。化合物的预防有效量是指单独使用或与其它药剂联用的治疗剂的数量，它在预防疾病、障碍或病症的过程中提供预防益处。术语“预防有效量”可以包括改善总体预防的数量，或增强其它预防药剂的预防效能的数量。
“组合”以及相关术语是指同时或依次给药本发明的治疗剂。例如，本发明化合物可以与另一治疗剂以分开的单位剂型同时或依次给药，或与另一治疗剂一起呈单一单位剂型同时给药。
具体实施方式
化合物
本发明提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体：
其中，
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8和Y9各自独立地选自氢、氘、卤素或三氟甲基；
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢或氘；
X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。
作为本发明的优选实施方案，氘在氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量0.015％，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。
在具体实施方案中，“Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8和Y9各自独立地选自氢、氘、卤素或三氟甲基”包括Y1选自氢、氘、卤素或三氟甲基，Y2选自氢、氘、卤素或三氟甲基，Y3选自氢、氘、卤素或三氟甲基，以此类推，直至Y9选自氢、氘、卤素或三氟甲基的技术方案。更具体地，包括Y1为氢、Y1为氘、Y1为卤素(F、Cl、Br或I)或Y1为三氟甲基，Y2为氢、Y2为氘、Y2为卤素(F、Cl、Br或I)或Y2为三氟甲基，Y3为氢、Y3为氘、Y3为卤素(F、Cl、Br或I)或Y3为三氟甲基，以此类推，直至Y9为氢、Y9为氘、Y9为卤素(F、Cl、Br或I)或Y9为三氟甲基的技术方案。
在另一具体实施方案中，“R1、R2、R3、R4和R5各自独立地选自氢或氘”包括R1选自氢或氘，R2选自氢或氘，R3选自氢或氘，以此类推，直至R5选自氢或氘的技术方案。更具体地，包括R1为氢、R1为氘，R2为氢、R2为氘，R3为氢、R3为氘，以此类推，直至R5为氢、R5为氘的技术方案。
在另一具体实施方案中，“X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D”包括X1选自CH3、CD3、CHD2或CH2D，X2选自CH3、CD3、CHD2或CH2D，X3选自CH3、CD3、CHD2或CH2D，以此类推，直至X7选自CH3、CD3、CHD2或CH2D的技术方案。更具体地，包括X1为CH3、X1为CD3、X1为CHD2或X1为CH2D，X2为CH3、X2为CD3、X2为CHD2或X2为CH2D，X3为CH3、X3为CD3、X3为CHD2或X3为CH2D，以此类推，直至X7为CH3、X7为CD3、X7为CHD2或X7为CH2D的技术方案。
在优选地实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，Y1-Y9各自独立地选自氢或氘，R1-R5和X1-X7如上所定义，附加条件是上述化合物至少含有一个氘原子。
在优选地实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，Y3-Y9为氢，Y1和Y2各自独立地选自氢或氘，R1-R5各自独立地选自氢或氘，X1-X7各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D。
在优选地实施方案中，Y1为氢。
在优选地实施方案中，X1和X2是相同的。
在优选地实施方案中，X1和X2各自独立的选自CH3或CD3。
在优选地实施方案中，X3和X4各自独立地选自CH3或CD3。
在优选地实施方案中，X6和X7各自独立地选自CH3、CD3或CHD2。
在优选地实施方案中，X5是CH3。
在优选地实施方案中，R2、R3、R4和R5是氢。
在优选地实施方案中，R1是氘。
在优选地实施方案中，R1是氢。
在优选地实施方案中，Y2是氘。
在优选地实施方案中，Y2是氢。
作为本发明的优选实施方案，所述化合物为如下任一结构，或其药学上可接受的盐，但不限于下列结构：
本发明化合物可包括一个或多个不对称中心，且因此可以存在多种立体异构体形式，例如，对映异构体和/或非对映异构体形式。例如，本发明化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体(例如顺式和反式异构体)，或者可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋体混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包括：手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。
本领域技术人员将理解，有机化合物可以与溶剂形成复合物，其在该溶剂中发生反应或从该溶剂中沉淀或结晶出来。这些复合物称为“溶剂合物”。当溶剂是水时，复合物称为“水合物”。本发明涵盖了本发明化合物的所有溶剂合物。
术语“溶剂合物”是指通常由溶剂分解反应形成的与溶剂相结合的化合物或其盐的形式。这个物理缔合可包括氢键键合。常规溶剂包括包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可制备成，例如，结晶形式，且可被溶剂化。合适的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物且进一步包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。在一些情况下，所述溶剂合物将能够分离，例如，当一或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液状态的溶剂合物和可分离的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
术语“水合物”是指与水相结合的化合物。通常，包含在化合物的水合物中的水分子数与该水合物中该化合物分子数的比率确定。因此，化合物的水合物可用例如通式R·xH2O代表，其中R是该化合物，和x是大于0的数。给定化合物可形成超过一种水合物类型，包括，例如，单水合物(x为1)、低级水合物(x是大于0且小于1的数，例如，半水合物(R·0.5H2O))和多水合物(x为大于1的数，例如，二水合物(R·2H2O)和六水合物(R·6H2O))。
本发明化合物可以是无定形或结晶形式(多晶型)。此外，本发明化合物可以以一种或多种结晶形式存在。因此，本发明在其范围内包括本发明化合物的所有无定形或结晶形式。术语“多晶型物”是指特定晶体堆积排列的化合物的结晶形式(或其盐、水合物或溶剂合物)。所有的多晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其他因素可导致一种结晶形式占优。化合物的各种多晶型物可在不同的条件下通过结晶制备。
本发明还包括同位素标记的化合物，它们等同于式(I)所述的那些，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如引入放射性同位素(例如3H和14C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定。氚、即3H和碳-14、即14C同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。进而，被更重的同位素取代，例如氘、即2H，由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处，例如延长体内半衰期或减少剂量需求，因而在有些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明式(I)化合物及其前体药物一般可以这样制备，在进行下述流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
此外，前药也包括在本发明的上下文内。本文所用的术语“前药”是指在体内通过例如在血液中水解转变成其具有医学效应的活性形式的化合物。药学上可接受的前药描述于T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.SymposiumSeries的Vol.14，Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，以及D.Fleisher、S.Ramon和H.Barbra“Improved oral drug delivery：solubility limitations overcomeby the use of prodrugs”，Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130，每篇引入本文作为参考。
前药为任何共价键合的本发明化合物，当将这种前药给予患者时，其在体内释放母体化合物。通常通过修饰官能团来制备前药，修饰是以使得该修饰可以通过常规操作或在体内裂解产生母体化合物的方式进行的。前药包括，例如，其中羟基、氨基或巯基与任意基团键合的本发明化合物，当将其给予患者时，可以裂解形成羟基、氨基或巯基。因此，前药的代表性实例包括(但不限于)式(I)化合物的羟基、巯基和氨基官能团的乙酸酯/酰胺、甲酸酯/酰胺和苯甲酸酯/酰胺衍生物。另外，在羧酸(-COOH)的情况下，可以使用酯，例如甲酯、乙酯等。酯本身可以是有活性的和/或可以在人体体内条件下水解。合适的药学上可接受的体内可水解的酯基包括容易在人体中分解而释放母体酸或其盐的那些基团。
合成
本发明化合物(包括其盐)可使用已知有机合成技术来制备，且可按照多种可能合成途径中的任一种(诸如下文方案中的那些)来合成。用于制备本发明化合物的反应可在合适的溶剂中进行，有机合成领域的技术人员可容易地选择溶剂。合适的溶剂可在进行反应的温度(例如，在溶剂结冻温度至溶剂沸点温度范围内的温度)下与起始物质(反应物)、中间体或产物实质上不反应。既定反应可在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中进行。技术人员可依据具体反应步骤来选择用于具体反应步骤的溶剂。
本发明化合物的制备可涉及不同化学基团的保护和去除保护。本领域技术人员可容易地判定是否需要保护和去除保护以及适当保护基的选择。保护基的化学性质可参见例如Wuts和Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，John Wiley&Sons：New Jersey，(2006)，其通过引用整体并入本文中。
可按照本领域已知任何合适的方法来监测反应。例如，可通过光谱手段(诸如核磁共振(NMR)光谱法(例如1H或13C)、红外(IR)光谱法、分光光度法(例如，UV-可见光)、质谱(MS))或通过色谱方法(诸如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法(TLC))来监测产物形成。
药物组合物、制剂和试剂盒
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物(还称为“活性组分”)和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的活性组分。在一些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的活性组分。在一些实施方案中，所述药物组合物包含预防有效量的活性组分。
用于本发明的药学上可接受的赋形剂是指不会破坏一起配制的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以用于本发明组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
本发明还包括试剂盒(例如，药物包装)。所提供的试剂盒可以包括本发明化合物、其它治疗剂，以及含有本发明化合物、其它治疗剂的第一和第二容器(例如，小瓶、安瓿瓶、瓶、注射器和/或可分散包装或其它合适的容器)。在一些实施方案中，提供的试剂盒还可以任选包括第三容器，其含有用于稀释或悬浮本发明化合物和/或其它治疗剂的药用赋形剂。在一些实施方案中，提供在第一容器和第二容器中的本发明化合物和其它治疗剂组合形成一个单位剂型。
本发明提供的药物组合物可以通过许多途径给药，包括但不限于：口服给药、肠胃外给药、吸入给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、口腔给药、阴道给药、通过植入剂给药或其它给药方式。例如，本文使用的肠胃外给药包括皮下给药、皮内给药、静脉内给药、肌肉内给药、关节内给药、动脉内给药、滑膜腔内给药、胸骨内给药、脑脊髓膜内给药、病灶内给药、和颅内的注射或输液技术。
通常，给予有效量的本文所提供的化合物。按照有关情况，包括所治疗的病症、选择的给药途径、实际给予的化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度，等等，可以由医生确定实际上给予的化合物的量。
当用于预防本发明所述病症时，给予处于形成所述病症危险之中的受试者本文所提供的化合物，典型地基于医生的建议并在医生监督下给药，剂量水平如上所述。处于形成具体病症的危险之中的受试者，通常包括具有所述病症的家族史的受试者，或通过遗传试验或筛选确定尤其对形成所述病症敏感的那些受试者。
还可以长期给予本文所提供的药物组合物(“长期给药”)。长期给药是指在长时间内给予化合物或其药物组合物，例如，3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等等，或者可无限期地持续给药，例如，受试者的余生。在一些实施方案中，长期给药意欲在长时间内在血液中提供所述化合物的恒定水平，例如，在治疗窗内。
可以使用各种给药方法，进一步递送本发明的药物组合物。例如，在一些实施方案中，可以推注给药药物组合物，例如，为了使化合物在血液中的浓度快速提高至有效水平。推注剂量取决于活性组分的目标全身性水平，例如，肌内或皮下的推注剂量使活性组分缓慢释放，而直接递送至静脉的推注(例如，通过IV静脉滴注)能够更加快速地递送，使得活性组分在血液中的浓度快速升高至有效水平。在其它实施方案中，可以以持续输液形式给予药物组合物，例如，通过IV静脉滴注，从而在受试者身体中提供稳态浓度的活性组分。此外，在其它实施方案中，可以首先给予推注剂量的药物组合物，而后持续输液。
口服组合物可以采用散装液体溶液或混悬剂或散装粉剂形式。然而，更通常，为了便于精确地剂量给药，以单位剂量形式提供所述组合物。术语“单位剂型”是指适合作为人类患者及其它哺乳动物的单元剂量的物理离散单位，每个单位包含预定数量的、适于产生所需要的治疗效果的活性物质与合适药学赋形剂。典型的单位剂量形式包括液体组合物的预装填的、预先测量的安瓿或注射器，或者在固体组合物情况下的丸剂、片剂、胶囊剂等。在这种组合物中，所述化合物通常为较少的组分(约0.1至约50重量％，或优选约1至约40重量％)，剩余部分为对于形成所需给药形式有用的各种载体或赋形剂以及加工助剂。
对于口服剂量，代表性的方案是，每天一个至五个口服剂量，尤其是两个至四个口服剂量，典型地是三个口服剂量。使用这些剂量给药模式，每个剂量提供大约0.01至大约20mg/kg的本发明化合物，优选的剂量各自提供大约0.1至大约10mg/kg，尤其是大约1至大约5mg/kg。
为了提供与使用注射剂量类似的血液水平，或比使用注射剂量更低的血液水平，通常选择透皮剂量，数量为大约0.01至大约20％重量，优选大约0.1至大约20％重量，优选大约0.1至大约10％重量，且更优选大约0.5至大约15％重量。
从大约1至大约120小时，尤其是24至96小时，注射剂量水平在大约0.1mg/kg/小时至至少10mg/kg/小时的范围。为了获得足够的稳定状态水平，还可以给予大约0.1mg/kg至大约10mg/kg或更多的预载推注。对于40至80kg的人类患者来说，最大总剂量不能超过大约2g/天。
适于口服给药的液体形式可包括合适的水性或非水载体以及缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂，等等。固体形式可包括，例如，任何下列组份，或具有类似性质的化合物：粘合剂，例如，微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如，淀粉或乳糖，崩解剂，例如，褐藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如，硬脂酸镁；助流剂，例如，胶体二氧化硅；甜味剂，例如，蔗糖或糖精；或调味剂，例如，薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
可注射的组合物典型地基于可注射用的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水，或本领域中已知的其它可注射的赋形剂。如前所述，在这种组合物中，活性化合物典型地为较少的组分，经常为约0.05至10％重量，剩余部分为可注射的赋形剂等。
典型地将透皮组合物配制为含有活性组分的局部软膏剂或乳膏剂。当配制为软膏剂时，活性组分典型地与石蜡或可与水混溶的软膏基质组合。或者，活性组分可与例如水包油型乳膏基质一起配制为乳膏剂。这种透皮制剂是本领域中公知的，且通常包括用于提升活性组分或制剂的稳定的皮肤渗透的其它组份。所有这种已知的透皮制剂和组份包括在本发明提供的范围内。
本发明化合物还可通过经皮装置给予。因此，经皮给药可使用贮存器(reservoir)或多孔膜类型、或者多种固体基质的贴剂实现。
用于口服给予、注射或局部给予的组合物的上述组份仅仅是代表性的。其它材料以及加工技术等阐述于Remington's Pharmaceutical Sciences,17th edition,1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania的第8部分中，本文以引用的方式引入该文献。
本发明化合物还可以以持续释放形式给予，或从持续释放给药系统中给予。代表性的持续释放材料的描述可在Remington's Pharmaceutical Sciences中找到。
本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的制剂。在一个实施方案中，所述制剂包含水。在另一个实施方案中，所述制剂包含环糊精衍生物。最常见的环糊精为分别由6、7和8个α-1,4-连接的葡萄糖单元组成的α-、β-和γ-环糊精，其在连接的糖部分上任选包括一个或多个取代基，其包括但不限于：甲基化的、羟基烷基化的、酰化的和磺烷基醚取代。在一些实施方案中，所述环糊精为磺烷基醚β-环糊精，例如，磺丁基醚β-环糊精，也称作Captisol。参见，例如，U.S.5,376,645。在一些实施方案中，所述制剂包括六丙基-β-环糊精(例如，在水中，10-50％)。
适应症
本发明提供了一种抑制蛋白酪氨酸激酶(如EGFR激酶)的方法或治疗疾病(如癌症、细胞增殖性疾病、炎症、感染、免疫性疾病、器官移植、病毒性疾病、心血管疾病或代谢性疾病)的方法，它包括步骤：给需要治疗的受试者给药本发明化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、水合物、晶型、前药或同位素衍生物，或给药本发明所述的药物组合物。
本发明化合物可用于治疗EGFR导致的癌症。尤其是，所述化合物可用于治疗表达EGFR突变体的EGFR导致的癌症和用于治疗对RTKI疗法(例如，厄洛替尼或吉非替尼)难治的EGFR导致的癌症。
本发明化合物是EGFR的至少一种突变体的抑制剂并且因此适用于治疗与一种或一种以上EGFR突变体(例如缺失突变、活化突变、抗性突变或其组合，具体实例包括T790M突变、L858R突变和L858R/T790M双突变)的活性相关的一种或一种以上病症。因此，在具体实施方案中，本发明提供一种治疗突变EGFR介导的病症的方法，其包含向有需要的患者给药本发明化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、水合物、晶型、前药或同位素衍生物，或给药本发明所述的药物组合物的步骤。
本发明化合物可治疗的癌症包括但不限于：非小细胞肺癌(NSCLS)、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、胃肠间质瘤、白血病、组织细胞性淋巴癌、鼻咽癌等过度增殖性疾病。此外，本发明化合物也可用于在需要此类治疗的患者中起到预防癌症复发的维持作用。
本发明化合物的有效量通常在平均日剂量为0.01mg至50mg化合物/千克患者体重，优选0.1mg至25mg化合物/千克患者体重，以单次或多次给药。通常，本发明化合物可向该有此治疗需要的患者以每位患者约1mg至约3500mg的日剂量范围给药，优选10mg至1000mg。例如，每位患者的日剂量可为10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、500、600、700、800、900或1000mg。可每天、每周(或间隔数天)或以间歇时间表，给药一次或多次。例如，可在每周的基础上(例如每周一)，每天给予所述化合物一次或多次，不定地或持续几周，例如4-10周。或者，可每天给药持续几天(例如2-10天)，然后几天(例如1-30天)不给药所述化合物，不定地重复该循环或重复给定的次数，例如4-10个循环。例如，本发明化合物可每天给药持续5天，然后间断9天，然后再每天给药持续5天，然后间断9天，以此类推，不定地重复该循环或共重复4-10次。
当EGFR-TKI(例如，厄洛替尼或吉非替尼)与本发明化合物组合使用时，该组合疗法的各个成分可以以它们单一疗法的剂量水平和方案给药。例如，厄洛替尼，对于治疗非小细胞肺癌，已经以每天150mg口服给药，对于胰腺癌，已经以每天100mg口服给药。在另一实例中，吉非替尼对于治疗非小细胞肺癌已经以每天250mg口服给药。
优选地，当EGFR-TKI(例如，厄洛替尼或吉非替尼)与本发明化合物组合使用，其一种或两种成分的剂量水平相比于单独使用时降低。
实施例
下面结合具体实施例，作进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。
通常，在制备流程中，各反应通常在惰性溶剂中，在室温至回流温度(如0℃～100℃，优选0℃～80℃)下进行。反应时间通常为0.1-60小时，优选地为0.5-24小时。
本文所用的缩写具有以下含义：
| APCI | 大气压力化学游离法 |
| TEA | 三乙胺 |
| B<sub>2</sub>pin<sub>2</sub> | 联硼酸频那醇酯 |
| pTSA | 对甲苯磺酸 |
| PE | 石油醚 |
| EA | 乙酸乙酯 |
| DMSO | 二甲亚砜 |
| DMF | N,N-二甲基乙酰胺 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| XantPhos | 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽 |
| DIPEA | N，N-二异丙基乙胺 |
| TFA | 三氟乙酸 |
实施例1
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(4-氟-2-甲基-1-
(丙-2-基-1,1,1,3,3,3-d6)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙
烯酰胺(化合物I-1)的制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物1的合成
取氘代丙酮(5.00g,78.0mmol)溶于1,2-二氯乙烷(100mL)，加入对甲氧基苄胺(10.7g，78.0mmol)，室温搅拌2小时。缓慢加入NaBH3CN，室温搅拌过夜。过滤，取滤液浓缩，柱层析(PE/EA,V/V,5/1)得化合物69为无色油状液体8.05g。
步骤2化合物2的合成
将化合物1(8.05g,43.4mmol)溶于二氯甲烷(80mL)，加入95mL饱和碳酸氢钠溶液，冰水浴下滴加乙酰氯(5.1g,65.14mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液，自然升温搅拌过夜，分液，水相用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到棕色油状液体(9.842g)。取部分上述棕色油状产物(4.00g,17.6mmol)置于单口烧瓶，加入10mL水分散，加入10mL浓盐酸，加热回流5小时。冷却至室温，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到无色液体(0.85g)。
步骤3化合物3的合成
取化合物2(850mg,7.93mmol)溶于甲苯(10mL)，加入化合物4-溴-2,6-二氟苯胺(825mg,3.97mmol),一次性加入三氯氧磷(1.13mL,12.1mmol)和TEA(1.64mL,11.9mmol),加热回流5小时。冷却至室温，加入EA(30mL)稀释，过滤浓缩，得棕色液体917mg。取棕色液体(917mg,3.03mmol)溶于THF(15mL)，室温下加入tBuOK(680mg,6.06mmol)，加热回流过夜。冷却至室温，浓缩反应液，加入EA(5mL)和饱和食盐水(5mL)分液，水相用EA萃取(3mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得淡黄色固体(658mg,2.37mmol)。上述淡黄色固体置于单口烧瓶，依次加入联硼酸频哪醇酯(904mg,3.56mmol)、三环己基磷(113mg,0.04mmol)、醋酸钯(59mg,0.26mol)、醋酸钾(699mg,7.12mmol),氮气置换三次，在氮气保护下加入无水DMSO(11mL)，90℃加热搅拌反应45分钟。冷却反应至室温，倒入50mL水中，EA-PE(v/v,1/1,10mL*2)萃取，合并有机相蒸干得到粗品直接用于下一步。
步骤4化合物4的合成
将上述粗品化合物3(485mg,0.57mmol),2,4-二氯嘧啶(85mg,0.57mmol),Pd(PPh3)2Cl2(24mg,0.034mmol),2M的碳酸钠溶液(1.1mL)溶于DMF(5mL),氮气置换三次，60℃加热搅拌2小时。冷却至室温，反应液倒入20mL水中，EA萃取(5mL×3)，合并EA并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析(PE/EA,V/V,2/1)得化合物4为淡黄色固体(262mg)。
步骤5化合物5的合成
取化合物4(262mg,0.84mmol)，4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(188mg,1.01mmol)、pTSA(641mg,3.37mmol)于氮气保护下加入到单口反应瓶中，之后加入无水二氧六环(10mL)，氮气置换三次，100℃加热搅拌反应24小时。减压蒸干溶剂，制备级薄层色谱纯化(PE/EA,V/V,1/1)得220mg灰色固体。以上所得灰色固体(220mg,0.48mmol)加入乙腈(5mL)分散均匀，先后加入N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(59mg,0.57mmol)、碳酸钾(132mg,0.96mmol),90℃加热回流反应2小时。将反应液冷却至室温，过滤去除不溶性固体，滤液蒸干得化合物5为红色油状物(126mg)。
步骤6化合物I-1的合成
将红色油状物化合物5(126mg)溶于乙醇-水(4mL+1mL)的混合溶液中，加入还原铁粉(106mg)和氯化铵(34mg)，90℃加热回流反应5小时。冷却反应至室温，过滤去除不溶性固体，滤液蒸干，所得油状物加入10mL DCM溶解，加入饱和碳酸氢钠水溶液5mL，冰浴冷却。向以上两相体系滴加0.15M的丙烯酰氯二氯甲烷(2.5mL)，冰浴下反应30分钟。分液，有机相蒸干，制备级薄层色谱纯化(DCM/MeOH,V/V,20/1)得化合物I-1为白色固体(59mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.65–9.37(m,2H),8.51(d,J＝5.3Hz,1H),8.03(d,J＝1.3Hz,1H),7.81–7.71(m,1H),7.67(s,1H),7.14(dd,J＝5.3,2.4Hz,1H),6.72(s,1H),6.54–6.07(m,2H),5.90–5.40(m,1H),4.72(s,1H),3.90(s,3H),3.20(t,J＝6.0Hz,2H),2.89(d,J＝16.1Hz,2H),2.71(s,3H),2.68(s,3H),2.66(s,6H)。
实施例2
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(4-氟-2-甲基-1-
(丙-2-基-2-d)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合
物I-2)的制备。
根据实施例1中所述的合成方法，用以下步骤代替实施例1中的步骤1：
取丙酮(3.2g,56mmol)，对甲氧基苄胺(5.1g,37mmol)加入到甲苯(50mL)中溶解，在130℃油浴中加热回流分水3小时，冷却至室温，补加3.0g丙酮继续回流分水4小时。冷却反应至室温，减压蒸去大部分甲苯，加入四氢呋喃30mL，MeOD 10mL，冰浴冷却，分批加入氘代硼氢化钠0.8g室温搅拌反应过夜。减压蒸干溶剂，加水20mL，DCM 20mL分液。有机相与饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)混合搅拌分散均匀冰浴冷却，滴加乙酰氯(2.89g,37mmol)，滴加完毕继续反应1小时。分液，有机相蒸干柱层析(PE/EA,v/v,8/1,0.5％TEA)得到化合物N-(4-甲氧基苯基)丙-2-d-2-胺3.04g。
用上述步骤得到的化合物N-(4-甲氧基苯基)丙-2-d-2-胺替代实施例1中的步骤2的化合物1，再重复实施例1中的步骤2-6，制备得到化合物I-2，化合物I-2为灰白色固体(70mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.88(s,1H),9.63(s,1H),8.52(d,J＝5.3Hz,1H),8.03(d,J＝1.3Hz,1H),7.79(d,J＝11.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.13(d,J＝5.3Hz,1H),6.78(s,1H),6.46(s,2H),5.69(d,J＝11.8Hz,1H),3.89(s,3H),2.97(s,2H),2.70(s,3H),2.67(s,3H),2.46(s,2H),2.36(s,6H),1.65(s,6H).
实施例3 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(4-氟-1-异丙基-2-
(甲基-d3)-1H-苯并[d]咪唑-6-基-5-d)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合
物I-3)的制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物7的合成
室温下将NaOD(40％的重水溶液，催化量)滴加入到化合物6(1.50g,5.55mmol)的重水(50mL)和氘代甲醇-d4(1mL)的混合溶剂中，反应在140℃下封管反应过夜。冷却至室温，用二氯甲烷(50mL x 3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)，得到1.45g白色固体，收率：97.0％。LC-MS(APCI):m/z＝275.0(M+1)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.73(s,1H),4.87–4.60(m,1H),1.51(d,J＝6.9Hz,6H).
步骤2化合物8的合成
氮气保护下将醋酸钯(200mg)和三环己基磷(400mg)加入到化合物7(2.00g,7.30mmol)，联硼酸频那醇酯(2.80g,10.95mmol)和醋酸钾(2.10g,21.90mmol)的无水二甲亚砜(20mL)溶液中，反应在氮气保护下100℃反应2小时。冷却至室温，硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩滤液，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)，得到1.90g白色固体。收率：80.8％。LC-MS(APCI):m/z＝323.2(M+1)+。
步骤3化合物9的合成
氮气保护下将乙腈(18mL)和水(6mL)加入到化合物8(1.90g，5.88mmol)和2,4-二氯嘧啶(1.10g，7.06mmol)、碳酸钠(1.60g，14.70mmol)、双三苯基磷二氯化钯(190mg)的混合物中，反应在氮气保护下，80℃搅拌反应2小时。冷却至室温，硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，用饱和食盐水洗涤滤液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩滤液，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到1.26g白色固体。收率为69.6％。LC-MS(APCI):m/z＝309.1(M+1)+。
步骤4化合物11的合成
氮气保护下，将Pd(OAc)2(120mg)和Xantphos(200mg)加入到化合物9(1.26g，4.09mmol)，化合物10(900mg,3.41mmol)和碳酸铯(2.70g,8.40mmol)的无水DMF(20mL)中，反应液氮气保护下100℃下反应过夜，冷却至室温，加水淬灭反应，乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤无水硫酸钠干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)，得到1.40g黄色固体。LC-MS(APCI):m/z＝541.2(M+1)+。
步骤5化合物12的合成
将还原铁粉(870mg,15.60mmol)和氯化铵(416mg,7.80mmol)加入到化合物11的乙醇和水(16mL/4mL)混合溶液中，反应回流反应2hrs，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝8:1)，得到600mg黄色固体，两步收率34.5％。LC-MS(APCI):m/z＝511.2(M+1)+。
步骤6化合物I-3的合成
氮气保护下，将化合物12(600mg,1.10mmol)溶于30mL无水二氯甲烷中，逐滴滴加DIPEA(0.46mL,2.80mmol)，滴加完成后将反应体系冷却至-10℃，在该温度下缓慢加入丙烯酰氯(100mg，1.10mmol)，搅拌1.0hrs。加水，二氯甲烷(50mL x 3)萃取，有机相分别用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)得到350mg，收率为56.3％。HPLC:95.92％。LC-MS(APCI):m/z＝565.2(M+1)+，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),8.91(s,1H),8.49(d,J＝5.3Hz,1H),8.22(d,J＝3.0Hz,2H),7.57(d,J＝5.3Hz,1H),7.02(s,1H),6.51(br,1H),6.29–6.22(m,1H),5.76–5.72(m,1H),4.87–4.78(m,1H),3.86(s,3H),3.04–2.88(m,2H),2.69(s,3H),2.63–2.56(m,2H),2.27(s,6H),1.58(d,J＝6.9Hz,6H).
实施例4
N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(4-氟-1-异丙基-2-
(甲基-d3)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物I-
4)的制备。
根据实施例3中所述的合成方法，用以下步骤代替实施例3中的步骤1：
将5-溴-N1-异丙基苯-1,2-二胺(3.00m,13.10mmol)加入到冰醋酸-d4(15mL)中，反应在回流反应2hrs。冷却至室温，减压除去醋酸，残渣用饱和碳酸氢钠溶液调pH大约7，二氯甲烷(50ml x 3)萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1)得到2.68g棕红色油状化合物6-溴-1-异丙基-2-(甲基-d3)-1H-苯并[d]咪唑，收率为：80.22％，LC-MS(APCI):m/z＝256.1(M+1)+。
用上述步骤得到的化合物6-溴-1-异丙基-2-(甲基-d3)-1H-苯并[d]咪唑替代实施例3中步骤2中的化合物7，再重复实施例3中的步骤2-6，制备得到100mg化合物I-4，收率为68.3％。HPLC:95.63％。LC-MS(APCI):m/z＝564.0(M+1)+，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.95(s,1H),9.64(s,1H),8.54(d,J＝5.2Hz,1H),8.05(s,1H),7.81(d,J＝11.1Hz,1H),7.68(s,1H),7.15(d,J＝5.2Hz,1H),6.79(s,1H),6.48(s,2H),5.75–5.67(m,1H),4.84–4.72(m,1H),3.91(s,3H),3.03–2.93(m,2H),2.72(s,3H),2.51–2.42(m,2H),2.38(s,6H),1.68(d,J＝7.0Hz,6H).1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.97(s,1H),8.89(s,1H),8.46(s,1H),8.25–8.08(m,2H),7.89(d,J＝12.8Hz,1H),7.63–7.44(m,1H),6.99(s,1H),6.68–6.36(m,1H),6.23(d,J＝16.5Hz,1H),5.72(d,J＝8.5Hz,1H),4.87–4.72(m,1H),3.84(s,3H),3.03–2.88(m,2H),2.66(s,3H),2.61–2.51(m,2H),2.33(s,6H),1.56(d,J＝5.8Hz,6H).
实施例5 N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(4-氟-1-异丙基-2-
甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基-5-d)嘧啶-2-基)氨基)-4-(甲氧基-d3)苯基)丙烯酰胺(化合
物I-5)的制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物14的合成
室温下，将pTSA·H2O(342mg 1.80mmol)加入到化合物13(450mg,1.50mmol)和4-氟-2-(甲氧基-d3)-5-硝基苯胺(312mg,1.65mmol)的2-戊醇(10mL)溶液中，反应在是115℃下反应10hrs，冷却至室温，固体过滤，用CH3CN(3mL)洗涤固体。固体加入到10mL水中的，用浓氨水调pH至碱性，搅拌2.5hrs。固体过滤，用H2O(30mL)洗涤。真空70℃干燥的600mg土灰色固体。收率：87.33％。LC-MS(APCI)＝458.0(M+1)+。
步骤2化合物15的合成
室温下，将K2CO3(365mg，2.62mmol)加入到化合物14(600mg，1.31mmol)和N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(161mg，1.58mmol)的CH3CN(15mL)溶液中，反应升温至回流搅拌5hrs，减压除去反应液得红色固体。固体用H2O(30mL)和DCM(30mL x 3)萃取，有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到600mg棕红色固体，收率：84.82％。LC-MS(APCI)＝540.0(M+1)+。
步骤3化合物16的合成
室温下将Pd/C(5g)加入到化合物15(600mg，1.11mmol)的甲醇(30mL)溶液中，氢气置换空气三次，反应在是室温下反应过夜。硅藻土过滤，用MeOH洗涤滤饼，滤液减压浓缩得到450mg黄色固体，收率：79.65％。LC-MS(APCI)＝510.2(M+1)+。
步骤4化合物I-5的合成
氮气保护下，将化合物15(450mg,0.88mmol)溶于30mL无水二氯甲烷中，逐滴滴加DIPEA(0.35mL,1.76mmol)，滴加完成后将反应体系冷却至-10℃，在该温度下缓慢加入丙烯酰氯(1.42mL，0.88mmol，0.618mmol/mL)，搅拌1.0hrs。加水，二氯甲烷(50mL x 3)萃取，有机相分别用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1)得到300mg，收率为60.4％。HPLC:96.28％。LC-MS(APCI):m/z＝564.3(M+1)+，1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),8.94(s,1H),8.46(d,J＝3.5Hz,1H),8.20(s,2H),7.90(d,J＝11.8Hz,1H),7.54(s,1H),6.97(s,1H),6.51(s,1H),6.22(d,J＝16.8Hz,1H),5.71(d,J＝11.2Hz,1H),4.87–4.69(m,1H),2.98–2.83(m,2H),2.65(s,3H),2.58(s,3H),2.46–2.34(m,2H),2.26(s,6H),1.53(d,J＝5.5Hz,6H).
实施例6 N-(5-((4-(4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)
氨基)-4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基(甲基-d3)氨基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物I-
6)的制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物18的合成
室温下，将K2CO3(1.52g，11.0mmol)加入到化合物17(2.50g，5.50mmol)和N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(600mg，6.60mmol)的CH3CN(40mL)溶液中，反应升温至回流搅拌过夜，减压除去反应液得红色固体。固体用H2O(100mL)打浆搅拌3hrs，固体过滤，再用冷乙醇(3mL x 2)洗涤固体，真空下55℃干燥得到红色固体(2.5g)，收率：87.01％。LC-MS(APCI):m/z＝523.3(M+1)+。
步骤2化合物19的合成
室温下，将K2CO3(276mg，2.00mmol)加入到化合物18(523mg，1.0mmol)和TsO-CD3(208mg，1.10mmol)的CH3CN(40mL)溶液中，反应升温至50℃下搅拌过夜，减压除去反应液得红色固体。固体用H2O(100mL)打浆搅拌3hrs，固体过滤，再用冷乙醇(2mL x 2)洗涤固体，真空下55℃干燥得到红色固体(200mg)，收率：37.01％。LC-MS(APCI):m/z＝540.3(M+1)+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.52(d,J＝5.3Hz,1H),8.32(s,1H),8.22(s,1H),7.83(d,J＝12.2Hz,1H),7.61(d,J＝5.3Hz,1H),6.85(s,1H),4.89–4.79(m,1H),3.96(s,3H),3.30–3.26(m,2H),2.84(s,3H),2.62(s,3H),2.61–2.55(m,2H),2.25(s,3H),1.58(d,J＝6.9Hz,6H).
步骤3化合物20的合成
室温下将Pd/C(50mg)加入到化合物19(200mg)的甲醇(30mL)溶液中，氢气置换空气三次，反应在是室温下反应过夜。硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤液减压浓缩，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝12)得到120mg，收率为65％。LC-MS(APCI):m/z＝510.2(M+1)+。
步骤4化合物I-6的合成
氮气保护下，将化合物20(120mg,0.23mmol)溶于30mL无水二氯甲烷中，逐滴滴加DIPEA(0.08mL,0.5mmol)，滴加完成后将反应体系冷却至-20℃，在该温度下缓慢加入丙烯酰氯(0.37mL，0.23mmol，0.618mmol/mL)，搅拌1.0hrs。加水，二氯甲烷(30mL x 3)萃取，有机相分别用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝9％)得到75mg，收率为％。HPLC:96.55％。LC-MS(APCI):m/z＝564.3(M+1)+。
实施例7 N-(2-((2-(双(甲基-d2)氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(4-氟-1-异丙
基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物I-
7)的制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物21的合成
室温下，将K2CO3(920mg，6.60mmol)加入到化合物17(1.50g，3.30mmol)和叔丁基(2-(甲氨基)乙基)氨基甲酸酯(700mg，3.96mmol)的CH3CN(40mL)溶液中，反应升温至回流搅拌过夜，减压除去反应液得红色固体。固体用H2O(100mL)打浆搅拌3hrs，固体过滤，再用冷乙醇(3mL x 2)洗涤固体，真空下55℃干燥得到红色固体(2.5g)，收率：87.01％。LC-MS(APCI):m/z＝609.2(M+1)+。
步骤2化合物22的合成
将三氟乙酸(10mL)加入到化合物21(1.70g,2.79mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，反应在是温室下搅拌1hr。减压浓缩除去反应液，再用饱和碳酸氢钠溶液调pH值为碱性，加水(30mL)搅拌过夜。固体过滤，用水洗涤固体，再用冷乙醇(3mL x 2)洗涤，真空下55℃干燥得到红色固体1.1g，收率：77.44％。LC-MS(APCI):m/z＝509.2(M+1)+。
步骤3化合物23的合成
冰浴下，将氘代甲醛(1mL，20％w)加入到化合物22(600mg，1.18mmol)的氘代氯仿(15mL)和氘代甲醇(5mL)的混合物中，反应在冰浴下继续搅拌30min，加入三乙酰基硼氢化钠(525mg，2.48mmol)，反应在室温下过夜。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，减压除去甲醇，水层用二氯甲烷(50mL x3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝8％)得到220mg，收率为34.49％。LC-MS(APCI):m/z＝541.2(M+1)+。
步骤4化合物24的合成
室温下将Pd/C(50mg)加入到化合物23(220mg，0.40mmol)的甲醇(30mL)溶液中，氢气置换空气三次，反应在是室温下反应1.5hrs。硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤液减压浓缩，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝14％)得到180mg，收率为86.62％。LC-MS(APCI):m/z＝511.2(M+1)+。
步骤5化合物I-7的合成
氮气保护下，将化合物24(180mg,0.35mmol)溶于30mL无水二氯甲烷中，逐滴滴加DIPEA(0.11mL,0.71mmol)，滴加完成后将反应体系冷却至-20℃，在该温度下缓慢加入丙烯酰氯(0.57mL，0.35mmol，0.618mmol/mL)，搅拌1.0hrs。加水，二氯甲烷(30mL x 3)萃取，有机相分别用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝9％)得到145mg，收率为72.85％。HPLC:95.36％。LC-MS(APCI):m/z＝565.4(M+1)+。
实施例8 N-(2-((2-(双(甲基-d3)氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((4-(4-氟-1-异丙
基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(化合物I-
8)的制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物25的合成
冰浴下，将氘代甲醛(1mL，20％w)加入到化合物22(400mg，0.78mmol)的氘代氯仿(15mL)和氘代甲醇(10mL)的混合物中，反应在冰浴下继续搅拌30min。加入到氰基硼氘化钠(104mg，1.57mmol)，反应在室温下过夜。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，减压除去甲醇，水层用二氯甲烷(50mL x3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝8％)得到180mg，收率为42.17％。LC-MS(APCI):m/z＝543.2(M+1)+。
步骤2化合物26的合成
室温下将Pd/C(50mg)加入到化合物25(180mg，0.33mmol)的甲醇(30mL)溶液中，氢气置换空气三次，反应在是室温下反应1.5hrs。硅藻土过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，滤液减压浓缩，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝14％)得到140mg，收率为82.33％。LC-MS(APCI):m/z＝513.2(M+1)+。
步骤3化合物I-8的合成
氮气保护下，将化合物26(140mg,0.26mmol)溶于30mL无水二氯甲烷中，逐滴滴加DIPEA(0.10mL,0.54mmol)，滴加完成后将反应体系冷却至-20℃，在该温度下缓慢加入丙烯酰氯(0.42mL，0.26mmol，0.618mmol/mL)，搅拌1.0hrs。加水，二氯甲烷(30mL x 3)萃取，有机相分别用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，浓缩液进行柱分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝9％)得到50mg，收率为33.50％。HPLC:99.24％。LC-MS(APCI):m/z＝567.5(M+1)+；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.04(s,1H),8.91(s,1H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H),8.22(d,J＝1.5Hz,2H),7.92(d,J＝12.5Hz,1H),7.57(d,J＝5.3Hz,1H),7.02(s,1H),6.68–6.45(m,1H),6.26(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.88–5.67(m,1H),4.83(dt,J＝14.0,6.9Hz,1H),3.86(s,3H),3.05–2.91(m,2H),2.69(s,3H),2.62(s,3H),2.52–2.50(m,2H),1.58(d,J＝6.9Hz,6H).
生物活性测试。
(1)激酶抑制作用
试剂和耗材：
WT EGFR(Carna,目录号08-115)，EGFR[L858R](Carna,目录号08-502)，EGFR[L858R/T790M](Carna,目录号08-510)，ATP(Sigma,目录号A7699-1G)，DMSO(Sigma,目录号D2650)，96孔板(Corning,目录号3365)，384孔板(Greiner,目录号784076)，HTRF KinaseTK试剂盒(Cisbio,目录号62TK0PEJ)，厄洛替尼(Selleckchem,目录号S7787)，EGFR[d746-750](Life Technologies,目录号PV6178)，5x激酶缓冲液A(Life Technologies,目录号PV3186)，激酶示踪剂199(Life Technologies,目录号PV5830)，
Eu-anti-GST抗体(Life Technologies,目录号PV5594)。
具体实验方法：
化合物配制：将受试化合物溶于DMSO配成20mM母液。然后，在DMSO中等梯度3倍稀释，稀释十次。加药时再用缓冲液稀释10倍。
WT EGFR及EGFR[L858R/T790M]激酶检测：在5x激酶缓冲液A中，将WT EGFR或EGFR[L858R/T790M]激酶与预先稀释配制的不同浓度的化合物混合10分钟，每个浓度双复孔。加入对应底物及ATP，室温反应20分钟(其中设置阴阳性对照：阴性为空白对照，阳性为厄洛替尼)。反应完毕加入检测试剂(HTRF Kinase TK试剂盒内的试剂)，室温孵育30分钟后，通过Evnvision酶标仪检测，测定在各浓度的本发明化合物存在下的酶活力，并计算不同浓度的化合物对酶活力的抑制活性，之后根据四参数方程，根据Graphpad 5.0软件对不同浓度化合物下酶活力的抑制活性进行拟合，计算出IC50值。
在上述激酶抑制实验中测试了本发明化合物，发现与非氘代化合物T相比，本发明化合物对EGFR[L858R/T790M]具有强效的活性以及优于WT EGFR的优异选择性。代表性的实施例化合物的结果归纳于下表1中。
表1：
(2)细胞毒性实验
采用MTS方法检测了本发明化合物对体外培养的3株肿瘤细胞的体外抗增殖活性。实验结果表明本发明化合物对体外培养的癌细胞的体外增殖具有抑制作用；其中对肺癌细胞的体外增殖的抑制作用比皮肤癌细胞的体外增殖的抑制作用强。
细胞系：
皮肤癌细胞A431(购自美国标准生物品收藏中心(ATCC))；肺癌细胞NCI-H1975(购自美国标准生物品收藏中心(ATCC))和HCC827(购自美国标准生物品收藏中心(ATCC))；均用含10％胎牛血清、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素的RPMI1640培养基培养。
试剂和耗材：
RPMI-1640(GIBCO,目录号A10491-01)；胎牛血清(GIBCO,目录号10099141)；0.25％胰蛋白酶-EDTA(GIBCO,目录号25200)；青霉素-链霉素,液体(GIBCO,目录号15140-122)；DMSO(Sigma,目录号D2650)；MTS测试试剂盒(Promega,目录号G3581)，96孔板(Corning,目录号3365)。
具体实验方法：
化合物配制：受试化合物溶于DMSO配成20mM母液，-20℃保存。使用时用DMSO等梯度3倍稀释，稀释10次。加药时再用细胞培养基RPMI-1640稀释4倍。
MTS细胞活力检测：0.25％胰蛋白酶-EDTA消化对数生长期细胞，按已优化的密度接种150μl于96孔板，24小时后加入培养基稀释4倍的化合物，50μl/孔(一般选择十个浓度：100、33.3、11.1、3.70、1.23、0.412、0.137、0.0457、0.0152、0.00508μM)。以加入同样体积的0.5％DMSO的孔作为对照。细胞继续培养72小时后，MTS检测细胞活力。
具体操作：贴壁细胞，弃去培养基，每孔加入含20μL MTS和100μL培养基的混合液。放入培养箱继续培养1-4小时后检测OD490，以OD650值作为参考。用GraphPad Prism软件制作量效曲线并计算IC50。
在上述细胞毒性实验中测试了本发明化合物，发现发现与非氘代的化合物T相比，本发明化合物对肺癌细胞NCI-H1975和HCC827具有强效的活性以及优于皮肤癌细胞A431的优异选择性。代表性的实施例化合物的结果归纳于下表2中。
表2：
(3)代谢稳定性评价
微粒体实验：人肝微粒体：0.5mg/mL，Xenotech；大鼠肝微粒体：0.5mg/mL，Xenotech；辅酶(NADPH/NADH)：1mM，Sigma Life Science；氯化镁：5mM，100mM磷酸盐缓冲剂(pH为7.4)。
储备液的配制：精密称取一定量的实施例化合物和对照品化合物的粉末，并用DMSO分别溶解至5mM。
磷酸盐缓冲液(100mM，pH7.4)的配制：取预先配好的150mL的0.5M磷酸二氢钾和700mL的0.5M磷酸氢二钾溶液混合，再用0.5M磷酸氢二钾溶液调节混合液pH值至7.4，使用前用超纯水稀释5倍，加入氯化镁，得到磷酸盐缓冲液(100mM)，其中含100mM磷酸钾，3.3mM氯化镁，pH为7.4。
配制NADPH再生系统溶液(含有6.5mM NADP，16.5mM G-6-P，3U/mL G-6-P D，3.3mM氯化镁)，使用前置于湿冰上。
配制终止液：含有50ng/mL盐酸普萘洛尔和200ng/mL甲苯磺丁脲(内标)的乙腈溶液。取25057.5μL磷酸盐缓冲液(pH7.4)至50mL离心管中，分别加入812.5μL人肝微粒体，混匀，得到蛋白浓度为0.625mg/mL的肝微粒体稀释液。取25057.5μL磷酸盐缓冲液(pH7.4)至50mL离心管中，分别加入812.5μL SD大鼠肝微粒体，混匀，得到蛋白浓度为0.625mg/mL的肝微粒体稀释液。
样品的孵育：用含70％乙腈的水溶液将相应化合物的储备液分别稀释至0.25mM，作为工作液，备用。分别取398μL的人肝微粒体或者大鼠肝微粒体稀释液加入96孔孵育板中(N＝2)，分别加入2μL0.25mM的的工作液中，混匀。
代谢稳定性的测定：在96孔深孔板的每孔中加入300μL预冷的终止液，并置于冰上，作为终止板。将96孔孵育板和NADPH再生系统置于37℃水浴箱中，100转/分钟震荡，预孵5min。从孵育板每孔取出80μL孵育液加入终止板，混匀，补充20μL NADPH再生系统溶液，作为0min样品。再向孵育板每孔加入80μL的NADPH再生系统溶液，启动反应，开始计时。相应化合物的反应浓度为1μM，蛋白浓度为0.5mg/mL。分别于反应10、30、90min时，各取100μL反应液，加入终止板中，涡旋3min终止反应。将终止板于5000×g，4℃条件下离心10min。取100μL上清液至预先加入100μL蒸馏水的96孔板中，混匀，采用LC-MS/MS进行样品分析。
数据分析：通过LC-MS/MS系统检测相应化合物及内标的峰面积，计算化合物与内标峰面积比值。通过化合物剩余量的百分率的自然对数与时间作图测得斜率，并根据以下公式计算t1/2和CLint，其中V/M即等于1/蛋白浓度。
对本发明化合物及其没有氘代的化合物同时测验比较，评价其在人和大鼠肝微粒体的代谢稳定性。采用未经氘代的化合物T作为对照品。在人和大鼠肝微粒体实验中，通过与未经氘代的化合物T对照，本发明化合物可以明显改善代谢稳定性。代表性的实施例化合物的结果归纳于下表3中。
表3：
(4)大鼠药代动力学实验
6只雄性Sprague-Dawley大鼠，7-8周龄，体重约210g，分成2组，每组3只，经静脉或口服单个剂量的化合物(口服10mg/kg)，比较其药代动力学差异。
大鼠采用标准饲料饲养，给予水。试验前16小时开始禁食。药物用PEG400和二甲亚砜溶解。眼眶采血，采血的时间点为给药后0.083小时，0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时和24小时。
大鼠吸入乙醚后短暂麻醉，眼眶采集300μL血样于试管。试管内有30μL 1％肝素盐溶液。使用前，试管于60℃烘干过夜。在最后一个时间点血样采集完成之后，大鼠乙醚麻醉后处死。
血样采集后，立即温和地颠倒试管至少5次，保证混合充分后放置于冰上。血样在4℃ 5000rpm离心5分钟，将血浆与红细胞分离。用移液器吸出100μL血浆到干净的塑料离心管中，标明化合物的名称和时间点。血浆在进行分析前保存在-80℃。用LC-MS/MS测定血浆中本发明化合物的浓度。药代动力学参数基于每只动物在不同时间点的血药浓度进计算。
实验表明，本发明化合物在动物体内具有更好的药代动力学性质，因此具有更好的药效学和治辽效果。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (5)
1.化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中所述化合物可选自如下任一结构：
2.一种药物组合物，其含有药学上可接受的赋形剂和权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体。
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，或权利要求2所述的药物组合物在制备治疗由EGFR介导的疾病的药物中的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，其中所述的EGFR介导的疾病选自癌症、炎症、感染、免疫性疾病、器官移植、病毒性疾病、心血管疾病或代谢性疾病。
5.根据权利要求4所述的用途，所述癌症选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、胃肠间质瘤、白血病、组织细胞性淋巴癌和鼻咽癌。
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