CN109970745A - 取代的吡咯并三嗪类化合物及其药物组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种取代的吡咯并三嗪类化合物及药物组合物及其用途，所述的吡咯并三嗪类化合物如式(Φ)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。本发明化合物和组合物可用于治疗与KIT和/或PDGFRα相关的病症。

Description

取代的吡咯并三嗪类化合物及其药物组合物及其用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种取代的吡咯并三嗪类化合物及包含该化合物的药物组合物及其用途。更具体而言，本发明涉及某些氘取代的1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙胺或其立体异构体，这些氘取代的化合物及其组合物可用于治疗与KIT和/或PDGFRα相关的疾病，且这些氘取代的化合物具有更优良的药代动力学性质。
背景技术
受体酪氨酸激酶KIT(又称CD117)是由逆转录病毒原癌基因KIT编码的一类具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体蛋白。KIT激酶由胞外域、跨膜域和胞内域组成。KIT配体是干细胞因子(stem cell factor，SCF)，其与KIT的胞外域结合诱导受体二聚并激活下游信号传导途径。KIT突变通常出现在编码近膜区结构域的DNA(外显子11)中。它们还以较低频率出现在外显子7、8、9、13、14、17和18中。突变使得KIT功能不依赖于由SCF激活，从而导致高细胞分裂速率和可能的基因组不稳定性。突变KIT已牵涉若干病症和病状的发病机理，包括系统性肥大细胞增多症(Systemic Mastocytosis，SM)、胃肠道间质瘤(GastrointestinalStromal Tumors，GIST)、急性随细胞白血病(Acute Myeloid(Myelocytic)Leukemia，AML)、黑素瘤和精原细胞瘤。因此，需要研发抑制KIT的治疗剂，且特别是抑制突变型KIT的药物。
血小板源性生长因子受体(Platelet Derived Growth Factor Receptor)是血小板源性生长因子(PDGF)家族成员的细胞表面酪氨酸激酶受体。PDGF亚基PDGFα和PDGFβ是调控细胞增殖、细胞分化、细胞生长、发育和许多疾病包括癌症的重要因子。PDGFRαD842V突变已发现于不同的胃肠道间质瘤(GIST)子集中，通常来自胃。已知D842V突变与酪氨酸激酶抑制剂抗性相关。
胃肠道间质瘤(GIST)是一种罕见的癌症产生于卡哈尔(Cajal)间质细胞或共同的前体细胞，由酪氨酸激酶受体KIT(CD117)或血小板源性生长因子受体α多肽(PDGFRα)的突变而导致，80％～85％的GIST为KIT基因突变，包括外显子11、外显子9、外显子13和外显子17等少见突变位点；PDGFRα基因突变占5％～10％，常见于外显子18与外显子12突变。
Avapritinib(又名BLU-285，化学名称为(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙胺，其具有以下结构式)是美国蓝图药品公司(Blueprint Medicines Corporation)研发的一种口服的小分子药，是高选择性的PDGFRα和KIT抑制剂，对KIT及PDGFRα突变(包括KIT D816V、PDGFRαD842V和KIT外显子17突变等)均表现出活性，目前处于一期临床中。2017年6月，Avapritinib获得了FDA突破性疗法认定，用于治疗具有PDGFRαD842V突变的不可切除或转移性GIST的患者。此前，FDA授予Avapritinib孤儿药资格，用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)和系统性肥大细胞增生症(SM)。
已知较差的吸收、分布、代谢和/或排泄(ADME)性质是导致许多候选药物临床试验失败的主要原因。当前上市的许多药物也由于较差的ADME性质限制了它们的应用范围。药物的快速代谢会导致许多本来可以高效治疗疾病的药物由于过快的从体内代谢清除掉而难以成药。频繁或高剂量服药虽然有可能解决药物快速清除的问题，但该方法会带来诸如病人依从性差、高剂量服药引起的副作用及治疗成本上升等问题。另外，快速代谢的药物也可能会使患者暴露于不良的毒性或反应性代谢物中。
虽然Avapritinib作为高选择性的PDGFRα和KIT抑制剂能有效治疗GIST和SM，但是该领域仍存在严重的临床未满足需求，而且发现具有治疗KIT和/或PDGFRα介导疾病且具有很好的口服生物利用度且有成药性的新型化合物还是具有挑战性的工作。因此，本领域仍需开发对适用作治疗剂的突变KIT和/或PDGFRα介导疾病具有选择性抑制活性和/或更好地药效学/药代动力学的化合物，本发明提供了这样的化合物。
发明概述
针对以上技术问题，本发明公开了一种新的氘取代的吡咯并三嗪类化合物及其组合物和用途，其具有更好地KIT和/或PDGFRα激酶抑制活性，以及对于耐药突变KIT外显子17突变、KIT D816V、PDGFRαD842V及其三者的高选择性，同时具有更低的副作用、更好地药代动力学性能，可用于治疗系统性肥大细胞增多症(SM)、胃肠道间质瘤(GIST)、急性随细胞白血病(AML)。
如本文所用，术语“本发明化合物”指式(I)所示的化合物。该术语还包括及式(I)化合物的药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、多晶型、立体异构体或同位素变体。
对此，本发明采用以下技术方案：
本发明的第一方面，提供了式(Φ)化合物：
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢或氘；
X1和X2各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10和Y11各自独立地选自氢、氘、卤素或三氟甲基；
附加条件是，上述式化合物至少含有一个氘原子；
或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、多晶型、立体异构体或同位素变体。
在另一方面，本发明提供了含有本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在具体实施方案中，本发明化合物以有效量提供在所述药物组合物中。在具体实施方案中，本发明化合物以治疗有效量提供。在具体实施方案中，本发明化合物以预防有效量提供。在具体实施方案中，所述的药物组合物还含有另外的治疗药物，所述的另外的治疗药物对于外显子9或外显子11中具有突变的突变KIT具有活性。
在另一方面，本发明提供了一种如上所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：将药学上可接受的赋形剂与本发明化合物进行混合，从而形成药物组合物。
在另一方面，本发明还涉及提供一种在受试者中治疗由KIT介导的疾病的方法。该方法包括向该受试者给药治疗有效量的本发明化合物或药物组合物。在具体实施方案中，所述KIT在外显子9中具有突变。在具体实施方案中，所述KIT在外显子11中具有突变。在具体实施方案中，所述KIT在外显子17中具有突变。在具体实施方案中，所述KIT在残基816处发生突变。在具体实施方案中，口服、皮下、静脉内或肌肉内给药所述化合物。在具体实施方案中，长期给药所述化合物。在具体的实施方案中，KIT介导的疾病为肥大细胞增多症、胃肠道间质瘤或急性随细胞白血病。
在另一方面，本发明还涉及提供一种在受试者中治疗由突变PDFGRα介导的疾病的方法。该方法包括向该受试者给药治疗有效量的本发明化合物或药物组合物。在具体实施方案中，PDFGRα在外显子18中具有突变。在具体实施方案中，PDFGRα在残基842处发生突变。在具体实施方案中，口服、皮下、静脉内或肌肉内给药所述化合物。在具体实施方案中，长期给药所述化合物。在具体的实施方案中，突变PDFGRα介导的疾病为肥大细胞增多症、胃肠道间质瘤或急性随细胞白血病。
由随后的具体实施方式、实施例和权利要求，本发明的其它目的和优点将对于本领域技术人员显而易见。
定义
本文中，如无特别说明，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代；氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。术语“一个或多个氘代的”与“一次或多次氘代”可互换使用。
本文中，如无特别说明，“非氘代的化合物”是指含氘原子比例不高于天然氘同位素含量(0.015％)的化合物。
术语“药学上可接受的盐”是指，在可靠的医学判断范围内，适合与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变态反应等等，并且与合理的益处/危险比例相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。例如，Berge等人在J.PharmaceuticalSciences(1977)66:1-19中详细描述的药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适无机和有机酸和碱的盐。
本发明化合物可以是无定形或结晶形式。此外，本发明化合物可以以一种或多种结晶形式存在。因此，本发明在其范围内包括本发明化合物的所有无定形或结晶形式。术语“晶型”是指化学药物分子的不同排列方式，一般表现为药物原料在固体状态下的存在形式。一种药物可以多种晶型物质状态存在，同一种药物的不同晶型，在体内的溶解和吸收可能不同，从而会对制剂的溶出和释放产生影响。
术语“晶型”是指化学药物分子的不同排列方式，一般表现为药物原料在固体状态下的存在形式。一种药物可以多种晶型物质状态存在，同一种药物的不同晶型，在体内的溶解和吸收可能不同，从而会对制剂的溶出和释放产生影响。
如本文所用，术语“受试者”包括但不限于：人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻的成人、中年的成人或年长的成人))和/或非人的动物，例如，哺乳动物，例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，受试者是人。在另一些实施方案中，受试者是非人动物。
“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可以互换地使用。
除非另作说明，否则，本文使用的术语“治疗”包括受试者患有具体疾病、障碍或病症时所发生的作用，它降低疾病、障碍或病症的严重程度，或延迟或减缓疾病、障碍或病症的发展(“治疗性治疗”)，还包括受试者开始患有具体疾病、障碍或疾病之前发生的作用(“预防性治疗”)。
通常，化合物的“有效量”是指足以引起目标生物反应的数量。正如本领域普通技术人员所理解的那样，本发明化合物的有效量可以根据下列因素而改变：例如，生物学目标、化合物的药物动力学、所治疗的疾病、给药模式以及受试者的年龄健康情况和症状。有效量包括治疗和预防性治疗有效量。
除非另作说明，否则，本文使用的化合物的“治疗有效量”是在治疗疾病、障碍或病症的过程中足以提供治疗有益处的数量，或使与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状延迟或最小化。化合物的治疗有效量是指单独使用或与其他疗法联用的治疗剂的数量，它在治疗疾病、障碍或病症的过程中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以包括改善总体治疗、降低或避免疾病或病症的症状或病因、或增强其他治疗剂的治疗效能的数量。
除非另作说明，否则，本文使用的化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、障碍或病症的数量，或足以预防与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状的数量，或防止疾病、障碍或病症复发的数量。化合物的预防有效量是指单独使用或与其它药剂联用的治疗剂的数量，它在预防疾病、障碍或病症的过程中提供预防益处。术语“预防有效量”可以包括改善总体预防的数量，或增强其它预防药剂的预防效能的数量。
“组合”以及相关术语是指同时或依次给药本发明的治疗剂。例如，本发明化合物可以与另一治疗剂以分开的单位剂型同时或依次给药，或与另一治疗剂一起呈单一单位剂型同时给药。
具体实施方式
化合物
本文中，“本发明化合物”指的是以下的式(Φ)化合物、式(I)化合物和式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或活性代谢物。
在一个实施方案中，本发明涉及式(Φ)化合物：
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢或氘；
X1和X2各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10和Y11各自独立地选自氢、氘、卤素或三氟甲基；
附加条件是，上述式化合物至少含有一个氘原子；
或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。
在另一个实施方案中，本发明涉及上述化合物，其为式(I)或式(II)：
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢或氘；
X1和X2各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10和Y11各自独立地选自氢、氘、卤素或三氟甲基；
附加条件是，上述式化合物至少含有一个氘原子；
或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。
在一个具体实施方案中，氘在氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量0.015％，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。
具体地说，在本发明中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10、Y11、X1和X2，各氘代位置中氘同位素含量至少是5％，较佳地大于10％，更佳地大于15％，更佳地大于20％，更佳地大于25％，更佳地大于30％，更佳地大于35％，更佳地大于40％，更佳地大于45％，更佳地大于50％，更佳地大于55％，更佳地大于60％，更佳地大于65％，更佳地大于70％，更佳地大于75％，更佳地大于80％，更佳地大于85％，更佳地大于90％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。
在一个具体实施方案中，“R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢或氘”包括R1选自氢或氘，R2选自氢或氘，R3选自氢或氘，以此类推，直至R8选自氢或氘的技术方案。更具体地，包括R1为氢或R1为氘，R2为氢或R2为氘，R3为氢或R3为氘，以此类推，直至R8为氢或R8为氘的技术方案。
在另一具体实施方案中，“X1和X2各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D”包括X1选自CH3、CD3、CHD2或CH2D，X2选自CH3、CD3、CHD2或CH2D的技术方案。更具体地，包括X1为CH3、X1为CD3、X1为CHD2或X1为CH2D，X2为CH3、X2为CD3、X2为CHD2或X2为CH2D的技术方案。
在另一具体实施方案中，“Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10和Y11各自独立地选自氢、氘、卤素或三氟甲基”包括Y1选自氢、氘、卤素或三氟甲基，Y2选自氢、氘、卤素或三氟甲基，Y3选自氢、氘、卤素或三氟甲基，以此类推，直至Y11选自氢、氘、卤素或三氟甲基的技术方案。更具体地，Y1为氢、Y1为氘、Y1为卤素(F、Cl、Br或I)或Y1为三氟甲基，Y2为氢、Y2为氘、Y2为卤素(F、Cl、Br或I)或Y2为三氟甲基，Y3为氢、Y3为氘、Y3为卤素(F、Cl、Br或I)或Y3为三氟甲基，以此类推，直至Y11为氢、Y11为氘、Y11为卤素(F、Cl、Br或I)或Y11为三氟甲基的技术方案。
在另一具体实施方案中，本发明涉及式(Φ)、式(I)或式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，Y1-Y11各自独立地选自氢或氘，且R1-R8、X1和X2如上所定义，附加条件是所述化合物至少含有一个氘原子。
在另一具体实施方案中，本发明涉及式(Φ)、式(I)或式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，Y1-Y11各自独立地选自氢或氘，且R1-R8各自独立地选自氢或氘，X1和X2各自独立地选自CH3或CD3，附加条件是所述化合物至少含有一个氘原子。
在另一具体实施方案中，本发明涉及式(Φ)、式(I)或式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，Y1-Y11同时为氢，且R1-R8各自独立地选自氢或氘，X1和X2各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D，附加条件是所述化合物至少含有一个氘原子。
在另一具体实施方案中，本发明涉及式(Φ)、式(I)或式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，Y1-Y11同时为氢，且R1-R8各自独立地选自氢或氘，X1和X2各自独立地选自CH3或CD3，附加条件是所述化合物至少含有一个氘原子。
在另一具体实施方案中，本发明涉及式(Φ)、式(I)或式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，Y1-Y11同时为氢，且R1-R4同时为氢或氘，R5-R8同时为氢或氘，X1和X2各自独立地选自CH3或CD3，附加条件是所述化合物至少含有一个氘原子。
在另一具体实施方案中，本发明涉及一种式(Φ)、式(I)或式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，Y1-Y11同时为氢，且R1-R4同时为氢，R5-R8同时为氢或氘，X1和X2各自独立地选自CH3或CD3，附加条件是所述化合物至少含有一个氘原子。更具体地，包括“Y1-Y11同时为氢，且R1-R4同时为氢，R5-R8同时为氢，且X1为CH3，X2为CD3”，“Y1-Y11同时为氢，且R1-R4同时为氢，R5-R8同时为氢，且X1为CD3，X2为CH3”，“Y1-Y11同时为氢，且R1-R4同时为氢，R5-R8同时为氢，且X1为CD3，X2为CD3”，“Y1-Y11同时为氢，且R1-R4同时为氢，R5-R8同时为氘，且X1为CH3，X2为CH3”，“Y1-Y11同时为氢，且R1-R4同时为氢，R5-R8同时为氘，且X1为CH3，X2为CD3”，“Y1-Y11同时为氢，且R1-R4同时为氢，R5-R8同时为氘，且X1为CD3，X2为CH3”或“Y1-Y11同时为氢，且R1-R4同时为氢，R5-R8同时为氘，且X1为CD3，X2为CD3”的技术方案。
在另一具体实施方案中，本发明涉及式(Φ)、式(I)或式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，Y1-Y11同时为氢，且R1-R4同时为氘，R5-R8同时为氢或氘，X1和X2各自独立地选自CH3或CD3。更具体地，包括“Y1-Y11同时为氢，且R1-R4同时为氘，R5-R8同时为氢，且X1为CH3，X2为CH3”，“Y1-Y11同时为氢，且R1-R4同时为氘，R5-R8同时为氢，且X1为CH3，X2为CD3”，“Y1-Y11同时为氢，且R1-R4同时为氘，R5-R8同时为氢，且X1为CD3，X2为CH3”，“Y1-Y11同时为氢，且R1-R4同时为氘，R5-R8同时为氢，且X1为CD3，X2为CD3”，“Y1-Y11同时为氢，且R1-R4同时为氘，R5-R8同时为氘，且X1为CH3，X2为CH3”，“Y1-Y11同时为氢，且R1-R4同时为氘，R5-R8同时为氘，且X1为CH3，X2为CD3”，“Y1-Y11同时为氢，且R1-R4同时为氘，R5-R8同时为氘，且X1为CD3，X2为CH3”或“Y1-Y11同时为氢，且R1-R4同时为氘，R5-R8同时为氘，且X1为CD3，X2为CD3”的技术方案。在另一具体实施方案中，本发明涉及式(Φ)、式(I)或式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，Y1-Y11同时为氢，且R1-R8同时为氢或氘，X1和X2各自独立地选自CH3或CD3，附加条件是所述化合物至少含有一个氘原子。
在另一具体实施方案中，本发明涉及式(Φ)、式(I)或式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，Y1-Y11同时为氢，且R1-R8同时为氢，X1和X2各自独立地选自CH3或CD3，附加条件是所述化合物至少含有一个氘原子。更具体地，包括“Y1-Y11同时为氢，R1-R8同时为氢，且X1为CH3，X2为CD3”，“Y1-Y11同时为氢，R1-R8同时为氢，且X1为CD3，X2为CH3”，“Y1-Y11同时为氢，R1-R8同时为氢，且X1为CD3，X2为CD3”的技术方案。
在另一具体实施方案中，本发明涉及式(Φ)、式(I)或式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，Y1-Y11同时为氢，且R1-R8同时为氘，X1和X2各自独立地选自CH3或CD3。更具体地，包括“Y1-Y11同时为氢，R1-R8同时为氘，且X1为CH3，X2为CH3”，“Y1-Y11同时为氢，R1-R8同时为氘，且X1为CH3，X2为CD3”，“Y1-Y11同时为氢，R1-R8同时为氘，且X1为CD3，X2为CH3”或“Y1-Y11同时为氢，R1-R8同时为氘，且X1为CD3，X2为CD3”的技术方案。
在另一具体实施方案中，本发明涉及式(Φ)、式(I)或式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，Y1-Y11同时为氢，X1为CH3，且R1-R4同时为氢或氘，R5-R8同时为氢或氘，X2各自独立地选自CH3或CD3，附加条件是所述化合物至少含有一个氘原子。更具体地，包括“Y1-Y11同时为氢，X1为CH3，且R1-R4为氢，R5-R8为氘，X2为CH3”，“Y1-Y11同时为氢，X1为CH3，且R1-R4为氢，R5-R8为氘，X2为CD3”，“Y1-Y11同时为氢，X1为CH3，且R1-R4为氘，R5-R8为氢，X2为CH3”，“Y1-Y11同时为氢，X1为CH3，且R1-R4为氘，R5-R8为氢，X2为CD3”，“Y1-Y11同时为氢，X1为CH3，且R1-R8为氢，X2为CD3”，“Y1-Y11同时为氢，X1为CH3，且R1-R8为氘，X2为CH3”，“Y1-Y11同时为氢，X1为CH3，且R1-R8为氘，X2为CD3”。
在另一具体实施方案中，本发明涉及式(Φ)、式(I)或式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，Y1-Y11同时为氢，X1为CD3，且R1-R8各自独立地选自氢或氘，X2各自独立地选自CH3或CD3，附加条件是所述化合物至少含有一个氘原子。更具体地，包括“Y1-Y11同时为氢，X1为CD3，且R1-R4为氢，R5-R8为氘，X2为CH3”，“Y1-Y11同时为氢，X1为CD3，且R1-R4为氢，R5-R8为氘，X2为CD3”，“Y1-Y11同时为氢，X1为CD3，且R1-R4为氘，R5-R8为氢，X2为CH3”，“Y1-Y11同时为氢，X1为CD3，且R1-R4为氘，R5-R8为氢，X2为CD3”，“Y1-Y11同时为氢，X1为CD3，且R1-R8为氢，X2为CH3”，“Y1-Y11同时为氢，X1为CD3，且R1-R8为氢，X2为CD3”，“Y1-Y11同时为氢，X1为CD3，且R1-R8为氘，X2为CH3”，“Y1-Y11同时为氘，X1为CD3，且R1-R8为氢，X2为CD3”。
在另一具体实施方案中，本发明涉及式(Φ)、式(I)或式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，Y1-Y11同时为氢，X2为CH3，且R1-R8各自独立地选自氢或氘，X1各自独立地选自CH3或CD3，附加条件是所述化合物至少含有一个氘原子。更具体地，包括“Y1-Y11同时为氢，X2为CH3，且R1-R4为氢，R5-R8为氘，X1为CH3”，“Y1-Y11同时为氢，X2为CH3，且R1-R4为氢，R5-R8为氘，X1为CD3”，“Y1-Y11同时为氢，X2为CH3，且R1-R4为氘，R5-R8为氢，X1为CH3”，“Y1-Y11同时为氢，X2为CH3，且R1-R4为氘，R5-R8为氢，X1为CD3”，“Y1-Y11同时为氢，X2为CH3，且R1-R8为氢，X1为CD3”，“Y1-Y11同时为氢，X2为CH3，且R1-R8为氘，X1为CH3”，“Y1-Y11同时为氢，X2为CH3，且R1-R8为氘，X1为CD3”。
在另一具体实施方案中，本发明涉及式(Φ)、式(I)或式(II)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，其中，Y1-Y11同时为氢，X2为CD3，且R1-R8各自独立地选自氢或氘，X1各自独立地选自CH3或CD3，附加条件是所述化合物至少含有一个氘原子。更具体地，包括“Y1-Y11同时为氢，X2为CD3，且R1-R4为氢，R5-R8为氘，X1为CH3”，“Y1-Y11同时为氢，X2为CD3，且R1-R4为氢，R5-R8为氘，X1为CD3”，“Y1-Y11同时为氢，X2为CD3，且R1-R4为氘，R5-R8为氢，X1为CH3”，“Y1-Y11同时为氢，X2为CD3，且R1-R4为氘，R5-R8为氢，X1为CD3”，“Y1-Y11同时为氢，X2为CD3，且R1-R8为氢，X1为CH3”，“Y1-Y11同时为氢，X2为CD3，且R1-R8为氢，X1为CD3”，“Y1-Y11同时为氢，X2为CD3，且R1-R8为氘，X1为CH3”，“Y1-Y11同时为氘，X2为CD3，且R1-R8为氢，X1为CD3”。
作为本发明的优选实施方案，所述化合物为如下任一结构，或其药学上可接受的盐，但不限于下列结构：
本发明的化合物可呈具体几何异构体或立体异构体形式存在。本发明涵盖所有此类化合物，包括其顺式-和反式-异构体、R-和S-对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、外消旋混合物以及其其它混合物，如落入本发明范围内者。取代基(诸如烷基)中可存在额外的不对称碳原子。所有此类异构体以及其混合物均意欲包括在本发明内。
举例来说，如果本发明化合物的具体对映异构体是希望的，那么它可通过不对称合成来制备或者通过利用手性助剂衍生而来，其中将所得非对映异构体混合物分离来使辅助基团解离以提供纯的所需对映异构体。或者，在分子含有碱性官能团(诸如氨基)或酸性官能团(诸如羧基)的情况下，与适当的光学活性酸或碱形成非对映异构盐，随后通过本领域熟知的分布结晶或色谱手段将由此形成的非对映异构体拆分，并随后回收纯的对映异构体。
除非另有说明，否则当所公开的化合物在未指定立体化学的情况下命名或者由结构绘示并且具有一个或多个手性中心时，应理解成表示该化合物的所有的立体异构体以及其对映异构混合物。
可使用下文所示公示来计算组合物的“对映异构过量”或“％对映异构过量”。在下文所示实施例中，组合物含有90％的一种对映异构体(例如，S对映异构体)和10％的另一种对映异构体(及，R对映异构体)。
ee＝(90-10)/100＝80％。
因此，含有90％的一种对映异构体和10％的另一种对映异构体的组合物被叙述为具有80％的对映异构过量。
本文所述化合物或组合物可含有至少50％、75％、90％、95％或99％对映异构过量的一种形式的化合物，例如，S-对映异构体。换句话说，此类化合物或组合物含有相对于R对映异构体为对映异构过量的S对映异构体。
本领域技术人员将理解，有机化合物可以与溶剂形成复合物，其在该溶剂中发生反应或从该溶剂中沉淀或结晶出来。这些复合物称为“溶剂合物”。当溶剂是水时，复合物称为“水合物”。本发明涵盖了本发明化合物的所有溶剂合物。
术语“溶剂合物”是指通常由溶剂分解反应形成的与溶剂相结合的化合物或其盐的形式。这个物理缔合可包括氢键键合。常规溶剂包括包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可制备成，例如，结晶形式，且可被溶剂化。合适的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物且进一步包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。在一些情况下，所述溶剂合物将能够分离，例如，当一或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液状态的溶剂合物和可分离的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
术语“水合物”是指与水相结合的化合物。通常，包含在化合物的水合物中的水分子数与该水合物中该化合物分子数的比率确定。因此，化合物的水合物可用例如通式R·xH2O代表，其中R是该化合物，和x是大于0的数。给定化合物可形成超过一种水合物类型，包括，例如，单水合物(x为1)、低级水合物(x是大于0且小于1的数，例如，半水合物(R·0.5H2O))和多水合物(x为大于1的数，例如，二水合物(R·2H2O)和六水合物(R·6H2O))。
本发明化合物可以是无定形或结晶形式(多晶型)。此外，本发明化合物可以以一种或多种结晶形式存在。因此，本发明在其范围内包括本发明化合物的所有无定形或结晶形式。术语“多晶型物”是指特定晶体堆积排列的化合物的结晶形式(或其盐、水合物或溶剂合物)。所有的多晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其他因素可导致一种结晶形式占优。化合物的各种多晶型物可在不同的条件下通过结晶制备。
本发明还包括同位素标记的化合物，它们等同于式(I)所述的那些，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如引入放射性同位素(例如3H和14C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定。氚、即3H和碳-14、即14C同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。进而，被更重的同位素取代，例如氘、即2H，由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处，例如延长体内半衰期或减少剂量需求，因而在有些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明式(I)化合物及其前体药物一般可以这样制备，在进行下述流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
此外，前药也包括在本发明的上下文内。本文所用的术语“前药”是指在体内通过例如在血液中水解转变成其具有医学效应的活性形式的化合物。药学上可接受的前药描述于T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.SymposiumSeries的Vol.14，Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，以及D.Fleisher、S.Ramon和H.Barbra“Improved oral drug delivery：solubility limitations overcomeby the use of prodrugs”，Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130，每篇引入本文作为参考。
前药为任何共价键合的本发明化合物，当将这种前药给予患者时，其在体内释放母体化合物。通常通过修饰官能团来制备前药，修饰是以使得该修饰可以通过常规操作或在体内裂解产生母体化合物的方式进行的。前药包括，例如，其中羟基、氨基或巯基与任意基团键合的本发明化合物，当将其给予患者时，可以裂解形成羟基、氨基或巯基。因此，前药的代表性实例包括(但不限于)式(I)化合物的羟基、巯基和氨基官能团的乙酸酯/酰胺、甲酸酯/酰胺和苯甲酸酯/酰胺衍生物。另外，在羧酸(-COOH)的情况下，可以使用酯，例如甲酯、乙酯等。酯本身可以是有活性的和/或可以在人体体内条件下水解。合适的药学上可接受的体内可水解的酯基包括容易在人体中分解而释放母体酸或其盐的那些基团。
合成
本发明化合物(包括其盐和N-氧化物)可使用已知有机合成技术来制备，且可按照多种可能合成途径中的任一种(诸如下文方案中的那些)来合成。用于制备本发明化合物的反应可在合适的溶剂中进行，有机合成领域的技术人员可容易地选择溶剂。合适的溶剂可在进行反应的温度(例如，在溶剂结冻温度至溶剂沸点温度范围内的温度)下与起始物质(反应物)、中间体或产物实质上不反应。既定反应可在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中进行。技术人员可依据具体反应步骤来选择用于具体反应步骤的溶剂。
本发明化合物的制备可涉及不同化学基团的保护和去除保护。本领域技术人员可容易地判定是否需要保护和去除保护以及适当保护基的选择。保护基的化学性质可参见例如Wuts和Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，John Wiley&Sons：New Jersey，(2006)，其通过引用整体并入本文中。
可按照本领域已知任何合适的方法来监测反应。例如，可通过光谱手段(诸如核磁共振(NMR)光谱法(例如1H或13C)、红外(IR)光谱法、分光光度法(例如，UV-可见光)、质谱(MS))或通过色谱方法(诸如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法(TLC))来监测产物形成。
药物组合物、制剂和试剂盒
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物(还称为“活性组分”)和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的活性组分。在一些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的活性组分。在一些实施方案中，所述药物组合物包含预防有效量的活性组分。
用于本发明的药学上可接受的赋形剂是指不会破坏一起配制的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以用于本发明组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
本发明还包括试剂盒(例如，药物包装)。所提供的试剂盒可以包括本发明化合物、其它治疗剂，以及含有本发明化合物、其它治疗剂的第一和第二容器(例如，小瓶、安瓿瓶、瓶、注射器和/或可分散包装或其它合适的容器)。在一些实施方案中，提供的试剂盒还可以任选包括第三容器，其含有用于稀释或悬浮本发明化合物和/或其它治疗剂的药用赋形剂。在一些实施方案中，提供在第一容器和第二容器中的本发明化合物和其它治疗剂组合形成一个单位剂型。
本发明提供的药物组合物可以通过许多途径给药，包括但不限于：口服给药、肠胃外给药、吸入给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、口腔给药、阴道给药、通过植入剂给药或其它给药方式。例如，本文使用的肠胃外给药包括皮下给药、皮内给药、静脉内给药、肌肉内给药、关节内给药、动脉内给药、滑膜腔内给药、胸骨内给药、脑脊髓膜内给药、病灶内给药、和颅内的注射或输液技术。
通常，给予有效量的本文所提供的化合物。按照有关情况，包括所治疗的病症、选择的给药途径、实际给予的化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度，等等，可以由医生确定实际上给予的化合物的量。
当用于预防本发明所述病症时，给予处于形成所述病症危险之中的受试者本文所提供的化合物，典型地基于医生的建议并在医生监督下给药，剂量水平如上所述。处于形成具体病症的危险之中的受试者，通常包括具有所述病症的家族史的受试者，或通过遗传试验或筛选确定尤其对形成所述病症敏感的那些受试者。
还可以长期给予本文所提供的药物组合物(“长期给药”)。长期给药是指在长时间内给予化合物或其药物组合物，例如，3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等等，或者可无限期地持续给药，例如，受试者的余生。在一些实施方案中，长期给药意欲在长时间内在血液中提供所述化合物的恒定水平，例如，在治疗窗内。
可以使用各种给药方法，进一步递送本发明的药物组合物。例如，在一些实施方案中，可以推注给药药物组合物，例如，为了使化合物在血液中的浓度快速提高至有效水平。推注剂量取决于活性组分的目标全身性水平，例如，肌内或皮下的推注剂量使活性组分缓慢释放，而直接递送至静脉的推注(例如，通过IV静脉滴注)能够更加快速地递送，使得活性组分在血液中的浓度快速升高至有效水平。在其它实施方案中，可以以持续输液形式给予药物组合物，例如，通过IV静脉滴注，从而在受试者身体中提供稳态浓度的活性组分。此外，在其它实施方案中，可以首先给予推注剂量的药物组合物，而后持续输液。
口服组合物可以采用散装液体溶液或混悬剂或散装粉剂形式。然而，更通常，为了便于精确地剂量给药，以单位剂量形式提供所述组合物。术语“单位剂型”是指适合作为人类患者及其它哺乳动物的单元剂量的物理离散单位，每个单位包含预定数量的、适于产生所需要的治疗效果的活性物质与合适药学赋形剂。典型的单位剂量形式包括液体组合物的预装填的、预先测量的安瓿或注射器，或者在固体组合物情况下的丸剂、片剂、胶囊剂等。在这种组合物中，所述化合物通常为较少的组分(约0.1至约50重量％，或优选约1至约40重量％)，剩余部分为对于形成所需给药形式有用的各种载体或赋形剂以及加工助剂。
对于口服剂量，代表性的方案是，每天一个至五个口服剂量，尤其是两个至四个口服剂量，典型地是三个口服剂量。使用这些剂量给药模式，每个剂量提供大约0.01至大约20mg/kg的本发明化合物，优选的剂量各自提供大约0.1至大约10mg/kg，尤其是大约1至大约5mg/kg。
为了提供与使用注射剂量类似的血液水平，或比使用注射剂量更低的血液水平，通常选择透皮剂量，数量为大约0.01至大约20％重量，优选大约0.1至大约20％重量，优选大约0.1至大约10％重量，且更优选大约0.5至大约15％重量。
从大约1至大约120小时，尤其是24至96小时，注射剂量水平在大约0.1mg/kg/小时至至少10mg/kg/小时的范围。为了获得足够的稳定状态水平，还可以给予大约0.1mg/kg至大约10mg/kg或更多的预载推注。对于40至80kg的人类患者来说，最大总剂量不能超过大约2g/天。
适于口服给药的液体形式可包括合适的水性或非水载体以及缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂，等等。固体形式可包括，例如，任何下列组份，或具有类似性质的化合物：粘合剂，例如，微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如，淀粉或乳糖，崩解剂，例如，褐藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如，硬脂酸镁；助流剂，例如，胶体二氧化硅；甜味剂，例如，蔗糖或糖精；或调味剂，例如，薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。
可注射的组合物典型地基于可注射用的无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水，或本领域中已知的其它可注射的赋形剂。如前所述，在这种组合物中，活性化合物典型地为较少的组分，经常为约0.05至10％重量，剩余部分为可注射的赋形剂等。
典型地将透皮组合物配制为含有活性组分的局部软膏剂或乳膏剂。当配制为软膏剂时，活性组分典型地与石蜡或可与水混溶的软膏基质组合。或者，活性组分可与例如水包油型乳膏基质一起配制为乳膏剂。这种透皮制剂是本领域中公知的，且通常包括用于提升活性组分或制剂的稳定的皮肤渗透的其它组份。所有这种已知的透皮制剂和组份包括在本发明提供的范围内。
本发明化合物还可通过经皮装置给予。因此，经皮给药可使用贮存器(reservoir)或多孔膜类型、或者多种固体基质的贴剂实现。
用于口服给予、注射或局部给予的组合物的上述组份仅仅是代表性的。其它材料以及加工技术等阐述于Remington's Pharmaceutical Sciences,17th edition,1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania的第8部分中，本文以引用的方式引入该文献。
本发明化合物还可以以持续释放形式给予，或从持续释放给药系统中给予。代表性的持续释放材料的描述可在Remington's Pharmaceutical Sciences中找到。
本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的制剂。在一个实施方案中，所述制剂包含水。在另一个实施方案中，所述制剂包含环糊精衍生物。最常见的环糊精为分别由6、7和8个α-1,4-连接的葡萄糖单元组成的α-、β-和γ-环糊精，其在连接的糖部分上任选包括一个或多个取代基，其包括但不限于：甲基化的、羟基烷基化的、酰化的和磺烷基醚取代。在一些实施方案中，所述环糊精为磺烷基醚β-环糊精，例如，磺丁基醚β-环糊精，也称作Captisol。参见，例如，U.S.5,376,645。在一些实施方案中，所述制剂包括六丙基-β-环糊精(例如，在水中，10-50％)。
适应症
本发明化合物可用于治疗人类或非人类与异常KIT活性相关的病状。KIT中的激活突变存在于多种适应症中，包括系统性肥大细胞增多症、胃肠道间质瘤、急性随细胞白血病、黑素瘤、精原细胞瘤、颅内生殖细胞肿瘤和纵膈B-细胞淋巴瘤。
肥大细胞增多症是指一个组织中或多个组织中过度肥大细胞聚积为特征的一组病症。肥大细胞增多症分为两组病症：(1)皮肤性肥大细胞增多症(CM)，其描述限于皮肤的形式；和(2)系统性肥大细胞增多症(SM)，其描述其中肥大细胞浸润真皮外器官的形式，伴随或者不伴随皮肤受累。SM进一步分为五种形式：无痛型SM(ISM)、郁积型SM(SSM)、侵袭型SM(ASM)、与血液肥大细胞谱系疾病相关的SM(SM-AHNMD)和肥大细胞白血病(MCL)。
系统性肥大细胞增多症的诊断部分基于骨髓的组织学和细胞学研究，所述研究显示浸润时肥大细胞常具有非典型态学并使非肥大细胞标记物(CD25和/或CD2)一场表达。在骨髓肥大细胞浸润出现在下列之一的情况中时确诊为SM：(1)异常肥大细胞形态学(梭形细胞)；(2)纤维蛋白溶酶水平升高到20ng/mL以上；或(3)存在激活KIT D816V突变。
在众多种肥大细胞增多症病例(90-98％)中发现D816位置处的激活突变，其中最常见的突变是D816V和D86H、以及D816Y。D816V突变存在于激酶结构域中的激活环中，并导致KIT激酶的组成性激活。
本发明化合物还可用于治疗胃肠道间质瘤(GIST)。完整手术切除术仍是对患者有原发性GIST的患者选择的首要治疗方法。手术在约50％的GIST患者中有效；在剩余患者中，经常发生肿瘤复发。还已证实用KIT抑制剂诸如伊马替尼进行初步治疗处理对于初始治疗来说是足够的。然而，在数月内因体细胞突变而出现对伊马替尼的抗性。这些第二代伊马替尼抗性突变最常位于外显子11、13、14、17或18上。舒尼替尼是大多数伊马替尼抗性肿瘤的护理二线治疗的标准品且对于在外显子11、13和14中含有突变的那些有效。然而，外显子17和18中的第二代KIT突变对舒尼替尼治疗具有抗性并且此外，在舒尼替尼治疗数月后出现在外显子17和18中含有第三代抗性突变的肿瘤。瑞格非尼在伊马替尼、舒尼替尼抗性GIST的3期临床试验中已显示有希望的结果，其对于若干而非全部外显子17和18突变(D816为其中一种具有活性)。因此，需要治疗瑞格非尼无法解决的具体外显子17突变的GIST患者的治疗剂。
在难治性GIST环境中除了使用本文所述化合物作为单一药剂外，使用伊马替尼、舒尼替尼和/或瑞格非尼与本文公开的化合物的组合物可防止对外显子17突变的抗性的出现。
存在在PDGFRα中具有D842V突变的GIST患者的子集：该子组的GIST患者可通过鉴定该突变来分层。当前可获得的所有酪氨酸激酶抑制剂均难以治疗该子集的患者。本文所述化合物因其对抗PDGFRαD842V的活性而可用于治疗这些患者。
本文所述化合物还可用于治疗急性髓细胞白血病(AML)。AML患者还潜带KIT突变，其中这些突变中的大多数处于D816位置。
另外，KIT突变与尤因氏肉瘤、DLBCL(弥散性大B细胞淋巴瘤)、无性细胞瘤、脊髓发育不良综合征、鼻NK/T-细胞淋巴瘤)、慢性骨髓单核细胞性白血病和脑癌有联系。
本发明化合物可用于治疗与外显子17中的一个或多个KIT突变(例如，D816V、D816Y、D816F、D816K、D816A、D816G、D820A、D820E、D820G、N822K、N822H、Y823D和A829P)具有活性，而对于野生型KIT的活性小得多。这些化合物可与如下的药剂组合施用：a)对于KIT的其它激活突变诸如外显子9和11突变具有活性，但b)对于外显子17突变没有活性。此类药剂包括伊马替尼、舒尼替尼和瑞格替尼。所述化合物与所述药剂的组合因此将抑制外显子17突变KIT以及抑制外显子19/11突变KIT。所述化合物和药剂可共同施用，或按交替方案施用。即，可单独施用外显子17突变KIT抑制剂一段时间；然后可接着单独施用外显子9/11突变KIT抑制剂一段时间。然后可重复此循环。认为此类方案能减缓对外显子17突变KIT抑制剂和/或外显子9/11突变KIT抑制剂的抗性的产生。
另外，可针对外显子17突变选择的本发明化合物可与对于外显子9/11突变具有活性的药剂一起与涵盖在双向联合情况下缺失的突变的第三药剂组合施用。三种药剂的组合能抑制一系列KIT突变，并且在一些情况下能抑制野生型KIT。所述药剂可同时或按交替方案施用。它们可每次单独施用，或可将两种药剂一起施用一段时间；然后可接着单独施用第三药剂一段时间。认为这种方案能减缓对突变KIT抑制剂的抗性的产生。
实施例
下面结合具体实施例，作进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。
通常，在制备流程中，各反应通常在惰性溶剂中，在室温至回流温度(如0℃～100℃，优选0℃～80℃)下进行。反应时间通常为0.1-60小时，优选地为0.5-24小时。
本文所用的缩写具有以下含义：
实施例1(4-氟苯基)(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)甲酮(中间体A-1)的制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物3的合成
向配有磁力搅拌的250mL单口烧瓶中加入1,4-二氧六环(100mL)和化合物1(10.0g，53.59mmol)，搅拌溶清，冰水浴冷却，再加入化合物2(9.98g，53.59mmol)和DIPEA(20.8mL，134mmol)，拆去冰浴，氮气氛下室温搅拌反应3小时。减压蒸除溶剂，并过硅胶柱得白色固体18.0g，收率99.85％。LC-MS(APCI):m/z＝337.2(M+1)+.
步骤2化合物4的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的500mL单口瓶中加入THF(100mL)、甲醇(100mL)和化合物3(17.0g，50.54mmol)，搅拌溶清，搅拌下加入NaOH水溶液(4.04g，0.11mol，100mL)，氮气氛下升温到70℃并保温搅拌反应2小时，冷却到室温，1M HCl(aq.)调pH～5，析出大量白色固体，过滤，水洗(10mL)，真空干燥得白色固体15.0g，收率96.26％。LC-MS(APCI):m/z＝309.2(M+1)+.
步骤3化合物5的合成
向配有磁力搅拌250mL单口瓶中加入化合物4(6.90g，22.38mmol)和干燥二氯甲烷(100mL)，搅拌溶清，加入HOBT(3.63g，26.85mmol)、EDCI(6.43g，33.57mmol)和三乙胺(9.06g，89.51mmol)，混合液氮气氛下室温搅拌反应1小时。加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.62g，26.85mmol)，加毕，氮气氛下继续搅拌反应3小时。加入水(50mL)淬灭反应，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体3.0g，收率38.15％。LC-MS(APCI):m/z＝352.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(s,2H),3.90(t,J＝5.2Hz,4H),3.62(s,3H),3.51(t,J＝5.2Hz,4H),3.36(s,3H),1.49(s,9H).
步骤4化合物7的合成
向配有磁力搅拌100mL双口瓶中化合物5(3.0g，8.54mmol)和无水THF(30mL)，搅拌溶清，抽真空并氮气保护，冰水浴冷却，滴加入化合物6的THF溶液(2M，8.54mL，17.07mmol)，滴毕，拆去冰浴，室温搅拌反应3小时。加入稀盐酸(1M，15mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mLx2)，水洗(20mL)、饱和食盐水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩蒸除溶剂，残留物过硅胶柱得类白色固体2.37g，收率71.8％。LC-MS(APCI):m/z＝387.1(M+1)+.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.77(s,2H),7.82-7.77(m,2H),7.21-7.16(m,2H),3.98-3.95(m,4H),3.56-3.52(m,4H),1.50(s,9H).
步骤5中间体化合物A-1的合成
向配有磁力搅拌100mL单口瓶中化合物7(2.37g，6.13mmol)和二氯甲烷(25mL)，搅拌溶清，加入TFA(5mL)，氮气氛下室温搅拌反应2小时。减压蒸除溶剂，加入饱和碳酸氢钠水液(10mL)，二氯甲烷萃取(20mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得黄色固体1.50g，收率85.42％。LC-MS(APCI):m/z＝287.1(M+1)+.
实施例2(4-氟苯基)(2-(哌嗪-1-基-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)嘧啶-5-基)甲酮(中间 体A-2)的制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物9的合成
向配有磁力搅拌的100mL单口烧瓶中加入1,4-二氧六环(60mL)和化合物1(4.0g，21.4mmol)，搅拌溶清，冰水浴冷却，再加入化合物8(2.48g，25.6mmol)和DIPEA(7.5g，53.6mmol)，拆去冰浴，氮气氛下室温搅拌反应3小时。加入Boc2O(9.3g，40.3mmol)，继续搅拌反应1小时。减压蒸除溶剂，残留物过硅胶柱得白色固体3.5g，收率47.4％。LC-MS(APCI):m/z＝345.2(M+1)+.
步骤2化合物10的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管的100mL单口瓶中加入THF(30mL)、甲醇(30mL)和化合物9(3.5g，10.17mmol)，搅拌溶清，搅拌下加入NaOH水溶液(0.83g，20.34mmol，溶于30mL水)，氮气氛下升温到70℃并保温搅拌反应2小时，冷却到室温，1M HCl(aq.)调pH～5，析出大量白色固体，过滤，水洗(10mL)，真空干燥得白色固体3.0g，收率93.05％。LC-MS(APCI):m/z＝317.2(M+1)+.
步骤3化合物11的合成
向配有磁力搅拌100mL单口瓶中加入化合物10(3.0g，9.48mmol)和干燥二氯甲烷(30mL)，搅拌溶清，加入HOBT(1.54g，11.38mmol)、EDCI(2.73g，14.22mmol)和三乙胺(3.84g，37.93mmol)，混合液氮气氛下室温搅拌反应1小时。加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.11g，11.38mmol)，加毕，氮气氛下继续搅拌反应3小时。加入水(30mL)淬灭反应，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体3.0g，收率88.02％。LC-MS(APCI):m/z＝360.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(s,2H),3.62(s,3H),3.36(s,3H),1.49(s,9H).
步骤4化合物12的合成
向配有磁力搅拌100mL双口瓶中化合物11(3.0g，8.35mmol)和无水THF(30mL)，搅拌溶清，抽真空并氮气保护，冰水浴冷却，滴加入化合物6的THF溶液(2M，8.35mL，16.69mmol)，滴毕，拆去冰浴，室温搅拌反应3小时。加入稀盐酸(1M，15mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mLx2)，水洗(20mL)、饱和食盐水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩蒸除溶剂，残留物过硅胶柱得类白色固体2.37g，收率72.0％。LC-MS(APCI):m/z＝395.1(M+1)+.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.77(s,2H),7.82-7.77(m,2H),7.21-7.16(m,2H),1.50(s,9H).
步骤5中间体A-2的合成
向配有磁力搅拌50mL单口瓶中化合物12(2.37g，6.01mmol)和二氯甲烷(25mL)，搅拌溶清，加入三氟醋酸(5mL)，氮气氛下室温搅拌反应2小时。减压蒸除溶剂，加入饱和碳酸氢钠水液(10mL)，二氯甲烷萃取(20mLx3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得黄色固体1.50g，收率84.82％。LC-MS(APCI):m/z＝295.1(M+1)+.
实施例3 4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪(中间体B-1) 的制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物15的合成
向配有磁力搅拌100mL单口瓶中化合物13(4.18g，20.09mmol)、化合物14(2.15g，10.05mmol)、碳酸铯(9.82g，30.14mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.63g，2.22mmol)、1,4-二氧六环(100mL)和水(20mL)，抽真空并氮气置换3次，氮气氛下升温到110℃过夜，冷却到室温，加入80-100目硅胶(50g，120mL)，减压浓缩至干，过硅胶柱得黄色固体1.2g，收率55.5％。LC-MS(APCI):m/z＝216.1(M+1)+.
步骤2中间体B-1的合成
向配有磁力搅拌50mL单口瓶中化合物15(1.0g，4.58mmol)和三氯氧磷(10mL)，氮气氛下升温到95℃，保温搅拌反应5小时。冷却到室温，减压蒸除残留的三氯氧磷，加入二氯甲烷(30mL)和饱和碳酸氢钠水液(10mL)，分出有机层，水层二氯甲烷萃取(20mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体480mg，收率36.84％。LC-MS(APCI):m/z＝234.1(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ19(s,1H),7.96(d,J＝1.6Hz,1H),7.77(s,1H),7.65(s,1H),7.00(d,J＝1.6Hz,1H)，3.98(s,3H).
实施例4 4-氯-6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(中 间体B-2)的制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物17的合成
向配有磁力搅拌100mL双口瓶中化合物16(5.0g，25.77mmol)和无水THF(40mL)，搅拌溶清，冰水浴冷却下慢慢加入NaH(2.25g，51.54mmol，55％w/w)，加毕，氮气氛下搅拌10分钟，再滴加入CD3I(7.47g，51.54mmol)，滴毕，拆去冰浴，氮气氛下室温搅拌反应过夜。加入甲醇(5mL)淬灭反应，再加入乙酸乙酯(30mL)稀释反应液，滤除不溶性固体，滤液浓缩并过硅胶柱得无色油状物3.5g，收率64.35％。LC-MS(APCI):m/z＝212.1(M+1)+.
步骤2化合物18的合成
向配有磁力搅拌100mL单口瓶中化合物17(3.49g，16.54mmol)、化合物14(1.77g，8.27mmol)、碳酸铯(8.08g，24.81mmol)、Pd(dppf)Cl2(678mg，0.83mmol)、1,4-二氧六环(70mL)、乙醇(15mL)和水(10mL)，抽真空并氮气置换3次，氮气氛下升温到110℃过夜，冷却到室温，加入80-100目硅胶(50g，120mL)，减压浓缩至干，过硅胶柱得黄色固体1.1g，收率60.95％。LC-MS(APCI):m/z＝219.1(M+1)+.
步骤3中间体B-2的合成
向配有磁力搅拌50mL单口瓶中化合物18(1.0g，4.58mmol)和三氯氧磷(10mL)，氮气氛下升温到95℃，保温搅拌反应5小时。冷却到室温，减压蒸除残留的三氯氧磷，加入二氯甲烷(30mL)和饱和碳酸氢钠水液(10mL)，分出有机层，水层二氯甲烷萃取(20mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体330mg，收率30.43％。LC-MS(APCI):m/z＝237.1(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.96(d,J＝1.6Hz,1H),7.77(s,1H),7.65(s,1H),7.00(d,J＝1.6Hz,1H).
实施例5 1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1- f][1,2,4]三嗪-4-yl)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙胺(化合物22)，
(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三嗪-4-yl)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙胺(化合物T-1-S)，和
(R)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三嗪-4-yl)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙胺(化合物T-1-R)的制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物19的合成
向配有磁力搅拌50mL单口瓶中加入化合物A-1(261.3mg，0.91mmol)和1,4-二氧六环(10mL)，搅拌溶清，加入DIPEA(200mg，1.52mmol)和化合物B-2(180mg，0.76mmol)，氮气氛下室温搅拌反应过夜。减压蒸除溶剂，残留物过硅胶柱得黄色固体340mg，收率91.89％。LC-MS(APCI):m/z＝487.1(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ8.82(s,2H),7.83-7.79(m,2H),7.73(d,J＝1.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.58(s,1H),7.20(t,J＝8.4Hz,2H),6.80(s,1H),4.09-4.07(m,4H),3.90-3.88(m,4H).
步骤2化合物20的合成
向配有磁力搅拌50mL单口瓶中加入化合物19(340mg，0.70mmol)和无水THF(10mL)，搅拌溶清，加入S-叔丁基亚磺酰胺(321mg，2.66mmol)和钛酸四乙酯(526mg，2.31mmol)，氮气氛下升温到70℃，保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，合并有机相，水洗(30mL)、饱和食盐水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得黄色固体290mg，收率70.37％。LC-MS(APCI):m/z＝590.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),8.31(s,1H),7.91(s,1H),7.72-7.70(m,2H),7.57(s,1H),7.38-7.34(m,2H),7.07-7.01(m,2H),6.79(s,1H),4.19-4.16(m,4H),4.06-4.04(m,4H),3.78(s,1H),2.08(d,J＝20.0Hz,3H),1.22(s,9H).
步骤3化合物21的合成
向配有磁力搅拌50mL双口瓶中加入化合物20(290mg，0.49mmol)和无水THF(5mL)，搅拌溶清，抽真空并氮气保护，冷却到0℃，缓慢滴加入甲基溴化镁的THF溶液(1.0mL，3.0mmol，3M)，滴毕，0℃下继续搅拌反应1小时。加入饱和氯化铵水液(5mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(10mL x 3)，合并有机相，水洗(10mL)、饱和食盐水洗(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体180mg，收率60.43％。LC-MS(APCI):m/z＝606.3(M+1)+.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),8.31(s,1H),7.91(s,1H),7.72-7.70(m,2H),7.57(s,1H),7.38-7.34(m,2H),7.07-7.01(m,2H),6.79(s,1H),4.19-4.16(m,4H),4.06-4.04(m,4H),3.78(s,1H),2.08(d,J＝20.0Hz,3H),1.22(s,9H).
步骤4化合物22的合成
向配有磁力搅拌50mL双口瓶中化合物21(160mg，0.26mmol)和甲醇(3mL)，搅拌溶清，加入氯化氢二氧六环溶液(3mL，4M)，加毕，氮气氛下室温搅拌反应1小时。减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷(15mL)和饱和碳酸氢钠水液(10mL)，搅拌2分钟，分出有机层，水相二氯甲烷萃取(15mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得白色固体100mg(化合物22)，收率75.48％。1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.38(s,2H),8.00(s,1H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.78(s,1H),7.46-7.41(m,2H),7.20(d,J＝1.5Hz,1H),7.11-7.05(m,1H),4.08-4.04(m,4H),3.89-3.85(m,4H),2.44(br s,1H),1.70(s,3H).
步骤4化合物T-1-S和T-1-R的合成
将100mg化合物22溶于30mL MeOH和3mL DCM的混合溶剂中，使用以下分离条件通过手性HPLC分离外消旋化合物22：
手性制备色谱柱：CHIRALPAK IC(商品名),4.6mm×250mm(内径×长度),5μm(填料粒径)
柱温：30℃
流速：3.0mL/min
紫外检测波长：254nm
流动相：MTBE:EtOH＝85：15
获得化合物T-1-S(38mg，保留时间：12.092min，收率：76％)和T-1-R(30mg，保留时间：10.757min，收率：60％)，LC-MS(APCI):m/z＝502.3(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.38(s,2H),8.00(s,1H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.78(s,1H),7.46-7.41(m,2H),7.20(d,J＝1.5Hz,1H),7.11-7.05(m,1H),4.08-4.04(m,4H),3.89-3.85(m,4H),2.44(br s,1H),1.70(s,3H).
实施例61-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1, 2,4]三嗪-4-yl)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙-2,2,2-d3-1-胺(化合物26)，
(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三嗪-4-yl)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙-2,2,2-d3-1-胺(化合物T-2-S)，和
(R)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三嗪-4-yl)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙-2,2,2-d3-1-胺(化合物T-2-R)的制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物23的合成
向配有磁力搅拌50mL单口瓶中加入化合物A-1(261.3mg，0.91mmol)和1,4-二氧六环(10mL)，搅拌溶清，加入DIPEA(200mg，1.52mmol)和化合物B-1(180mg，0.76mmol)，氮气氛下室温搅拌反应过夜。减压蒸除溶剂，残留物过硅胶柱得黄色固体340mg，收率91.89％。LC-MS(APCI):m/z＝487.1(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ8.82(s,2H),7.83-7.79(m,2H),7.73(d,J＝1.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.58(s,1H),7.20(t,J＝8.4Hz,2H),6.80(s,1H),4.09-4.07(m,4H),3.96(s,3H),3.90-3.88(m,4H).
步骤2化合物24的合成
向配有磁力搅拌及冷凝管的50mL单口瓶中加入化合物23(340mg，0.70mmol)和无水THF(10mL)，搅拌溶清，加入S-叔丁基亚磺酰胺(321mg，2.66mmol)和钛酸四乙酯(526mg，2.31mmol)，氮气氛下升温到70℃，保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(20Ml x 3)，合并有机相，水洗(30mL)、饱和食盐水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得黄色固体290mg，收率70.37％。LC-MS(APCI):m/z＝587.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),8.31(s,1H),7.91(s,1H),7.72-7.70(m,2H),7.57(s,1H),7.38-7.34(m,2H),7.07-7.01(m,2H),6.79(s,1H),4.19-4.16(m,4H),4.06-4.04(m,4H),3.95(s,3H),3.78(s,1H),2.08(d,J＝20.0Hz,3H),1.22(s,9H).
步骤3化合物25的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管50mL双口瓶中加入镁粉(140mg，5.79mmol)，抽真空并氮气保护，通过注射器加入乙醚(5mL)和氘代碘甲烷(700mg，4.83mmol)，升温到回流，保温搅拌反应2小时。冷却到室温。
向另一配有磁力搅拌50mL双口瓶中加入化合物24(290mg，0.49mmol)和无水THF(5mL)，搅拌溶清，抽真空并氮气保护，冷却到0℃，缓慢滴加入上述制备的CD3MgI乙醚溶液，滴毕，0℃下继续搅拌反应1小时。加入饱和氯化铵水液(5mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(10mLx3)，合并有机相，水洗(10mL)、饱和食盐水洗(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体180mg，收率60.43％。LC-MS(APCI):m/z＝606.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),8.31(s,1H),7.91(s,1H),7.72-7.70(m,2H),7.57(s,1H),7.38-7.34(m,2H),7.07-7.01(m,2H),6.79(s,1H),4.19-4.16(m,4H),4.06-4.04(m,4H),3.97(s,3H),3.78(s,1H),1.22(s,9H).
步骤4化合物26的合成
向配有磁力搅拌50mL双口瓶中加入化合物25(160mg，0.26mmol)和甲醇(3mL)，搅拌溶清，加入氯化氢二氧六环溶液(3mL，4M)，加毕，氮气氛下室温搅拌反应1小时。减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷(15mL)和饱和碳酸氢钠水液(10mL)，搅拌2分钟，分出有机层，水相二氯甲烷萃取(15mL x 2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得白色固体100mg，收率75.48％。LC-MS(APCI):m/z＝502.3(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.38(s,2H),8.00(s,1H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.78(s,1H),7.46-7.41(m,2H),7.20(d,J＝1.5Hz,1H),7.11-7.05(m,1H),4.08-4.04(m,4H),3.89-3.85(m,4H),3.84(s,3H),2.44(brs,1H).
步骤5化合物T-2-S和T-2-R的合成
将100mg化合物26溶于30mL MeOH和3mL DCM的混合溶剂中，使用以下分离条件通过手性HPLC分离外消旋化合物26：
手性制备色谱柱：CHIRALPAK IC(商品名),4.6mm×250mm(内径×长度),5μm(填料粒径)
柱温：30℃
流速：3.0mL/min
紫外检测波长：254nm
流动相：MTBE:EtOH＝85：15
获得化合物T-2-S(38mg，保留时间：12.092min，收率：76％)和T-2-R(30mg，保留时间：10.757min，收率：60％)，LC-MS(APCI):m/z＝502.3(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.38(s,2H),8.00(s,1H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.78(s,1H),7.46-7.41(m,2H),7.20(d,J＝1.5Hz,1H),7.11-7.05(m,1H),4.08-4.04(m,4H),3.89-3.85(m,4H),3.84(s,3H),2.44(br s,1H).
实施例71-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1- f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙-2,2,2-d3-1-胺(化合物28)，
(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙-2,2,2-d3-1-胺(化合物T-3-S)，和
(R)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙-2,2,2-d3-1-胺(化合物T-3-R)的制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物27的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管50mL双口瓶中加入镁粉(140mg，5.79mmol)，抽真空并氮气保护，通过注射器加入乙醚(5mL)和氘代碘甲烷(700mg，4.83mmol)，升温到回流，保温搅拌反应2小时。冷却到室温。
向另一配有磁力搅拌50mL双口瓶中加入化合物21(290mg，0.49mmol)和无水THF(5mL)，搅拌溶清，抽真空并氮气保护，冷却到0℃，缓慢滴加入上述制备的CD3MgI乙醚溶液，滴毕，0℃下继续搅拌反应1小时。加入饱和氯化铵水液(5mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(10mLx3)，合并有机相，水洗(10mL)、饱和食盐水洗(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体180mg，收率60.43％。LC-MS(APCI):m/z＝609.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),8.31(s,1H),7.91(s,1H),7.72-7.70(m,2H),7.57(s,1H),7.38-7.34(m,2H),7.07-7.01(m,2H),6.79(s,1H),4.19-4.16(m,4H),4.06-4.04(m,4H),3.78(s,1H),1.22(s,9H).
步骤2化合物28的合成
向配有磁力搅拌50mL双口瓶中加入化合物27(160mg，0.26mmol)和甲醇(3mL)，搅拌溶清，加入氯化氢二氧六环溶液(3mL，4M)，加毕，氮气氛下室温搅拌反应1小时。减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷(15mL)和饱和碳酸氢钠水液(10mL)，搅拌2分钟，分出有机层，水相二氯甲烷萃取(15mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得白色固体100mg，收率75.48％。LC-MS(APCI):m/z＝502.3(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.38(s,2H),8.00(s,1H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.78(s,1H),7.46-7.41(m,2H),7.20(d,J＝1.5Hz,1H),7.11-7.05(m,1H),4.08-4.04(m,4H),3.89-3.85(m,4H),2.44(br s,1H).
步骤3化合物T-3-S和T-3-R的合成
将100mg化合物28溶于30mL MeOH和3mL DCM的混合溶剂中，使用以下分离条件通过手性HPLC分离外消旋化合物28：
手性制备色谱柱：CHIRALPAK IC(商品名),4.6mm×250mm(内径×长度),5μm(填料粒径)
柱温：30℃
流速：3.0mL/min
紫外检测波长：254nm
流动相：MTBE:EtOH＝85：15
获得化合物T-3-S(38mg，保留时间：12.092min，收率：76％)和T-3-R(30mg，保留时间：10.757min，收率：60％)，LC-MS(APCI):m/z＝502.3(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.38(s,2H),8.00(s,1H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.78(s,1H),7.46-7.41(m,2H),7.20(d,J＝1.5Hz,1H),7.11-7.05(m,1H),4.08-4.04(m,4H),3.89-3.85(m,4H),2.44(br s,1H).
实施例8 1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1, 2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-yl-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)嘧啶-5-基)乙胺(化合物32)，
(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三嗪-4-基)哌嗪-1-yl-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)嘧啶-5-基)乙胺(化合物T-4-S)，和
(R)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三嗪-4-基)哌嗪-1-yl-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)嘧啶-5-基)乙胺(化合物T-4-R)的制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物29的合成
向配有磁力搅拌50mL单口瓶中加入化合物A-2(261.3mg，0.88mmol)和1,4-二氧六环(10mL)，搅拌溶清，加入DIPEA(200mg，1.52mmol)和化合物B-1(200mg，0.88mmol)，氮气氛下室温搅拌反应过夜。减压蒸除溶剂，残留物过硅胶柱得黄色固体340mg，收率78.7％。LC-MS(APCI):m/z＝492.1(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ8.82(s,2H),7.83-7.79(m,2H),7.73(d,J＝1.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.58(s,1H),7.20(t,J＝8.4Hz,2H),6.80(s,1H),3.93(s,3H).
步骤2化合物30的合成
向配有磁力搅拌50mL单口瓶中加入化合物29(340mg，0.68mmol)和无水THF(10mL)，搅拌溶清，加入S-叔丁基亚磺酰胺(321mg，2.66mmol)和钛酸四乙酯(526mg，2.31mmol)，氮气氛下升温到70℃，保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，合并有机相，水洗(30mL)、饱和食盐水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得黄色固体290mg，收率70.37％。LC-MS(APCI):m/z＝595.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),8.31(s,1H),7.91(s,1H),7.72-7.70(m,2H),7.57(s,1H),7.38-7.34(m,2H),7.07-7.01(m,2H),6.79(s,1H),3.94(s,3H),3.78(s,1H),2.08(d,J＝20.0Hz,3H),1.22(s,9H).
步骤3化合物31的合成
向配有磁力搅拌50mL双口瓶中加入化合物30(290mg，0.47mmol)和无水THF(5mL)，搅拌溶清，抽真空并氮气保护，冷却到0℃，缓慢滴加入甲基溴化镁的THF溶液(1.0mL，3.0mmol，3M)，滴毕，0℃下继续搅拌反应1小时。加入饱和氯化铵水液(5mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(10mLx3)，合并有机相，水洗(10mL)、饱和食盐水洗(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体180mg，收率60.43％。LC-MS(APCI):m/z＝611.3(M+1)+.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),8.31(s,1H),7.91(s,1H),7.72-7.70(m,2H),7.57(s,1H),7.38-7.34(m,2H),7.07-7.01(m,2H),6.79(s,1H),3.91(s,3H),3.78(s,1H),2.08(d,J＝20.0Hz,3H),1.22(s,9H).
步骤4化合物32的合成
向配有磁力搅拌50mL双口瓶中加入化合物31(160mg，0.24mmol)和甲醇(3mL)，搅拌溶清，加入氯化氢二氧六环溶液(3mL，4M)，加毕，氮气氛下室温搅拌反应1小时。减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷(15mL)和饱和碳酸氢钠水液(10mL)，搅拌2分钟，分出有机层，水相二氯甲烷萃取(15mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得白色固体100mg，收率75.48％。LC-MS(APCI):m/z＝507.3(M+1)+.1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ8.38(s,2H),8.00(s,1H),7.95(d,J＝1.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.80(s,1H),7.46-7.41(m,2H),7.20(d,J＝1.5Hz,1H),7.11-7.05(m,1H),3.84(s,3H),2.43(br s,1H),1.73(s,3H).
步骤5化合物T-4-S和T-4-R的合成
将100mg化合物32溶于30mL MeOH和3mL DCM的混合溶剂中，使用以下分离条件通过手性HPLC分离外消旋化合物32：
手性制备色谱柱：CHIRALPAK IC(商品名),4.6mm×250mm(内径×长度),5μm(填料粒径)
柱温：30℃
流速：3.0mL/min
紫外检测波长：254nm
流动相：MTBE:EtOH＝85：15
获得化合物T-4-S(38mg，保留时间：12.092min，收率：76％)和T-4-R(30mg，保留时间：10.757min，收率：60％)，LC-MS(APCI):m/z＝507.3(M+1)+.1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ8.38(s,2H),8.00(s,1H),7.95(d,J＝1.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.80(s,1H),7.46-7.41(m,2H),7.20(d,J＝1.5Hz,1H),7.11-7.05(m,1H),3.84(s,3H),2.43(br s,1H),1.73(s,3H).
实施例9 1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1- f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-yl-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)嘧啶-5-基)乙胺(化合物36),
(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-yl-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)嘧啶-5-基)乙胺(化合物T-5-S),和
(R)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-yl-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)嘧啶-5-基)乙胺(化合物T-5-R)的制 备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物33的合成
向配有磁力搅拌50mL单口瓶中加入化合物A-2(261.3mg，0.88mmol)和1,4-二氧六环(10mL)，搅拌溶清，加入DIPEA(200mg，1.52mmol)和化合物B-2(200mg，0.89mmol)，氮气氛下室温搅拌反应过夜。减压蒸除溶剂，残留物过硅胶柱得黄色固体340mg，收率78.7％。LC-MS(APCI):m/z＝495.1(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ8.82(s,2H),7.83-7.79(m,2H),7.73(d,J＝1.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.58(s,1H),7.20(t,J＝8.4Hz,2H),6.80(s,1H).
步骤2化合物34的合成
向配有磁力搅拌50mL单口瓶中加入化合物33(340mg，0.68mmol)和无水THF(10mL)，搅拌溶清，加入S-叔丁基亚磺酰胺(321mg，2.66mmol)和钛酸四乙酯(526mg，2.31mmol)，氮气氛下升温到70℃，保温搅拌反应过夜。冷却到室温，加入水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，合并有机相，水洗(30mL)、饱和食盐水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得黄色固体290mg，收率70.37％。LC-MS(APCI):m/z＝598.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),8.31(s,1H),7.91(s,1H),7.72-7.70(m,2H),7.57(s,1H),7.38-7.34(m,2H),7.07-7.01(m,2H),6.79(s,1H),3.78(s,1H),2.08(d,J＝20.0Hz,3H),1.22(s,9H).
步骤3化合物35的合成
向配有磁力搅拌50mL双口瓶中加入化合物34(290mg，0.47mmol)和无水THF(5mL)，搅拌溶清，抽真空并氮气保护，冷却到0℃，缓慢滴加入甲基溴化镁的THF溶液(1.0mL，3.0mmol，3M)，滴毕，0℃下继续搅拌反应1小时。加入饱和氯化铵水液(5mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(10mLx3)，合并有机相，水洗(10mL)、饱和食盐水洗(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体180mg，收率60.43％。LC-MS(APCI):m/z＝614.3(M+1)+.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),8.31(s,1H),7.91(s,1H),7.72-7.70(m,2H),7.57(s,1H),7.38-7.34(m,2H),7.07-7.01(m,2H),6.79(s,1H),3.78(s,1H),2.08(d,J＝20.0Hz,3H),1.22(s,9H).
步骤4化合物36的合成
向配有磁力搅拌50mL双口瓶中加入化合物44(160mg，0.24mmol)和甲醇(3mL)，搅拌溶清，加入氯化氢二氧六环溶液(3mL，4M)，加毕，氮气氛下室温搅拌反应1小时。减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷(15mL)和饱和碳酸氢钠水液(10mL)，搅拌2分钟，分出有机层，水相二氯甲烷萃取(15mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得白色固体100mg，收率75.48％。LC-MS(APCI):m/z＝510.3(M+1)+.1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ8.38(s,2H),8.00(s,1H),7.95(d,J＝1.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.80(s,1H),7.46-7.41(m,2H),7.20(d,J＝1.5Hz,1H),7.11-7.05(m,1H),2.55(br s,1H),1.73(s,3H).
步骤5化合物T-5-S和T-5-R的合成
将100mg化合物36溶于30mL MeOH和3mL DCM的混合溶剂中，使用以下分离条件通过手性HPLC分离外消旋化合物36：
手性制备色谱柱：CHIRALPAK IC(商品名),4.6mm×250mm(内径×长度),5μm(填料粒径)
柱温：30℃
流速：3.0mL/min
紫外检测波长：254nm
流动相：MTBE:EtOH＝85：15
获得化合物T-5-S(38mg，保留时间：12.092min，收率：76％)和T-5-R(30mg，保留时间：10.757min，收率：60％)，LC-MS(APCI):m/z＝510.3(M+1)+.1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ8.38(s,2H),8.00(s,1H),7.95(d,J＝1.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.80(s,1H),7.46-7.41(m,2H),7.20(d,J＝1.5Hz,1H),7.11-7.05(m,1H),2.55(br s,1H),1.73(s,3H).
实施例10 1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-yl-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)嘧啶-5-基)乙-2,2,2-d3-1-胺(化合 物38)，
(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三嗪-4-基)哌嗪-1-yl-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)嘧啶-5-基)乙-2,2,2-d3-1-胺(化合物T-6- S)，和
(R)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4] 三嗪-4-基)哌嗪-1-yl-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)嘧啶-5-基)乙-2,2,2-d3-1-胺(化合物T-6-R) 的制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物37的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管50mL双口瓶中加入镁粉(140mg，5.79mmol)，抽真空并氮气保护，通过注射器加入乙醚(5mL)和氘代碘甲烷(700mg，4.83mmol)，升温到回流，保温搅拌反应2小时。冷却到室温。
向另一配有磁力搅拌50mL双口瓶中加入化合物31(290mg，0.47mmol)和无水THF(5mL)，搅拌溶清，抽真空并氮气保护，冷却到0℃，缓慢滴加入上述制备的CD3MgI乙醚溶液，滴毕，0℃下继续搅拌反应1小时。加入饱和氯化铵水液(5mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(10mLx3)，合并有机相，水洗(10mL)、饱和食盐水洗(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体180mg，收率60.43％。LC-MS(APCI):m/z＝614.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),8.31(s,1H),7.91(s,1H),7.72-7.70(m,2H),7.57(s,1H),7.38-7.34(m,2H),7.07-7.01(m,2H),6.79(s,1H),3.94(s,3H),3.78(s,1H),1.22(s,9H).
步骤2化合物38的合成
向配有磁力搅拌50mL双口瓶中加入化合物37(160mg，0.24mmol)和甲醇(3mL)，搅拌溶清，加入氯化氢二氧六环溶液(3mL，4M)，加毕，氮气氛下室温搅拌反应1小时。减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷(15mL)和饱和碳酸氢钠水液(10mL)，搅拌2分钟，分出有机层，水相二氯甲烷萃取(15mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得白色固体100mg，收率75.48％。LC-MS(APCI):m/z＝510.3(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.38(s,2H),8.00(s,1H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.78(s,1H),7.46-7.41(m,2H),7.20(d,J＝1.5Hz,1H),7.11-7.05(m,1H),3.85(s,3H),2.44(br s,2H).
步骤3化合物T-6-S和T-6-R的合成
将100mg化合物38溶于30mL MeOH和3mL DCM的混合溶剂中，使用以下分离条件通过手性HPLC分离外消旋化合物38：
手性制备色谱柱：CHIRALPAK IC(商品名),4.6mm×250mm(内径×长度),5μm(填料粒径)
柱温：30℃
流速：3.0mL/min
紫外检测波长：254nm
流动相：MTBE:EtOH＝85：15
获得化合物T-6-S(38mg，保留时间：12.092min，收率：76％)和T-6-R(30mg，保留时间：10.757min，收率：60％)，LC-MS(APCI):m/z＝510.3(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.38(s,2H),8.00(s,1H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.78(s,1H),7.46-7.41(m,2H),7.20(d,J＝1.5Hz,1H),7.11-7.05(m,1H),3.85(s,3H),2.44(br s,2H).
实施例11 1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2, 1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-yl-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)嘧啶-5-基)乙-2,2,2-d3-1-胺 (化合物40)，
(S)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-yl-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)嘧啶-5-基)乙-2,2,2-d3-1-胺(化合 物T-7-S)，和
(R)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f] [1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-yl-2,2,3,3,5,5,6,6-d8)嘧啶-5-基)乙-2,2,2-d3-1-胺(化合 物T-7-R)的制备。
采用以下路线进行合成：
步骤1化合物39的合成
向配有磁力搅拌和冷凝管50mL双口瓶中加入镁粉(140mg，5.79mmol)，抽真空并氮气保护，通过注射器加入乙醚(5mL)和氘代碘甲烷(700mg，4.83mmol)，升温到回流，保温搅拌反应2小时。冷却到室温。
向另一配有磁力搅拌50mL双口瓶中加入化合物35(290mg，0.49mmol)和无水THF(5mL)，搅拌溶清，抽真空并氮气保护，冷却到0℃，缓慢滴加入上述制备的CD3MgI乙醚溶液，滴毕，0℃下继续搅拌反应1小时。加入饱和氯化铵水液(5mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(10mLx3)，合并有机相，水洗(10mL)、饱和食盐水洗(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩并过硅胶柱得白色固体180mg，收率60.43％。LC-MS(APCI):m/z＝617.3(M+1)+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm:8.35(s,1H),8.31(s,1H),7.91(s,1H),7.72-7.70(m,2H),7.57(s,1H),7.38-7.34(m,2H),7.07-7.01(m,2H),6.79(s,1H),3.78(s,1H),1.22(s,9H).
步骤2化合物40的合成
向配有磁力搅拌50mL双口瓶中加入化合物39(160mg，0.26mmol)和甲醇(3mL)，搅拌溶清，加入氯化氢二氧六环溶液(3mL，4M)，加毕，氮气氛下室温搅拌反应1小时。减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷(15mL)和饱和碳酸氢钠水液(10mL)，搅拌2分钟，分出有机层，水相二氯甲烷萃取(15mLx2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得白色固体100mg，收率75.48％。LC-MS(APCI):m/z＝513.3(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.38(s,2H),8.00(s,1H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.78(s,1H),7.46-7.41(m,2H),7.20(d,J＝1.5Hz,1H),7.11-7.05(m,1H),2.44(br s,2H).
步骤3化合物T-7-S和T-7-R的合成
将100mg化合物40溶于30mL MeOH和3mL DCM的混合溶剂中，使用以下分离条件通过手性HPLC分离外消旋化合物40：
手性制备色谱柱：CHIRALPAK IC(商品名),4.6mm×250mm(内径×长度),5μm(填料粒径)
柱温：30℃
流速：3.0mL/min
紫外检测波长：254nm
流动相：MTBE:EtOH＝85：15
获得化合物T-7-S(38mg，保留时间：12.092min，收率：76％)和T-7-R(30mg，保留时间：10.757min，收率：60％)，LC-MS(APCI):m/z＝513.3(M+1)+.1H NMR(300MHz,DMSO-D6)δ8.38(s,2H),8.00(s,1H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.78(s,1H),7.46-7.41(m,2H),7.20(d,J＝1.5Hz,1H),7.11-7.05(m,1H),2.44(br s,2H).
生物活性测试。
(1)激酶活性测试
使用ADP-GloTM Kinase Assay kit(Promega，V9102)试剂盒，测定待测物对PDGFRα(D842V)(Signalchem，P12-12BG)和KIT(D816V)(Signalchem，C06-12LG)的抑制活性。
用DMSO(MP，196055)分别将化合物按3倍浓度梯度稀释，各12个剂量。化合物的起始浓度分别为10mM和0.1mM。384孔板(Perkin Elmer，6007290)每孔加入100nl化合物稀释液与5μL PDGFRα(D842V)或KIT(D816V)，双复孔。25℃孵育15分钟后，加入5μL底物启动反应，25℃孵育60分钟。体系中最终反应浓度为：4nM PDGFRα(D842V),15μM ATP,0.03mg/mLMBP/1nM KIT(D816V),10μM ATP,0.1mg/mL Poly(4:1Glu,Tyr)Peptide,HEPES 50mM,EGTA1mM,MgCl2 10mM,Brij35 0.01％。待测化合物浓度:100,33.3,11.1,3.7,1.23,0.41,0.137,0.046,0.015,0.00510.0017,0.0006,0nM/1000,333.33,111.11,37.04,12.35,4.12,1.37,0.46,0.15,0.051,0.017,0.006,0nM。然后加入10μL ADP Glo reagent，25℃继续孵育40分钟。再加入20μL检测试剂，25℃孵育40分钟后，通过Envision酶标仪(PerkinElmer 2104)检测，测定在各浓度化合物存在下的酶活力，并计算不同浓度的化合物对酶活力的抑制活性。之后根据四参数方程，根据Graphpad 5.0软件对不同浓度化合物下酶活力的抑制活性进行拟合，计算出IC50值。此分析中所测试代表性的实施例化合物的数据呈现于表1中，其中，A表示IC50<1nM，B表示1nM≤IC50<50nM，C表示50nM≤IC50<200nM，D表示IC50≥200nM。
在上述激酶抑制实验中测试了本发明化合物和非氘代化合物Avapritinib，发现与Avapritinib相比，本发明化合物对PDGFRα(D824V)具有更强效的活性，对Kit(D816V)具有相当的强效的活性。
(2)细胞毒性实验
细胞系：Ba/F3Kit D816V(3000个/孔；细胞类型：悬浮；培养基：RPMI-1640+10％FBS)，置于37℃、5％CO2、95％湿度条件下培养。
试剂和耗材：胎牛血清FBS(GBICO,Cat#10099-141)；CellTiter-LuminescentCell Viability Assay(Promega,Cat#G7572)；96孔透明平底黑壁板(Cat#3603)。
对照化合物：Sunitinib(Selleck,Cat#S7781)。
细胞培养和接种：收获处于对数生长期的细胞并采用血小板计数器进行细胞计数；用台盼蓝排斥法检测细胞活力，确保细胞活力在90％以上；调整细胞浓度；分别添加90μL细胞悬液至96孔板中；将96孔板中的细胞置于37℃、5％CO2、95％湿度条件下培养过夜。
药物稀释和加药：配制10倍药物溶液，最高浓度为3μM，9个浓度，3.16倍稀释，在接种细胞的96孔板中每孔加入10μL药物溶液，每个药物浓度设置三个复孔；将已加药的96孔板中的细胞置于37℃、5％CO2、95％湿度条件下继续培养72小时，之后进行CTG分析。
终点读板：融化CTG试剂并平衡细胞板至室温30分钟；每孔加入等体积的CTG溶液；在定轨摇床上振动5分钟使细胞裂解；将细胞板放置于室温20分钟以稳定冷光信号；读取冷光值。
数据处理：使用GraphPad Prism 5.0软件分析数据，利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC50值。此分析中所测试代表性的实施例化合物的数据呈现于表1中，其中，A表示IC50<1nM，B表示1nM≤IC50<50nM，C表示50nM≤IC50<200nM，D表示IC50≥200nM。
细胞存活率(％)＝(Lum待测药-Lum培养液对照)/(Lum细胞对照-Lum培养液对照)×100％。
在上述细胞毒性实验中测试了本发明化合物和非氘代化合物Avapritinib，发现本发明化合物对BaF3[Kit(D816V)]具有强效的活性。
表1：
(3)代谢稳定性评价
微粒体实验：人肝微粒体：0.5mg/mL，Xenotech；大鼠肝微粒体：0.5mg/mL，Xenotech；辅酶(NADPH/NADH)：1mM，Sigma Life Science；氯化镁：5mM，100mM磷酸盐缓冲剂(pH为7.4)。
储备液的配制：精密称取一定量的实施例化合物和对照品化合物的粉末，并用DMSO分别溶解至5mM。
磷酸盐缓冲液(100mM，pH7.4)的配制：取预先配好的150mL的0.5M磷酸二氢钾和700mL的0.5M磷酸氢二钾溶液混合，再用0.5M磷酸氢二钾溶液调节混合液pH值至7.4，使用前用超纯水稀释5倍，加入氯化镁，得到磷酸盐缓冲液(100mM)，其中含100mM磷酸钾，3.3mM氯化镁，pH为7.4。
配制NADPH再生系统溶液(含有6.5mM NADP，16.5mM G-6-P，3U/mL G-6-P D，3.3mM氯化镁)，使用前置于湿冰上。
配制终止液：含有50ng/mL盐酸普萘洛尔和200ng/mL甲苯磺丁脲(内标)的乙腈溶液。取25057.5μL磷酸盐缓冲液(pH7.4)至50mL离心管中，分别加入812.5μL人肝微粒体，混匀，得到蛋白浓度为0.625mg/mL的肝微粒体稀释液。取25057.5μL磷酸盐缓冲液(pH7.4)至50mL离心管中，分别加入812.5μL SD大鼠肝微粒体，混匀，得到蛋白浓度为0.625mg/mL的肝微粒体稀释液。
样品的孵育：用含70％乙腈的水溶液将相应化合物的储备液分别稀释至0.25mM，作为工作液，备用。分别取398μL的人肝微粒体或者大鼠肝微粒体稀释液加入96孔孵育板中(N＝2)，分别加入2μL 0.25mM的的工作液中，混匀。
代谢稳定性的测定：在96孔深孔板的每孔中加入300μL预冷的终止液，并置于冰上，作为终止板。将96孔孵育板和NADPH再生系统置于37℃水浴箱中，100转/分钟震荡，预孵5min。从孵育板每孔取出80μL孵育液加入终止板，混匀，补充20μL NADPH再生系统溶液，作为0min样品。再向孵育板每孔加入80μL的NADPH再生系统溶液，启动反应，开始计时。相应化合物的反应浓度为1μM，蛋白浓度为0.5mg/mL。分别于反应10、30、90min时，各取100μL反应液，加入终止板中，涡旋3min终止反应。将终止板于5000×g，4℃条件下离心10min。取100μL上清液至预先加入100μL蒸馏水的96孔板中，混匀，采用LC-MS/MS进行样品分析。
数据分析：通过LC-MS/MS系统检测相应化合物及内标的峰面积，计算化合物与内标峰面积比值。通过化合物剩余量的百分率的自然对数与时间作图测得斜率，并根据以下公式计算t1/2和CLint，其中V/M即等于1/蛋白浓度。
t1/2(min)；CLint(μL/min/mg)。
对本发明化合物及其没有氘代的化合物同时测验比较，评价其在人和大鼠肝微粒体的代谢稳定性。采用未经氘代的化合物Avapritinib作为对照品。在人和大鼠肝微粒体实验中，通过与未经氘代的化合物Avapritinib和(R)-1-(4-氟苯基)-1-(2-(4-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)哌嗪-1-yl)嘧啶-5-基)乙-2,2,2-d3-1-胺(化合物A)对照，本发明化合物可以明显改善代谢稳定性。代表性实施例化合物的肝微粒体实验结果归纳于下表2中。
表2：
(4)大鼠药代动力学实验
6只雄性Sprague-Dawley大鼠，7-8周龄，体重约210g，分成2组，每组3只，经静脉或口服单个剂量的化合物(口服10mg/kg)，比较其药代动力学差异。
大鼠采用标准饲料饲养，给予水。试验前16小时开始禁食。药物用PEG400和二甲亚砜溶解。眼眶采血，采血的时间点为给药后0.083小时，0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时和24小时。
大鼠吸入乙醚后短暂麻醉，眼眶采集300μL血样于试管。试管内有30μL 1％肝素盐溶液。使用前，试管于60℃烘干过夜。在最后一个时间点血样采集完成之后，大鼠乙醚麻醉后处死。
血样采集后，立即温和地颠倒试管至少5次，保证混合充分后放置于冰上。血样在4℃5000rpm离心5分钟，将血浆与红细胞分离。用移液器吸出100μL血浆到干净的塑料离心管中，标明化合物的名称和时间点。血浆在进行分析前保存在-80℃。用LC-MS/MS测定血浆中本发明化合物的浓度。药代动力学参数基于每只动物在不同时间点的血药浓度进计算。
实验表明，本发明化合物在动物体内具有更好的药代动力学性质。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (12)

1.一种式(Φ)化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体：
其中，
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地选自氢或氘；
X1和X2各自独立地选自CH3、CD3、CHD2或CH2D；
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10和Y11各自独立地选自氢、氘、卤素或三氟甲基；
附加条件是，上述化合物至少含有一个氘原子。
2.根据权利要求1所述的化合物，其为式(I)或式(II)：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X1、X2、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10和Y11如权利要求1所定义；
或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10和Y11为氢。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，R1、R2、R3和R4为氢。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，R5、R6、R7和R8为氢。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，X1为CH3。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中X2为CD3。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、多晶型、立体异构体或同位素变体，其中所述化合物可选自如下任一结构：
9.一种药物组合物，其含有药学上可接受的赋形剂和权利要求1-8任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其还包含其它治疗药物，其中所述其它治疗药物对于外显子9或外显子11中具有突变的突变KIT具有活性。
11.权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂化合物、晶型、立体异构体或同位素变体，或权利要求9或10所述的药物组合物在制备治疗由KIT或PDFGRα介导的疾病的药物中的用途；
优选地，其中所述的KIT在外显子9中具有突变；
优选地，其中所述的KIT在外显子11中具有突变；
优选地，其中所述的KIT在外显子17中具有突变；
优选地，其中所述的KIT在残基816处发生突变；
优选地，其中所述的PDFGRα在外显子18中具有突变；
优选地，其中所述的PDFGRα在残基842处发生突变。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述疾病选自肥大细胞增多症、胃肠道间质瘤或急性随细胞白血病。
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