CN105308036A - 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症 - Google Patents
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Abstract
本文描述了对c-kit蛋白激酶或具有任何突变的突变c-kit蛋白激酶有活性的化合物,以及制备和使用这些化合物的方法,以治疗与c-kit蛋白激酶和/或突变c-kit蛋白激酶的异常活性相关联的疾病和病症。
Description
相关申请的交叉引用
本发明要求2012年12月21日提交的61/745,409和2013年3月14日提交的61/784,928美国临时申请的35U.S.C.§119(e)的利益,两者都以引用的方式合并入本文中。
技术领域
本发明涉及蛋白激酶和选择性调节激酶的化合物及其应用。特定的实施例考虑疾病适应症,这些适应症可以通过本发明的化合物通过激酶活性的调节来治疗。
背景技术
受体蛋白酪氨酸激酶(RPTKs)调节控制细胞的生长和增殖的关键的信号转导级联。干细胞因子(SCF)受体c-kit是III型跨膜RPTK,其包含五个胞外免疫球蛋白(IG)结构域、一个单一的跨膜结构域、以及一个被激酶插入片段分开的胞质分裂激酶结构域。C-kit在黑素细胞、肥大、胚芽和造血细胞的发展中起到重要作用。
干细胞因子(SCF)是由S1基因座编码的蛋白,并且根据被用来鉴别它的生物特性,还被称为kit配体(KL)和肥大细胞生长因子(MGF)(参见Tsujimura,PatholInt1996,46:933-938;Loveland,etal.,J.Endocrinol1997,153:337-344;Vliagoftis,etal.,ClinImmunol1997,100:435-440;Broudy,Blood1997,90:1345-1364;Pignon,HermatolCellTher1997,39:114-116;andLyman,etal.,Blood1998,91:1101-1134.)。在此我们使用缩写SCF来指对c-KitRTK(受体酪氨酸激酶)的配体。
根据mRNA编码外显子6的选择性剪接,SCF被合成为分子量为220或248道尔顿的跨膜蛋白。更大的蛋白可以被蛋白水解切割,以形成可溶性的、糖化的蛋白,后者非共价地二聚。SCF的可溶性和膜结合形式都可以结合至并激活c-Kit。例如,在皮肤中,SCF主要由成纤维细胞、角质形成细胞和内皮细胞表达,它们调节表达c-Kit的黑素细胞和肥大细胞的活性。在骨中,骨髓基质干细胞表达SCF并调节表达干细胞的c-Kit的造血功能。在胃肠道中,肠上皮细胞表达SCF并影响卡哈尔间质细胞和上皮内淋巴细胞。在睾丸中,睾丸支持细胞和颗粒细胞表达SCF,后者通过与生殖细胞上的c-Kit互动而调节精子生成。
c-Kit和/或c-kit的突变形式的异常表达和/或活化已经牵涉于多种病理状态(Roskoski,2005,BiochemicalandbiophysicalResearchComm.338:1307-1315)。例如,c-Kit对肿瘤病理学的贡献的证据包含它与白血病和肥大细胞瘤、小细胞肺癌、睾丸癌、以及胃肠道和中枢神经系统的一些癌症的关系。此外,c-Kit已经牵涉于在神经外胚层来源的女性生殖道肉瘤、以及与神经纤维瘤病相关的雪旺氏细胞瘤的致癌中起到作用。已经发现,肥大细胞涉及改变肿瘤微环境和提高肿瘤生长(Yangetal.,JClinInvest.2003,112:1851-1861;Viskochil,JClinInvest.2003,112:1791-1793)。相应地,本领域需要用于受体蛋白激酶的调节的化合物及其使用方法。本发明满足这种以及其他需要。
发明概述
在一个方面,本发明提供一种式(I’)的化合物:
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同分异构体或氘化类似物,其中:
(i)R1和R2一起形成任选地被取代的具有作为环成员的0-3个选自N、O或S的杂原子的稠合的5元或6元环,其中一个或两个环碳原子任选地被–C(=O)-替代;或者
(ii)R1是H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、环丙基或孤对电子并且R2是–NH-L2-R6,其中R6是H、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基-C1-4烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基-C1-4烷基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烷基-C1-4烷基、任选地被取代的杂环基或任选地被取代的杂环基-C1-4烷基;并且其中L2选自键、-C(O)-、-C(O)N(Rf)-、-SO2N(Rf)-、-SO2-、-C(O)O-、-C(=NRf)N(Rf)-,其中每个Rf独立地为H或C1-4烷基;
G是任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的具有作为环成员的一个或多个氮原子的5元或6元杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选地与任选地被取代的具有作为环成员的0-2个选自O、N或S的杂原子的5元至8元环稠合;
L1选自–CH(OH)-、–C(O)NR5-、-NR5C(O)-、-CH2N(R5)-、-SO2N(R5)-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-N(R5)SO2-、-N(R5)CH2-、-OC1-4亚烷基-、-C1-4亚烷基-O-、-C(O)-、-NR5C(O)-、-SO2-、-SON(R5)-、-N(R5)SO2N(R5)-或-S(O)-,其中每个R5独立地为H或C1-4烷基;
Y1是N或C;
Y2是N或任选地被取代的=C-;并且
Y3是N或CH;前提是Y1、Y2和Y3不同时为N。
在另一个方面,本发明提供了一种组合物。所述组合物包含式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(V’)、或本文所述的任何通式和子通式的化合物、或者任何权利要求描述的和本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或同分异构体、以及药学上可接受的赋形剂或载体。本发明还提供一种组合物,它包含权利要求描述的和本文所述的化合物、药学上可接受的赋形剂或载体、以及另一种治疗剂。
在另一个方面,本发明提供了一种制备式(IV)、(V’)和任何子通式的化合物的方法。
在另一个方面,本发明提供了一种调节蛋白激酶的方法。所述方法包含向有需要的对象施用式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(V’)、或本文所述的任何通式和子通式的化合物、或者任何权利要求描述的和本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或同分异构体、或本文所述的药物组合物。在一些实施例中,所述蛋白激酶是c-kit蛋白激酶或突变的c-kit蛋白激酶。
在另一个方面,本发明提供了一种治疗患有或有风险患有蛋白激酶介导的疾病或病症的对象方法。所述方法包含向该对象施用有效量的任何式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(V’)或任何子通式的化合物、或任何权利要求描述的和本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或同分异构体、或包含本文所述的任何式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(V’)或任何子通式的化合物、或任何权利要求描述的或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或同分异构体的组合物。
详细描述
I.定义
除非另有明确表示,否则适用以下定义:
应该注意,在本说明书和附属的权利要求书中,单数形式“一”、“一个”和“该”包含复数指代,除非文中另有明确表示。
“卤素”或“卤代”是指所有卤素,即,氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)、或碘(I)。
“羟基”或“氢氧基”是指基团-OH。
“巯基”是指基团-SH。
“杂原子”旨在包含氧(O)、氮(N)和硫(S)。
术语“烷基”单独地或作为另一个取代基的一部分是指(除非另有说明)具有指定的碳原子数目(亦即,C1-6是指一至六个碳)的直链或支链烃。代表性的烷基基团包含具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的直链和支链烷基基团。进一步的代表性的烷基基团包含具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链和支链烷基基团。烷基基团的例子包含但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、丁-2-烯基(例如–CH2CH=CHCH3)、顺式-2-丁烯-基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。对于本文的每个定义(例如烷基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基、亚烷基、卤代烷基、芳基烷基、环烷基烷基、杂烷基烷基、杂芳基烷基),当没有包含前缀来指示烷基部分中碳原子的数目时,烷基部分或其一部分将具有12个或更少的主链碳原子或8个或更少的主链碳原子或6个或更少的主链碳原子。例如,C1-6烷基是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烃,并且包括但不限于C1-2烷基、C1-4烷基、C2-6烷基、C2-4烷基、C1-6烷基、C2-8烷基、C1-7烷基、C2-7烷基和C3-6烷基。“氟取代的烷基”是指被一个或多个氟原子取代的烷基基团,例如全氟烷基,其中优选地低级烷基被1、2、3、4或5个氟原子、或者1、2或3个氟原子取代。应该理解的是,取代基被连接在任何可用的原子以产生稳定的化合物,当任选地被取代的烷基是一个部分的R基团(例如–OR(例如烷氧基)、-SR(例如烷硫基)、-NHR(例如烷基氨基)、-C(O)NHR等)时,烷基R基团的取代使得结合至该部分的任何O、S或N(除了N是杂芳基环成员的情况)的烷基碳的取代不包含这样的取代基,这些取代基会导致该取代基的任何O、S或N(除了N是杂芳基环成员的情况)被结合至与该部分的任何O、S或N结合的烷基碳。如本文使用的,“氘化的C1-6烷基”旨在包含部分氘化或完全氘化的C1-6烷基基团。非限制性的例子包含–CD3、CD3CH2-、CD3CD2-、-CD(CD3)2、-CD(CH3)2等。
术语“亚烷基”单独地或作为另一个取代基的一部分是指由具有前缀所示的碳原子数目的烷烃衍生的直链或支链饱和二阶烃部分。例如,C1-6是指一至六个碳;C1-6亚烷基旨在包含亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基、亚己基等。C1-4亚烷基包含亚甲基-CH2-、亚乙基-CH2CH2-、亚丙基-CH2CH2CH2-和异亚丙基-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2-(CH2)2CH2-、-CH2-CH(CH3)CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-CH2-CH2CH(CH3)-。典型地,烷基(或亚烷基)基团将会具有1至24个碳原子,在本发明中优选的是具有10个或更少、8个或更少、或6个或更少的碳原子的其他基团。当没有包含前缀来指示亚烷基部分中碳原子的数目时,亚烷基部分或其部分将具有12个或更少的主链碳原子或8个或更少的主链碳原子、6个或更少的主链碳原子或4个或更少的主链碳原子。
术语“烯基”指具有前缀所示碳原子数目并且含有至少一个双键的直链一阶烃基团或支链一阶烃基团。例如,(C2-C6)烯基旨在包含乙烯基、丙烯基、–CH=C(H)(CH3)、–CH=C(CH3)2、–C(CH3)=C(H)2、–C(CH3)=C(H)(CH3)、-C(CH2CH3)=CH2、丁二烯基(例如2-丁二烯基)、戊二烯基(例如2,4-戊二烯基和3-(1,4-戊二烯基))和己二烯基等,以及其更高阶的同系物和立体异构体。相似地,术语“炔基”指含有至少一个三键并且具有前缀所示碳原子数目的直链一阶烃基团或支链一阶烃基团。例子包含但不限于乙炔基(例如-C≡C(H))、1-丙炔基(例如–C≡C(CH3))、–C≡C(CH2CH3)、–C(H2)C≡C(H)、–C(H)2C≡C(CH3)和-C(H)2C≡C(CH2CH3)等等,以及其更高的同系物和同分异构体。当没有包含前缀来指示烯基或炔基部分中碳原子的数目时,烯基或炔基部分或其部分将具有12个或更少的主链碳原子或8个或更少的主链碳原子、6个或更少的主链碳原子或4个或更少的主链碳原子。
术语“亚烯基”指具有前缀所示碳原子数目并且含有至少一个双键的直链二阶烃基团或支链一阶烃基团。例如,C2-6指二至六个碳;C2-6亚烯基旨在包含但不限于–CH=CH-、-CH2-CH=CH-、-CH2-CH=C(CH3)-、-CH=CH-CH=CH-等。相似地,术语“亚炔基”指含有至少一个三键并且具有前缀所示碳原子数目的直链二阶烃基团或支链一阶烃基团。例如,C2-6指二至六个碳;C2-6亚炔基旨在包含但不限于-C≡C-、-C≡CCH2-、-CH2-C≡CCH2-、-C≡CCH(CH3)-等。当没有包含前缀来指示亚烯基或亚炔基部分中碳原子的数目时,亚烯基部分或其部分将具有12个或更少的主链碳原子或8个或更少的主链碳原子、6个或更少的主链碳原子或4个或更少的主链碳原子。
“环烷基”或“碳环”单独地或作为另一个取代基的一部分是指饱和的或不饱和的非芳香单环、双环或三环碳环系统,它具有前缀所示的碳原子数目,或者如果未指明,每个环具有3-10、或3-8、更优选3-6个环成员,例如环丙基、环戊基、环己基、1-环己烯基、金刚烷基等,其中一个或两个环碳原子可以任选地被羰基取代。环烷基指具有所示环成员数目(例如,C3-8环烷基指三至八个环碳原子)的烃环。“环烷基”或“碳环”指单双环或多环基团,例如双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷等。当与环烷基取代基相关地被使用时,术语“多环”在此指稠合的环或非稠合的烷基环结构。“环烷基”或“碳环”可以形成桥接环或螺环。环烷基基团可以具有一个或多个双键或三键。
“亚环烷基”单独地或作为另一个取代基的一部分是指二阶的环烷基,其中环烷基如上所定义并且每个环具有3-10、或3-8、更优选3-6个环成员。示例性的亚环烷基包含例如1,2-、1,3-、或1,4-顺式或反式亚环己基、2-甲基-1,4-亚环己基、2,2-二甲基-1,4-亚环己基等。
“环烷基烷基”指-(亚烷基)-环烷基基团,其中如本文定义的亚烷基具有所示的碳原子数目,或者如果未指明,它具有六个或更少、优选四个或更少的主链碳原子;并且如本文定义的环烷基具有所示的碳原子数目,或者如果未指明,每个环具有3-10、或3-8、更优选3-6个环成员。C3-8环烷基-C1-2烷基旨在具有3至8个环碳原子以及1至2个亚烷基链碳原子。示例性的环烷基烷基包含例如环丙基亚甲基、环丁基亚乙基、环丁基亚甲基等。
“环烷基烯基”指-(亚烯基)-环烷基基团,其中如本文定义的亚烯基具有所示的碳原子数目,或者如果未指明,它具有六个或更少、优选四个或更少的主链碳原子;并且如本文定义的环烷基具有所示的碳原子数目,或者如果未指明,每个环具有3-10、或3-8、更优选3-6个环成员。C3-8环烷基-C2-4烯基旨在具有3至8个环碳原子以及2至4个亚烯基链碳原子。示例性的环烷基烯基包含例如2-环丙基乙烯基、2-环戊基乙烯基等。
“环烷基炔基”指-(亚炔基)-环烷基基团,其中如本文定义的亚炔基具有所示的碳原子数目,或者如果未指明,它具有六个或更少、优选四个或更少的主链碳原子;并且如本文定义的环烷基具有所示的碳原子数目,或者如果未指明,每个环具有3-10、或3-8、更优选3-6个环成员。C3-8环烷基-C2-4炔基旨在具有3至8个环碳原子以及2至4个亚炔基链碳原子。示例性的环烷基炔基包含例如2-环丙基乙炔基、2-环丁基乙炔基、2-环戊基乙炔基等。
“环烯基”单独地或作为另一个取代基的一部分是指非芳香单环、双环或三环碳环系统,它具有前缀所示的碳原子数目,或者如果未指明,每个环具有3-10、或3-8、更优选3-6个环成员,它含有至少一个碳-碳双键。示例性的环烯基包含例如1-环己烯基、4-环己烯基、1-环戊烯基、2-环戊烯基等。
“亚环烯基”单独地或作为另一个取代基的一部分是指二阶的环烯基,其中环烯基如上所定义并且每个环具有3-10、或3-8、更优选3-6个环成员。示例性的亚环烯基包含例如环己烯-1,4-二基、2-甲基-环己烯-1,4-二基、3-甲基-环己烯-1,4-二基、3,3-二甲基-环己烯-1,4-二基、环己烯-1,2-二基、环己烯-1,3-二基等。
“卤代烷基”旨在包含被一至七个卤素原子取代的烷基。卤代烷基包含单卤代烷基和多卤代烷基。例如,术语“C1-6卤代烷基”旨在包含三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
“卤代烷氧基”指–O-卤代烷基基团,其中卤代烷基如本文定义,例如三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、二氟甲氧基等。
“烷氧基”指–O-烷基基团,其中烷基如本文定义。“环烷氧基”指–O-环烷基基团,其中环烷基如本文定义。“氟取代的烷氧基”指这样的烷氧基,其中烷基被一个或多个氟原子取代,其中优选地烷氧基被1、2、3、4或5个氟原子、或者1、2或3个氟原子取代。应该理解的是,在烷氧基上的取代基被连接在任何可用的原子以产生稳定的化合物,烷氧基的取代使得O、S或N(除了N是杂芳基环成员的情况)不被结合至与该烷氧基O结合的烷基碳。进一步地,在烷氧基被描述为另一个部分的取代基时,该烷氧基氧不被结合至与该另一个部分的O、S或N(除了N是杂芳基环成员的情况)结合的碳原子、或者该另一个部分的烯烃或炔烃碳。
“氨基”或“胺”指基团-NH2。
“烷基氨基”指–NH-烷基基团,其中烷基如本文定义。示例性的烷基氨基基团包含CH3NH-、乙氨基等。
“双烷基氨基”指–N(烷基)(烷基)基团,其中每个烷基独立地如本文定义。示例性的双烷基氨基基团包含二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基等。
“环烷基氨基”指基团-NRddRee,其中Rdd和Ree与氮结合来形成5-7元杂环烷基环,其中该杂环烷基可以包含该环内额外的杂原子(例如O、N或S)并且还可以进一步被烷基取代。替代地,“环烷基氨基”指–NH-环烷基基团,其中环烷基如本文定义。
“烷硫基”指-S-烷基,其中烷基如本文定义。示例性的烷硫基基团包含CH3S-、乙基硫等。
“芳基”单独地或作为另一个取代基的一部分是指含有6至14个碳原子的单环、双环或多环的多不饱和芳香烃基团,它可以是单个环或稠合在一起或共价连接的多个环(最多三个环)。无取代的芳基基团的非限制性的例子包含苯基、1-萘基、2-萘基和4-联苯基。示例性的芳基基团(例如苯基或萘基)可以任选地与优选5-7个、更优选5-6个环成员的环烷基稠合。
“亚芳基”单独地或作为另一个取代基的一部分是指二阶芳基,其中该芳基如本文定义。示例性的亚芳基包含例如亚苯基、亚联苯基等。
“烷基芳基”指-(亚烷基)-芳基,其中亚烷基基团如本文定义并且具有所示的碳原子数目,或者如果未指明,它具有六个或更少的主链碳原子、或四个或更少的主链碳原子;芳基如本文定义。烷基芳基的例子包含苄基、苯乙基、1-甲苄基等。
“烷氧基芳基”指–O-(亚烷基)-芳基,其中亚烷基基团如本文定义并且具有所示的碳原子数目,或者如果未指明,它具有六个或更少的主链碳原子、或四个或更少的主链碳原子;芳基如本文定义。示例性的烷氧基芳基包含苄氧基、苯乙氧基等。
“芳氧基”指–O-芳基,其中芳基如本文定义。示例性的芳氧基包含例如苯氧基。
“芳硫基”指–S-芳基,其中芳基如本文定义。示例性的芳硫基包含例如苯硫基。
“杂芳基”单独地或作为另一个取代基的一部分是指包含5或6个环原子的单环芳环基团、或具有8至10个原子的双环芳香基团,其含有一个或多个、优选1-4个、更优选1-3个、更优选1-2个独立地选自O、S和N的杂原子。杂芳基还旨在包含氧化的S或N,例如亚硫酰基、磺酰基和三级环氮的N氧化。碳或氮原子是杂芳基环结构的连接点,从而产生稳定的化合物。杂芳基基团的例子包含但不限于吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚嗪基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、噻吩基、异恶唑基、恶噻二唑基(oxathiadiazolyl)、异噻唑基、四唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、三嗪基、喹喔啉基、噌啉基(cinnolyl)、酞嗪基(phthalaziniyl)、苯并三嗪基(benzotriazinyl)、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异恶唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚嗪基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、蝶啶基和噻二唑基。“含氮杂芳基”指杂原子的任何一个是N的杂芳基。如本文所使用“杂环芳香环”是指杂芳环。
“亚杂芳基”单独地或作为另一个取代基的一部分是指二阶杂芳基,其中杂芳基如本文定义。示例性的亚杂芳基包含例如吡啶-2,5-二基、嘧啶-2,5-二基、吡啶-3,5-二基、吡嗪-2,5-二基等。
“杂芳基烷基”指-(亚烷基)-杂芳基,其中亚烷基基团如本文定义并且具有所示的碳原子数目,或者如果未指明,它具有六个或更少的主链碳原子、或四个或更少的主链碳原子;杂芳基如本文定义。杂芳基烷基的非限制性的例子包含2-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-噻唑基乙基等。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”指饱和的或不饱和的非芳香单环或双环基团,它含有至少一个独立地选自氧、氮或的杂原子。每个杂环都可以被连接在任何可用的环碳或杂原子。每个杂环可以具有一个或多个环。当存在多个环时,它们可以被稠合在一起或共价连接。每个杂环典型地包含1、2、3、4或5个独立地选择的杂原子。优选地,这些基团包含1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子、0、1、2、3、4或5个氮原子、0、1或2个硫原子和0、1或2个氧原子。更优选地,这些基团包含1、2或3个氮原子、0-1个硫原子和0-1个氧原子。杂环基团的非限制性例子包含吗啉-3-酮、哌嗪-2-酮、哌嗪-1-氧化物、吡啶-2-酮、哌啶、吗啉、哌嗪基、异恶唑啉、吡唑啉、咪唑啉、吡唑-5-酮、吡咯烷-2,5-二酮、咪唑烷-2,4-二酮、吡咯烷、四氢喹啉、十氢喹啉、四氢苯并氧吖庚因基(tetrahydrobenzooxazepinyl)、二氢二苯并恶庚因基(dihydrodibenzooxepin)等。
“亚杂环基”单独地或作为另一个取代基的一部分是指二阶杂环基,其中杂环如本文定义。示例性的亚杂环基包含例如哌嗪-1,4-二基、哌啶-1,4-二基、1,2,3,6-四氢吡啶-1,4-二基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,8-二基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,8-二基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3,8-二基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2,5-二基、2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷-2,5-二基、2,3,6,7-四氢-1H-吖庚因-1,4-二基、2,3,6,7-四氢-1H-吖庚因-1,5-二基、2,5-二氢-1H-吡咯-1,3-二基等。
“杂环基烷基”指-(亚烷基)-杂环基,其中亚烷基基团如本文定义并且具有所示的碳原子数目,或者如果未指明,它具有六个或更少的主链碳原子、或四个或更少的主链碳原子;杂环基如本文定义。示例性的杂环基烷基包含例如吡咯烷-1-基甲基、2-哌啶基甲基等。
“杂环烷基”指含有一至五个选自N、O和S的杂原子的饱和的或不饱和的非芳环烷基基团,其中氮和硫原子被任选地氧化,并且氮原子被任选地季铵化,余下的环成员是C,其中一个或两个C原子可以任选地被羰基替换。杂环烷基可以是3至12个、优选4至10个环成员、更优选5至8个环成员的单环、双环或多环的环系统,其中一个至五个环原子是选自–N=、-N-、-O-、-S-、-S(O)-或–S(O)2-的杂原子,并且进一步地其中一个或两个环原子任选地被-C(O)-基团替代。杂环烷基还可以是稠合有环烷基、芳基或杂芳基环的杂环烷基环。杂环烷基基团的非限制性例子包含吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、丁内酰胺基团、戊内酰胺基团、咪唑啉酮基团、乙内酰脲、二氧戊环基团、邻苯二甲酰亚胺基团、哌啶、1,4-二恶烷基基团、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基-S,S-氧化物、哌嗪基、吡喃基、吡啶基基团、3-吡咯啉基、噻喃基、吡喃酮基团、四氢呋喃基、四氢噻吩、奎宁环基等。杂环烷基基团可以通过环碳或杂原子被连接至该分子的余下部分。如本文使用的,术语“亚杂环烷基”单独地或作为另一个取代基的一部分是指二阶杂环烷基,其中杂环烷基如本文定义。亚杂环烷基的非限制性例子包含哌啶-1,4-二基、1,2,3,6-四氢吡啶-1,4-二基、1,2,3,6-四氢吡啶-1,5-二基、2,3,6,7-四氢-1H-吖庚因-1,4-二基、2,3,6,7-四氢-1H-吖庚因-1,5-二基、2,5-二氢-1H-吡咯-1,3-二基等。
“杂环烷基烷基”指-(亚烷基)-杂环烷基,其中亚烷基基团如本文定义并且具有所示的碳原子数目,或者如果未指明,它具有六个或更少的主链碳原子、或四个或更少的主链碳原子;杂环烷基如本文定义。杂环烷基烷基的非限制性例子包含2-吡啶基甲基、2-噻唑基乙基等。
对烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环基、亚烷基、亚烯基、或亚炔基的取代基包含但不限于R’、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR’、-SR’、-OC(O)R’、-OC(S)R’、-C(O)R’、-C(S)R’、-C(O)OR’、-C(S)OR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-C(O)NHR’、-C(S)NHR’、-C(O)NR’R”、-C(S)NR’R”、-S(O)2NHR’、-S(O)2NR’R”、-C(NH)NHR’、-C(NH)NR’R”、-NHC(O)R’、-NHC(S)R’、-NR”C(O)R’、-NR’C(S)R”、-NHS(O)2R’、-NR’S(O)2R”、-NHC(O)NHR’、-NHC(S)NHR’、-NR’C(O)NH2、-NR’C(S)NH2、-NR’C(O)NHR”、-NR’C(S)NHR”、-NHC(O)NR’R”、-NHC(S)NR’R”、-NR’C(O)NR”R”’、-NR”’C(S)NR’R”、-NHS(O)2NHR’、-NR’S(O)2NH2、-NR’S(O)2NHR”、-NHS(O)2NR’R”、-NR’S(O)2NR”R”’、-NHR’、和-NR’R”,其数目为0至(2m’+1),其中m’是该基团中碳原子的总数。每个R’、R”和R”’独立地指氢、C1-8烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、被1-3个卤素取代的芳基、C1-8烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或C1-8硫代烷氧基、或未被取代的芳基-C1-4烷基基团。当R’和R”被连接至相同的氮原子时,它们可以与该氮原子一起形成3、4、5、6或7元环。例如,-NR’R”旨在包含1-吡咯烷基和4-吗啉基。R’、R”和R”’可以进一步被Ra1、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORa1、-SRa1、-OC(O)Ra1、-OC(S)Ra1、-C(O)Ra1、-C(S)Ra1、-C(O)ORa1、-C(S)ORa1、-S(O)Ra1、-S(O)2Ra1、-C(O)NHRa1、-C(S)NHRa1、-C(O)NRa1Ra2、-C(S)NRa1Ra2、-S(O)2NHRa1、-S(O)2NRa1Ra2、-C(NH)NHRa1、-C(NH)NRa1Ra2、-NHC(O)Ra1、-NHC(S)Ra1、-NRa2C(O)Ra1、-NRa1C(S)Ra2、-NHS(O)2Ra1、-NRa1S(O)2Ra2、-NHC(O)NHRa1、-NHC(S)NHRa1、-NRa1C(O)NH2、-NRa1C(S)NH2、-NRa1C(O)NHRa2、-NRa1C(S)NHRa2、-NHC(O)NRa1Ra2、-NHC(S)NRa1Ra2、-NRa1C(O)NRa2Ra3、-NRa3C(S)NRa1Ra2、-NHS(O)2NHRa1、-NRa1S(O)2NH2、-NRa1S(O)2NHRa2、-NHS(O)2NRa1Ra2、-NRa1S(O)2NRa2Ra3、-NHRa1和–NRa1Ra2取代,其数目为0至(2n’+1),其中n’是该基团中碳原子的总数。每个Ra1、Ra2和Ra3独立地指氢、C1-8烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、被1-3个卤素取代的芳基、C1-8烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或C1-8硫代烷氧基、或未被取代的芳基-C1-4烷基基团。Ra1、Ra2和Ra3可以进一步被Rb1、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORb1、-SRb1、-OC(O)Rb1、-OC(S)Rb1、-C(O)Rb1、-C(S)Rb1、-C(O)ORb1、-C(S)ORb1、-S(O)Rb1、-S(O)2Rb1、-C(O)NHRb1、-C(S)NHRb1、-C(O)NRb1Rb2、-C(S)NRb1Rb2、-S(O)2NHRb1、-S(O)2NRb1Rb2、-C(NH)NHRb1、-C(NH)NRb1Rb2、-NHC(O)Rb1、-NHC(S)Rb1、-NRb2C(O)Rb1、-NRb1C(S)Rb2、-NHS(O)2Rb1、-NRb1S(O)2Rb2、-NHC(O)NHRb1、-NHC(S)NHRb1、-NRb1C(O)NH2、-NRb1C(S)NH2、-NRb1C(O)NHRb2、-NRb1C(S)NHRb2、-NHC(O)NRb1Rb2、-NHC(S)NRb1Rb2、-NRb1C(O)NRb2Rb3、-NRb3C(S)NRb1Rb2、-NHS(O)2NHRb1、-NRb1S(O)2NH2、-NRb1S(O)2NHRb2、-NHS(O)2NRb1Rb2、-NRb1S(O)2NRb2Rb3、-NHRb1和–NRb1Rb2取代,其数目为0至(2p’+1),其中p’是该基团中碳原子的总数。每个Rb1、Rb2和Rb3独立地指氢、C1-8烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、被1-3个卤素取代的芳基、C1-8烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或C1-8硫代烷氧基、或未被取代的芳基-C1-4烷基基团。
对芳基和杂芳基基团的取代基是可变的并通常选自:R’、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OR’、-SR’、-OC(O)R’、-OC(S)R’、-C(O)R’、-C(S)R’、-C(O)OR’、-C(S)OR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-C(O)NHR’、-C(S)NHR’、-C(O)NR’R”、-C(S)NR’R”、-S(O)2NHR’、-S(O)2NR’R”、-C(NH)NHR’、-C(NH)NR’R”、-NHC(O)R’、-NHC(S)R’、-NR”C(O)R’、-NR’C(S)R”、-NHS(O)2R’、-NR’S(O)2R”、-NHC(O)NHR’、-NHC(S)NHR’、-NR’C(O)NH2、-NR’C(S)NH2、-NR’C(O)NHR”、-NR’C(S)NHR”、-NHC(O)NR’R”、-NHC(S)NR’R”、-NR’C(O)NR”R”’、-NR”’C(S)NR’R”、-NHS(O)2NHR’、-NR’S(O)2NH2、-NR’S(O)2NHR”、-NHS(O)2NR’R”、-NR’S(O)2NR”R”’、-NHR’、-NR’R”、-N3,全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基,其数目为0至该芳环系统上开放的化合价的总数;并且其中R’、R”和R”’独立地选自氢、卤代烷基、卤代烷氧基、C1-8烷基、C3-6环烷基、环烷基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基-C1-4烷基和芳氧基-C1-4烷基。其他合适的取代基包含通过1-4个碳原子的亚烷基系链(tether)被连接至环原子的每个上述芳基取代基。R’、R”和R”’可以进一步被Ra1、卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORa1、-SRa1、-OC(O)Ra1、-OC(S)Ra1、-C(O)Ra1、-C(S)Ra1、-C(O)ORa1、-C(S)ORa1、-S(O)Ra1、-S(O)2Ra1、-C(O)NHRa1、-C(S)NHRa1、-C(O)NRa1Ra2、-C(S)NRa1Ra2、-S(O)2NHRa1、-S(O)2NRa1Ra2、-C(NH)NHRa1、-C(NH)NRa1Ra2、-NHC(O)Ra1、-NHC(S)Ra1、-NRa2C(O)Ra1、-NRa1C(S)Ra2、-NHS(O)2Ra1、-NRa1S(O)2Ra2、-NHC(O)NHRa1、-NHC(S)NHRa1、-NRa1C(O)NH2、-NRa1C(S)NH2、-NRa1C(O)NHRa2、-NRa1C(S)NHRa2、-NHC(O)NRa1Ra2、-NHC(S)NRa1Ra2、-NRa1C(O)NRa2Ra3、-NRa3C(S)NRa1Ra2、-NHS(O)2NHRa1、-NRa1S(O)2NH2、-NRa1S(O)2NHRa2、-NHS(O)2NRa1Ra2、-NRa1S(O)2NRa2Ra3、-NHRa1、–NRa1Ra2、-N3、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基取代,其数目为0至该芳环系统上开放的化合价的总数;并且其中每个Ra1、Ra2和Ra3独立地选自氢、卤代烷基、卤代烷氧基、C1-8烷基、C3-6环烷基、环烷基烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基-C1-4烷基或芳氧基-C1-4烷基。其他合适的取代基包含通过1-4个碳原子的亚烷基系链被连接至环原子的每个上述芳基取代基。
当取代的芳基或取代的杂芳基环的相邻的原子上存在两个取代基时,这些取代基可以任选地被通式-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代基替代,其中T和U独立地为-NH-、-O-、-CH2-或单键,q是0至2的整数。替代地,当取代的芳基或取代的杂芳基环的相邻的原子上存在两个取代基时,这些取代基可以任选地被通式-A-(CH2)r-B-的取代基替代,其中A和B独立地为-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’或单键,r是1至3的整数。如此形成的新环的单键的一个可以任选地被双键替代。替代地,当取代的芳基或取代的杂芳基环的相邻的原子上存在两个取代基时,这些取代基可以任选地被通式-(CH2)s-X-(CH2)t-的取代基替代,其中s和t独立地为0至3的整数,X是-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR’-。-NR’-和-S(O)2NR’-中的取代基R’选自氢或未被取代的C1-6烷基。
“保护基团”是指当被连接至分子口罩中的反应基团时降低或阻止该反应的原子群组。保护基团的例子可以在T.W.GreeneandP.G.Wuts,PROTECTIVEGROUPSINORGANICCHEMISTRY,(Wiley,4thed.2006)、BeaucageandIyer,Tetrahedron48:2223-2311(1992)、和HarrisonandHarrisonetal.,COMPENDIUMOFSYNTHETICORGANICMETHODS,Vols.1-8(JohnWileyandSons.1971-1996)中找到。代表性的氨基保护基团包含甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(CBZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基(TMS)、2-三甲基硅烷基-乙磺酰(SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基基团、烯丙氧基羰基、9-芴甲氧羰基(FMOC)、硝基-藜芦氧羰基(NVOC)、三-异丙基硅烷基(TIPS)、苯磺酰基等(还参见Boyle,A.L.(Editor))、氨基甲酸酯、酰胺、N-磺酰基衍生物;通式-C(O)OR的基团,其中R是例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基、CH2=CHCH2-等;通式-C(O)R’的基团,其中R'是例如甲基、苯基、三氟甲基等;通式-SO2R”的基团,其中R”是例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2,2,5,7,8五甲基苯并吡喃-6-基、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯基等,以及含有硅醇基的基团,例如2-三甲基硅基乙氧基甲基、叔丁基二甲基硅烷、三异丙基等(CURRENTPROTOCOLSINNUCLEICACIDCHEMISTRY,JohnWileyandSons,NewYork,Volume1,2000)。
在说明书全文中使用的“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或不发生,该描述包含该事件或情况发生的情况以及它不发生的情况。例如,短语“该芳香基团任选地被一个或两个烷基取代基取代”是指该烷基可以存在但不是必须存在,该描述包含了芳香基团被烷基基团取代的情况,以及芳香基团不被烷基基团取代的情况。
如本文使用的,术语“组合物”指适于给预期的动物对象施用以达到治疗目的的制剂,其含有至少一种药学上有活性的化合物以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
术语“药学上可接受的”表示在考虑到将被治疗的疾病或病症以及各自的施用途径时,所述物质不具有将会使理性谨慎的医学从业者避免给患者服用该物质的特性。例如,对于可注射物来说,通常要求这样的物质是基本无菌的。
“药学上可接受的盐”指可以接受来向患者(例如哺乳动物)施用的盐(例如对于给出的剂量方案具有可接受的安全性的盐)。根据在本文描述的化合物上发现的特定取代基,这些盐可以来自药学上可接受的无机碱或有机碱以及来自药学上可接受的无机酸或有机酸。当本发明的化合物包含相对酸性的官能时,可以通过将该化合物的中性形式和足够量的所需碱纯净地或在合适的惰性溶剂中接触,以得到碱加成盐。来自药学上可接受的无机碱的盐包含铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌等的盐。来自药学上可接受的有机碱的盐包含一级、二级、三级和四级胺的盐,其包含取代的胺、环胺、天然存在的胺等,例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N--乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、葡甲胺(N-甲基-葡糖胺)等。当本发明的化合物包含相对碱性的官能时,可以通过将该化合物的中性形式和足够量的所需酸纯净地或在合适的惰性溶剂中接触,以得到酸加成盐。来自药学上可接受的酸的盐包含乙酸、三氟乙酸、丙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、乙醇酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘磺酸、烟酸、硝酸、扑酸(pamoic)、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、氢碘酸、碳酸、酒石酸、对甲苯磺酸、丙酮酸、天冬氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、双羟萘酸(扑酸)、乙基磺酸、苯磺酸、2-羟基乙磺酸、对氨基苯磺酸、硬脂酸、环己胺磺酸、海藻酸、羟基丁酸、半乳糖和半乳糖醛酸等的盐。
还被包含的是氨基酸(例如精氨酸等)的盐,以及有机酸(例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等)的盐(参看例如Berge,S.M.etal,"PharmaceuticalSalts",J.PharmaceuticalScience,1977,66:1-19)。本发明的一些具体化合物同时包含碱性和酸性官能,使得该化合物能够被转换成碱或酸加成盐。
可以通过将盐和碱或酸接触并以常规方法分离母体化合物,重新生成化合物的中性形式。化合物的母体形式在某些物理性质(例如在极性溶剂中的溶解度)上与各种盐形式不同,但在其他方面这些盐对于本发明的目的来说与化合物的母本形式是等价的。
在本文中,术语“治疗上有效的”或“有效量”表示化合物或该量的化合物当被施用时,足够或有效来预防、缓解或减轻被治疗的疾病、病症或医学病症的一个或多个症状,和/或延长被治疗的对象的生存期。治疗上有效的量会根据化合物、疾病或病症及其严重程度、以及被治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。通常,对象中的满意结果被表示为在约0.1至约10g/kg对象体重的每日剂量获得。在一些实施例中,每日剂量是约0.10至10.0mg/kg的体重、约1.0至3.0mg/kg的体重、约3至10mg/kg的体重、约3至150mg/kg的体重、约3至100mg/kg的体重、约10至100mg/kg的体重、约10至150mg/kg的体重或约150至1000mg/kg的体重。该剂量可以例如以每日最多四次的分开剂量或者以持续释放的形式被便利地施用。
对人类c-kit多肽中特定氨基酸残基的引用是通过与GenBankNP_000213中的Kit序列(SEQIDNO:1)对应地进行编号而定义的。对编码c-kit的全部或一部分的核苷酸序列中特定核苷酸位置的引用是通过与GenBankNM_000222中提供的序列(SEQIDNO:2)对应地进行编号而定义的。
术语“kit”、“c-kit”和"c-Kit"指酶活性激酶,它包含这样的部分,对于等长片段的最大对齐,该部分与全长c-kit(例如人类c-kit,例如序列NP_000213,SEQIDNO:1)的含有ATP结合位点的氨基酸残基具有大于90%的氨基酸序列同一性;或者它包含这样的部分,该部分与原生c-kit的至少200个连续氨基酸具有大于90%的氨基酸序列同一性并且保持激酶活性。优选地序列同一性是至少95、97、98、99或甚至100%。优选地序列同一性的特定水平是在序列上长度的至少100-500、至少200-400、或至少300个连续氨基酸残基。除非另有指明,否则该术语包含对野生型c-kit、等位基因变异体和突变形式(例如具有激活突变)的引用。
在本发明中,术语“协同地有效的”或“协同效果”表示当两种或以上治疗上有效的化合物结合使用时,其提供改善的治疗效果,该效果大于各个化合物独自使用时可以预期到的叠加效果。
“实验”是指创造实验条件以及收集有关暴露至具体的实验条件的特定结果的数据。例如,可基于作用于可检测底物的能力来对酶进行实验。一种化合物可基于其结合至特定靶标分子的能力而对其进行实验。
如本文使用,术语“配体”和“调节剂”被等效地使用来表示改变(即增加或减少)靶标生物分子(例如酶,例如激酶)的活性的化合物。通常,配体或调节剂将会是小分子,其中“小分子”是指分子量为1500道尔顿或更少、或优选1000道尔顿或更少、800道尔顿或更少、或600道尔顿或更少的化合物。因此,“改进的配体”是比参考化合物具有更好的药理学和/或药代动力学性质的化合物,其中“更好”可以由相关领域的技术人员对特定的生物系统或医疗用途而定义。
与靶标和潜在的结合化合物之间的相互作用一起的术语“结合”,表示与通常和蛋白的关联(即非特定结合)相比,潜在的结合化合物与该靶标关联至统计上显著的程度。因此,术语“结合化合物”是指与靶标分子具有统计学上显著关联的化合物。优选地,结合化合物与特定的靶标相互作用的解离常数(KD)为1mM或更少、1μM或更少、100nM或更少、10nM或更少、1nM或更少。
在结合至靶标的化合物的描述中,术语“更大的亲和力”和“选择性的”表示与参考化合物相比、或者与在参考条件的相同化合物相比,该化合物更紧密地结合,即具有更低的解离常数。在一些实施例中,该更大的亲和力是至少2、3、4、5、8、10、50、100、200、400、500、1000或10,000倍更大的亲和力。
如本文中与本发明的化合物一起使用的术语“合成”和相似的术语表示从一个或多个前体材料的化学合成。进一步地,“实验”是指创造实验条件以及收集有关该实验条件的特定结果的数据。例如,可基于作用于可检测底物的能力来对酶进行实验。一种化合物可基于其结合至特定靶标分子的能力而对其进行实验。
如本文使用,术语“孤对”或“孤对电子”是指不被用在结合中的特定氮原子中的原子的最外层中的电子对。
如本文使用,术语“调节”是指改变生物学活性的作用,特别是改变与特定生物分子(例如蛋白激酶)相关的生物学活性。例如,特定生物学分子的激动剂或拮抗剂通过提高(例如激动剂、活化剂)或降低(例如拮抗剂、抑制剂)该生物学分子(例如酶)的活性而调节该生物学分子(例如酶)的活性。这种活性通常表示为抑制剂或活化剂相对于例如酶的化合物抑制浓度(IC50)或激发浓度(EC50)。
“前药”是指当该前药被施用至哺乳动物对象时,在体内释放根据式I的活性母体药物的化合物。通过修饰在式I的化合物中存在的官能团通过以下方式制备式I的化合物的前药,即该修饰可以在体内裂解以释放母体化合物。通过修饰在化合物中存在的官能团通过以下方式制备前药,即该修饰在常规操作中或在体内裂解以释放母体化合物。前药包含式I的化合物,其中式I的化合物中的羟基、氨基、羧基或巯基被结合至可以在体内被裂解以分别重新生成自由的羟基、氨基或巯基的任何基团。前药的例子包含但不限于式I的化合物中羟基官能团的酯(例如乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物)、酰胺、胍、氨基甲酸酯(例如N,N-二甲基氨基羰基)等。在T.HiguchiandV.Stella,"Pro-drugsasNovelDeliverySystems,"Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries;"DesignofProdrugs",ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985;以及在BioreversibleCarriersinDrugDesign,ed.EdwardB.Roche,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987中讨论了前药的制备、选择和使用,每篇文献的全文都以引用的方式并入本文。
“互变异构体”是指通过一个分子的一个原子的质子转移到另一个原子的现象产生的化合物,参看JerryMarch,AdvancedOrganicChemistry:Reactions,MechanismsandStructures,FourthEdition,JohnWiley&Sons,pages69-74(1992)。互变异构体也指平衡状态存在并且容易从一种异构体形式转换至另一种的两个或更多个结构异构体之一。其例子包含酮-烯醇互变异构体(例如丙酮/丙烯-2-醇)、亚胺-烯胺互变异构体等、环-链互变异构体(例如葡萄糖/2,3,4,5,6-五羟基-己醛等)、含有-N=C(H)-NH-环成员排布的杂芳基基团的互变异构形式(例如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑)。在化合物包含例如酮或肟基团或芳香部分的时候,互变异构异构现象(“互变异构现象”)会发生。本文所述的化合物可以具有一种或多种互变异构体并因此包含各种异构体。本领域一般技术人员会认识到,其他互变异构的环成员排布是可能的。这些化合物的所有这些异构体形式都明确地被包含在本发明中。
“异构体”是指具有相同的分子式但在特性或其原子的结合顺序或其原子在空间中的排布上不同的化合物。其原子在空间中的排布不同的异构体被称为“立体异构体”。“立体异构体”是指如果它们具有一个或多个不对称中心或具有带不对称取代基的双键就会以不同的立体异构形式存在、并因此能够被生成为单独的立体异构体或生成为混合物的化合物。立体异构体包含对映异构体和非对映异构体。互相不是镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”,而互相是不可重叠的镜像的立体异构体被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时,例如当它被结合至四个不同的基团时,就可能产生一对对映异构体。对映异构体的特征在于其不对称中心的绝对构型,并且由Cahn和Prelog的R-和S-排序规则描述,或者由被指定为右旋或左旋(即分别被指定为(+)或(-)-异构)的分子旋转偏振光平面的方式描述。手性化合物可以存在为单一的对映异构体或其混合物。包含同等比例的对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。除非另有指明,否则本说明书旨在包含单一的立体异构体以及混合物。用于确定立体化学和分离立体异构体的方法在本领域中是公知的(参看在AdvancedOrganicChemistry,6theditionJ.March,JohnWileyandSons,NewYork,2007的第4章中的讨论),它随着一个或多个立体中心的手性而不同。
本发明的一些化合物可以以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包含水合形式)存在。“水合物”是指由水分子和溶质的分子或离子结合形成的复合物。“溶剂化物”是指由溶剂分子和溶质的分子或离子结合形成的复合物。溶剂可以是有机化合物、无机化合物或其混合物。溶剂化物旨在包含水合物。溶剂的一些例子包含但不限于甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲亚砜以及水。通常,溶剂化形式等效于非溶剂化形式并且被包含在本发明的范围内。本发明的一些化合物可以以多个结晶的或无定形形式存在。通常,对于本发明预期的应用来说,所有物理形式都是等效的,并且它们旨在被包含在本发明的范围内。
在使用、测试或筛选是或可能是调节剂的化合物的内容中,术语“接触”是指化合物被使得与特定分子、复合物、细胞、组织、器官或其他指定材料足够接近,从而在该化合物和其他指定材料之间可以发生潜在的结合相互作用和/或化学反应。
如本文使用,术语“对象”是指用本发明所述的化合物治疗的活体,包括但不限于,任何哺乳动物(例如人)、其他灵长类、竞技动物、具有商业利益的动物(例如牛)、家畜(例如马)、或宠物(例如狗和猫)。
术语“施用”是指向对象的口服施用、作为栓剂施用、局部接触、静脉内、腹膜内、肌内、病灶内、鼻内或皮下施用、或者缓释装置(例如微型渗透泵)的植入。施用是通过任何途径的,包含胃肠外和经粘膜(例如经颊、舌下、腭、龈、鼻、阴道、直肠或皮)。胃肠外施用包含例如静脉内、肌内、动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内。其他传递模式包含但不限于使用脂质体制剂、静脉输液、透皮贴剂等。
“固体形式”指适于向预期的动物对象施用以达到治疗目的的药学上有活性的化合物的固体制剂(即非气体或液体制剂)。固体形式包含该化合物的任何复合物,例如盐、共晶体或无定型复合物、以及任何多晶型。固体形式可以是基本上结晶的、半结晶的或基本上无定形的。固体形式可以被直接施用或被使用在制备具有提高的药学特性的适当的组合物中。例如,固体形式可以被用在包含至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的剂型中。
本文使用的术语“防止”、“阻止”、“预防”及其语法上的变形是指部分地或完全地延迟或排除疾病或病症和/或一种或多种其伴随的症状的发作或复发、或阻止对象获得或重新获得疾病或病症、或降低对象获得或重新获得疾病或病症或一种或多种其伴随的症状的风险的方法。
“疼痛”或“疼痛症”可以是急性和/或慢性疼痛,包括但不限于,蛛网膜炎;关节炎(例如骨关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、痛风);背痛(例如坐骨神经痛、椎间盘破裂、脊椎前移、神经根病);烧伤痛;癌症痛;痛经;头痛(例如偏头痛、丛集性头痛、紧张性头痛);头面部疼痛(例如脑神经痛、三叉神经痛);痛觉过敏;疼痛性触觉过敏;炎症性疼痛(例如与肠道易激综合症、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、膀胱炎相关的疼痛,以及由细菌、真菌或病毒感染引起的疼痛);瘢痕瘤或疤痕组织形成;产痛或分娩痛;肌肉痛(例如由多肌炎、皮肌炎、包涵体肌炎、重复性压迫损伤(例如写作痉挛、腕管综合症、肌腱炎、腱鞘炎)引起的肌肉痛);肌筋膜痛综合症(例如纤维肌痛);神经性疼痛(例如糖尿病性神经病变、灼痛、嵌压性神经病、臂丛神经撕脱伤、枕神经痛、痛风、反射性交感神经营养不良综合症、肌营养不良、杜氏肌营养不良症、幻肢或截肢后的疼痛、带状疱疹后神经痛、中枢性疼痛综合症或由创伤(例如神经损伤)引起的神经痛)、疾病(例如糖尿病、多发性硬化症、Guillan-Barre综合症、重症肌无力、神经变性疾病(如帕金森症、阿尔茨海默症、肌萎缩性侧索硬化症)或癌症的治疗);与皮肤疾病相关的疼痛(例如带状疱疹、单纯疱疹、皮肤肿瘤、囊肿、神经纤维瘤病);运动损伤(例如割伤、扭伤、拉伤、跌打损伤、脱位、骨折、脊髓、头部损伤);椎管狭窄;手术疼痛;触觉异常性疼痛;颞下颌关节紊乱;血管疾病或损伤(例如血管炎、冠状动脉疾病、再灌注损伤(例如缺血、中风或心肌梗死));其他特定器官或组织疼痛(例如眼部疼痛、角膜疼痛、骨痛、心脏疼痛、内脏疼痛(例如肾、胆囊、胃肠道)、关节痛、牙痛、骨盆过敏、骨盆痛、肾绞痛、尿失禁);其他疾病相关疼痛(例如镰状细胞性贫血、AIDS、带状疱疹、银屑病、子宫内膜异位症、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、矽肺、肺结节病、食管炎、胃灼热、胃食管返流疾病、胃和十二指肠溃疡、功能性消化不良、骨吸收疾病、骨质疏松症、脑型疟疾、细菌性脑膜炎);或由移植物-宿主排斥或同种异体移植物排斥引起的疼痛。
“单位剂量形式”是指用于单次施用以治疗患有疾病或医学病症的对象的组合物。每个单位剂量形式通常包含本发明的每个活性成分加上药学上可接受的赋形剂。单位剂量形式的例子是单个片剂、单个胶囊、散装粉末、液体溶液、软膏、霜剂、滴眼剂、栓剂、乳剂或悬浮剂。治疗疾病或病症可能需要单位剂量形式的周期性施用,例如:每日两次或多次一个单位剂量形式、每餐一次、每四小时或其他间隔一次、或每日仅一次。表达“口服的单位剂量形式”表示设计来口服的单位剂量形式。
如本文使用,术语c-kit介导的疾病或病症或kit介导的疾病或病症或KIT介导的疾病或病症是指,c-kit和/或突变的c-kit的生物学功能影响疾病或病症的发展和/或过程的疾病或病症、和/或c-kit和/或突变的c-kit的调节改变发展、过程和/或症状的疾病或病症。例如,c-kit基因中的突变,例如由Herbstetal(J.Biol.Chem.,1992,267:13210-13216)报导的W42、Wv和W41突变分别赋予严重、中级和轻度表型特征。这些突变减弱受体的固有的酪氨酸激酶活性至不同的程度,并且是c-kit活性的调节效果的模型。c-kit介导的疾病或病症包含c-kit和/或突变的c-kit抑制会提供治疗效果的疾病或病症,例如,其中通过c-kit抑制剂(包含本文所述的化合物)的治疗,向患有或有风险患有该疾病或病症的对象提供治疗效果。如本文使用,突变的c-kit、kit或KIT包含具有一个或多个突变的kit,该突变选自D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del550-558、Del557-561、N822K、V654A、N822H、Del550-558+V654A、Del557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del557-558、DelW559-560、F522C、Del579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823C和T670I。在一些例子中,KIT突变包含D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、T670I和V654A。在其他例子中,KIT突变包含D816V和/或V560G。
本发明的化合物还可以在组成该化合物的一个或多个原子上包含非自然比例的原子同位素。例如,所述化合物可以用放射性同位素放射性标记,例如氚(3H)、碘-125(125I)、碳-14(14C)、碳-11(11C)或氟-18(18F)。无论是否是放射性的,本发明的化合物的所有同位素变型都旨在被包含在本发明的范围内。
本文单独地或作为基团的一部分使用的术语“氘化的”是指取代的氘原子。当特定的位置被指示为持有氘(表述为“D”或“氘”)时,应该理解,在该位置的氘的丰度显著大于氘的自然丰度(0.015%)(即,至少50.1%的氘掺入)。
本文单独地或作为基团的一部分使用的术语“氘化的类似物”是指替代氢的取代的氘原子。本发明的氘化的类似物可以是完全地或部分地氘取代的衍生物。优选地,本发明的氘取代的衍生物持有完全地或部分地氘取代的烷基、芳基或杂芳基基团。在一个实施例中,本发明的氘取代的化合物持有完全或部分氘取代的烷基基团,例如-CD3、CD2CD3、-CD2CD2CD3(正丙基-D7)、-CD(CD3)2(异丙基-D7)、-CD2CD2CD2CD3(正丁基-D9)、-CD2-CD(CD3)2(异丁基-D9)等。在另一个实施例中,本发明的氘取代的化合物持有完全或部分氘取代的芳基,例如苯基(例如C6D5),或者完全或部分氘取代的杂芳基,例如吡唑-d2、噻唑-d2、吡啶-d3等。
如本文中与氨基酸或核酸序列一起使用的术语“隔离”表示该序列与通常它会连接的氨基酸和/或核酸序列的至少一部分分开。
与氨基酸或核酸序列一起,术语“纯化的”表示与在现有的组合物(例如细胞培养物)中观察到的比例相比,主题分子包含组合物中显著更高比例的生物分子。相对于在现有组合物中发现的比例,该更高的比例可以是2倍、5倍、10倍或大于10倍。
本发明还包含同位素标记的本发明的化合物,它们与本文所述的化合物相同,区别在于一个或以上的原子被原子质量或质量数与在自然中通常发现的原子质量或质量数不同的原子取代。可以被结合进本发明的化合物的同位素的例子包含氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素,例如但不限于2H(氘,D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。除非另有说明,否则当一个位置被特别地指定为“H”或“氢”时,该位置应该被理解为具有处于其自然丰度同位素组成的氢或其同位素(例如氘(D)或氚(3H))。一些同位素标记的本发明的化合物(例如用3H和14C标记的)在化合物和/或底物组织分布测定中是有用的。氚化的(即3H)和碳-14(即14C)和氟-18(18F)同位素对于它们的制备和检测的简化是有用的。进一步地,具有更重的同位素(例如氘(即2H))的取代基可以提供医疗优势,形成更好的代谢稳定性(例如体内半衰期提高或剂量要求降低)并因此在某些情况下是优选的。同位素标记的本发明的化合物通常可以通过将非同位素标记的试剂替换为同位素标记的试剂、按照与在下文中的方案和实施例中描述的程序相似的程序制备而得。
II.概述
本发明涉及式(I’)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(V’)和所有子通式的化合物、在权利要求中描述的化合物、以及本文描述的化合物,它们是蛋白激酶的调节剂,作为没有限制性的例子,该化合物是野生型KIT和/或KIT的突变形式蛋白激酶的调节剂,本发明还涉及这些化合物在治疗疾病或病症中的应用。
III.化合物
在一个方面,本发明提供式(I’)的化合物:
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体和同分异构体;其中变量和取代基是如在发明概述中描述的。
在式(I’)的化合物的一些实施例中,所述化合物具有小于600的分子量。在一些优选的实施例中,所述化合物具有小于500的分子量。在其他优选的实施例中,所述化合物具有小于450的分子量。在其他优选的实施例中,所述化合物具有小于400的分子量。在其他优选的实施例中,所述化合物具有小于350的分子量。在其他优选的实施例中,所述化合物具有小于300的分子量。
在式(I’)的化合物的一些实施例中,G是任选地被取代的芳基或任选地被取代的具有作为环成员的一个至三个氮原子的5元或6元杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选地与任选地被取代的具有作为环成员的0-2个选自O、N或S的杂原子的5元至8元环稠合。R1和R2一起形成任选地被取代的芳基或任选地被取代的具有作为环成员的0-3个选自N、O或S的杂原子的5元或6元稠合的杂芳基环,其中一个或两个环碳原子任选地被–C(=O)-替代。
在式(I’)的化合物的一些实施例中,本发明提供了具有式(I)的化合物:
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体和同分异构体;其中:
(i)R1和R2一起形成任选地被取代的具有作为环成员的0-3个选自N、O或S的杂原子的5元或6元稠合的环,其中一个或两个环碳原子任选地被–C(=O)-替代;或者
(ii)R1是H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、环丙基或孤对电子并且R2是–NH-L2-R6,其中R6是H、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基-C1-4烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基-C1-4烷基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烷基-C1-4烷基、任选地被取代的杂环基或任选地被取代的杂环基-C1-4烷基;并且其中L2选自键、-C(O)-、-C(O)N(Rf)-、-SO2N(Rf)-、-SO2-、-C(O)O-、-C(=NRf)N(Rf)-,其中每个Rf独立地为H或C1-4烷基;
每个R3和R4独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、环丙基、苯基、CN、CN-CH2-、C1-4烷氧基、Rg或孤对电子;或者R3和R4和它们连接的原子一起形成任选地被取代的具有作为环成员的0-2个选自O、N或S的杂原子的5元至8元环;其中Rg是-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORh、-SRh、-OC(O)Rh、-OC(S)Rh、-C(O)Rh、-C(S)Rh、-C(O)ORh、-C(S)ORh、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)NHRh、-C(S)NHRh、-C(O)NRhRh、-C(S)NRhRh、-S(O)2NHRh、-S(O)2NRhRh、-C(NH)NHRh、-C(NH)NRhRh、-NHC(O)Rh、-NHC(S)Rh、-NRhC(O)Rh、-NRhC(S)Rh、-NHS(O)2Rh、-NRhS(O)2Rh、-NHC(O)NHRh、-NHC(S)NHRh、-NRhC(O)NH2、-NRhC(S)NH2、-NRhC(O)NHRh、-NRhC(S)NHRh、-NHC(O)NRhRh、-NHC(S)NRhRh、-NRhC(O)NRhRh、-NRhC(S)NRhRh、-NHS(O)2NHRh、-NRhS(O)2NH2、-NRhS(O)2NHRh、-NHS(O)2NRhRh、-NRhS(O)2NRhRh、-NHRh或-NRhRh,其中每个Rh独立地为H或C1-2烷基;在一些例子中,R3和R4不同时为氢;
L1选自–C(O)NR5-、-CH2N(R5)-、-SO2N(R5)-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-N(R5)SO2-、-N(R5)CH2-、-OC1-4亚烷基-、-C1-4亚烷基-O-、-C(O)-、-NR5C(O)-、-SO2-、-SON(R5)-或-S(O)-,其中每个R5独立地为H或C1-4烷基;
Y1是N或C;
Y2是N或任选地被取代的=C-;
Y3是N或CH;前提是Y1、Y2和Y3不同时为N;
Z1是N或CH;
Z3是N、C或CH;
每个Z2和Z4独立地为N或C,前提是Z1、Z2、Z3和Z4不同时为N;并且
是单键或双键。在式(I)的化合物的一些实施例中,Z2和Z3是C。在一些例子中,式(I)的化合物中的基团可以以互变异构形式:存在,其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点。
在式(I)的化合物的一些实施例中,Z1是N,Z2、Z3和Z4是C。在式(I)的化合物的其他实施例中,Z1是N,Z2是C,Z3和Z4是N。在式(I)的化合物的其他实施例中,Z1是N,Z2是C,Z3是CH并且Z4是N。在式(I)的化合物的其他实施例中,Z1是N,Z2是C,Z3是N并且Z4是C。在式(I)的化合物的其他实施例中,Z1是N,Z2是N,Z3是N并且Z4是C。在式(I)的化合物的其他实施例中,Z1是N,Z2是N,Z3是CH并且Z4是N。在式(I)的化合物的其他实施例中,Z1是N,Z2是N,Z3和Z4是C。在式(I)的化合物的其他实施例中,Z1是CH,Z2、Z3和Z4是C。在式(I)的化合物的其他实施例中,Z1是CH,Z2是C,Z3是N并且Z4isC。在式(I)的化合物的其他实施例中,Z1是CH,Z2是C,Z3是C并且Z4是N。在式(I)的化合物的其他实施例中,Z1是CH,Z2是C,Z3和Z4是N。在式(I)的化合物的其他实施例中,Z1是CH,Z2是N,Z3是C并且Z4是C。在式(I)的化合物的其他实施例中,Z1是CH,Z2是N,Z3是N并且Z4是C。在式(I)的化合物的其他实施例中,Z1是CH,Z2是N,Z3是CH并且Z4是N。在式(I)的化合物的其他实施例中,Z1是CH,Z2、Z3和Z4是N。所有其他变量和取代基Y1、Y2、Y3、R1、R2、L1、R3和R4是如式(I)的任何子通式中定义的或如本文所述的式(I)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I’)或(I)的化合物的一些实施例中,本发明提供了式(II)的化合物:
变量Y1、Y2、Y3、R1、R2、Z1、L1、R3和R4是如式(I’)、(I)或(IV)、或式(I’)、(I)、(II)或(IV)的任何子通式的化合物的任何实施例中定义的。在一个例子中,Z1是N。在另一个例子中,Z1是CH。在一些例子中,式(II)的化合物中的基团可以以互变异构形式:存在,其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点。
在式(I’)、(I)或(II)的化合物的一些实施例中,L1选自–C(O)NR5-、-CH2N(R5)-、-SO2N(R5)-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-N(R5)SO2-、-N(R5)CH2-、-OC1-4亚烷基-、-C1-4亚烷基-O-、-C(O)-、-SO2-、-SON(R5)-或-S(O)-。在其他实施例中,L1选自–C(O)N(R5)-、-SO2N(R5)-、-C(O)-、-SO2-、-CH2O-、-CH2N(R5)-或-SON(R5)-。在其他实施例中,L1是C(O)N(R5)-。在其他实施例中,L1是–C(O)NH-或–SO2NH-。在一个实施例中,L1是–C(O)NH-。在一些例子中,R5是H。在其他例子中,R5是C1-4烷基。在其他例子中,R5是H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。在一个例子中,R5是H、-CH3、-CHF2、-CH2F或-CF3。所有其他变量和取代基Y1,Y2、Y3、R1、R2、Z1、Z2、Z3、Z4、R3和R4是如式(I’)、(I)或(II)的任何子通式中定义的或如本文所述的式(I’)、(I)或(II)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(I’)、(I)或(II)的化合物的一些实施例中,L1是–NHSO2-、-SO2NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-C(O)NH-、-SO2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(=NH)NH-或-NHC(=NH)-。在一些实施例中,L1是–NHSO2-、-SO2NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-SO2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-或-C(=NH)NH-。在一些实施例中,L1是–NHSO2-、-SO2NH-、-NHC(O)NH-或-NHC(O)-。在其他实施例中,L1是-C(O)NH-、-SO2-、-SO2NH-、-C(O)O-或-C(O)-。在其他实施例中,L1是–NHSO2-或-SO2NH-。在其他实施例中,L1是-C(O)NH-、–NHSO2-、-SO2NH-或-C(=NH)NH-。在其他实施例中,L1是–NHSO2-、-SO2NH-或–SO2-。在其他实施例中,L1是-NH-C(O)-。所有其他变量和取代基Y1,Y2、Y3、R1、R2、Z1、Z2、Z3、Z4、R3和R4是如本文所述的任何实施例中定义的。
在式(I’)、(I)(II)的化合物的一些实施例中,本发明提供了式(III)的化合物:
变量Y1、Y2、Y3、R1、R2、R3、R4和L1是如本文所述的式(I’)、(I)、(II)或(IV)、或式(I’)、(I)、(II)或(IV)的任何子通式的化合物的任何实施例中定义的。在式(III)的化合物的一些例子中,L1是–C(O)NR5-,其中L1中的羰基基团被共价地连接至吡唑环并且L1中的氮原子被共价地结合至式(III)中的6元芳香环。
在式(I’)、(I)、(II)或(III)的化合物的一些实施例中,R1和R2和它们连接的原子一起形成任选地被取代的具有作为环成员的1-3个选自O、N或S的杂原子的5元或6元稠合的杂环芳香环;或任选地被取代的稠合的苯环。在一些例子中,用于稠合的芳香环的取代基是如本文所述的式(I’)、(I)、(II)、(III)、(IV)的化合物的任何实施例中定义的或如式(I’)、(I)、(II)、(III)或(IV)的任何子通式中定义的R7基团。
在式(I’)的化合物的一些实施例中,本发明提供了具有式(I’a)的化合物:
取代基G是如式(I’)的化合物的任何实施例中定义的。R5是H、C1-4烷基或C1-4卤代烷基。环A是具有作为环成员的1-3个选自O、N或S的杂原子的5元或6元稠合的杂环芳香环;或稠合的苯环;
每个R7独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-X1-芳基、芳基-C1-4烷基-X1、杂芳基-X1-、杂芳基-C1-4烷基-X1-、C3-6环烷基-X1-、C3-6环烷基-C1-4烷基-X1-、C3-6环烯基-X1-、CH2=CH-X1、C3-6环烷基-C2-4烯基-X1、C3-6环烷基-C2-4炔基-X1、杂环基-X1-、杂环基-C1-4烷基-X1-或R8,其中R8选自卤素、CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-OC(S)Ra、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-C(O)NHRa、-C(S)NHRa、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)2NHRa、-S(O)2NRaRa、-C(NH)NHRa、-C(NH)NRaRa、-NHC(O)Ra、-NHC(S)Ra、-NRaC(O)Ra、-NRaC(S)Ra、-NHS(O)2Ra、-NRaS(O)2Ra、-NHC(O)NHRa、-NHC(S)NHRa、-NRaC(O)NH2、-NRaC(S)NH2、-NRaC(O)NHRa、-NRaC(S)NHRa、-NHC(O)NRaRa、-NHC(S)NRaRa、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-NHS(O)2NHRa、-NRaS(O)2NH2、-NRaS(O)2NHRa、-NHS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NHRa或-NRaRa,其中每个Ra独立地选自C1-6烷基、芳基、芳基-C1- 2烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-4烷基,其中每个Ra进一步任选地被1-3个Rb取代基取代,其独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基;其中X1是键或–C(O)-并且其中R7任选地被1-5个R9成员取代,后者选自卤素、-CH=CH2、CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORc、-SRc、-OC(O)Rc、-OC(S)Rc、-P(=O)HRc、-P(=O)RcRc、-PH(=O)ORc、-P(=O)(ORc)2、-OP(=O)(ORc)2、-C(O)Rc、-C(S)Rc、-C(O)ORc、-C(S)ORc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-C(O)NHRc、-C(S)NHRc、-C(O)NRcRc、-C(S)NRcRc、-S(O)2NHRc、-S(O)2NRcRc、-C(NH)NHRc、-C(NH)NRcRc、-NHC(O)Rc、-NHC(S)Rc、-NRcC(O)Rc、-NRcC(S)Rc、-NHS(O)2Rc、-NRcS(O)2Rc、-NHC(O)NHRc、-NHC(S)NHRc、-NRcC(O)NH2、-NRcC(S)NH2、-NRcC(O)NHRc、-NRcC(S)NHRc、-NHC(O)NRcRc、-NHC(S)NRcRc、-NRcC(O)NRcRc、-NRcC(S)NRcRc、-NHS(O)2NHRc、-NRcS(O)2NH2、-NRcS(O)2NHRc、-NHS(O)2NRcRc、-NRcS(O)2NRcRc、-NHRc、Rc或-NRcRc,其中每个Rc独立地选自C1-6烷基、芳基、芳基-C1-2烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-4烷基,其中每个Rc进一步任选地被1-3个Rd基团取代,其独立地选自CN、-OH、-N(Re)(Re)、-NO2、-C(O)OH、-P(=O)HRe、-P(=O)ReRe、-PH(=O)ORe、-P(=O)(ORe)2、-OP(=O)(ORe)2、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-C(NH)NH2、-OC(O)Re、-OC(S)Re、-C(O)Re、-C(S)Re、-C(O)ORe、-S(O)2Re、-C(O)NHRe、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基,其中每个Re独立地为C1-6烷基;或者两个相邻的R7取代基和它们连接的原子一起形成具有作为环成员的1-2个选自O、N或S的杂原子的4元、5元或6元碳环或杂环;
Y2是C-R10,其中R10是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基-C1-4烷基-、杂芳基-C1- 4烷基-、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C3-6环烯基-C1-4烷基-、CH2=CH-X2-、C3-6环烷基-C2-4烯基-X2-、C3-6环烷基-C2-4炔基-X2-、杂环基-C1-4烷基-或R8,其每个都任选地被1-5个R9基团或1-5个Rc基团或1-5个Rd基团或1-5个Re基团取代;其中X2是C1-4亚烷基、-O-、-S-或-NH-;Y1是N或C;并且下标m是0、1或2。在一些实施例中,R10是H。在一些实施例中,R10是H、卤素、C1-4烷基、C1-2烷氧基、CN、NH2、C1-2烷基NH、(C1-2烷基)2N。在一些实施例中,R10是C1-4烷基、卤素、-NH2、-CN、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或–OCHF2。在其他实施例中,R10是C1-4烷基。在其他实施例中,R7是C1-4烷基、卤素、-CN、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或–OCHF2。在其他实施例中,R7是C1-4烷基。在一些实施例中,下标m是0、1、2或3。在一个实施例中,Y1是N或C。在另一个实施例中,Y3是CH。
在一些实施例中,变量和取代基G、Y1、Y2、Y3、A、R7和下标m是如(I’)、(I’a)或(IV)的任何子通式中定义的、或如式(IV)的化合物的任何实施例中定义的。在式(I’a)的化合物的任何实施例中,G中的氢原子任选地被1至12、或1至8、或1至6、或1至3或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个氘原子取代,对于每个氘具有至少52.5%、60%、70%、75%、80%、90%、95%、99%、99.5%或99.9%的氘掺入。在一些实施例中,G中的每个氢原子任选地被氘原子取代,对于每个氘具有至少52.5%、60%、70%、75%、80%、90%、95%、99%、99.5%或99.9%的氘掺入。
在式(I’)或(I’a)的化合物的一些实施例中,G是任选地被取代的C1-6烷基。在其他实施例中,G是任选地被取代的芳基或任选地被取代的具有作为环成员的一个或多个氮原子的5元或6元杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选地与任选地被取代的具有作为环成员的0-2个选自O、N或S的杂原子的5元或6元环稠合。在一些例子中,G的烷基或芳香部分任选地被1-3个R7;或1-3个R8;或1-3个R9;或1-3个Ra;或1-3个Rc;或1-3个Rd;或1-3个Rg取代基取代。在其他例子中,G的烷基或芳香部分任选地被1-3个R21基团取代,后者选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、环丙基、苯基、CN、CN-CH2-、C1-4烷氧、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORi、-SRi、-OC(O)Ri、-OC(S)Ri、-C(O)Ri、-C(S)Ri、-C(O)ORi、-C(S)ORi、-S(O)Ri、-S(O)2Ri、-C(O)NHRi、-C(S)NHRi、-C(O)NRiRi、-C(S)NRiRi、-S(O)2NHRi、-S(O)2NRiRi、-C(NH)NHRi、-C(NH)NRiRi、-NHC(O)Ri、-NHC(S)Ri、-NRiC(O)Ri、-NRiC(S)Ri、-NHS(O)2Ri、-NRiS(O)2Ri、-NHC(O)NHRi、-NHC(S)NHRi、-NRiC(O)NH2、-NRiC(S)NH2、-NRiC(O)NHRi、-NRiC(S)NHRi、-NHC(O)NRiRi、-NHC(S)NRiRi、-NRiC(O)NRiRi、-NRiC(S)NRiRi、-NHS(O)2NHRi、-NRiS(O)2NH2、-NRiS(O)2NHRi、-NHS(O)2NRiRi、-NRiS(O)2NRiRi、-NHRi或-NRiRi,其中Ri是C1-2烷基或任选地被取代的苯基。
在式(I’)或(I’a)的化合物的一些实施例中,G是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、1H-1,2,4-三唑-5-基、1H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,5-三唑-3-基、1H-5-吡唑基、1H-4-吡唑基、1H-3-吡唑基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、其每个都任选地被1-3个R22基团取代,其独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、环丙基、苯基、CN、CN-CH2-、C1-4烷氧基或Rg;或1-3个Rg基团,其中R22中的氢原子任选地被1-8个氘原子取代。在一些实施例中,G是2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基,其每个都任选地被1-3个R22基团取代,其独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、环丙基、苯基、CN、CN-CH2-、C1-4烷氧基或Rg;或1-3个Rg基团。在其他例子中,G是1H-5-吡唑基、1H-4-吡唑基或1H-3-吡唑基,其每个都任选地被1-3个R22基团取代,其独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、环丙基、苯基、CN、CN-CH2-、C1-4烷氧基或Rg;或1-3个Rg基团。在其他例子中,G是1H-5-吡唑基,其任选地被1-3个R22基团取代,其独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、环丙基、苯基、CN、CN-CH2-、C1-4烷氧基或Rg;或1-3个Rg基团。在一些例子中,R22是-CD3、-C6D5、部分氘化的C1-6烷基或完全氘化的C1-6烷基。
在式(I’)、(I’a)、(I)、(II)或(III)的化合物的一些实施例中,本发明提供了式(IV)的化合物:
环A是具有作为环成员的1-3个选自O、N或S的杂原子的5元或6元稠合的杂环芳香环;或稠合的苯环;
每个R7独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-X1-芳基、芳基-C1-4烷基-X1-、杂芳基-X1-、杂芳基-C1-4烷基-X1-、C3-6环烷基-X1-、C3-6环烷基-C1-4烷基-X1-、C3-6环烯基-X1-、CH2=CH-X1、C3-6环烷基-C2-4烯基-X1、C3-6环烷基-C2-4炔基-X1、杂环基-X1-、杂环基-C1-4烷基-X1-或R8,其中R8选自卤素、CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-OC(S)Ra、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-C(O)NHRa、-C(S)NHRa、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)2NHRa、-S(O)2NRaRa、-C(NH)NHRa、-C(NH)NRaRa、-NHC(O)Ra、-NHC(S)Ra、-NRaC(O)Ra、-NRaC(S)Ra、-NHS(O)2Ra、-NRaS(O)2Ra、-NHC(O)NHRa、-NHC(S)NHRa、-NRaC(O)NH2、-NRaC(S)NH2、-NRaC(O)NHRa、-NRaC(S)NHRa、-NHC(O)NRaRa、-NHC(S)NRaRa、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-NHS(O)2NHRa、-NRaS(O)2NH2、-NRaS(O)2NHRa、-NHS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NHRa或-NRaRa,其中每个Ra独立地选自C1-6烷基、芳基、芳基-C1- 2烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-4烷基,其中每个Ra进一步任选地被1-3个Rb取代基取代,其独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基;其中X1是键或–C(O)-并且其中R7任选地被1-5个R9成员取代,后者选自卤素、-CH=CH2、CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORc、-SRc、-OC(O)Rc、-OC(S)Rc、-P(=O)HRc、-P(=O)RcRc、-PH(=O)ORc、-P(=O)(ORc)2、-OP(=O)(ORc)2、-C(O)Rc、-C(S)Rc、-C(O)ORc、-C(S)ORc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-C(O)NHRc、-C(S)NHRc、-C(O)NRcRc、-C(S)NRcRc、-S(O)2NHRc、-S(O)2NRcRc、-C(NH)NHRc、-C(NH)NRcRc、-NHC(O)Rc、-NHC(S)Rc、-NRcC(O)Rc、-NRcC(S)Rc、-NHS(O)2Rc、-NRcS(O)2Rc、-NHC(O)NHRc、-NHC(S)NHRc、-NRcC(O)NH2、-NRcC(S)NH2、-NRcC(O)NHRc、-NRcC(S)NHRc、-NHC(O)NRcRc、-NHC(S)NRcRc、-NRcC(O)NRcRc、-NRcC(S)NRcRc、-NHS(O)2NHRc、-NRcS(O)2NH2、-NRcS(O)2NHRc、-NHS(O)2NRcRc、-NRcS(O)2NRcRc、-NHRc、Rc或-NRcRc,其中每个Rc独立地选自C1-6烷基、芳基、芳基-C1-2烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-4烷基,其中每个Rc进一步任选地被1-3个Rd基团取代,其独立地选自CN、-OH、-N(Re)(Re)、-NO2、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-C(NH)NH2、-P(=O)HRe、-P(=O)ReRe、-PH(=O)ORe、-P(=O)(ORe)2、-OP(=O)(ORe)2、-OC(O)Re、-OC(S)Re、-C(O)Re、-C(S)Re、-C(O)ORe、-S(O)2Re、-C(O)NHRe、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基,其中每个Re独立地为C1-6烷基;或者两个相邻的R7取代基和它们连接的原子一起形成具有作为环成员的1-2个选自O、N或S的杂原子的4元、5元或6元碳环或杂环;
Y2是C-R10,其中R10是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基-C1-4烷基-、杂芳基-C1- 4烷基-、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C3-6环烯基-C1-4烷基-、CH2=CH-X2-、C3-6环烷基-C2-4烯基-X2-、C3-6环烷基-C2-4炔基-X2-、杂环基-C1-4烷基-或R8,其每个都任选地被1-5个R9基团或1-5个Rc基团或1-5个Rd基团或1-5个Re基团取代;其中X2是C1-4亚烷基、-O-、-S-或-NH-;Y1是N或C;并且下标m是0、1或2。在一些实施例中,R10是H。在其他实施例中,R10是H、卤素、C1-4烷基、C1-2烷氧基、CN、NH2、C1-2烷基NH、(C1-2烷基)2N。在其他实施例中,R10是C1-4烷基、卤素、-CN、-NH2、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或–OCHF2。在其他实施例中,R10是C1-4烷基。在其他实施例中,R7是C1-4烷基、卤素、-CN、-OCH3、CF3、CN、-OCF3、-CHF2、-CH2F、-OCH2F或–OCHF2。在其他实施例中,R7是C1-4烷基。在一个实施例中,Y1是C。在一个实施例中,Y3是CH。
在(IV)或(I’a)的化合物的一些实施例中,下标m是1或2并且式(IV)的所有其他取代基是如本文所述的任何实施例中定义的。在一个例子中,下标m是1。在另一个例子中,下标m是2。在另一个例子中,下标m是0。式(IV)的所有其他变量Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5和R7是如本文所述的任何实施例中定义的。
在(IV)或(I’a)的化合物的一些实施例中,R7独立地选自C1-6烷基、氘化的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-X1-芳基、芳基-C1-4烷基-X1-、杂芳基-X1-、杂芳基-C1-4烷基-X1-、C3-6环烷基-X1-、C3-6环烯基-X1-、C3-6环烷基-C1-4烷基-X1-、杂环基-X1-、杂环基-C1-4烷基-X1-、CH2=CH-X1、C3-6环烷基-C2-4烯基-X1、C3-6环烷基-C2-4炔基-X1、卤素、CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-OC(S)Ra、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-C(O)NHRa、-C(S)NHRa、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)2NHRa、-S(O)2NRaRa、-C(NH)NHRa、-C(NH)NRaRa、-NHC(O)Ra、-NHC(S)Ra、-NRaC(O)Ra、-NRaC(S)Ra、-NHS(O)2Ra、-NRaS(O)2Ra、-NHC(O)NHRa、-NHC(S)NHRa、-NRaC(O)NH2、-NRaC(S)NH2、-NRaC(O)NHRa、-NRaC(S)NHRa、-NHC(O)NRaRa、-NHC(S)NRaRa、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-NHS(O)2NHRa、-NRaS(O)2NH2、-NRaS(O)2NHRa、-NHS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NHRa或-NRaRa,其中每个Ra独立地为C1-6烷基、芳基、芳基-C1-2烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-4烷基,其中每个Ra进一步任选地被1-3个Rb取代基取代,其独立地选自C1-6烷基、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-Cl、-F、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2或-OCH2F;其中X1是键或–C(O)-并且其中R7的脂族或芳香部分任选地被1-5个R9成员取代,后者选自卤素、CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORc、-SRc、-P(=O)HRc、-P(=O)RcRc、-PH(=O)ORc、-P(=O)(ORc)2、-OP(=O)(ORc)2、-OC(O)Rc、-OC(S)Rc、-C(O)Rc、-C(S)Rc、-C(O)ORc、-C(S)ORc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-C(O)NHRc、-C(S)NHRc、-C(O)NRcRc、-C(S)NRcRc、-S(O)2NHRc、-S(O)2NRcRc、-C(NH)NHRc、-C(NH)NRcRc、-NHC(O)Rc、-NHC(S)Rc、-NRcC(O)Rc、-NRcC(S)Rc、-NHS(O)2Rc、-NRcS(O)2Rc、-NHC(O)NHRc、-NHC(S)NHRc、-NRcC(O)NH2、-NRcC(S)NH2、-NRcC(O)NHRc、-NRcC(S)NHRc、-NHC(O)NRcRc、-NHC(S)NRcRc、-NRcC(O)NRcRc、-NRcC(S)NRcRc、-NHS(O)2NHRc、-NRcS(O)2NH2、-NRcS(O)2NHRc、-NHS(O)2NRcRc、-NRcS(O)2NRcRc、-NHRc、Rc或-NRcRc,其中每个Rc独立地为C1-6烷基、芳基、芳基-C1-2烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-4烷基,其中每个Rc进一步任选地被1-3个Rd基团取代,其独立地选自CN、-OH、-N(Re)(Re)、-NO2、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-C(NH)NH2、-P(=O)HRe、-P(=O)ReRe、-PH(=O)ORe、-P(=O)(ORe)2、-OP(=O)(ORe)2、-OC(O)Re、-OC(S)Re、-C(O)Re、-C(S)Re、-C(O)ORe、-S(O)2Re、-C(O)NHRe、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基,其中Re是C1-6烷基;或者两个相邻的R7取代基和它们连接的原子一起形成具有作为环成员的1-2个选自O、N或S的杂原子的4元、5元或6元碳环或杂环;并且下标m是0、1或2。在一些例子中,X1是键。在其他例子中,X1是–C(O)-。在一些例子中,R9是CN、–CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-Cl、-F、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2或-OCH2F、-P(=O)CH3、-P(=O)(CH3)2、-PH(=O)O(C1-4烷基)、-P(=O)(OC1-4烷基)2、-OP(=O)(OC1-4烷基)2、C1-6烷基、苯基、完全氘化的苯基、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-恶唑基、5-恶唑基、4-恶唑基、2-硫代苯基、3-硫代苯基、1-哌啶基、4-哌啶基或4-吗啉基、4-吗啉基羰基、环丙基羰基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-哌嗪基羰基、1-哌啶基羰基、1-吡咯烷基羰基、二甲基氨基、2-(4-吗啉基)乙氧基、3-甲氧基丙氧基、二甲基氨基甲酰基、乙酰氨基、丙酰基、硫代吗啉基、1,吡咯烷基、甲基磺酰基氨基、甲基磺酰基、丙酰基氨基、1-环戊烯基、1-环己烯基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、1,2,3,6-四氢吡啶-5-基、2,5-二氢-1H-吡咯并-3-基、2,5-二氢-吡咯并-1-基,其每个都任选地被1-3个Rj基团取代,其独立地选自OH、NH2、CN、–CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-Cl、-F、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、C1-6烷基、4-吗啉基、4-吗啉基羰基、环丙基、环丙基甲基、环丙基羰基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-哌嗪基羰基、1-哌啶基羰基、1-吡咯烷基羰基、二甲基氨基、2-(4-吗啉基)乙氧基、3-甲氧基丙氧基、乙酰氨基、丙酰基、甲基磺酰基氨基、甲基磺酰基、丙酰基氨基、二甲基氨基甲酰基或乙氧基羰基氨基。在其他例子中,Ra是C1-6烷基、苯基、完全氘化的苯基、苄基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-恶唑基、5-恶唑基、4-恶唑基、2-硫代苯基、3-硫代苯基、1-哌啶基、4-哌啶基或4-吗啉基、4-吗啉基羰基、环丙基羰基、1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-哌嗪基羰基、1-哌啶基羰基、1-吡咯烷基羰基、二甲基氨基、2-(4-吗啉基)乙氧基、3-甲氧基丙氧基、二甲基氨基甲酰、乙酰氨基、丙酰基、硫代吗啉基、1-吡咯烷基、甲基磺酰基氨基、甲基磺酰基、丙酰基氨基、1-环戊烯基、1-环己烯基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、1,2,3,6-四氢吡啶-5-基、2,5-二氢-1H-吡咯并-3-基、2,5-二氢-吡咯并-1-基,其每个都任选地被1-3个Rj基团取代。在其他例子中,Ra、Rc或R9独立地为C1-6烷基或C1-4烷氧基,其每个都任选地被一成员取代,该成员选自C1-6烷基、甲氧基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-恶唑基、5-恶唑基、4-恶唑基、2-硫代苯基、3-硫代苯基、1-哌啶基、4-哌啶基或4-吗啉基。在其他例子中,Rd选自C1-6烷基、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-Cl、-F、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)。式(I’a)或(IV)的所有其他变量Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5和下标m是如本文描述的任何实施例中定义的。
在式(IV)或(I’a)的化合物的一些实施例中,R7选自卤素、-CN、乙烯基-X1、C1-6烷基-X1、C1-6烷氧基-X1、C2-6炔基-X1、C3-6环烷基-X1、C3-6环烯基-X1-、C3-6环烷基-C1-4烷基-X1、C3-6环烷基-C2-4炔基-X1、芳基-X1、芳基-C1-4烷基-X1、杂芳基-X1、杂芳基-C1-4烷基-X1、杂环基-X1、杂环基-C1-4烷基、-C(O)-Ra、-C(O)NHRa、-C(O)NRaRa、-NHC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NHC(O)NHRa、-NHC(O)NRaRa、-NRaRa、-NHRa、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-SO2Ra、-NHSO2Ra、-NHSO2NHRa、-NHSO2NRaRa、-SO2NHRa或-SO2NRaRa,其中在每个发生点R7任选地被1-4个R9成员取代。在一些例子中,每个R9独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环基或杂环基-C1-4烷基或R8。在一个例子中,R7是H。在其他例子中,芳香环上两个相邻的R9取代基一起形成具有0-2个选自O、N或S的杂原子的5元或6元环。式(I’a)或(IV)的所有其他变量Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5和下标m是如本文描述的任何实施例中定义的。
在式(IV)或(I’a)的化合物的一些实施例中,R7选自卤素、CN、乙烯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C3-6环烷基-C1-4烷基、C3-6环烷基-C2-4炔基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基、杂环烷基-C1-4烷基、-C(O)-Ra、-C(O)NHRa、-C(O)NRaRa、-NHC(O)Ra、-NHC(O)ORa、-NHC(O)NHRa、-NHC(O)NRaRa、-NRaRa、-NHRa、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-SO2Ra、-NHSO2Ra、-NHSO2NHRa、-NHSO2NRaRa、-SO2NHRa或-SO2NRaRa,其每个都任选地独立地被1-4个R9取代基取代;或者任选地独立地被1-4个Rc取代基取代;或者任选地独立地被1-4个Rd取代基取代;或者任选地被1-4个R15取代基取代,其选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、杂环烷基-C1-4烷基、-C(O)-Rc、-C(O)NHRc、-C(O)NRcRc、-NHC(O)Rc、-P(=O)HRc、-P(=O)RcRc、-PH(=O)ORc、-P(=O)(ORc)2、-OP(=O)(ORc)2、-NHC(O)ORc、-NHC(O)NHRc、-NRcRc、-NHRc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NHRc、-SO2Rc、-NHSO2Rc、-SO2NHRc或-SO2NRcRc;或者任选地独立地被1-4个R16取代基取代,其选自C1-6烷基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-Cl、-F、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、4-吗啉基、环丙基、环丙氧基、环丙基甲基、1-吡咯烷基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、乙酰基、甲氧基羰基、乙酰氨基、二甲基氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、甲基磺酰基或甲基磺酰基氨基。在一些例子中,Rc是C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-4烷基。式(I’a)或(IV)的所有其他变量Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5和下标m是如本文描述的任何实施例中定义的。
在式(IV)或(I’a)的化合物的一些实施例中,R7选自芳基、杂芳基、C2-6炔基、C3-6环烯基、杂环烷基、-C(O)-Ra、-C(O)NHRa、-C(O)NRaRa、-C(O)ORa、-SO2NHRa或-SO2NRaRa,其每个都任选地被以下基团取代:(i)1-4个R9取代基;或(ii)1-4个Rc取代基;或(iii)1-4个Rd取代基;或(iv)1-4个R15取代基,其选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、杂环烷基-C1-4烷基、-C(O)-Rc、-C(O)NHRc、-C(O)NRcRc、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)NHRc、-NRcRc、-NHRc、-C(O)ORc、-P(=O)HRc、-P(=O)RcRc、-PH(=O)ORc、-P(=O)(ORc)2、-OP(=O)(ORc)2、-OC(O)Rc、-OC(O)NHRc、-SO2Rc、-NHSO2Rc、-SO2NHRc或-SO2NRcRc;或(v)1-4个R16基团;或(vi)1-4个R17取代基,其独立地选自C1-6烷基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-Cl、-F、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、4-吗啉基、硫代吗啉基、1-哌啶基、环丙基、1-氰基环丙基、环丙氧基、环丙基甲基、1-吡咯烷基、1-哌嗪基、1-哌嗪基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、乙酰基、甲氧基羰基、乙酰氨基、二甲基氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、甲基磺酰基、甲基磺酰基氨基、-C1-2烷基-Rk、-C(O)-Rk、-C(O)NHRk、-C(O)NRkRk、-NHC(O)Rk、-P(=O)HRk、-P(=O)RkRk、-PH(=O)ORk、-P(=O)(ORk)2、-OP(=O)(ORk)2、-C(O)ORk、-OC(O)Rk、-SO2Rk、-NHSO2Rk、-SO2NHRk、-SO2NRkRk,其中每个Rk独立地为C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或杂环烷基,其中Rk进一步任选地被1-3个Rd、Re或Rj基团取代;或(vii)1-4个R18取代基,其选自F、Cl、I、-CH3、-OCH3、OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、环丙基、环丙基甲基、1-氰基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-PH(=O)-C1-6烷基、-P(=O)(C1-6烷基)2、-PH(=O)O(C1-6烷基)、-P(=O)(OC1-6烷基)2、-OP(=O)(OC1-6烷基)2、-NHSO2-C1-6烷基、-SO2NH-C1-6烷基、-NHC(O)-C1-6烷基、-C(O)NH-C1-6烷基、-NHC(O)NH-C1-6烷基、NHC(O)O-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)O-C1-6烷基、-OC(O)-C1-6烷基、-NHSO2CH3、NH2C(O)-、CH3NHC(O)-、NH2SO2-、CH3SO2-、(CH3)2NC(O)-、CH3C(O)NH-、CH3SO2NH-、苄基、苄基-C(O)、(C1-4烷基)OC(O)-、环丙基-C(O)-、环丙基乙基-C(O)-、环丁基-C(O)-、环丁基甲基-C(O)-、Ph-NH-C(O)-、4-吗啉基、4-吗啉基甲基、4-吗啉基乙基、硫代吗啉基、4-硫代吗啉基-C(O)-、4-吗啉基-C(O)-、1-哌啶基、1-哌啶基-C(O)-、p-CH3-Ph-SO2NH-、Ph-SO2NH-、丙基-SO2NH-、环丙基-SO2NH-、环丁基-SO2NH-、丁基SO2NH-、乙氧基羰基-NH-、甲氧基羰基-NH-、环丙氧基、环丙基甲基、1-吡咯烷基、1-哌嗪基、1-哌嗪基羰基、4-甲基-1-哌嗪基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、乙酰基、甲氧基羰基、乙酰氨基、二甲基氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙氧基羰基氨基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、1-吗啉基乙基、3-甲氧基丙氧基、2-(4-吗啉基)乙氧基、4-吗啉基甲基羰基或4-吗啉基乙基羰基,其中在每个发生点,R18进一步任选地被1-3个基团取代,该基团独立地选自-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。式(I’a)或(IV)的所有其他变量Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5和下标m是如本文所述的式(I’a)或(IV)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(IV)或(I’a)的化合物的一些实施例中,R7选自芳基、杂芳基、C2-6炔基、C3-6环烯基或杂环烷基,其每个都任选地被以下基团取代:(i)1-4个R9取代基;或(ii)1-4个Rc取代基;或(iii)1-4个Rd取代基;或(iv)1-4个R15取代基;或(v)1-4个R16基团;或(vi)1-4个R17取代基,其独立地选自C1-6烷基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-Cl、-F、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、4-吗啉基、1-哌啶基、环丙基、1-氰基环丙基、环丙氧基、环丙基甲基、1-吡咯烷基、1-哌嗪基、1-哌嗪基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、乙酰基、甲氧基羰基、乙酰氨基、二甲基氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、甲基磺酰基、甲基磺酰基氨基、-C1-2烷基-Rk、-C(O)-Rk、-P(=O)HRk、-P(=O)RkRk、-PH(=O)ORk、-P(=O)(ORk)2、-OP(=O)(ORk)2、-C(O)NHRk、-C(O)NRkRk、-NHC(O)Rk、-C(O)ORk、-OC(O)Rk、-SO2Rk、-NHSO2Rk、-SO2NHRk、-SO2NRkRk,其中每个Rk独立地为C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或杂环烷基,其中Rk进一步任选地被1-3个Rd、Re或Rj基团取代;或(vii)1-4个R18取代基,其选自F、Cl、I、-CH3、-OCH3、OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、环丙基、1-氰基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-NHSO2CH3、NH2C(O)-、CH3NHC(O)-、NH2SO2-、CH3SO2-、-PH(=O)-C1-6烷基、-P(=O)(C1-6烷基)2、-PH(=O)(OC1-6烷基)、-P(=O)(OC1-6烷基)2、-OP(=O)(OC1-6烷基)2、(CH3)2NC(O)-、CH3C(O)NH-、CH3SO2NH-、苄基、苄基-C(O)、(C1-4烷基)OC(O)-、环丙基-C(O)-、环丙基乙基-C(O)-、环丁基-C(O)-、环丁基甲基-C(O)-、Ph-NH-C(O)-、4-吗啉基、4-吗啉基甲基、4-吗啉基乙基、4-吗啉基-C(O)-、1-哌啶基、1-哌啶基-C(O)-、p-CH3-Ph-SO2NH-、Ph-SO2NH-、丙基-SO2NH-、环丙基-SO2NH-、环丁基-SO2NH-、丁基SO2NH-、乙氧基羰基-NH-、甲氧基羰基-NH-、环丙氧基、环丙基甲基、1-吡咯烷基、1-哌嗪基、1-哌嗪基羰基、4-甲基-1-哌嗪基羰基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、乙酰基、甲氧基羰基、乙酰氨基、二甲基氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙氧基羰基氨基、1-吗啉基乙基、3-甲氧基丙氧基、2-(4-吗啉基)乙氧基、4-吗啉基甲基羰基或4-吗啉基乙基羰基,其中在每个发生点,R18进一步任选地被1-3个基团取代,该基团独立地选自–CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。式(I’a)或(IV)的所有其他变量Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5和下标m是如本文所述的式(I’a)或(IV)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(IV)或(I’a)的化合物的一些实施例中,R7选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、完全氘化的吡啶基、苯基、完全氘化的苯基、1-吡唑基、3-1H-吡唑基、4-1H-吡唑基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、3-氟丙炔基、环丙基-乙炔基、环丁基-乙炔基、环戊基-乙炔基、环己基-乙炔基、1-环戊烯基-乙炔基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-哌嗪基、1-哌啶基、吗啉基、1,2,5,6-四氢吡啶-4-基、1,2,5,6-四氢吡啶-3-基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷-5-基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、二氢化茚基、1,2-苯并恶唑基、1,3-苯并恶唑基、1-环己烯基、1-环戊烯基、-环辛烯基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5,6-二氢-2H-吡喃-4-基、5,6-二氢-2H-吡喃-3-基、1-吡咯并基、2-吡咯并基、3-吡咯并基、2-咪唑并基、4-咪唑并基、1-吡唑基、2-吡唑基、3-吡唑基、2-恶唑基、4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-3-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-2-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-4-基、1,2,4-三唑-5-基、1-氧杂-2,3-二唑-4-基、1-氧杂-2,3-二唑-5-基、1-氧杂-2,4-二唑-3-基、1-氧杂-2,4-二唑-5-基、1-氧杂-2,5-二唑-3-基、1-氧杂-2,5-二唑-4-基、1-硫杂-2,3-二唑-4-基、1-硫杂-2,3-二唑-5-基、1-硫杂-2,4-二唑-3-基、1-硫杂-2,4-二唑-5-基、1-硫杂-2,5-二唑-3-基、1-硫杂-2,5-二唑-4-基、1-四唑基,3-四唑基、1H-5-四唑基、3H-5-四唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-硫代苯基或3-硫代苯基,其每个都任选地被以下基团取代:(i)1-4个R9取代基;或(ii)1-4个Rc取代基;或(iii)1-4个Rd取代基;或(iv)1-4个R15取代基,其选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、杂环烷基-C1-4烷基、-C(O)-Rc、-C(O)NHRc、-C(O)NRcRc、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)NHRc、-NRcRc、-NHRc、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NHRc、-SO2Rc、-NHSO2Rc、-SO2NHRc或-SO2NRcRc;或(v)1-4个R16基团;或(vi)1-4个R17取代基,其独立地选自C1-6烷基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-Cl、-F、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、4-吗啉基、硫代吗啉基、1-哌啶基、环丙基、1-氰基环丙基、环丙氧基、环丙基甲基、1-吡咯烷基、1-哌嗪基、1-哌嗪基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、乙酰基、甲氧基羰基、乙酰氨基、二甲基氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、甲基磺酰基、甲基磺酰基氨基、-C1-2烷基-Rk、-C(O)-Rk、-C(O)NHRk、-C(O)NRkRk、-NHC(O)Rk、-C(O)ORk、-PH(=O)Rk、-P(=O)RkRk、-PH(=O)ORk、-P(=O)(ORk)2、-OP(=O)(ORk)2、-OC(O)Rk、-SO2Rk、-NHSO2Rk、-SO2NHRk、-SO2NRkRk,其中每个Rk独立地为C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或杂环烷基,其中Rk进一步任选地被1-3个Rd、Re或Rj基团取代;或(vii)1-4个R18取代基,其选自F、Cl、I、-CH3、-OCH3、OCH2CH3、-O-CH(CH3)2、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、环丙基、1-氰基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-NHSO2CH3、NH2C(O)-、CH3NHC(O)-、NH2SO2-、CH3SO2-、(CH3)2NC(O)-、CH3C(O)NH-、CH3SO2NH-、苄基、苄基-C(O)、(C1-4烷基)OC(O)-、环丙基-C(O)-、环丙基乙基-C(O)-、环丁基-C(O)-、环丁基甲基-C(O)-、Ph-NH-C(O)-、硫代吗啉基、4-硫代吗啉基-C(O)-、-PH(=O)-C1-6烷基、-P(=O)(C1-6烷基)2、-PH(=O)(OC1-6烷基)、-P(=O)(OC1-6烷基)2、-OP(=O)(OC1-6烷基)2、4-吗啉基、4-吗啉基甲基、4-吗啉基乙基、4-吗啉基-C(O)-、1-哌啶基、1-哌啶基-C(O)-、p-CH3-Ph-SO2NH-、Ph-SO2NH-、丙基-SO2NH-、环丙基-SO2NH-、环丁基-SO2NH-、丁基SO2NH-、乙氧基羰基-NH-、甲氧基羰基-NH-、环丙氧基、环丙基甲基、1-吡咯烷基、1-哌嗪基、1-哌嗪基羰基、4-甲基-1-哌嗪基羰基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、乙酰基、甲氧基羰基、乙酰氨基、二甲基氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙氧基羰基氨基、1-吗啉基乙基、3-甲氧基丙氧基、2-(4-吗啉基)乙氧基、4-吗啉基甲基羰基或4-吗啉基乙基羰基,其中在每个发生点,R18进一步任选地被1-3个基团取代,该基团独立地选自–CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。在一些实施例中,R7中的氢原子任选地被1至12、或1至8、或1至6、或1至3或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个氘原子取代,对于每个氘具有至少52.5%、60%、70%、75%、80%、90%、95%、99%、99.5%或99.9%的氘掺入。在一些实施例中,R7中的每个氢原子任选地被氘原子取代,对于每个氘具有至少52.5%、60%、70%、75%、80%、90%、95%、99%、99.5%或99.9%的氘掺入。式(I’a)或(IV)的所有其他变量Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5和下标m是如本文所述的式(I’a)或(IV)的化合物的任何实施例中定义的。
在式(IV)或(I’a)的化合物的一些实施例中,R7选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-甲氧基-4-吡啶基、苯基、1-吡唑基、3-1H-吡唑基、4-1H-吡唑基、1-甲基-4-吡唑基、1,3-二甲基-5-吡唑基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、3-氟丙炔基、环丙基-乙炔基、环丁基-乙炔基、环戊基-乙炔基、环己基-乙炔基、1-环戊烯基-乙炔基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、1-甲基-1-环丙基、1-环丙基乙基、1-甲基-1-环丁基、1-环丁基乙基、甲氧基甲氧基、4-吗啉基甲氧基、1-哌啶基甲氧基、4,4-二氟哌啶基、4-乙氧基羰基-1-哌嗪基、1-哌嗪基、1-哌啶基、4-吗啉基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、1,2,3,6-四氢吡啶-5-基、1-环丙基羰基-2,3,6-三氢吡啶-4-基、2,2,6,6-四甲基-1,5-二氢吡啶-4-基、2,2,6,6-四甲基-1,5-二氢吡啶-3-基、1-环丙基羰基-2,3,6-三氢吡啶-5-基、1-甲基磺酰基-2,3,6-三氢吡啶-4-基、1-甲基磺酰基-2,3,6-三氢吡啶-5-基、1-(4-吗啉基羰基)-2,3,6-三氢吡啶-4-基、1-(4-吗啉基羰基)-2,3,6-三氢吡啶-5-基、1-叔丁氧基羰基-2,3,6-三氢吡啶-4-基、1-叔丁氧基羰基-2,3,6-三氢吡啶-5-基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷-5-基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、二氢化茚基、1,2-苯并恶唑基、1,3-苯并恶唑基、1-环己烯基、1-环戊烯基、1-环辛烯基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-环丙基-5-嘧啶基、2-环丙基-嘧啶-5-基、2-吡嗪基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5,6-二氢-2H-吡喃-4-基、5,6-二氢-2H-吡喃-3-基、1-吡咯并基、2-吡咯并基、3-吡咯并基、2-咪唑并基、4-咪唑并基、1-吡唑基、2-吡唑基、3-吡唑基、2-恶唑基、4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-3-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-2-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-4-基、1,2,4-三唑-5-基、1-氧杂-2,3-二唑-4-基、1-氧杂-2,3-二唑-5-基、1-氧杂-2,4-二唑-3-基、1-氧杂-2,4-二唑-5-基、1-氧杂-2,5-二唑-3-基、1-氧杂-2,5-二唑-4-基、1-硫杂-2,3-二唑-4-基、1-硫杂-2,3-二唑-5-基、1-硫杂-2,4-二唑-3-基、1-硫杂-2,4-二唑-5-基、1-硫杂-2,5-二唑-3-基、1-硫杂-2,5-二唑-4-基、1-四唑基,3-四唑基、1H-5-四唑基、3H-5-四唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-硫代苯基、3-硫代苯基、3-氯-5-硫代苯基或1-环丙基羰基-哌啶-4-基,其每个都任选地被以下基团取代:1-4个R16或R17取代基;或1-4个R18取代基,其中在每个发生点,R18进一步任选地被1-3个R19取代基取代,其选自CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2-。在一些例子中,Rk是C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-2烷基、4-吗啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、2-氧-1-吡咯烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、哌嗪基、苯基或苄基,其每个都任选地被1-3个取代基取代,该取代基选自–CH3、-OCH3、F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、-OCF3、-N(CH3)2、-NHCH3。式(I’a)或(IV)的所有其他变量Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5和下标m是如本文所述的任何实施例中定义的。
在式(IV)或(I’a)的化合物的一些实施例中,R7选自3-氟丙炔基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-甲氧基-4-吡啶基、苯基、1-吡唑基、3-1H-吡唑基、4-1H-吡唑基、1-甲基-4-吡唑基、1,3-二甲基-5-吡唑基、4-吗啉基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2,5-二甲基-4-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-甲基-5-噻唑基、1-异丙基-吡唑-4-基、1-环己烯基、1-环戊烯基、1-环辛烯基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、1,2,3,6-四氢吡啶-5-基、环丙基、2,5-二氢-1H-吡咯并-3-基、2,5-二氢-1H-吡咯并-2-基或2,5-二氢吡咯-1-基,其每个都任选地被以下基团取代:1-4个R16或R17取代基;或1-4个R18取代基,其中在每个发生点,R18进一步任选地被1-3个R19取代基取代,其选自CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2-。在一些例子中,Rk是C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-2烷基、4-吗啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2-氧-1-吡咯烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、哌嗪基、苯基或苄基,其每个都任选地被1-3个取代基取代,该取代基选自–CH3、-OCH3、F、Cl、CN、CF3、CHF2、CH2F、-OCF3、-N(CH3)2、-NHCH3。式(I’a)或(IV)的所有其他变量Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5和下标m是如本文所述的任何实施例中定义的。
在式(IV)或(I’a)的化合物的一些实施例中,R7是H、CN、乙烯基、C1-6烷基、氘化的C1-6烷基、完全氘化的C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、2-环丙基乙炔基、吡啶基、苯基、苄基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、环丙基、环丙基甲基、环丙基羰基、环丁基、环丁基甲基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环己基甲基、苯并基、苯基氨基甲酰、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、环戊烯基、环己烯基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷-5-基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、二氢化茚基、1,2-苯并恶唑基、1,3-苯并恶唑基,其每个都任选地被1-4个成员取代,该成员独立地选自卤素、–CH3、CD3、-OCH3、CN、CF3、CF3O-、-CF2H、CHF2O-、-N(CH3)2、-NHCH3、CH3CONH-、NH2C(O)-、CH3NHC(O)-、(CH3)2NC(O)-、环丙基、1-氰基环丙基、CH3SO2NH-、环丙基-SO2NH-、丁基-SO2NH-、p-CH3C6H4SO2NH-、NH2SO2-、CH3NHSO2-、(CH3)2NSO2-、4-吗啉基、哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基、环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、4-吗啉基羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、叔丁氧基羰基或2-(4-吗啉基)-乙基。式(I’a)或(IV)的所有其他变量Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5和下标m是如本文所述的任何实施例中定义的。
在式(IV)或(I’a)的化合物的一些实施例中,R7选自Cl、Br、苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-环丙基羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、1-吗啉基羰基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、1,2,3,6-四氢吡啶-5-基、1,3-二甲基-吡唑-4-基或1-(4-哌啶基)吡唑-4-基、3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基、1-(环丙基羰基)-2,5-二氢-吡咯并-3-基、3-氟-丙炔基、3,5-二甲基-异恶唑-4-基、5-噻唑基,其每个都任选地被1-3个R14取代基取代,其任选地选自F、Cl、–CH3、-Et、丙基、异丙基、2-甲基丙基、CD3、-OCH3、CN、CH2F、-CF2H、CF3、CF3O-、CHF2O-、CH2FO-、NH2、-N(CH3)2、-NHCH3、CH3CONH-、NH2C(O)-、CH3NHC(O)-、(CH3)2NC(O)-、-PH(=O)(C1-4烷基)、-P(=O)(C1-4烷基)2、-PH=O)CH3、-P(=O)(CH3)2、环丙基、1-氰基环丙基、4-吗啉基、4-吗啉基甲基、4-硫代吗啉基、4-吗啉基羰基、4-硫代吗啉基羰基、4-吗啉基甲基羰基、4-硫代吗啉基甲基羰基、环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、4-哌啶基、4-哌啶基羰基、1-哌啶基羰基、1-哌嗪基羰基、叔丁氧基羰基、2-(4-吗啉基)-乙基、2-(4-吗啉基)-乙氧基、1,2-二羟基乙基羰基、3-甲氧基丙氧基、1-吡咯烷基、PhSO2NH-、C1-4烷基-SO2NH-、环丙基-SO2NH-、p-CH3C6H4SO2NH-、NH2SO2-、C1-4烷基-NHSO2-、(C1-4烷基)2NSO2-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)-、C1-4烷基-SO2-、4-吗啉基-C1-4烷氧基、或1-吡咯烷基羰基,其每个都任选地被1-2个C1-4烷基基团取代。式(I’a)或(IV)的所有其他变量Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5和下标m是如本文所述的任何实施例中定义的。
在式(IV)或(I’a)的化合物的一些实施例中,R7是任选地被以下基团取代的芳基:(i)1-3个R9取代基;或R7上两个相邻的R9取代基,与它们连接的原子一起形成具有0-2个选自O、N或S的额外的杂原子的5元或6元环并且任选地被1-3个Rd取代基取代;或(ii)1-3个Rc取代基;或(iii)1-3个Rd取代基;或(iv)1-3个R15取代基;或(v)1-3个R16或R17取代基;或(vi)1-3R18取代基,在此每个R7、R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基进一步任选地被1-3个R19取代基取代,其独立地选自–CN、F、Cl、I、-OCH3、C1- 6烷基、环丙基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。在一些例子中,R7是苯基或完全氘化的苯基(C6D5),其每个都任选地被以下基团取代:1-3个R16或R17取代基;或1-3个R18取代基,其中R16、R17和R18每个都进一步任选地被1-3个R19基团取代。在其他例子中,R7是任选地被1-3个取代基取代的苯基,该取代基独立地选自F、Cl、CH3、-OCH3、CF3、CF3O-、-CFH2、-CF2H、CHF2O-、CH2FO-、-NHCH3、-N(CH3)2、-CN、4-吗啉基、4-吗啉基甲基、1-哌啶基、4-甲基-1-哌嗪基、1-吡咯烷基、1-吡咯烷基羰基、4-吗啉基羰基、1-哌啶基羰基、4-甲基-1-哌嗪基羰基、1-吡咯烷基羰基、环丙基、环丙基羰基、4-吗啉基乙基、CH3SO2、CH3SO2NH-、CH3C(O)-、4-吗啉基甲基羰基、1,2-二羟基丙酰基、(CH3)2NC(O)-或甲氧基羰基氨基,其每个都任选地被1-2个基团取代,该基团独立地选自C1-6烷基、C1-4烷氧基、4-吗啉基或4-吗啉基甲基。在其他例子中,R7是1-萘基、或2-萘基,其每个都任选地被以下基团取代:11-3个R16或R17取代基;或1-3个R18取代基,其中R16、R17和R18每个都进一步任选地被1-3个R19基团取代。在一些实施例中,R7中的氢原子任选地被1至12、或1至8、或1至6、或1至3或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个氘原子取代,对于每个氘具有至少52.5%、60%、70%、75%、80%、90%、95%、99%、99.5%或99.9%的氘掺入。在一些实施例中,R7中的每个氢原子任选地被氘原子取代,对于每个氘具有至少52.5%、60%、70%、75%、80%、90%、95%、99%、99.5%或99.9%的氘掺入。式(I’a)或(IV)的所有其他变量Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5和下标m是如本文所述的任何实施例中定义的。
在式(IV)或(I’a)的化合物的一些实施例中,R7是1H-4-苯并三唑基、1H-5-苯并三唑基、1H-4-苯并咪唑基、1H-5-苯并咪唑基、1H-4-吲唑基、1H-5-吲唑基、1H-6-吲唑基、1H-7-吲唑基、1H-4-吲哚基、1H-5-吲哚基、1H-6-吲哚基、1H-7-吲哚基、2-氧-6-吲哚啉基、2-氧-4-吲哚啉基、2-氧-5-吲哚啉基、2-氧-7-吲哚啉基、1,2-苯并恶唑-4-基、1,2-苯并恶唑-5-基、1,2-苯并恶唑-6-基、1,2-苯并恶唑-7-基、1,3-苯并恶唑-4-基、1,3-苯并恶唑-5-基、1,3-苯并恶唑-6-基、1,3-苯并恶唑-7-基、1,2-苯并噻唑-4-基、1,2-苯并噻唑-5-基、1,2-苯并噻唑-6-基、1,2-苯并噻唑-7-基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基、7-喹喔啉基、8-喹喔啉基、4-二氢化茚基、5-二氢化茚基、5-四氢化萘基、6-四氢化萘基、1,3-二氢异苯并呋喃-4-基、1,3-二氢异苯并呋喃-5-基、2,3-二氢苯并呋喃-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2,3-二氢苯并呋喃-6-基、2,3-二氢苯并呋喃-7-基、1,3-二氢异苯并噻吩-4-基、1,3-二氢异苯并噻吩-5-基、2,3-二氢苯并噻吩-4-基、2,3-二氢苯并噻吩-5-基、2,3-二氢苯并噻吩-6-基、2,3-二氢苯并噻吩-7-基、4-吲哚啉基、5-吲哚啉基、6-吲哚啉基、7-吲哚啉基、5-异色满基、6-异色满基、7-异色满基、8-异色满基、5-色满基、6-色满基、7-色满基、8-色满基、2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-4-基、2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-5-基、2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-6-基、2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基、2,3-二氢-1,2-苯并噻唑-4-基、2,3-二氢-1,2-苯并噻唑-5-基、2,3-二氢-1,2-苯并噻唑-6-基、2,3-二氢-1,2-苯并噻唑-7-基、2,3-二氢-1,3-苯并恶唑-4-基、2,3-二氢-1,3-苯并恶唑-5-基、2,3-二氢-1,3-苯并恶唑-6-基、2,3-二氢-1,3-苯并恶唑-7-基、2,3-二氢-1,2-苯并恶唑-4-基、2,3-二氢-1,2-苯并恶唑-5-基、2,3-二氢-1,2-苯并恶唑-6-基、2,3-二氢-1,2-苯并恶唑-7-基、4-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基、7-苯并呋喃基、4-苯并[b]硫代苯基、5-苯并[b]硫代苯基、6-苯并[b]硫代苯基、7-苯并[b]硫代苯基、4-苯并[c]硫代苯基、5-苯并[c]硫代苯基2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷-5-基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、二氢化茚基、1,2-苯并恶唑-4-基、1,2-苯并恶唑-5-基、1,2-苯并恶唑-6-基、1,2-苯并恶唑-7-基、1,3-苯并恶唑-4-基、1,3-苯并恶唑-5-基、1,3-苯并恶唑-6-基或1,3-苯并恶唑-7-基,其每个都任选地被以下基团取代:(i)1-3个R9取代基;或(ii)1-3个Rc取代基;或(iii)1-3个Rd取代基;或(iv)1-3个R15取代基;或(v)1-3个R16取代基;或(vi)1-3个R17取代基;或(vii)1-3个R18取代基,其中每个R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基都进一步任选地被1-3个R19取代基取代,其独立地选自-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-PH(=O)CH3、-P(=O)(CH3)2、-PH(=O)OCH3、-P(=O)(OCH3)2、-OP(=O)(OCH3)2、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。式(I’a)或(IV)的所有其他变量Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5和下标m是如本文所述的任何实施例中定义的。
在式(IV)或(I’a)的化合物的一些实施例中,R7是任选地被以下基团取代的杂芳基:(i)1-3个R9取代基;或R7上两个相邻的R9取代基,与它们连接的原子一起形成具有0-2个选自O、N或S的额外的杂原子的5元或6元环并且任选地被1-3个Rd取代基取代;或(ii)1-3个Rc取代基;或(iii)1-3个Rd取代基;或(iv)1-3个R15取代基;或(v)1-3个R16取代基;或(vi)1-3个R17取代基;或(vi)1-3R18取代基,其中每个R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基进一步任选地被1-3个R19取代基取代,其独立地选自–CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-PH(=O)CH3、-P(=O)(CH3)2、-PH(=O)OCH3、-P(=O)(OCH3)2、-OP(=O)(OCH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。在一些例子中,R7是任选地被取代的5元或6元环的杂芳基。式(I’a)或(IV)的所有其他变量Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5和下标m是如本文所述的任何实施例中定义的。
在式(IV)或(I’a)的化合物的一些实施例中,R7是5-嘧啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-哒嗪基、3-哒嗪基、1-吡咯并基、2-吡咯并基、3-吡咯并基、2-咪唑并基、4-咪唑并基、1-吡唑基、2-吡唑基、3-吡唑基、2-恶唑基、4-恶唑基、5-恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-3-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-2-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-4-基、1,2,4-三唑-5-基、1-氧杂-2,3-二唑-4-基、1-氧杂-2,3-二唑-5-基、1-氧杂-2,4-二唑-3-基、1-氧杂-2,4-二唑-5-基、1-氧杂-2,5-二唑-3-基、1-氧杂-2,5-二唑-4-基、1-硫杂-2,3-二唑-4-基、1-硫杂-2,3-二唑-5-基、1-硫杂-2,4-二唑-3-基、1-硫杂-2,4-二唑-5-基、1-硫杂-2,5-二唑-3-基、1-硫杂-2,5-二唑-4-基、1-四唑基、3-四唑基、1H-5-四唑基、3H-5-四唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-硫代苯基或3-硫代苯基,其每个都任选地被以下基团取代:(i)1-3个R9取代基;或(ii)1-3个Rc取代基;或(iii)1-3个Rd取代基;或(iv)1-3个R15取代基;或(v)1-3个R16取代基;或(vi)1-3个R17取代基;或(vii)1-3个R18取代基,其中每个R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基都进一步任选地被1-3个R19取代基取代,其独立地选自–CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-PH(=O)CH3、-P(=O)(CH3)2、-PH(=O)OCH3、-P(=O)(OCH3)2、-OP(=O)(OCH3)2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。式(I’a)或(IV)的所有其他变量Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5和下标m是如本文所述的任何实施例中定义的。
在式(IV)或(I’a)的化合物的一些实施例中,R7选自1-苯并三唑基、1-苯并咪唑基、1H-2-苯并咪唑基、1-吲唑基、1H-3-吲唑基、1-吲哚基、1H-2-吲哚基、1H-3-吲哚基、1,2-苯并恶唑-3-基、1,3-苯并恶唑-2-基、1,2-苯并噻唑-3-基、1,3-苯并噻唑-2-基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、3-噌啉基、4-噌啉基、2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、2-喹喔啉基、2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基、2-苯并[b]硫代苯基、3-苯并[b]硫代苯基或1-苯并[c]硫代苯基,其每个都任选地被以下基团取代:(i)1-3个R9取代基;或(ii)1-3个Rc取代基;或(iii)1-3个Rd取代基;或(iv)1-3个R15取代基;或(v)1-3个R16取代基;或(vi)1-3个R17取代基;或(vii)1-3个R18取代基,其中每个R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基都进一步任选地被1-3个R19取代基取代。式(I’a)或(IV)的所有其他变量Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5和下标m是如本文所述的任何实施例中定义的。
在式(IV)或(I’a)的化合物的一些实施例中,R7选自:
其每个都任选地被以下基团取代:(i)1-3个R9取代基;或(ii)1-3个Rc取代基;或(iii)1-3个Rd取代基;或(iv)1-3个R15取代基;或(v)1-3个R16取代基;或(vi)1-3个R17取代基;或(vii)1-3个R18取代基,其中每个R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基都进一步任选地被1-3个R19取代基取代,其独立地选自–CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-PH(=O)CH3、-P(=O)(CH3)2、-PH(=O)(OC1-6烷基)、-P(=O)(OC1-6烷基)2、-OP(=O)(OC1-6烷基)2、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2,其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点。符号表示R7可以在前述R7基团的任何可用位置被连接至该分子的其余部分。例如,旨在包含1-吲哚嗪基、2-吲哚嗪基、3-吲哚嗪基、4-吲哚嗪基、5-吲哚嗪基、6-吲哚嗪基、7-吲哚嗪基和8-吲哚嗪基(即取代基可以在吲哚嗪环的1、2、3、4、5、6、7或8号位置)。
在式(IV)或(I’a)的化合物的一些实施例中,R7选自:
其每个都任选地被以下基团取代:(i)1-3个R9取代基;或(ii)1-3个Rc取代基;或(iii)1-3个Rd取代基;或(iv)1-3个R15取代基;或(v)1-3个R16取代基;或(vi)1-3个R17取代基;或(vii)1-3个R18取代基,其中每个R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基都进一步任选地被1-3个R19取代基取代,其独立地选自–CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、-PH(=O)CH3、-P(=O)(CH3)2、-PH(=O)(OC1-6烷基)、-P(=O)(OC1-6烷基)2、-OP(=O)(OC1-6烷基)2、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-、CH3SO2,其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点。符号表示R7可以在前述R7基团的任何可用位置被连接至该分子的其余部分。例如,旨在包含1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基和1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-基(即取代基可以在吡咯并[3,2-b]吡啶环的1、2、3、5、6或7号位置)。式(I’a)或(IV)的所有其他变量Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5和下标m是如本文所述的任何实施例中定义的。
在式(IV)或(I’a)的化合物的一些实施例中,R7选自:
其每个都任选地被以下基团取代:(i)1-3个R9取代基;或(ii)1-3个Rc取代基;或(iii)1-3个Rd取代基;或(iv)1-3个R15取代基;或(v)1-3个R16取代基;或(vi)1-3个R17取代基;或(vii)1-3个R18取代基,其中每个R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基都进一步任选地被1-3个R19取代基取代,其独立地选自–CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、-PH(=O)CH3、-P(=O)(CH3)2、-PH(=O)(OC1-6烷基)、-P(=O)(OC1-6烷基)2、-OP(=O)(OC1-6烷基)2、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2,其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点。符号表示R7可以在前述R7基团的任何可用位置被连接至该分子的其余部分。例如,旨在包含5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪-3-基、5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪-4-基、5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪-5-基、5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪-6-基、5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪-7-基(即取代基可以在5H-吡咯并[3,2-c]哒嗪环的3、4、5、6或7号位置)。式(I’a)或(IV)的所有其他变量Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5和下标m是如本文所述的任何实施例中定义的。
在式(IV)或(I’a)的化合物的一些实施例中,R7选自:
其每个都任选地被以下基团取代:(i)1-3个R9取代基;或(ii)1-3个Rc取代基;或(iii)1-3个Rd取代基;或(iv)1-3个R15取代基;或(v)1-3个R16取代基;或(vi)1-3个R17取代基;或(vii)1-3个R18取代基,其中每个R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基都进一步任选地被1-3个R19取代基取代,其独立地选自–CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、-PH(=O)CH3、-P(=O)(CH3)2、-PH(=O)(OC1-6烷基)、-P(=O)(OC1-6烷基)2、-OP(=O)(OC1-6烷基)2、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2,其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点。符号表示R7可以在前述R7基团的任何可用位置被连接至该分子的其余部分。例如,旨在包含5H-吡咯并[3,2-c]嘧啶-2-基、5H-吡咯并[3,2-c]嘧啶-4-基、5H-吡咯并[3,2-c]嘧啶-5-基、5H-吡咯并[3,2-c]嘧啶-6-基和5H-吡咯并[3,2-c]嘧啶-7-基(即取代基可以在5H-吡咯并[3,2-c]嘧啶环的2、4、5、6或7号位置)。式(I’a)或(IV)的所有其他变量Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5和下标m是如本文所述的任何实施例中定义的。
在式(IV)或(I’a)的化合物的一些实施例中,R7选自:
其每个都任选地被以下基团取代:(i)1-3个R9取代基;或(ii)1-3个Rc取代基;或(iii)1-3个Rd取代基;或(iv)1-3个R15取代基;或(v)1-3个R16取代基;或(vi)1-3个R17取代基;或(vii)1-3个R18取代基,其中每个R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基都进一步任选地被1-3个R19取代基取代,其独立地选自–CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、-PH(=O)CH3、-P(=O)(CH3)2、-PH(=O)(OC1-6烷基)、-P(=O)(OC1-6烷基)2、-OP(=O)(OC1-6烷基)2、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2,其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点。符号表示R7可以在前述R7基团的任何可用位置被连接至该分子的其余部分。例如,旨在包含5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-5-基、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基(即取代基可以在5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪环的2、3、5、6或7号位置)。式(I’a)或(IV)的所有其他变量Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5和下标m是如本文所述的任何实施例中定义的。
在式(IV)或(I’a)的化合物的一些实施例中,R7是环烷基或环烯基,其每个都任选地被以下基团取代:(i)1-3个R9取代基;或(ii)1-3个Rc取代基;或(iii)1-3个Rd取代基;或(iv)1-3个R15取代基;或(v)1-3个R16取代基;或(vi)1-3个R17取代基;或(vii)1-3个R18取代基,其中每个R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基都进一步任选地被1-3个R19取代基取代。式(I’a)或(IV)的所有其他变量Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5和下标m是如本文所述的任何实施例中定义的。
在式(IV)或(I’a)的化合物的一些实施例中,R7是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1-环戊烯基、3-环戊烯基、4-环戊烯基、1-环己烯基、3-环己烯基、4-环己烯基、1-环己烯基、1-辛烯基、1,4-环己二烯基、1,4-环己二烯-3-基或环辛四烯,其每个都任选地被以下基团取代:(i)1-3个R9取代基;或(ii)1-3个Rc取代基;或(iii)1-3个Rd取代基;或(iv)1-3个R15取代基;或(v)1-3个R16取代基;或(vi)1-3个R17取代基;或(vii)1-3个R18取代基,其中每个R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基都进一步任选地被1-3个R19取代基取代。在一些例子中,R7是环戊烯基、环己烯基或环丙基,其每个都任选地被以下基团取代:(i)1-3个R9取代基;或(ii)1-3个Rc取代基;或(iii)1-3个Rd取代基;或(iv)1-3个R15取代基;或(v)1-3个R16取代基;或(vi)1-3个R17取代基;或(vii)1-3个R18取代基,其中每个R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基都进一步任选地被1-3个R19取代基取代。式(IV)的所有其他变量Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5和下标m是如本文所述的任何实施例中定义的。
在式(IV)或(I’a)的化合物的一些实施例中,R7是杂环烷基,其任选地被以下基团取代:(i)1-3个R9取代基;或(ii)1-3个Rc取代基;或(iii)1-3个Rd取代基;或(iv)1-3个R15取代基;或(v)1-3个R16取代基;或(vi)1-3个R17取代基;或(vii)1-3个R18取代基,其中每个R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基都进一步任选地被1-3个R19取代基取代。式(I’a)或(IV)的所有其他变量Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5和下标m是如本文所述的任何实施例中定义的。
在式(IV)或(I’a)的化合物的一些实施例中,R7是1-吖丙啶基、2-吖丙啶基、1-1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、2,3-二氢-1H-吡咯并-1-基、2,3-二氢-1H-吡咯并-2-基、2,3-二氢-1H-吡咯并-3-基、2,3-二氢-1H-吡咯并-4-基、2,3-二氢-1H-吡咯并-5-基、2,5-二氢-1H-吡咯并-1-基、2,5-二氢-1H-吡咯并-2-基、2,5-二氢-1H-吡咯并-3-基、2,3-二氢-1H-咪唑-1-基、2,3-二氢-1H-咪唑-2-基、2,3-二氢-1H-咪唑-4-基、2,3-二氢噻唑-2-基、2,3-二氢噻唑-4-基、2,3-二氢噻唑-5-基、2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢呋喃-4-基、2,3-二氢呋喃-5-基、2,5-二氢呋喃-2-基、2,5-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢吡喃-2-基、2,3-二氢吡喃-3-基、2,3-二氢吡喃-4-基、2,3-二氢吡喃-5-基、2,3-二氢吡喃-6-基、3,6-二氢-2H-吡喃-2-基、3,6-二氢-2H-吡喃-3-基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、3,6-二氢-2H-吡喃-5-基、3,6-二氢-2H-吡喃-6-基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、2-吗啉基、3-吗啉基、4-吗啉基、1,2,3,6-四氢吡啶-1-基、1,2,3,6-四氢吡啶-1-基、1,2,3,6-四氢吡啶-2-基、1,2,3,6-四氢吡啶-3-基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、1,2,3,6-四氢吡啶-5-基或1,2,3,6-四氢吡啶-6-基,其每个都任选地被以下基团取代:(i)1-3个R9取代基;或(ii)1-3个Rc取代基;或(iii)1-3个Rd取代基;或(iv)1-3个R15取代基;或(v)1-3个R16取代基;或(vi)1-3个R17取代基;或(vii)1-3个R18取代基,其中每个R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基都进一步任选地被1-3个R19取代基取代。在一些例子中,R7是1-吖丙啶基、2-吖丙啶基、2,3-二氢-1H-吡咯并-5-基、2,5-二氢-1H-吡咯并-3-基、2,3-二氢-1H-咪唑-4-基、2,3-二氢呋喃-4-基、2,3-二氢呋喃-5-基、2,3-二氢呋喃-4-基、2,3-二氢呋喃-5-基、2,5-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢吡喃-5-基、2,3-二氢吡喃-6-基、3,6-二氢-2H-吡喃-4-基、3,6-二氢-2H-吡喃-5-基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基或1,2,3,6-四氢吡啶-5-基,其每个都任选地被以下基团取代:(i)1-3个R9取代基;或(ii)1-3个Rc取代基;或(iii)1-3个Rd取代基;或(iv)1-3个R15取代基;或(v)1-3个R16取代基;或(vi)1-3个R17取代基;或(vii)1-3个R18取代基,其中每个R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基都进一步任选地被1-3个R19取代基取代。在其他例子中,R7是1,2,3,6-四氢吡啶-4-基或1,2,3,6-四氢吡啶-5-基、2,5-二氢-1H-吡咯并-1-基、2,5-二氢-1H-吡咯并-2-基或2,5-二氢-1H-吡咯并-3-基,其每个都任选地被以下基团取代:(i)1-3个R9取代基;或(ii)1-3个Rc取代基;或(iii)1-3个Rd取代基;或(iv)1-3个R15取代基;或(v)1-3个R16取代基;或(vi)1-3个R17取代基;或(vii)1-3个R18取代基,其中每个R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基都进一步任选地被1-3个R19取代基取代。式(I’a)或(IV)的所有其他变量Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5和下标m是如本文所述的任何实施例中定义的。
在式(IV)或(I’a)的化合物的一些实施例中,R7是C2-4烯基或C2-4炔基,其任选地被以下基团取代:其任选地被以下基团取代:(i)1-3个R9取代基;或(ii)1-3个Rc取代基;或(iii)1-3个Rd取代基;或(iv)1-3个R15取代基;或(v)1-3个R16取代基;或(vi)1-3个R17取代基;或(vii)1-3个R18取代基,其中每个R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基都进一步任选地被1-3个R19取代基取代。式(I’a)或(IV)的所有其他变量Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5和下标m是如本文所述的任何实施例中定义的。
在式(IV)或(I’a)的化合物的一些实施例中,R7是乙烯基、乙炔基、1-丙炔基、3-氟-丙炔基或环丙基乙炔基,其每个都任选地被以下基团取代:(i)1-3个R9取代基;或(ii)1-3个Rc取代基;或(iii)1-3个Rd取代基;或(iv)1-3个R15取代基;或(v)1-3个R16取代基;或(vi)1-3个R17取代基;或(vii)1-3个R18取代基,其中每个R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基都进一步任选地被1-3个R19取代基取代。在一些例子中,R7是乙炔基、1-丙炔基、3-氟-丙炔基或环丙基乙炔基,其每个都任选地被以下基团取代:(i)1-3个R9取代基;或(ii)1-3个Rc取代基;或(iii)1-3个Rd取代基;或(iv)1-3个R15取代基;或(v)1-3个R16取代基;或(vi)1-3个R17取代基;或(vii)1-3个R18取代基,其中每个R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基都进一步任选地被1-3个R19取代基取代。式(I’a)或(IV)的所有其他变量Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5和下标m是如本文所述的任何实施例中定义的。
在式(IV)或(I’a)的化合物的一些实施例中,R7是卤素、C1-6烷基、CN、-C1-2烷基-Rk、-C(O)-Rk、-C(O)NHRk、-C(O)NRkRk、-NHC(O)Rk、-C(O)ORk、-OC(O)Rk、-SO2Rk、-NHSO2Rk、-SO2NHRk、-SO2NRkRk,其中每个Rk独立地为C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或杂环烷基,其中Rk进一步任选地被1-3个Rd基团取代。在一些例子中,Rk是C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、4-吗啉基、1-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基或2-哌嗪基,其中Rk进一步任选地被1-3个Rd基团取代。式(I’a)或(IV)的所有其他变量Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5和下标m是如本文所述的任何实施例中定义的。
在式(IV)或(I’a)的化合物的一些实施例中,两个相邻的R7取代基与它们连接的原子一起形成具有0-2个选自N、O或S的杂原子的5元或6元环,其中所述环任选地被以下取代基取代:(i)1-3个R9取代基;或(ii)1-3个Rc取代基;或(iii)1-3个Rd取代基;或(iv)1-3个R15取代基;或(v)1-3个R16取代基;或(vi)1-3个R17取代基;或(vii)1-3个R18,其中每个R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基都进一步任选地被1-3个R19取代基取代。在一些实施例中,所述5元或6元环选自环戊烷、环己烷、吡咯烷、吡咯、吡唑、咪唑、恶唑、异恶唑、噻唑、异噻唑、四氢呋喃、四氢吡喃、1,4-二噁烷、吡啶、吡嗪、哌啶、哌嗪、嘧啶或哒嗪环系统,其每个都任选地被以下基团取代:1-3个R16;或1-3个R17;或1-3个R18取代基,其中R16、R17或R18取代基进一步任选地被1-3个R19取代基取代。式(I’a)或(IV)的所有其他变量Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5和下标m是如本文所述的任何实施例中定义的。
在式(IV)或(I’a)的化合物的一些实施例中,环A是任选地被取代的具有作为环成员的1-3个选自O、N或S的杂原子的5元稠合的杂环芳香环;或任选地被取代的稠合的苯环;或当环A被两个或更多个取代基取代的时候,两个这样的取代基与它们连接的原子一起任选地形成5元或6元环。式(I’a)或(IV)的所有其他变量Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5和下标m是如本文所述的任何实施例中定义的。
在式(IV)或(I’a)的化合物的一些实施例中,R7中的氢原子任选地被1至12、或1至8、或1至6、或1至3或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个氘原子取代,对于每个氘具有至少52.5%、60%、70%、75%、80%、90%、95%、99%、99.5%或99.9%的氘掺入。在一些实施例中,R7中的每个氢原子任选地被氘原子取代,对于每个氘具有至少52.5%、60%、70%、75%、80%、90%、95%、99%、99.5%或99.9%的氘掺入。
在式(IV)或(I’a)的化合物的一些实施例中,环A是具有作为环成员的1-3个选自O、N或S的杂原子的5元稠合的杂环芳香环;或稠合的苯环。式(IV)的所有其他变量Y1、Y2、Y3、R3、R4、R5是如本文所述的任何实施例中定义的。在一些例子中,环A是稠合的吡咯、吡唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、咪唑、噻吩或苯环。
在式(IV)的化合物的一些实施例中,基团:选自 其每个都任选地被1-2个R7基团取代,并且波浪线表示与分子的其余部分的连接点。在一些实施例中,被1-2个R7基团取代。在一个实施例中,是(吡咯并[2,3-b]吡啶基团),它任选地被1-2个R7基团取代。在其他实施例中,是(吡唑并[1,5-a]嘧啶基团),它任选地被1-2个R7基团取代。在其他实施例中,是(噻吩并[2,3-b]吡啶基团),它任选地被1-2个R7基团取代。在其他实施例中,是(吡唑并[3,4-b]吡啶基团),它任选地被1-2个R7基团取代。在其他实施例中,是(喹啉基团),它任选地被1-2个R7基团取代。式(IV)的所有其他变量R3、R4和R5是如本文所述的任何实施例中定义的。在一些实施例中,中的氢原子任选地被1至6个氘取代,对于每个氘具有至少52.5%、60%、70%、75%、80%、90%、95%、99%、99.5%或99.9%的氘掺入。在一些实施例中,中的每个氢原子任选地被氘原子取代,对于每个氘具有至少52.5%、60%、70%、75%、80%、90%、95%、99%、99.5%或99.9%的氘掺入。
在式(IV)的化合物的一些实施例中,基团:选自 其每个都任选地被1-2个R7基团取代,并且波浪线表示与分子的其余部分的连接点。
在式(I’)、(I’a)、(I)、(II)或(III)的化合物的化合物的一些实施例中,本发明提供了式(V)的化合物:
在一些实施例中,R1是H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、环丙基或孤对电子;L2是键、-CH2-、-C(O)-或–SO2;R6是烷基、芳基或杂芳基,其每个都任选地被1-3个R9成员取代,该成员独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-X1-芳基、芳基-C1-4烷基-X1-、杂芳基-X1-、杂芳基-C1-4烷基-X1-、C3-6环烷基-X1-、C3-6环烷基-C1-4烷基-X1-、C3-6环烯基-X1-、CH2=CH-X1-、C3-6环烷基-C2-4烯基-X1-、C3-6环烷基-C2-4炔基-X1-、杂环基-X1-、杂环基-C1-4烷基-X1-或R8;或者两个相邻的R9成员和它们连接的原子一起形成具有作为环成员的0-2个选自O、N或S的杂原子的5元或6元稠合的环。在一些例子中,R1是H或孤对电子。在一个例子中,R1是H。在其他例子中,Y1是N并且R1是孤对电子。式(V)的其他变量Y1、Y2、Y3、R3、R4、L1和L2是如本文所述的任何实施例中定义的。在式(V)的化合物的化合物的一些实施例中,L1是–C(O)NR5-,其中L1中的羰基基团被共价地连接至吡唑环并且L1中的氮原子被共价地结合至式(V)中的6元芳香环。
在式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)或(V)的化合物的化合物的一些实施例中,本发明提供了式(V’)的化合物:
在一些实施例中,R1是H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、环丙基或孤对电子;L2是键、-CH2-、-C(O)-或–SO2;R6是烷基、芳基或杂芳基,其每个都任选地被1-3个R9成员取代,该成员独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-X1-芳基、芳基-C1-4烷基-X1-、杂芳基-X1-、杂芳基-C1-4烷基-X1-、C3-6环烷基-X1-、C3-6环烷基-C1-4烷基-X1-、C3-6环烯基-X1-、CH2=CH-X1-、C3-6环烷基-C2-4烯基-X1-、C3-6环烷基-C2-4炔基-X1-、杂环基-X1-、杂环基-C1-4烷基-X1-或R8;或者两个相邻的R9成员和它们连接的原子一起形成具有作为环成员的0-2个选自O、N或S的杂原子的5元或6元稠合的环。在一些例子中,R1是H或孤对电子。在一个例子中,R1是H。在其他例子中,Y1是N并且R1是孤对电子。式(V’)的其他变量Y1、Y2、Y3、R3、R4、L1和L2是如本文所述的任何实施例中定义的。
在式(V)或(V’)的化合物的化合物的一些实施例中,R6是芳基或杂芳基,其每个都任选地被以下基团取代:(i)1-3个R9取代基;或(ii)1-3个Rc取代基;或(iii)1-3个Rd取代基;或(iv)1-3个R15取代基;或(v)1-3个R16取代基;或(vi)1-3个R17取代基;或(vii)1-3个R18取代基,其中每个R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基都进一步任选地被1-3个R19取代基取代,其独立地选自–CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。在一些例子中,R6是苯基、1-萘基或2-萘基,其每个都任选地被以下基团取代:(i)1-3个R9取代基;或(ii)1-3个Rc取代基;或(iii)1-3个Rd取代基;或(iv)1-3个R15取代基;或(v)1-3个R16取代基;或(vi)1-3个R17取代基;或(vii)1-3个R18取代基,其中每个R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基都进一步任选地被1-3个R19取代基取代,其独立地选自–CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。在一些例子中,R6是具有作为环成员的1-3个选自O、N或S的杂原子的杂芳基。在其他例子中,R6是具有作为环成员的1-2个选自N的杂原子的杂芳基。式(V)的其他变量Y1、Y2、Y3、R1、R3、R4、R5和L2是如本文所述的任何实施例中定义的。
在式(V)或(V’)的化合物的化合物的一些实施例中,R6是苯基,其任选地被以下基团取代:(i)1-3个R9取代基;或(ii)1-3个Rc取代基;或(iii)1-3个Rd取代基;或(iv)1-3个R15取代基;或(v)1-3个R16取代基;或(vi)1-3个R17取代基;或(vii)1-3个R18取代基;或(viii)1-3个R19取代基,其中每个R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基都进一步任选地被1-3个R19取代基取代,其独立地选自–CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。式(V)的其他变量Y1、Y2、Y3、R1、R3、R4、R5和L2是如本文所述的任何实施例中定义的。
在式(V)或(V’)的化合物的化合物的一些实施例中,R6是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基或4-哒嗪基,其每个都任选地被以下基团取代:(i)1-3个R9取代基;或(ii)1-3个Rc取代基;或(iii)1-3个Rd取代基;或(iv)1-3个R15取代基;或(v)1-3个R16取代基;或(vi)1-3个R17取代基;或(vii)1-3个R18取代基;或(viii)1-3个R19取代基,其中每个R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基都进一步任选地被1-3个R19取代基取代,其独立地选自–CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。式(V)或(V’)的其他变量Y1、Y2、Y3、R1、R3、R4、R5和L2是如本文所述的任何实施例中定义的。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(V’)及其任何子通式的化合物的一些实施例中,R3和R4每个都独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、环丙基、苯基、CN、CN-CH2-、C1-4烷氧基、Rg或孤对电子;或者R3和R4与它们连接的原子一起形成任选地被取代的具有作为环成员的0-2个选自O、N或S的杂原子的5元至8元环;其中Rg是-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORh、-SRh、-OC(O)Rh、-OC(S)Rh、-C(O)Rh、-C(S)Rh、-C(O)ORh、-C(S)ORh、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)NHRh、-C(S)NHRh、-C(O)NRhRh、-C(S)NRhRh、-S(O)2NHRh、-S(O)2NRhRh、-C(NH)NHRh、-C(NH)NRhRh、-NHC(O)Rh、-NHC(S)Rh、-NRhC(O)Rh、-NRhC(S)Rh、-NHS(O)2Rh、-NRhS(O)2Rh、-NHC(O)NHRh、-NHC(S)NHRh、-NRhC(O)NH2、-NRhC(S)NH2、-NRhC(O)NHRh、-NRhC(S)NHRh、-NHC(O)NRhRh、-NHC(S)NRhRh、-NRhC(O)NRhRh、-NRhC(S)NRhRh、-NHS(O)2NHRh、-NRhS(O)2NH2、-NRhS(O)2NHRh、-NHS(O)2NRhRh、-NRhS(O)2NRhRh、-NHRh或-NRhRh,其中每个Rh独立地为H或C1-2烷基。在一些实施例中,R3和R4不同时为氢。在一些例子中,R3和R4每个都独立地选自H、C1-6烷基、卤素、CN、环丙基、CN-CH2-、苯基、环丙基甲基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或Rg。在一些实施例中,R3和R4每个都独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环丙基、-CN、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基。在其他实施例中,R3和R4每个都独立地选自Br、Cl、甲基、乙基、环丙基、-CN、CF3、CHF2、CH2F、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或–OCH2F、CNCH2-、NH2C(O)-、CH3NHCO-或CH3C(O)NH-。在其他例子中,R3和R4每个都独立地选自H、-CH3、-CD3、-C6D5、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F卤素、CN、环丙基、CN-CH2-、苯基、环丙基甲基或-OCH3。在其他例子中,R3和R4每个都独立地为H、F、Cl、Br、NH2C(O)-、CH3、CD3、Et、环丙基、CN、CH2CH2-或CH3C(O)NH-。在其他例子中,R3和R4每个都独立地选自H、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-OC(O)Rh、-C(O)Rh、-C(O)ORh、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)NHRh、-C(O)NRhRh、-C(S)NRhRh、-S(O)2NHRh、-S(O)2NRhRh、-C(NH)NHRh、-C(NH)NRhRh、-NHC(O)Rh、-NHC(S)Rh、-NRhC(O)Rh、-NHC(O)NHRh、-NHC(S)NHRh、-NRhC(O)NH2、-NRhC(O)NHRh、-NHC(O)NRhRh、-NRhC(O)NRhRh、-NHS(O)2NHRh、-NRhS(O)2NH2、-NRhS(O)2NHRh、-NHS(O)2NRhRh、-NRhS(O)2NRhRh、-NHRh或-NRhRh,其中Rh是H或C1-6烷基。在一些实施例中,R3和R4是H。在其他实施例中,R3是H并且R4是本文所述的除了氢之外的取代基。在其他实施例中,R4是H并且R3是本文所述的除了氢之外的取代基。在其他实施例中,R3和R4都是本文所述的除了氢之外的取代基。其他变量和取代基是如本文所述的任何实施例中定义的。
在式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(V’)或其任何子通式的化合物的一些实施例中,Y1是C,Y2是CR10并且Y3是CH。在其他实施例中,Y1是C并且Y2和Y3是N。在其他实施例中,Y1是C,Y2是N并且Y3是CH。在其他实施例中,Y1是C,Y2是CR10并且Y3是N。在其他实施例中,Y1是N,Y2是N并且Y3是N。在其他实施例中,Y1是N,Y2是CR10并且Y3。在其他实施例中,Y1是N,Y2是CR10并且Y3是N。在其他实施例中,Y1是N,Y2是CR10并且Y3是CH。在其他实施例中,Y1是N,Y2是N并且Y3是CH。在一些例子中,R10是H、CN、C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基。在一个实施例中,R10是H。所有其他变量R1、R2、Z1、Z2、Z3、Z4、R3、R4、R5、L1或L2是如本文所述的任何实施例中定义的。
在式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(V’)或其任何子通式的化合物的一些实施例中,Y1是C,Y3是CH并且Y2是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、乙烯基、乙炔基、苯基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C3-6环烯基-C1-4烷基-、CH2=CH-X2-、C3-6环烷基-C2-4烯基-X2-、C3-6环烷基-C2-4炔基-X2-、杂环基-C1-4烷基-或R8,其每个都任选地被1-5个R9基团或1-5个Rc基团或1-5个Rd基团或1-5个Re基团取代。所有其他变量R1、R2、Z1、Z2、Z3、Z4、R3、R4、R5、L1或L2是如本文所述的任何实施例中定义的。
在式(IV)、(V)、(V’)或其任何子通式的化合物的一些实施例中,或在本文所述的式(IV)、(V)、(V’)的化合物的任何实施例中,或在实施例中描述的任何化合物中,基团可以以互变异构形式:存在,其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点。
式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(V’)的子通式
在本发明的一组实施例中,式(I’)、(I)、(II)或(III)的化合物具有子通式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)或(IIIe):
子通式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)或(IIIe)中的变量和取代基R3、R4、R7、L1、Y2和Y3是如式(I’)、(I’a)、(I)、(II)或(III)的化合物的任何实施例中定义的或如本文所述的任何实施例中定义的。在一些实施例中,R7如本文所述的式(IV)的化合物的任何实施例定义的。在一些实施例中,L1是如本文所述的式(I’)、(I’a)、(I)或(II)的化合物的实施例中定义的。在一些实施例中,R5是H。在一些例子中,L1是–NHSO2-、-SO2NH-、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-C(O)NH-、-SO2-、-C(O)O-、-C(O)-、-C(=NH)NH-或-NHC(=NH)-。在一些例子中,L1是-SO2NH-、-CH2O-、-OCH2-或-C(O)NH-。在其他例子中,L1是-C(O)NH-。在一个实施例中,本文提供了式(IIIa)的化合物。在另一个实施例中,本文提供了式(IIIb)的化合物。在另一个实施例中,本文提供了式(IIIc)的化合物。在另一个实施例中,本文提供了式(IIId)的化合物。在另一个实施例中,本文提供了式(IIIe)的化合物。在式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)或(IIIe)的化合物的一些实施例中,Y2和Y3是CH。在式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)或(IIIe)的化合物的其他实施例中,Y2是N并且Y3是CH。在式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)或(IIIe)的化合物的其他实施例中,Y2是CR10,其中R10是本文描述的用于式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)(V)或(V’)的化合物的除了氢之外的取代基并且Y3是CH。
在本发明的第二组实施例中,式(I’)、(I)、(II)或(III)或(IIIa)的化合物具有子通式(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIa-4)、(IIIa-5)、(IIIa-6)、(IIIa-7)或(IIIa-8):
变量R3、R4、L1、R10和R7是如式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)或(IIIa)的化合物的任何实施例中定义的。在一些实施例中,R7是如本文所述的式(IV)的化合物的任何实施例定义的。在一些实施例中,R10选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C3-6环烯基-C1-4烷基-、CH2=CH-X2-、C3-6环烷基-C2-4烯基-X2-、C3-6环烷基-C2-4炔基-X2-、杂环基-C1-4烷基-或R8,其每个都任选地被1-5个R9基团取代;其中X2是C1-4亚烷基、-O-、-S-或-NH-。在其他实施例中,R10是CN、C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或C1-4烷氧基。在式(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物的一些实施例中,L1是-C(O)NH-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CH2O-或–OCH2-。在式(IIIa-1)至(IIIa-8)的化合物的一些实施例中,L1是-C(O)NH-。在一个实施例中,本文提供了式(IIIa-1)的化合物。在另一个实施例中,本文提供了式(IIIa-2)的化合物。在另一个实施例中,本文提供了式(IIIa-3)的化合物。在另一个实施例中,本文提供了式(IIIa-4)的化合物。在另一个实施例中,本文提供了式(IIIa-5)的化合物。在另一个实施例中,本文提供了式(IIIa-6)的化合物。在另一个实施例中,本文提供了式(IIIa-7)的化合物。在另一个实施例中,本文提供了式(IIIa-8)的化合物。
在本发明的第三组实施例中,式(I’)、(I)、(II)或(III)或(IIIb)的化合物具有子通式(IIIb-1)、(IIIb-2)、(IIIb-3)、(IIIb-4)或(IIIb-5):
变量R3、R4、R10、L1和R7是如式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)或(IIIb)的化合物的任何实施例中定义的。在一些实施例中,R7是如本文所述的式(IV)的化合物的任何实施例定义的。在一些实施例中,R10选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C3-6环烯基-C1-4烷基-、CH2=CH-X2-、C3-6环烷基-C2-4烯基-X2-、C3-6环烷基-C2-4炔基-X2-、杂环基-C1-4烷基-或R8,其每个都任选地被1-5个R9基团取代;其中X2是C1-4亚烷基、-O-、-S-或-NH-。在其他实施例中,R10是CN、C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或C1-4烷氧基。在式(IIIb-1)至(IIIb-5)的化合物的一些实施例中,L1是-C(O)NH-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CH2O-或–OCH2-。在(IIIb-1)至(IIIb-5)的化合物的一些实施例中,L1是-C(O)NH-。在一个实施例中,本文提供了式(IIIb-1)的化合物。在另一个实施例中,本文提供了式(IIIb-2)的化合物。在另一个实施例中,本文提供了式(IIIb-3)的化合物。在另一个实施例中,本文提供了式(IIIb-4)的化合物。在另一个实施例中,本文提供了式(IIIb-5)的化合物。
在本发明的第4组实施例中,式(I’)、(I)、(II)或(III)或(IIIc)的化合物具有子通式(IIIc-1)、(IIIc-2)、(IIIc-3)、(IIIc-4)或(IIIc-5):
变量R3、R4、R10、L1和R7是如式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)或(IIIc)的化合物的任何实施例中定义的。在一些实施例中,R7是如本文所述的式(IV)的化合物的任何实施例定义的。在一些实施例中,R10选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C3-6环烯基-C1-4烷基-、CH2=CH-X2-、C3-6环烷基-C2-4烯基-X2-、C3-6环烷基-C2-4炔基-X2-、杂环基-C1-4烷基-或R8,其每个都任选地被1-5个R9基团取代;其中X2是C1-4亚烷基、-O-、-S-或-NH-。在其他实施例中,R10是CN、C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或C1-4烷氧基。在式(IIIc-1)至(IIIc-5)的化合物的一些实施例中,L1是-C(O)NH-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CH2O-或–OCH2-。在(IIIc-1)至(IIIc-5)的化合物的一些实施例中,L1是-C(O)NH-。在一个实施例中,本文提供了式(IIIc-1)的化合物。在另一个实施例中,本文提供了式(IIIc-2)的化合物。在另一个实施例中,本文提供了式(IIIc-3)的化合物。在另一个实施例中,本文提供了式(IIIc-4)的化合物。在另一个实施例中,本文提供了式(IIIc-5)的化合物。
在本发明的第5组实施例中,式(I’)、(I)、(II)或(III)或(IIId)的化合物具有子通式(IIId-1)、(IIId-2)、(IIId-3)、(IIId-4)或(IIId-5):
变量R3、R4、R10和L1是如式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)或(IIId)的化合物的任何实施例中定义的。在一些实施例中,R10选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C3-6环烯基-C1-4烷基-、CH2=CH-X2-、C3-6环烷基-C2-4烯基-X2-、C3-6环烷基-C2-4炔基-X2-、杂环基-C1-4烷基-或R8,其每个都任选地被1-5个R9基团取代;其中X2是C1-4亚烷基、-O-、-S-或-NH-。在其他实施例中,R10是CN、C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或C1-4烷氧基。在式(IIId-1)至(IIId-5)的化合物的一些实施例中,L1是-C(O)NH-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CH2O-或–OCH2-。在(IIId-1)至(IIId-5)的化合物的一些实施例中,L1是-C(O)NH-。在一个实施例中,本文提供了式(IIId-1)的化合物。在另一个实施例中,本文提供了式(IIId-2)的化合物。在另一个实施例中,本文提供了式(IIId-3)的化合物。在另一个实施例中,本文提供了式(IIId-4)的化合物。在另一个实施例中,本文提供了式(IIId-5)的化合物。
在本发明的第6组实施例中,式(I’)、(I)、(II)或(III)或(IIIe)的化合物具有子通式(IIIe-1)、(IIIe-2)、(IIIe-3)、(IIIe-4)或(IIIe-5):
变量R3、R4、R10、R7和L1是如式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)或(IIIe)的化合物的任何实施例中定义的。在一些实施例中,R7是如本文所述的式(IV)的化合物的任何实施例定义的。在一些实施例中,R10选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C3-6环烯基-C1-4烷基-、CH2=CH-X2-、C3-6环烷基-C2-4烯基-X2-、C3-6环烷基-C2-4炔基-X2-、杂环基-C1-4烷基-或R8,其每个都任选地被1-5个R9基团取代;其中X2是C1-4亚烷基、-O-、-S-或-NH-。在其他实施例中,R10是CN、C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或C1-4烷氧基。在式(IIIe-1)至(IIIe-5)的化合物的一些实施例中,L1是-C(O)NH-、-SO2NH-、-NHSO2-、-CH2O-或–OCH2-。在(IIIe-1)至(IIIe-5)的化合物的一些实施例中,L1是-C(O)NH-。在一个实施例中,本文提供了式(IIIe-1)的化合物。在另一个实施例中,本文提供了式(IIIe-2)的化合物。在另一个实施例中,本文提供了式(IIIe-3)的化合物。在另一个实施例中,本文提供了式(IIIe-4)的化合物。在另一个实施例中,本文提供了式(IIIe-5)的化合物。
在本发明的第7组实施例中,式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)的化合物具有子通式(IVa):
变量R3、R4、R5、R7、m、Y2和Y3是如式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)的化合物的任何实施例中定义的或如本文所述的任何实施例中定义的。在一个实施例中,R5是H或C1-4烷基。在另一个实施例中,R5是H。在一些实施例中,Y2是N或CR10并且Y3是N或CH,其中R10是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C3-6环烯基-C1-4烷基-、CH2=CH-X2-、C3-6环烷基-C2-4烯基-X2-、C3-6环烷基-C2-4炔基-X2-、杂环基-C1-4烷基-或R8,其每个都任选地被以下基团取代:(i)1-5个R9取代基;或(ii)1-5个Rc取代基;或(iii)1-5个Rd取代基;或(iv)1-5个R15取代基;或(v)1-5个R16取代基;或(vi)1-5个R17取代基;或(vii)1-5个R18取代基;或(viii)1-5个R19取代基,其中每个R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基都进一步任选地被1-3个R19取代基取代,其独立地选自–CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2,其中X2是C1-4亚烷基、-O-、-S-或-NH-。在式(IVa)的化合物的一些实施例中,Y2和Y3是CH。在其他实施例中,Y2是N并且Y3是CH。在其他实施例中,Y2是CR10,其中R10是本文描述的除了氢之外的取代基并且Y3是CH。在式(IVa)的化合物的一些实施例中,下标m是0。在式(IVa)的化合物的其他实施例中,下标m是1。在式(IVa)的化合物的其他实施例中,下标m是2。
在本发明的第8组实施例中,式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)或(IVa)的化合物具有子通式(IVa-1)、(IVa-2)、(IVa-3)、(IVa-4)、(IVa-5)、(IVa-6)、(IVa-7)、(IVa-8)、(IVa-9)、(IVa-10):
变量R3、R4、R5、R7和R10是如式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)的化合物的任何实施例中定义的或如本文所述的任何实施例中定义的。在一个实施例中,R5是H或C1-4烷基。在另一个实施例中,R5是H。在另一个实施例中,R5是C1-4烷基。在一些实施例中,R10选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C3-6环烯基-C1-4烷基-、CH2=CH-X2-、C3-6环烷基-C2-4烯基-X2-、C3-6环烷基-C2-4炔基-X2-、杂环基-C1-4烷基-或R8,其每个都任选地被1-5个R9基团取代;其中X2是C1-4亚烷基、-O-、-S-或-NH-。在其他实施例中,R10是CN、C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或C1-4烷氧基。在其他实施例中,R10是CN、CH3、Et、Cl、Br、F、CF3、CF2H-、CFH2-、CH3O-、CF3O-、CF2HO-或CFH2O-。
在本发明的第9组实施例中,式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(IVa-3)、(IVa-4)、(IVa-5)、(IVa-6)、(IVa-7)、(IVa-8)、(IVa-9)或(IVa-10)的化合物具有子通式(IVa-1a)、(IVa-2a)、(IVa-3a)、(IVa-4a)、(IVa-5a)、(IVa-6a)、(IVa-7a)、(IVa-8a)、(IVa-9a)或(IVa-10a):
变量R3、R4、R7和R10是如式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(IVa-3)、(IVa-4)、(IVa-5)、(IVa-6)、(IVa-7)、(IVa-8)、(IVa-9)或(IVa-10)的化合物的任何实施例中定义的或如本文所述的任何实施例中定义的。
在本发明的第10组实施例中,式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(IVa-3)、(IVa-4)、(IVa-5)、(IVa-6)、(IVa-7)、(IVa-8)、(IVa-9)、(IVa-10)、(IVa-1a)、(IVa-2a)、(IVa-5a)或(IVa-8a)具有子通式(IVa-1b)、(IVa-2b)、(IVa-5b)或(IVa-6b):
变量R3、R4和R7是如式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IIIa)、(IV)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(IVa-3)、(IVa-4)、(IVa-5)、(IVa-6)、(IVa-7)、(IVa-8)、(IVa-9)或(IVa-10)的化合物的任何实施例中定义的或如本文所述的任何实施例中定义的。在一个实施例中,所述化合物具有子通式(IVa-2b)。
在本发明的第11组实施例中,式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)或(IV)具有子通式(IVb):
变量R3、R4、R5、R7、m、Y2和Y3是如式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的任何实施例中定义的或如本文所述的任何实施例中定义的。在一个实施例中,R5是H或C1-4烷基。在另一个实施例中,R5是H。在式(IVb)的化合物的一些实施例中,Y2是CR10并且Y3是CH,其中R10是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C3-6环烯基-C1-4烷基-、CH2=CH-X2-、C3-6环烷基-C2-4烯基-X2-、C3-6环烷基-C2-4炔基-X2-、杂环基-C1-4烷基-或R8,其每个都任选地被以下基团取代:(i)1-5个R9取代基;或(ii)1-5个Rc取代基;或(iii)1-5个Rd取代基;或(iv)1-5个R15取代基;或(v)1-5个R16取代基;或(vi)1-5个R17取代基;或(vii)1-5个R18取代基;或(viii)1-5个R19取代基,其中每个R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基都进一步任选地被1-3个R19取代基取代,其独立地选自-CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2,其中X2是C1-4亚烷基、-O-、-S-或-NH-。在式(IVb)的化合物的其他实施例中,Y2和Y3是CH。在其他实施例中,Y2是N并且Y3是CH。在其他实施例中,Y2是CR10,其中R10是本文描述的除了氢之外的取代基并且Y3是CH。在式(IVb)的化合物的一些实施例中,下标m是0。在式(IVb)的化合物的其他实施例中,下标m是1。在式(IVb)的化合物的其他实施例中,下标m是2。
在本发明的第12组实施例中,式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)(IV)或(IVb)的化合物具有子通式(IVb-1)、(IVb-2)、(IVb-3)、(IVb-4)、(IVb-5)、(IVb-6)、(IVb-7)或(IVb-8):
变量R3、R4、R5、R7、m和R10是如式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)或(IVb)的化合物的任何实施例中定义的或如本文所述的任何实施例中定义的。在一些实施例中,m是0。在式(IVb-7)或(IVb-8)中,每个R7是独立地选择的成员。在式(IVb-1)、(IVb-2)、(IVb-3)、(IVb-4)、(IVb-5)、(IVb-6)、(IVb-7)或(IVb-8)的化合物的一个实施例中,R5是H或C1-4烷基。在式(IVb-1)、(IVb-2)、(IVb-3)、(IVb-4)、(IVb-5)、(IVb-6)、(IVb-7)或(IVb-8)的化合物的另一个实施例中,R5是H。在另一个实施例中,R5是C1-4烷基。在式(IVb-1)、(IVb-2)、(IVb-3)、(IVb-4)、(IVb-5)、(IVb-6)、(IVb-7)或(IVb-8)的化合物的一些实施例中,R10选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C3-6环烯基-C1-4烷基-、CH2=CH-X2-、C3-6环烷基-C2-4烯基-X2-、C3-6环烷基-C2-4炔基-X2-、杂环基-C1-4烷基-或R8,其每个都任选地被1-5个R9基团取代;其中X2是C1-4亚烷基、-O-、-S-或-NH-。在式(IVb-1)、(IVb-2)、(IVb-3)、(IVb-4)、(IVb-5)、(IVb-6)、(IVb-7)或(IVb-8)的化合物的其他实施例中,R10是CN、C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或C1-4烷氧基。在式(IVb-1)、(IVb-2)、(IVb-3)、(IVb-4)、(IVb-5)、(IVb-6)、(IVb-7)或(IVb-8)的化合物的其他实施例中,R10是CN、CH3、Et、Cl、Br、F、CF3、CF2H-、CFH2-、CH3O-、CF3O-、CF2HO-或CFH2O-。
在本发明的第13组实施例中,式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物具有子通式(IVc):
变量R3、R4、R5、R7、m、Y2和Y3是如式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的任何实施例中定义的或如本文所述的任何实施例中定义的。在一个实施例中,R5是H或C1-4烷基。在式(IVc)的化合物的另一个实施例中,R5是H。在式(IVc)的化合物的一些实施例中,Y2是N或CR10并且Y3是N或CH,其中R10是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C3-6环烯基-C1-4烷基-、CH2=CH-X2-、C3-6环烷基-C2-4烯基-X2-、C3-6环烷基-C2-4炔基-X2-、杂环基-C1-4烷基-或R8,其每个都任选地被以下基团取代:(i)1-5个R9取代基;或(ii)1-5个Rc取代基;或(iii)1-5个Rd取代基;或(iv)1-5个R15取代基;或(v)1-5个R16取代基;或(vi)1-5个R17取代基;或(vii)1-5个R18取代基;或(viii)1-5个R19取代基,其中每个R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基都进一步任选地被1-3个R19取代基取代,其独立地选自–CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2,其中X2是C1-4亚烷基、-O-、-S-或-NH-。在式(IVc)的化合物的其他实施例中,Y2和Y3是CH。在其他实施例中,Y2是N并且Y3是CH。在其他实施例中,Y2是CR10,其中R10是本文描述的除了氢之外的取代基并且Y3是CH。在式(IVc)的化合物的一些实施例中,下标m是0。在式(IVc)的化合物的其他实施例中,下标m是1。在式(IVc)的化合物的其他实施例中,下标m是2。
在本发明的第14组实施例中,式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)(IV)或(IVc)的化合物具有子通式(IVc-1)、(IVc-2)、(IVc-3)、(IVc-4)或(IVc-5);
式(IVc-1)、(IVc-2)、(IVc-3)、(IVc-4)或(IVc-5)中的变量R3、R4、R5、R7、m和R10是如式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)或(IVc)的化合物的任何实施例中定义的或如本文所述的任何实施例中定义的。在一个实施例中,m是0。在另一个实施例中,m是1。在另一个实施例中,m是2并且每个R7是独立地选择的成员。在式(IVc-1)、(IVc-2)、(IVc-3)、(IVc-4)或(IVc-5)的化合物的一个实施例中,R5是H或C1-4烷基。在式(IVc-1)、(IVc-2)、(IVc-3)、(IVc-4)或(IVc-5)的化合物的另一个实施例中,R5是H。在另一个实施例中,R5是C1-4烷基。在式(IVc-1)、(IVc-2)、(IVc-3)、(IVc-4)或(IVc-5)的化合物的一些实施例中,R10选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C3-6环烯基-C1-4烷基-、CH2=CH-X2-、C3-6环烷基-C2-4烯基-X2-、C3-6环烷基-C2-4炔基-X2-、杂环基-C1-4烷基-或R8,其每个都任选地被1-5个R9基团取代;其中X2是C1-4亚烷基、-O-、-S-或-NH-。在式(IVc-1)、(IVc-2)、(IVc-3)、(IVc-4)或(IVc-5)的化合物的其他实施例中,R10是CN、C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或C1-4烷氧基。在式(IVc-1)、(IVc-2)、(IVc-3)、(IVc-4)或(IVc-5)的化合物的其他实施例中,R10是CN、CH3、Et、Cl、Br、F、CF3、CF2H-、CFH2-、CH3O-、CF3O-、CF2HO-或CFH2O-。
在本发明的第15组实施例中,式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物具有子通式(IVd):
式(IVd)中的变量R3、R4、R5、R7、p、Y2和Y3是如式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的任何实施例中定义的或如本文所述的任何实施例中定义的。在一个实施例中,R5是H或C1-4烷基。在式(IVd)的化合物的另一个实施例中,R5是H。在式(IVd)的化合物的一些实施例中,Y2是N或CR10并且Y3是N或CH,其中R10是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C3-6环烯基-C1-4烷基-、CH2=CH-X2-、C3-6环烷基-C2-4烯基-X2-、C3-6环烷基-C2-4炔基-X2-、杂环基-C1-4烷基-或R8,其每个都任选地被以下基团取代:(i)1-5个R9取代基;或(ii)1-5个Rc取代基;或(iii)1-5个Rd取代基;或(iv)1-5个R15取代基;或(v)1-5个R16取代基;或(vi)1-5个R17取代基;或(vii)1-5个R18取代基;或(viii)1-5个R19取代基,其中每个R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基都进一步任选地被1-3个R19取代基取代,其独立地选自–CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2,其中X2是C1-4亚烷基、-O-、-S-或-NH-。在式(IVd)的化合物的其他实施例中,Y2和Y3是CH。在其他实施例中,Y2是N并且Y3是CH。在其他实施例中,Y2是CR10,其中R10是本文描述的除了氢之外的取代基并且Y3是CH。下标p是0、1、2或3。在式(IVd)的化合物的一些实施例中,下标p是0。在式(IVd)的化合物的其他实施例中,下标p是1。在式(IVd)的化合物的其他实施例中,下标p是2。在式(IVd)的化合物的其他实施例中,下标p是3。
在本发明的第16组实施例中,式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)(IV)或(IVd)的化合物具有子通式(IVd-1)、(IVd-2)、(IVd-3)、(IVd-4)或(IVd-5);
式(IVd-1)、(IVd-2)、(IVd-3)、(IVd-4)或(IVd-5)中的变量R3、R4、R5、R7、m和R10是如式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)或(IVd)的化合物的任何实施例中定义的或如本文所述的任何实施例中定义的。在一个实施例中,p是0。在另一个实施例中,p是1。在另一个实施例中,p是2并且每个R7是独立地选择的成员。在式(IVd-1)、(IVd-2)、(IVd-3)、(IVd-4)或(IVd-5)的化合物的一个实施例中,R5是H或C1-4烷基。在式(IVd-1)、(IVd-2)、(IVd-3)、(IVd-4)或(IVd-5)的化合物的另一个实施例中,R5是H。在另一个实施例中,R5是C1-4烷基。在式(IVd-1)、(IVd-2)、(IVd-3)、(IVd-4)或(IVd-5)的化合物的一些实施例中,R10选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C3-6环烯基-C1-4烷基-、CH2=CH-X2-、C3-6环烷基-C2-4烯基-X2-、C3-6环烷基-C2-4炔基-X2-、杂环基-C1-4烷基-或R8,其每个都任选地被1-5个R9基团取代;其中X2是C1-4亚烷基、-O-、-S-或-NH-。在式(IVd-1)、(IVd-2)、(IVd-3)、(IVd-4)或(IVd-5)的化合物的其他实施例中,R10是CN、C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或C1-4烷氧基。在式(IVd-1)、(IVd-2)、(IVd-3)、(IVd-4)或(IVd-5)的化合物的其他实施例中,R10是CN、CH3、Et、Cl、Br、F、CF3、CF2H-、CFH2-、CH3O-、CF3O-、CF2HO-或CFH2O-。
在本发明的第17组实施例中,式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物具有子通式(IVe):
变量R3、R4、R5、R7、m、Y2和Y3是如式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的任何实施例中定义的或如本文所述的任何实施例中定义的。在一个实施例中,R5是H或C1-4烷基。在式(IVe)的化合物的另一个实施例中,R5是H。在式(IVe)的化合物的一些实施例中,Y2是N或CR10并且Y3是N或CH,其中R10是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C3-6环烯基-C1-4烷基-、CH2=CH-X2-、C3-6环烷基-C2-4烯基-X2-、C3-6环烷基-C2-4炔基-X2-、杂环基-C1-4烷基-或R8,其每个都任选地被以下基团取代:(i)1-5个R9取代基;或(ii)1-5个Rc取代基;或(iii)1-5个Rd取代基;或(iv)1-5个R15取代基;或(v)1-5个R16取代基;或(vi)1-5个R17取代基;或(vii)1-5个R18取代基;或(viii)1-5个R19取代基,其中每个R9、Rc、Rd、R15、R16、R17或R18取代基都进一步任选地被1-3个R19取代基取代,其独立地选自–CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2,其中X2是C1-4亚烷基、-O-、-S-或-NH-。在式(IVe)的化合物的其他实施例中,Y2和Y3是CH。在其他实施例中,Y2是N并且Y3是CH。在其他实施例中,Y2是CR10,其中R10是本文描述的除了氢之外的取代基并且Y3是CH。
在本发明的第18组实施例中,式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)(IV)或(IVe)的化合物具有子通式(IVe-1)、(IVe-2)、(IVe-3)、(IVe-4)或(IVe-5);
式(IVe-1)、(IVe-2)、(IVe-3)、(IVe-4)或(IVe-5)中的变量R3、R4、R5、R7、m和R10是如式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)或(IVe)的化合物的任何实施例中定义的或如本文所述的任何实施例中定义的。在式(IVe-1)、(IVe-2)、(IVe-3)、(IVe-4)或(IVe-5)的化合物的一个实施例中,R5是H或C1-4烷基。在式(IVe-1)、(IVe-2)、(IVe-3)、(IVe-4)或(IVe-5)的化合物的另一个实施例中,R5是H。在另一个实施例中,R5是C1-4烷基。在式(IVe-1)、(IVe-2)、(IVe-3)、(IVe-4)或(IVe-5)的化合物的一些实施例中,R10选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C3-6环烯基-C1-4烷基-、CH2=CH-X2-、C3-6环烷基-C2-4烯基-X2-、C3-6环烷基-C2-4炔基-X2-、杂环基-C1-4烷基-或R8,其每个都任选地被1-5个R9基团取代;其中X2是C1-4亚烷基、-O-、-S-或-NH-。在式(IVe-1)、(IVe-2)、(IVe-3)、(IVe-4)或(IVe-5)的化合物的其他实施例中,R10是CN、C1-4烷基、卤素、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或C1-4烷氧基。在式(IVe-1)、(IVe-2)、(IVe-3)、(IVe-4)或(IVe-5)的化合物的其他实施例中,R10是CN、CH3、Et、Cl、Br、F、CF3、CF2H-、CFH2-、CH3O-、CF3O-、CF2HO-或CFH2O-。
在本发明的第19组实施例中,式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)或(V’)的化合物具有子通式(Va):
每个Y4、Y5、Y6、Y7和Y8取代基都独立地选自CH、CR9或N,其中在每个发生点,Y4、Y5、Y6、Y7和Y8取代基的至少两个独立地选自CH或CR9,其中R9是如本文所述的式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)或(V’)的化合物的任何实施例中定义的。在一些实施例中,R9是Rc、或Rd、或Re取代基。在一些实施例中,L2是键、-CH2-、-C(O)或–SO2-。在一个例子中,L2是键。在另一个例子中,L2是-CH2-、-C(O)或–SO2-。在式(Va)的化合物的一些实施例中,Y4、Y5、Y6、Y7和Y8每个都独立地为CH或CR9。在其他实施例中,Y4是N并且Y5、Y6、Y7和Y8每个都独立地为CH或CR9。在其他实施例中,Y4是N,Y5是N并且Y6、Y7和Y8每个都独立地为CH或CR9。在其他实施例中,Y4是N,Y6是N并且Y5、Y7和Y8每个都独立地为CH或CR9。Y4是N,Y7是N并且Y5、Y6和Y8每个都独立地为CH或CR9。Y4是N,Y8是N并且Y5、Y6和Y7每个都独立地为CH或CR9。Y5是N并且Y4、Y6、Y7和Y8每个都独立地为CH或CR9。Y6是N并且Y4、Y5、Y7和Y8每个都独立地为CH或CR9。在式(Va)的化合物的一些实施例中,包含Y4、Y5、Y6、Y7和Y8的芳香环任选地被以下基团取代:(i)1-3个R9基团;或(ii)1-3个Rc取代基;或(iii)1-3个Rd取代基;或(iv)1-3个R15取代基;或(v)1-3个R16取代基;或(vi)1-3个R17取代基;或(vii)1-3个R18取代基;或(viii)1-3个R19取代基;或(ix)1-3个R20取代基,其独立地选自–CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、-PH(=O)CH3、-P(=O)(CH3)2、-PH(=O)(OC1-6烷基)、-P(=O)(OC1-6烷基)2、-OP(=O)(OC1-6烷基)2、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-、EtNHSO2-、PhNHSO2-、CH3SO2NH-、EtSO2NH-、PhSO2NH-、CH3SO2、EtSO2、PhSO2-、4-吗啉基、EtOC(O)NH-、CH3OC(O)NH-、EtNHC(O)NH-、CH3NHC(O)NH-、EtOC(O)O-或CH3OC(O)O-,其中每个R9、Rc、Rd、R15、R16、R17、R18、R19或R20取代基进一步任选地被1-3个R19取代基取代,其独立地选自–CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。在一个实施例中,R5是H。在一些实施例中,Y1是N并且R1是孤对电子。在一些实施例中,Y1是C并且R1是H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷氧基或环丙基。在一个实施例中,Y1是C并且R1是H。变量R1、R3、R4、R5、Y1、Y2、Y3和L2是如式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IIIa)或(IV)的化合物的任何实施例中定义的或如本文所述的任何实施例中定义的。
在本发明的第20组实施例中,式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)、(V’)或(Va)的化合物具有子通式(Va-1)、(Va-2)或(Va-3):
式(Va-1)、(Va-2)或(Va-3)中的变量R3、R4、R5、R10、R1、L2、Y4、Y5、Y6、Y7或Y8是如式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)、(V’)或(Va)的化合物的任何实施例中定义的。在式(Va-1)、(Va-2)或(Va-3)的化合物的其他例子中,R5是H。在式(Va-1)、(Va-2)或(Va-3)的化合物的一些例子中,R1是H。在式(Va-1)、(Va-2)或(Va-3)的化合物的其他例子中,L2是键。在式(Va-1)、(Va-2)或(Va-3)的化合物的其他例子中,R10是H。在式(Va-1)、(Va-2)或(Va-3)的化合物的一个实施例中,R1、R5和R10是H并且L2是键。
在本发明的第21组实施例中,式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)、(V’)、(Va)、(Va-1)、(Va-2)或(Va-3)的化合物具有子通式(Va-1a)、(Va-1a-1)、(Va-2a)、(Va-2a-1)或(Va-3a):
式(Va-1a)、(Va-1a-1)、(Va-2a)、(Va-2a-1)或(Va-3a)中的变量R3、R4、R10、R1、L2、Y4、Y5、Y6、Y7或Y8是如式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)、(V’)、(Va)、(Va-1)、(Va-2)或(Va-3)的化合物的任何实施例中定义的。
在本发明的第22组实施例中,式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)、(V’)、(Va)、(Va-1)、(Va-2)、(Va-3)、(Va-1a)、(Va-1a-1)、(Va-2a)、(Va-2a-1)或(Va-3a)的化合物具有子通式(Va-1b)、(Va-1b-1)、(Va-2b)、(Va-2b-1)或(Va-3b):
式(Va-1b)、(Va-1b-1)、(Va-2b)、(Va-2b-1)或(Va-3b)中的变量R3、R4、R1、Y4、Y5、Y6、Y7或Y8是如式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)、(V’)、(Va)、(Va-1)、(Va-2)、(Va-3、(Va-1a)、(Va-1a-1)、(Va-2a)或(Va-2a-1)的化合物的任何实施例中定义的。
在本发明的第23组实施例中,式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)、(V’)或(Va)的化合物具有子通式(Va-4):
式(Va-4)中的变量R3、R4、L1、Y2、Y3、R1、L2和R9是如式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)、(V’)或(Va)的化合物的任何实施例中定义的。下标n是0、1、2或3。在式(Va-4)的化合物的一些实施例中,L1是–C(O)N(R5)-,其中R5是H或C1-4烷基。在式(Va-4)的化合物的一些实施例中,L2是键。在式(Va-4)的化合物的一些实施例中,Y3是N并且Y2是CR10。在式(Va-4)的化合物的其他实施例中,Y3是N并且Y2是CH。在式(Va-4)的化合物的其他实施例中,Y3和Y2是CH。在式(Va-4)的化合物的其他实施例中,Y3是CH并且Y2是N。在式(Va-4)的化合物的一些实施例中,R9是Rc;或Rd;或Re;或R15;或R16;或R17;或R19;或R20基团。
在本发明的第24组实施例中,式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)、(V’)、(Va)或(Va-4)的化合物具有子通式(Va-4a):
变量R3、R4、R5、Y2、Y3、R1、L2和R9是如式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)、(V’)、(Va)或(Va-4a)的化合物的任何实施例中定义的。下标n是0、1、2或3。在式(Va-4a)的化合物的一些实施例中,R5是H。在式(Va-4a)的化合物的其他实施例中,R5是C1-4烷基。在式(Va-4a)的化合物的一些实施例中,L2是键、-CH2-、-C(O)-或–SO2。在式(Va-4a)的化合物的一些实施例中,L2是键。在式(Va-4a)的化合物的一些实施例中,Y3是N并且Y2是CR10。在式(Va-4a)的化合物的其他实施例中,Y3是N并且Y2是CH。在式(Va-4a)的化合物的其他实施例中,Y3和Y2是CH。在式(Va-4a)的化合物的其他实施例中,Y3是CH并且Y2是N。在式(Va-4a)的化合物的一些实施例中,R9是Rc;或Rd;或Re;或R15;或R16;或R17;或R19;或R20基团。
在本发明的第25组实施例中,式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)、(V’)、(Va)、(Va-4)或(Va-4a)的化合物具有子通式(Va-4a-1):
变量R3、R4、R5、Y2、Y3、R1、L2、R9和下标n是如式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)、(V’)、(Va)、(Va-4)或(Va-4a)的化合物的任何实施例中定义的。在式(Va-4a-1)的化合物的一些实施例中,L2是键、-CH2-、-C(O)-或–SO2。
在本发明的第26组实施例中,式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)、(V’)、(Va)、(Va-4)、(Va-4a)或(Va-4a-1)的化合物具有子通式(Va-4a-1a):
变量R3、R4、R5、Y2、Y3、R1、R9和下标n是如式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)、(V’)、(Va)、(Va-4)、(Va-4a)或(Va-4a-1)的化合物的任何实施例中定义的。在式(Va-4a-1)的化合物的一些实施例中,Y3是N并且Y2是CR10。在式(Va-4a-1)的化合物的其他实施例中,Y3是N并且Y2是CH。在式(Va-4a-1)的化合物的其他实施例中,Y3和Y2是CH。在式(Va-4a-1)的化合物的其他实施例中,Y3是CH并且Y2是N。
在本发明的第27组实施例中,式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)、(V’)或(Va)的化合物具有子通式(Va-5a)、(Va-5b)或(Va-5c):
变量R3、R4、L1、Y2、Y3、R1、L2和R9是如式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)、(V’)或(Va)的化合物的任何实施例中定义的。下标n是0、1、2或3。在式(Va-5a)、(Va-5b)或(Va-5c)的化合物的一些实施例中,L1是–C(O)N(R5)-,其中R5是H或C1-4烷基。在式(Vb)的化合物的一些实施例中,L2是键。在式(Va-5a)、(Va-5b)或(Va-5c)的化合物的一些实施例中,Y3是N并且Y2是CR10。在式(Va-5a)、(Va-5b)或(Va-5c)的化合物的其他实施例中,Y3是N并且Y2是CH。在式(Va-5a)、(Va-5b)或(Va-5c)的化合物的其他实施例中,Y3和Y2是CH。在式(Va-5a)、(Va-5b)或(Va-5c)的化合物的其他实施例中,Y3是CH并且Y2是N。在式(Va-5a)、(Va-5b)或(Va-5c)的化合物的一些实施例中,R9是Rc;或Rd;或Re;或R15;或R16;或R17;或R19;或R20基团。
在本发明的第28组实施例中,式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)、(V’)或(Va)的化合物具有子通式(Va-6):
式(Va-6)中的变量R3、R4、R5、R10、L2、Y4、Y5、Y6、Y7或Y8是如式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)、(V’)或(Va)的化合物的任何实施例中定义的。在式(Va-6)的化合物的一些例子中,R5是H。在式(Va-6)的化合物的其他例子中,R1是H。在式(Va-6)的化合物的其他例子中,L2是键。在式(Va-6)的化合物的其他例子中,R10是H。在式(Va-6)的化合物的其他例子中,Y4、Y5、Y6、Y7和Y8是CH,其每个都任选地被以下基团取代:(i)R9基团;或(ii)Rc取代基;或(iii)Rd取代基;或(iv)R15取代基;或(v)R16取代基;或(vi)R17取代基;或(vii)R18取代基;或(viii)R19取代基;或(ix)R20取代基,其选自–CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-、EtNHSO2-、PhNHSO2-、CH3SO2NH-、EtSO2NH-、PhSO2NH-、CH3SO2、EtSO2、PhSO2-、4-吗啉基、EtOC(O)NH-、CH3OC(O)NH-、EtNHC(O)NH-、CH3NHC(O)NH-、EtOC(O)O-或CH3OC(O)O-,其中每个R9、Rc、Rd、R15、R16、R17、R18、R19或R20取代基进一步任选地被1-3个R19取代基取代,其独立地选自–CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。在式(Va-1)、(Va-2)或(Va-3)的化合物的一些实施例中,R1、R5和R10是H;L2是键;并且Y4、Y5、Y6、Y7和Y8是CH,其每个都任选地被以下基团取代:(i)R9基团;或(ii)Rc取代基;或(iii)Rd取代基;或(iv)R15取代基;或(v)R16取代基;或(vi)R17取代基;或(vii)R18取代基;或(viii)R19取代基;或(ix)R20取代基,其选自CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-、EtNHSO2-、PhNHSO2-、CH3SO2NH-、EtSO2NH-、PhSO2NH-、CH3SO2、EtSO2、PhSO2-、4-吗啉基、EtOC(O)NH-、CH3OC(O)NH-、EtNHC(O)NH-、CH3NHC(O)NH-、EtOC(O)O-或CH3OC(O)O-,其中每个R9、Rc、Rd、R15、R16、R17、R18、R19或R20取代基进一步任选地被1-3个R19取代基取代,其独立地选自–CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。
在本发明的第29组实施例中,式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)、(V’)、(Va)或(Va-6)的化合物具有子通式(Va-6a)、(Va-6b)、(Va-6c)或(Va-6d):
式(Va-6a)、(Va-6b)、(Va-6c)或(Va-6d)中的变量R3、R4和R9是如式(I’)、(I)、(II)、(III)、(V)、(V’)、(Va)或(Va-6)的化合物的任何实施例中定义的。下标p是0、1、2或3。在式(Va-6a)、(Va-6b)、(Va-6c)或(Va-6d)的化合物的一些实施例中,R9是R20。
在式(Va)、(Va-1)、(Va-2)、(Va-3)、(Va-1a)、(Va-2a)、(Va-3a)、(Va-1a-1)、(Va-2a-1)、(Va-1b)、(Va-2b)、(Va-3b)、(Va-1b-1)、(Va-2b-1)、(Va-6)、(Va-6a)、(Va-6b)、(Va-6c)或(Va-6d)的任何一个的化合物的一些实施例中,其中包含Y4、Y5、Y6、Y7和Y8的芳香环任选地被以下基团取代:(i)1-3个R9基团;或(ii)1-3个Rc取代基;或(iii)1-3个Rd取代基;或(iv)1-3个R15取代基;或(v)1-3个R16取代基;或(vi)1-3个R17取代基;或(vii)1-3个R18取代基;或(viii)1-3个R19取代基;或(ix)1-3个R20取代基,其独立地选自–CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基、3-氮杂环丁基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-、EtNHSO2-、PhNHSO2-、CH3SO2NH-、EtSO2NH-、PhSO2NH-、CH3SO2、EtSO2、PhSO2-、4-吗啉基、EtOC(O)NH-、CH3OC(O)NH-、EtNHC(O)NH-、CH3NHC(O)NH-、EtOC(O)O-或CH3OC(O)O-,其中每个R9、Rc、Rd、R15、R16、R17、R18、R19或R20取代基进一步任选地被1-3个R19取代基取代,其独立地选自–CN、F、Cl、I、-OCH3、C1-6烷基、环丙基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、-OH、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2F、-CHF2、CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、CH3C(O)-、CH3C(O)O-、CH3OC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3C(O)NH-、(CH3)2NC(O)-、(CH3)2NS(O)2-、(CH3)2S(O)2NH-或CH3SO2。在一些例子中,包含Y4、Y5、Y6、Y7和Y8的芳香环是任选地被取代的苯环。在其他例子中,包含Y4、Y5、Y6、Y7和Y8的芳香环是任选地被取代的吡啶环,其中Y4是N;或Y5是N或Y6是N。在其他例子中,包含Y4、Y5、Y6、Y7和Y8的芳香环是任选地被取代的嘧啶环,其中Y4和Y6是N;或Y4和Y8是N;或Y5和Y7是N。在其他例子中,包含Y4、Y5、Y6、Y7和Y8的芳香环是任选地被取代的吡嗪环,其中Y4和Y7是N。在其他例子中,包含Y4、Y5、Y6、Y7和Y8的芳香环是任选地被取代的哒嗪环,其中Y4和Y5是N;或Y5和Y6是N。在一些实施例中,对苯、吡啶、嘧啶、吡嗪或哒嗪环的任选的取代基是:(i)1-3个R9基团;或(ii)1-3个Rc取代基;或(iii)1-3个Rd取代基;或(iv)1-3个R15取代基;或(v)1-3个R16取代基;或(vi)1-3个R17取代基;或(vii)1-3个R18取代基;或(viii)1-3个R19取代基;或(ix)1-3个R20取代基。
在式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIId)、(IIIe)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIa-4)、(IIIa-5)、(IIIa-6)、(IIIa-7)、(IIIa-8)、(IIIb-1)、(IIIb-2)、(IIIb-3)、(IIIb-4)、(IIIb-5)、(IIIc-1)、(IIIc-2)、(IIIc-3)、(IIIc-4)、(IIIc-5)、(IIId-1)、(IIId-2)、(IIId-3)、(IIId-4)、(IIId-5)、(IIIe-1)、(IIIe-2)、(IIIe-3)、(IIIe-4)、(IIIe-5)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(IVa-3)、(IVa-4)、(IVa-5)、(IVa-6)、(IVa-7)、(IVa-8)、(IVa-9)、(IVa-10)、(IVa-1a)、(IVa-2a)、(IVa-3a)、(IVa-4a)、(IVa-5a)、(IVa-6a)、(IVa-7a)、(IVa-8a)、(IVa-9a)、(IVa-10a)、(IVa-1b)、(IVa-2b)、(IVa-5b)、(IVa-6b)、(IVb)、(IVb-1)、(IVb-2)、(IVb-3)、(IVb-4)、(IVb-5)、(IVb-6)、(IVb-7)、(IVb-8)、(IVc)、(IVc-1)、(IVc-2)、(IVc-3)、(IVc-4)、(IVc-5)、(IVd)、(IVd-1)、(IVd-2)、(IVd-3)、(IVd-4)、(IVd-5)、(IVe)、(IVe-1)、(IVe-2)、(IVe-3)、(IVe-4)、(IVe-5)、(V)、(V’)、(Va)、(Va-1)、(Va-2)、(Va-3)、(Va-1a)、(Va-2a)、(Va-3a)、(Va-1a-1)、(Va-2a-1)、(Va-1b)、(Va-2b)、(Va-3b)、(Va-1b-1)、(Va-2b-1)、(Va-6)、(Va-6a)、(Va-6b)、(Va-6c)或(Va-6d)的任何一个的化合物的一些实施例中,R3和R4每个都独立地选自H、C1-6烷基、卤素、CN、环丙基、CN-CH2-、苯基、环丙基甲基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或Rg。在其他例子中,R3和R4每个都独立地选自H、-CH3、-CD3、-C6D5、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F卤素、CN、环丙基、CN-CH2-、苯基、环丙基甲基或-OCH3。在其他例子中,R3和R4每个都独立地为H、F、Cl、Br、NH2C(O)-、CH3、CD3、Et、环丙基、CN、CH2CH2-或CH3C(O)NH-。在其他例子中,R3和R4都是D。在其他例子中,R3和R4都是C1-6烷基。在其他例子中,R3和R4都是C1-4烷氧基。
在一些实施方式中,本发明提供表1的任何一个化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体。在某些实施方式中,本发明提供如上经选择的化合物和其药学上可接受的盐。在某些实施方式中,本发明提供本文所述的化合物P-2001至P-2273和P-2274至P-2307中的任何一个化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体。在某些实施方式中,本发明提供在本文所述的式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)或任何子通式中描述的任何一个化合物、在实施例中描述的任何一个化合物以及在本文中描述的任何一个化合物,或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体。
在一些实施方式中,本发明提供选自以下列表的化合物:
(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-(3-吡啶基)甲醇(P-2001),
(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-(3-吡啶基)甲酮(P-2002),
N-(3-氨甲酰基苯基)-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(P-2003),
2-苯基-N-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(P-2004),
4-溴-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺,(P-2005),
3-[(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基甲酰氨基]丙酸乙酯,(P-2006),
3,4-二甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2007),
4-甲基-3-苯基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺,(P-2008),
3-环丙基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺,(P-2009),
5-氟-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(P-2010),
N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(P-2011),
3-氟-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-甲酰胺(P-2012),
3,5-二甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)异恶唑-4-甲酰胺(P-2013),
N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)哒嗪-3-甲酰胺(P-2014),
N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2H-三唑-4-甲酰胺(P-2015),
3-甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-甲酰胺(P-2016),
4,5-二甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)异恶唑-3-甲酰胺(P-2017),
N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺(P-2018),
N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2019),
N3-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯-1,3-二甲酰胺(P-2020),
3-(氰甲基)-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯甲酰胺(P-2021),
2-氯-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-6-甲基-苯甲酰胺(P-2022),
4-氯-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2023),
N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2024),
3-氰基-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯甲酰胺(P-2025),
3-乙酰氨基-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯甲酰胺(P-2026),
N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2H-吲唑-4-甲酰胺(P-2027),
3-乙基-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2028),
N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2029),
2-乙基-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]吡唑-3-磺酰胺(P-2030),
5-甲基-N-[2-[1-(吗啉-4-羰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2031),
3,4-二甲基-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2032),
N-[1-(苯磺酰基)-2-[1-(吗啉-4-羰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2033),
3,4-二甲基-N-[2-[1-(吗啉-4-羰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2034),
N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(P-2035),
4-氯-3-甲基-N-[2-[1-(吗啉-4-羰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2036),
N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-5-甲基-2H-三唑-4-甲酰胺(P-2037),
N-[2-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2038),
4-氯-N-[2-[1-(环丙基甲酰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2039),
3,4-二甲基-N-(3-甲基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2040),
N-[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2041),
N-[2-[1-(环丙基甲酰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2042),
N-[2-[1-(环丙基甲酰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2043),
N-(2-苯胺基嘧啶-5-基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2044),
N-(6-苯胺基-3-吡啶基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2045),
N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺(P-2046),
N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(P-2047),
3,4-二甲基-N-[2-[1-(4-piperidyl)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2048),
N-(2-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2049),
N-[2-[3-(乙基氨磺酰基)苯胺基]嘧啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2050),
3,4-二甲基-N-[2-(3-吗啉代苯胺基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2051),
3,4-二甲基-N-[2-[3-(丙基磺酰基氨基)苯胺基]嘧啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2052),
N-[2-[3-(苯磺酰氨基)苯胺基]嘧啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2053),
3,4-二甲基-N-[2-[3-(甲基氨基甲酰基)苯胺基]嘧啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2054),
N-[3-[[5-[(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]苯基]氨基甲酸乙酯(P-2055),
N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酰胺(P-2056),
4-氯-3-甲基-N-[2-(1-甲基磺酰基-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2057),
3-甲基-N-(2-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2058),
4,5-二甲基-N-[2-(4-吗啉基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2059),
4-氯-N-[2-[1-(环丙基甲酰基)-2,5-二氢吡咯-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2060),
N-[2-(1-乙酰基-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4-氯-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2061),
4-氯-3-甲基-N-[2-[1-(吗啉-4-羰基)-2,5-二氢吡咯-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2062),
N-[2-(3-氟丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2063),
N-[2-[3-(二甲基氨基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2064),
N-[2-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2065),
3,4-二甲基-N-[2-[3-(2-吗啉基乙氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2066),
3,4-二甲基-N-[2-[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2067),
N-[2-(3-氟丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2068),
4,5-二甲基-N-[2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2069),
4,5-二甲基-N-[2-(3-吗啉基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2070),
N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(P-2071),
N-[2-(4-氟苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-6-基]-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2072),
3,4-二甲基-N-[2-[1-(2-吗啉代乙酰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2073),
N-[2-[1-(2,3-二羟基丙酰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2074),
N-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2075),
N-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2076),
N-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2077),
N-[2-(3-氟-5-吗啉基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2078),
3,4-二甲基-N-[2-(3-吡咯烷-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2079),
N-[2-(4-氨基环己烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2080),
N-[2-(4-氰基-3-吗啉基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2081),
N-[2-(3-氟-2-吗啉基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2082),
N-[2-(1-异丁基吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2083),
N-[2-(1,5-二甲基吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2084),
N-[2-[4-(二甲基氨基甲酰)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2085),
3,4-二甲基-N-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2086),
N-[2-[3-(二甲基氨基甲酰)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2087),
3,4-二甲基-N-[2-(3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2088),
3,4-二甲基-N-[2-(6-吗啉基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2089),
N-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2090),
3,4-二甲基-N-[2-(2-甲基噻唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2091),
N-[2-(4-氰基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2092),
N-[2-(2-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2093),
N-[2-(3-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2094),
N-[2-(3-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2095),
N-[2-(2-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2096),
3,4-二甲基-N-[2-(o-甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2097),
N-[2-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2098),
N-[2-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2099),
N-[2-(3-乙酰胺基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2100),
3,4-二甲基-N-[2-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2101),
N-[2-[4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2102),
3,4-二甲基-N-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2104),
3,4-二甲基-N-[2-[4-(硫代吗啉-4-羰基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2105),
3,4-二甲基-N-[2-[3-(吗啉-4-羰基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2106),
3,4-二甲基-N-[2-[3-(吡咯烷-1-羰基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2107),
N-[2-(2-环丙基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2108),
N-[2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2109),
3,4-二甲基-N-[2-(2-吗啉基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2110),
N-[2-[4-(甲烷磺酰胺基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2111),
3,4-二甲基-N-(2-吡唑-1-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2112),
N-[2-[2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2113),
4,5-二甲基-N-(2-甲基吡唑[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2114),
3,4-二甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2115)或
3-甲基-N-(2-吡唑-1-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2116),
N-[2-[4-(甲烷磺酰胺基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2117),
N-[2-[3-[4-(环丙基甲酰基)哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2118),
N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1,5-二甲基-吡唑-3-甲酰胺(P-2119),
N-[2-(4-氰基-3-吡咯烷-1-基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2120),
3,4-二甲基-N-[2-[3-(甲基磺酰胺基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2121),
N-[2-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2122),
3,4-二甲基-N-[2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2123),
3,4-二甲基-N-[2-(4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2124),
3,4-二甲基-N-[2-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2125),
3,4-二甲基-N-[2-[3-(丙基磺酰基氨基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2126),
N-[2-(4-二甲基磷酰基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2127),
N-[2-(3-氰基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2128),
N-[2-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2129),
3,4-二甲基-N-[2-(m-甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2130),
N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(P-2131),
N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2132),
N-[2-(6-乙酰氨基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2133),
N-[2-[3-(丁基氨基甲酰氨基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2134),
N-[2-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2135),
3,4-二甲基-N-[2-(2-甲基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2136),
N-[2-(4-乙酰胺基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2137),
3,4-二甲基-N-[2-[4-(吗啉-4-羰基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2138),
N-[2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2139),
N-[2-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2140),
N-[(4-氯-3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(P-2141),
2-(4-氟苯基)-N-[(3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(P-2142),
N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2143),
3,4-二甲基-N-(2-苯基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2144),
3,4-二甲基-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2145),
N-[2-(3-氟-2-甲基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2146),
N-[2-(3-氯-2-甲基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2147),
N-[2-[4-(环丙基氨基甲酰)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2148),
3,4-二甲基-N-[2-[4-[(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲氧基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2149),
4-氯-3-甲基-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2150),
3-甲基-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2151),
N-[2-(2-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2152),
N-[2-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2153),
N-[2-(2-异丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2154),
N-[2-(2-环丙基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2155),
N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2156),
N-[2-[2-(环丙基氨基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2157),
3,4-二甲基-N-[2-(2-吗啉基嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2158),
3-乙基-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2159),
3,4-二甲基-N-[2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2160),
N-[2-(4-氰基-2-甲基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2161),
4-[3-[5-[(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)氨基]-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基]苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(P-2162),
N-[2-(2-异丙基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2163),
3,4-二甲基-N-[2-(2,3,4,5,6-五氘代苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2164),
3,4-二甲基-N-[2-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2165),
3,4-二甲基-N-[3-(3-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2166),
N-[2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2167),
3,4-二甲基-N-[2-[3-甲基-1-(氧杂环丁-3-基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2168),
N-[2-(6-甲氧基-2-甲基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2169),
N-[2-(2-甲氧基-6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2170),
N-[2-(3-氯-2-甲氧基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2171),
3-(二氟甲基)-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2172),
4-氯-3-乙基-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2173),
N-[2-[4-氟-3-(2H-四唑-5-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2174),
N-环丙基-4-[5-[(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)氨基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]吡啶-2-甲酰胺(P-2175),
3,4-二甲基-N-[2-[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2176),
N-[2-(2-乙基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2177),
N-[2-(6-乙基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2178),
N-[2-(2,3-二氢-[1,4]二氧芑并[2,3-b]吡啶-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2179),
3,4-二甲基-N-[2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2180),
N-[2-(2,4-二甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2181),
3,4-二甲基-N-[2-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2182),
N-[2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2183),
3,4-二甲基-N-[2-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2184),
N-[2-(4-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2185),
3,4-二甲基-N-[2-[2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-4-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2186),
N-[2-[2-[4-(环丙基甲酰基)哌嗪-1-基]-4-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2187),
N-(2-碘代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2188),
N-[2-[2-[4-(2-氰基乙酰基)哌嗪-1-基]-4-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2189),
4,5-二甲基-N-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2190),
4,5-二甲基-N-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2191),
4,5-二甲基-N-(3-(6-吗啉基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2192),
4,5-二甲基-N-(3-(2-吗啉基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2193),
N-(2-(1-(1-乙酰基氮杂环丁-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2194),
N-(2-(1-(氮杂环丁-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2195),
4,5-二甲基-N-(2-(5-甲基-1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-216),
N-(2-(1-(氮杂环丁-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2197),
4,5-二甲基-N-(2-(5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2198),
N-(2-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2199),
N-(2-(1-(1-(环丙基甲酰基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2200),
4,5-二甲基-N-(2-(3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2201),
N-(2-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2202),
N-(2-(1-(1-(环丙基甲酰基)哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2203),
N-(2-(2-(环丙基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2204),
N-(2-(3-氯-2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2205),
N-(2-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2206),
N-(2-(2-(1-(环丙基甲酰基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2207),
4,5-二甲基-N-(2-(2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2208),
4,5-二甲基-N-(2-(2-(哌啶-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2209),
4,5-二甲基-N-(2-(2-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2210),
4,5-二甲基-N-(2-(2-(哌啶-4-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2211),
N-(2-(2-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2212),
N-(2-(2-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2213),
N-(2-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2214),
4,5-二甲基-N-(2-(2-(4-(3-甲基巴豆-2-酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2215),
4,5-二甲基-N-(2-(2-(吗啉-4-羰基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2216),
4,5-二甲基-N-(2-(2-(4-甲基哌嗪e-1-羰基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2217),
4,5-二甲基-N-(2-(2-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2218),
4,5-二甲基-N-(2-(2-(硫代吗啉-4-羰基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2219),
4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)氮苯酰胺(P-2220),
4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)氮苯酰胺(P-2221),
4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)氮苯酰胺(P-2222),
4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲氧基氮苯酰胺(P-2223),
4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基氮苯酰胺(P-2224),
4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-(2-吗啉基乙基)氮苯酰胺(P-2225),
4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氮苯酰胺(P-2226),
N-(2-氰基乙基)-4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)氮苯酰胺(P-2227),
4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-异丁基氮苯酰胺(P-2228),
4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-异丙基氮苯酰胺(P-2229),
4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N,N-二乙基氮苯酰胺(P-2230),
4-甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2231),
4-氯-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2232),
5-氯-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2233),
5-(二氟甲基)-4-甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2234),
4-(二氟甲基)-5-甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2235),
5-氯-4-(二氟甲基)-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2236),
4-氯-5-(二氟甲基)-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2237),
N-(2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2238),
N-(2-(2-乙氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2239),
N-(2-(2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2240),
4,5-二甲基-N-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2241),
N-(2-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2242),
N-(2-(5-环丙基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2243),
N-(2-(5,6-二甲基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2244),
N-(2-(2-氟吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2245),
4,5-二甲基-N-(2-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2246),
N-(2-(2-乙氧基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2247),
N-(2-(2-异丙氧基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2248),
N-(2-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2249),
N-(2-(3-氯吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2250),
4,5-二甲基-N-(2-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2251),
4,5-二甲基-N-(2-(2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2252),
N-(2-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2253),
4,5-二甲基-N-(2-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2254),
N-(2-(6-环丙基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2255),
N-(2-(5-乙基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2256),
N-(2-(2-(二氟甲基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2257),
N-(2-(4-氯-2-甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2258),
N-(2-(4-氟-2-甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2259),
N-(2-(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2260),
N-(2-(3-氰基-2,4-二氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2261),
N-(2-(4-氟-2,3-二甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2262),
N-(2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2263),
N-(2-(2-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2264),
N-(2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2265),
4,5-二甲基-N-(2-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2266),
N-(2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2267),
N-[2-[2-(二氟甲氧基)-4-氟-苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2268)
N-[2-(6-氟-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2269)
N-[2-(5-氰基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2270)
N-[2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2271)
3-[5-[(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)氨基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]吡啶-4-甲酰胺(P-2272)
N-[2-(2,3-二氢苯并呋喃-7-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2273)
3,4-二甲基-N-[2-(3-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2274)
4-氟-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2275)
N-[2-[3-(异丁基氨基甲酰)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2276)
N-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2277)
N-[2-(3-氯-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2278)
N-[2-(4-氟-2,3-二甲基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2279)
N-[2-(2,6-二氟-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2280)
N-[2-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2281)
N-[2-(5,6-二甲基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2282)
N-[2-(6-氟-2-甲基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2283)
N-[2-(4-甲氧基-2,3-二甲基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2284)
3-[4-[5-[(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)氨基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-3-甲基-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(P-2285)
N-[2-[1-(氮杂环丁-3-基)-3-甲基-吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2286)
3-(二氟甲基)-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2287)
N-(2-碘代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2H-吲唑-4-甲酰胺(P-2288)
N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2H-吲唑-4-甲酰胺(P-2289)
3-[(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基甲酰]苯甲酸甲酯(P-2290)
3-[(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基甲酰]苯甲酸(P-2291)
4-[5-[(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)氨基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-2-氟-苯甲酸(P-2292)
2-[3-[5-[(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)氨基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]苯基]乙酸(P-2293)
1-[4-[5-[(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)氨基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]苯基]环丙烷羧酸(P-2294)
2-[4-[5-[(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)氨基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]苯基]乙酸(P-2295)
4-[5-[(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)氨基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-2-甲基-苯甲酸(P-2296)
3-[5-[(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)氨基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]-2-甲基-苯甲酸(P-2297)
1-甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吲唑-4-甲酰胺(P-2298)
N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺(P-2299)
N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺(P-2300)
N-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2H-吲唑-4-甲酰胺(P-2301)
3,4-二甲基-N-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2302)
4-[(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基甲酰]苯甲酸(P-2303)
N,3,4-三甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2304)
N-[2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2305)
4-[4-[5-[(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)氨基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]吡唑-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(P-2306)或
N-[2-(环己烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2307)
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体。在一些实施方式中,化合物P-2001至P-2273和P-2274至P-2307的任何一个中的吡唑环基团:可以以互变异构形式:存在,其中波浪线表示与分子的其余部分的连接点。
在一些实施方式中,本发明提供以下化学式中任何一个的化合物:式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V’)(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIId)、(IIIe)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIa-4)、(IIIa-5)、(IIIa-6)、(IIIa-7)、(IIIa-8)、(IIIb-1)、(IIIb-2)、(IIIb-3)、(IIIb-4)、(IIIb-5)、(IIIc-1)、(IIIc-2)、(IIIc-3)、(IIIc-4)、(IIIc-5)、(IIId-1)、(IIId-2)、(IIId-3)、(IIId-4)、(IIId-5)、(IIIe-1)、(IIIe-2)、(IIIe-3)、(IIIe-4)、(IIIe-5)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(IVa-3)、(IVa-4)、(IVa-5)、(IVa-6)、(IVa-7)、(IVa-8)、(IVa-9)、(IVa-10)、(IVa-1a)、(IVa-2a)、(IVa-3a)、(IVa-4a)、(IVa-5a)、(IVa-6a)、(IVa-7a)、(IVa-8a)、(IVa-9a)、(IVa-10a)、(IVa-1b)、(IVa-2b)、(IVa-5b)、(IVa-6b)、(IVb)、(IVb-1)、(IVb-2)、(IVb-3)、(IVb-4)、(IVb-5)、(IVb-6)、(IVb-7)、(IVb-8)、(IVc)、(IVc-1)、(IVc-2)、(IVc-3)、(IVc-4)、(IVc-5)、(IVd)、(IVd-1)、(IVd-2)、(IVd-3)、(IVd-4)、(IVd-5)、(IVe)、(IVe-1)、(IVe-2)、(IVe-3)、(IVe-4)、(IVe-5)、(Va)、(Va-1)、(Va-2)、(Va-3)、(Va-1a)、(Va-2a)、(Va-3a)、(Va-1a-1)、(Va-2a-1)、(Va-1b)、(Va-2b)、(Va-3b)、(Va-1b-1)、(Va-2b-1)、(Va-6)、(Va-6a)、(Va-6b)、(Va-6c)或(Va-6d),或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体。
在一些实施方式中,本发明提供选自P-2001至P-2102、P-2104至P-2273和P-2274至P-2307的化合物中的任何一个,即化合物P-2001、P-2002、P-2003、P-2004、P-2005、P-2006、P-2007、P-2008、P-2009、P-2010、P-2011、P-2012、P-2013、P-2014、P-2015、P-2016、P-2017、P-2018、P-2019、P-2020、P-2021、P-2022、P-2023、P-2024、P-2025、P-2026、P-2027、P-2028、P-2029、P-2030、P-2031、P-2032、P-2033、P-2034、P-2035、P-2036、P-2037、P-2038、P-2039、P-2040、P-2041、P-2042、P-2043、P-2044、P-2045、P-2046、P-2047、P-2048、P-2049、P-2050、P-2051、P-2052、P-2053、P-2054、P-2055、P-2056、P-2057、P-2058、P-2059、P-2060、P-2061、P-2062、P-2063、P-2064、P-2065、P-2066、P-2067、P-2068、P-2069、P-2070、P-2071、P-2072、P-2073、P-2074、P-2075、P-2076、P-2077、P-2078、P-2079、P-2080、P-2081、P-2082、P-2083、P-2084、P-2085、P-2086、P-2087、P-2088、P-2089、P-2090、P-2091、P-2092、P-2093、P-2094、P-2095、P-2096、P-2097、P-2098、P-2099、P-2100、P-2101、P-2102、P-2104、P-2105、P-2106、P-2107、P-2108、P-2109、P-2110、P-2111、P-2112、P-2113、P-2114、P-2115、P-2116、P-2117、P-2118、P-2119、P-2120、P-2121、P-2122、P-2123、P-2124、P-2125、P-2126、P-2127、P-2128、P-2129、P-2130、P-2131、P-2132、P-2133、P-2134、P-2135、P-2136、P-2137、P-2138、P-2139、P-2140、P-2141、P-2142、P-2143、P-2144、P-2145、P-2146、P-2147、P-2148、P-2149、P-2150、P-2151、P-2152、P-2153、P-2154、P-2155、P-2156、P-2157、P-2158、P-2159、P-2160、P-2161、P-2162、P-2163、P-2164、P-2165、P-2166、P-2167、P-2168、P-2169、P-2170、P-2171、P-2172、P-2173、P-2174、P-2175、P-2176、P-2177、P-2178、P-2179、P-2180、P-2181、P-2182、P-2183、P-2184、P-2185、P-2186、P-2187、P-2188、P-2189、P-2190、P-2191、P-2192、P-2193、P-2194、P-2195、P-2196、P-2197、P-2198、P-2199、P-2200、P-2201、P-2202、P-2203、P-2204、P-2205、P-2206、P-2207、P-2208、P-2209、P-2210、P-2211、P-2212、P-2213、P-2214、P-2215、P-2216、P-2217、P-2218、P-2219、P-2220、P-2221、P-2222、P-2223、P-2224、P-2225、P-2226、P-2227、P-2228、P-2229、P-2230、P-2231、P-2232、P-2233、P-2234、P-2235、P-2236、P-2237、P-2238、P-2239、P-2240、P-2241、P-2242、P-2243、P-2244、P-2245、P-2246、P-2247、P-2248、P-2249、P-2250、P-2251、P-2252、P-2253、P-2254、P-2255、P-2256、P-2257、P-2258、P-2259、P-2260、P-2261、P-2262、P-2263、P-2264、P-2265、P-2266、P-2267、P-2268、P-2269、P-2270、P-2271、P-2272、P-2273、P-2274、P-2275、P-2276、P-2277、P-2278、P-2279、P-2280、P-2281、P-2282、P-2283、P-2284、P-2285、P-2286、P-2287、P-2288、P-2289、P-2290、P-2291、P-2292、P-2293、P-2294、P-2295、P-2296、P-2297、P-2298、P-2299、P-2300、P-2301、P-2302、P-2303、P-2304、P-2305、P-2306或P-2307,或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体。
制备方法
在另一个方面,本发明提供制备本文所述的式(IV)或任何子通式的化合物的方法。该方法包括将具有式(VI)或其任何子通式的化合物:
与具有以下通式的试剂:
在足以形成具有式(VIII)的化合物的条件下接触:
并且将式VIII的化合物与具有式:G2-(R7)m的试剂在足以形成式(IV)的化合物的条件下反应,其中J1是–NR5、-NH2、P1NH-、P1NR5-、-COOH或-C(O)Q1;G1是–NH2、-COOH或–C(O)Q2;并且J2是卤素、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐。P1是氨基保护基团。Q1和Q2每个都独立地为-OH、卤素、C1-4烷氧基or苯氧基。G2是NH2、–B(OR50)2或–Sn(Bu)3,其中R50是–OH、烷基或者两个–OR50取代基与它们所连接的硼原子一起形成任选地被取代的5或6元环。在一个例子中,–B(OR50)2是4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基。变量R3、R4、R5、Y1、Y2、Y3和A是如本文所述的任何实施方式、化学式和子通式中定义的。在一些实施方式中,A是稠合吡咯环,它与其所稠合的芳环一起形成吡咯并[2,3-b]吡啶。在其他实施方式中,A是稠合噻吩环,它与其所稠合的芳环一起形成噻吩并[3,2-b]吡啶部分。在其他实施方式中,A是稠合吡唑环,它与其所稠合的芳环一起形成吡唑并[3,4-b]吡啶部分。在其他实施方式中,A是苯环,它与其所稠合的芳环一起形成喹啉部分。在一个实施方式中,J2是I、Cl或Br并且J1是NH2或NHP1。在另一个实施方式中,G2是4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基。在另一个实施方式中,G1是–COOH。在另一个实施方式中,G1是–NH2。在一些例子中,式(VI)的化合物和式(VII)的试剂之间的反应可以在存在偶联剂的情况下进行。示例性的偶联剂包括,但不限于,六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDC)和O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲-六氟-磷酸盐(HBTU)。在一些实施方式中,R50是H。在一些实施方式中,G2-(R7)m与式(VIII)的化合物在存在钯络合物的情况下反应。在一些例子中,所述钯络合物包括,但不限于,Pd(PPh3)4、乙酸钯、双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯、三(二亚苄基丙酮)二钯(0),双(三苯基膦基)钯(II)二氯等。在一些实施方式中,式VI的化合物具有子通式(VI-1)、(VI-2)、(VI-3)、(VI-4)或(VI-5):
其中P2是H或氨基保护基团;并且J1和J2如本文所述的任何实施方式和化学式中所定义;并且Y2和Y3如本文所述的任何实施方式和化学式中所定义。在某些实施方式中,P1和P2每个都独立地选自9-芴基甲氧羰基、叔丁氧基羰基、三甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、苯磺酰基、4-甲基苯磺酰基或2,6-二氯苯基羰基。
在一些实施方式中,制备式(VI)的化合物的方法包括将式VI的化合物与试剂G2-(R7)m在足以形成式(IX)的化合物的条件下接触:
随后将式(IX)的化合物与具有式:的试剂在足以形成式IV的化合物的条件下反应。在一些例子中,式(IX)的化合物和试剂之间的反应可以在存在偶联剂的情况下进行。示例性的偶联剂包括,但不限于,六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDC)和O-苯并三唑-N,N,N’,N’-四甲基-脲-六氟-磷酸盐(HBTU)。在一些例子中,试剂G2-(R7)m与式(VI)的化合物在碱性条件下(例如在三乙胺的存在下)或在大于100℃的温度下反应。
在一些实施方式中,本发明提供制备式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)或(IVe)的化合物的方法。所述方法包含(i)将式(VI-1)、(VI-2)、(VI-2)、(VI-3)、(VI-4)或(VI-5)的任何一个的化合物与具有式:的试剂在足以形成具有式(VI-1a)、(VI-2a)、(VI-3a)、(VI-4a)或(VI-5a)的化合物的条件下接触:
(ii)将式(VI-1a)、(VI-2a)、(VI-3a)、(VI-4a)或(VI-5a)的任何一个的化合物与具有式G2-(R7)m的试剂分别在足以形成式(VI-1b)、(IVb)、(IVc)、(IVd)或(VI-5b)的化合物的条件下反应:
对于式(VI-1b)或(VI-5b)的化合物,所述方法包括在足以形成式(IVa)或(IVe)的化合物的条件下分别移除式(VI-1b)或(VI-5b)的化合物中的保护基团P2的步骤。在一个实施方式中,保护基团P2的移除是在碱性条件下(例如在KOH的存在下)进行的。在一些例子中,所述方法还包括通过相反顺序进行上述步骤(i)和(ii)而制备式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)或(IVe)的化合物,例如首先将式(VI-1)、(VI-2)、(VI-2)、(VI-3)、(VI-4)或(VI-5)的任何一个的化合物与G2-(R7)m反应,随后再与式的化合物反应。子通式(VI-1a)、(VI-2a)、(VI-3a)、(VI-4a)、(VI-5a)、(VI-1b)和(VI-5b)中的变量R3、R4、R5、Y2、Y3、m、R7和P2如本文公开的任何实施方式和化学式和子通式中所定义。在一些情形下,m为1。
在一个实施方式中,G2为–B(OH)2。在另一个实施方式中,G1是2-羟基-1,3,2-苯并二氧硼烷或2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-苯并二氧杂硼戊环-2-基。在另一个实施方式中,G2是–Sn(Bu)3。
在另一个方面,本发明提供制备式(V’)的化合物的方法:
所述方法包括将式(X)的化合物:
与式(XI):NH2-L2-R6的化合物在足以形成式(V’)的化合物的条件下接触,其中J2是卤素、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐,并且变量R3、R4、R5、Y1、Y2、Y3和R1是如本文所述的式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(V’)的化合物的任何实施例中定义的。在一些实施方式中,所述反应在酸性条件下在大于100℃的温度下进行。在一个实施方式中,所述反应可以在盐酸水溶液的存在下进行。在一些例子中,J2是Cl或Br。在一些实施方式中,Y1是N并且R1是孤对电子。在一些例子中,L2是键。在其他例子中,R6是芳基或杂芳基,其每个都任选地被以下基团取代:1-3个R9;或1-3个Rc;或1-3个Rd;或1-3个Re;或1-3个R15;或1-3个R16;或1-3个R17;或1-3个R19;或1-3个R20基团。
在其他实施方式中,本发明提供具有式(XII)的合成中间体:
其中J1是–NR5、-NH2、P1NH-、(P1)2N-或P1NR5,其中P1是氨基保护基团;J3是–B(OR50)2,其中R50是–OH、烷基或者两个–OR50取代基与它们所连接的硼原子一起形成任选地被取代的5或6元环。在一些例子中,所述由两个–OR50基团形成的5或6元环任选的被1-3个独立地选择的C1-6烷基基团取代。在一个例子中,–B(OR50)2是4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基、5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基或4,4,6-三甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基。在另一个例子中,–B(OR50)2是4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基。在另一个例子中,R50是H。变量R5、Y1、Y2、Y3和A是如本文所述的任何实施方式、化学式和子通式中定义的。所述中间体对于式(I’a)或(IV)或其任何子通式的化合物的制备是有用的。在一些实施方式中,A是稠合吡咯环,它与其所稠合的芳环一起形成吡咯并[2,3-b]吡啶。在其他实施方式中,A是稠合噻吩环,它与其所稠合的芳环一起形成噻吩并[3,2-b]吡啶部分。在其他实施方式中,A是稠合吡唑环,它与其所稠合的芳环一起形成吡唑并[3,4-b]吡啶部分。在其他实施方式中,A是苯环,它与其所稠合的芳环一起形成喹啉部分。在一些实施方式中,式(XII)的化合物具有子通式(XII-1)、(XII-2)、(XII-3)、(XII-4)或(XII-5):
其中P2是H或氨基酸保护基团。在一个实施方式中,P2是H。在一些实施方式中,式(XII)的化合物具有选自式(XII-6)、(XII-7)、(XII-8)、(XII-9)、(XII-10)、(XII-11)、(XII-12)、(XII-13)、(XII-14)、(XII-15)、(XII-16)或(XII-17)的子通式:
其中P2是H或氨基酸保护基团。在一个实施方式中,P2是H。
在式(XII)或子通式(XII-1)至(XII-17)的任何一个的化合物的一些实施方式中,Y2是CR10并且Y3是CH。在一些例子中,R10是H。在一些例子中,Y2是N并且Y3是CH。在其他实施例中,Y2是CR10并且Y3是N。在一些实施例中,Y2和Y3是CH。在本文所述的式(XII)或子通式(XII-1)至(XII-17)的任何一个的化合物的一些实施方式中,J1是NH2。在本文所述的式(XII)或子通式(XII-1)至(XII-17)的任何一个的化合物的一些实施方式中,J3是–B(OR50)2,其中R50是–OH、烷基或者两个–OR50取代基与它们所连接的硼原子一起形成任选地被取代的5或6元环。在本文所述的式(XII)或子通式(XII-1)至(XII-17)的任何一个的化合物的一些实施方式中,J3是4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基。在本文所述的式(XII)或子通式(XII-1)至(XII-17)的任何一个的化合物的一些实施方式中,P2是H。在一个实施方式中,J1是NH2,J3是–B(OR50)2,其中R50是–OH、烷基或者两个–OR50取代基与它们所连接的硼原子一起形成任选地被取代的5或6元环。在本文所述的式(XII)或子通式(XII-1)至(XII-17)的任何一个的化合物的一个例子中,J1是NH2并且J3是4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基。
有机合成技术
本领域中存在大量有机合成技术可用于构建可能的调节剂。许多这些有机合成方法详细描述于本领域技术人员使用的标准参考来源中。一个这样的参考来源的例子是March,1994,AdvancedOrganicChemistry;Reactions,MechanismsandStructure,NewYork,McGrawHill。因此,用于合成激酶功能的潜在调节剂的技术易于被有机化学合成领域的技术人员所获得。
其他化合物形式或衍生物
用于本发明的化合物参考通式和具体化合物来描述。此外,用于本发明的化合物可以以许多不同形式或衍生物存在,所有这些都属于本发明的保护范围。其他形式或衍生物包括,例如,(a)前药和活性代谢物,(b)互变异构体、同分异构体(包括立体异构体和位置异构体(regioisomers))和外消旋混合物,(c)药学上可接受的盐,和(d)固体形式,包括不同的晶体形式、多晶型或无定型固体(包括水合物和溶剂化物)以及其他形式。
(a)前药和代谢物
除了本发明的化学式和本文所述的化合物之外,本发明也包括前药(一般是药学上可接受的前药)、活性代谢衍生物(活性代谢产物)和它们的药学上可接受的盐。
前药是在生理条件下代谢或通过溶剂分解作用被转化时产生所需活性化合物的化合物或其药学上可接受的盐。前药包括但不限于活性化合物的酯、酰胺、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲、溶剂合物或水合物。一般地,前药是无活性的、或其活性低于活性化合物,但能够提供一种或多种有利的处理、给药和/或代谢性质。例如,一些前药是活性化合物的酯;在代谢期间,酯基被切割而产生活性药物。例如,酯包括羧酸基团的酯,或硫基、醇基或酚基的S-酰基或O-酰基衍生物的酯。在本发明中,一个常见的例子是羧酸的烷基酯。前药也可包括变体,其中化合物的-NH基团被酰基化,例如本文所述的化合物的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶环的1-位或磺酰胺基团的氮被酰基化,其中酰基的裂解提供了活性药物的游离-NH基团。某些前药被酶促激活,从而产生活性化合物,或者化合物可进一步经历化学反应从而产生活性化合物。前药可在单个步骤中由前药形式转变为活性形式,或者前药可具有一种或多种中间形式,这些中间形式本身可具有活性或是无活性的。
如在ThePracticeofMedicinalChemistry,Ch.31-32(Ed.Wermuth,AcademicPress,SanDiego,CA,2001)中所述的,在概念上,前药可以被分为两个非排他的种类(non-exclusivecategories):生物前体前药(bioprecursorprodrugs)和载体前药。一般地,生物前体前药是无活性的或者是相比对应的活性药物化合物活性低的化合物,其含有一个或多个保护基团并且通过代谢或溶剂分解作用被转化为活性形式。活性药物形式和任何被释放的代谢产物都应该具有可接受的低毒性。一般地,活性药物化合物的形成涉及下列类型之一的代谢过程或反应:
氧化反应:氧化反应的例子为(但不限于)下述反应:如醇、羰基和酸官能团的氧化,脂族碳的羟基化,脂环碳原子的羟基化,芳族碳原子的氧化,碳碳双键的氧化,含氮官能团的氧化,硅、磷、砷和硫的氧化,氧化性N-脱烷基化,氧化性O-和S-脱烷基化,氧化性脱氨基,以及其它氧化反应。
还原反应:还原反应的例子有(但不限于)下述反应:如羰基官能团的还原、醇官能团和碳碳双键的还原、含氮官能团的还原和其它还原反应。
氧化状态不发生变化的反应:氧化状态下不发生变化的反应的例子有(但不限于)下述反应:如酯和醚的水解、碳氮单键的水解断裂、非芳族杂环的水解裂解、多个键处进行水合和脱水、由脱水反应获得的新的原子键接、水解脱卤化反应、卤化氢分子的去除和其它这类反应。
载体前药是含有运输部分(transportmoiety)的药物化合物,例如,所述部分改进摄取和/或向作用位点(一个或多个)的局部输送。对于这种载体前药,期望的是,药物部分和运输部分之间的键是共价键,前药无活性或者相比药物化合物活性低,前药和任何释放的运输部分是可接受地无毒的。对于运输部分旨在增强摄取的前药,运输部分的释放通常应该是迅速的。在其它情况下,期望利用提供缓慢释放的部分,例如,一些聚合物或其它部分,如环糊精。(参见,例如,Cheng等,美国专利公布第20040077595号,申请序列号10/656,838,并入本文作为参考)。这种载体前药通常对于经口给予的药物是有利的。在一些情形下,运输部分提供药物的靶定递送,例如该药物可被连接至抗体或抗体片段。例如,载体前药可以被用于改进下列性质中的一种或多种:增加的亲脂性、增加的药理作用持续时间、增加的位点特异性、降低的毒性和不利反应、和/或药物制剂的改进(例如,稳定性、水溶性、不合需要的器官感觉或理化性质的抑制)。例如,通过用亲脂性羧酸酯化羟基,或用醇例如脂族醇酯化羧酸基团,可以增加亲脂性。见前述Wermuth文献。
代谢物(例如,活性代谢物)与上述前药(例如生物前体前药)重叠。因此,这种代谢物是药理学上活性的化合物或进一步代谢为药理学活性化合物的化合物,所述药理学活性化合物是通过在对象体内的代谢过程而得到的衍生物。其中,活性代谢物是这些药理学活性衍生化合物。对于前药,前药化合物通常是无活性的或比代谢产物的活性低。对于活性代谢物,母体化合物可以是活性化合物或者可以是无活性的前药。例如,在一些化合物中,一个或多个烷氧基可被代谢成羟基,同时保留了药理学活性,和/或羧基可被酯化(例如葡萄糖醛酸化)。在一些情况下,可具有不止一种代谢物,其中中间代谢物被进一步代谢以提供活性代谢物。例如,在一些情况下,由代谢性葡萄糖醛酸化产生的衍生化合物可以是无活性的或低活性的,并且可被进一步代谢以提供活性代谢物。
可利用本领域已知的常规技术鉴定化合物的代谢物,并利用例如本文所述的测试确定它们的活性。参见,例如,Bertolinietal.,1997,J.Med.Chem.,40:2011-2016;Shanetal.,1997,JPharmSci86(7):756-757;Bagshawe,1995,DrugDev.Res.,34:220-230;前述Wermuth文献。
(b)互变异构体、立体异构体、位置异构体
应该理解,一些化合物可以表现出互变异构。在这些情况下,本文中所提供的化学式仅明确地描述了可能的互变异构形式中的一种。因此,应该理解,本文中所提供的所述化学式意在代表所描述的化合物的任何互变异构形式,而不只限于结构式附图所描绘的具体的互变异构形式。
同样,本发明的一些化合物可以作为立体异构体存在,即,它们具有共价结合原子的相同原子连接,但是原子的空间方向不同。例如,化合物可以是包含一个或多个手性中心的旋光立体异构体,并因此可以作为两种或更多种立体异构形式存在(例如,对映异构体或非对映异构体)。因此,这样的化合物可以作为单一的立体异构体(即,基本上不含其它立体异构体)、外消旋体、和/或对映异构体和/或非对映异构体的混合物而存在。另一例子是,立体异构体包含几何学异构体,如在双键的相邻碳上的取代基为顺式或反式方向。所有这些单一立体异构体、外消旋体及其混合物都意在被包含在本发明范围内。如果没有相反指明,所有这些立体异构形式被包含在本文提供的化学式中。
在一些实施方案中,本发明的手性化合物处于含有至少80%的单一异构体(60%对映异构体过量(“e.e.”)或非对映异构体过量(“d.e.”))的形式,或至少85%(70%e.e.或d.e.)、90%(80%e.e.或d.e.)、95%(90%e.e.或d.e.)、97.5%(95%e.e.或d.e.)或99%(98%e.e.或d.e.)。如本领域技术人员一般理解,具有一个手性中心的旋光纯化合物是基本上由两种可能的对映异构体中的一种构成的化合物(即,是对映异构纯的),具有一个以上手性中心的旋光纯化合物是非对映异构纯和对映异构纯的化合物。在一些实施方案中,化合物以旋光纯的形式存在,这种旋光纯的形式可通过本领域抑制的方法制备和/或分离(例如,通过重结晶技术、手性合成技术(包括从旋光纯的起始物质开始合成)以及利用手性柱的色谱分离技术)。
(c)药学上可接受的盐
除非另有说明,否则本文的化合物包括该化合物的药学上可接受的盐。因此,本文所述的和在权利要求的任一项中描述的化合物可为药学上可接受的盐的形式,或可被配制为药学上可接受的盐。预期的药学上可接受的盐形式包括,但不限于,单、双、三、四盐等。药学上可接受盐在它们被施用的量和浓度下是无毒的。在不阻止其发挥生理效应的情况下,通过改变化合物的物理特性,这样的盐的制备可以便于药理学应用。在物理性质上有用的改变包括降低熔点以便经粘膜给药,以及增加溶解度以便施用更高浓度的药物。本发明的化合物可具有足够酸性的、足够碱性的、或这两种官能基团,因此可与许多无机碱或有机碱、无机酸和有机酸发生反应,从而形成药学上可接受的盐。
药学上可接受的盐包括酸加成盐,例如那些含有以下物质的盐:氯化物、溴化物、碘化物、氢氯化物、乙酸盐、苯乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、2-苯氧基苯甲酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、二硝苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、碳酸氢盐、丁炔-1,4二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸、肉桂酸盐、柠檬酸盐、癸酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖二酸盐、葡萄糖醛酸盐、葡糖-6-磷酸盐、谷氨酸盐、庚酸盐、己酸盐、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、γ-羟基丁酸盐、苯基丁酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、甲基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、烟酸盐、硝酸盐、异烟酸盐、辛酸盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、正磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、2-磷酸甘油酸盐、3-磷酸甘油酸盐、邻苯二甲酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、丙炔酸盐、丙酮酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、辛二酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、酸式亚硫酸盐、氨基磺酸盐、磺酸盐、苯基磺酸盐(即苯磺酸盐)、乙烷磺酸盐(即乙磺酸盐)、乙烷-1,2-二磺酸盐、2-羟基乙二磺酸盐(即羟乙基磺酸盐)、甲烷磺酸盐(即甲磺酸盐)、萘基-1-磺酸盐、萘基-2-磺酸盐(即萘磺酸盐)、丙磺酸盐、p-甲苯磺酸盐(即甲苯磺酸盐)、二甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、酒石酸盐和三氟乙酸盐。这些药学上可接受的酸加成盐可利用合适的相应酸来制备。
当存在酸性功能基团(如羧酸或苯酚)时,药学上可接受的盐也包括碱加成盐,例如那些含有以下物质的盐:苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、叔丁胺、二环己基胺、乙二胺、N,N’-二苄基乙二胺、葡甲胺、羟乙基吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、普鲁卡因、铝、钙、铜、铁、锂、镁、锰、钾、钠、锌、铵和单、二或三烷基胺(如二乙胺),或由氨基酸(如L-组氨酸、L-甘氨酸、L-赖氨酸和L-精氨酸)衍生的盐。例如,参见Remington'sPharmaceuticalSciences,19thed.,MackPublishingCo.,Easton,PA,Vol.2,p.1457,1995。这些药学上可接受的碱加成盐可利用合适的相应碱来制备。
通过标准技术,可以制备药学上可接受的盐。例如,将游离碱形式的化合物溶解在合适的溶剂中,例如含有适宜酸的水性溶液或水-醇溶液中,然后蒸发溶液进行分离。在另一个实例中,通过使游离碱和酸在有机溶剂中反应来制备盐。如果特定的化合物是酸,那么可通过任何合适的方法制备期望的药学上可接受的盐,例如使用合适的无机或有机碱来处理该游离酸。
(d)其他化合物形式
如果试剂是固体,本领域技术人员会理解,用于本发明的化合物和盐可以不同晶型或多晶型的形式存在,或可被配制成共晶体,或可为无定型形式,或可为它们的任何组合(例如部分晶型的、部分无定型的、或多晶型的混合物),所有这些都意在被包含在本发明和指定的化学式的范围内。盐由酸/碱加成而形成,即感兴趣的化合物的游离碱或游离酸分别与相应的加成碱或加成酸形成酸/碱反应,产生离子电荷相互作用,而共晶体是一种新的化学物种,其形成在中性化合物之间,产生了该化合物以及在相同晶体结构内的额外的分子种类。
在一些情形下,本发明的化合物与酸或碱与酸或碱复合,包括碱加成盐,例如铵盐、二乙胺、乙醇胺、乙二胺、二乙醇胺、叔丁胺、哌嗪、葡甲胺;酸加成盐,例如乙酸盐、乙酰水杨酸盐、苯磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、戊二酸盐、盐酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐和甲苯磺酸盐;以及氨基酸,例如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸或缬氨酸。在将本发明的化合物与酸或碱结合时,优选形成无定型复合物,而非晶型物质,例如是通常的盐或共晶体。在一些情形下,无定型形式的复合物通过额外的加工而获得,例如通过喷雾干燥、机械化学方法(如辊压)、或与酸或碱混合的母化合物的微波辐射。这些方法也可包括添加进一步稳定复合物的无定型性质的离子的和/或非离子的聚合物体系,包括但不限于,醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)和甲基丙烯酸共聚物(例如L100-55)。这种无定型复合物提供了多种优点。例如,相对游离碱降低熔化温度有利于额外的加工,例如热熔挤出,从而进一步改善化合物的生物医药性质。而且,该无定型复合物是容易粉碎的,这为将固体加入胶囊或片剂形式中提供了改善的压缩。
此外,化学式还意在涵盖所表征结构的水合形式或溶剂化形式以及非水合或非溶剂化形式。例如,所表示的化合物包括水合形式和非水合形式。溶剂化物的其他例子包括与合适溶剂结合的结构,例如异丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺。
IV.制剂和给药
在另一个方面,本发明提供包含/包括药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂以及本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物。在示例性的实施方式中,本发明提供包含/包括本文所述的化合物的药物制剂。在一些实施方式中,本发明提供包含/包括式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V’)的任何一个和本文所述的任何子通式,例如式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIId)、(IIIe)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIa-4)、(IIIa-5)、(IIIa-6)、(IIIa-7)、(IIIa-8)、(IIIb-1)、(IIIb-2)、(IIIb-3)、(IIIb-4)、(IIIb-5)、(IIIc-1)、(IIIc-2)、(IIIc-3)、(IIIc-4)、(IIIc-5)、(IIId-1)、(IIId-2)、(IIId-3)、(IIId-4)、(IIId-5)、(IIIe-1)、(IIIe-2)、(IIIe-3)、(IIIe-4)、(IIIe-5)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(IVa-3)、(IVa-4)、(IVa-5)、(IVa-6)、(IVa-7)、(IVa-8)、(IVa-9)、(IVa-10)、(IVa-1a)、(IVa-2a)、(IVa-3a)、(IVa-4a)、(IVa-5a)、(IVa-6a)、(IVa-7a)、(IVa-8a)、(IVa-9a)、(IVa-10a)、(IVa-1b)、(IVa-2b)、(IVa-5b)、(IVa-6b)、(IVb)、(IVb-1)、(IVb-2)、(IVb-3)、(IVb-4)、(IVb-5)、(IVb-6)、(IVb-7)、(IVb-8)、(IVc)、(IVc-1)、(IVc-2)、(IVc-3)、(IVc-4)、(IVc-5)、(IVd)、(IVd-1)、(IVd-2)、(IVd-3)、(IVd-4)、(IVd-5)、(IVe)、(IVe-1)、(IVe-2)、(IVe-3)、(IVe-4)、(IVe-5)、(Va)、(Va-1)、(Va-2)、(Va-3)、(Va-1a)、(Va-2a)、(Va-3a)、(Va-1a-1)、(Va-2a-1)、(Va-1b)、(Va-2b)、(Va-3b)、(Va-1b-1)、(Va-2b-1)、(Va-6)、(Va-6a)、(Va-6b)、(Va-6c)或(Va-6d)的任何一个的化合物以及药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂的药物组合物。
所述方法和化合物通常会用于人类对象的治疗。但是,它们也可被用来治疗其他动物对象的类似或相同适应症。本文所述的化合物可通过不同途径给药,包括注射(即肠胃外给药,包括静脉内、腹膜内、皮下和肌内)、口服、经皮、透黏膜、直肠或吸入。这些剂量形式应允许化合物达到靶细胞。其他因素在本领域是熟知的,包括例如毒性等考虑因素以及阻止化合物或组合物发挥其作用的剂量形式。技术和配制通常可在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21stedition,Lippincott,WilliamsandWilkins,Philadelphia,PA,2005中找到(通过引用合并至本文)。
在一些实施方式中,组合物会包含药学上可接受的载体或赋形剂,例如填料、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、络合剂、增溶剂和表面活性剂,它们可被选择以便于通过特定途径给药。载体的例子包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖类(如乳糖、葡萄糖或蔗糖)、各类型淀粉、纤维素衍生物、明胶、脂质、脂质体、纳米颗粒等等。载体也包括生理上相容性液体作为溶剂或用于悬浮液,包括例如注射用无菌水溶液(WFI)、生理盐水溶液、葡萄糖溶液、Hank氏溶液、Ringer氏溶液、植物油、矿物油、动物油、聚乙二醇、液体石蜡等等。赋形剂也可包括例如胶态二氧化硅、硅胶、滑石、硅酸镁、硅酸钙、铝硅酸钠、三硅酸镁、粉末状纤维素、粗晶纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、苯甲酸钠、碳酸钙、碳酸镁、硬脂酸、硬脂酸铝、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酰醇富马酸钠、消光粉(syloid)、stearowetC、氧化镁、淀粉、羧甲淀粉钠、单硬脂酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、氢化植物油、氢化棉籽油、蓖麻籽油矿物油、聚乙二醇(如PEG4000-8000)、聚氧乙二醇、泊洛沙姆、聚维酮、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、藻酸、酪蛋白、甲基丙烯酸二乙烯基苯共聚物、多库酯钠、环糊精(例如2-羟丙基-δ-环糊精)、聚山梨醇酯(如聚山梨醇酯80)、溴棕三甲铵、TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、月桂硫酸镁、月桂硫酸钠、聚乙二醇醚、聚乙二醇的二脂肪酸酯、或聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(如聚氧乙烯山梨糖醇酐酯)、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如来自像油酸、硬脂酸或棕榈酸的脂肪酸的山梨糖醇酐脂肪酸酯)、甘露糖醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖、乳糖、乳糖一水合物或喷雾干燥的乳糖、蔗糖、果糖、磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸三钙、硫酸钙、葡萄糖结合剂、葡聚糖、糊精、右旋糖、醋酸纤维素、麦芽糖糊精、二甲基硅油、聚右旋糖、壳聚糖、明胶、HPMC(羟丙基甲基纤维素)、HPC(羟丙基纤维素)、羟乙基纤维素等等。
药物制剂可以单位剂量形式呈现,每单位剂量含有预定量的活性组分。这种单位剂量可含有例如0.5mg至1g(优选1mg至700mg,更优选5mg至100mg)的本发明的化合物(游离形式、任何形式的溶剂化物(包括水合物)或盐),含量取决于被治疗的病症、给药途径、患者的年龄、体重和状况。优选的单位剂量制剂是含有日剂量、周剂量、月剂量、它们的子剂量或合适比例的活性组分的那些制剂。而且,这种药物制剂可通过制药领域熟知的任何方法来制备。
药物制剂可以适于通过任何适当途径给药,例如口服(包括胶囊、片剂、充液胶囊、崩解片、立即释放片剂、缓释片剂、控释片剂、口服条带(oralstrip)、溶液、糖浆剂、颊含片和舌下片)、直肠、鼻腔、吸入、局部(包括经皮)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)途径。这些制剂可通过制药领域已知的任何方法制备,例如通过将活性组分与载体、赋形剂或稀释剂联合而制备。通常,用在药物制剂中的载体、赋形剂或稀释剂是“非毒性的”和“惰性的”,前者意思是指以在药物组合物中的量服用它/它们是安全的,后者是指它/它们不会明显地与活性组分反应或导致对活性组分的治疗活性产生不期望的作用。
在一些实施方式中,可使用口服给药。口服给药的药物制剂可被配制成常规口服形式,例如离散单元胶囊、片剂和液体制剂(如糖浆、酏剂和浓缩液滴)。本发明所述的化合物可与固体赋形剂混合,任选地研磨所形成的混合物,再加入合适助剂后(如需要的话),加工颗粒混合物,以获得例如片剂、包衣片剂、硬胶囊、软胶囊、溶液(例如水性、醇类的、或油类溶液)等等。特别地,合适的赋形剂是填料,例如糖类,包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇;纤维素制剂,例如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠(CMC)和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP:聚维酮);油类赋形剂,包括植物油和动物油,例如葵花油、橄榄油或鱼肝油。口服制剂也可含有崩解剂,例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或褐藻酸或其盐(如褐藻酸盐);润滑剂,例如滑石或硬脂酸镁;增塑剂,例如甘油或山梨糖醇;甜味剂,例如蔗糖、果糖、乳糖或阿巴斯甜;天然或人工调味剂,例如薄荷、冬青油或樱桃调味剂;或着色剂或色素,其可用于识别或表征不同剂量或组合,例如单位剂量。本发明还提供了具有合适糖衣的糖衣丸。为此,可使用浓缩的糖溶液,其可任选地含有例如阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液(lacquersolutions)和合适的有机溶剂或溶剂混合物。口服液体(例如溶液、糖浆和酏剂)可制备成剂量单元形式,从而给定的量包含预定量的化合物。
可口服的药物制剂包括由明胶制成的推入配合(push-fit)胶囊(“明胶胶囊”)以及由明胶和增塑剂(如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。该推入配合胶囊可含有与填料(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)和稳定剂(任选)混合的活性组分。在软胶囊中,活性化合物可被溶解或悬浮于合适的液体,例如脂肪油、液体石蜡或液态聚乙二醇。
在一些实施方式中,可使用注射给药(肠胃外给药),例如肌内、静脉内、腹膜内和/或皮下。用于注射的本文所述的化合物可被配制成无菌液体溶液,优选配制成生理上相容性缓冲液或溶液,例如生理盐水溶液、Hank氏溶液或Ringer氏溶液。也可将分散体制备成非水溶液,例如甘油、丙二醇、乙醇、液态聚乙二醇、三醋酸甘油酯和植物油。溶液还可含有防腐剂,例如对羟基苯甲酸甲酯、尼泊金丙酯、异丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等等。此外,化合物可被配制成固体形式,包括例如冻干形式,并在使用前被重新溶解或制成悬液。这些制剂可呈现于单位剂量容器或多剂量容器中,例如密封的安瓿和小瓶,并且可被存储在冻干条件下,仅需要在即将使用前加入无菌液体载体(例如注射用水)即可。
在一些实施方式中,可使用经黏膜、局部或经皮给药。在本文所述的化合物的这些制剂中,使用了适于穿透屏障的渗透剂。这些渗透剂一般是本领域已知的,包括例如用于经黏膜给药的胆盐和夫西地酸衍生物。此外,清洁剂也可被用来辅助渗透。例如,经黏膜给药可通过鼻腔喷雾或栓剂(直肠或阴道)实现。本文所述的化合物用于局部给药的组合物可通过选用本领域已知的合适载体而被配制成油、霜剂、乳液、软膏等等。合适的载体包括植物油或矿物油、白凡士林(白色软质石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量醇类(大于C12)。在一些实施方式中,选择使活性组分可溶的载体。乳化剂、稳定剂、保湿剂和抗氧化剂以及赋予颜色或香味的试剂(如期望的话)也可被包括在内。局部给药的霜剂优选由矿物油、自乳化蜂蜡和水的混合物制成,在该混合物中混有以小量溶剂(例如油)溶解的活性组分。此外,经皮给药手段可包括透皮贴剂或敷料,例如浸渍了活性组分以及一种或多种本领域已知的载体或稀释剂(任选)的绷带。以经皮递送系统的形式给药,剂量给药在整个给药方案期间将是连续的,而非间歇性的。
在一些实施方式中,化合物被以吸入剂的形式给药。本文所述的化合物可被配制成干粉或合适的溶液、悬浮液或气雾剂。粉末和溶液可使用本领域已知的合适添加剂配制。例如,粉末可包括合适的粉末基底(例如乳糖或淀粉),溶液可包含丙二醇、无菌水、乙醇、氯化钠和其他添加剂(例如酸、碱和缓冲盐)。这些溶液或悬浮液可通过吸入方式经喷雾器、泵送器、雾化器等给药。本文所述的化合物也可与其他吸入疗法结合使用,所述其他吸入疗法例如是皮质类固醇(例如氟替卡松丙酸、丙酸倍氯米松、曲安奈德、布地奈德和糠酸莫米松);β激动剂(例如沙丁胺醇、沙美特罗和福莫特罗);抗胆碱剂(例如异丙托溴铵或噻托溴铵);血管扩张剂(例如treprostinal和伊洛前列素);酶(例如DNA酶);治疗性蛋白质;免疫球蛋白抗体;寡核苷酸(例如单链或双链DNA或RNA、siRNA);抗生素(例如妥布霉素);毒蕈碱受体拮抗剂;白三烯拮抗剂;细胞因子拮抗剂;蛋白酶抑制剂;色甘酸钠(cromolynsodium);nedocril钠;以及色甘酸钠(sodiumcromoglycate)。
各种化合物的给药量可通过标准程序测定并考虑例如下列因素:化合物活性(体外活性,例如化合物IC50vs.靶标,或在动物药效模型中的体内活性)、动物模型中药代动力学结果(如生物学半寿期或生物课利用度)、对象的年龄、尺寸和体重、以及对象相关的疾病。这些因子以及其他因子的重要性对于本领域技术人员来说是熟知的。一般而言,剂量会在约0.01至50mg/kg被治对象的范围,或约0.1至20mg/kg被治对象的范围。可使用多重剂量。
本文所述的化合物也可与其他用于治疗相同疾病的疗法联合使用。这种联合使用包括在不同时间给予所述化合物以及一种或多种其他治疗剂,或联合给予所述化合物和一种或多种其他治疗剂。在一些实施方式中,可通过本领域技术人员熟知的方法,对本发明的一种或多种化合物或联合使用的其他治疗剂的剂量进行修改,例如相对于单独使用该化合物或治疗剂减少用药量。
要理解的是,联合使用包括与其他疗法、药物、医学程序等一起使用,其中其他疗法或程序可在不同于本文所述化合物的时间施用(例如在短时间内,如数小时内(如1、2、3、4-24小时内),或在较长时间内(如1-2天、2-4天、4-7天、1-4周)),或与本发明的化合物在相同时间施用。联合使用也包括与施用一次或不频繁施用的疗法或医疗程序(例如手术)一起使用,并在进行所述其他疗法或程序之前或之后的短时间内或较长时间内施用本发明所述的化合物。在一些实施方式中,本发明提供递送本发明所述的化合物和一种或多种其他药物治疗剂,所述其他药物治疗剂通过不同途径给药,或通过相同途径给药。任何给药途径的联合施用包括递送本发明所述的化合物和一种或多种其他药物治疗剂,所述其他药物治疗剂通过相同给药方式以任何制剂形式一起递送,包括将两种化合物化学性地连在一起以使得它们在给药时维持它们的治疗活性的制剂形式。在一个方面,该其他药物疗法可与本文所述的化合物共同施用。共同施用方式的联合使用包括使用共同制剂或化学上结合在一起的化合物的制剂,或在彼此来说短的时间内(如在1小时、2小时、3小时、至多24小时内)以相同或不同途径施用不同制剂形式的两种或多种化合物。单独制剂的共同施用包括通过一个装置的递送而共同施用,例如相同的吸入装置、相同注射器等,或在彼此来说短的时间内由单独的装置施用。通过相同途径给药的本文所述的化合物与一种或多种额外药物治疗剂的共同制剂包括一起制备材料,从而它们可通过一个装置给药,包括结合在一个制剂中的不同化合物,或者被修饰而可化学性地连接但仍维持它们的生物学活性的化合物。这种化学上连接的化合物可具有一个连接体,其在体内被实质性地保持,或者该连接体在体内分解从而将两种活性组分分开。
V.c-kit激酶的疾病适应症和调节
与c-Kit或c-Kit的突变形式相关的示例性疾病
式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V’)或任何子通式的化合物以及本文所述的化合物可用于治疗与c-kit相关的病症,例如与未受调节的激酶信号传导有关的疾病,包括细胞增殖性疾病、纤维化疾病和代谢性疾病等。如在下文以及Lipsonetal.,U.S.20040002534(U.S.申请10/600,868,2003年6月23日提交,通过引用合并至本文)中详细描述的,可被本发明的化合物治疗的细胞增殖性疾病包括癌症和肥大细胞增殖性疾病。
如下文所述,c-kit或突变c-kit的存在也已与许多类型的癌症、疾病和病症相关。此外,c-kit异常与疾病之间的关联性不仅局限于癌症。c-kit已与恶性肿瘤(包括肥大细胞瘤、小细胞肺癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤(GIST)、转移性GIST、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、女性生殖道恶性肿瘤、神经外胚层起源肉瘤、结直肠癌、原位癌、与神经纤维瘤病相关的Schwann细胞瘤、急性髓细胞性白血病(AML),、急性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、肥大细胞增多症、黑色素瘤和犬肥大细胞瘤)和炎症疾病(包括哮喘、类风湿性关节炎、过敏性鼻炎、多发性硬化、炎症性肠易激综合症、移植排异、嗜伊红细胞增多症、色素性荨麻疹(UP)、持久斑疹性毛细管扩张(TMEP)、系统性肥大细胞增多症、静止型系统性肥大细胞增多症、smoldering型系统性肥大细胞增多症、浸润型系统性肥大细胞增多症、肥大细胞白血病和肥大细胞肉瘤)相关联。突变形式的c-kit的存在已与多种疾病或病症相关联,例如胃肠道间质瘤(GIST)、肥大细胞白血病、生殖细胞肿瘤、T细胞淋巴瘤、肥大细胞增多症,急性淋巴细胞性白血病和精原细胞瘤(seminama)。
与c-kit相关的示例性恶性疾病
c-kit和/或c-kit的突变形式的异常表达和/或活化与多种癌症密切相关(Roskoski,2005,BiochemicalandbiophysicalResearchComm.338:1307-1315)。c-kit在肿瘤病理学中的作用的证据包括其与白血病、肥大细胞瘤、小细胞肺癌、睾丸癌以及某些胃肠道和中枢神经系统癌症相关联。此外,c-kit还涉及在女性生殖道癌症(Inoue,etal.,1994,CancerRes.54(11):3049-3053)、神经外胚层起源肉瘤(Ricotti,etal.,1998,Blood91:2397-2405)以及与神经纤维瘤相关的Schwann细胞瘤(Ryan,etal.,1994,J.Neuro.Res.37:415-432)中起作用。已发现,肥大细胞涉及改变肿瘤微环境并增强肿瘤生长(Yangetal.,2003,JClinInvest.112:1851-1861;Viskochil,2003,JClinInvest.112:1791-1793)。因此,c-kit是治疗神经纤维瘤以及恶性肿瘤的有用靶标。
小细胞肺癌:已发现c-kit激酶受体在许多病例的小细胞肺癌(SCLC)细胞中异常表达(Hibi,etal.,1991,Oncogene6:2291-2296)。因此,作为一个例子,抑制c-kit激酶可能对于治疗SCLC是有利的,例如,改善SCLC患者的长期生存率。
白血病:SCF结合至c-kit保护造血干细胞和祖细胞不凋亡(Lee,etal.,1997,J.Immunol.159:3211-3219),从而有利于集落形成和造血。c-kit的表达经常在急性髓细胞白血病(AML)以及某些急性淋巴细胞白血病(ALL)病例中观察到(Sperling,etal.,1997,Haemat82:617-621;Escribano,etal.,1998,Leuk.Lymph.30:459-466提供了综述)。虽然c-kit在大多数AML细胞中表达,但其表达并未显得预兆着疾病进展((Sperling,etal,1997,Haemat82:617-621)。但是,SCF保护AML细胞不受化疗剂诱导的凋亡(Hassan,etal.,1996,Acta.Hem.95:257-262)。通过本发明对c-kit进行抑制将增强这些试剂的效果,并可以诱导AML细胞凋亡。
已发现,来自骨髓增生异常综合症(Sawada,etal.,1996,Blood88:319-327)或慢性髓细胞白血病(CML)(Sawai,etal.,1996,Exp.Hem.2:116-122)的患者的细胞的集落生长可通过SCF并结合其他细胞因子来显著增强。CML的特点是骨髓的费城染色体阳性细胞的扩增(Verfaillie,etal.,Leuk.1998,12:136-138),其显得主要是由于凋亡性死亡的抑制造成的(Jones,Curr.Opin.Onc.1997,9:3-7)。已报道称,费城染色体p210BCR-ABL的产物介导凋亡的抑制(Bedi,etal.,Blood1995,86:1148-1158)。因为p210BCR-ABL和c-kit都抑制凋亡,并且p62dok已表明是作为底物(Carpino,etal.,Cell1997,88:197-204),所以通过这些激酶介导的集落扩增可通过普通信号传导路径而发生。但是,已有报道称,c-kit与p210BCR- ABL直接相互作用(Hallek,etal.,Brit.JHaem.1996,94:5-16),这表明c-kit在CML病理学中起到更大的致病作用。因此,c-kit的抑制将对于以上疾病的治疗是有用的。
胃肠道癌症:正常的结直肠黏膜不表达c-kit(Bellone,etal.,1997,J.CellPhysiol.172:1-11)。但是,c-kit往往在结直肠癌中表达(Bellone,etal.,1997,J.CellPhysiol.172:1-11),并且已在多种结肠癌细胞系中观察到了SCF和c-kit的自分泌环(Toyota,etal.,1993,TurnBiol14:295-302;Lahm,etal.,1995,CellGrowth&Differ6:1111-1118;Bellone,etal.,1997,J.CellPhysiol.172:1-11)。而且,利用中和抗体破坏该自分泌环(Lahm,etal.,1995,CellGrowth&Differ.6:1111-1118)并下调c-kit和/或SCF的表达,明显地抑制了细胞增殖(Lahm,etal.,1995,CellGrowth&Differ6:1111-1118;Bellone,etal.,1997,J.CellPhysiol.172:1-11)。
SCF/c-kit自分泌环已在胃癌细胞系中观察到(Turner,etal.,1992,Blood80:374-381;Hassan,etal.,1998,Digest.Dis.Science43:8-14),并且组成型c-kit活化也显得对于胃肠道间质瘤(GIST)很重要。GIST是消化系统最常见的间质肿瘤。高于90%的GIST表达c-kit,这与这些肿瘤细胞来自Cajal间质细胞(ICC)的假设是一致的(Hirota,etal.,1998,Science279:577-580)。ICC被认为调节胃肠道的收缩,ICC中缺乏c-kit的患者表现出肌病性形式的慢性特发性肠假性梗阻(Isozaki,etal.,1997,Amer.J.ofGast.9332-334)。已观察到,来自几个不同患者的GIST中表达的c-kit具有位于胞内近膜域的突变,这些突变导致c-kit的组成型活化(Hirota,etal.,1998,Science279:577-580)。因此,c-kit的抑制对于治疗这些癌症将是有效的手段。
Kit突变体的过度表达或组成型活化与胃肠道间质瘤(GIST)密切相关,大多数GIST含有致癌KIT受体或PDGFRA受体酪氨酸激酶突变(Miettinen,etal.,2006,ArchPatholLabMed,130:14661478;Fletcher,etal.,2007,CurrentOpinioninGenetics&Development,17:3-7;andFrost,etal.2002,MolecularCancerTherapeutics,1:1115-1124)。Frost,etal,2002显示,D816VKIT突变对伊马替尼有耐药性,其他类型的c-kit抑制剂是有用的。许多GIST在KIT近膜区具有活化突变(Lux,etal.,2000,AmericanJournalPathology,156:795)。Kit受体酪氨酸激酶的组成型活化是多数GIST的中央致病事件,并且通常由致癌点突变引起(Heinrich,etal.2002,HumanPathology,33:484-495)。利用小分子酪氨酸激酶抑制剂对野生型KIT和/或某些突变KIT异构体进行抑制已成为治疗转移性GIST患者的标准护理(Schittenhelm,etal.2006,CancerRes.,66:473-481)。因此,抑制c-kit激酶和/或突变c-kit激酶将是治疗GIST的有效手段。
睾丸癌:男性生殖细胞肿瘤在组织学上被分类为精原细胞瘤(其保留生殖细胞特点)和非精原细胞瘤(其可表现出胚胎分化的特点)。精原细胞瘤和非精原细胞瘤都被认为起源于非侵袭阶段的原位癌(CIS)(Murty,etal.,1998,Sem.Oncol.25:133-144)。c-kit和SCF被报道对于胚胎形成期正常的性腺发育都是必要的(Loveland,etal.,1997,J.Endocrinol153:337-344)。受体或配体的缺失会导致动物没有生殖细胞。在出生后睾丸中,已发现c-kit在Leydig细胞和精原细胞中表达,而SCF在Sertoli细胞中表达(Loveland,etal.,1997,J.Endocrinol153:337-344)。在表达人乳头状瘤病毒16(HPV16)E6和E7致癌基因的转基因小鼠中,睾丸肿瘤高频率地由Leydig细胞发育形成(Kondoh,etal.,1991,J.Virol.65:3335-3339;Kondoh,etal.,1994,J.Urol.152:2151-2154)。这些肿瘤表达c-kit和SCF,自分泌环(Kondoh,etal.,1995,Oncogene10:341-347)以及功能性p53和视网膜母细胞瘤基因产物的细胞损失(通过联合E6和E7))可能有助于肿瘤发生(Dyson,etal.,1989,Science243:934-937;Werness,etal.,1990,Science248:76-79;Scheffner,etal.,1990,Cell63:1129-1136)。SCF(Kondoh,etal.,1995,Oncogene10:341-347)或c-kit(Li,etal.,1996,Canc.Res.56:4343-4346)的缺陷性信号传导突变抑制表达HPV16E6和E7的小鼠的睾丸肿瘤的形成。在这些动物中,c-kit激酶激活对于肿瘤形成是关键的,因此通过本发明调节c-kit激酶途径将预防或治疗这些疾病。
c-kit在生殖细胞肿瘤中的表达显示,受体在大部分原位癌和精原细胞瘤中表达,而c-kit仅在少数非精原细胞瘤中表达(Strohmeyer,etal.,1991,Canc.Res.51:1811-1816;Rajpert-deMeyts,etal.,1994,Int.J.Androl.17:85-92;Izquierdo,etal.,1995,J.Pathol.177:253-258;Strohmeyer,etal.,1995,J.Urol.153:511-515;Bokenmeyer,etal.,1996,J.CancerRes.Clin.Oncol.122:301-306;Sandlow,etal.,1996,J.Androl.17:403-408)。因此,抑制c-kit激酶为治疗这些疾病提供了手段。
CNS癌:SCF和c-kit在发育的啮齿类动物的CNS中普遍表达,表达模式表明了在神经外胚层细胞的生长、迁移和分化中的作用。已报道,在成人脑中受体和配体都表达(Hamel,etal.,1997,J.Neuro-Onc.35:327-333)。c-kit的表达也在正常人脑组织中观察到(Tada,etal.1994,J.Neuro80:1063-1073)。胶质母细胞瘤和星形细胞瘤占颅内肿瘤的绝大部分,它们来源于星形胶质细胞的致瘤性转化(Levin,etal.,1997,Principles&PracticeofOncology:2022-2082)。c-kit的表达也在胶质母细胞瘤细胞系和组织中观察到(Berdel,etal.,1992,Canc.Res.52:3498-3502;Tada,etal.1994,J.Neuro80:1063-1073;Stanulla,etal.,1995,ActNeuropath89:158-165)。
Cohen,etal.,1994,Blood84:3465-3472报道称,所有14种被检验的神经母细胞瘤细胞系都含有c-kit/SCF自分泌环,并在45%的所检验的肿瘤样品中观察到了受体和配体的同时表达。在两种细胞系中,抗c-kit抗体抑制细胞增殖,表面SCF/c-kit自分泌环有助于生长(Cohen,etal.,1994,Blood84:3465-3472)。因此,c-kit激酶抑制剂可用来治疗这些癌症。
涉及c-kit的示例性肥大细胞疾病
c-kit的过度活化也与由过多肥大细胞导致的疾病有关。肥大细胞增多症是用来描述特点为肥大细胞过度增殖的一类疾病的术语(Metcalfe,1991,J.Invest.Derm93:2S-4S;Golkar,etal.,1997,Lancet349:1379-1385)。有报道称,在患有侵袭性肥大细胞增多症的患者的肥大细胞中具有升高的c-kit表达(Nagata,etal.,1998,Leukemia12:175-181)。
此外,肥大细胞和嗜酸性粒细胞是过敏、炎症和哮喘中的关键细胞(Thomas,etal.,1996,Gen.Pharmacol27:593-597;Metcalfe,etal.,1997,PhysiolRev77:1033-1079;Naclerio,etal.,1997,JAMA278:1842-1848;Costa,etal.,1997,JAMA278:1815-182)。SCF以及c-kit直接和间接地调节肥大细胞和嗜酸性粒细胞的活化,从而通过多种机制影响过敏和哮喘中涉及的主要细胞。由于肥大细胞和嗜酸性粒细胞功能的这种相互调节以及SCF可在这种调节中起到作用,因此c-kit的抑制可被用来治疗过敏相关的慢性鼻炎、炎症和哮喘。
肥大细胞增多症:已报道称,c-kit的SCF(也称为肥大细胞生长因子)刺激对于肥大细胞的生长和发育是必需的(Hamel,etal.,1997,J.Neuro-Onc.35:327-333;Kitamura,etal.,1995,Int.Arch.Aller.Immunol.107:54-56)。具有减弱信号传导活性的c-kit突变的小鼠在它们的皮肤中具有明显较少的肥大细胞(Tsujimura,1996,PatholInt46:933-938)。c-kit的过度激活可与由肥大细胞过多导致的疾病相关联。
肥大细胞增多症在大多数患者中限于皮肤,但在15-20%的患者中可涉及其他器官(Valent,1996,Wein/KlinWochenschr108:385-397;Golkar,etal.,1997,Lancet349:1379-1385)。即使在患有系统性肥大细胞增多症的患者中,该病的范围可为从具有相对良性的预后到侵袭性肥大细胞增多症和肥大细胞白血病(Valent,1996,Wein/KlinWochenschr108:385-397;Golkar,etal.,1997,Lancet349:1379-1385)。在犬肥大细胞瘤的恶性肥大细胞中(London,etal.,1996,J.Compar.Pathol.115:399-414)以及患有侵袭性系统性肥大细胞增多症的患者的肥大细胞中(Baghestanian,etal.,1996,Leuk.:116-122;Castells,etal.,1996,J.Aller.Clin.Immunol.98:831-840)都发现了c-kit。
SCF在间质细胞上以膜结合蛋白的形式表达,其表达可通过成纤维生长因子(如PDGF)来诱导。SCF也在正常皮肤中以膜结合蛋白形式表达于角化细胞上。但是,在肥大细胞增多症患者的细胞中,观察到了增加量的可溶性SCF(Longley,etal.,1993,NewEngl.J.Med.328:1302-1307)。
已报道称,肥大细胞胃促胰酶裂解膜关联SCF成可溶性和生物学上活性的形式。这种肥大细胞介导的过程可产生反馈回路以增强肥大细胞增殖和功能(Longley,etal.,1997,Proc.Natl.Acad.Sci.94:9017-9021),可能对于肥大细胞增生症的病因是重要的。过度表达不能通过角化细胞蛋白水解释放的形式的SCF的转基因小鼠不会发展处肥大细胞增多症,而在角化细胞中正常表达SCF的相似小鼠表现出类似人皮肤肥大细胞增生症的表型(Kunisada,etal.,1998,J.Exp.Med.187:1565-1573)。在一些患者中,大量可溶性SCF的形成可导致与肥大细胞增多症相关的病因,本发明可通过调节SCF和c-kit激酶的相互作用来治疗或预防这类疾病。在人和啮齿类动物肥大细胞肿瘤细胞系中发现了几种导致组成型激酶活性的c-kit的不同突变(Furitsu,etal.,1993,J.Clin.Invest.92:1736-1744;Tsujimura,etal.,1994,Blood9:2619-2626;Tsujimura,etal.,1995,Int.Arch.Aller.Immunol106:377-385;Tsujimura,1996,PatholInt46:933-938)。此外,c-kit基因的活化突变已在分离自患有肥大细胞增多症和相关血液病的患者的外周单核细胞中(Nagata,etal.,1998,MastocytosisLeuk12:175-181)以及来自患有着色性荨麻疹和侵袭性肥大细胞增多症的患者的肥大细胞中(Longley,etal.,1996,Nat.Gen.12:312-314)观察到。因此,c-kit激酶的抑制会证明在治疗这些疾病中起到杰出的治疗作用。
在一些患者中,c-kit的活化突变可能是该病的发病机理,并且可通过调节SCF与c-kit激酶的相互作用来治疗这些患者或者预防他们的疾病。c-kit的SCF活化可防止肥大细胞凋亡,这对于维持皮肤肥大细胞的动态平衡是至关重要的(emura,etal.,1994,Amer.J.Pathol144:321-328;Yee,etal.,1994,J.Exp.Med.179:1777-1787;Mekori,etal.,1994,J.Immunol153:2194-2203;Mekori,etal.,1995,Int.Arch.AllergyImmunol.107:137-138)。肥大细胞凋亡的抑制可导致与肥大细胞增多症相关的肥大细胞累积。因此,观察到由受体的过度表达引起的c-kit活化、可溶性SCF的过量形成、或c-kit基因的导致组成型活化其激酶的突变,提供了一种理论基础,即c-kit的激酶活性的抑制会降低肥大细胞的数量并造福于肥大细胞增多症患者。
对于具有活化c-kit突变的细胞,已发现c-kit抑制剂会抑制、甚至杀死细胞(Maetal.,2000,JInvestDermatol.114:392-394),特别是对于在调节区的突变而言(Maetal.,2002,Blood99:1741-1744)。Maetal.,2002还显示,对于催化区的突变,抑制剂STI571(Gleevec)和SU9529不抑制细胞,因而可使用其他类型的c-kit抑制剂。因此,c-kit抑制剂可用于野生型c-kit以及具有突变的c-kit(例如在调节区和/或催化区的活化突变)。
文献显示,肥大细胞增多症的特点在于与KIT的突变相关的组织中肥大细胞的病态增加(Metcalfe,2008,Blood,112:946-956;andMa,etal.,2002)。在肥大细胞增多症患者中检测到了c-kit的D816突变(Taylor,etal.,2001,Blood,98:1195-1199;andLongley,etal.1999,Proc.Natl.Acad.Sci.96:1609-14)。利用小分子酪氨酸激酶抑制剂来抑制KIT致癌蛋白KITD816V能够治疗系统性肥大细胞增多症患者(Shah,etal.,2006,Blood,108:286-291)。因此,c-kit抑制剂可被用来治疗肥大细胞增多症患者。
哮喘和过敏:肥大细胞和嗜酸性粒细胞是寄生虫感染、过敏、炎症和哮喘中的关键细胞(Thomas,etal.,1996,Gen.Pharmacol27:593-597;Metcalfe,etal.,1997,PhysiolRev77:1033-1079;Holgate,1997,CIBAFound.Symp.;Naclerio,etal,1997,JAMA278:1842-1848;Costa,etal.,1997,JAMA778:1815-1822)。文献显示,SCF对于肥大细胞发育、生存和生长是必需的(Kitamura,etal.,1995,Int.Arch.Aller.Immunol.107:54-56;Metcalfe,etal.,1997,PhysiolRev77:1033-1079)。此外,SCF与嗜酸性粒细胞特异性调节剂(IL-5)协作以增加嗜酸性粒细胞祖细胞的发育(Metcalf,etal.,1998,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA95:6408-6412)。文献也报道称,SCF诱导肥大细胞分泌促进嗜酸性粒细胞生存(Kay,etal.,1997,Int.Arch.Aller.Immunol.113:196-199)的因子(Okayama,etal.,1997,Int.Arch.Aller.Immunol.114:75-77;Okayama,etal.,1998,Eur.J.Immunol.28:708-715),这促进了慢性嗜酸性粒细胞介导的炎症(Okayama,etal.,1997,Int.Arch.Aller.Immunol.114:75-77;Okayama,etal.,1998,Eur.J.Immunol.28:708-715)。因此,SCF直接和间接地调节肥大细胞和嗜酸性粒细胞的活化。
SCF诱导中介物质从肥大细胞释放,并且使这些细胞准备好用于IgE诱导的粒化(Columbo,etal.,1992,J.Immunol149:599-602)并敏化它们对嗜酸性粒细胞来源的颗粒主要碱性蛋白的响应(Furuta,etal.,1998,Blood92:1055-1061)。活化的肥大细胞释放的因子有IL-5、GM-CSF和TNF-α,它们影响嗜酸性粒细胞蛋白分泌(Okayama,etal.,1997,Int.Arch.Aller.Immunol.114:75-77;Okayama,etal.,1998,Eur.J.Immunol.28:708-715)。除了诱导从肥大细胞释放组胺(Luckacs,etal.,1996,J.Immunol.156:3945-3951;Hogaboam,etal.,1998,J.Immunol.160:6166-6171),SCF还促进肥大细胞产生嗜酸性粒细胞趋化因子eotaxin(Hogaboam,etal.,1998,J.Immunol.160:6166-6171)和嗜酸性粒细胞浸润(Luckacs,etal.,1996,J.Immunol.156:3945-3951)。
SCF还直接影响肥大细胞的粘附(Dastych,etal.,1994,J.Immunol.152:213-219;Kinashi,etal.,1994,Blood83:1033-1038)和嗜酸性粒细胞的粘附(Yuan,etal.,1997,J.Exp.Med.186:313-323),继而调节组织浸润。因此,SCF可通过多种机制影响过敏和哮喘涉及的主要细胞。目前,糖皮质激素是慢性鼻炎和过敏相关炎症的最有效治疗方式(Naclerio,etal.,1997,JAMA278:1842-1848;Meltzer,1997,Aller.52:33-40)。这些试剂通过多种机制起作用,包括减少循环和浸润性肥大细胞和嗜酸性粒细胞,以及减小与细胞因子生成抑制相关的嗜酸性粒细胞的生存率(Meltzer,1997,Aller.52:33-40)。据报道,类固醇抑制成纤维细胞和固有结缔组织细胞的SCF表达,这导致肥大细胞生存率降低(Finotto,etal.,1997,J.Clin.Invest.991721-1728)。因为肥大细胞和嗜酸性粒细胞功能的相互调节以及SCF在该调节中可起到作用,所以抑制c-kit激酶为治疗过敏相关的慢性鼻炎、炎症和哮喘提供了手段。
炎症性关节炎(例如类风湿性关节炎):由于肥大细胞与关节炎过程相关(Leeetal.,2002,Science297:1689-1692),所以c-kit可作为预防、延缓和/或治疗炎症性关节炎(例如类风湿性关节炎)的有用靶标。
多发性硬化:如在多发性硬化(MS)小鼠模型以及实验性变应性脑脊髓炎(EAE)中所证实的,肥大细胞在自身免疫疾病中起到很大的作用。已表明,肥大细胞对于该病的完全展现是必需的。Secoretal.,2000,JExpMed191:813-821。因此,c-kit还可作为预防、延缓和/或治疗多发性硬化的有用靶标。
激酶活性试验
许多不同的激酶活性试验可被用来分析活性调节剂和/或测定调节剂对特定激酶或激酶群的特异性。除了下述实施例中提到的试验之外,本领域技术人员将知道可被使用的其他试验,并且可修改试验以适应特定的应用。例如,许多有关激酶的文章描述了可被使用的试验。
在某些实施方式中,式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(V’)或任何子通式的化合物或本文所述的化合物在测定c-kit和/或突变c-kit蛋白激酶活性的试验中是有活性的。在一些实施方式中,如在普遍接受的c-kit和/或突变c-kit激酶活性试验中所测定的,式(I)、(II)或任何子通式的化合物或本文所述的化合物的IC50小于10000nM、1000nM、小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM、或小于1nM。在一些实施方式中,如在普遍接受的突变c-kit激酶(例如D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del550-558、Del557-561、N822K、V654A、N822H、Del550-558+V654A、Del557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del557-558、DelW559-560、F522C、Del579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823C和T670I)活性试验中所测定的,本文所述的化合物的IC50小于10000nM、1000nM、小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM、或小于1nM。在一些实施方式中,测定c-kit激酶活性和/或突变c-kit激酶(例如D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del550-558、Del557-561、N822K、V654A、N822H、Del550-558+V654A、Del557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del557-558、DelW559-560、F522C、Del579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823C和T670I)活性的试验包括例如生物化学或细胞学试验,例如实施例17中描述的试验或本领域熟知的与实施例17中描述的试验类似的试验。
在一些实施方式中,式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(V’)或本文所述的任何子通式的化合物或本文所述的化合物在测定c-kit蛋白激酶活性的试验中和/或测定突变c-kit(例如D816V和/或V560G)的试验中是有活性的。在一些实施方式中,如在普遍接受的c-kit激酶活性试验(包括突变c-kit激酶活性试验)中所测定的,本文所述的化合物的IC50小于10000nM、1000nM、小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM、或小于1nM。在一些实施方式中,在D816V和/或V560G突变c-kit活性试验中,本文所述的化合物的IC50小于100nM、小于10nM、或小于1nM。
c-kit激酶的调节
在另一个方面,本发明提供一种调节或抑制c-kit和/或突变c-kit激酶的方法。该方法包括向对象施用有效量的式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V’)的任何一个或本文所述的任何子通式的化合物,例如以下结构式中的任何一个:(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V0、(V’)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIId)、(IIIe)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIa-4)、(IIIa-5)、(IIIa-6)、(IIIa-7)、(IIIa-8)、(IIIb-1)、(IIIb-2)、(IIIb-3)、(IIIb-4)、(IIIb-5)、(IIIc-1)、(IIIc-2)、(IIIc-3)、(IIIc-4)、(IIIc-5)、(IIId-1)、(IIId-2)、(IIId-3)、(IIId-4)、(IIId-5)、(IIIe-1)、(IIIe-2)、(IIIe-3)、(IIIe-4)、(IIIe-5)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(IVa-3)、(IVa-4)、(IVa-5)、(IVa-6)、(IVa-7)、(IVa-8)、(IVa-9)、(IVa-10)、(IVa-1a)、(IVa-2a)、(IVa-3a)、(IVa-4a)、(IVa-5a)、(IVa-6a)、(IVa-7a)、(IVa-8a)、(IVa-9a)、(IVa-10a)、(IVa-1b)、(IVa-2b)、(IVa-5b)、(IVa-6b)、(IVb)、(IVb-1)、(IVb-2)、(IVb-3)、(IVb-4)、(IVb-5)、(IVb-6)、(IVb-7)、(IVb-8)、(IVc)、(IVc-1)、(IVc-2)、(IVc-3)、(IVc-4)、(IVc-5)、(IVd)、(IVd-1)、(IVd-2)、(IVd-3)、(IVd-4)、(IVd-5)、(IVe)、(IVe-1)、(IVe-2)、(IVe-3)、(IVe-4)、(IVe-5)、(Va)、(Va-1)、(Va-2)、(Va-3)、(Va-1a)、(Va-2a)、(Va-3a)、(Va-1a-1)、(Va-2a-1)、(Va-1b)、(Va-2b)、(Va-3b)、(Va-1b-1)、(Va-2b-1)、(Va-6)、(Va-6a)、(Va-6b)、(Va-6c)或(Va-6d),或表1、表2或表3中的化合物、或P-2001至P-2273和P-2274至P-2307中的化合物、或本文所述的化合物、或它们药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体、或包含本文所述任何化学式的化合物的组合物,从而调节或抑制c-kit和/或突变c-kit激酶。在一些实施方式中,c-kit是野生型kit激酶。在其他实施方式中,c-kit激酶是突变kit激酶,具有选自以下的突变:D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del550-558、Del557-561、N822K、V654A、N822H、Del550-558+V654A、Del557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del557-558、DelW559-560、F522C、Del579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823C和T670I。在一个实施方式中,突变c-kit具有活化的D816V和/或V560G突变。在一些实施方式中,所述方法包括在体内或体外将细胞与式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V’)或本文所述任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体、或包含本文所述的任何化学式的化合物的组合物接触。在其他实施方式中,该方法包括将突变c-kit激酶在体内或体外与式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V’)或本文所述任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体、或包含本文所述的任何化学式的化合物的组合物接触。
VI.治疗c-Kit激酶介导的病症的方法
在另一个方面,本发明提供一种治疗患有或有风险患有c-kit和/或突变c-kit蛋白激酶介导的疾病或病症的对象的方法。该方法包括向该对象施用有效量的以下任何结构式的化合物:式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V’)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIId)、(IIIe)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIa-4)、(IIIa-5)、(IIIa-6)、(IIIa-7)、(IIIa-8)、(IIIb-1)、(IIIb-2)、(IIIb-3)、(IIIb-4)、(IIIb-5)、(IIIc-1)、(IIIc-2)、(IIIc-3)、(IIIc-4)、(IIIc-5)、(IIId-1)、(IIId-2)、(IIId-3)、(IIId-4)、(IIId-5)、(IIIe-1)、(IIIe-2)、(IIIe-3)、(IIIe-4)、(IIIe-5)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(IVa-3)、(IVa-4)、(IVa-5)、(IVa-6)、(IVa-7)、(IVa-8)、(IVa-9)、(IVa-10)、(IVa-1a)、(IVa-2a)、(IVa-3a)、(IVa-4a)、(IVa-5a)、(IVa-6a)、(IVa-7a)、(IVa-8a)、(IVa-9a)、(IVa-10a)、(IVa-1b)、(IVa-2b)、(IVa-5b)、(IVa-6b)、(IVb)、(IVb-1)、(IVb-2)、(IVb-3)、(IVb-4)、(IVb-5)、(IVb-6)、(IVb-7)、(IVb-8)、(IVc)、(IVc-1)、(IVc-2)、(IVc-3)、(IVc-4)、(IVc-5)、(IVd)、(IVd-1)、(IVd-2)、(IVd-3)、(IVd-4)、(IVd-5)、(IVe)、(IVe-1)、(IVe-2)、(IVe-3)、(IVe-4)、(IVe-5)、(Va)、(Va-1)、(Va-2)、(Va-3)、(Va-1a)、(Va-2a)、(Va-3a)、(Va-1a-1)、(Va-2a-1)、(Va-1b)、(Va-2b)、(Va-3b)、(Va-1b-1)、(Va-2b-1)、(Va-6)、(Va-6a)、(Va-6b)、(Va-6c)或(Va-6d)、或实施例中公开的化合物、表1、表2或表3中的化合物、或P-2001至P-2273和P-2274至P-2307中的化合物、或本文所述的化合物、或它们药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体、或包含本文所述任何化学式的化合物的组合物。在一些实施方式中,突变c-kit激酶具有选自以下的突变:D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del550-558、Del557-561、N822K、V654A、N822H、Del550-558+V654A、Del557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del557-558、DelW559-560、F522C、Del579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823C或T670I或其组合。在一个实施方式中,突变c-kit具有活化D816突变。在一个实施方式中,突变c-kit具有活化D816V突变。在另一个实施方式中,突变c-kit具有V560G突变。在另一个实施方式中,突变c-kit具有活化D816V和V560G突变。在某些实施方式中,该方法包括向对象施用有效量的本文所述的任何一种或多种化合物,并联合施用一种或多种用于所述疾病或病症的其他疗法。
在一些实施方式中,本发明提供一种抑制表达D816(例如D816F、D816H、D816N、D816Y或D816V)和/或V560G突变c-kit蛋白激酶的肿瘤细胞的不期望的增殖的方法。该方法包括将表达表达D816(例如D816F、D816H、D816N、D816Y或D816V)和/或V560G突变c-kit蛋白激酶的肿瘤细胞,与有效量的式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V’)或本文所述任何子通式的化合物、或本文所述的任何化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体、或包含本文所述的化合物的组合物接触。在一些情形下,所述肿瘤细胞表达D816V和/或V560G突变c-kit激酶。
在某些实施方式中,本发明提供治疗c-kit蛋白激酶D816(例如D816F、D816H、D816N、D816Y或D816V)和/或V560G突变阳性的患者的方法。该方法包括向有此需要的患者施用有效量的式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V’)或本文所述任何子通式的化合物、或本文所述的任何化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体、或包含本文所述的化合物的组合物。在一些实施方式中,患者是D816V突变阳性的。在其他实施方式中,患者是V560G突变阳性的。在一些实施方式中,患者是D816V和V560G突变阳性的。在某些情形下,患者患有胃肠道间质瘤(GIST)和/或肥大细胞增多症。
在一些实施方式中,可使用本发明的化合物治疗的疾病或病症包括,但不限于,多梗塞性痴呆、脑损伤、脊髓损伤、阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病、癫痫发作和癫痫;肿瘤性疾病,包括但不限于,黑色素瘤、胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤,肉瘤、癌(例如胃肠道癌、肝癌、胆道癌、胆总管癌(胆管癌)、结直肠癌、肺癌、乳腺癌、胆囊癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、肾上腺皮质癌、前列腺癌)、淋巴瘤(如组织细胞性淋巴瘤)、神经纤维瘤病、胃肠道间质瘤、急性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合症、白血病、肿瘤血管生成、神经内分泌肿瘤(如甲状腺髓样癌)、良性肿瘤、小细胞肺癌、Kaposi氏肉瘤和嗜铬细胞瘤;神经性或炎症痛,包括但不限于,急性疼痛、慢性疼痛、癌性疼痛、偏头痛;心血管疾病,包括但不限于,心脏衰竭、缺血性脑卒中、心肌肥厚、血栓形成(如血栓性微血管综合症)、动脉粥样硬化和再灌注损伤;炎症和/或增殖,包括但不限于,银屑病、湿疹、关节炎和自身免疫性疾病和病症、骨关节炎、子宫内膜异位症、疤痕、血管再狭窄、纤维化疾病、类风湿性关节炎、炎症性肠病(IBD);免疫缺陷性疾病,包括但不限于,器官移植排斥反应、移植物抗宿主病和与HIV相关的Kaposi氏肉瘤;肾病、囊性疾病或前列腺疾病,包括但不限于,糖尿病肾病、多囊肾病、肾硬化、肾小球肾炎、前列腺增生症、多囊肝病、结节性硬化症、希佩尔-林道病、髓质囊性肾病、肾结核和囊性纤维化;代谢病,包括但不限于,肥胖症;感染,包括但不限于,幽门螺杆菌、肝炎和流感病毒、发烧、HIV和脓毒症;肺部疾病,包括但不限于,慢性阻塞性肺病(COPD)和急性呼吸窘迫综合症(ARDS);遗传发育疾病,包括但不限于,Noonan氏综合症、Costello综合症、(faciocutaneoskeletal综合症)、LEOPARD综合症、心筋膜综合症(CFC)和引起心血管疾病、骨骼病、肠病、皮肤病、头发病和内分泌疾病的神经嵴综合症异常;以及与肌肉再生或退化相关的疾病,包括但不限于,肌肉减少症、肌营养不良症(包括但不限于杜氏肌营养不良症、贝克尔型肌营养不良症、Emery-Dreifuss型肌营养不良症、Limb-Girdle型肌营养不良症、面肩肱型肌营养不良症、强直性肌营养不良症、眼咽型肌营养不良症、远端型肌营养不良症和先天性肌营养不良症)、运动神经元疾病(包括但不限于,肌萎缩侧索硬化症、小儿进行性脊髓肌萎缩、中脊肌萎缩、少年脊髓肌萎缩、脊髓延髓肌萎缩和成人脊髓肌萎缩)、炎症性肌病(包括但不限于皮肌炎、多发性肌炎和包涵体肌炎)、神经肌肉接头疾病(包括但不限于,重症肌无力、Lambert-Eaton综合症和先天性肌无力综合症)、内分泌异常引起的肌病(包括但不限于,甲状腺功能亢进性肌病和甲状腺功能减退性肌病)、周围神经疾病(包括但不限于,Charcot-Marie-Tooth病、Dejerine-Sottas病和Friedreich氏共济失调)、其他肌病(包括但不限于,先天性肌强直症、先天性副肌强直、中央轴空病、杆状体肌病、肌管性肌病、周期性麻痹)以及肌肉代谢病(包括但不限于磷酸化酶缺乏症、酸性麦芽糖酶缺乏症、磷酸果糖激酶缺乏症、脱支酶缺乏症、线粒体肌病、肉碱缺乏症、肉碱棕榈酰转移酶缺乏症、磷酸甘油酸激酶缺乏症、磷酸甘油酸变位酶缺乏症、乳酸脱氢酶缺乏症和肌腺苷酸脱氨酶缺乏症)。在一个实施方式中,所述疾病或病症选自黑色素瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、肉瘤、肝癌、胆管癌、肝胆管型肝癌、结直肠癌、肺癌、胆囊癌、乳癌、胰腺癌、甲状腺癌、肾癌、卵巢癌、肾上腺皮质癌、前列腺癌、恶性淋巴瘤、神经纤维瘤、胃肠道间质瘤、急性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合症、白血病、肿瘤血管生成、甲状腺髓样癌、良性肿瘤、小细胞肺癌、Kaposi氏肉瘤、嗜铬细胞瘤、急性疼痛、慢性疼痛和多囊性肾病。在优选的实施方式中,所述疾病或病症选自黑色素瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、结直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胆囊癌、胃肠道间质瘤、胆管癌、肝胆管型肝癌、急性疼痛、慢性疼痛和多囊性肾病。
在其他实施方式中,可用本发明的化合物治疗的疾病或病症包括,但不限于,缺血性脑卒中、脑血管缺血、多发梗塞性痴呆、颅脑外伤、脊髓损伤、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、痴呆、老年性舞蹈病、亨廷顿氏病、肿瘤性疾病、肿瘤性疾病并发症、化疗引起的缺氧、胃肠间质瘤、前列腺瘤、肥大细胞瘤、犬肥大细胞瘤、急性骨髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、肥大细胞增多症、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、神经外胚层起源肉瘤、平滑肌肉瘤、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、肝细胞癌、肾癌、女性生殖道癌症、鳞状细胞癌、原位癌、淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤、非Hodgkin氏淋巴瘤、MEN2综合征、神经纤维瘤、Schwann氏细胞瘤、骨髓增生异常综合征、白血病、肿瘤血管生成、甲状腺癌、肝癌、骨癌、皮肤癌、脑癌、中枢神经系统癌、胰腺癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、结肠癌、膀胱癌、前列腺癌、胃肠道癌、子宫内膜癌、输卵管癌、睾丸癌、卵巢癌、神经源性疼痛、炎性源性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、偏头痛、心血管疾病、心脏衰竭、心脏肥大、血栓形成、血栓性微血管病综合征、动脉粥样硬化、再灌注损伤、缺血、脑血管缺血、肝缺血、炎症、多囊性肾病、年龄相关性黄斑变性、类风湿关节炎、过敏性鼻炎、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、系统性红斑狼疮、Sjogren氏综合征、Wegener氏肉芽肿病、牛皮癣、硬皮病、慢性甲状腺炎、Grave氏病、重症肌无力、多发性硬化、骨关节炎、子宫内膜异位症、皮肤瘢痕形成、组织瘢痕、血管再狭窄、纤维变性疾病、嗜伊红细胞增多、中枢神经系统炎症、胰腺炎、肾炎、特应性皮炎、肝炎、免疫缺陷病、重症联合免疫缺陷、器官移植排斥、移植物抗宿主病、肾脏疾病、前列腺疾病、糖尿病性肾病、肾硬化症、肾小球性肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎、前列腺增生、慢性肾功能衰竭、肾小管坏死、糖尿病相关的肾脏并发症、糖尿病相关的肾肥大、I型糖尿病、II型糖尿病、代谢综合征、肥胖症、脂肪肝、胰岛素抵抗、高血糖症、肥胖症脂肪分解、感染、幽门螺杆菌感染、流感病毒感染、发热、脓毒病、肺病、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫综合征、哮喘、过敏、支气管炎、肺气肿、肺纤维化、遗传发育疾病、Noonan氏综合征、Crouzon综合征、I型尖头并指畸形、Pfeiffer氏综合征、Jackson-Weiss综合症、Costello综合征、faciocutaneoskeletal综合征、leopard综合征、心筋膜综合症、引起心血管疾病、骨骼病、肠病、皮肤病、头发病或内分泌疾病、骨结构或矿化疾病、骨质疏松症、骨折风险增加、高血钙症、骨转移、Grave氏病、Hirschsprung病、淋巴水肿、选择性T细胞缺陷、X-连锁无丙种球蛋白血症、糖尿病性视网膜病、脱发、勃起功能障碍及结节性硬化症。
在一些实施方式中,所述疾病选自肥大细胞瘤、小细胞肺癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤(GIST)、转移性GIST、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、女性生殖道癌症、神经外胚层来源的肉瘤、结肠直肠癌、原位癌、与神经纤维瘤相关的Schwann氏细胞瘤病、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、肥大细胞增多症、色素性荨麻疹(UP)、持久斑疹性毛细管扩张(TMEP)、系统性肥大细胞增多症、静止型系统性肥大细胞增多症、moldering型系统性肥大细胞增多症、浸润型系统性肥大细胞增多症、肥大细胞白血病、肥大细胞肉瘤黑素瘤和犬肥大细胞瘤以及炎性疾病,包括哮喘、类风湿性关节炎、过敏性鼻炎、多发性硬化症、炎症性肠综合征、移植排斥和嗜伊红细胞增多症。在某些情形下,所述疾病是c-kit或c-kit突变介导的疾病,例如D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del550-558、Del557-561、N822K、V654A、N822H、Del550-558+V654A、Del557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del557-558、DelW559-560、F522C、Del579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823C或T670I突变介导的疾病。在一个实施方式中,所述疾病是D816(如D816F、D816H、D816N、D816Y或D816V)突变介导的疾病。在另一个实施方式中,所述疾病是D816V突变介导的疾病。在另一个实施方式中,所述疾病是V560G突变介导的疾病。在另外的实施方式中,所述疾病是D816V和V560G突变介导的疾病。在一个实施方式中,所述疾病是癌症,优选选自黑色素瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤、结直肠癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、胆囊癌、胃肠道基质瘤、胆道癌和肝胆管型肝癌。在一个实施方式中,所述癌症是黑色素瘤、结直肠癌、甲状腺癌或肺癌。
在一些实施方式中,本发明提供一种治疗选自以下的疾病或病症的方法:色素性荨麻疹(UP)、持久斑疹性毛细管扩张(TMEP)、系统性肥大细胞增多症、静止型系统性肥大细胞增多症、moldering型系统性肥大细胞增多症、浸润型系统性肥大细胞增多症、肥大细胞白血病、肥大细胞肉瘤、GIST和转移性GIST。该方法包括向有此需要的对象施用有效量的本文所述的任何一种或多种化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体、或本文所述的组合物。
在一些实施方式中,本发明提供了在有此需要的动物对象中治疗任何c-kit蛋白激酶介导的疾病或病症的方法,包括任何c-kit突变激酶介导的疾病或病症,其中该方法包括向该对象施用有效量的本文所述的任何一种或多种化合物。在某些实施方式中,该方法包括向该对象施用有效量的本文所述的任何一种或多种化合物,并联合施用用于治疗该疾病或病症的一种或多种其他疗法。
在一些实施方式中,本发明提供了在有此需要的动物对象中治疗任何c-kitD816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del550-558、Del557-561、N822K、V654A、N822H、Del550-558+V654A、Del557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del557-558、DelW559-560、F522C、Del579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823C或T670I突变蛋白激酶介导的疾病或病症,其中所述方法包括向该对象施用有效量的本文所述的任何一种或多种化合物。在某些实施方式中,该方法包括向该对象施用有效量的本文所述的任何一种或多种化合物,并联合施用用于治疗该疾病或病症的一种或多种其他疗法。在一些实施方式中,所述c-kit突变蛋白激酶是c-kitD816(例如D816F、D816H、D816N、D816Y或D816V)突变激酶。在一个实施方式中,c-kit突变蛋白激酶是c-kitD816V突变。在另一个实施方式中,c-kit突变蛋白激酶是c-kitV560G突变。在另一个实施方式中,c-kit突变蛋白激酶是c-kitD816V/V560G突变。
在一些实施方式中,任何式(I’)、(I’a)(I)、(II),(III)、(IV)、(V)、(V’)的化合物、或本文所述的任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体、或包含本文所述的化合物的组合物都是c-kit和/或突变c-kit激酶抑制剂,并且在普遍接受的c-kit激酶活性试验中测定的IC50小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM。在一些实施方式中,本文所述的化合物相对于c-kit、c-kitD816V突变、c-kitV560G突变或D816V/V560G突变的IC50小于500nM、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于1nM。在一些实施方式中,本文所述的化合物选择性地抑制一种或多种突变c-kit激酶(相对于一种或多种其他突变c-kit激酶而言)。
在一些实施方式中,本发明提供一种抑制c-kit突变蛋白激酶(例如D816V、V560G或D816V/V560G突变蛋白激酶)的方法。该方法包括将任何式(I)、(II)的化合物、或本文所述的任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或包含本文所述的化合物的组合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体,与细胞或c-kit突变蛋白激酶在体外或体内接触。
在某些实施方式中,本发明提供了任何式(I’)、(I’a)(I)、(II),(III)、(IV)、(V)、(V’)的化合物、或本文所述的任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或包含本文所述的化合物的组合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体在制备治疗本文所述的疾病或病症的药物中的用途。在其他实施方式中,本发明提供了任何式(I)、(II)的化合物、或本文所述的任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或包含本文所述的化合物的组合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体在治疗本文所述的疾病或病症中的用途。
联合疗法
特别是在癌症治疗中,蛋白激酶调节剂可有效地与另一种药理学上有活性的化合物结合,或与两种或更多种其他药理学上有活性的化合物结合。在一个实施方式中,所述组合物包括本文所述的任何一种或多种化合物以及对于相同疾病病症治疗上有效的一种或多种化合物,其中这些化合物具有对该疾病病症的协同效果。在一个实施方式中,所述组合物包括对治疗癌症有效的本文所述的一种或多种化合物以及对治疗相同癌症有效的一种或多种其他化合物,其中这些化合物在治疗该癌症方面具有协同性效果。
在一些实施方式中,本发明提供在有此需要的动物对象中治疗c-kit和/或突变c-kit蛋白激酶介导的疾病或病症的方法,其中该方法包括向该对象施用本文所述的任何一种或多种化合物、任何式(I’)、(I’a)(I)、(II),(III)、(IV)、(V)、(V’)或本文所述的任何子通式的一种或多种化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体、或包含本文所述的化合物的组合物,并结合施用本文所述的一种或多种其他治疗剂。在某些实施方式中,本发明提供了在有此需要的动物对象中治疗c-kit和/或突变c-kit蛋白激酶介导的疾病或病症的方法,其中该方法包括向该对象施用有效量的本文所述的任何一种或多种化合物、任何式(I’)、(I’a)(I)、(II),(III)、(IV)、(V)、(V’)或本文所述的任何子通式的一种或多种化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体、或包含本文所述的化合物的组合物,并结合施用用于治疗该疾病或病症的一种或多种其他疗法。
在一些实施方式中,本发明提供一种组合物,例如药物组合物,其包含以下任何化学式的化合物:式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(V’)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIId)、(IIIe)、(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、(IIIa-4)、(IIIa-5)、(IIIa-6)、(IIIa-7)、(IIIa-8)、(IIIb-1)、(IIIb-2)、(IIIb-3)、(IIIb-4)、(IIIb-5)、(IIIc-1)、(IIIc-2)、(IIIc-3)、(IIIc-4)、(IIIc-5)、(IIId-1)、(IIId-2)、(IIId-3)、(IIId-4)、(IIId-5)、(IIIe-1)、(IIIe-2)、(IIIe-3)、(IIIe-4)、(IIIe-5)、(IVa)、(IVa-1)、(IVa-2)、(IVa-3)、(IVa-4)、(IVa-5)、(IVa-6)、(IVa-7)、(IVa-8)、(IVa-9)、(IVa-10)、(IVa-1a)、(IVa-2a)、(IVa-3a)、(IVa-4a)、(IVa-5a)、(IVa-6a)、(IVa-7a)、(IVa-8a)、(IVa-9a)、(IVa-10a)、(IVa-1b)、(IVa-2b)、(IVa-5b)、(IVa-6b)、(IVb)、(IVb-1)、(IVb-2)、(IVb-3)、(IVb-4)、(IVb-5)、(IVb-6)、(IVb-7)、(IVb-8)、(IVc)、(IVc-1)、(IVc-2)、(IVc-3)、(IVc-4)、(IVc-5)、(IVd)、(IVd-1)、(IVd-2)、(IVd-3)、(IVd-4)、(IVd-5)、(IVe)、(IVe-1)、(IVe-2)、(IVe-3)、(IVe-4)、(IVe-5)、(V)、(V’)、(Va)、(Va-1)、(Va-2)、(Va-3)、(Va-1a)、(Va-2a)、(Va-3a)、(Va-1a-1)、(Va-2a-1)、(Va-1b)、(Va-2b)、(Va-3b)、(Va-1b-1)、(Va-2b-1)、(Va-6)、(Va-6a)、(Va-6b)、(Va-6c)或(Va-6d),或实施例中公开的化合物、表1、表2或表3中的化合物、或P-2001至P2002和P-2004至P-2307的化合物、或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体或同分异构体,以及一种或多种其他治疗剂。在一些实施方式中,所述一种或多种其他治疗剂选自烷基化剂,包括但不限于阿多来新(adozelesin)、六甲蜜胺(altretamine)、苯达莫司汀、比折来新(bizelesin)、白消安、卡铂、卡波醌、卡莫氟、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪(dacarbazine)、雌氮芥(estramustine)、乙环氧啶、福莫司汀(fotemustine)、hepsulfam、异环磷酰胺(ifosfamide)、二丙胺磺酯(improsulfan)、伊洛福芬(irofulven)、洛莫司汀(lomustine)、甘露舒凡、氮芥(mechlorethamine)、美法仑(melphalan)、二溴甘露醇、奈达铂、尼莫司汀、奥沙利铂(oxaliplatin)、哌泊舒凡(piposulfan)、松龙苯芥(prednimustine)、甲苄肼、雷莫司汀、沙铂(satraplatin)、司莫司汀(semustine)、链佐星(streptozocin)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替哌(thiotepa)、曲奥舒凡(treosulfan)、三乙撑亚胺苯醌、三亚乙基蜜胺、四硝酸三铂、trofosphamide和尿嘧啶氮芥;抗生素,包括但不限于,阿柔比星、氨柔比星、博来霉素(bleomyci)、更生霉素(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、依沙芦星(elsamitrucin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、美诺立尔(menogaril)、丝裂霉素(mitomycin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、喷司他丁(pentostatin)、吡柔比星、普卡霉素(plicamycin)、戊柔比星和佐柔比星;抗代谢药,包括但不限于,氨基蝶呤、阿扎胞苷(azacitidine)、硫唑嘌呤、卡培他滨(capecitabine)、克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、阿糖孢苷(cytarabine)、地西他滨(decitabine)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、5-氟尿嘧啶、吉西他滨(gemcitabine)、羟基脲、巯嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉滨(nelarabine)、培美曲塞(pemetrexed)、雷替曲塞(raltitrexed)、替加氟-尿嘧啶、硫鸟嘌呤、三甲氧苄二氨嘧啶、三甲曲沙(trimetrexate)和阿糖腺苷;免疫疗法、抗体疗法,包括但不限于,阿仑单抗(alemtuzumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、加利昔单抗(galiximab)、吉妥单抗(gemtuzumab)、帕尼单抗(panitumumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、利妥昔单抗(rituximab)、brentuximab、托西莫单抗(tositumomab)、曲妥单抗(trastuzumab)、90Y替伊莫单抗(90Yibritumomabtiuxetan)、易普利姆单抗(ipilimumab)、tremelimumab和抗CTLA-4抗体;激素或激素拮抗剂,包括但不限于,阿那曲唑(anastrozole)、雄激素、布舍瑞林(buserelin)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、依西美坦(exemestane)、氟他胺(flutamide)、氟维司群(fulvestrant)、戈舍瑞林(goserelin)、艾多昔芬(idoxifene)、来曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprolide)、甲地孕酮(magestrol)、雷洛昔芬(raloxifene)、它莫西芬(tamoxifen)和托瑞米芬(toremifene);紫杉烷,包括但不限于,DJ-927、多西他赛(docetaxel)、TPI287、拉洛他赛(Larotaxel)、沃塔紫杉醇(ortataxel)、多西紫杉醇(paclitaxel)、DHA-多西紫杉醇和tesetaxel;类维生素A(retinoid),包括但不限于,阿利维A酸、贝沙罗汀(bexarotene)、维甲酰酚胺(fenretinide)、异维甲酸(isotretinoin)和维甲酸;生物碱,包括但不限于,地美可辛、高三尖杉酯碱(homoharringtonine)、长春花碱、长春新碱、长春地辛(vindesine)、长春氟宁(vinflunine)和长春瑞滨(vinorelbine);抗血管生成剂,包括但不限于,AE-941(GW786034,Neovastat)、ABT-510、2-甲氧雌二醇、来那度胺(lenalidomide)和萨力多胺(thalidomide);拓扑异构酶抑制剂,包括但不限于,安吖啶(amsacrine)、贝洛替康(belotecan)、edotecarin、依托泊苷、磷酸依托泊苷、依喜替康(exatecan)、伊立替康(及活性代谢物SN-38(7-乙基-10-羟基-喜树碱))、硫蒽酮、米托蒽醌、匹杉琼(pixantrone)、鲁比替康(rubitecan)、替尼泊苷、拓扑替康(topotecan)和9-氨基喜树碱;激酶抑制剂,包括但不限于,阿西替尼(AG013736)、达沙替尼(BMS354825)、埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、夫拉平度(flavopiridol)、甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate)、拉帕替尼(lapatinib)、二磷酸莫替沙尼(AMG706)、尼洛替尼(AMN107)、seliciclib、索拉非尼(sorafenib)、苹果酸舒尼替尼(sunitinibmalate)、AEE-788、BMS-599626、UCN-01(7-羟基十字孢碱(hydroxystaurosporine))、威罗菲尼、达拉非尼(dabrafenib)、PLX3397、selumetinib和瓦他拉尼(vatalanib);靶定的信号传导抑制剂,包括但不限于,硼替佐米(bortezomib)、格尔德霉素(geldanamycin)和雷帕霉素;生物反应调节剂,包括但不限于,咪喹莫特(imiquimod)、干扰素-α、白介素-2;和其他化疗剂,包括但不限于3-AP(3-氨基-2-羧基甲醛缩氨基硫脲)、阿曲生坦(altrasentan)、氨鲁米特(氨基glutethimide)、阿那格雷(anagrelide)、天冬酰胺酶、苔藓抑素-1(bryostatin-1)、西仑吉肽(cilengitide)、elesclomol、甲磺酸艾日布林(E7389)、依沙比酮(ixabepilone)、氯尼达明(lonidamine)、马索丙考(masoprocol)、mitoguanazone、奥利默森(oblimersen)、舒林酸(sulindac)、睾内酯、噻唑呋林、mTOR抑制剂(例如西罗莫司、替西莫司、依维莫司,deforolimus)、PI3K抑制剂(如BEZ235、GDC-0941、XL147、XL765)、Cdk4抑制剂(如PD-332991)、Akt抑制剂、Hsp90抑制剂(如格尔德霉素、根赤壳菌素、坦螺旋霉素(tanespimycin))、法尼基转移酶抑制剂(如替吡法尼(tipifarnib))和芳香酶抑制剂(来曲唑、阿那曲唑、依西美坦)。在一个实施方式中,所述治疗癌症的方法包括向对象施用有效量的组合物,所述组合物包括式(I)、(II)或本文所述的任何子通式的任何一种或多种化合物或本文所述的化合物以及选自以下的化疗剂:卡培他滨、5-氟尿嘧啶、卡铂、达卡巴嗪、吉非替尼、奥沙利铂、多西紫杉醇、SN-38、替莫唑胺、长春碱、贝伐单抗、西妥昔单抗、干扰素-α、白细胞介素2或厄洛替尼。在另一个实施方式中,化疗剂是Mek抑制剂。示范性的Mek抑制剂包括但不限于,AS703026、AZD6244(Selumetinib)、AZD8330、BIX02188、CI-1040(PD184352)、GSK1120212(JTP-74057)、PD0325901、PD318088、PD98059、RDEA119(BAY869766)、TAK-733和U0126-EtOH。在另一个实施方式中,化疗剂是酪氨酸激酶抑制剂。示范性的酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于,AEE788、AG-1478(TyrphostinAG-1478)、AG-490、阿帕替尼(YN968D1)、AV-412、AV-951(Tivozanib)、阿西替尼、AZD8931、BIBF1120(Vargatef)、BIBW2992(阿法替尼)、BMS794833、BMS-599626、布立尼布(BMS-540215)、丙氨酸布立尼布(BMS-582664)、西地尼布(AZD2171)、大黄根酸(大黄酚)、Crenolanib(CP-868569)、CUDC-101、CYC116、二乳酸多韦替尼(TKI258二乳酸)、E7080、盐酸厄洛替尼(特罗凯、CP-358774、OSI-774、NSC-718781)、Foretinib(GSK1363089、XL880)、吉非替尼(ZD-1839或易瑞沙)、伊马替尼(格列卫)、甲磺酸伊马替尼、Ki8751、KRN633、拉帕替尼(Tykerb)、Linifanib(ABT-869)、马赛替尼(Masivet、AB1010)、MGCD-265、莫特塞尼(AMG-706)、MP-470、木利替尼(TAK165)、来那替尼(HKI-272)、NVP-BHG712、OSI-420(去甲基厄洛替尼、CP-473420)、OSI-930、盐酸帕唑帕尼、PD-153035HCl、PD173074、培利替尼(EKB-569)、PF299804、帕纳替尼(AP24534)、PP121、RAF265(CHIR-265)、Raf265衍生物、瑞格非尼(BAY73-4506)、苯磺酸索拉非尼(多吉美)、苹果酸舒尼替尼(Sutent)、替拉替尼(BAY57-9352)、TSU-68(SU6668)、凡德他尼(Zactima)、二盐酸瓦他拉尼(PTK787)、WZ3146、WZ4002、WZ8040、XL-184游离碱(Cabozantinib)、XL647、EGFRsiRNA、FLT4siRNA、KDRsiRNA、抗糖尿病剂(例如二甲双胍)、PPAR激动剂(罗格列酮、吡格列酮、苯扎贝特、环丙贝特、氯贝丁酯、吉非贝齐、非诺贝特、indeglitazar)、以及DPP4抑制剂(西他列汀、维格列汀、沙格列汀、度格列汀(dutogliptin)、吉格列汀(gemigliptin)、阿格列汀)。在另一个实施例中,所述试剂是EGFR抑制剂。示例性的EGFR抑制剂包含但不限于:AEE-788、AP-26113、BIBW-2992(Tovok)、CI-1033、GW-572016、易瑞沙、LY2874455、RO-5323441、特罗凯(厄洛替尼、OSI-774)、CUDC-101和WZ4002。在一个实施方式中,所述治疗癌症的方法包括向对象施用有效量的组合物,所述组合物包括本文所述的任何一种或多种化合物以及选自以下的化疗剂:卡培他滨、5-氟尿嘧啶、卡铂、达卡巴嗪、吉非替尼、奥沙利铂、多西紫杉醇、SN-38、替莫唑胺、长春碱、贝伐单抗、西妥昔单抗、干扰素-α、白细胞介素2或厄洛替尼。在一些实施方式中,kit蛋白激酶调节剂,特别是任何式(I’)、(I’a)、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或本文所述的任何子通式的化合物、或本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或同分异构体,可结合本文所述的一种或多种试剂同时、顺次或单独施用。
在一些实施方式中,本发明提供了治疗由c-kit和/或突变c-kit激酶(包括其任何突变)介导的疾病或病症的方法,该方法向对象施用有效量的本发明所述的组合物,该组合物包括本文所述的任何一种或多种化合物以及本文所述的一种或多种其他治疗剂。在其他实施方式中,本发明提供了治疗由c-kit和/或突变c-kit激酶(包括其任何突变)介导的疾病或病症的方法,该方法向对象施用有效量的本发明所述的组合物,该组合物包括本文所述的任何一种或多种化合物以及用于治疗该疾病或病症的一种或多种其他合适的治疗剂。
在一些实施方式中,本发明提供的组合物包括治疗有效量的本发明所述的任何一种或多种化合物以及至少一种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂,包括本文所述的任何两种或更多种化合物的组合。该组合物可进一步包括多种不同的药理学上有活性的化合物,其可包括多种本文所述的化合物。在某些实施方式中,该组合物包括本文所述的任何一种或多种化合物以及对相同疾病病症有治疗效果的一种或多种化合物。在一个方面,该组合物包括本文所述的任何一种或多种化合物以及对相同疾病病症有治疗效果的一种或多种化合物,其中这些化合物对该疾病病症具有协同作用。在一个实施方式中,该组合物包括本文所述的对治疗癌症有效的任何一种或多种化合物以及对治疗相同癌症有效的一种或多种其他化合物,而且其中这些化合物对治疗该癌症有协同作用。这些化合物可同时或按顺序给药。
在一个实施方式中,本发明提供治疗由c-kit突变激酶介导的疾病或病症的方法,例如D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del550-558、Del557-561、N822K、V654A、N822H、Del550-558+V654A、Del557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del557-558、DelW559-560、F522C、Del579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823C或T670I突变激酶,该方法向对象施用有效量的组合物,该组合物包括本文所述的任何一种或多种化合物以及本文所述的用于治疗该病的一种或多种其他合适治疗剂。在一个实施方式中,本发明提供治疗由c-kit突变激酶介导的癌症的方法,例如D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del550-558、Del557-561、N822K、V654A、N822H、Del550-558+V654A、Del557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del557-558、DelW559-560、F522C、Del579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823C或T670I突变,该方法向对象施用有效量的包含本发明所述的任何一种或多种化合物的组合物。在一个实施方式中,本发明提供治疗由c-kit突变激酶介导的癌症的方法,例如D816F、D816H、D816N、D816Y、D816V、K642E、Y823D、Del550-558、Del557-561、N822K、V654A、N822H、Del550-558+V654A、Del557-561+V654A、Ins503AY、V560G、558NP、Del557-558、DelW559-560、F522C、Del579、R634W、K642E、T801I、C809G、D820Y、N822K、N822H、Y823D、Y823C或T670I突变,该方法向对象施用有效量的组合物,该组合物包括本文所述的任何一种或多种化合物以及一种或多种合适的抗癌剂,例如本文所述的一种或多种化疗药物或化疗剂。在一种情形下,所述c-kit突变激酶是D816V突变激酶。在另一种情形下,c-kit突变激酶是V560G突变激酶。在另一种情形下,所述c-kit突变激酶具有D816V和V560G突变。
在一些实施方式中,本发明提供一种在有此需要的对象中治疗如本文所述的癌症的方法,该方法向该对象施用有效量的本文所述的化合物或包含本文所述的任何一种或多种化合物的组合物,并结合施用对治疗该癌症有效的一种或多种其他疗法或医学程序。其他疗法或医学程序包括合适的抗癌疗法(例如药物疗法、疫苗疗法、基因疗法、光动力疗法)或医学程序(例如手术、辐射治疗、高温加热、骨髓或干细胞移植)。在一个实施方式中,所述一种或多种合适的抗癌疗法或医学程序选自使用化疗剂(如化疗药物)治疗、辐射治疗(例如x射线、γ-射线或电子束、质子束、中子束或α粒子束)、高温加热(如微波、超声、射频消蚀)、疫苗疗法(例如AFP基因肝细胞癌疫苗、AFP腺病毒载体疫苗、AG-858、同种异体GM-CSF分泌乳癌疫苗、树突细胞肽疫苗)、基因疗法(例如Ad5CMV-p53载体、编码MDA7腺病毒载体、腺病毒5-肿瘤坏死因子α)、光动力疗法(例如氨基乙酰丙酸、莫特沙芬镥)、溶瘤病毒或细菌疗法、手术或骨髓移植和干细胞移植。在某些实施方式中,本发明提供了在有此需要的患者中治疗癌症的方法,该方法向该患者施用有效量的本文所述的化合物并单独或同时施加本文所述的辐射治疗。在一个实施方式中,本发明提供在有此需要的患者中治疗癌症的方法,该方法向该患者施用有效量的本文所述的化合物,然后进行辐射治疗(x射线、γ-射线或电子束、质子束、中子束或α粒子束)。在另一个实施方式中,本发明提供在有此需要的患者中治疗癌症的方法,该方法向对象施加辐射治疗(x射线、γ-射线或电子束、质子束、中子束或α粒子束),然后向该患者施用有效量的本文所述的化合物。在另一个实施方式中,本发明提供在有此需要的患者中治疗癌症的方法,该方法同时向该患者施用有效量的本文所述的化合物和辐射疗法(x射线、γ-射线或电子束、质子束、中子束或α粒子束)。
在另一个方面,本发明提供试剂盒或容器,其包括式(I’)、(I’a)(I)、(II),(III)、(IV)、(V)、(V’)的任何一个或本文所述的任何子通式的化合物、或其药学上可接受的盐、本文所述的化合物或本文所述的其组合物。在一些实施方式中,该化合物或组合物被包装在例如小玻璃瓶、瓶子、烧瓶中,其可进一步被包装在盒子、包袋或袋子中;该化合物或组合物被美国食品和药品管理局或类似管理机构批准用于施用至哺乳动物(例如人);该化合物或组合物被批准施用于哺乳动物(如人)用于治疗蛋白激酶介导的疾病或病症;本文所述的试剂盒或容器可包括使用说明和/或该化合物或组合物适于或被批准用于施用于哺乳动物(如人)以治疗c-kit蛋白激酶介导的疾病或病症的其他说明;并且该化合物或组合物可被包装成单位剂量形式或单剂量形式(例如单剂量片、胶囊或类似物)。
VII.实施例
以下实施例用于说明目的,并不限制要求保护的范围。
本发明范围内的化合物可利用本领域已知的多种反应按以下所述来合成。本领域技术人员也将意识到,可使用替代性的方法来合成本发明的目标化合物,并且本文件中描述的途径并非是穷举性的,而是宽泛地提供了感兴趣化合物的可行的和实际的路径。在一些实施例中,化合物的质谱分析结果可能具有不止一个值,这是由于分子中原子的同位素分布造成的,例如具有溴和氯取代基的化合物。
本发明要求保护的某些分子可以不同对映体和非对映异构体的形式存在,或者分子的一个或多种氢原子可被一个或多个氘原子(包括全氘化类似物)取代,所有这些化合物的这种变体都是本发明的保护范围。而且,要注意的是,术语“氘化类似物”是指至少一个氢原子被氘原子取代的化合物。
本领域技术人员也会意识到在有机化学的标准工作程序中,往往使用酸和碱。如果母化合物具有所需的固有酸度或碱度,在本发明所述的实验程序期间,有时也可产生母化合物的盐。
实施例1:制备N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2024)
方案1.
步骤1–3-((4-氟苯基)乙炔基)-5-硝基吡啶-2-胺(3)的合成:向3-溴-5-硝基-吡啶-2-胺(1)(62.63g,287mmol)在四氢呋喃(400mL)和三乙胺(120mL,861mmol)的悬浮液中加入1-乙炔基-4-氟苯2(38.0g,316mmol)、碘化亚铜(I)(378mg,1.98mmol)和双三苯基磷二氯化钯(II)(1.39g,1.98mmol)。反应混合物在室温下用氮气净化并在50℃于密封容器内加热过夜。冷却反应混合物并过滤。所产生的固体以3:1庚烷:乙酸乙酯(1.6L)、水(500mL)、庚烷(1L)洗涤,并在50℃于真空炉中干燥,得到金色固体形式的粗产物3-((4-氟苯基)乙炔基)-5-硝基吡啶-2-胺3(59.27g)。1HNMR谱数据与该化合物的结构一致,该固体未进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2-3-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2,5-二胺(4)的合成:向3-((4-氟苯基)乙炔基)-5-硝基吡啶-2-胺3(59.27g)在四氢呋喃(800mL)和乙酸乙酯(800mL)的溶液中加入氯化锡(II)(208g,0.952mol),在60℃加热反应物90分钟。添加完成后,反应物在60℃搅拌2小时。冷却反应混合物并在寅式盐(550g)上过滤。该寅式盐以乙酸乙酯(3L)洗涤,随后用四氢呋喃(5L)洗涤,得到化合物4(55.22g)。1HNMR谱数据与该化合物的结构一致,该化合物未经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3-2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(5)的合成:向在80℃的N-甲基-2-吡咯烷酮(360mL)中加入叔丁醇钾(55g),随后加入在N-甲基-2-吡咯烷酮(750mL)中的粗产物3-((4-氟苯基)乙炔基)吡啶-2,5-二胺4(55.22g),添加持续7分钟。2小时后,冷却反应混合物至室温(~22℃)并加水(5.5L)。用二氯甲烷(~8L)萃取水层。混合有机层并用硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。粗产物经硅胶(1.5kg)柱色谱纯化,以0-5%甲醇/二氯甲烷洗脱,得到2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺5(4.5g)。1HNMR和MS光谱数据与期望产物一致。
步骤4-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2024)的合成:搅拌3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸6(0.11g,0.78mmol)和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(0.5g,0.96mmol)在二甲基乙酰胺(4mL)中的混合物30分钟。向该混合物中加入2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺5(0.12g,0.53mmol),再加入N,N-二异丙基乙胺(0.1mL)。反应物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入乙腈和水,收集沉淀,用乙酸乙酯和甲醇洗涤。真空干燥,得到化合物(P-2024)(85mg,46%)。MSESI[M+H+]+=350.1。1HNMR谱数据与该化合物的结构一致。
以下示例性化合物根据方案1和实施例1中所述的合成程序制备:N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2019);N3-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯-1,3-二甲酰胺(P-2020);3-(氰甲基)-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯甲酰胺(P-2021);2-氯-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-6-甲基-苯甲酰胺(P-2022);4-氯-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2023);3-氰基-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯甲酰胺(P-2025);3-乙酰氨基-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]苯甲酰胺(P-2026);N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-2H-吲唑-4-甲酰胺(P-2027);3-乙基-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2028);N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2029);N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(P-2035);N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-5-甲基-2H-三唑-4-甲酰胺(P-2037);N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吲唑-3-甲酰胺(P-2046);N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-3-甲酰胺(P-2047);N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1,4,5,6-四氢环戊二烯并[c]吡唑-3-甲酰胺(P-2056);N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1,5-二甲基-吡唑-3-甲酰胺(P-2119);N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(P-2131);N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2132);3-乙基-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2159);3-(二氟甲基)-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2172);和4-氯-3-乙基-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2173)。1HNMR谱数据和观察到的分子量(表1)与这些化合物的结构一致。
实施例2:制备3,4-二甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2007)
方案2.
步骤1-5-溴-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10)的合成:冷却5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶8(196g,994mmol)在无水四氢呋喃(2L)的溶液至0℃,并用氢化钠(在矿物油中浓度为60%,49.3g1233mmol)处理30分钟。2小时后,逐滴加入苯磺酰氯9(153mL,1193mmol),并在室温下搅拌过夜。反应用盐水(1L)淬灭。分离各层,水相用乙酸乙酯(2x500mL)萃取。合并有机层,以硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。产物以甲基叔丁醚研磨,得到棕褐色固体形式的化合物10(319g,95%)。1HNMR谱数据与该化合物的结构一致。
步骤2-(1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(11)的合成:将5-溴-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(10)(200g,594mmol),氨基甲酸叔丁酯(118g,1009mmol),碳酸铯(368g,1128mmol),Xantphos(32g,65mmol),和乙酸钯(II)(10.7g,47.5mmol)在1,4-二噁烷(3L)中的悬浮液以氮气脱气10分钟,随后加热至回流并过夜。LC/MS和TLC显示反应完全。反应物以乙酸乙酯/四氢呋喃(1:1,1L)稀释并经过寅式盐过滤。滤液以水(1L)萃取。分离各层,水相以乙酸乙酯(2x500mL)萃取。合并的有机层以硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。产物以甲基叔丁醚研磨,得到棕褐色固体形式的化合物11(125g,57%)。1HNMR谱数据与该化合物的结构一致。
步骤3-(2-碘代-1-(苯磺酰)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(12)的合成:向在-78℃的N-[1-(苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]氨基甲酸叔丁酯(0.5g,1.34mmol)在无水四氢呋喃(10mL)的溶液中加入叔丁基锂(1.7mL,1.7M)。所产生的混合物变暖至-20℃,随后冷却至-78℃。加入在无水四氢呋喃(2mL)中的碘(0.4g,1.58mmol),反应混合物变暖至室温过夜。以氯化铵水溶液淬灭反应混合物,并以乙酸乙酯萃取。收集有机层,以硫代硫酸钠水溶液(10%)、盐水洗涤并以硫酸钠干燥。除去干燥剂和溶剂后,残留物用柱色谱纯化,得到灰白色固体形式的化合物(12)(0.38g,56%).MS(ESI)[M+H+]+=500.15。1HNMR谱数据与该化合物的结构一致。
步骤4-(2-碘代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(13)的合成:向(2-碘代-1-(苯基)磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(12)(45g,73mmol)在四氢呋喃(600mL)的溶液中加入四丁基氟化铵三水合物(126g,400mmol)。溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水(500mL)中并以乙酸乙酯(2x200mL)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。粗产物以二氯甲烷研磨得到灰白色固体形式的化合物(13)(15g,59%)。1HNMR谱数据与该化合物的结构一致。
步骤5-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯(15)的合成:将(2-碘代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯13(8.3g,23mmol)、苯基硼酸14(3.0g,25mmol)、碳酸钾(9.6g,69mmol)在1,4-二噁烷/水(10:1,165mL)中的悬浮液用氮气脱气10分钟,随后加入四(三苯基膦)钯(0)(1.6g,1.4mmol,0.06当量)。反应混合物加热至回流并过夜。LC/MS显示反应完全。反应混合物以四氢呋喃(50mL)稀释,经寅式盐过滤。滤液以盐水(100mL)萃取。分离各层,水相以乙酸乙酯(2x100mL)萃取。合并有机层,硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。产物以二氯甲烷研磨得到棕褐色固体形式的化合物(15)(5.3g,74%)。1HNMR谱数据与该化合物的结构一致。
步骤6-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(16)的合成:向(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯15(5.3g,17mmol)在二氯甲烷(60mL)的悬浮液中加入三氟乙酸(12mL)。溶液在室温下搅拌2小时,此时LC/MS显示反应完全。反应物减压浓缩。粗产物悬浮于10%碳酸钠水溶液(100mL)中,并在室温搅拌1小时。固体被过滤并以水(50mL),甲基叔丁醚(50mL)和二氯甲烷(50mL)洗涤,在50℃真空干燥。得到棕褐色固体形式的化合物16(3.2g,89%)。1HNMR谱数据与该化合物的结构一致。
步骤7-3,4-二甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2007)的合成:将化合物6(0.09g,0.67mmol)和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(0.35g,0.67mmol)在二甲基乙酰胺(4mL)中的溶液于室温下搅拌30分钟。向该混合物中加入2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(16)(0.08g,0.38mmol),再加入二异丙基乙胺(0.1mL)。反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物逐滴加入水中,搅拌悬浮液1小时。过滤固体,并用制备型HPLC纯化,得到白色固体形式的化合物(P-2007)(46mg,36%).MSESI[M+H+]+=332.2.1HNMR谱数据与该化合物的结构一致。
以下示例性化合物可根据方案2和实施例2中所述的合成程序来制备:4-溴-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2005);4-甲基-3-苯基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2008);3-环丙基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2009);5-氟-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(P-2010);N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)嘧啶-4-甲酰胺(P-2011);3-氟-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-甲酰胺(P-2012);3,5-二甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)异恶唑-4-甲酰胺(P-2013);N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)哒嗪-3-甲酰胺(P-2014);N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2H-三唑-4-甲酰胺(P-2015);3-甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-2-甲酰胺(P-2016);和4,5-二甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)异恶唑-3-甲酰胺(P-2017)。1HNMR谱数据和观察到的分子量(表1)与这些化合物的结构一致。
实施例3:(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-(3-吡啶基)甲醇(P-2001)和(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-(3-吡啶基)甲酮(P-2002)的制备
方案3.
步骤1-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-(3-吡啶基)甲醇(P-2001)的制备:向5-溴-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(18)(56mg,0.21mmol)在-78℃的液氮中的四氢呋喃(6mL)的溶液中缓慢加入在四氢呋喃(0.21ml,2.5M)中的正丁基锂。1小时后,向反应混合物中加入在四氢呋喃(5mL)中的3-吡啶甲醛(19)(0.02ml,0.19mmol)。让反应混合物变暖至室温(~22℃),并倒入水中,用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤,在硫酸钠上干燥,并过滤。浓缩滤液并以硅胶柱色谱纯化,以在己烷中的20%至100%乙酸乙酯洗脱,得到化合物(P-2001)(40mg,64.7%).MS(EI)[M+H+]+=301.85。1HNMR谱数据与该化合物的结构一致。
步骤2-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-(3-吡啶基)甲酮(P-2002)的制备:用在四氢呋喃和二氯甲烷的混合物中的2-碘苯甲酸(IBX)氧化化合物(P-2001)。反应混合物在室温下搅拌48小时并用水淬灭。水相上升后,产物以硅胶色谱纯化,以二氯甲烷和甲醇(2-20%)的梯度溶液洗脱,得到化合物(P-2002)(17mg,68%).MSESI[M+H+]+=299.85.1HNMR谱数据与该化合物的结构一致。
实施例4:(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-(3-吡啶基)甲酮(P-2006)和(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-(3-吡啶基)甲酮(P-2018)的制备
步骤1-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-(3-吡啶基)甲酮P-2006的制备:向2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺16(50mg,0.24mmol)和3-异氰酰基丙酸乙酯22(50mg,0.35mmol)在二甲基甲酰胺(3ml)中的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(0.1mL)。反应混合物在室温下搅拌3小时。过滤形成的沉淀,用乙酸乙酯和己烷的混合物洗涤,得到化合物(P-2006)(22mg,26%).MSESI[M+H+]+=352.85。1HNMR谱数据与该化合物的结构一致。
步骤2-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-(3-吡啶基)甲酮(P-2018)的制备:向在吡啶(3mL)中的2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺16(15mg,0.07mmol)中加入1H-吡唑-4-磺酰氯24(30mg,0.18mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时,并浓缩。残留物通过柱色谱纯化,以二氯甲烷和甲醇(0-15%)的梯度溶液洗脱,得到化合物(P-2018)(9mg,37%).MSESI[M+H+]+=340.1。1HNMR谱数据与该化合物的结构一致。
示例性化合物2-乙基-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]吡唑-3-磺酰胺(P-2030)根据方案4和实施例4所述的合成方案制备。1HNMR谱数据和观察到的分子量(表1)与该化合物的结构一致。
实施例5:(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-(3-吡啶基)甲酮(P-2071)的制备
方案5.
步骤1-氨基-5-(苯乙炔基)烟酸乙酯(28)的合成:向6-氨基-5-溴-烟酸乙酯26(5.04g,20.6mmol)在四氢呋喃(30mL)的溶液中加入三乙胺(8.6mL,61.7mmol,3.0eq.)、碘化铜(I)(23.4mg,0.28mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(190mg,0.28mmol)和苯乙炔27(4.1mL,37.6mmol)。反应混合物用氮气净化,并在密封管中加热至回流。当LCMS现实完全反应时,冷却反应物,并将其倒入水中,用乙酸乙酯萃取。合并有机层,以硫酸钠干燥,过滤并减压浓缩。粗产物以3:1庚烷:乙酸乙酯研磨,得到化合物(28)(3.05g)。滤液放置在室温过夜,庚烷洗涤后,得到米黄色固体形式的另一化合物(28)(1.67g)。总产率:4.72g(86%产率)。1HNMR谱数据与该化合物的结构一致。
步骤2-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸(29)的合成:向在N-甲基吡咯烷(1.6mL)中的化合物(28)(40mg,0.15mmol)中加入叔丁醇钾(35mg,0.32mmol,3.2eq.)。反应混合物在80℃加热过夜,冷却至室温,加入盐酸(1N,3mL),并倒入水中(250mL)。所产生的溶液的pH用1N无水盐酸调节以产生沉淀。过滤沉淀,以水和二乙醚洗涤,得到橘色-褐色固体形式的化合物(29)(30mg,71%产率)。1HNMR谱数据与该化合物的结构一致。
步骤3-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-(3-吡啶基)甲酮(P-2071)的合成:向在四氢呋喃(3mL)中的2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸29(50mg,0.21mmol)中加入六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(0.12g,0.23mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.2ml,1.16mmol)。悬浮液在室温下搅拌30分钟,加入在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的3,4-二甲基-1H-吡唑-5-胺(30)(28mg,0.25mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜,用水淬灭反应。收集沉淀,用乙酸乙酯洗涤,并以硅胶柱色谱纯化,得到白色固体形式的化合物(P-2071)(18mg,25%).MSESI[M+H+]+=331.85.1HNMR谱数据与该化合物的结构一致。
示例性化合物N-(3-氨甲酰基苯基)-2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(P-2003);和2-苯基-N-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(P-2004)通过方案5和实施例5中所述的合成程序制备。1HNMR谱数据和观察到的分子量(表1)与该化合物的结构一致。
实施例6-N-[2-(4-氟苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-6-基]-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2072)和N-(3-(4-氟苯基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2041)的制备
方案6.
步骤1-6-溴-2-(4-氟苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶(34)的合成:向3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺32(75g,423mmol)和溴丙二醛33(63.9g,423mmol)在乙醇(652mL)的溶液中加入对甲苯磺酸—水合物(8.05g,42.3mmol)。反应混合物加热至回流并过夜。冷却后,减压浓缩反应混合物,得到粗制残留物。残留物溶解于二氯甲烷并通过硅胶柱色谱纯化,以0-100%乙酸乙酯/庚烷洗脱,得到浅黄色固体形式的化合物34(3.6g,12.32mmol,2.9%产率)。1HNMR谱数据与该化合物的结构一致。
步骤2-2-(4-氟苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-6-胺(35)的合成:向在脱气甲苯(45.6mL)中的6-溴-2-(4-氟苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶(34)(4g,13.69mmol),叔丁醇钠(1.842g,19.17mmol)和二苯甲酮亚胺(2.76mL,16.43mmol)混合物中加入2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(0.294g,1.027mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.313g,0.342mmol)。反应混合物在100℃加热过夜,减压浓缩得到粗制残留物,残留物溶解于四氢呋喃(150mL)和2N盐酸水溶液(150mL)中,在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释,分离水层,用饱和碳酸钾水溶液碱化,并用乙酸乙酯萃取。减压浓缩有机层,得到粗制残留物。将该残留物溶解于二氯甲烷并利用硅胶柱色谱纯化,以0-10%甲醇/二氯甲烷洗脱,并用甲基叔丁醚/庚烷研磨,得到褐色固体形式的化合物(35)(0.05g,0.219mmol,1.6%产率)。1HNMR谱数据与该化合物的结构一致。
步骤3-N-[2-(4-氟苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-6-基]-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2072)的合成:向3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸6(35mg,0.25mmol)在二甲基乙酰胺(4mL)的溶液中加入六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(0.12g,0.23mmol),再加入N,N-二异丙基乙胺(0.2ml,1.16mmol)。该悬浮液在室温下搅拌30分钟。向该悬浮液中加入2-(4-氟苯基)吡唑[1,5-a]嘧啶-6-胺(35)(22mg,0.1mmol,褐色固体)。反应混合物在室温下搅拌过夜并倒入水中。收集沉淀,并通过柱色谱纯化,得到浅黄色固体形式的化合物(P-2072)(5mg,15%).MSESI[M+H+]+=351.95.1HNMR谱数据与该化合物的结构一致。
步骤4-3-(4-氟苯基)-5-硝基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶(38)的合成:在50℃将3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-胺32(10g,56.4mmol)和内部制备的硝基丙二醛钠一水合物37(9.31g,59.3mmol)在乙酸(202mL)中的黄色悬浮液加热过夜。反应混合物用水(10倍体积)洗涤,过滤所产生的固体,再用水洗涤,得到化合物38,其直接用于下一步反应。1HNMR谱数据与该化合物的结构一致。
步骤5-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-胺39的合成:向含有在乙醇(500mL)和四氢呋喃(500mL)的混合物中的3-(4-氟苯基)-5-硝基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶38(14.57g,56.4mmol)溶液的反应容器中加入压力为40psi的氢气。在氢气消耗停止后结束反应。通过寅式盐床过滤反应混合物,残留物以额外的四氢呋喃洗涤。减压下浓缩滤液,得到固体形式的化合物39(11.4g,50.0mmol,2步骤产率89%)。1HNMR谱数据与该化合物的结构一致。
步骤6-N-(3-(4-氟苯基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2041)的合成:向在N,N-二甲基甲酰胺(3.87mL)中的3-(4-氟苯基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-胺39(0.150g,0.657mmol)的溶液中加入三乙胺(0.102mL,0.723mmol),3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸(0.101g,0.723mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(0.250g,0.657mmol)的混合物,并在室温下搅拌过夜。随后将反应混合物倒入水中,并用乙酸萃取。分离有机层,减压浓缩,将所产生的残留物溶解于最小量的二氯甲烷中,并通过柱色谱纯化,以0-10%甲醇/二氯甲烷洗脱,并用甲基叔丁醚/庚烷研磨,得到浅黄色固体形式的化合物(P-2041)(0.100g,0.285mmol,43.4%产率)。MSESI[M+H+]+=351.3。1HNMR谱数据与该化合物的结构一致。
示例性化合物3,4-二甲基-N-(3-甲基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2040)和4,5-二甲基-N-(2-甲基吡唑[1,5-a]嘧啶-6-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2114)通过方案6和实施例6中所述的合成程序制备。1HNMR谱数据和观察到的分子量(表1)与该化合物的结构一致。
实施例7:N-[2-(3-氟丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2063)的制备
方案7.
步骤1-N-[1-(苯磺酰基)-2-溴-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]氨基甲酸叔丁酯41的合成:向在-78℃的无水四氢呋喃(10mL)中的N-[1-(苯磺酰基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]氨基甲酸酯11(0.5g,1.34mmol)溶液中加入叔丁基锂(1.6mL,1.7M)。向该混合物中缓慢加入在无水四氢呋喃(3mL)中的1,2-二溴-1,1,2,2-四氯-乙烷(0.22g,0.676mmol),让反应混合物达到室温并过夜。使用氯化铵溶液淬灭反应混合物,并用乙酸乙酯萃取。收集有机层,以盐水洗涤,在硫酸钠下干燥。除去干燥剂和溶剂,残留物用柱色谱纯化,得到粘性油状化合物41,其被固化成淡黄色固体(0.24g,39%).MS(ESI)[M+H+]+=453.8。1HNMR谱数据与该化合物的结构一致。
步骤2-N-[1-(苯磺酰基)-2-(3-羟基丙-1-炔基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]氨基甲酸叔丁酯43的合成:向二乙胺(5mL)中的N-[1-(苯磺酰基)-2-溴-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]氨基甲酸叔丁酯41(250mg,0.55mmol)、碘化铜(I)(20mg,0.11mmol)、乙酸钯(II)(20mg,0.09mmol)和三苯基膦(40mg,0.15mmol)的混合物中加入丙炔醇42(0.25ml,4.23mmol)。反应混合物在室温下搅拌4.5小时,通过寅式盐过滤,浓缩。残留物与水混合,并用乙酸乙酯萃取。收集有机层,用水和盐水洗涤,随后在硫酸钠上干燥。除去溶剂,残留物用硅胶色谱纯化,以乙酸乙酯和己烷(10-100%)的梯度溶液洗脱,得到化合物43(100mg,34%).MSESI[M+H+]+=427.9。1HNMR谱数据与该化合物的结构一致。
步骤3-N-[1-(苯磺酰基)-2-(3-氟丙-1-炔基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]氨基甲酸叔丁酯44的合成:向在-10℃的二氯甲烷(10ml)中的N-[1-(苯磺酰基)-2-(3-羟基丙-1-炔基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]氨基甲酸酯43(100mg,0.23mmol)中加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.08ml,0.43mmol)。反应顺和为在-10℃至0℃搅拌10分钟,并让其变暖至室温。反应用水淬灭。收集有机层,并用水和盐水洗涤,在硫酸钠上干燥。除去溶剂,残留物用色谱纯化,以乙酸乙酯和己烷(20-100%)洗脱,得到化合物44.MSESI[M+H+]+=430.1。1HNMR谱数据与该化合物的结构一致。
步骤4-2-(3-氟丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(45)的合成:向N-[1-(苯磺酰基)-2-(3-氟丙-1-炔基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]氨基甲酸叔丁酯44(50mg,0.12mmol)中加入在甲醇(4ml,1M)中的氢氧化钾。反应在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入在二噁烷(6mL,4M)中的盐酸,反应在室温下搅拌3小时。反应混合物从甲苯中浓缩两次,真空干燥,得到盐酸盐形式的化合物(45)(30mg).MSESI[M+H+]+=190.1。该化合物未经进一步纯化即用于后续反应。
步骤5-N-[2-(3-氟丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2063)的合成:向在二甲基乙酰胺(3mL)中的3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸6(50mg,0.36mmol)中加入六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(200mg,0.38mmol)。反应混合物在室温下搅拌30分钟,并加入盐酸2-(3-氟丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺45(12mg,0.05mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1mL),进一步在室温下搅拌3小时。反应混合物随后通过色谱纯化,以乙酸乙酯和己烷的梯度溶液洗脱,得到化合物(P-2063)(2.2mg,13%).MSESI[M+H+]+=312.1。1HNMR谱数据与该化合物的结构一致。
示例性化合物N-[2-(3-氟丙-1-炔基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2068)根据方案7和实施例7中所述的合成程序制备。1HNMR谱数据和观察到的分子量(表1)与该化合物的结构一致。
实施例8:N-[2-[3-(苯磺酰氨基)苯胺基]嘧啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2053)的制备
方案8.
步骤1-N-(2-氯嘧啶-5-基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(48)的合成:向20mL闪烁管中加入在二甲基乙酰胺(4mL)中的3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸6(0.6g,4.28mmol)和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(2.4g,4.61mmol),形成反应混合物。该反应混合物在室温下搅拌30分钟,得到溶液A。向另一个20mL闪烁管中加入2-氯嘧啶-5-胺47(0.75g,5.79mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.1mL),形成混合物。在60℃加热该混合物形成溶液B。向胺(溶液B)中加入活化的酸(溶液A)。反应混合物在60℃搅拌过夜,并冷却至室温。向反应混合物中加水以形成沉淀,收集沉淀,得到化合物48(323mg,30%).MSESI[M+H+]+=251.8。
步骤2-N-[2-[3-(苯磺酰氨基)苯胺基]嘧啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2053)的制备:向微波反应釜中加入N-(2-氯嘧啶-5-基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺48(50mg,0.2mmol)、异丙醇(3mL)、N-(3-氨基苯基)苯磺酰胺49(113.64mg,0.46mmol)和盐酸水溶液(0.1mL,37%)。反应混合物在微波反应器中于160℃加热120分钟。通过硅胶色谱纯化反应混合物,以二氯甲烷和甲醇(0-15%)的梯度溶液洗脱。混合期望的洗脱组分,得到(P-2053):(41mg,45%).MSESI[M+H+]+=464.3。
以下示例性化合物通过方案8和实施例8中所述的合成程序制备:N-(2-苯胺基嘧啶-5-基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2044);N-(6-苯胺基-3-吡啶基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2045);N-[2-[3-(乙基氨磺酰基)苯胺基]嘧啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2050);3,4-二甲基-N-[2-(3-吗啉代苯胺基)嘧啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2051);3,4-二甲基-N-[2-[3-(丙基磺酰基氨基)苯胺基]嘧啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2052);3,4-二甲基-N-[2-[3-(甲基氨基甲酰基)苯胺基]嘧啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2054);和N-[3-[[5-[(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)氨基]嘧啶-2-基]氨基]苯基]氨基甲酸乙酯(P-2055)。1HNMR谱数据和观察到的分子量(表1)与这些化合物的结构一致。
实施例9:N-[2-[1-(环丙基甲酰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2043)的制备
方案9.
步骤1-N-[2-氯嘧啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺52的合成:向在二氯甲烷(5mL)中的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯51(3g,9.7mmol)中加入在1,4-二噁烷中的盐酸(4N,5mL)。反应混合物在室温下搅拌过夜,随后从甲苯中浓缩两次。残留物用乙酸乙酯洗涤,并真空干燥,得到HCl盐形式的化合物52(2.3g,96%)。1HNMR谱数据与该化合物的结构一致。
步骤2-环丙基-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]甲酮54的合成:向在乙腈(15mL)中的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐52(0.7g,2.85mmol)中加入环丙基甲酰氯53(0.3g,2.87mmol),随后加入N,N-二异丙基乙胺(0.8mL)。反应混合物在室温下搅拌3小时,随后流动通过硅胶柱(以乙酸乙酯和己烷洗脱),得到浅色组分的粗产物。混合这些组分并浓缩。残留物以乙酸乙酯和己烷的混合物研磨。收集母液,并浓缩,得到橘色凝胶状的化合物54。该化合物54未经进一步纯化即用于后续反应。
步骤3-N-[2-[1-(环丙基甲酰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]氨基甲酸叔丁酯55的合成:向微波反应釜中加入在乙腈(6mL)和碳酸钾(1N,3.3mL)中的N-(2-碘代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯13(400mg,1.11mmol),环丙基-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]甲酮54(340mg,1.23mmol),二氯(1,1-双(二苯基膦)二茂铁)钯(II)丙酮加合物(68.41mg,0.09mmol)。该混合物在100℃以微波辐射30分钟。反应用水淬灭,以盐酸溶液(5N)中和,乙酸乙酯萃取,盐水洗涤,并在硫酸钠上干燥。除去溶剂并滤除盐后,残留物以硅胶色谱纯化,以乙酸乙酯和己烷洗脱,得到化合物55(102mg,24%)。1HNMR谱数据与该化合物的结构一致。
步骤4-[4-(5-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-环丙基-甲酮56的合成:向在二氯甲烷中的N-[2-[1-(环丙基甲酰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]氨基甲酸叔丁酯55(102mg,0.27mmol)中加入在1,4-二噁烷中的盐酸(4M,0.7mL)。反应混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂后,残留物被真空干燥,得到黄色固体形式的化合物56(85mg,100%).MSESI[M+H+]+=282。它未经纯化直接被使用。
步骤5-N-[2-[1-(环丙基甲酰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2043)的合成:向在乙腈(3mL)中的4,5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸6(0.02g,0.17mmol)中加入六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(0.1g,0.19mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时,随后加入[4-(5-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-环丙基-甲酮盐酸盐56(0.05g,0.16mmol)和三乙胺(0.03ml,0.19mmol),并在室温下搅拌过夜。反应以水淬灭、用乙酸乙酯萃取、盐水洗涤,并在硫酸钠上干燥。除去溶剂用,用乙酸乙酯研磨残留物。收集固体物,以甲醇和水洗涤,得到白色固体形式的化合物57(5mg,7%).MSESI[M+H]+=404.9。1HNMR谱数据与该化合物的结构一致。
以下示例性化合物通过方案9和实施例9中所述的合成程序制备:5-甲基-N-[2-[1-(吗啉-4-羰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2031);N-[1-(苯磺酰基)-2-[1-(吗啉-4-羰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2033);3,4-二甲基-N-[2-[1-(吗啉-4-羰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2034);4-氯-3-甲基-N-[2-[1-(吗啉-4-羰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2036);4-氯-N-[2-[1-(环丙基甲酰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2039);和N-[2-[1-(环丙基甲酰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2042)。1HNMR谱数据和观察到的分子量(表1)与这些化合物的结构一致。
实施例10:3,4-二甲基-N-[2-[1-(2-吗啉代乙酰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2073)的制备
方案10.
步骤1-2-碘代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺盐酸盐58的合成:向在二氯甲烷(5mL)中的2-碘代-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]氨基甲酸叔丁酯13(0.25g,0.7mmol)中加入在1,4-二噁烷中的盐酸(3mL,4M)。悬浮液在室温下搅拌3小时。浓缩反应混合物,真空干燥,得到盐酸盐形式的化合物58(0.26g).MSESI[M+H+]+=260.0。该化合物58未经纯化即用于后续反应。
步骤2-N-(2-碘代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺59的合成:在室温下搅拌3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸6(0.81g,5.79mmol)和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(3.01g,5.79mmol)在二甲基乙酰胺(20ml)中的溶液1小时。向该反应混合物中加入2-碘代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺58(0.5g,1.93mmol),随后加入N,N-二异丙基乙胺(0.67ml,3.86mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时,随后将其逐滴加入冰水中(200mL)。所形成的悬浮液搅拌过夜。过滤收集固体,用水洗涤,以甲醇研磨,得到化合物59(1.4g,96%).MSESI[M+H+]+=382.05。该化合物未经纯化即用于后续反应。
步骤3–3,4-二甲基-N-[2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺60的制备:向N-(2-碘代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺59(0.15g,0.39mmol)在1,4-二噁烷(3ml)的溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶盐酸盐52(0.19g,0.79mmol)、二氯(1,1-双(二苯基膦)二茂铁)钯(II)丙酮加合物(0.02g,0.03mmol)和碳酸钾水溶液(1.2mL,1M)。反应混合物在130℃于微波反应器中加热20分钟。将反应混合物倒入冰水中,过滤收集沉淀,随后以乙酸乙酯研磨,得到化合物60(73mg,55%)。该化合物未经纯化即用于后续反应。
步骤4-3,4-二甲基-N-[2-[1-(2-吗啉代乙酰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2073)的制备:向2-吗啉基乙酸盐酸盐61(0.02g,0.11mmol)在二甲基乙酰胺(2ml)的溶液中加入六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(55.69mg,0.11mmol)。混合物在室温下搅拌40分钟,随后加入3,4-二甲基-N-[2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺60(0.02g,0.07mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.02ml,0.14mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时。LCMS确认反应完成后,过滤反应混合物并通过制备型HPLC纯化,得到化合物(P-2073)(5mg,15%).MS(ESI)[M+H]+=464.6。1HNMR谱数据与该化合物的结构一致。
示例性化合物N-[2-[1-(2,3-二羟基丙酰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2074)通过方案10和实施例10的合成程序制备。1HNMR谱数据和观察到的分子量(表1)与该化合物的结构一致。
实施例11:3-甲基-N-(2-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2058)的制备
方案11.
步骤1–N-(2-碘代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺64的合成:在室温下搅拌在二甲基乙酰胺(2mL)中的3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸63(0.15g,1.19mmol)和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(0.66g,1.27mmol)的混合物30分钟。向该反应混合物中加入2-碘代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺盐酸盐58(0.15g,0.51mmol),然后加入N,N-二异丙基乙胺。在室温下搅拌反应混合物3小时,然后在硅胶上用柱色谱法纯化,用在甲醇中的二氯甲烷(5-20%)的梯度溶液洗脱,得到化合物64(0.1g,64%)。MSESI[M+H+]-=368.0。1HNMR谱的数据与该化合物的结构一致。
步骤2–甲基-N-(2-吗啉基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2058)的合成:在160℃下在微波反应器中加热N-(2-碘代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺64(0.05g,0.14mmol)和吗啉65(4mL)的混合物60分钟。用制备型HPLC纯化反应混合物,得到化合物(P-2058)(18mg,40%)。MSESI[M+H+]+=327.3。1HNMR谱的数据与该化合物的结构一致。
示例性化合物3,4-二甲基-N-(2-吡咯烷-1-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2115)根据方案11和实施例11中所述的合成程序制备。1HNMR谱的数据和观察到的分子量(表1)与该化合物的结构一致。
实施例12:N-[2-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2038)的制备
方案12.
步骤1–1-(苯磺酰基)-2-碘代-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺67的合成:向在乙腈(5ml)中的N-[1-(苯磺酰基)-2-碘代-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]氨基甲酸叔丁酯12(0.5g,1mmol)的溶液中加入在二恶烷(10mL,4M)中的盐酸。在室温下搅拌反应混合物4小时。浓缩反应混合物,并在真空下干燥,得到盐酸盐形式的化合物67(0.6g)。该化合物未经纯化即用于后续反应。
步骤2–N-[1-(苯磺酰基)-2-碘代-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺68的合成:向在乙腈(20mL)中的3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸6(0.2g,1.43mmol)中加入o-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-脲-六氟phosphate(0.55g,1.45mmol),然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.5ml,2.89mmol)。在室温下搅拌悬浮液2小时,得到澄清溶液。向该澄清溶液中加入在四氢呋喃(1mL)中的1-(苯磺酰基)-2-碘代-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺盐酸盐67(0.4g,0.92mmol)。在40℃下搅拌反应混合物过夜。浓缩反应混合物,残留物被乙酸乙酯分隔,用盐水洗涤,并用硫酸钠干燥。除去溶剂,在硅胶上用快速色谱法纯化残留物,得到浅黄色固体形式的产物68。MS(ESI)[M+H+]+=522.0。1HNMR谱的数据与该化合物的结构一致。
步骤3–N-[1-(苯磺酰基)-2-(1,3-二甲基吡唑-4-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺70的合成:向在乙腈(3ml)中的N-[1-(苯磺酰基)-2-碘代-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺68(52mg,0.1mmol)中加入1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡唑69(26mg,0.12mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(ii)(14mg,0.02mmol)和水性碳酸钾(1ml,1M)。在100℃下用微波辐射反应混合物15分钟。用乙酸乙酯分隔反应混合物,用盐水洗涤,用硫酸钠干燥。除去干燥剂和溶剂,用柱色谱法纯化残留物,得到灰白色固体形式的产物70(0.02g,36%)。MS(ESI)[M+H+]+=490.0。1HNMR谱的数据与该化合物的结构一致。
步骤4–N-[2-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2038)的合成:向在乙腈(2mL)中的N-[1-(苯磺酰基)-2-(1,3-二甲基吡唑-4-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺70(0.02g,0.04mmol)中加入四丁基氟化铵(0.23ml,0.76mmol)。在0℃下搅拌反应混合物6小时,然后用乙酸乙酯分隔,用盐水洗涤,并用硫酸钠干燥。除去干燥剂和溶剂,先后用硅胶上的柱色谱法和制备型HPLC纯化残留物,得到化合物(P-2038)(5mg,35%)。MS(ESI)[M+H+]+=349.9。1HNMR谱的数据与该化合物的结构一致。
示例性化合物N-[1-(苯磺酰基)-2-[1-(吗啉-4-羰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基]吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2033)根据方案12和实施例12中所述的合成程序制备。1HNMR谱的数据和观察到的分子量(表1)与该化合物的结构一致。
实施例13:3,4-二甲基-N-(2-吡唑-1-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2112)的制备
方案13.
步骤1–N-[1-(苯磺酰基)-2-溴-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯72的合成:向圆底烧瓶中加入N-[1-(苯磺酰基)-2-溴-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]氨基甲酸叔丁酯41(1.2g,2.65mmol)、四氢呋喃(10mL)、二碳酸二叔丁酯(1.32g,6.07mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.01g,0.08mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.5ml)。在室温下搅拌反应混合物过夜。浓缩混合物,残留物被分隔在水和乙酸乙酯之间。收集有机层,用盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥。除去溶剂,在真空下干燥残留物,得到化合物72。MSESI[M+H+]+=554.2。该化合物未经进一步纯化即用于后续反应。
步骤2–N-(2-吡唑-1-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯74的合成:向微波容器中加入N-[1-(苯磺酰基)-2-溴-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-N-叔丁氧羰基-氨基甲酸叔丁酯72(0.4g,0.72mmol)、1H-吡唑73(0.5g,7.34mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.05g,0.05mmol)和外消旋2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(0.050g,0.08mmol)和甲苯(5mL)。在室温下搅拌混合物5分钟,然后加入叔丁醇钾(0.7g,6.24mmol),然后加入2mL的甲苯。在145℃下用微波辐射混合物15分钟。将混合物倒入盐水中,并用乙酸乙酯萃取。收集有机层,用无水硫酸钠干燥。除去溶剂,用硅胶柱色谱法纯化残留物,用甲醇和二氯甲烷(0-20%)的梯度溶液洗脱,得到化合物74(0.12g,55%)。MSESI[M+H+]+=300.1。1HNMR谱的数据与该化合物的结构一致。
步骤3–2-吡唑-1-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺盐酸盐75的合成:向在二氯甲烷(4mL)中的N-(2-吡唑-1-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基甲酸叔丁酯74(0.12g,0mol)中加入在1,4-二噁烷(5mL,4N)中的盐酸。搅拌反应混合物30分钟并浓缩。在真空下干燥残留物,得到化合物75(0.13g,96%)。MSESI[M+H+]+=199.85。该化合物未经纯化即用于后续反应。
步骤4–3,4-二甲基-N-(2-吡唑-1-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2112)的合成:向20mL闪烁管中加入3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸6(0.1g,0.71mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(0.36g,0.7mmol)和二甲基乙酰胺(2mL)。在室温下搅拌反应混合物1小时。向该混合物中加入在二甲基乙酰胺(1mL)中的2-吡唑-1-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺盐酸盐75(0.13g,0.39mmol),然后加入N,N-二异丙基乙胺(1.5ml,8.67mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时并浓缩。用硅胶柱色谱法纯化残留物,用甲醇和二氯甲烷的梯度溶液洗脱,得到产物,进一步用乙酸乙酯和己烷的混合物研磨,得到化合物76(5mg,4%)。MSESI[M+H+]+=322.3。1HNMR谱的数据与该化合物的结构一致。
示例性化合物3-甲基-N-(2-吡唑-1-基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2116)根据方案13和实施例13中所述的合成程序制备。1HNMR谱的数据和观察到的分子量(表1)与该化合物的结构一致。
实施例14:N-[2-[2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2113)的制备
方案14.
向在1,4-二噁烷(3ml)中的N-(2-碘代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺59(0.05g,0.13mmol)、[2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基]硼酸77(37.84mg,0.16mmol)和二氯(1,1-双(二苯基膦)二茂铁)钯(II)丙酮加合物(7.05mg,0.01mmol)的溶液中加入水性碳酸钾(0.4mL,1M)。在120℃下用微波辐射反应混合物20分钟。用水猝熄反应,用1M水性盐酸中和,并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层,用硫酸钠干燥,过滤并浓缩至干。残留物被吸收至在硅胶垫上,并通过快速柱色谱法(0-10%甲醇/二氯甲烷)纯化。浓缩所需馏分至干,然后用乙酸乙酯研磨,得到灰白色固体形式的化合物(P-2113)(30mg,51%)。MSESI[M+H+]+=450.2。1HNMR谱的数据与该化合物的结构一致。
示例性化合物4,5-二甲基-N-[2-(4-吗啉基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2059);N-[2-[3-(二甲基氨基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2064);N-[2-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2065);3,4-二甲基-N-[2-[3-(2-吗啉基乙氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2066);3,4-二甲基-N-[2-[4-(甲基氨基甲酰基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2067);4,5-二甲基-N-[2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2069);4,5-二甲基-N-[2-(3-吗啉基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2070);N-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2075);N-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺;(P-2076);N-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2077);N-[2-(3-氟-5-吗啉基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2078);3,4-二甲基-N-[2-(3-吡咯烷-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2079);N-[2-(4-氨基环己烯-1-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2080);N-[2-(4-氰基-3-吗啉基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2081);N-[2-(3-氟-2-吗啉基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2082);N-[2-(1-异丁基吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2083);N-[2-(1,5-二甲基吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2084);N-[2-[4-(二甲基氨基甲酰)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2085);3,4-二甲基-N-[2-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2086);N-[2-[3-(二甲基氨基甲酰)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2087);3,4-二甲基-N-[2-(3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2088);3,4-二甲基-N-[2-(6-吗啉基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2089);N-[2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2090);3,4-二甲基-N-[2-(2-甲基噻唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2091);N-[2-(4-氰基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2092);N-[2-(2-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2093);N-[2-(3-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2094);N-[2-(3-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2095);N-[2-(2-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2096);3,4-二甲基-N-[2-(o-甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺;(P-2097);N-[2-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2098);N-[2-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2099);N-[2-(3-乙酰胺基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2100);3,4-二甲基-N-[2-[4-(吡咯烷-1-羰基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2101);N-[2-[4-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2102);3,4-二甲基-N-[2-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2104);3,4-二甲基-N-[2-[4-(硫代吗啉-4-羰基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2105);3,4-二甲基-N-[2-[3-(吗啉-4-羰基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2106);3,4-二甲基-N-[2-[3-(吡咯烷-1-羰基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2107);N-[2-(2-环丙基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2108);N-[2-(2-甲氧基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2109);3,4-二甲基-N-[2-(2-吗啉基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2110);N-[2-[4-(甲烷磺酰胺基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2111);N-[2-[3-[4-(环丙基甲酰基)哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2118);N-[2-(4-氰基-3-吡咯烷-1-基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2120);3,4-二甲基-N-[2-[3-(甲基磺酰胺基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2121);N-[2-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺;(P-2122);3,4-二甲基-N-[2-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2123);3,4-二甲基-N-[2-(4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(2124);3,4-二甲基-N-[2-(4-吡咯烷-1-基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2125);3,4-二甲基-N-[2-[3-(丙基磺酰基氨基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2126);N-[2-(3-氰基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2128);N-[2-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2129);3,4-二甲基-N-[2-(m-甲苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2130);N-[2-(6-乙酰氨基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2133);N-[2-[3-(丁基氨基甲酰氨基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2134);N-[2-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2135);3,4-二甲基-N-[2-(2-甲基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2136);N-[2-(4-乙酰胺基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2137);3,4-二甲基-N-[2-[4-(吗啉-4-羰基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2138);N-[2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2139);N-[2-[1-(二氟甲基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2140);3,4-二甲基-N-[2-[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2176);N-[2-(2-乙基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2177);N-[2-(6-乙基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2178);N-[2-(2,3-二氢-[1,4]二氧芑并[2,3-b]吡啶-8-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2179);3,4-二甲基-N-[2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2180);N-[2-(2,4-二甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2181);3,4-二甲基-N-[2-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2182);N-[2-(5-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(p-2183);3,4-二甲基-N-[2-(5-甲基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2184);N-[2-(4-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2185);以及化合物P-2144、P-2146、P-2147、P-2148、P-2149、P-2153、P-2154、p-2155、P-2156、P-2157、P-2158、P-2160、P-2161、P-2163、P-2164、P-2166、P-2167、P-2168、P-2169、P-2170、P-2171和P-2174通过方案14和实施例14中所述的合成程序制备。1HNMR谱的数据和观察到的分子量(表1)与这些化合物的结构一致。此外,化合物P-2238、P-2239、P-2240、P-2241、P-2242、P-2243、P-2244、P-2245、P-2246、P-2247、P-2248、P-2249、P-2250、P-2251、P-2252、P-2253、P-2254、P-2255、P-2256、P-2257、P-2258、P-2259、P-2260、P-2261、P-2262、P-2263、P-2264、P-2265、P-2266和P-2267可以根据实施例14和方案14中所述的合成途径制备。
实施例15:N-[2-(4-二甲基磷酰基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2127)的制备
方案15.
步骤1–甲基磷酰基甲烷(80)的合成:在圆底烧瓶中,用冰水浴冷却在四氢呋喃(20ml,3M)中的甲基氯化镁。逐滴加入在四氢呋喃(5ml)中的1-乙氧基膦酰氧基乙烷(phosphonoyloxyethane)79(2.58ml,20mmol)。从0℃搅拌反应混合物至室温5小时。缓慢地向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠(20mL),然后加入甲醇(20mL)。形成沉淀物,在室温下搅拌反应混合物过夜。过滤形成的盐,在降低的压力下浓缩滤液。在真空下干燥反应混合物,得到清晰的半固体/油(80)。1HNMR[D2O]谱与期望产物一致。
步骤2–1-溴-4-二甲基磷酰基-苯(82)的合成:在压力容器中,1,4-二溴苯81(4g,16.96mmol)、甲基磷酰基甲烷(80)(5.5g,70.67mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.98g,0.85mmol)和三乙胺(9.45ml,67.82mmol)被溶解于乙腈(40ml)中。在90℃下搅拌反应过夜。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残留物加载至硅胶上,并通过硅胶色谱法纯化,得到淡黄色固体形式的化合物82(2.1g)。该固体被未经进一步纯化即用于后续反应。MS(ESI)[M+H+]+=232.7/234.7。1HNMR谱与该化合物的结构一致。
步骤3–2-(4-二甲基磷酰基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷83的合成:在压力容器中,向在1,4二恶烷(50ml)中的1-溴-4-二甲基磷酰基-苯82(2.1g,9.01mmol)的溶液中加入4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(4.58g,18.02mmol)、乙酸钾(2.99ml,47.76mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-钯(ii)二氯二氯甲烷复合物(0.99ml,1.17mmol)。在90℃搅拌混合物4小时。冷却反应混合物并通过寅式盐过滤。浓缩滤液至干。三分之一的材料被加载在硅胶上,并通过硅胶色谱法纯化,得到化合物83(350mg)。MS(ESI)[M+H+]+=280.80。化合物83未经进一步纯化即被用于后续反应。
步骤4–N-[2-(4-二甲基磷酰基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2127)的合成:向在1,4二恶烷(3mL)中的2-(4-二甲基磷酰基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷83(60mg,0.21mmol)的悬浮液中加入N-(2-碘代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺59(163.3mg,0.43mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁-钯(ii)二氯二氯甲烷复合物(0.01g,0.01mmol)和碳酸钾水溶液(0.64ml,1M)。在110℃下用微波辐射反应混合物20分钟。过滤反应混合物,收集沉淀物,用甲醇和乙腈的混合物研磨,得到米白色固体形式的产物(P-2127)(33mg,37.8%)。MS(ESI)[M+H+]+=408.30。1HNMR谱和质谱数据与该化合物的结构一致。
实施例16:N-[(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(P-2141)的制备和2-(4-氟苯基)-N-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(P-2142)的制备
方案16.
步骤1–N-[(4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(P-2141)的制备:向在四氢呋喃(5mL)中的4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醛85(0.16g,1.1mmol)中加入2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺5(0.4g,粗制)和硼氢化钠(84mg,1.34mmol)。在室温下搅拌反应混合物3天。用水猝熄反应混合物,用乙酸乙酯萃取。收集有机层,用盐水洗涤,用硫酸钠干燥。除去干燥剂和溶剂,先后用硅胶柱色谱法和制备型HPLC纯化残留物,得到黄色固体形式的产物(P-2141)(48mg,12%)。MS(ESI)[M+H+]+=355.95。1HNMR谱和质谱数据与该化合物的结构一致。
步骤2–2-(4-氟苯基)-N-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(P-2142)的制备:向在乙腈(3mL)中的2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺5(46mg,0.2mmol)和5-甲基-1H-吡唑-3-甲醛87(58mg,0.53mmol)的混合物中加入三氟乙酸(0.1ml,1.3mmol),然后加入三乙基硅烷(0.1ml,0.63mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。浓缩反应混合物。将残留物溶解在水和饱和碳酸氢钠溶液的混合物中,然后用乙酸乙酯萃取。收集有机层,用盐水洗涤,用硫酸钠干燥。在除去干燥剂和溶剂之后,用柱色谱法纯化残留物,得到棕褐色固体形式的化合物(P-2142)(28mg,43%)。MS(ESI)[M+H+]+=453.75。1HNMR和质谱数据与该化合物的结构一致。
实施例17:3,4-二甲基-N-(2-苯基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2144)的制备
方案17.
步骤1–6-硝基-2-苯基-噻唑并[5,4-b]吡啶(103)的合成:在压力容器中,2-氯-3,5-二硝基-吡啶101(2.5g,12.04mmol)和硫代苯甲酰胺102(6.6g,48.18mmol)被溶解于环丁砜(20ml,209.87mmol)中。加热混合物至100℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温,用盐水猝熄,用乙酸乙酯萃取,用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层。在除去溶剂之后,用甲醇研磨固体,过滤,用正己烷洗涤滤饼。用甲醇再次研磨固体,得到褐色固体形式的产物103(0.46g,14.7%)。
步骤2–3-2-苯基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺104的合成:向含有在水性盐酸(12N,1mL)和甲醇(1mL)中的6-硝基-2-苯基-噻唑并[5,4-b]吡啶103(30mg,0.116mmol)的圆底烧瓶中加入铁(30mg)。在80℃下搅拌反应混合物2小时,冷却至室温,用寅式盐过滤,用甲醇和二氯甲烷洗涤。滤液浓缩至一半体积,用水稀释,用碳酸氢钠中和,用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层,用硫酸钠干燥。在除去溶剂之后,在真空下干燥残留物,得到淡黄色固体形式的2-苯基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺104(93mg,98%)。
步骤3–3,4-二甲基-N-(2-苯基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺105的合成:向闪烁管中加入在二甲基乙酰胺(3ml)中的3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸6(0.03g,0.21mmol)和(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯)(0.1g,0.26mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。然后向该混合物中加入2-苯基噻唑并[5,4-b]吡啶-6-胺104(30mg,0.13mmol)和三乙胺(0.04ml,0.26mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。用水猝熄反应,用乙酸乙酯萃取,用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层。在除去溶剂之后,用反相柱色谱法纯化残留物,得到蓬松的白色固体形式的化合物(P-2144)(6.3mg,13.7%)。MS(ESI)[M+H+]+=349.85。1HNMR和质谱数据与期望产物一致。
实施例18:N-[2-(2-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2152)的制备
方案18.
步骤1–2-(2-氟苯基)-6-硝基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(108)的合成:向含有5-硝基吡啶-2,3-二胺106(125mg,0.8mmol)和2-氟苯甲酸107(112.17mg,0.8mmol)的压力容器中加入伊顿(Eaton’s)试剂(2ml,12.73mmol)。在150℃下搅拌反应混合物。将混合物冷却至室温,并用水猝熄。收集沉淀物,在真空下干燥,得到化合物108。该化合物未经纯化即用于后续反应。
步骤2–2-(2-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(109)的合成:向含有2-(2-氟苯基)-6-硝基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶108(100mg,0.38mmol)、水性盐酸(12N,3mL)、和甲醇(3mL)的压力容器中加入铁(22mg)。在80℃下搅拌反应混合物2小时,冷却至室温,用寅式盐过滤,用甲醇和二氯甲烷洗涤。滤液被浓缩至一半体积,用水稀释,用碳酸氢钠中和,用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层,用硫酸钠干燥。在除去溶剂之后,在真空下干燥残留物,得到黄色固体形式的化合物109(60mg,68.4%)。该化合物未经纯化即用于后续反应。
步骤3–3-N-[2-(2-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2152)的合成:向闪烁管中加入在二甲基乙酰胺(3ml)中的3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸6(44mg,0.32mmol)和(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯)(0.15g,0.39mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时,然后加入2-(2-氟苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-胺109(45mg,0.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.07ml,0.39mmol)。在室温下搅拌混合物过夜,用水猝熄,用乙酸乙酯萃取,并用盐水洗涤。收集有机层,用硫酸钠干燥。在除去溶剂之后,用柱色谱法纯化残留物,并用甲醇进一步研磨,得到米白色固体形式的化合物(P-2152)(22mg,30%)。MS(ESI)[M+H+]+=351.1。1HNMR和质谱数据与期望产物一致。
示例性化合物3,4-二甲基-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2145),4-氯-3-甲基-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2150)和3-甲基-N-(2-苯基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2151)根据方案18和实施例18中所述的合成程序制备。1HNMR谱数据和观察到的分子量(表1)与该化合物的结构一致。
实施例19:4-[3-[5-[(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)氨基]-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基]苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(P-2162)和3,4-二甲基-N-[3-(3-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2165)的制备
方案19.
步骤1–4-[3-(5-硝基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(113)的合成:向在乙腈(3ml)中的3-溴-5-硝基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶111(0.1g,0.41mmol)中加入4-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯112(0.2g,0.52mmol),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(ii)(12mg,0.016mmol)、以及水性碳酸钾(1ml,1M)。在120℃下在微波中辐射反应混合物20分钟,在150℃下辐射170分钟。将反应混合物倒入水中,用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层,用硫酸钠干燥。在除去干燥剂和溶剂之后,用硅胶柱色谱法纯化残留物,得到褐色固体形式的化合物113(58mg,23%)。MS(ESI)[M-H-]-=423.20。
步骤2–4-[3-(5-氨基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(114)的合成:向在甲醇(2ml)和二氯甲烷(2ml)的混合物中的4-[3-(5-硝基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯113(58mg,0.14mmol)中加入碳上的钯(5mg,10%,湿)。在室温下在氢气囊下搅拌反应混合物过夜。在除去催化剂和溶剂之后,在真空下干燥残留物,得到褐色固体形式的化合物114(46mg,85%)。MS(ESI)[M-H+]-=395.25。该化合物未经纯化即用于后续反应。
步骤3–4-[3-[5-[(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)氨基]-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基]苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(P-2162)的合成:向在N,N-二甲基酰胺(4mL)中的4,5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸6(30mg,0.21mmol)中加入六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(0.115g,0.22mmol),然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.1ml,0.58mmol)。在室温下搅拌悬浮液60分钟。向该悬浮液中加入在N,N-二甲基酰胺(1mL)中的4-[3-(5-氨基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯114(46mg,0.12mmol)。在室温下搅拌反应混合物2天,用水猝熄,用乙酸乙酯萃取。收集有机层,用盐水洗涤,用硫酸钠干燥。在除去干燥剂和溶剂之后,用柱色谱法和制备型HPLC纯化残留物,得到白色固体形式的化合物115(12mg,10%)。MS(ESI)[M+H+]+=517.4。1HNMR谱数据与该化合物的结构一致。
步骤4–3,4-二甲基-N-[3-(3-哌嗪-1-基苯基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2165)的制备:向在四氢呋喃(1mL)中的4-[3-[5-[(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)氨基]-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基]苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯115(8mg,0.02mmol)中加入在二恶烷(0.4ml,4M)中的盐酸。在室温下搅拌反应混合物过夜。用水猝熄反应混合物,用乙酸乙酯萃取。收集有机层,用盐水洗涤,用硫酸钠干燥。在除去干燥剂和溶剂之后,用制备型HPLC纯化残留物,得到白色固体形式的化合物116(2mg,28%)。MS(ESI)[M+H+]+=417.15。1HNMR和MS与期望产物一致。
示例性化合物4,5-二甲基-N-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2190);4,5-二甲基-N-(3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2191);4,5-二甲基-N-(3-(6-吗啉基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2192);和4,5-二甲基-N-(3-(2-吗啉基吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2193)可以根据方案19和实施例19中所述的合成程序制备。
实施例20:3,4-二甲基-N-[2-[3-甲基-1-(氧杂环丁-3-基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2168)的制备
方案20.
步骤1–3-甲基-1-(氧杂环丁-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡唑(119)的合成:向圆底烧瓶中放置在二甲基甲酰胺(10ml)中的3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑117(0.7g,3.36mmol),在冰水浴中冷却。加入氢化钠(60%,溶于矿物油中,0.34g,8.41mmol),搅拌混合物60分钟。在氮下向该混合物中逐滴加入3-碘氧杂环丁烷118(0.3ml,3.49mmol)。使反应物升温至室温并搅拌过夜。用甲醇猝熄反应,浓缩至干。得到的液体粗产物固化成奶糖稠度(toffeeconsistency)119。该材料未经纯化即用于后续反应。MSESI[M+H+]+=264.8。
步骤2–3,4-二甲基-N-[2-[3-甲基-1-(氧杂环丁-3-基)吡唑-4-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(2168)的合成:向微波容器中放置N-(2-碘代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺59(0.05g,0.13mmol)和3-甲基-1-(氧杂环丁-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡唑119(0.18g,粗制),[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(ii)(0.01g,0.02mmol)和1,4二恶烷(3mL)。向该混合物中加入碳酸钾(1M水溶液,0.8ml),在110℃下辐射反应20分钟。在过滤之后,用制备型HPLC纯化混合物,用乙腈:水和0.1%甲酸的梯度溶液洗脱,得到作为主产物的化合物(P-2168)。MS(ESI)[M+H+]+=392.2。1HNMR和质谱与期望产物一致。
示例性化合物N-(2-(1-(1-乙酰基氮杂环丁-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2194);N-(2-(1-(氮杂环丁-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2195);4,5-二甲基-N-(2-(5-甲基-1-(氧杂环丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2196);N-(2-(1-(氮杂环丁-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2197);4,5-二甲基-N-(2-(5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(p-2198);N-(2-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2199);N-(2-(1-(1-(环丙基甲酰基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2200);4,5-二甲基-N-(2-(3-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2201);N-(2-(1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2202);andN-(2-(1-(1-(环丙基甲酰基)哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2203)可以根据方案20和实施例20中所述的合成程序制备。
实施例21:N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2024)的制备
方案21.
步骤1–5-[双(叔丁氧基羰基)氨基]吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯122的制备:向圆底烧瓶中放置在四氢呋喃(20mL)中的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺121(1g,7.51mmol)、二碳酸二叔丁酯(6.5g,29.78mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.03g,0.23mmol)和N,N-二异丙基乙胺(5ml,28.71mmol)。在室温下搅拌反应物过夜,然后浓缩。用水和盐水混合残留物,用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层,并蒸发至干。用硅胶柱色谱法纯化得到的固体,得到化合物122(0.73g,22%)MSESI[M+H+]+=434.3。1HNMR和质谱数据与期望产物一致。
步骤2–-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]硼酸124的制备:在氮气氛下向在四氢呋喃(5mL)中的5-[双(叔丁氧基羰基)氨基]吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯122(0.38g,0.88mmol)和三异丙基硼酸盐(三异丙基硼酸)123(2ml,8.67mmol)的冰冷溶液中加入2M二异丙基氨基锂(3.6ml)的溶液。在t0℃下搅拌反应混合物1小时,然后在室温下搅拌反应物另外的一小时。混合物用2NHCl猝熄,置于硅胶上并浓缩至干。用硅胶色谱法纯化粗产物,用甲醇:二氯甲烷(0-30%)的梯度溶液洗脱,得到化合物124(0.1g,41%)。分析数据与期望产物一致。
步骤3–-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]氨基甲酸叔丁酯(126)的制备:向微波容器中放置[5-(叔丁氧基羰基氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]硼酸124(0.1g,0.36mmol)、1-氟-4-碘代-苯(0.09g,0.4mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(ii)(50mg,0.06mmol)和1,4二恶烷(4mL)。加入碳酸钾(1M水溶液,1mL),在80℃下辐射反应10分钟。将混合物置于硅胶上并用硅胶色谱法纯化,用乙酸乙酯:己烷(20-100%)的梯度溶液洗脱,得到化合物126(0.02g,17%)。MSESI[M+H+]+=327.8。分析数据与期望产物一致。
步骤4–-2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺5的制备:向在二氯甲烷(2mL)中的N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]氨基甲酸叔丁酯125(0.02g,0.06mmol)中加入在1,4-二噁烷(4mL,4N)和盐酸水溶液(50μL,12N)在的盐酸。在室温下搅拌反应物两小时并浓缩。在真空下干燥残留物,得到粗制化合物5,该化合物未经纯化即使用。MSESI[M+H+]+=227.7。分析数据与期望产物一致。
步骤5–-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P2034)的制备:向在二甲基乙酰胺(2mL)中的3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸6(0.03g,0.21mmol)的溶液中加入六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(0.11g,0.21mmol),在室温下搅拌混合物30分钟。加入2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺盐酸盐5(16mg,0.06mmol),然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.5ml,2.89mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时并用制备型HPLC纯化,得到化合物(P-2034)(5mg,21%)。MSESI[M+H+]+=350.15。1HNMR和质谱数据与期望产物一致。
步骤6–-5-[(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)氨基]-2-(4-氟苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸异丙酯(128)的制备:在-20℃下向在N-甲基吗啉(2mL)中的4,5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸6(69.3mg,0.49mmol)中逐滴加入异丙基碳酰氯127(0.5ml,1.0Min甲苯,0.5mmol)。在-20℃搅拌混合物10分钟。然后向该混合物中加入2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺5(105mg,0.46mmol)N-甲基吗啉(2mL)。在-20℃搅拌反应混合物20分钟,并使其升温至室温。然后在室温搅拌过夜。除去溶剂,残留物被分隔在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间。收集有机层,用盐水洗涤,用硫酸钠干燥。在除去干燥机和溶剂之后,用柱色谱法纯化残留物,得到化合物128(32mg,15.9%)。MSESI[M+H+]+=435.90。1HNMR和MS和期望产物一致。
步骤7–-N-[2-(4-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2034)的制备:向在甲醇(2mL)中的5-[(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-羰基)氨基]-2-(4-氟苯基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸异丙酯128(20mg,0.046mmol)加入氢氧化钾(8mg,0.14mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜,浓缩,置于水和盐水中,用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层。在除去干燥剂和溶剂之后,用硅胶色谱法纯化残留物,得到化合物(P-2034)(12mg,74%)。MSESI[M+H+]+=350。
实施例22:N-[2-(2-环丙基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2108)的制备
方案22.
步骤1–5-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-2-碘代-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(127)的合成:向圆底烧瓶中放置在四氢呋喃(20mL)中的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺126(1g,7.51mmol)、二碳酸二叔丁酯(6.5g,29.78mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.03g,0.23mmol)和N,N-二异丙基乙胺(5ml,28.71mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜并浓缩。残留物被分隔在乙酸乙酯和水之间。收集有机层,用盐水洗涤,并用硫酸钠干燥。在除去干燥剂和溶剂之后,残留物在硅胶上用柱色谱法纯化,用乙酸乙酯:己烷的梯度溶液洗脱,得到化合物127(0.73g,22%)。MS(ESI)[M+H+]+=434.3。1HNMR和质谱数据与期望产物一致。
步骤2–-5-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(131a)的合成:向冰冷的在四氢呋喃(3ml)中的5-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-2-碘代-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯127(0.1g,0.23mmol)和异丙氧基-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊环-2-基)硼烷(0.091g,0.49mmol)中加入二异丙基氨基锂(2M,0.23ml,0.46mmol)。在0℃下搅拌混合物1小时。用盐酸水溶液猝熄反应。将反应混合物倒入水中,用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤有机层,并用硫酸钠干燥。在除去溶剂之后,用硅胶柱色谱法纯化残留物,得到化合物131a。MS(ESI)[M+H+]+=559.80。分析数据与期望产物一致。
步骤3–-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(132)的合成:向在四氢呋喃(THF)中的5-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯131a(1eq.)中加入盐酸(1至10eq.)。在室温下搅拌反应混合物过夜。除去溶剂,残留物被分隔在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间。用盐水洗涤有机层,并用硫酸钠干燥。在除去溶剂之后,在真空下干燥残留物,得到化合物132。
步骤4–-5-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-2-碘代-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(129)的合成:向圆底烧瓶中放置在四氢呋喃(20mL)中的叔丁基N-(2-碘代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基甲酸酯128(0.8g,2.23mmol)、二碳酸二叔丁酯(1g,4.58mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.01g,0.08mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1ml,5.74mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。浓缩混合物,残留物被分隔在乙酸乙酯和水之间。收集有机层,用盐水洗涤,用硫酸钠干燥。在除去干燥剂和溶剂之后,在真空下干燥残留物,得到化合物129,该化合物未纯化即用于随后的反应。MS(ESI)[M+H+]+=560.25。
步骤5–-N-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]氨基甲酸叔丁酯(131b)的合成:向在四氢呋喃(3ml)中的5-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-2-碘代-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯129(0.1g,0.23mmol)中加入丁基锂(1.6M,0.6ml,0.9mmol)。在室温下搅拌混合物20分钟。缓慢地向该混合物中加入在四氢呋喃(2ml)中的异丙氧基-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊环-2-基)硼烷130(0.1g,0.53mmol)。在室温下搅拌得到的混合物3小时然后过夜。将反应混合物倒入水中,用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层,并用硫酸钠干燥。在除去溶剂之后,用硅胶柱色谱法纯化残留物,得到米白色固体形式的化合物131。MS(ESI)[M+H+]+=359.9。
步骤6–-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(132)的合成:向在四氢呋喃(1ml)中的N-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]氨基甲酸叔丁酯131(14mg,0.04mmol)中加入在二恶烷(0.5mL,4M)中的盐酸。在室温下搅拌反应混合物过夜。除去溶剂,残留物被分隔在适当的溶剂(乙酸乙酯或二氯甲烷)、水和饱和碳酸氢钠之间。收集有机层,并用硫酸钠干燥。在除去溶剂之后,在真空下干燥残留物,得到棕褐色固体形式的化合物132(8mg,67%),该化合物未纯化即用于随后的反应。MS(ESI)[M+H+]+=259.8。
步骤7–-4,5-二甲基-N-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺(133)的合成:向在适当量的溶剂(例如二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺)中的3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸6(1eq.)加入六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(1eq.)或o-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-脲-六氟-磷酸盐(1eq.)和N-羟基苯并三唑(1eq.),然后加入N,N-二异丙基乙胺(1eq.)或三乙胺(1eq.)。在室温下搅拌混合物30分钟至数小时。向该混合物中加入2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺132(1eq.)和N,N-二异丙基乙胺(1eq.)或三乙胺(1eq.)。在室温下搅拌反应混合物1小时至2-3天。如有需要可以使用加热。反应混合物被分隔在有机溶剂(包括但不限于己烷、苯、乙酸乙酯和二氯甲烷)和水之间。收集有机层,用硫酸钠干燥。在除去干燥机和溶剂之后,用色谱分析法纯化残留物,以制备化合物133。
步骤8–-N-[2-(2-环丙基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2108)的合成:向在适当量的溶剂(例如乙腈或四氢呋喃、或二恶烷)中的4,5-二甲基-N-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺133(1eq.)、4-溴-2-环丙基-吡啶134(1eq.)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(ii)或四(三苯基膦)钯(0)(0.1eq.)的混合物中加入适当量的碳酸钾水溶液(1M)。在90℃至180℃的温度下在微波中辐射反应混合物10分钟至2-3小时。反应混合物被分隔在水和有机溶剂(例如但不限于己烷、乙酸乙酯和二氯甲烷)之间。收集有机层,用盐水洗涤,用硫酸钠干燥。在除去干燥剂和溶剂之后,用色谱分析法纯化残留物,得到化合物135。
步骤9–-5-[叔丁氧基羰基-(1-叔丁氧羰基-4,5-二甲基-吡唑-3-羰基)氨基]-2-碘代-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(136)的合成:向圆底烧瓶中放置在四氢呋喃(18ml)中的N-(2-碘代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺59(0.5g,1.31mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.15g,5.25mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.02g,0.13mmol)。加入N,N-二异丙基乙胺(0.8ml,4.59mmol),在室温下搅拌混合物过夜。将反应混合物倒入水中,用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层,并用硫酸钠干燥。在除去干燥剂和溶剂之后,用硅胶柱色谱法(0-10%甲醇/二氯甲烷,12G)纯化残留物,得到白色脆性泡沫形式的化合物136(700mg.78.3%)。MS(ESI)[M+H+]+=682.4。1HNMR和质谱数据与期望产物的结构一致。
步骤10–-5-[叔丁氧基羰基-(1-叔丁氧羰基-4,5-二甲基-吡唑-3-羰基)氨基]-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯(137)的合成:在-20℃下向在四氢呋喃(3ml)中的5-[叔丁氧基羰基-(1-叔丁氧羰基-4,5-二甲基-吡唑-3-羰基)氨基]-2-碘代-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯136(50mg,0.073mmol)和异丙氧基-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊环-2-基)硼烷130(0.03g,0.15mmol)中加入在四氢呋喃(1ml)中的二异丙基氨基锂(2M,0.15ml,0.3mmol)。使混合物缓慢地升温至室温,在室温下搅拌过夜。用盐酸水溶液猝熄反应。将混合物倒入水中,用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层,用硫酸钠干燥。在除去溶剂之后,用硅胶柱色谱法纯化残留物,得到化合物137。MS(ESI)[M+H+]+=682.5。
步骤11–-3-[[2-(2-环丙基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]氨基甲酰]-4,5-二甲基-吡唑-1-羧酸叔丁酯(138)的合成:向在适当量的溶剂(例如乙腈或四氢呋喃、或二恶烷)中的5-[叔丁氧基羰基-(1-叔丁氧羰基-4,5-二甲基-吡唑-3-羰基)氨基]-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸叔丁酯137(1eq.)、4-溴-2-环丙基-吡啶134(1eq.)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(ii)或四(三苯基膦)钯(0)(0.1eq.)的混合物中,加入适当量的碳酸钾水溶液(1M)。在90至180℃的温度下在微波中辐射反应混合物10分钟至2-3小时。反应混合物被分隔在水和适当的溶剂(乙酸乙酯或二氯甲烷)之间。收集有机层,用盐水洗涤,用硫酸钠干燥。在除去干燥剂和溶剂之后,用色谱分析法纯化残留物,得到化合物138。
步骤12–-N-[2-(2-环丙基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2108)的合成:向在适当量的四氢呋喃中的3-[[2-(2-环丙基-4-吡啶基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]氨基甲酰]-4,5-二甲基-吡唑-1-羧酸叔丁酯138(1eq.)中加入盐酸(1至10eq.)。在室温下搅拌反应混合物过夜。除去溶剂,残留物被分隔在适当的溶剂(乙酸乙酯或二氯甲烷)、水和饱和碳酸氢钠之间。收集有机层,用盐水洗涤,并用硫酸钠干燥。在除去干燥剂和溶剂之后,用色谱分析法纯化残留物,得到化合物135。
示例性化合物N-(2-(2-(环丙基氨基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2204);N-(2-(3-氯-2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2205);N-(2-(2-(环丙烷甲酰胺基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2206);N-(2-(2-(1-(环丙基甲酰基)哌啶-4-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2207);4,5-二甲基-N-(2-(2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2208);4,5-二甲基-N-(2-(2-(哌啶-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2209);4,5-二甲基-N-(2-(2-(4-甲基哌啶-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2210);4,5-二甲基-N-(2-(2-(哌啶-4-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2211);N-(2-(2-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2212);和N-(2-(2-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2213)可以根据实施例22和方案22中所述的合成程序制备。
实施例23:4,5-二甲基-N-[2-[2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-4-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2189)的制备
方案23.
步骤1–3-氧-3-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]丙腈(141)的合成:向在四氢呋喃(3ml)中的2-氰基乙酸140(0.1g,1.18mmol)中加入O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-脲-六氟-磷酸盐(0.48ml,1.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.4ml,2.31mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。向该混合物中加入在四氢呋喃(1ml)中的1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-2-吡啶基]哌嗪139(0.2g,0.69mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜并浓缩。残留物被分隔在乙酸乙酯和水之间。收集有机层,用盐水洗涤,并用硫酸钠干燥。在除去干燥剂和溶剂之后,在真空下干燥残留物,得到粗制化合物141(0.35g),该化合物未纯化即用于随后的反应。
步骤2–-4,5-二甲基-N-[2-[2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-4-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2189)的合成:向在乙腈(3ml)中的N-(2-碘代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺59(0.1g,0.26mmol)中加入3-氧-3-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]丙腈141(0.2g,粗制)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(ii)(15mg,0.019mmol)和水性碳酸钾(1ml,1M)。在130℃下在微波中辐射反应混合物30分钟。残留物被分隔在乙酸乙酯和水之间。收集有机层,用盐水洗涤,并用硫酸钠干燥。在除去干燥剂和溶剂之后,用制备型HPLC纯化残留物,得到黄色固体形式的化合物(P-2189)(35mg,25%)。MS(ESI)[M+H+]-+=484.30。1HNMR和质谱数据与期望产物一致。
示例性化合物3,4-二甲基-N-[2-[2-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)-4-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2186)和N-[2-[2-[4-(环丙基甲酰基)哌嗪-1-基]-4-吡啶基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基]-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(P-2187)根据实施例23和方案23中所述的合成程序制备。1HNMR和质谱数据与这些化合物的结构一致。化合物N-(2-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2214)和4,5-二甲基-N-(2-(2-(4-(3-甲基巴豆-2-酰基)哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2215)也可以通过实施例23和方案23中所述的合成途径制备。
实施例24:N-环丙基-4-[5-[(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)氨基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]吡啶-2-甲酰胺(P-2175)的制备
方案24.
步骤1–[2-(环丙基氨基甲酰)-4-吡啶基]硼酸(141)的制备:向圆底烧瓶中加入在二甲基乙酰胺(3ml)中的4-二羟硼基吡啶-2-羧酸139(120mg,0.72mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.28g,1.44mmol)和1-羟基苯并三唑(0.19g,1.44mmol)。在室温下搅拌混合物40分钟,然后加入环丙胺(0.06ml,1.44mmol),然后加入N,N-二异丙基乙胺(0.25ml,1.44mmol)。在室温下搅拌混合物3小时,倒入水中并以乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。在除去干燥剂和溶剂之后,在真空下干燥残留物,得到化合物141(60mg,40.5%)。该化合物未纯化即用于随后的反应。
步骤2–-环丙基-4-[5-[(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-羰基)氨基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基]吡啶-2-甲酰胺(P-2175)的制备:向微波容器中放置N-(2-碘代-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺59(60mg,0.16mmol)、[2-(环丙基氨基甲酰)-4-吡啶基]硼酸141(0.06g,0.31mmol)[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(ii)(0.01g,0.01mmol)和1,4二恶烷(3mL)。向该混合物中进一步加入碳酸钾水溶液(0.47ml,1M),并在130℃下在微波中辐射反应30分钟。加入额外等量的2-(环丙基氨基甲酰)-4-吡啶基]硼酸、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(ii)和碳酸钾水溶液(0.47ml,1M),并在135℃下在微波中辐射反应混合物另外的30分钟。反应混合物用1N盐酸水溶液中和,倒入水中并以乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。在除去干燥剂和溶剂之后,残留物用硅胶柱色谱法纯化并用甲醇研磨,得到白色固体形式的化合物(P-2175)(5.5mg,8.4%),MS(ESI)[M+H+]+=415.85。1HNMR和质谱数据与该化合物的结构一致。
示例性化合物4,5-二甲基-N-(2-(2-(吗啉-4-羰基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2216);4,5-二甲基-N-(2-(2-(4-甲基哌嗪e-1-羰基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2217);4,5-二甲基-N-(2-(2-(吡咯烷-1-羰基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2218);4,5-二甲基-N-(2-(2-(硫代吗啉-4-羰基)吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2219);4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)氮苯酰胺(P-2220);4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)氮苯酰胺(P-2221);4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)氮苯酰胺(P-2222);4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-甲氧基氮苯酰胺(P-2223);4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N,N-二甲基氮苯酰胺(P-2224);4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-(2-吗啉基乙基)氮苯酰胺(P-2225);4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氮苯酰胺(P-2226);N-(2-氰基乙基)-4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)氮苯酰胺(P-2227);4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-异丁基氮苯酰胺(P-2228);4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N-异丙基氮苯酰胺(P-2229);and4-(5-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-N,N-二乙基氮苯酰胺(P-2230)可以根据实施例24和方案24中所述的合成程序制备。
实施例25:5-甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2190)的制备
方案25.
步骤1–5-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-羧酸(145)的制备:向二氯甲烷(2mL)中的双(三氟甲基磺酰基)锌(0.15g,0.45mmol)和5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸143(0.05g,0.4mmol)的混合物中加入水(0.5mL),然后加入叔丁基氢过氧化物(0.3ml,在水中的70%溶液,2mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌2小时然后过夜。在50℃搅拌反应混合物三天。反应混合物被隔离在二氯甲烷和水之间。收集有机层并用硫酸钠干燥。在除去干燥剂和溶剂之后,用制备型HPLC纯化残留物,得到白色固体形式的化合物145(5mg,6.5%)。MS(ESI)[M+H+]+=194.70。1HNMR和质谱数据与该化合物的结构一致。
步骤2–甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-羧酸(P-2190)的制备:向在适量的溶剂(例如二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺)中的5-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-羧酸(1eq.)145中加入六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(1eq.)或o-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-脲-六氟-磷酸盐(1eq.)和N-羟基苯并三唑(1eq.),然后加入N,N-二异丙基乙胺(1eq.)or三乙胺(1eq.)。在室温下搅拌混合物30分钟至数小时。向该混合物加入2-(4-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺盐酸盐16(1eq.)和N,N-二异丙基乙胺(1eq.)或三乙胺(1eq.)。在室温下搅拌反应混合物一小时至2-3天。如有需要可以使用加热。反应混合物被隔离在有机溶剂(乙酸乙酯、二氯甲烷等)和水之间。收集有机层并用硫酸钠干燥。在除去干燥剂和溶剂之后,用色谱法和/或制备型HPLC纯化残留物,得到化合物P-2190。
示例性化合物4-甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2231);4-氯-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2232);5-氯-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2233);5-(二氟甲基)-4-甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2234);4-(二氟甲基)-5-甲基-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2235);5-氯-4-(二氟甲基)-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2236);和4-氯-5-(二氟甲基)-N-(2-苯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(P-2237)可以通过实施例25和方案25中所述的合成程序制备。
表1中列出的化合物(例如化合物P-2001至P-2189)是根据实施例1至25以及方案1至25中所述的程序制备的。1HNMR和质谱数据和这些化合物的结构一致。
表1
*观察到的MS(ESI)[M-H+]-。
表2中列出的本发明的示例性化合物(例如化合物P-2190至P-2273)是根据实施例1至25以及方案1至25中所述的程序制备的。1HNMR和质谱数据和这些化合物的结构一致。
表2
表3中列出的本发明的示例性化合物(例如化合物P-2274至P-2307)是根据实施例1至25以及方案1至25中所述的程序制备的。1HNMR和质谱数据和这些化合物的结构一致。
表3
实施例26:化合物性质
化合物对任何c-kit激酶及其突变体的抑制活性对于它们的疾病治疗活性是重要的,但本文所描述的化合物显示出的有利性质使其还可作为药物。
本文所描述的化合物可用于治疗与c-kit及其突变体相关的疾病,例如与未受调节的激酶信号传导相关的疾病,包括细胞增殖性疾病、纤维化疾病和代谢性疾病等等。如下文以及Lipsonetal.,U.S.20040002534(U.S.申请10/600,868,2003年6月23日提交)所详细描述的(通过引用整体合并至本文中),可通过本发明治疗的细胞增殖性疾病包括癌症和肥大细胞增生性疾病。
c-kit或c-kit突变体的存在已与多种不同类型的癌症相关。此外,c-kit的异常与疾病之间的关联性不限于癌症。关于这点,c-kit已与恶性肿瘤相关联,包括肥大细胞瘤、小细胞肺癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤(GIST)、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、女性生殖道的癌症、神经外胚层起源的肉瘤、结肠直肠癌、原位癌、与神经纤维瘤相关的Schwann细胞瘤、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、肥大细胞增生病、黑素瘤和犬肥大细胞瘤,以及炎性疾病,包括哮喘、类风湿性关节炎、过敏性鼻炎、多发性硬化症、炎症性肠综合症、移植排斥和嗜伊红细胞增多症。
示例性c-kit生化试验
c-kit激酶的生化活性的细胞学试验在本领域是已知的,例如在美国专利7498342号和7846941号已描述,其与该试验相关的公开内容通过引用合并至本文中。c-kit(或其激酶结构域)在AlphaScreen试验中是活性激酶。IC50值是相对于c-Kit激酶活性的抑制来测定的,其中肽底物的磷酸化的抑制按化合物浓度的变化来测定。要测试的化合物溶解于DMSO中,浓度为20mM。取30μl再稀释于120μl的DMSO(4mM)中,添加1μl至试验板上。这些溶液随后被连续1:3稀释(50μl加至100μlDMSO),共8个稀释比例。准备试验板,每个激酶反应为20μl,含1x激酶缓冲液(50mMHEPES,pH7.2,5mMMgCl2,5mMMnCl2,0.01%NP-40,0.2%BSA)、5%DMSO和10μMATP。底物为100nM生物素-(E4Y)3(OpenSourceBiotech,Inc.)。每份样品的c-kit激酶为0.1ng。在室温下温育激酶反应1小时后,加入在终止缓冲液(在1x激酶缓冲液中的50mMEDTA)中的5μl的供体微珠(链霉亲和素涂布的微珠(PerkinElmerLifeScience),终浓度为1μg/ml),混合样品,并在室温下温育20分钟,再加入在终止缓冲液中的5μl受体微珠(PY20涂布的微珠(PerkinElmerLifeScience),终浓度为1μg/ml)。样品在室温下温育60分钟,每个孔的信号通过AlphaQuest读取器读取。磷酸化的底物导致PY20抗体的结合以及供体微珠和受体微珠的结合,因而信号与激酶活性相关联。信号与化合物浓度的关系被用来确定IC50。
这些化合物还利用具有10倍高ATP浓度的类似试验进行了测试。对于这些样品,要被测试的化合物溶解于DMSO中,浓度为20mM。取30μl再稀释于120μl的DMSO(4mM)中,添加1μl至试验板上。这些溶液随后被连续1:3稀释(50μl加至100μlDMSO),共8个稀释比例。准备试验板,每个激酶反应为20μl,含1x激酶缓冲液(25mMHEPES,pH7.5,2mMMgCl2,2mMMnCl2,0.01%Tween-20,1mMDTT,0.001%BSA)、5%DMSO和100μMATP。底物为30nM生物素-(E4Y)10(UpstateBiotech,Cat#12-440)。每份样品的c-kit激酶为1ng。在室温下温育激酶反应1小时后,加入在终止缓冲液(25mMHEPESpH7.5,100mMEDTA,0.3%BSA)中的5μl的供体微珠(链霉亲和素涂布的微珠(PerkinElmerLifeScience),终浓度为10μg/ml),混合样品,并在室温下温育20分钟,再加入在终止缓冲液中的5μl受体微珠(PY20涂布的微珠(PerkinElmerLifeScience),终浓度为10μg/ml)。样品在室温下温育60分钟,每个孔的信号通过AlphaQuest或Envision读取器(PerkinElmerLifeScience)读取。磷酸化的底物导致PY20抗体的结合以及供体微珠和受体微珠的结合,因而信号与激酶活性相关联。信号与化合物浓度的关系被用来确定IC50。
用于以上试验中的c-kit酶可从CellSignalingTechnology(Cat.#7754)获得,或按以下方法制备:利用普通的聚合酶链式反应(PCR)方法工程化编码kit的质粒(DNA和编码蛋白质序列如下所示)。从Invitrongen购买克隆自不同人组织的互补DNA,这些用作PCR反应的底物。设计出特定的合成寡核苷酸引物,以启动PCR产物,并且提供用于与质粒连接的合适的限制性内切酶位点。通过基因合成程序,利用覆盖整个编码序列的合成寡核苷酸(Invitrogen,见下文)制成编码该酶的整个序列。
用于与编码激酶的插入片段连接的质粒来源于pET(Novagen),从而可以利用E.coli表达。Kit激酶可被工程化,从而包括组氨酸标签,以利用金属亲和性色谱法来纯化。编码激酶的质粒被工程化为双顺反的mRNA以共表达第二种蛋白,该第二种蛋白在激酶蛋白在宿主细胞中表达期间对其进行修饰。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP)被共表达,从而实现磷酸化酪氨酸的脱磷酸化。
为进行蛋白质表达,含有Kit基因的质粒被转化到E.coliBL21(DE3)RIL菌株中,选择转化体,在含有合适抗生素的LB琼脂糖平板上生长。将单个菌落在37℃于200mlTB(Terrific肉汤)培养基中生长过夜。将10ml的过夜培养物接种于2.8L烧瓶中的16x1L新鲜TB培养基中,并在37℃持续摇晃而生长。当培养物达到1.0的吸收值(600nm)时,加入IPTG,让培养物在12-30℃温度范围内生长额外的12至18小时。离心收集细胞,在–80℃冷冻细胞团直至可备于裂解。
为进行蛋白质纯化,将冷冻的E.coli细胞团重悬于裂解缓冲液中,并利用标准的机械方法使其裂解。利用固定金属亲和纯化IMAC借助多组氨酸标签来纯化蛋白质。利用3步骤纯化法来纯化Kit激酶:IMAC、尺寸排阻色谱法以及离子交换色谱法。利用凝血酶(Calbiochem)去除多组氨酸标签。
利用与以上所述相似的试验来分析化合物,使用25μl的终反应体积:c-Kit(h)(5-10mU),于8mMMOPSpH7.0中,0.2mMEDTA,10mMMnCl2,0.1mg/ml聚(Glu,Tyr)4:1,10mM乙酸镁和γ-33P-ATP(约500cpm/pmol),以及合适浓度的化合物。在室温下温育40分钟,加入5μl的3%磷酸来停止反应。将每个样品点样10μl于FiltermatA上,并以75mM磷酸洗涤3次,再以甲醇洗涤一次,干燥并在闪烁计数器上测定(在UpstateUSA,Charlottesville,VA进行)。
示例性c-kit突变体生物化学试验
c-kit突变D816V(或其激酶结构域)在AlphaScreen中是活性激酶。IC50值根据对c-Kit突变D816V激酶活性的抑制而测定,其中肽底物的磷酸化的抑制按化合物浓度的变化来测定。要测试的化合物溶解于DMSO中,浓度为20mM。取30μl再稀释于120μl的DMSO(4mM)中,添加1μl至试验板上。这些溶液随后被连续1:3稀释(50μl加至100μlDMSO),共8个稀释比例。准备试验板,每个激酶反应为20μl,含1x激酶缓冲液(25mMHEPES,pH7.2,8mMMgCl2,2mMMnCl2,50mMNaCl,0.01%Brij,1mMDTT,0.01%BSA)、5%DMSO和10μMATP。底物为30nM生物素-(E4Y)10(EMDMillipore,Cat#12-440)。每份样品的C-kit突变D816V激酶为0.75ng。在室温下温育激酶反应30分钟后,加入在终止缓冲液(25mMHepespH7.5,100mMEDTA,0.01%BSA)中的5μl的供体微珠(链霉亲和素涂布的微珠(PerkinElmerLifeScience),终浓度为7.5μg/ml),混合样品,并在室温下温育20分钟,再加入在终止缓冲液中的5μl受体微珠(PY20涂布的微珠(PerkinElmerLifeScience),终浓度为7.5μg/ml)。样品在室温下温育60分钟,每个孔的信号通过EnVision读取器读取。磷酸化的底物导致PY20抗体的结合以及供体微珠和受体微珠的结合,因而信号与激酶活性相关联。信号与化合物浓度的关系被用来确定IC50。
蛋白表达和纯化
在E.coliArcticExpress(DE3)RIL(Stratagene)中表达具有6-组氨酸N末端标签的重组c-kit突变D816V(残基551-934,激酶插入结构域残基694-753缺失)。在TerrificBroth(TB)培养基中培养细胞,37℃,培养至OD600为0.6,随后温度降至10℃,利用1.0mMIPTG诱导18小时,诱导蛋白表达,以8000xg离心20分钟收集细胞。细胞重悬于0.1MKPO4pH8.0,250mMNaCl,10%甘油,0.75%NP-40,25mM咪唑,具有0.2mg/ml溶酶体的5mMBME,2.0mMPMSF,25μg/mlDNA酶I,在冰上温育30分钟,在细胞破碎器(MicroFluidics)中裂解。以20,000xg离心2小时来使裂解物澄清。蛋白质用Talon树脂(Clontech)捕获。使用25mMTris-HClpH8.3,250mMNaCl,15%甘油,1%TritonX-100洗去污染性蛋白质,并利用100mMEDTA洗脱蛋白质。利用凝胶过滤柱26/600Superdex200(GE)在50mMTris-HCl,pH8.0,250mMNaCl,15%甘油,5mMBME中进一步纯化蛋白质。蛋白质被分装被速冻在液氮中。
c-kit突变激酶活性的示例性细胞学实验
利用工程化的BaF3-FLKITD816V或BaF3-FLKITV560G/D816V细胞系来评价c-Kit突变D816V抑制剂。BaF3-FLKITD816V细胞系是通过引入KIT突变(D816V)全长构建体而得到的,该构建体使得细胞的生长依赖于所引入的激酶。c-Kit突变D816V激酶的抑制剂降低或消除了介导的c-kit突变D816V激酶活化,导致BaF3-FLKit突变D816V细胞的细胞增殖减少。这种抑制通过化合物浓度对细胞生长的影响而测定,从而评价IC50值。在96孔细胞培养板的每个孔中以1x104个细胞每孔的密度接种BaF3-FLKITD816V细胞,孔中含有50μl的RPMIMedium1X(Invitrogen#11875-093)细胞培养基,补充有10%FBS(Invitrogen#10438)、1%非必需氨基酸(Invitrogen#11140)、1%青霉素链霉素(Invitrogen#15140)、1%L-谷氨酰胺(Invitrogen#25030-081)。化合物溶解于DMSO中,浓度为5mM,再1:3连续稀释,共8个稀释比例,随后加入到细胞中,使得100μl细胞培养基(终浓度0.2%DMSO)中具有10μM的最终最大浓度。还使用达沙替尼(Dasatinib)处理细胞,用作阳性对照。细胞在37℃、5%CO2条件下温育三天。低ATP缓冲液(PerkinElmer#6016739)和底物被平衡至室温,复原酶/底物重组荧火虫荧光素酶/D-虫荧光素。细胞板被平衡至室温30分钟,随后每孔加入25uL的低ATP试剂裂解。在平板振荡器上混合5分钟以裂解细胞。在TecanSafire上读取平板,使用修改的发光协议从而每孔读取0.1s。荧光读数可评价ATP含量,其与细胞数量直接相关,因而该与化合物浓度相关联的读数被用来确定IC50值。
质粒P75635和P75565被工程化而用于哺乳动物细胞表达。在这两个质粒中,全长人v-kitHardy-Zuckerman4猫肉瘤病毒致癌基因同源基因(NCBI登录号NM_000222,KIT,残基M1-V976)被亚克隆到pCI-Neo载体(PromegaE1841)中。质粒P75635含有残基816天冬氨酸到缬氨酸的突变。质粒P75565含有残基560缬氨酸到甘氨酸以及残基816天冬氨酸到缬氨酸的双重突变。pCI-neo哺乳动物表达载体携带人巨细胞病毒(CMV)中早期增强子/启动子区域,以促进KIT的组成型表达,并且含有作为可选择标记物的新霉素磷酸转移酶基因。
要理解的是,这些实验的结果可能随着实验条件的改变而改变。在本文所述的条件下测定的抑制水平代表了所测试的化合物在所使用的特定条件下的相对活性。细胞学试验可能因系统的复杂程度以及对实验条件的任何改变的敏感程度而表现出变化。因此,细胞学试验中的一些抑制水平表示这些化合物对那些细胞具有某种抑制活性,但在低于所测试的最大浓度的阈值之下的抑制缺乏并不必然表示该化合物对这些细胞没有抑制活性,仅表示在所测试条件下没有观察到抑制。在一些情况下,这些化合物没有在所有的试验中都进行测试,或者试验结果是无效的。
下表提供了数据,表明本文所述的示例性的化合物的c-kit和c-kitD816V的生化抑制活性。在下表中,kit和kit突变试验中的活性按以下方式提供:+++=0.0001<IC50<1μM;++=1μM<IC50<10μM;+=10μM<IC50<200μM。
化合物P-2001至P-2102、P-2104至P-2116和P-2118至P-2189,例如化合物P-2001、P-2002、P-2004、P-2005、P-2006、P-2007、P-2008、P-2012、P-2013、P-2014、P-2015、P-2016、P-2019、P-2020、P-2022、P-2023、P-2024、P-2026、P-2027、P-2028、P-2029、P-2030、P-2031、P-2032、P-2033、P-2034、P-2035、P-2036、P-2037、P-2038、P-2039、P-2040、P-2041、P-2042、P-2043、P-2044、P-2045、P-2046、P-2047、P-2048、P-2049、P-2050、P-2051、P-2052、P-2053、P-2054、P-2055、P-2056、P-2057、P-2058、P-2059、P-2060、P-2061、P-2062、P-2063、P-2064、P-2065、P-2066、P-2067、P-2068、P-2069、P-2070、P-2072、P-2073、P-2074、P-2075、P-2076、P-2077、P-2078、P-2079、P-2080、P-2081、P-2082、P-2083、P-2084、P-2085、P-2086、P-2087、P-2088、P-2089、P-2090、P-2091、P-2092、P-2093、P-2094、P-2095、P-2096、P-2097、P-2098、P-2099、P-2100、P-2101、P-2102、P-2104、P-2105、P-2106、P-2107、P-2108、P-2109、P-2110、P-2111、P-2112、P-2113、P-2114、P-2115、P-2116、P-2117、P-2118、P-2119、P-2120、P-2121、P-2122、P-2123、P-2124、P-2125、P-2126、P-2127、P-2128、P-2129、P-2130、P-2131、P-2132、P-2133、P-2134、P-2135、P-2136、P-2137、P-2138、P-2139、P-2140、P-2141、P-2142、P-2144、P-2145、P-2146、P-2147、P-2148、P-2149、P-2150、P-2151、P-2152、P-2153、P-2154、P-2155、P-2156、P-2157、P-2158、P-2159、P-2160、P-2161、P-2162、P-2163、P-2164、P-2165、P-2166、P-2167、P-2168、P-2169、P-2170、P-2171、P-2172、P-2173、P-2174、P-2175、P-2176、P-2177、P-2178、P-2179、P-2180、P-2181、P-2182、P-2183、P-2184、P-2185、P-2186、P-2187、P-2188和P-2189,在实施例26中所述的至少一个c-kit细胞学试验中,具有小于10μM的IC50。
化合物P-2190至P-2267,例如化合物P-2190、P-2191、P-2192、P-2193、P-2194、P-2195、P-2196、P-2197、P-2198、P-2199、P-2200、P-2201、P-2202、P-2203、P-2204、P-2205、P-2206、P-2207、P-2208、P-2209、P-2210、P-2211、P-2212、P-2213、P-2214、P-2215、P-2216、P-2217、P-2218、P-2219、P-2220、P-2221、P-2222、P-2223、P-2224、P-2225、P-2226、P-2227、P-2228、P-2229、P-2230、P-2231、P-2232、P-2233、P-2234、P-2235、P-2236、P-2237、P-2238、P-2239、P-2240、P-2241、P-2242、P-2243、P-2244、P-2245、P-2246、P-2247、P-2248、P-2249、P-2250、P-2251、P-2252、P-2253、P-2254、P-2255、P-2256、P-2257、P-2258、P-2259、P-2260、P-2261、P-2262、P-2263、P-2264、P-2265、P-2266和P-2267,在实施例26中所述的至少一个c-kit细胞学试验中,证实了小于10μM的IC50。
化合物P-2268至P-2307,例如化合物P-2268、P-2269、P-2270、P-2271、P-2272、P-2273、P-2274、P-2275、P-2276、P-2277、P-2278、P-2279、P-2280、P-2281、P-2282、P-2283、P-2284、P-2285、P-2286、P-2287、P-2288、P-2289、P-2290、P-2291、P-2292、P-2293、P-2294、P-2295、P-2296、P-2297、P-2298、P-2299、P-2300、P-2301、P-2302、P-2303、P-2304、P-2305、P-2306和P-2307,在实施例26中所述的至少一个c-kit细胞学试验中,具有小于10μM的IC50。
本文所述的化合物(包括其任何固体形式或制剂)(例如化合物P-2001、P-2002、P-2004至P-2273和P-2274至P-2307)的药代动力学性质在雄性SD大鼠或雄性比格犬中评价。通过手术植入的颈静脉导管经由IV注射或口腔喂药(PO)每天向大鼠给予化合物。每种化合物制备成在二甲亚砜中的20mg/mL储存溶液,其进一步被稀释以提供期望浓度的给药储液用于IV或PO制剂。对于IV给药,给药储液被稀释成乙醇:水的1:1:8混合物。对于PO给药,给药储液被稀释于1%甲基纤维素中。在药匣(cassette)形式(或者每种化合物、其固体形式或其制剂被单独完成)中,化合物被稀释成每种0.5mg/mL以用于IV给药,或稀释成每种0.4mg/mL以用于PO给药,并且分别以1mg/kg(2mL/kg)或2mg/kg(5mL/kg)给药。对于IV给药的动物,使用锂肝素抗凝剂,在每天给药后的第5、15、30和60分钟以及第4、8和24小时时收集尾静脉血样品。对于PO给药的动物,使用锂肝素抗凝剂,在每天给药后的第30分钟以及第1、2、4、8和24小时时收集尾静脉血样品。每天通过合适制剂形式的50mg/mL口服胶囊对狗给药。使用锂肝素抗凝剂,在每天给药后的第30分钟以及第1、2、4、8和24小时时收集头静脉血样品。所有样品被加工成血浆,并冷冻,用于每种化合物的后续LC/MS/MS分析。绘制血浆水平与时间的关系曲线,以评价AUC(ng*hr/mL)。根据本发明的化合物有利地显示出比先前描述的化合物改善的药代动力学性质,即,它们相对于先前描述的化合物具有AUC值、Cmax和半寿期中的一个或多个的实质上更高的值。
说明书中引用的所有专利、专利申请和其他参考文献都是本发明所属领域普通技术人员的水平的表示,通过引用将它们以整体形式合并至本文中,包括其中的任何表格和附图,就如同每个参考文献都单独通过引用以其整体形式合并至本文中一样。
本领域技术人员会容易意识到,本发明可容易改造而获得本文所述的那些目的和优点以及隐含在本文中的那些目的和优点。在本文中以当前优选实施方式的代表的形式描述的方法、变体和组合物是示例性的,并不意在限制本发明的范围。对于本领域技术人员来说,可对它们做出改变或将其用于其他用途,但这都包括在如所附权利要求定义的本发明的范围内。
虽然本发明已参照优选的实施方式公开,但显然,本领域技术人员可对本文公开的内容做出其他修改和变化,而不会脱离本发明的真正精神和范围。
此外,当以马库什群组或其他替代物组群形式描述本发明的一些特征或方面时,本领域技术人员会意识到,本发明也以该马库什群组或其他群组的任何单个成员或成员的子群组的形式被描述。
而且,除非有相反表示,否则当一些实施方式中提供了各种数量值时,通过取任何两个不同的值作为一个范围值的端点,来描述其他实施方式。这些范围值也在本发明的范围之内。
Claims (39)
1.式(I’)的化合物:
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同分异构体或氘化类似物,
其中:
(i)R1和R2一起形成任选地被取代的具有作为环成员的0-3个选自N、O或S的杂原子的稠合的5元或6元环,其中一个或两个环碳原子任选地被–C(=O)-替代;或者
(ii)R1是H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、环丙基或孤对电子并且R2是–NH-L2-R6,其中R6是H、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳基-C1-4烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基-C1-4烷基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烷基-C1-4烷基、任选地被取代的杂环基或任选地被取代的杂环基-C1-4烷基;并且其中L2选自键、-C(O)-、-C(O)N(Rf)-、-SO2N(Rf)-、-SO2-、-C(O)O-、-C(=NRf)N(Rf)-,其中每个Rf独立地为H或C1-4烷基;
G是任选地被取代的C1-6烷基、任选地被取代的芳基或任选地被取代的具有作为环成员的一个或多个氮原子的5元或6元杂芳基,其中所述芳基或杂芳基任选地与任选地被取代的具有作为环成员的0-2个选自O、N或S的杂原子的5元至8元环稠合;
L1选自–CH(OH)-、–C(O)NR5-、-CH2N(R5)-、-SO2N(R5)-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-N(R5)SO2-、-N(R5)CH2-、-OC1-4亚烷基-、-C1-4亚烷基-O-、-C(O)-、-NR5C(O)-、-SO2-、-N(R5)SO2N(R5)-、-SON(R5)-或-S(O)-,其中每个R5独立地为H或C1-4烷基;
Y1是N或C;
Y2是N或任选地被取代的=C-;并且
Y3是N或CH;前提是Y1、Y2和Y3不同时为N。
2.根据权利要求1所述的化合物,所述化合物具有式(I):
其中:
每个R3和R4独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、环丙基、苯基、CN、CN-CH2-、C1-4烷氧基、Rg或孤对电子;或者R3和R4和它们连接的原子一起形成任选地被取代的具有作为环成员的0-2个选自O、N或S的杂原子的5元至8元环;其中Rg是-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORh、-SRh、-OC(O)Rh、-OC(S)Rh、-C(O)Rh、-C(S)Rh、-C(O)ORh、-C(S)ORh、-S(O)Rh、-S(O)2Rh、-C(O)NHRh、-C(S)NHRh、-C(O)NRhRh、-C(S)NRhRh、-S(O)2NHRh、-S(O)2NRhRh、-C(NH)NHRh、-C(NH)NRhRh、-NHC(O)Rh、-NHC(S)Rh、-NRhC(O)Rh、-NRhC(S)Rh、-NHS(O)2Rh、-NRhS(O)2Rh、-NHC(O)NHRh、-NHC(S)NHRh、-NRhC(O)NH2、-NRhC(S)NH2、-NRhC(O)NHRh、-NRhC(S)NHRh、-NHC(O)NRhRh、-NHC(S)NRhRh、-NRhC(O)NRhRh、-NRhC(S)NRhRh、-NHS(O)2NHRh、-NRhS(O)2NH2、-NRhS(O)2NHRh、-NHS(O)2NRhRh、-NRhS(O)2NRhRh、-NHRhor-NRhRh,其中每个Rh独立地为H或C1-2烷基;
L1选自–C(O)NR5-、-CH2N(R5)-、-SO2N(R5)-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-N(R5)SO2-、-N(R5)CH2-、-OC1-4亚烷基-、-C1-4亚烷基O-、-C(O)-、-NR5C(O)-、-SO2-、-SON(R5)-或-S(O)-,其中每个R5独立地为H或C1-4烷基;
Z1是N或CH;
Z3是N、C或CH;
每个Z2和Z4独立地为N或C,前提是Z1、Z2、Z3和Z4不同时为N;并且
是单键或双键。
3.根据权利要求1或2所述的化合物,所述化合物具有式(II):
4.根据权利要求2所述的化合物,其中:
(i)Z1是N,Z2、Z3和Z4是C;或者
(ii)Z1是N,Z2是C,Z3和Z4是N;或者
(iii)Z1是N,Z2是C,Z3是CH并且Z4是N;或者
(iv)Z1是N,Z2是C,Z3是N并且Z4是C;或者
(v)Z1是N,Z2是N,Z3是N并且Z4是C;或者
(vi)Z1是N,Z2是N,Z3是CH并且Z4是N;或者
(vii)Z1是N,Z2是N,Z3和Z4是C;或者
(viii)Z1是CH,Z2、Z3和Z4是C;或者
(ix)Z1是CH,Z2是C,Z3是N并且Z4是C;或者
(x)Z1是CH,Z2是C,Z3是C并且Z4是N;或者
(xi)Z1是CH,Z2是C,Z3和Z4是N;或者
(xii)Z1是CH,Z2是N,Z3是C并且Z4是C;或者
(xiii)Z1是CH,Z2是N,Z3是N并且Z4是C;或者
(xiv)Z1是CH,Z2是N,Z3是CH和Z4是N;或者
(xv)Z1是CH、Z2、Z3和Z4是N。
5.根据权利要求1-4的任一项所述的化合物,其中L1选自–C(O)N(R5)-、-SO2N(R5)-、-N(R5)C(O)N(R5)-、-N(R5)SO2N(R5)-、-C(O)-、-SO2-、-CH2O-、-CH2N(R5)-或-SON(R5)-。
6.根据权利要求5所述的化合物,其中L1是–C(O)N(R5)-。
7.根据权利要求1-6的任一项所述的化合物,所述化合物具有式(III):
8.根据权利要求1-7的任一项所述的化合物,所述化合物具有式(IV):
环A是具有作为环成员的1-3个选自O、N或S的杂原子的5元或6元稠合的杂芳环;或稠合的苯环;
每个R7独立地选自C1-6烷基、氘化的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-X1-芳基、芳基-C1-4烷基-X1-、杂芳基-X1-、杂芳基-C1-4烷基-X1-、C3-6环烷基-X1-、C3-6环烷基-C1-4烷基-X1-、C3-6环烯基-X1-、CH2=CH-X1、C3-6环烷基-C2-4烯基-X1、C3-6环烷基-C2-4炔基-X1、杂环基-X1-、杂环基-C1-4烷基-X1-或R8,其中R8选自卤素、CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORa、-SRa、-OC(O)Ra、-OC(S)Ra、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-C(O)ORa、-C(S)ORa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-C(O)NHRa、-C(S)NHRa、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-S(O)2NHRa、-S(O)2NRaRa、-C(NH)NHRa、-C(NH)NRaRa、-NHC(O)Ra、-NHC(S)Ra、-NRaC(O)Ra、-NRaC(S)Ra、-NHS(O)2Ra、-NRaS(O)2Ra、-NHC(O)NHRa、-NHC(S)NHRa、-NRaC(O)NH2、-NRaC(S)NH2、-NRaC(O)NHRa、-NRaC(S)NHRa、-NHC(O)NRaRa、-NHC(S)NRaRa、-NRaC(O)NRaRa、-NRaC(S)NRaRa、-NHS(O)2NHRa、-NRaS(O)2NH2、-NRaS(O)2NHRa、-NHS(O)2NRaRa、-NRaS(O)2NRaRa、-NHRa或-NRaRa,其中每个Ra独立地选自C1-6烷基、芳基、芳基-C1-2烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-4烷基,其中每个Ra进一步任选地被1-3个Rb取代基取代,该取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基;其中X1是键或–C(O)-并且其中R7任选地被1-5个R9成员取代,该成员选自卤素、-CH=CH2、CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORc、-SRc、-OC(O)Rc、-OC(S)Rc、-P(=O)HRc、-P(=O)RcRc、-PH(=O)ORc、-P(=O)(ORc)2、-OP(=O)(ORc)2、-C(O)Rc、-C(S)Rc、-C(O)ORc、-C(S)ORc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-C(O)NHRc、-C(S)NHRc、-C(O)NRcRc、-C(S)NRcRc、-S(O)2NHRc、-S(O)2NRcRc、-C(NH)NHRc、-C(NH)NRcRc、-NHC(O)Rc、-NHC(S)Rc、-NRcC(O)Rc、-NRcC(S)Rc、-NHS(O)2Rc、-NRcS(O)2Rc、-NHC(O)NHRc、-NHC(S)NHRc、-NRcC(O)NH2、-NRcC(S)NH2、-NRcC(O)NHRc、-NRcC(S)NHRc、-NHC(O)NRcRc、-NHC(S)NRcRc、-NRcC(O)NRcRc、-NRcC(S)NRcRc、-NHS(O)2NHRc、-NRcS(O)2NH2、-NRcS(O)2NHRc、-NHS(O)2NRcRc、-NRcS(O)2NRcRc、-NHRc、Rc或-NRcRc,其中每个Rc独立地选自C1-6烷基、芳基、芳基-C1-2烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-4烷基,其中每个Rc进一步任选地被1-3个Rd基团取代,该基团独立地选自CN、-OH、-N(Re)(Re)、-NO2、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-C(NH)NH2、-OC(O)Re、-OC(S)Re、-C(O)Re、-C(S)Re、-C(O)ORe、-P(=O)HRe、-P(=O)ReRe、-PH(=O)ORe、-P(=O)(ORe)2、-OP(=O)(ORe)2、-S(O)2Re、-C(O)NHRe、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基,其中每个Re独立地为C1-6烷基;或者两个相邻的R7取代基和它们连接的原子一起形成具有作为环成员的1-2个选自O、N或S的杂原子的4元、5元或6元碳环或杂环;
Y2是C-R10,其中R10是H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基-C1-4烷基-、杂芳基-C1-4烷基-、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C3-6环烯基-C1-4烷基-、CH2=CH-X2-、C3-6环烷基-C2-4烯基-X2-、C3-6环烷基-C2-4炔基-X2-、杂环基-C1-4烷基-或R8,其每个都任选地被1-5个R9基团取代;其中X2是C1-4亚烷基、-O-、-S-或-NH-;并且
下标m是1或2。
9.根据权利要求1-8的任一项所述的化合物,所述化合物具有式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)或(IVe):
10.根据权利要求1-9的任一项所述的化合物,所述化合物具有式(IVa-2):
11.根据权利要求10所述的化合物,其中R10是H。
12.根据权利要求1-7的任一项所述的化合物,所述化合物具有式(V’):
其中:
R1是H或孤对电子;
L2是键、-CH2-、-C(O)-或–SO2;并且
R6是烷基、芳基或杂芳基,其每个都任选地被1-3个R9成员取代,该成员独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-X1-芳基、芳基-C1-4烷基-X1-、杂芳基-X1-、杂芳基-C1-4烷基-X1-、C3-6环烷基-X1-、C3-6环烷基-C1-4烷基-X1-、C3-6环烯基-X1-、CH2=CH-X1-、C3-6环烷基-C2-4烯基-X1-、C3-6环烷基-C2-4炔基-X1-、杂环基-X1-、杂环基-C1-4烷基-X1-或R8;或者两个相邻的R9成员和它们连接的原子一起形成具有作为环成员的0-2个选自O、N或S的杂原子的5元或6元稠合的环;并且
X1是键或-C(O)-。
13.根据权利要求1-7和12的任一项所述的化合物,所述化合物具有式(Va):
每个Y4、Y5、Y6、Y7和Y8都独立地为CH、CR9或N,其中在每个发生点,Y4、Y5、Y6、Y7和Y8中的至少两个独立地选自CH或CR9,并且
R9是卤素、-CH=CH2、CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORc、-SRc、-OC(O)Rc、-OC(S)Rc、-P(=O)HRc、-P(=O)RcRc、-PH(=O)ORc、-P(=O)(ORc)2、-OP(=O)(ORc)2、-C(O)Rc、-C(S)Rc、-C(O)ORc、-C(S)ORc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-C(O)NHRc、-C(S)NHRc、-C(O)NRcRc、-C(S)NRcRc、-S(O)2NHRc、-S(O)2NRcRc、-C(NH)NHRc、-C(NH)NRcRc、-NHC(O)Rc、-NHC(S)Rc、-NRcC(O)Rc、-NRcC(S)Rc、-NHS(O)2Rc、-NRcS(O)2Rc、-NHC(O)NHRc、-NHC(S)NHRc、-NRcC(O)NH2、-NRcC(S)NH2、-NRcC(O)NHRc、-NRcC(S)NHRc、-NHC(O)NRcRc、-NHC(S)NRcRc、-NRcC(O)NRcRc、-NRcC(S)NRcRc、-NHS(O)2NHRc、-NRcS(O)2NH2、-NRcS(O)2NHRc、-NHS(O)2NRcRc、-NRcS(O)2NRcRc、-NHRc、Rc或-NRcRc,其中每个Rc独立地选自C1-6烷基、芳基、芳基-C1-2烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-4烷基,其中每个Rc进一步任选地被1-3个Rd基团取代,该基团独立地选自CN、-OH、-N(Re)(Re)、-NO2、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-C(NH)NH2、-OC(O)Re、-OC(S)Re、-C(O)Re、-C(S)Re、-C(O)ORe、-P(=O)HRe、-P(=O)ReRe、-PH(=O)ORe、-P(=O)(ORe)2、-OP(=O)(ORe)2、-S(O)2Re、-C(O)NHRe、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基,其中每个Re独立地为C1-6烷基。
14.根据权利要求13所述的化合物,其中
(i)Y4、Y5、Y6、Y7和Y8是CH或CR9;或者
(ii)Y4是N并且Y5、Y6、Y7和Y8是CH或CR9;或者
(iii)Y4是N,Y5是N并且Y6、Y7和Y8是CH或CR9;或者
(iv)Y4是N,Y6是N并且Y5、Y7和Y8是CH或CR9;或者
(v)Y4是N,Y7是N并且Y5、Y6和Y8是CH或CR9;或者
(vi)Y4是N,Y8是N并且Y5、Y6和Y7是CH或CR9;或者
(vii)Y5是N并且Y4、Y6、Y7和Y8是CH或CR9;或者
(viii)Y6是N并且Y4、Y5、Y7和Y8是CH或CR9。
15.根据权利要求1-7、12和13-14的任一项所述的化合物,所述化合物具有式(Va-4a):
其中下标n是0、1、2或3;
R9是卤素、-CH=CH2、CN、-OH、-NH2、-NO2、-C(O)OH、-C(S)OH、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-C(NH)NH2、-ORc、-SRc、-OC(O)Rc、-OC(S)Rc、-P(=O)HRc、-P(=O)RcRc、-PH(=O)ORc、-P(=O)(ORc)2、-OP(=O)(ORc)2、-C(O)Rc、-C(S)Rc、-C(O)ORc、-C(S)ORc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-C(O)NHRc、-C(S)NHRc、-C(O)NRcRc、-C(S)NRcRc、-S(O)2NHRc、-S(O)2NRcRc、-C(NH)NHRc、-C(NH)NRcRc、-NHC(O)Rc、-NHC(S)Rc、-NRcC(O)Rc、-NRcC(S)Rc、-NHS(O)2Rc、-NRcS(O)2Rc、-NHC(O)NHRc、-NHC(S)NHRc、-NRcC(O)NH2、-NRcC(S)NH2、-NRcC(O)NHRc、-NRcC(S)NHRc、-NHC(O)NRcRc、-NHC(S)NRcRc、-NRcC(O)NRcRc、-NRcC(S)NRcRc、-NHS(O)2NHRc、-NRcS(O)2NH2、-NRcS(O)2NHRc、-NHS(O)2NRcRc、-NRcS(O)2NRcRc、-NHRc、Rc或-NRcRc,其中每个Rc独立地选自C1-6烷基、芳基、芳基-C1-2烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环烷基或杂环烷基-C1-4烷基,其中每个Rc进一步任选地被1-3个Rd基团取代,该基团独立地选自CN、-OH、-N(Re)(Re)、-NO2、-C(O)OH、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、-NHC(O)NH2、-C(NH)NH2、-OC(O)Re、-OC(S)Re、-C(O)Re、-C(S)Re、-C(O)ORe、-P(=O)HRe、-P(=O)ReRe、-PH(=O)ORe、-P(=O)(ORe)2、-OP(=O)(ORe)2、-S(O)2Re、-C(O)NHRe、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基或C1-6卤代烷氧基,其中每个Re独立地为C1-6烷基;
R1是H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、环丙基或孤对电子;
L2是键、-CH2-、-C(O)-或–SO2-;
R5是H或C1-4烷基;并且
每个R3和R4独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、环丙基、苯基、CN、CN-CH2-、C1-4烷氧基、Rg或孤对电子;或者R3和R4和它们连接的原子一起形成任选地被取代的具有作为环成员的0-2个选自O、N或S的杂原子的5元至8元环。
16.根据权利要求1所述的化合物,其中G是苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、3-哒嗪基或4-哒嗪基,其每个都任选地被1-3个R3基团取代。
17.根据权利要求2-16的任一项所述的化合物,其中每个R3和R4都独立地为H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环丙基、-CN、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基;或者R3和R4和它们连接的原子一起形成任选地被取代的具有0-2个选自N或S的杂原子的稠合的4元至8元环。
18.根据权利要求17所述的化合物,其中每个R3和R4都独立地选自H、Br、Cl、甲基、乙基、环丙基、-CN、CF3、CHF2、CH2F、-OCH3、-OCF3、-OCHF2或–OCH2F、CNCH2-、NH2C(O)-、CH3NHCO-或CH3C(O)NH-;或者R3和R4和它们连接的原子一起形成稠合的环,所述稠合的环选自苯、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环戊烯、环己烯、环辛烷或环辛三烯,其每个都是任选地被取代的。
19.根据权利要求8-11的任一项所述的化合物,其中R7选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环基或杂环基-C1-4烷基、-C(O)-Ra、-C(O)NHRa、-C(O)NRaRa、-NHC(O)Ra、-NHC(O)NHRa、-NHC(O)NRaRa、-NRaRa、-NHRa、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-SO2Ra、-NHSO2Ra、-NHSO2NHRa、-NHSO2NRaRa、-SO2NHRa或-SO2NRaRa,其中在每个发生点,R7任选地被1-4个R9成员取代,其中每个R9独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基、芳基、芳基-C1-4烷基、杂芳基、杂芳基-C1-4烷基、杂环基或杂环基-C1-4烷基或R8;或者芳香环上两个相邻的R9取代基一起形成具有0-2个选自O、N或S的杂原子的5元或6元环。
20.根据权利要求8-11和19的任一项所述的化合物,其中R7是乙烯基、乙炔基、氘化的C1-6烷基、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、2-环丙基乙炔基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、苯基、苄基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-恶唑基、4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、环丙基、环丙基甲基、环丙基羰基、环丁基、环丁基甲基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环己基甲基、苯并基、苯基氨基甲酰、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1-环戊烯基、1-环己烯基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、1,2,3,6-四氢吡啶-5-基、2,5-二氢-1H-吡咯并-3-基、2,5-二氢-吡咯并-1-基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁烷-5-基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、二氢化茚-1-基、二氢化茚-2-基、1,2-苯并恶唑基、1,3-苯并恶唑基,其每个都任选地被1-4个R11成员取代,该成员独立地选自卤素、-OH、NH2、–CH3、-乙基、丙基、异丙基、2-甲基丙基、CD3、-OCH3、CN、CH2F、-CF2H、CF3、CF3O-、CHF2O-、CH2FO-,-P(=O)HR13、-P(=O)R13R13、-PH(=O)OR13、-P(=O)(OR13)2、-OP(=O)(OR13)2、-N(C1-4烷基)2、-NH(C1-4烷基)、CH3CONH-、NH2C(O)-、CH3NHC(O)-、(CH3)2NC(O)-、环丙基、1-氰基环丙基、-SO2NHR13、-NHSO2R13、-SO2R13、-C(O)NHR13、-C(O)R13、–OR13或-NHC(O)OR13,其中每个R13独立地为C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、C4-5杂环烷基或C4-5杂环烷基-C1-2烷基,其中每个R13进一步任选地被1-2个取代基取代,该取代基选自–OH、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
21.根据权利要求8-11和19-20的任一项所述的化合物,其中R7选自Cl、Br、苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-环丙基羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、1-吗啉基羰基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、1,2,3,6-四氢吡啶-5-基、1,3-二甲基-吡唑-4-基或1-(4-哌啶基)吡唑-4-基、3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基、1-(环丙基羰基)-2,5-二氢-吡咯并-3-基、3-氟-丙炔基、3,5-二甲基-异恶唑-4-基、5-噻唑基,其每个都任选地被1-3个R14取代基取代,该取代基独立地选自F、Cl、–CH3,-Et、丙基、异丙基、2-甲基丙基、CD3、-OCH3、CN、CH2F、-CF2H、CF3、CF3O-、CHF2O-、CH2FO-、NH2、-N(CH3)2、-NHCH3、CH3CONH-、NH2C(O)-、CH3NHC(O)-、(CH3)2NC(O)-、环丙基、1-氰基环丙基、4-吗啉基、4-吗啉基甲基、4-硫代吗啉基、4-吗啉基羰基、4-硫代吗啉基羰基、4-吗啉基甲基羰基、4-硫代吗啉基甲基羰基、环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、-PH(=O)(C1-4烷基)、-P(=O)(C1-4烷基)2、-PH(=O)(OC1-4烷基)、-P(=O)(OC1-4烷基)2、-OP(=O)(OC1-4烷基)2、4-哌啶基、4-哌啶基羰基、1-哌啶基羰基、1-哌嗪基羰基、叔丁氧基羰基、2-(4-吗啉基)-乙基、2-(4-吗啉基)-乙氧基、1,2-二羟基乙基羰基、3-甲氧基丙氧基、1-吡咯烷基、PhSO2NH-、C1-4烷基-SO2NH-、环丙基-SO2NH-、p-CH3C6H4SO2NH-、NH2SO2-、C1-4烷基-NHSO2-、(C1-4烷基)2NSO2-、C1-4烷基-NHC(O)-、C1-4烷基-C(O)-、C1-4烷基-SO2-、4-吗啉基-C1-4烷氧基或1-吡咯烷基羰基,其每个都任选地被1-2个C1-4烷基基团取代。
22.根据权利要求1-6的任一项所述的化合物,其中L1选自-C(O)-、-C(O)NR5-、-SO2-或–SO2NR5。
23.根据权利要求1-9和12-22的任一项所述的化合物,其中:
(i)Y1是C,Y2是CR10并且Y3是CH;或者
(ii)Y1是C并且Y2和Y3是N;或者
(iii)Y1是C,Y2是N并且Y3是CH;或者
(iv)Y1是C,Y2是CR10并且Y3是N;或者
(v)Y1是N,Y2是N并且Y3是N;或者
(vi)Y1是N,Y2是CR10并且Y3是N;或者
(vii)Y1是N,Y2是CR10并且Y3是CH;或者
(viii)Y1是N,Y2是N并且Y3是CH。
24.根据权利要求1-21的任一项所述的化合物,其中:
(i)Y1是C或CH并且Y2和Y3是CH;或者
(ii)Y1是C或CH并且Y2和Y3是N;或者
(iii)Y1是C或CH,Y2是N并且Y3是CH;或者
(iv)Y1是C或CH,Y2是CH并且Y3是N;或者
(v)Y1是N,Y2是N并且Y3是N;或者
(vi)Y1是N,Y2是C并且Y3是N;或者
(vii)Y1是N,Y2是C并且Y3是CH;或者
(viii)Y1是N,Y2是N并且Y3是CH。
25.根据权利要求1-24的任一项所述的化合物,其中R5是H。
26.一种药物组合物,其包含权利要求1-25的任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
27.一种药物组合物,其包含权利要求1-25的任一项所述的化合物或权利要求26所述的组合物,以及另一种治疗剂。
28.一种调节蛋白激酶的方法,所述方法包括:向有此需要的对象施用权利要求1-25的任一项所述的化合物或权利要求26或27所述的组合物,其中所述蛋白激酶是c-kit蛋白激酶或突变的c-kit蛋白激酶。
29.一种治疗患有或有风险患有由蛋白激酶调节的疾病或病症的对象的方法,所述方法包括:向有此需要的对象施用有效量的权利要求1-25的任一项所述的化合物,其中所述蛋白激酶是c-kit蛋白激酶或突变的c-kit蛋白激酶。
30.根据权利要求29所述的方法,其中所述疾病或病症选自癌症、AML、胃肠道间质瘤或肥大细胞增多症。
31.一种制备权利要求8的式(IV)的化合物的方法,所述方法包括;
将具有式(VI)的化合物:
与具有式(VII)的试剂:
在足以形成具有式(VIII)的化合物的条件下接触:
将式VIII的化合物与具有式G2-(R7)m的试剂在足以形成式(IV)的化合物的条件下反应;并且
其中:
G1是–NH2、-COOH或–C(O)Q2;
G2是-NH2、–B(OR50)2或–Sn(Bu)3,其中R50是–OH、烷基或者两个–OR50取代基与它们所连接的硼原子一起形成任选地被取代的5或6元环;
J1是–NR5、-NH2、P1NH-、P1NR5-、-COOH或–C(O)Q1,其中P1是氨基保护基团;
J2是卤素、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或三氟甲磺酸盐;并且
其中Q1和Q2每个都独立地为OH、卤素、C1-4烷氧基或苯氧基。
32.式(XII)的中间化合物:
其中:
Y1是N或C;
Y2是N或任选地被取代的=C-;并且
Y3是N或CH;前提是Y1、Y2和Y3不同时为N;
环A是具有作为环成员的1-3个选自O、N或S的杂原子的5元或6元稠合的杂芳环;或稠合的苯环;
J1是–NR5、-NH2、P1NH-、(P1)2N-或P1NR5,其中每个P1独立地为氨基保护基团;每个R5独立地为C1-6烷基;并且
J3是–B(OR50)2,其中R50是–OH、烷基或者两个–OR50取代基与它们所连接的硼原子一起形成任选地被取代的5或6元环。
33.根据权利要求32所述的化合物,所述化合物具有式(XII-6):
其中P2是H或氨基保护基团。
34.根据权利要求32或33所述的化合物,其中Y2是CH。
35.根据权利要求32-34的任一项所述的化合物,其中Y3是CH。
36.根据权利要求32-35的任一项所述的化合物,其中J1是NH2。
37.根据权利要求32-36的任一项所述的化合物,其中J3是–B(OH)2或4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基。
38.如本文所述的化合物、组合物和方法。
39.根据权利要求1所述的化合物,其中所述化合物选自表1-3中所列的化合物的任何一个或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构体和同分异构体。
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