EA018587B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ЦИКЛОПРОПИЛКАРБОНИЛАМИНО-5-ФЕНИЛ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕГЕНЕРАТИВНЫХ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ - Google Patents

ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ЦИКЛОПРОПИЛКАРБОНИЛАМИНО-5-ФЕНИЛ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕГЕНЕРАТИВНЫХ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Download PDF

Info

Publication number
EA018587B1
EA018587B1 EA201170257A EA201170257A EA018587B1 EA 018587 B1 EA018587 B1 EA 018587B1 EA 201170257 A EA201170257 A EA 201170257A EA 201170257 A EA201170257 A EA 201170257A EA 018587 B1 EA018587 B1 EA 018587B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
prepared
triazolo
unsubstituted
pyridin
Prior art date
Application number
EA201170257A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170257A1 (ru
Inventor
Кристель Жанн Мари Мене
Люк Джулиан Корина Ван Ромпай
Стефен Роберт Флетчер
Хавьер Блан
Нолвен Жуанниго
Аластэр Джеймс Ходжес
Коэн Курт Смитс
Original Assignee
Галапагос Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Галапагос Нв filed Critical Галапагос Нв
Publication of EA201170257A1 publication Critical patent/EA201170257A1/ru
Publication of EA018587B1 publication Critical patent/EA018587B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Раскрывают применение производных [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина, а именно, производных 2-циклопропилкарбониламино-5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина, которые имеют формулу, представленную формулой (I). Соединения могут быть использованы для приготовления фармацевтических композиций и могут быть использованы для предупреждения и лечения ряда состояний у млекопитающих, в том числе людей, включающих в качестве неограничивающего примера заболевания, включающие деградацию хряща, деградацию кости и/или сустава; и/или состояния, включающие воспаление или иммунные реакции, такие как болезнь Крона, ревматоидный артрит, псориаз, аллергия дыхательных путей, таких как астма, ринит, ювенильный идиопатический артрит, колит, воспалительные заболевания кишечника, обусловленные действием эндотоксина болезненные состояния, такие как осложнения после шунтирования, или хронические обусловленные действием эндотоксина состояния, способствующие возникновению, например, хронической сердечной недостаточности, заболевания, включающие ухудшение ремоделирования хряща, такие как заболевания, включающие анаболическую стимуляцию хондроцитов, врожденные мальформации хряща, заболевания, связанные с гиперсекрецией IL6, и отторжение трансплантата, такие как отторжение пересаженного органа и пролиферативные заболевания.

Description

Раскрывают применение производных [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина, а именно, производных 2-циклопропилкарбониламино-5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина, которые имеют формулу, представленную формулой (I). Соединения могут быть использованы для приготовления фармацевтических композиций и могут быть использованы для предупреждения и лечения ряда состояний у млекопитающих, в том числе людей, включающих в качестве неограничивающего примера заболевания, включающие деградацию хряща, деградацию кости и/или сустава; и/или состояния, включающие воспаление или иммунные реакции, такие как болезнь Крона, ревматоидный артрит, псориаз, аллергия дыхательных путей, таких как астма, ринит, ювенильный идиопатический артрит, колит, воспалительные заболевания кишечника, обусловленные действием эндотоксина болезненные состояния, такие как осложнения после шунтирования, или хронические обусловленные действием эндотоксина состояния, способствующие возникновению, например, хронической сердечной недостаточности, заболевания, включающие ухудшение ремоделирования хряща, такие как заболевания, включающие анаболическую стимуляцию хондроцитов, врожденные мальформации хряща, заболевания, связанные с гиперсекрецией 1Ь6, и отторжение трансплантата, такие как отторжение пересаженного органа и пролиферативные заболевания.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами 1ЛК (Янускиназы), семейства тирозинкиназ, которые вовлечены в модуляцию деградации хрящей, деградации суставов и заболеваний, включающих такую деградацию и/или воспаление. Настоящее изобретение также обеспечивает способы получения этих соединений, фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, способы предупреждения и/или лечения заболеваний, включающих деградацию хрящей, деградацию костей и/или суставов, состояний, включающих воспаление или иммунные реакции, обусловленных действием эндотоксина болезненных состояний, рака и отторжения пересаженных органов; и/или способы предупреждения и/или лечения заболеваний, включающих деградацию хрящей, деградацию суставов и/или воспаление, путем введения соединения изобретения.
Янус-киназы (1ЛК-киназы) представляют собой цитоплазматические тирозинкиназы, которые трансдуцируют передачу сигнала цитокинов от мембранных рецепторов к факторам транскрипции 8ТЛТ. Описаны четыре члена семейства 1ЛК-киназ, 1ЛК1, 1ЛК2, 1ЛК3 и ΤΥΚ2. При связывании цитокина с его рецептором члены семейства 1ЛК-киназ ауто- и/или трансфосфорилируют друг друга с последующим фосфорилированием 8ТЛТ-киназ, которые затем мигрируют в ядра для модуляции транскрипции. Внутриклеточная сигнальная трансдукция 1АК-8ТЛТ-киназ использует интерфероны, большую часть интерлейкинов, а также ряд цитокинов и эндокринные факторы, такие как ЕРО, ТРО, ОН, Θ8Μ, ЫЕ, СЫТЕ, 6М-С8Е, РКЬ (УатсЬепкег №. е! а1. (2008)).
Исследование комбинаций генетических моделей и небольших молекул ингибиторов 1АК-киназ открыло терапевтический потенциал нескольких 1АК-киназ. 1АК3-киназа признана в генетике мышей и человека в качестве мишени иммуносупрессии (О'8йеа 1. е! а1. (2004)). Ингибиторы 1АК3-киназы были результативно приняты в клиническую разработку, сначала в отношении отторжения пересаженных органов, но позднее также и в отношении других иммуновоспалительных показаний, таких как ревматоидный артрит (КА), псориаз и болезнь Крона (1Шр://сНшса11па15.до\7).
ТУК2-киназа представляет собой потенциальную мишень для иммуновоспалительных заболеваний, которая признана в генетике человека и в исследованиях нокаутирования мышей (Ьеуу Ό. и ЬоотЦ С. (2007)).
1АК1-киназа представляет собой новую мишень в области иммуновоспалительных заболеваний. 1АК1-киназа гетеродимеризуется с другими 1АК-киназами с трансдуцированием цитокинзависимой провоспалительной передачи сигнала. Таким образом, ингибирование 1АК1-киназы и/или других 1АКкиназ, как предполагают, имеет терапевтический эффект для ряда воспалителных состояний, а также для других заболеваний, обусловленных 1АК-опосредованной сигнальной трансдукцией.
Предпосылки создания изобретения
Хрящ представляет собой несосудистую ткань, хондроциты которой составляют основной клеточный компонент. Хондроциты в нормальном суставном хряще занимают приблизительно 5% объема ткани, при этом внеклеточный матрикс заполняет оставшиеся 95% ткани. Хондроциты секретируют компоненты матрикса, главным образом протеогликаны и коллагены, которые в свою очередь снабжают хондроциты средой, подходящей для их выживания при воздействии механического напряжения. В хряще, тип II коллагена, вместе с типом IX белкового коллагена, скомбинирован в твердые фибриллоподобные структуры, которые придают хрящу большую механическую прочность. Протеогликаны могут поглощать воду и являются ответственными за упругие/эластичные и амортизационные свойства хряща.
Одной из функциональных ролей хряща в суставе является предоставление возможности костям соединяться друг с другом безболезненно. Утрата суставного хряща, следовательно, вызывает трение костей друг о друга, что приводит к боли и к потере подвижности. Деградация хряща может иметь различные причины. В воспалительных артритах, таких как ревматоидный артрит, например, деградация хряща вызвана секрецией протеаз (например, коллагеназ) воспаленными тканями (например, воспаленный синовиальный слой). Деградация хряща также может быть результатом повреждения хряща, в результате несчастного случая, или хирургического вмешательства, или ненормально увеличенной нагрузки или изнашивания и старения. Способность ткани хряща регенерироваться после таких повреждающих факторов ограничена. Хондроциты в поврежденном хряще часто проявляют сниженную активность синтезирования хряща (анаболическая активность) и/или повышенную активность деградирования хряща (катаболическая активность).
Дегенерация хряща является признаком различных заболеваний, среди которых ревматоидный артрит и остеоартрит являются наиболее известными. Ревматоидный артрит (КА) представляет собой хроническое дегенеративное заболевание суставов, характеризующееся воспалением и деструкцией структур суставов. В том случае, когда заболевание недиагностировано, оно приводит к существенной недееспособности и боли вследствие потери функциональности суставов и даже к преждевременной смерти. Цель терапии ревматоидного артрита, следовательно, заключается не в том, чтобы замедлить развитие заболевания, но и добиться ремиссии с тем, чтобы остановить деструкцию суставов. Кроме тяжести исхода заболевания высокий уровень распространения ревматоидного артрита (~0,8% взрослых во всем мире страдают от этого заболевания) означает высокие социально-экономические последствия (что касается обзоров по ревматоидному артриту, мы ссылаемся на обзор 8то1еи аиб 81етет (2003); обзор Ьее аиб
- 1 018587
ХУешЬкШ (2001); обзор С1юу апб Рапау1 (2001); обзор О'Ое11 (2004) и обзор Бйейеш (2003)).
Остеоартрит (также называемый как ОА или артрит изнашивания и старения) представляет собой наиболее обычную форму артрита и характеризуется утратой суставного хряща, часто связанной с гипертрофией кости, и болью. Заболевание в основном поражает руки и испытывающие нагрузку суставы, такие как колени, запястья и кости. Этот процесс истончает хрящ. В том случае, когда площадь поверхности исчезла вследствие истончения, достигается остеоартрит степени I; в том случае, когда площадь тангенциальной поверхности исчезла, достигается остеоартрит степени II. Существуют дополнительные уровни дегенерации и деструкции, которые поражают глубину и слои кальцинированного хряща, которые граничат с субхондральной костью. Что касается большого обзора по остеоартриту, то мы ссылаемся на обзор \У1е1апб е! а1., 2005.
Клинические проявления развития состояния при остеоартрите представляют собой следующее: увеличенный объем сустава, боль, крепитацию (хруст) и функциональную недееспособность, которые приводят к боли и сниженной подвижности суставов. В том случае, когда заболевание развивается дальше, то появляется боль в состоянии покоя. Если состояние сохраняется без коррекции и/или терапии, то сустав разрушается, приводя к недееспособности. Тогда требуется реконструктивная хирургия с полным протезированием.
Терапевтические способы коррекции поражений суставного хряща, которые появляются в ходе остеоартритического заболевания, были разработаны, но на настоящий момент ни один из них не способен быть промежуточным звеном регенерации суставного хряща ίη 8Йи и ίη νίνο.
Остеоартрит трудно лечить. В настоящее время нет доступного средства для лечения, и лечение фокусируется на обезболивании и на предотвращении наступления деформации пораженного сустава. Обычные виды лечения включают применение нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (ΝδΑΣΟδ). Биологически активные добавки, такие как хондроитин-сульфат и глюкозаминсульфат, рекомендованы в качестве безопасных и эффективных методов лечения остеоартрита, последнее клиническое испытание открыло то, что оба вида лечения не снижали боль, сопутствующую остеоартриту. (С1едд е! а1., 2006). В своей совокупности нет доступных модифицирующих течение заболевания остеоартритических лекарственных средств.
В тяжелых случаях может быть необходима замена сустава. В особенности это имеет место в отношении запястий и коленей. Если сустав является чрезвычайно болезненным и не может быть заменен, он может быть подвергнут сращиванию. Эта процедура останавливает боль, но приводит к постоянной утрате функции сустава, что делает ходьбу и сгибание затруднительными.
Другое возможное лечение представляет собой трансплантацию культивированных аутологичных хондроцитов. Здесь, у пациента берут хондральный клеточный материал, посылают в лабораторию, где его выращивают. Затем материал имплантируют в поврежденные ткани с тем, чтобы закрыть дефекты ткани.
Другое лечение включает внутрисуставную инстилляцию препарата Ну1ап С-Е 20 (например, 8упνίδο®. Нуа1дап®, Ατίζ®), вещества, которое улучшает временно реологические свойства синовиальной жидкости, производя почти мгновенное ощущение свободного движения и заметное снижение боли.
Другие опубликованные способы включают применение сухожильных, периостальных, фасциальных, мышечных или перихондральных графтов; имплантацию фибрина или культивированных хондроцитов; имплантацию синтетических матриксов, таких как коллаген, углеродные нити; введение электромагнитных полей. Все из упомянутых способов предоставляли минимальные и недостаточные эффекты, дающие в результате ткань плохого качества, которая не может ни выдерживать утяжеленную нагрузку, ни давать возможность восстановления суставной функции с нормальным движением.
Стимуляция анаболических процессов, блокирование катаболических процессов или комбинация этих двух методов могут приводить к стабилизации хряща и, возможно, даже к реверсии нарушения и, следовательно, могут предотвращать дальнейшее развитие заболевания. Различные триггеры могут стимулировать анаболическую стимуляцию хондроцитов. Инсулиноподобный фактор роста I (1СБ-1) представляет собой численно преобладающий фактор роста в синовиальной жидкости и стимулирует синтез как протеогликанов, так и коллагена. Также было показано, что члены семейства костных морфогенетических белков (ВМР), в особенности ВМР2, ВМР4, ВМР6 и ВМР7, и члены семейства βтрансформирующих факторов роста (ТСБ-β) человека могут индуцировать анаболическую стимуляцию хондроцитов (СйиЬшккауа апб Киейпет, 2003). Недавно было идентифицировано соединение, которое индуцирует анаболическую стимуляцию хондроцитов (И8 6500854; ЕР 1391211). Однако большинство из этих соединений проявляют тяжелые побочные эффекты и, как следствие, существует сильная потребность в соединениях, которые стимулируют дифференцировку хондроцитов без этих побочных эффектов.
УапбеДппНе е! а1. (^О 2005/124342) открыли 1АК1-киназу в качестве мишени, ингибирование которой могло бы иметь терапевтическую значимость для нескольких заболеваний, включающих остеоартрит. 1АК1-киназы принадлежат к семейству Янус-киназ (1АК-киназы), состоящему из цитоплазматических тирозинкиназ, участвующих в опосредованной рецепторами цитокинов внутриклеточной сигналь
- 2 018587 ной трансдукции. Семейство 1АК-киназ состоит из 4 членов: 1ЛК1-киназа, 1ЛК2-киназа, 1ЛК3-киназа и ТУК2-киназа. 1ЛК-киназы рекрутируются рецепторами цитокинов, при связывании цитокина, с последующей гетеродимеризацией рецептора цитокина и общей субъединицы рецептора (обычная цепь γ-с, др130). Затем 1ЛК-киназы активируются посредством ауто- и/или трансфосфорилирования с помощью другой 1ЛК-киназы, что приводит к фосфорилированию рецепторов и к рекрутированию и фосфорилированию членов семейства (сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции)-белков (белки 8ТАТ). Фосфорилированные белки 8ТАТ димеризуются и проникают в ядра, где они связываются с энхансерной областью цитокинотвечающих генов. Нокаутирование гена 1ЛК1-киназы у мышей показало то, что 1ЛК1-киназа играет важнейшие и неизбыточные роли во время развития: мыши с нокаутированным геном 1ЛК1-киназы (1АК1-/-мыши) умирали в пределах 24 ч после рождения, и развитие лимфоцитов было сильнейшим образом нарушено (снижено). Кроме того, клетки с нокаутированным геном 1АК1-киназы (1ЛК1-/-клетки) были нереакционноспособными или менее реакционноспособными по отношению к цитокинам, которые используют рецепторы цитокинов класса II, рецепторы цитокинов, которые используют субъединицу γ-с для передачи сигнала, и семейство рецепторов цитокинов, которые используют субъединицу др130 для передачи сигнала (КоШд е! а1., 1998).
Различные группы участвовали в передаче сигнала 1АК-8ТЛТ-киназ в биологии хондроцитов. Ы е! а1. (2001) показали, что онкостатин М индуцирует экспрессию генов ММР и Т1МР3 в первичных хондроцитах посредством активации сигнальных путей 1АК/8ТЛТ- и МАРК-киназ. Окай е! а1. (2003) показали, что опосредованное интерфероном-γ ингибирование коллагена II в хондроцитах включает передачу сигнала 1АК-8ТЛТ-киназ. Ю-β индуцирует катаболизм хряща путем снижения экспрессии компонентов матрикса и путем индуцирования экспрессии коллагеназ и индуцируемой синтазы оксида азота (N082), которая обуславливает продуцирование оксида азота (N0). О1его е! а1. (2005) показали, что лептин и (К1β синергистически индуцировали продуцирование N0 или экспрессию мРНК синтазы N082 в хондроцитах и что то было подвергнуто блокаде посредством ингибитора 1АК-киназ. ЬедеиЗге е! а1. (2003) показали, что Шб/рецептор (Иб индуцировал отрицательную регуляцию генов коллагена II типа специфического матрикса хряща, центрального белка аггрекана и белка сшивок в суставных хондроцитах быка и что это было обусловлено передачей сигнала 1АК-8ТЛТ-киназ. Следовательно, эти наблюдения позволяют предположить роль в отношении активности 1АК-киназ в гомеостазе хряща и терапевтические возможности ингибиторов 1АК-киназ.
Члены семейства 1АК-киназ были вовлечены в дополнительные состояния, включающие миелопролиферативные нарушения (О'8иШуаи е! а1., 2007, Мо1. Iттиηо1. 44(10):2497-506), где были идентифицированы мутации 1АК2-киназ. Это указывает на то, что ингибиторы 1АК-киназ, в частности 1АК2киназ, также могут быть использованы в лечении миелопролиферативных нарушений. Кроме того, семейство 1АК-киназ, в частности 1АК1-киназа, 1АК2-киназа и 1АК3-киназа, было связано с раковыми заболеваниями, в частности с лейкемиями, например с острой миелоидной лейкемией (О'8иШуаи е! а1., Мо1. Iттиηо1. 44(10):2497-506; Х1аид е! а1., 2008, ШеийТкайои о! котабс 1АК1 ти!а!юик ίη райеи!к \νί11ι аси!е туе1о13 1еикеш1а В1оой Риъ! ЕЗйюи Рарег, ранее опубликованной он-лайн 26 декабря 2007; ЭО! 10.1182/Ь1оой-2007-05-090308) и с острой лимфобластной лейкемией (МиШдкаи е! а1., 2009) или с солидными опухолями, например с лейомиосаркомой матки (СоиЧайшекси е! а1., 2007, ТгеиЗк ίη Вюскетюа1 8с1еисек 33(3): 122-131), с раком предстательной железы (Тат е! а1., 2007, Вийбй 1оигиа1 о! Сапсег, 97, 378-383). Эти результаты указывают на то, что ингибиторы 1АК-киназ, в частности 1АК1-киназ и/или 1АК2-киназ, также могут иметь применение в лечении раковых заболеваний (лейкемии и солидных опухолей, например лейомиосаркомы, рака предстательной железы).
Кроме того, заболевание Кастлемана, множественная миелома, мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит, псориаз и саркома Капоши, вероятно, возникают вследствие гиперсекреции цитокина Е-б, биологические эффекты которого обусловлены внутриклеточной передачей сигнала 1АК-8ТАТкиназ (Те!чу1 Nака, №п1пго №кШто!о аий ТаЗатйки КЫчтоЮ. Άπΐιπίίκ Век. 2002, 4 (кирр1. 3):82338242). Этот результат показывает, что ингибитор 1АК-киназ также может найти применение в лечении вышеупомянутых заболеваний.
Связь с аутоиммунными заболеваниями была установлена для 1АК3- и ТУК2-киназ. Мутации 1АК3-киназ и также γ-с-цепи рецепторов компонентов передачи сигнала в обратном направлении и рецептора Ш7 служат причиной в совокупности для ~70% случаев возникновения тяжелого комбинированного иммунодефицита у человека (О'81еа е! а1., 2004). Следует отметить, что 1АК1-киназа кооперируется с 1АК3-киназой в трансдуцировании сигналов от γ-с-цепи рецепторов. Полиморфизмы ТУК2киназы наблюдают при системной эритематозной волчанке (8ЬЕ) (О'8иШуаи е! а1., 2007, Мо1. Iттиио1. 44(10):2497-506). Следовательно, направленное воздействие на семейство 1АК-киназ может обеспечить терапевтическую возможность в области иммуновоспалительных заболеваний.
Текущие виды терапии не являются удовлетворительными, и, следовательно, сохраняется потребность в установлении дополнительных соединений, которые могут быть полезны в лечении заболеваний, включающих деградацию хрящей, деградацию костей и/или суставов, например остеоартрита; и/или состояний, включающих воспаление или иммунные реакции, такие как болезнь Крона, ревматоидный арт
- 3 018587 рит, псориаз, аллергия дыхательных путей (например, астма, ринит), ювенильный идиопатический артрит, колит, воспалительные заболевания кишечника, обусловленные действием эндотоксина болезненные состояния (например, осложнения после шунтирования или хронические обусловленные действием эндотоксина состояния, способствующие возникновению, например, хронической сердечной недостаточности), заболевания, включающие ухудшение ремоделирования хряща (например, заболевания, включающие анаболическую стимуляцию хондроцитов), врожденные мальформации хряща, заболевания, связанные с гиперсекрецией 1Ь6, и отторжение трансплантата (например, отторжение пересаженного органа). Ингибиторы ΙΆΚ-киназ также могут найти применение в лечении пролиферативных заболеваний. В частности, ингибиторы ΙΆΚ-киназ находят применение в лечении раковых заболеваний, в особенности, лейкемий и солидных опухолей (например, лейомиосаркомы матки, рака предстательной железы). Настоящее изобретение, таким образом, обеспечивает соединения, способы для их изготовления и фармацевтические композиции, содержащие соединение изобретения вместе с подходящим фармацевтическим носителем. Настоящее изобретение также обеспечивает применение соединения изобретения в получении лекарственного препарата для лечения дегенеративных заболеваний суставов.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение основано на открытии того, что ингибиторы ΙΆΚ-киназы являются полезными в лечении заболеваний, включающих деградацию хряща, деградацию кости и/или сустава, например остеоартрита; и/или состояний, включающих воспаление или иммунные реакции, таких как болезнь Крона, ревматоидный артрит, псориаз, аллергия дыхательных путей (например, астма, ринит), ювенильный идиопатический артрит, колит, воспалительные заболевания кишечника, обусловленные воздействием эндотоксина болезненные состояния (например, осложнения после шунтирования или хронические обусловленные действием эндотоксина состояния, способствующие возникновению, например, хронической сердечной недостаточности), заболевания, включающие ухудшение ремоделирования хряща (например, заболевания, включающие анаболическую стимуляцию хондроцитов), врожденные мальформации хряща, заболевания, связанные с гиперсекрецией 1Ь6, и отторжение трансплантата (например, отторжение пересаженного органа). Ингибиторы ΙΆΚ-киназ также могут найти применение в лечении пролиферативных заболеваний. В частности, ингибиторы ΙΆΚ-киназ находят применение в лечении раковых заболеваний, в особенности, лейкемий и солидных опухолей (например, лейомиосаркомы матки, рака предстательной железы). Настоящее изобретение также обеспечивает способы для получения этих соединений, фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, и способы лечения заболеваний, включающих деградацию хряща, деградацию сустава и/или воспаление хряща, путем введения соединения изобретения.
В связи с вышеизложенным в первом аспекте изобретения раскрывают применение 1,2,4триазоло[1,5-а]пиридиновых соединений, имеющих формулу (I)
в которой
Ь1 выбирают из одинарной связи, -О-, -С(О)-, -С[=И(К4а)]-, -И(К4а)-, -СОИ(К4а)-, -8О2И(К4а)-, -8(0)2-, -И(К4а)СО-, -СИ2-И(К4а)- или -И(К4а)8О2-;
К3Ь независимо выбирают из замещенного или незамещенного С6-10арила, замещенного или незамещенного С3-С7 циклоалкила, замещенного или незамещенного 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8, замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8; или
К3Ь независимо выбирают из О-К3с, ΝΗ-Κ3°, СО-К3с и СХ'Ж (К4а)-К3с;
К3с независимо выбирают из замещенного С1-С6алкила, замещенного или незамещенного С6-10арила, замещенного или незамещенного С3-С7циклоалкила, замещенного или незамещенного 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8, замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8;
каждый К4а независимо выбирают из Н, С1-С6алкила, замещенного С1-С6алкила, С3-С7циклоалкила;
причем заместители в определениях К3Ь , К3с, К4а выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -КК'8О2К, -8О2ККК', -С(О)К, -С(О)ОК, ОС(О)К, -ЯК'С(О)К, -С(О)ЯКК', -ΝΚΚ', -(СК'К')тОК', где каждый К независимо выбран из Н, С1-С8алкила, -(СН2)1(С6-С10арила), -(СН2)1(5-10-членного гетероарила, включающего 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О, или 8), -(СН2)1(С3-С10циклоалкила) и -(СН2)1(4-10-членного гетероциклоалкила, включающего 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О, или 8), где 1 представляет целое число 0-4;
любая алкильная группа может быть замещена галогеном или ОН;
любой арил, гетероарил, циклоакил или гетероциклоалкил могут быть замещены замещенным или
- 4 018587 незамещенным Сд-С/алкилом. галогеном, незамещенным Сд-С/алкокси. незамещенным С1-С4галогеналкилом, незамещенным С1-С4гидроксиалкилом или незамещенным С1-С4галогеналкокси или ОН;
каждый К' независимо представляет Н или С1-С6алкил;
п1 равно 0, 1, 2, 3 или 4;
при условии, что
ί) когда Ь1 представляет собой -Ο-, -Ν(Κ4α)-, -СН2-Ы(К4а)-, -СОЫ(К4а)- или -§Ο2Ν(Κ4α)- и К3Ь является отличным от циклоалкила, арила или 5-10-членного гетероарила, тогда п1 равен 1, 2, 3 или 4;
ίί) когда Ь1 представляет собой связь, п1 равен 0, и К3Ь представляет собой -ОК3с, тогда К3с является отличным от Ме или СР3;
или его фармацевтически приемлемая соль, в лечении и/или предупреждении заболеваний, включающих деградацию хряща, деградацию кости и/или сустава; и/или состояний, включающих воспаление или иммунные реакции, таких как болезнь Крона, ревматоидный артрит, псориаз, аллергия дыхательных путей, ювенильный идиопатический артрит, колит, воспалительные заболевания кишечника, обусловленные действием эндотоксина болезненные состояния, заболевания, включающие ухудшение ремоделирования хряща, врожденные мальформации хряща, болезни Кастлемена, множественной миеломы, псориаза, саркомы Капоши и/или месангиального пролиферативного гломерунефрита и отторжение трансплантата; или пролиферативных заболеваний.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение раскрывает применение 1,2,4-триазоло[1,5а]пиридиновых соединений формулы I, которые способны быть действенными в модулировании активности ΙΆΚ-кнназ ίη νίνο.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей для лечения и/или предупреждения заболеваний, включающих деградацию хряща, деградацию кости и/или сустава, например остеоартрита; и/или состояний, включающих воспаление или иммунные реакции, такие как болезнь Крона, ревматоидный артрит, псориаз, аллергия дыхательных путей (например, астма, ринит), ювенильный идиопатический артрит, колит, воспалительные заболевания кишечника, обусловленные действием эндотоксина болезненные состояния (например, осложнения после шунтирования или хронические обусловленные действием эндотоксина состояния, способствующие возникновению, например, хронической сердечной недостаточности), заболевания, включающие ухудшение ремоделирования хряща (например, заболевания, включающие анаболическую стимуляцию хондроцитов), врожденные мальформации хряща, заболевания, связанные с гиперсекрецией 1Ьб, и отторжение трансплантата (например, отторжение пересаженного органа) или пролиферативных заболеваний.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения изобретения в лечении или в предупреждении состояния, выбранного из состояний, перечисленных в этом документе, особенно таких состояний, которые могут быть связаны с аберрантной активностью .ГАК-киназ, таких как заболевания, включающие деградацию хряща, деградацию кости и/или сустава, например остеоартрит; и/или состояния, включающие воспаление или иммунные реакции, такие как болезнь Крона, ревматоидный артрит, псориаз, аллергия дыхательных путей (например, астма, ринит), ювенильный идиопатический артрит, колит, воспалительные заболевания кишечника, обусловленные действием эндотоксина болезненные состояния (например, осложнения после шунтирования или хронические обусловленные действием эндотоксина состояния, способствующие возникновению, например, хронической сердечной недостаточности), заболевания, включающие ухудшение ремоделирования хряща (например, заболевания, включающие анаболическую стимуляцию хондроцитов), врожденные мальформации хряща, заболевания, связанные с гиперсекрецией 1Ьб, и отторжение трансплантата (например, отторжение пересаженного органа). Ингибиторы 1АК-киназ также могут найти применение в лечении пролиферативных заболеваний. В частности, ингибиторы 1АК-киназ находят применение в лечении раковых заболеваний, в особенности лейкемий и солидных опухолей (например, лейомиосаркомы матки, рака предстательной железы). В конкретном варианте осуществления состояние выбирают из воспаления, такого как ревматоидный артрит, ювенильный идиопатический артрит, псориаз, аллергия дыхательных путей (например, астма, ринит), воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона, колит), обусловленные действием эндотоксина болезненные состояния (например, осложнения после шунтирования или хронические обусловленные действием эндотоксина состояния, способствующие возникновению, например, хронической сердечной недостаточности) и отторжение пересаженного органа; и деградации или дегенерации хряща, кости и/или сустава, такой как остеоартрит.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения изобретения в лечении или в предупреждении пролиферативных нарушений, в частности ракового заболевания, (например, солидные опухоли), лейкемий, множественной миеломы или псориаза.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения изобретения в лечении или в предупреждении состояния, которое причинно связано с аномальной активностью 1АК-киназ.
Другие цели и преимущества изобретения станут ясны специалистам в данной области из рассмот
- 5 018587 рения раздела, обеспечивающего подробное описание изобретения.
Подробное описание изобретения
Следующие термины, как подразумевают, имеют значения, представленные сразу же ниже, и являются полезными в понимании описания и предполагаемого объема настоящего изобретения.
При описании изобретения, которое может включать соединения, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений и композиций, следующие термины, если присутствуют, имеют следующие значения, если не указано иное. Также следует понимать, что описанные в этом документе любые фрагменты, определенные далее ниже, могут быть замещены разнообразными заместителями и что соответственные определения предназначены для включения таких замещенных фрагментов в пределах их объема, который изложен ниже. Если не установлено иное, термин замещенный должен быть определен так, как изложено ниже. Следует дополнительно понимать, что термины группы и радикальные группы могут считаться взаимозаменяемыми при использовании в этом документе.
Ацил относится к радикальной группе -С(О)К20, где К20 представляет собой водород, С1-С8алкил, С3-С10циклоалкил, С3-С10циклоалкилметил, 4-10-членный гетероциклоалкил, арил, арилалкил, 5-10членный гетероарил или гетероарилалкил, которые определены в этом документе. Репрезентативные примеры включают формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил и бензилкарбонил, но не ограничиваются этим. Характерными ацильными группами являются -С(О)Н, -С(О)С1-С8алкил, -С(О)-(СН2)1(С6-С10арил), -С(О)-(СН2)1(5-10-членный гетероарил), -С(О)-(СН2)1(С3-С10циклоалкил) и -С(О)-(СН2)1(4-10-членный гетероциклоалкил), где ΐ представляет собой целое число от 0 до 4.
Замещенный ацил относится к радикальной группе -С(О)К21, где К21 независимо представляет собой С1-С8алкил, замещенный галогеном или гидроксигруппой; или С3-С10циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, С6-С10арил, арилалкил, 5-10-членный гетероарил или гетероарилалкил, каждый из которых замещен незамещенным С1-С4алкилом, галогеном, незамещенной С1-С4алкоксигруппой, незамещенным С1-С4галогеналкилом, незамещенным С1-С4гидроксиалкилом или незамещенной С1-С4галогеналкоксигруппой или гидроксигруппой.
23 22
Ациламиногруппа относится к радикальной группе ΝΚ С(О)К , где К представляет собой водород, С1-С8 алкил, С3-С10циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, С6-С10арил, арилалкил, 5-10членный гетероарил или гетероарилалкил, и К23 представляет собой водород, С1-С8алкил, С3-С10циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, С6-С10арил, арилалкил, 5-10-членный гетероарил или гетероарилалкил, которые определены в этом документе. Характерная ациламиногруппа включает формиламиногруппу, ацетиламиногруппу, циклогексилкарбониламиногруппу, циклогексилметилкарбониламиногруппу, бензоиламиногруппу и бензилкарбониламиногруппу, но не ограничивается этим.
Характерные ациламиногруппы представляют собой -ЫК^'ЦОкУ-Уалкил, -№21'С(О)-(СН2\(С6С10арил), -№21'С(О)-(СН2Х (5-10-членный гетероарил), -№21'С(О)-(СН2\(С3-С10циклоалкил) и -NΚ21'С(О)-(СН2)ΐ (4-10-членный гетероциклоалкил), где ΐ представляет собой целое число от 0 до 4, каждый К21' независимо представляет собой Н или С1-С8алкил.
Замещенная ациламиногруппа относится к радикальной группе -ЫК24С(О)К25, где
К24 независимо представляет собой Н, С1-С8алкил, замещенный галогеном или гидроксигруппой; или С3-С10циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, С6-С10арил, арилалкил, 5-10-членный гетероарил или гетероарилалкил, каждый из которых замещен незамещенным С1-С4алкилом, галогеном, незамещенной С1-С4алкоксигруппой, незамещенным С1-С4галогеналкилом, незамещенным С1-С4гидроксиалкилом, или незамещенной С1-С4галогеналкоксигруппой или гидроксигруппой; и
К25 независимо представляет собой Н, С1-С8алкил, замещенный галогеном или гидроксигруппой; или С3-С10циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, С6-С10арил, арилалкил, 5-10-членный гетероарил или гетероарилалкил, каждый из которых замещен незамещенным С1-С4алкилом, галогеном, незамещенной С1-С4алкоксигруппой, незамещенным С1-С4галогеналкилом, незамещенным С1-С4гидроксиалкилом, или незамещенной С1-С4галогеналкоксигруппой или гидроксилом;
при условии, что по меньшей мере один из заместителей: К24 или К25 является отличным от Н.
Алкоксигруппа относится к группе -ОК26, где К26 представляет собой С1-С8алкил. Конкретные алкоксигруппы представляют собой метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, нбутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, н-пентоксигруппу, н-гексоксигруппу и 1,2диметилбутоксигруппу. Конкретные алкоксигруппы являются низшими алкоксигруппами, то есть имеют от 1 до 6 атомов углерода. Дополнительные конкретные алкоксигруппы имеют от 1 до 4 атомов углерода.
Замещенная алкоксигруппа относится к алкоксигруппе, замещенной одной или несколькими группами из тех групп, которые перечислены в определении замещенного в этом документе, и в особенности относится к алкоксигруппе, имеющей 1 или более заместителей, например от 1 до 5 заместителей, особенно от 1 до 3 заместителей и в особенности 1 заместитель, выбранный из группы, состоящей из аминогруппы, замещенной аминогруппы, С6-С10арила, -О-арила, карбоксила, цианогруппы. С3-С10циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, галогена, 5-10-членного гетероарила, гидроксила, нитрогруппы, тиоалкоксигруппы, тио-О-арила, тиола, алкил-8-(О)-, арил-8-(О)-, алкил-8-(О)2- и арил-8-(О)2-. Показательные замещенные алкоксигруппы представляют собой -О-(СН2)1(С6-С10арил), -О-(СН2)1(5-10
- 6 018587 членный гетероарил), -О-(СН2)1(Сз-С1оЦиклоалкил) и -О-(СН2)1(4-10-членный гетероциклоалкил), где ΐ является целым числом от 0 до 4, и любые присутствующие арильные, гетероарильные, циклоалкильные или гетероциклоалкильные группы могут быть сами по себе замещены незамещенным С1-С4алкилом, галогеном, незамещенной С1-С4алкоксигруппой, незамещенным С1-С4галогеналкилом, незамещенным С1-С4гидроксиалкилом или незамещенной С1-С4галогеналкоксигруппой или гидроксилом. Конкретные показательные замещенные алкоксигруппы представляют собой ОСР3, ОСН2СР3, ОСН2Рй, ОСН2циклопропил, ОСН2СН2ОН, ОСН2СН^Ме2.
Алкоксикарбонил относится к радикальной группе -С(О)-ОК27, где К27 представляет собой С1-С8 акил, С3-С10циклоалкил, С3-С10циклоалкилалкил, 4-10-членный гетероциклоалкилалкил, арилалкил или 5-10-членный гетероарилалкил, которые определены в этом документе. Показательные алкоксикарбонильные группы представляют собой С(О)О-С1-С8алкил, -С(О)О-(СН2ф(С6-С10арил), -С(О)О-(СН2ф(5-10членный гетероарил), -С(О)О-(СН2)фС3-С10циклоалкил) и -С(О)О-(СН2ф(4-10-членный гетероциклоалкил) , где ΐ является целым числом от 0 до 4.
Замещенный алкоксикарбонил относится к радикальной группе -С(О)-ОК28, где К28 представляет собой С1-С8акил, С3-С10циклоалкил, С3-С10циклоалкилалкил или 4-10-членный гетероциклоалкилалкил, каждый из которых замещен галогеном, замещенной или незамещенной аминогруппой или гидроксигруппой; или С6-С10арилалкил или 5-10-членный гетероарилалкил, каждый из которых замещен незамещенным С1-С4алкилом, галогеном, незамещенной С1-С4алкоксигруппой, незамещенным С1-С4галогеналкилом, незамещенным С1-С4гидроксиалкилом или незамещенной С1-С4галогеналкоксигруппой или гидроксилом.
Алкил означает неразветвленный или разветвленный алифатический углеводород, имеющий 1-20 атомов углерода. Особый алкил имеет 1-12 атомов углерода. Более особый представляет собой низший алкил, который имеет 1-6 атомов углерода. Дополнительная особая алкильная группа имеет 1-4 атома углерода. Показательные группы с прямой цепью включают метил, этил, н-пропил, и н-бутил. Разветвленный означает, что одна или более низших алкильных групп, таких как метил, этил, пропил или бутил, являются присоединенными к линейной алкильной цепи, характерные группы с разветвленной цепью включают изопропил, изобутил, трет-бутил и изоамил.
Замещенный алкил относится к алкильной группе, замещенной галогеном или ОН.
Арил относится к одновалентной ароматической углеводородной группе, полученной удалением одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической циклической системы. В особенности, арил относится к ароматической циклической структуре, моноциклической или полициклической, которая включает от 6-10 кольцевых членов. В том случае, когда арильная группа представляет собой моноциклическую кольцевую систему, она предпочтительно содержит 6 атомов углерода. Обычные арильные группы включают группы, полученные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, флуорантена, флуорена, гексацена, гексафена, гексалена, аз-индацена, сим-индацена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плиадена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена и тринафталина, но не ограничиваются этим. Особенно арильные группы включают фенил, нафтил, инденил и тетрагидронафтил.
Замещенный арил относится к арильной группе, замещенной одной или несколькими группами из тех групп, которые перечислены в определении замещенного в этом документе, и особенно относится к арильной группе, которая может быть необязательно замещена 1 или более заместителями. Конкретно, замещенный арил относится к арильной группе, замещенной одной или более группами, выбранными из галогена, С1-С8алкила, С1-С8галогеналкила, С1-С8галогеналкоксигруппы, гидроксигруппы, С1С8алкоксигруппы.
Примеры репрезентативных замещенных арилов включают следующее:
В этих формулах один из заместителей К49 или К50 может представлять собой водород, и по меньшей мере один из заместителей К49 или К50 независимо выбирают из С1-С8алкила, С1-С8алкоксигруппы.
Азидогруппа относится к радикальной группе -Ν3.
Циклоалкил относится к циклическим неароматическим гидрокарбильным группам, имеющим от 3 до 10 атомов углерода. Такие циклоалкильные группы включают в качестве примера однокольцевые структуры, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
Замещенный циклоалкил относится к циклоалкильной группе, которая определена выше, замещенной одной или несколькими группами из тех групп, которые перечислены в определении замещенного в этом документе, и особенно относится к циклоалкильной группе, имеющей 1 или более заместителей, например от 1 до 5 заместителей, особенно от 1 до 3 заместителей, в особенности 1 заместитель.
- 7 018587
Цианогруппа относится к радикальной группе -ΟΝ.
Галогено или галоген относится к фтору (Г), хлору (С1), брому (Вг) и йоду (I). Конкретные галогеногруппы представляют собой либо фтор, либо хлор.
Г етеро в том случае, когда используют для описания соединения или группы, присутствующей в соединении, означает, что один или более атомов углерода в соединении или в группе были заменены гетероатомом азота, кислорода или серы. Гетеро может быть применен к любым гидрокарбильным группам, описанным выше, таким как алкил, например гетероалкил, циклоалкил, например гетероциклоалкил, арил, например гетероарил, циклоалкенил, например циклогетероалкенил, и тому подобное, имеющим от 1 до 5, в особенности от 1 до 3 гетероатомов.
Гетероарил означает ароматическую циклическую структуру, моноциклическую или полициклическую, которая включает один или более гетероатомов и 5-12 кольцевых членов, более обычно 5-10 кольцевых членов. Гетероарильная группа может представлять собой, например, 5-членное или 6членное моноциклическое кольцо или бициклическую структуру, образованную из конденсированных 5и 6-членных колец, или из двух конденсированных 6-членных колец, или в качестве дополнительного примера из двух конденсированных 5-членных колец. Каждое кольцо может содержать вплоть до четырех гетероатомов, обычно выбранных из азота, серы и кислорода. Обычно гетероарильное кольцо будет содержать вплоть до 4 гетероатомов, более обычно вплоть до 3 гетероатомов, более обычно вплоть до 2, например 1 гетероатом. В одном варианте осуществления гетероарильное кольцо содержит по меньшей мере 1 атом азота в кольце. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или, по существу, неосновными, как в случае азота в индоле или в пирроле. В большинстве случаев число основных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включая любые аминогруппы-заместители кольца, будет составлять менее 5. Примеры 5-членных моноциклических гетероарильных групп включают пиррольные, фурановые, тиофеновые, имидазольные, фуразановые, оксазольные, оксадиазольные, оксатриазольные, изоксазольные, тиазольные, изотиазольные, пиразольные, триазольные группы, но не ограничиваются этим. Примеры 6-членных моноциклических гетероарильных групп включают пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и триазин, но не ограничиваются этим. Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих 5-членное кольцо, конденсированное с другим 5-членным кольцом, включают имидазотиазол и имидазоимидазол, но не ограничиваются этим. Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих 6-членное кольцо, конденсированное с 5-членным кольцом, включают бензофурановые, бензотиофеновые, бензимидазольные, бензоксазольные, изобензоксазольные, бензизоксазольные, бензтиазольные, бензизотиазольные, изобензофурановые, индольные, изоиндольные, изоиндолоновые, индолизиновые, индолиновые, изоиндолиновые, пуриновые (например, аденин, гуанин), индазольные, пиразолопиримидиновые, триазолопиримидиновые, бензодиоксольные и пиразолопиридиновые группы, но не ограничиваются этим. Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих два конденсированных 6-членных кольца, включают хинолиновые, изохинолиновые, хромановые, тиохромановые, хроменовые, изохроменовые, хромановые, изохромановые, бензодиоксановые, хинолизиновые, бензоксазиновые, бензодиазиновые, пиридопиридиновые, хиноксалиновые, хиназолиновые, циннолиновые, фталазиновые, нафтиридиновые и птеридиновые группы, но не ограничиваются этим. Конкретные гетероарильные группы представляют собой гетероарильные группы, полученные из тиофена, пиррола, бензотиофена, бензофурана, индола, пиридина, хинолина, имидазола, оксазола и пиразина.
Примеры репрезентативного арила, имеющего гетероатомы, содержащий замещение, включают следующее:
где каждый выбирают из С(К54)2, ΝΚ54, О и 8; и каждый Υ выбирают из карбонила, ΝΚ54, О и 8; и К54 представляет собой независимо водород, С1-С8алкил, С3-С10циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, С6-С10арил, 5-10-членный гетероарил.
Примеры репрезентативных гетероарилов включают следующее:
- 8 018587
где каждый Υ выбирают из карбонила, Ν, КК55, О и 8; и К55 независимо представляет собой водород, Сг С8алкил, С3-С10циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, С6-С10арил, и 5-10-членный гетероарил.
Используемый в этом документе термин гетероциклоалкил относится к 4-10-членному, стабильному гетероциклическому неароматическому кольцу и/или включает конденсированные кольца, содержащие один или более гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8. Конденсированная гетероциклическая кольцевая система может включать карбоциклические кольца и требует включения только одного гетероциклического кольца. Примеры гетероциклических колец включают морфолин, пиперидин (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил) , пирролидин (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), пирролидон, пиран (2Н-пиран или 4Н-пиран), дигидротиофен, дигидропиран, дигидрофуран, дигидротиазол, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, диоксан, тетрагидропиран (например, 4-тетрагидропиранил), имидазолин, имидазолидинон, оксазолин, тиазолин, 2-пиразолин, пиразолидин, пиперазин и Ν-алкилпиперазины, такие как Ν-метилпиперазин, но не ограничиваются этим. Дополнительные примеры включают тиоморфолин и его 8-оксид и 8,8-диоксид (в особенности тиоморфолин). Еще дополнительные примеры включают азетидин, пиперидон, пиперазон и Ν-алкилпиперидины, такие как Ν-метилпиперидин. Конкретные примеры гетероциклоалкильных групп показаны в следующих иллюстративных примерах:
где каждый Υ выбирают из СК56, С(К56)2, ΝΚ56, О и 8; и каждый Υ выбирают из ΝΚ56, О и 8; и К56 независимо представляет водород, С1-С8алкил, С3-С10циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, С6-С10арил, и 5-10-членный гетероарил. Эти гетероциклоалкильные кольца могут быть необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из ацила, ациламиногруппы, ацилоксигруппы (-О-ацил или -ОС(О)К20), алкоксигруппы, алкоксикарбонила, алкоксикарбониламиногруппы (-ΝΚ''-алкоксикарбонил или -ИИ-С(О)-ОК27), аминогруппы, замещенной аминогруппы, аминокарбонила (амидогруппа или -С(О)-ИК2), аминокарбониламиногруппы (-ΝΚ'^^-ΝΚ'^), аминокарбонилоксигруппы (-О-С(О)-ИК2), аминосульфонила, сульфониламиногруппы, арила, -О-арила, азидогруппы, карбоксила, цианогруппы, циклоалкила, галогена, гидроксигруппы, нитрогруппы, тиола, -8-алкила, -8арила, -8(О)-алкила, -8(О)-арила, 8(О)2-алкила и -8(О)2-арила. Группы-заместители включают карбонил или тиокарбонил, который обеспечивает, например, производные лактама и мочевины.
Гидроксигруппа относится к радикальной группе -ОН.
Нитрогруппа относится к радикальной группе -ΝΌ2.
Замещенный относится к группе, в которой один или более атомов водорода, каждый независимо, заменены одинаковыми или различными заместителями.
Среднему специалисту в области органического синтеза будет ясно, что максимальное число гетероатомов в стабильном, химически возможном (допустимом) гетероциклическом кольце, является ли оно ароматическим или неароматическим, определяется размером кольца, степенью ненасыщенности и валентностью гетероатомов. Как правило, гетероциклическое кольцо может иметь от одного до четырех гетероатомов, если гетероароматическое кольцо является химически возможным и стабильным.
Фармацевтически приемлемый означает разрешенный или одобренный регуляторным органом правительства страны или штата или соответствующим органом стран, отличных от Соединенных Штатов, или то, что приведено в Фармакопее США или в других общепризнанных фармакопеях для приме- 9 018587 нения на животных и в большей степени на людях.
Фармацевтически приемлемая соль относится к соли соединения изобретения, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает желательной фармакологической активностью исходного (родоначального) соединения. В частности, такие соли являются нетоксичными и могут представлять собой соли присоединения неорганических и органических кислот и соли присоединения основания. Конкретно, такие соли включают:
1) соли присоединения кислоты, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, и тому подобное; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфокислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и тому подобное; или (2) соли, образованные либо при замене кислотного протона, присутствующего в исходном соединении, на ион металла, например ион щелочного металла, ион щелочно-земельного металла или ион алюминия; либо при его координации с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, Ν-метилглюкамин и тому подобное. Соли дополнительно включают только в качестве примера натрий, калий, кальций, магний, аммоний, тетраалкиламмоний и тому подобное; и в том случае, когда соединение содержит основную функциональность, соли нетоксичных органических или неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, тартрат, мезилат, ацетат, малеат, оксалат и тому подобное.
Термин фармацевтически приемлемый катион относится к приемлемому катионному противоиону кислотной функциональной группы. В качестве примера таких катионов могут быть приведены натриевые, калиевые, кальциевые, магниевые, аммониевые, тетраалкиламмониевые катионы и тому подобное.
Фармацевтически приемлемая среда для лекарства относится к разбавителю, адъюванту, эксципиенту или носителю, с которым соединение изобретения вводят.
Субъект включает людей. Термины человек, пациент и субъект используют в этом документе взаимозаменяемо.
Предупреждение или предотвращение относится к снижению риска приобретения или развития заболевания или нарушения (то есть к фактору, способствующему тому, чтобы по меньшей мере один из клинических симптомов заболевания не развивался у субъекта, который мог быть подвергнут воздействию вызывающего заболевание вещества, или который мог быть предрасположен данному заболеванию, с опережением начала заболевания).
Термин профилактика относят к предупреждению и относится к мере или к процедуре, целью которой является предупреждение, а не лечение или вылечивание заболевания. Неограничивающие примеры профилактических мер могут включать введение вакцин; введение гепарина с низкой молекулярной массой госпитализированным пациентам с риском тромбоза вследствие, например, иммобилизации; и введение противомалярийного средства, такого как хлорохин, накануне визита географической зоны, где малярия является эндемической или где риск заражения малярией является высоким.
Процесс лечения или лечение любого заболевания или нарушения относится в одном варианте осуществления к уменьшению интенсивности симптомов заболевания или нарушения (то есть к купированию заболевания или к снижению проявления степени или тяжести по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления процесс лечения или лечение относится к улучшению по меньшей мере одного физического параметра, который не может быть явным (заметным) для субъекта. В еще одном варианте осуществления процесс лечения и лечение относится к модулированию заболевания или нарушения либо физически (например, стабилизация явного симптома), физиологически, (например, стабилизация физического параметра), либо обоими методами. В дополнительном варианте осуществления процесс лечения и лечение относится к замедлению прогрессирования заболевания.
Используемый в этом документе термин состояние(я), включающее(ие) воспаление относится к группе состояний, включающих ревматоидный артрит, остеоартрит, ювенильный идиопатический артрит, псориаз, аллергию дыхательных путей (например, астма, ринит), воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона, колит), обусловленные действием эндотоксина болезненные состояния (например, осложнения после шунтирования или хронические обусловленные действием эндотоксина состояния, способствующие возникновению хронической сердечной недостаточности) и сопутствую- 10 018587 щие заболевания, вовлекающие в патологический процесс хрящ, такие как заболевания суставов. В особенности термин относится к ревматоидному артриту, остеоартриту, аллергии дыхательных путей (например, астме) и воспалительным заболеваниям кишечника.
Используемые в этом документе термины состояние(я), вовлекающее(ие) в патологический процесс иммунную реакцию или аутоиммунные заболевания используют взаимозаменяемо и используют при обращении к группе заболеваний, включающих обструктивное заболевание дыхательных путей, в том числе СОРИ (хроническую обструктивную болезнь легких), астму (например, наследственную (эндогенную) бронхиальную астму, приобретенную (экзогенную) бронхиальную астму, пылевую астму, детскую астму), в особенности хроническую или застарелую астму (например, поздную астму и гиперчувствительность дыхательных путей), бронхит, в том числе бронхиальную астму, системную эритематозную волчанку (8ЬЕ), множественный склероз, сахарный диабет типа I и осложнения, сопутствующие тому, атопическую экзему (атопический дерматит), контактный дерматит и дополнительные экзематозные дерматиты, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона и неспецифический язвенный колит), атеросклероз и амиотрофический латеральный склероз. Особенно термин относится к СОРИ (хроническая обструктивная болезнь легких), астме, системной эриматозной волчанке, сахарному диабету типа I и воспалительному заболеванию кишечника.
Использованный в этом документе термин отторжение трансплантата относится к острому или хроническому отторжению алло- или ксенографтов клеток, ткани или цельных органов, например панкреатического островка, стволовых клеток, костного мозга, кожи, мышцы, роговичной ткани, нейрональной ткани, сердца, легких, объединенного аппарата сердце-легкие, почки, печени, кишечника, поджелудочной железы, трахеи или пищевода, или к заболеваниям-реакциям трансплантат против хозяина.
Использованный в этом документе термин пролиферативное(ые) заболевание(я) относится к состояниям, таким как раковое заболевание (например, лейомиосаркома матки или рак предстательной железы), миелопролиферативные нарушения, называемые, в частности, как активирующие мутации 1АК2-киназы (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия и миелоидная метаплазия с миелофиброзом), лейкемия (например, острая миелоидная лейкемия и острая лимфобластная лейкемия), множественная миелома, псориаз, рестеноз, склеродермит или фиброз. В частности, термин относится к раковому заболеванию, лейкемии, множественной миеломе и псориазу.
Использованный в этом документе термин раковое заболевание относится к злокачественному или доброкачественному росту клеток на коже или в органах тела, например и без ограничения, в молочной (грудной) железе, предстательной железе, легком, почке, поджелудочной железе, желудке или кишечнике. Раковое заболевание имеет тенденцию инфильтрировать в смежную ткань и распространяться (метастазировать) в отдаленных органах, например в кости, печени, легком или мозге. Используемый в этом документе термин раковое заболевание включает как типы клеток метастатической опухоли, такие как меланома, лимфома, лейкемия, фибросаркома, рабдомиосаркома и мастоцитома, но не ограниченные этим, так и типы карциномы тканей, такие как раковое заболевание прямой и ободочной кишки, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, рак почек, рак желудка, глиобластома, первичный рак печени, рак яичников, рак предстательной железы и лейомиосаркома матки, но не ограниченные этим.
Использованный в этом документе термин лейкемия относится к неопластическим заболеваниям крови и кроветворных органов. Такие заболевания могут вызывать дисфункцию костного мозга и иммунной системы, что делает организм хозяина высокочувствительным к инфекции и кровотечению. В частности, термин лейкемия относится к острой миелоидной лейкемии (АМЬ) и к острой лимфобластной лейкемии (АЬЬ).
Использованный в этом документе термин заболевания, включающие ухудшение ремоделирования хряща или заболевания, включающие анаболическую стимуляцию хондроцитов включает состояния, такие как остеоартрит, псориатический артрит, ювенильный ревматоидный артрит, подагрический артрит, септический или инфекционный артрит, реактивный артрит, симпатическая рефлекторная дистрофия, альгодистрофия, синдром Τίθΐζθ или костальный хондрит, фибромиалгия, остеохондрит, нейрогенный или невропатический артрит, артропатия, эндемические формы артрита, например деформирующий остеоартрит эндемический, болезнь М§е1еш и болезнь НаиШдоби; дегенерация, являющаяся результатом фибромиалгии, системной эритематозной волчанки, склеродермы и анкилозирующего спондилита.
Использованный в этом документе термин врожденная(ые) мальформация(ии) хряща включает состояния, такие как наследственный хондролиз, хондродисплазии и псевдохондродисплазии, в частности, но без ограничения, микротия, анотия, метафизарная хондродисплазия и сопутствующие тому нарушения.
Использованный в этом документе термин заболевание(я), связанное(ые) с гиперсекрецией 1Ьб включает состояния, такие как болезнь Кастлемана, множественная миелома, псориаз, саркома Капоши и/или мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит.
Соединение(я) изобретения и эквивалентные выражения, как подразумевается, охватывают соединения с формулой(ами), которая(ые) описана выше в данном документе, где выражение включает
- 11 018587 фармацевтически приемлемые соли.
В том случае, когда в этом документе диапазоны относятся, например, но без ограничения, к С1-С8 алкилу, то упоминание диапазона следует рассматривать как представление каждого члена вышеупомянутого диапазона.
Все изотопные варианты соединений, обеспеченные в этом документе, радиоактивные или нерадиоактивные, как подразумевается, попадают в пределы объема изобретения.
Также следует понимать, что соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но отличаются природой или последовательностью связывания их атомов или расположением их атомов в пространстве, называют термином изомеры. Изомеры, которые отличаются расположением их атомов в пространстве, называют термином стереоизомеры.
Стереоизомеры, которые не являются зеркальными изображениями друг друга, называют термином диастереомеры, и стереоизомеры, которые являются неналагающимися зеркальными изображениями друг друга, называют термином энантиомеры. В том случае, когда соединение имеет асимметрический центр, например, он является связанным с четырьмя различными группами, возможна пара энантиомеров. Энантиомер может быть охарактеризован абсолютной конфигурацией его асимметрического центра и описан правилами В- и ^-последовательности по системе Кана и Прелога или направлением, в котором молекула вращает плоскость поляризованного света, и обозначен как правовращающий или левовращающий (то есть как (+)- или (-)-изомеры соответственно). Хиральное соединение может существовать либо как индивидуальный энантиомер, либо как смесь энантиомеров. Смесь, содержащую равные пропорции энантиомеров, называют как рацемическая смесь.
Таутомеры относятся к соединениям, которые имеют взаимозаменяемые формы конкретной структуры соединения и которые варьируются по смещению атомов водорода и электронов. Так, две структуры могут находиться в равновесии посредством движения п-электронов и атома (обычно Н). Например, енолы и кетоны являются таутомерами, так как они быстро взаимопревращаются в результате обработки либо кислотой, либо основанием. Другой пример таутомеризма представляет собой аци- и нитроформы фенилнитрометана, которые подобным образом образуются в результате обработки кислотой или основанием.
Таутомерные формы могут быть подходящими в достижении оптимальной химической реакционной способности и биологической активности соединения, представляющего интерес.
Соединения этого изобретения могут обладать одним или более асимметрическими центрами; такие соединения, таким образом, могут быть получены как индивидуальные (К)- или (8)-стереоизомеры или как их смеси.
Если не указано иное, описание или название конкретного соединения в описании изобретения и пункты формулы, как подразумевается, включают как индивидуальные энантиомеры, так и их смеси, рацемические или иные. Способы определения стереохимии и разделение стереоизомеров являются хорошо известными в данной области.
Соединения
Настоящее изобретение основано на открытии того, что ΙΛΚ-киназы являются полезными в лечении заболеваний, включающих деградацию хряща, деградацию кости и/или сустава, например остеоартрита; и/или состояний, включающих воспаление или иммунные реакции, таких как болезнь Крона, ревматоидный артрит, псориаз, аллергия дыхательных путей (например, астма, ринит), ювенильный идиопатический артрит, колит, воспалительные заболевания кишечника, обусловленные действием эндотоксина болезненные состояния (например, осложнения после шунтирования или хронические обусловленные действием эндотоксина состояния, способствующие возникновению, например, хронической сердечной недостаточности), заболевания, включающие ухудшение ремоделирования хряща (например, заболевания, включающие анаболическую стимуляцию хондроцитов), врожденные мальформации хряща, заболевания, связанные с гиперсекрецией 1Ьб, и отторжение трансплантата (например, отторжение пересаженного органа). Ингибиторы ΙΛΚ-киназ также могут найти применение в лечении пролиферативных заболеваний. В частности, ингибиторы ΙΛΚ-киназ находят применение в лечении раковых заболеваний, в особенности лейкемий и солидных опухолей (например, лейомиосаркомы матки, рака предстательной железы), особенно заболеваний, включающих деградацию хряща, деградацию кости и/или сустава и/или воспаление, путем введения соединения изобретения. Соединения настоящего изобретения могут быть ингибиторами одного или более членов семейства ΙΛΚ-киназ; конкретно они могут ингибировать активность одной или более из киназ: 1ΛΚ1, 1ΛΚ2, 1ΛΚ3 и/или ΤΥΚ2.
В соответствии с вышеизложенным в первом аспекте изобретения раскрывают применение 1,2,4триазоло[1,5-а]пиридиновых соединений, имеющих формулу (I)
- 12 018587 в которой
в которой
Ь1 выбирают из одинарной связи, -0-, -С(О)-, -0[=Ν(Κ4α)]-, -Ν(Κ4)-, -00Ν(Κ4α)-, -8Ο2Ν(Κ4α)-, -8(0)2-, -\(Кь)С0-, -ΟΗ2-Ν(Κ4α)- или -Ν(Κ4α)802-;
К3Ь независимо выбирают из замещенного или незамещенного С6-С10арила, замещенного или незамещенного С3-С7циклоалкила, замещенного или незамещенного 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8, замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8; или
К3Ь независимо выбирают из 0-К3с, ΝΗ-Κ3°, С0-К3с и 00Ν(Κ4α)-Κ3°;
К3с независимо выбирают из замещенного С1-С6алкила, замещенного или незамещенного С6С10арила, замещенного или незамещенного С3-С7циклоалкила, замещенного или незамещенного 4-7членного гетероциклоалкила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8, замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8;
каждый К4а независимо выбирают из Н, С1-С6алкила, замещенного С1-С6алкила, С3-С7циклоалкила;
причем заместители в определениях К3Ь, К3с, К4а выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -ΝΚ'802Κ, -802ΝΚΚ', -С(0)К, -С(0)0К, -0С(0)К, -ΝΚΌ(0)Κ, -С(0)ККК', -ΝΚΚ', -(СК'К')т0К', где каждый К независимо выбран из Н, С1-С8алкила, -(СН2)4(С6-С10арила), -(СН2)4(5-10-членного гетероарила, включающего 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8), -(СН2)/С3-С10циклоалкила) и -(СН2)/4-10-членного гетероциклоалкила, включающего 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8), где ΐ представляет целое число 0-4;
любая алкильная группа может быть замещена галогеном или ОН; и любой арил, гетероарил, циклоакил или гетероциклоалкил могут быть замещены замещенным или незамещенным С1-С4алкилом, галогеном, незамещенным С1-С4алкокси, незамещенным С1-С4галогеналкилом, незамещенным С1-С4гидроксиалкилом или незамещенным С1-С4галогеналкокси или ОН;
каждый К' независимо представляет Н или С1-С6алкил;
п1 равно 0, 1, 2, 3 или 4;
при условии, что
ι) когда Ы представляет собой -0-, -Ν(Κ4α)-, -СН2^(К4а)-, -С0^К4а)- или -802Ν(Κ4α)- и К3Ь является отличным от циклоалкила, арила или 5-10-членного гетероарила, тогда п1 равен 1, 2, 3 или 4;
й) когда Ь1 представляет собой связь, п1 равен 0 и К3Ь представляет собой -0К3с, тогда К3с является отличным от Ме или СГ3;
или его фармацевтически приемлемая соль в лечении и/или предупреждении заболеваний, включающих деградацию хряща, деградацию кости и/или сустава; и/или состояний, включающих воспаление или иммунные реакции, таких как болезнь Крона, ревматоидный артрит, псориаз, аллергия дыхательных путей, ювенильный идиопатический артрит, колит, воспалительные заболевания кишечника, обусловленные действием эндотоксина болезненные состояния, заболевания, включающие ухудшение ремоделирования хряща, врожденные мальформации хряща, болезни Кастлемена, множественной миеломы, псориаза, саркомы Капоши и/или месангиального пролиферативного гломерунефрита и отторжение трансплантата; или пролиферативных заболеваний.
В предпочтительном варианте осуществления раскрывают применение соединения в соответствии с вышеупомянутой формулой I, в которой
Ь1 выбирают из одинарной связи, -0-, -С(О)-, -С[=^К4а)]-, -Ν(Κ4>, -С0^К4а)-, -802Ν(Κ4>,
-8(0)2-, -\(1<Ь)С0- или -Ν(Κ4ί1)802-, каждый К1 независимо выбирают из незамещенного С1-С6алкила, незамещенного ацила, незамещенной ациламиногруппы, незамещенной С1-С6алкоксигруппы, незамещенной амидогруппы, незамещенной аминогруппы, незамещенного аминосульфонила, сульфоновой кислоты, сложного эфира сульфоновой кислоты, карбоксигруппы, цианогруппы, незамещенного С3-С7циклоалкила, незамещенного 47-членного гетероциклоалкила, галогена и гидроксила;
- 13 018587 или его фармацевтически приемлемые соли.
В дополнительном аспекте изобретения К4а представляет собой Н, замещенный или незамещенный С1-С4алкил.
В одном варианте осуществления в отношении соединений формулы I К4а представляет собой -(СН2)п2-К6а, где п2 имеет значение 0, 1, 2 и К6а представляет собой Н, СИ, ИМе2 или тетрагидрофуранил.
В еще одном варианте осуществления в отношении соединений формулы I К4а представляет собой -СН(СН3)(СН2)п2-К6а, где п2 имеет значение 0 или 1 и К6а представляет собой Н или ОМе.
В еще одном варианте осуществления в отношении соединений формулы I К3Ь представляет собой ОРИ и 0-(4-Р-РЬ).
В одном варианте осуществления соединение соответствует формуле I и -РИ-Ы-(СН2)п1-К.3Ь представляет собой
где п2 равно п1; и К3Ь и п1 являются такими же, как описаны для формулы I; и Су3 представляет собой замещенную или незамещенную азотсодержащую 4-7-членную гетероциклоалкильную группу.
В другом варианте осуществления группа -РИ-Ы-(СН2)п1-К.3Ь является такой же, как описана в предыдущих абзацах, и К3Ь представляет собой незамещенный пиридил.
В еше одном варианте осуществления группа -РИ-Ы-(СН2)п1-К.3Ь является такой же, как описана в предыдущих абзацах, и К3Ь представляет собой пиридил, замещенный одной или более группами, выбранными из галогена, цианогруппы, нитрогруппы, трифторметила, трифторметоксигруппы, азидогруппы, -ΝΚ.'802Κ_, -8Ο2ΝΚ_Κ.', С(О)К, -с(о)ОК, -ОС(О)К, -ИК'С(О)К, -С(О)ИКК', -ИКК', -(СК.'К.')тОК.', где каждый К независимо выбирают из Н, С1-С8алкила, -(СН2)4(С6-С10арила)-, -(СН2ф(510-членного гетероарила), -(СН2)4(С3-С10циклоалкила) и -(СН2ф(4-10-членного гетероциклоалкила), где ΐ представляет собой целое число от 0 до 4.
В еще одном варианте осуществления группа -РИ-Ы-(СН2)п1-К.3Ь является такой же, как описана в предыдущих абзацах, и К3Ь представляет собой пиридил, замещенный галогеном, цианогруппой, метилом или трифторметилом.
В еше одном варианте осуществления группа -РИ-Ы-(СН2)п1-К.3Ь является такой же, как описана в предыдущих абзацах, и п1 или п2 имеет значение 1.
В еше одном варианте осуществления группа -РИ-Ы-(СН2)п1-К.3Ь является такой же, как описана в предыдущих абзацах, и п1 или п2 имеет значение 2.
В конкретном варианте осуществления раскрывают применение соединения в соответствии с фор-
- 14 018587 собой Н, арил, 5-10-членный гетероарил, гетероарил, С3-С6циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил; и т5 имеет значение 0, 1 или 2.
В другом конкретном варианте осуществления соединения применение соединения, соответствующее формуле I, и Су3 выбирают из
где каждый К5а ' независимо представляет собой С4-С4алкил, галоген, СГ3 или фенил; К5Ь представляет собой Н, арил, 5-10-членный гетероарил, гетероарил, С3-С6циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил; К5с представляет собой Н или С4-С4алкил; т5 имеет значение 0, 1 или 2; п5 имеет значение 0, 1 или 2.
В более особом варианте осуществления раскрывают применение соединения в соответствии с бой формулой из формул Уа, УЬ, Ус или Уй лю-
соответствии с лю
В более особом варианте осуществления раскрывают применение соединения в бой формулой из формул У1а, У1с или У1й
В более особом варианте осуществления раскрывают применение соединения в соответствии с бой формулой из формул УПа, УПЬ, УПе, У11Й, УПе или УП£ лю- 15 018587
о
УПа УПЪ
νΐΙ<Ι УПе VIII
В другом более особом варианте осуществления раскрывают применение соединения в соответствии с любой формулой из формул УШа, УШЪ, УШс, УПМ, УШе, УШ£, У111д, УШИ, УШ1, VIII], УШк или УШ1
УШа УШЬ УШе
νΐΙΜ
О
ΥΙΙΙο νΐΙΙΓ VII Ιε
УШк
νΐ[Ιί VIII УШк
νι т
В другом более особом варианте осуществления раскрывают применение соединения в соответствии с любой формулой из формул 1Ха, 1ХЪ, 1Хс, ΙΧά, 1Хе, 1Х£, 1Хд, 1ХИ, 1X1, 1Х|, 1Хк или 1X1
- 16 018587
В некоторых аспектах настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы X или XI
условии, что в том случае, когда соединение соответствует формуле X, гетероциклоалкильное кольцо является отличным от незамещенного морфолин-1-ила.
В одном варианте осуществления соединение соответствует формуле X. В другом варианте осуществления соединение соответствует формуле XI.
В одном конкретном варианте осуществления в отношении соединений в соответствии с формулой X К3Ь представляет собой незамещенный азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепинил, пирролидонил, пиранил, дигидротиофенил, дигидропиранил, дигидрофуранил, дигидротиазолил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, диоксанил, тетрагидропиранил, имидазолинил, имидазолидинонил, оксазолинил, тиазолинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, тиоморфолинил-8-оксид и тиоморфолинил-8,8-диоксид пиперидонил или пиперазонил.
В одном конкретном варианте осуществления в отношении соединений формулы X К3Ь представляет собой незамещенный азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, тиоморфолин-1-ил-8,8диоксид, пиперазин-1-ил или азепин-1-ил.
- 17 018587
В одном конкретном варианте осуществления в отношении соединений формулы X К3Ь представляет собой незамещенный азетидин-1-ил.
В одном конкретном варианте осуществления в отношении соединений формулы X К3Ь представляет собой незамещенный пирролидин-1-ил.
В одном конкретном варианте осуществления в отношении соединений формулы X К3Ь представляет собой незамещенный пиперидин-1-ил или пиперазин-1-ил.
В одном конкретном варианте осуществления в отношении соединений формулы X К3Ь представляет собой незамещенный тиоморфолин-1-ил-8,8-диоксид.
В одном конкретном варианте осуществления в отношении соединений формулы X К3Ь представляет собой незамещенный азепин-1-ил.
В одном конкретном варианте осуществления в отношении соединений формулы X К3Ь представляет собой азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-1-ил, пиперазин-1-ил или азепин1-ил; замещенный одной или более группами, выбранными из С1-С4алкила, С1-С4галогеналкила, цианогруппы, аминогруппы, диалкиламиногруппы, диалкиламинометила, гидроксигруппы, галогена, ацила, ациламиногруппы, С^С^идроксиалкила, С1-С4алкоксигруппы, карбоксамидогруппы и С1-С4диалкилкарбоксамидогруппы.
В одном конкретном варианте осуществления в отношении соединений формулы X К3Ь представляет собой азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-1-ил, пиперазин-1-ил или азепин1-ил; замещенный Ме, СЕ3, Е, С1, дифтором, диметилом, гидроксигруппой, цианогруппой, диметиламиногруппой, диметиламинометилом, гидроксиметилом, карбоксамидогруппой, Ν,Ν-диметилкарбоксамидогруппой, метоксигруппой, этоксигруппой или 2,2,2-трифторэтилом.
В одном конкретном варианте осуществления в отношении соединений формулы XI К3Ь представляет собой незамещенный азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепинил, пирролидонил, пиранил, дигидротиофенил, дигидропиранил, дигидрофуранил, дигидротиазолил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, диоксанил, тетрагидропиранил, имидазолинил, имидазолидинонил, оксазолинил, тиазолинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, морфолинил, тиоморфолинил-8-оксид и тиоморфолинил-8,8-диоксид пиперидонил или пиперазонил.
В одном конкретном варианте осуществления в отношении соединений формулы XI К3Ь представляет собой незамещенный азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолинил, тиоморфолин1-ил-8,8-диоксид, пиперазин-1-ил или азепин-1-ил.
В одном конкретном варианте осуществления в отношении соединений формулы XI К3Ь представляет собой незамещенный азетидин-1-ил.
В одном конкретном варианте осуществления в отношении соединений формулы XI К3Ь представляет собой незамещенный пирролидин-1-ил.
В одном конкретном варианте осуществления в отношении соединений формулы XI К3Ь представляет собой незамещенный пиперидин-1-ил или пиперазин-1-ил.
В одном конкретном варианте осуществления в отношении соединений формулы XI К3Ь представляет собой незамещенный тиоморфолин-1-ил-8,8-диоксид.
В одном конкретном варианте осуществления в отношении соединений формулы XI К3Ь представляет собой незамещенный морфолин-1-ил.
В одном конкретном варианте осуществления в отношении соединений формулы XI К3Ь представляет собой незамещенный азепин-1-ил.
В одном конкретном варианте осуществления в отношении соединений формулы XI К3Ь представляет собой азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-1-ил, пиперазин-1-ил или азепин-1-ил; замещенный одной или более группами, выбранными из С1-С4алкила, С1-С4галогеналкила, цианогруппы, аминогруппы, диалкиламиногруппы, диалкиламинометила, гидроксигруппы, галогена, ацила, ациламиногруппы, С^Сщидроксиалкила, С1-С4алкоксигруппы, карбоксамидогруппы и С1С4диалкилкарбоксамидогруппы.
В одном конкретном варианте осуществления в отношении соединений формулы XI К3Ь представляет собой азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-1-ил, пиперазин-1-ил или азепин-1-ил; замещенный Ме, СЕ3, Е, С1, дифтором, диметилом, гидроксигруппой, цианогруппой, диметиламиногруппой, диметиламинометилом, гидроксиметилом, карбоксамидогруппой, Ν,Ν-диметилкарбоксамидогруппой, метоксигруппой, этоксигруппой или 2,2,2-трифторэтилом.
В одном варианте осуществления в отношении соединений формулы I выбирают соединение из соединений, приведенных в качестве примера в табл. 1.
В одном варианте осуществления соединение изобретения не является изотопным вариантом.
В одном аспекте соединение изобретения в соответствии с любым вариантом осуществления из вариантов осуществления, описанных в этом документе, присутствует в форме свободного основания.
В одном аспекте соединение изобретения в соответствии с любым вариантом осуществления из вариантов осуществления, описанных в этом документе, представляет собой фармацевтически приемлемую соль.
Хотя точно описанные группы для каждого варианта осуществления были перечислены выше в об- 18 018587 щем порядке по отдельности, соединение изобретения включает группу, в которой несколько или каждый вариант осуществления в соответствии с вышеупомянутой формулой, а также в соответствии с другими представленными в этом документе формулами, выбирают из одного или более конкретных членов или групп, обозначенных, соответственно, для каждой переменной. Таким образом, подразумевается, что изобретение включает все комбинации таких вариантов осуществления в пределах его объема.
Другие производные соединений изобретения имеют активность как в их кислотных формах, так и в формах производных кислот, но форма, чувствительная к кислоте, часто дает преимущества растворимости, совместимости с тканью или отсроченного высвобождения в организме млекопитающего (см., Випбдагб, Н., Оемдп о£ Ргобгидк, рр. 7-9, 21-24, Е18е1У1ег, Атйегбат 1985).
Фармацевтические композиции
При применении лекарственных препаратов соединения изобретения обычно вводят в форме фармацевтической композиции. Такие композиции могут быть приготовлены способом, хорошо известным в фармацевтической области, и содержат по меньшей мере одно активное соединение. Как правило, соединения этого изобретения вводят в фармацевтичски эффективном количестве. Количество соединения, собственно вводимое, обычно будет определяться терапевтом в свете релевантных обстоятельств, включающих состояние, которое подлежит лечению, выбранный путь введения, вводимое соединение как таковое, возраст, вес и реакция конкретного пациента, тяжесть симптомов у конкретного пациента и тому подобное.
Фармацевтические композиции, включающие соединения изобретения, могут быть введены разнообразными путями, включающими пероральный, ректальный, трансдермальный, подкожный, интраартикулярный, внутривенный, внутримышечный и интраназальный пути. В зависимости от предполагаемого пути доставки соединения этого изобретения предпочтительно составляют в смеси либо в форме инъекционных или пероральных композиций, либо в форме целебных мазей, лосьонов или пластырей, все из которых для трансдермального введения.
Композиции для перорального введения могут иметь форму нерасфасованных жидких растворов, или суспензий, или нерасфасованных порошков. Чаще, однако, композиции представлены в стандартных (дозированных) лекарственных формах для облегчения точного дозирования лекарства. Термин стандартные (дозированные) лекарственные формы относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных дозировок для человеческих субъектов и других млекопитающих, где каждая единица содержит заданное количество активного вещества, вычисленное для получения желательного терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим(ей) фармацевтическим(ой) эксципиентом, средой для лекарства или носителем. Обычные стандартные (дозированные) лекарственные формы включают предварительно заполненные, заранее измеренные ампулы или шприцы с жидкими композициями или пилюли, таблетки, капсулы или тому подобное в случае твердых композиций. В таких композициях соединение фурансульфокислоты представляет собой обычно второстепенный компонент (от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мас.% или предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 40 мас.%), где остальная часть представляет собой раличные среды для лекарства или носители и технологические добавки, полезные для формования желательной дозированной формы.
Жидкие формы, подходящие для перорального введения, могут включать подходящую водную или неводную среду для лекарства с буферными растворами, с добавками, способствующими суспендированию и распылению лекарства, с окрашивающими веществами, ароматизирующими добавками и тому подобным. Твердые формы могут включать, например, любые из следующих ингредиентов, или соединений аналогичной природы: связующее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, вещество для улучшения распадаемости таблеток, такое как альгиновая кислота, Рпшоде1 или кукурузный крахмал; скользящее вещество, такое как стеарат магния; регулятор сыпучести (глидант), такой как коллоидный диоксид кремния; подслащивающее вещество, такое как сахароза или сахарин; или ароматизирующее вещество, такое как мята перечная (мятное масло), метилсалицилат или экстракт из апельсиновой корки.
Инъекционные композиции обычно основаны на инъекционном стерильном солевом растворе, или забуференном фосфатом физиологическом растворе, или на других инъекционных носителях, известных в данной области. Исходя из вышесказанного, активное соединение в таких композициях обычно представляет собой второстепенный компонент, часто составляющий от приблизительно 0,05 до 10 мас.%, где остальная часть представляет собой инъекционный носитель или тому подобное.
Трансдермальные композиции обычно составляют в форме местнодействующей(его) мази или крема, содержащей(его) активный(е) ингредиент(ы), как правило, в количестве, находящемся в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 20 мас.%, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 20 мас.%, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мас.% и более предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 15 мас.%. При составлении смеси в форме мази активные ингредиенты обычно будут скомбинированы либо с парафинистой, либо с водорастворимой или смешивающейся с водой основой мази. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть составлены в крем, например, с основой крема типа масло в воде. Такие трансдермальные составы хорошо известны в данной области и, как правило, включают дополнительные ингредиенты для улучшения проникнове
- 19 018587 ния в кожу, стабильности активных ингредиентов или состава.
Соединения этого изобретения также могут быть введены с помощью трансдермального приспособления. Соответственно, трансдермальное введение может быть выполнено с использованием пластыря либо резервуарного или пористомембранного типа, либо из набора твердых матриц.
Вышеописанные компоненты для перорально вводимых, инъекционных или местно вводимых композиций являются лишь репрезентативными. Другие вещества, а также технологические методы и тому подобное изложены в части 8 книги Кеш1пд1оп'8 Рйагтасеибса1 8с1епсе§, 17!Ь ебШоп, 1985, Маск РиЬИкйтд Сотрапу, Еа51оп, Реппкукаша, которая включена в этот документ путем ссылки.
Соединения этого изобретения также могут быть введены в формах с замедленным высвобождением или из систем доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением. Описание репрезентативных материалов с замедленным высвобождением могут быть обнаружены в книге ИепнпЦопЭ Рйагтасеийса1 8с1епсе§.
Следующие примеры составов иллюстрируют репрезентативные фармацевтические композиции, которые могут быть получены в соответствии с этим изобретением. Настоящее изобретение, однако, не ограничено следующими фармацевтическими композициями.
Состав 1. Таблетки.
Соединение изобретения может быть смешано в виде сухого порошка с сухим желатиновым связующим в приблизительном массовом соотношении 1:2. Незначительное количество стеарата магния добавляют в качестве скользящего вещества. Смесь формуют 'в таблетки массой 240-270 мг (80-90 мг активного амидного соединения на таблетку) в таблеточном прессе.
Состав 2. Капсулы.
Соединение изобретения может быть смешано в виде сухого порошка с крахмальным разбавителем в приблизительном массовом соотношении 1:1. Смесь помещают в капсулы массой 250 мг (125 мг активного амидного соединения на капсулу).
Состав 3. Жидкость.
Соединение изобретения (125 мг) может быть смешано с сахарозой (1,75 г) и ксантановой камедью (4 мг), и получающаяся в результате смесь может быть размешана, пропущена через сетчатый фильтр Ν 10 меш, и затем смешана с заранее приготовленным раствором микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия (11:89, 50 мг) в воде. Бензоат натрия (10 мг), ароматизирующее вещество, и окрашивающее вещество разбавляют водой и добавляют при перемешивании. Затем при перемешивании может быть добавлено достаточное количество воды. Достаточное количество воды затем добавляют с получением общего объема 5 мл.
Состав 4. Таблетки.
Соединение изобретения может быть смешано в виде сухого порошка с сухим желатиновым связующим в приблизительном массовом соотношении 1:2. Незначительное количество стеарата магния добавляют в качестве скользящего вещества. Смесь формуют в таблетки массой 450-900 мг (150-300 мг активного амидного соединения на таблетку) в таблеточном прессе.
Состав 5. Раствор для инъекций.
Соединение изобретения может быть растворено или суспендировано в инъекционной водной среде на основе забуференного стерильного физиологического раствора в концентрации приблизительно 5 мг/мл.
Состав 6. Местнодействующий.
Стеариловый спирт (250 г) и белый вазелин (250 г) могут быть расплавлены при приблизительно 75°С и затем может быть добавлена смесь соединения изобретения (50 г), метилпарабена (0,25 г), пропилпарабена (0,15 г), лаурилсульфата натрия (10 г) и пропиленгликоля (120 г), растворенная в воде (приблизительно 370 г), получающуюся в результате смесь перемешивают до тех пор, пока она не застынет.
Способы лечения
Соединения настоящего изобретения используют в качестве терапевтических средств для лечения состояний у млекопитающих, которые причинно связаны или обусловлены аберрантной активностью 1АК-киназ; в особенности состояний, связанных с аберрантной активностью одной или более киназ из 1АК1-, 1АК2-, 1АК3- и/или ТУК2-киназ. В связи с вышеизложенным соединение изобретения и фармацевтические композиции, включающие соединения этого изобретения, находят применение в качестве терапевтических средств для предупреждения и/или лечения заболеваний, включающих деградацию хряща, деградацию кости и/или сустава, например остеоартрита; и/или состояний, включающих воспаление или иммунные реакции, таких как болезнь Крона, ревматоидный артрит, псориаз, аллергия дыхательных путей (например, астма, ринит), ювенильный идиопатический артрит, колит, воспалительные заболевания кишечника, обусловленные действием эндотоксина болезненные состояния (например, осложнения после шунтирования или хронические обусловленные действием эндотоксина состояния, способствующие возникновению, например, хронической сердечной недостаточности), заболевания, включающие ухудшение ремоделирования хряща (например, заболевания, включающие анаболическую стимуляцию хондроцитов), врожденные мальформации хряща, заболевания, связанные с гиперсекрецией ГБб, и отторжение трансплантата (например, отторжение пересаженного органа). Ингибиторы 1АК-киназ
- 20 018587 также могут найти применение в лечении пролиферативных заболеваний. В частности, ингибиторы ΙΆΚкиназ находят применение в лечении раковых заболеваний, в особенности, лейкемий и солидных опухолей (например, лейомиосаркомы матки, рака предстательной железы). В особенности состояния выбирают из воспалительных состояний, состояний, связанных с деградацией хряща и/или сустава у млекопитающих, включая людей. В другом варианте осуществления соединения и фармацевтические композиции, включающие их, находят применение в качестве терапевтических средств для предупреждения и/или лечения пролиферативных нарушений у млекопитающих, включая людей. В особом варианте осуществления соединение изобретения и их фармацевтические композиции находят применение в качестве терапевтических средств для предупреждения и/или лечения ракового заболевания у млекопитающих, включая людей.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение изобретения для применения в лечении, предупреждении или для профилактики состояния, включающего аутоиммунную реакцию или аутоиммунное заболевание. В конкретном варианте осуществления аутоиммунное заболеваниие выбирают из хронического обструктивного заболевания легких, астмы, системной эриматозной волчанки, сахарного диабета типа I и воспалительного заболевания кишечника.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения изобретения в лечении, предупреждении или для профилактики заболеваний, включающих ухудшение ремоделирования хряща (например, состояние, сопутствующее анаболической стимуляции хондроцитов, или заболевания, вовлекающие в патологический процесс анаболическую стимуляцию хондроцитов), например остеоартрита, псориатического артрита, ювенильного ревматоидного артрита, подагрического артрита, септического или инфекционного артрита, реактивного артрита, симпатической рефлекторной дистрофии, альгодистрофии, синдрома ΤίοΙζο или костального хондрита, фибромиалгии, остеохондрита, нейрогенного или невропатического артрита, артропатии, эндемических форм артрита, например деформирующего остеоартрита эндемического, болезни М§е1еп1 и болезни НапФдоби; дегенерации, являющейся результатом фибромиалгии, системной эритематозной волчанки, склеродермы и анкилозирующего спондилита.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения изобретения в лечении, предупреждении или для профилактики врожденных мальформаций хряща, включающих наследственный хондролиз, хондродисплазии и псевдохондродисплазии, в частности, но без ограничения, микротию, анотию, метафизарную хондродисплазию и сопутствующие тому нарушения.
В другом аспекте это изобретение обеспечивает применение соединения изобретения в лечении, предупреждении или для профилактики состояния, включающего воспаление. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение изобретения для применения в лечении, предупреждении или для профилактики заболеваний или нарушений, которые опосредованы воспалением или приводят к воспалению, таких как, например, ревматоидный артрит и остеоартрит, аллергия дыхательных путей (например, астма, ринит), ювенильный идиопатический артрит, колит, воспалительные заболевания кишечника, обусловленные действием эндотоксина болезненные состояния (например, осложнения после шунтирования или хронические обусловленные действием эндотоксина состояния, способствующие возникновению, например хронической сердечной недостаточности) и сопутствующие тому заболевания, вовлекающие в патологический процесс хрящ, например заболевание суставов. В конкретном варианте осуществления состояние, включающее воспаление, выбирают из ревматоидного артрита, остеоартрита, аллергии дыхательных путей (например, астма) и воспалительных заболеваний кишечника.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения изобретения в лечении, предупреждении или для профилактики пролиферативного заболевания, в частности ракового заболевания (например, солидных опухолей, таких как лейомиосаркома матки или рак предстательной железы), лейкемий (например, ЛМЬ или ЛЬЬ), множественная миелома и/или псориаз. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение изобретения для применения в лечении, предупреждении или для профилактики ракового заболевания (например, солидных опухолей, таких как лейомиосаркома матки или рак предстательной железы) и/или лейкемий.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения изобретения в лечении, предупреждении или для профилактики заболеваний, связанных с гиперсекрецией 1Ь6, в частности болезни Кастлемана или мезангиального пролиферативного гломерулонефрита.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения изобретения в лечении, предупреждении или для профилактики отторжения трансплантата. В конкретном варианте осуществления изобретение обеспечивает способы лечения отторжения пересаженных органов.
В качестве дополнительного аспекта изобретения обеспечивают применение соединения изобретения в качестве фармацевтического препарата, главным образом, в лечении или предупреждении вышеупомянутых состояний и заболеваний. Также обеспеченным в этом документе является применение соединений настоящего изобретения в изготовлении лекарственного препарата для лечения или предупреждения одного из вышеупомянутых состояний и заболеваний.
Уровни дозы инъекции колеблются в диапазоне от приблизительно 0,1 до по меньшей мере 10 мг/кг/ч, все в течение периода времени от приблизительно 1 до приблизительно 120 ч и в особенности в течение периода времени 24-96 ч. Предварительно заполняемый болюс в количестве от приблизительно
- 21 018587
0,1 до приблизительно 10 мг/кг или более также может быть введен для достижения адекватных уровней равновесной (стабильной) концентрации. Максимальная общая доза, как ожидают, не превышает приблизительно 2 г/день для пациента-человека массой 40-80 кг. Для предупреждения и/или лечения длительных (хронических) состояний, таких как дегенеративные состояния, программа лечения растягивается на многие месяцы или годы, поэтому пероральное введение дозы является предпочтительным для удобства пациентов и для переносимости пациентами. При пероральном введении дозы одна-пять и особенно две-четыре и обычно три пероральные дозы в день представляют собой репрезентативные схемы. С использованием этих протоколов введения дозы каждая доза обеспечивает от приблизительно 0,01 до приблизительно 20 мг/кг соединения изобретения, где каждая из конкретных доз обеспечивает от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг/кг и в особенности приблизительно 1-5 мг/кг.
Дозы при трансдермальном введении, как правило, выбирают для обеспечения аналогичных или более низких уровней в крови, чем достигаются с использованием доз при инъекционном введении.
При применении для предупреждения начала воспалительного состояния соединения этого изобретения будут вводиться пациенту с риском развития состояния, обычно по заключению или под присмотром лечащего врача, при уровнях дозировки, описанных выше. Пациенты с риском развития конкретного состояния, как правило, включают пациентов, которые имеют семейный анамнез этого состояния, или пациенты, которые были идентифицированы с помощью генетического тестирования или скрининга как особенно предрасположенные к развитию этого состояния.
Соединения изобретения могут быть введены в качестве единственного активного вещества, или они могут быть введены в комбинации с другими веществами, включая другие соединения, которые проявляют аналогичную или сходную терапевтическую активность и которые, как определено, являются безопасными и эффективными для такого объединенного введения. В конкретном варианте осуществления совместное введение двух (или более) веществ предусматривает значительно более низкие дозы каждого вещества, которое должно быть применено, посредством чего снижаются видимые побочные эффекты.
В одном варианте осуществления соединение изобретения совместно вводят с другим терапевтическим средством для лечения и/или предупреждения заболевания, включающего воспаление; конкретные вещества включают иммунорегуляторные средства, например азатиоприн, кортикостероиды (например, преднизолон или дексаметазон), циклофосфамид, циклоспорин А, такролимус, микофенолат-мофетил, муромонаб-СО3 (ОКТ3 (антигенный маркер популяции зрелых периферических Т-лимфоцитов у человека), например Ог11юсо1опе®). АТС (антитимоцит-глобулин), аспирин, ацетаминофен, ибупрофен, напроксен и пироксикам, но не ограничиваются этим.
В одном варианте осуществления соединение изобретения совместно вводят с другим терапевтическим средством для лечения и/или предупреждения артрита (например, ревматоидный артрит); конкретные вещества включают аналгетики, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (Ν8ΑΙΌ8), стероиды, синтетические базисные препараты для лечения ревматоидного артрита (ΌΜΑΚΌ8, например, но без ограничения, метотрексат, лефлуномид, сульфазалазин, ауранофин, ауротиомалат натрия, пеницилламин, хлорокин, гидроксихлорокин, азатиоприн, и циклоспорин), и биологические базисные препараты для лечения ревматоидного артрита (ΌΜΑΚΌ8, например, но без ограничения, инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, ритуксимаб и абатацепт), но не ограничиваются этим.
В одном варианте осуществления соединение изобретения совместно вводят с другим терапевтическим средством для лечения и/или предупреждения пролиферативных нарушений; конкретные вещества включают метотрексат, леуковорин, адриамицин, пренизон, блеомицин, циклофосфамид, 5-фтороурацил, паклитаксел, доцетаксел, винкристин, винбластин, винорелбин, доксорубицин, таксифен, торемифен, мегестрол-ацетат, анастрозол, гозерелин, моноклональное анти-НЕК2-антитело (например, Герцептин™), капецитабин, ралоксифен-гидрохлорид, ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста (ЕСЕК, например 1ге88а®, Татсеуа™, ЕгЬбих™), ингибиторы факторов роста эндотелия сосудов (УЕСЕ, например Ауазбп™), ингибиторы протеасомы (например, Уе1сайе™), СИуес® или ингибиторы 1ιφ90 (например, 17-ААС), но не ограничиваются этим. Кроме того, соединение изобретения может быть введено в комбинации с другими методами лечения, включающими лучевую терапию или хирургию, но не ограниченными этим. В конкретном варианте осуществления пролиферативное нарушение выбирают из ракового заболевания, миелопролиферативного заболевания или лейкемии.
В одном варианте осуществления соединение изобретения совместно вводят с другим терапевтическим средством для лечения и/или предепреждения аутоиммунных заболеваний; конкретные вещества включают глюкокортикоиды, цитостатические вещества (например, пуриновые аналоги), алкилирующие агенты (например, азотистые иприты (циклофосфамид), нитрозомочевины, соединения платины и другие), антиметаболиты (например, метотрексат. Азатиоприн и меркаптопурин), цитотоксические антибиотики (например, дактиномицин, антрациклины, митомицин С, блеомицин и митрамицин), антитела (например, моноклональные анти-СЭ20-, анти-СЭ25- или анти-СЭ3- (ОТК3) антитела, А1дат® и ТНутод1оЬи1те®), циклоспорин, такролимус, рапамицин (сиролимус), интерфероны (например, ΙΕΝ-β), Т№связывающие белки (например, инфликсимаб (Кеткайе), этанерцепт (ЕпЬге1), или адалимумаб (Нитка)),
- 22 018587 микофенолат, РшдоНшоб, Муиосш, но не ограничиваются этим.
В одном варианте осуществления соединение изобретения совместно вводят с другим терапевтическим средством для лечения и/или предупреждения отторжения трансплантата; конкретные вещества включают ингибиторы кальциневрина (например, циклоспорин или такролимус (РК506)), ингибиторы тТОК (например, сиролимус, эверолимус), антипролиферативные препараты (например, азатиоприн, микофенольная кислота), кортикостероиды (например, преднизолон, гидрокортизон), антитела (например, моноклональные анти-1Ь-2Ка-рецеитор-антитела, базиликсимаб, даклизумаб), поликлональные анти-Т-клеточные антитела (например, антитимоцит-глобулин (АТС), антилимфоцит-глобулин (ЛЬС)), но не ограничиваются этим.
В одном варианте осуществления соединение изобретения совместно вводят с другим терапевтическим средством для лечения и/или предупреждения астмы, и/или ринита, и/или СОРЭ (хроническое обструктивное заболевание легких); конкретные вещества включают антагонисты (У-адреноцепторов (например, салбутамол, левалбутерол, тербуталин и битолтерол), эпинефрин (в виде ингаляций или в таблетках), антихолинергические вещества (например, ипратропий-бромид), глюкокортикоиды (пероральные или в виде ингаляций), длительно действующие в2-агонисты (например, салметерол, формотерол, бамбутерол и перорально вводимый албутерол замедленного высвобождения), комбинации ингалируемых стероидов и длительно действующих бронхолитических веществ (например, флутиказон/салметерол, будезонид/формотерол), антагонисты рецепторов лейкотриена и ингибиторы синтеза (например, монтелукаст, зафирлукаст и зилеутон), ингибиторы высвобождения медиаторов (например, кромогликат и кетотифен), биологические регуляторы реакции 1дЕ (например, омализумаб), антигистаминные препараты (например, цетеризин, циннаризин, фексофенадин), вазоконстрикторные препараты (например, оксиметазолин, ксилометазолин, нафазолин и трамазолин), но не ограничиваются этим.
Кроме того, соединение изобретения может быть введено в комбинации с методами неотложной терапии астмы и/или хронического обструктивного заболевания легких, где такие методы терапии включают введение кислорода или гелиево-кислородной дыхательной среды, введение распыляемого салбутамола или тербуталина (необязательно в комбинации с антихолинергическим веществом (например, ипратропий)), системных стероидов (пероральные или внутривенные, например преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон или гидрокортизон), внутривенного салбутамола, неспецифических βагонистов, инъекционных или ингаляционных препаратов (например, эпинефрин, изоэтарин, изопротеренол, метапротеренол), антихолинергических препаратов (внутривенные или распыляемые, например, гликопирролат, атропин, ипратропий), метилксантинов (теофиллин, аминофиллин, бамифиллин), ингаляционных анестезирующих препаратов, которые имеют бронхолитический эффект (например, изофлуран, галотан, энфлуран), кетамина, внутривенного сульфата магния.
В одном варианте осуществления соединение изобретения совместно вводят с другим терапевтическим средством для лечения и/или предупреждения ΙΒΌ (воспалительное заболевание кишечника); конкретные вещества включают глюкокортикоиды (например, преднизон, буденозид), синтетические модифицирующие заболевания, иммуномодулирующие препараты (например, метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, мезалазин, азатиоприн, 6-меркаптопурин и циклоспорин) и биологические модифицирующие заболевания, иммуномодулирующие препараты (инфликсимаб, адалимумаб, ритуксимаб и абатацепт), но не ограничиваются этим.
В одном варианте осуществления, соединение изобретения совместно вводят с другим терапевтическим средством для лечения и/или предупреждения 8ЬЕ (системная эриматозная волчанка); конкретные вещества включают базисные препараты для лечения ревматоидного артрита (ОМАКЭк), такие как противомалярийные препараты (например, плакенил, гидроксихлорокин), иммунодепрессанты (например, метотрексат и азатиоприн), циклофосфамид и микофенольная кислота; иммунодепрессивные лекарственные средства и анальгетики, такие как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, опиаты (например, декстропропоксифен и кокодамол), опиоиды (например, гидрокодон, оксикодон, МС-контин или метадон) и фентаниловый трансдермальный пластырь (Дюрогезик), но не ограничиваются этим.
В одном варианте осуществления соединение изобретения совместно вводят с другим терапевтическим средством для лечения и/или предупреждения псориаза; конкретные вещества включают препараты для местного лечения, такие как омывающие жидкости, увлажняющие средства, лекарственные кремы и мази, содержащие деготь, дитранол (антралин), кортикостероиды, например дезоксиметазон (Тор1сог1). флуоцинонид, аналоги витамина Ό3 (например, кальципотриол), ретиноиды на основе масла арганы (этретинат, ацитретин, тазаротен), препараты для системного лечения, такие как метотрексат, циклоспорин, ретиноиды, тиогуанин, гидроксимочевина, сульфасалазин, микофенолат мофетил, азатиоприн, такролимус, сложные эфиры фумаровой кислоты, или биологические препараты, такие как Атеу1уе, ЕпЬге1, Нитка, Кетюабе, ΠαρΙινα, и устекинумаб (блокаторы 1Ь-12 и 1Ь-23), но не ограничиваются этим. Кроме того, соединение изобретения может быть введено в комбинации с другими методами терапии, включающими фототерапию или фотохимиотерапию (например, сочетание фототерапии и ПУФА (псорален + УФ-излучение)-терапии), но не ограниченными этим.
- 23 018587
С помощью термина совместное введение включают любое средство доставки двух или более терапевтических средств пациенту в рамках одной и той же программы лечения, что будет очевидно для специалиста в данной области. Хотя два или более средства могут быть введены одновременно в одном составе, это не является решающим фактором. Вещества могут быть введены различными составами в разное время.
Общие методы синтеза
Соединения изобретения могут быть получены из легкодоступных исходных веществ с использованием следующих общих способов и методик. Будет ясно, что в том случае, когда даны обычные или предпочтительные условия процессов (то есть температуры реакций, продолжительности, мольные соотношения реагентов, растворители, параметры давления и так далее), другие условия процесса также могут быть использованы, если не указано иное. Оптимальные реакционные условия могут варьироваться в зависимости от конкретных используемых реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области с помощью общепринятых алгоритмов оптимизации.
Кроме того, что будет ясно специалистам в данной области, для предотвращения протекания нежелательных реакций на некоторых функциональных группах могут быть необходимы обычно применяемые защитные группы. Подбор подходящей защитной группы для конкретной функциональной группы, а также подходящих условий для введения защитных групп и снятия защитных групп хорошо известен в данной области. Например, многочисленные защитные группы и их введение и удаление описаны в работе Т.У. бтееие апб Р.М. ХУиК Рго1есйид Сгоирк ίη Отдашс 8упШек1к, 8есопб Εάίΐίοη, \УПсу. №те Уотк, 1991 и в ссылках, приведенных в этой работе.
Подробно представлены следующие способы, касающиеся получения репрезентативных бициклогетероарилов, которые были приведены в этом документе выше. Соединения изобретения могут быть получены из известных или коммерчески доступных исходных веществ и реагентов специалистом в области органического синтеза.
Все реагенты являются технического сорта и используются в состоянии поставки без дополнительной очистки, если не указано иное. Коммерчески доступные безводные растворители используют в реакциях, проводимых в инертной атмосфере. Растворители химически чистого сорта используют во всех случаях, если не указано иное. Колоночную хроматографию осуществляют на силикагеле 60 (35-70 мкм). Тонкослойную хроматографию выполняют с использованием пластинок, предварительно покрытых слоем силикагеля Р-254 (толщина 0,25 мм). 1Н ЯМР-спекты записывают на ЯМР-спектрометре Вгикег ΌΡΧ 400 (400 МГц) . Химические сдвиги (δ) для 1Н ЯМР-спектров сообщают в миллионных долях (ррт) относительно пика тетраметилсилана (δ 0,00) или соответственного остаточного растворителя, то есть СНС13 (δ 7,27), в качестве внутреннего эталона. Мультиплетности сигналов даны в виде синглета (с), дуплета (д), триплета (т), квадруплета (кв.), мультиплета (м) и широкого сигнала (ш.). Константы спинспинового взаимодействия (1) даны в Гц. Электроспрей масс-спектры получают на спектрометре Мютотакк с платформой для проведения анализа методами жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии (ЬС/М8). Колонка, используемая для всего анализа методом ЬСМ8: \Уа1егк: Лсс.|ш1у с фазой С18 с частицами ИРЬС ΒΕΝ размером 1,7 мкм, 2,1 мм (внутренний диаметр) х 50 мм (длина) (каталожный номер 186002350). Препаративный высокоэффективный жидкостной хроматограф (НРЬС): \Уа1егк: ХВпбде Ргер с фазой С18 с частицами размером 5 мкм ΟΌΒ 19 мм (внутренний диаметр) х 100 мм (длина) (каталожный номер 186002978). Все способы выполняют с использованием градиентов МеСХ/Н2О. Н2О содержит или 0,1% ТРА или 0,1% ΝΗ3.
Перечень сокращений, используемых в экспериментальном разделе.
- 24 018587
осм Дихлорметан
ϋίΡΕΑ Ν,Ν-диизопропилэтиламин
МеСИ Ацетонитрил
ВОС Трет-Бутилокси-карбонил
МЕ Ν,Ν-диметилформамид
Саб. Каталитическое количество
ТЕА Трифторуксусная кислота
ТНЕ Тетрагидрофуран
ΝΜΒ Ядерно-Магнитный Резонанс
ϋΜ3Ο Диметилсульфоксид
ЬС-МЗ Жидкостная Хроматография - Масс-спектрометрия
Ррт Миллионные доли
Ρά/С Палладий, нанесенный на активированный уголь
РМВ Пара-метокси-бензил
РуВОР Бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидино-фосфонийгексафторборат
ЕСОАс Этилацетат
АРС1 Химическая ионизация при атмосферном давлении
КС Время удерживания
3 Синглет
Ьг з Широкий синглет
т Мультиплет
πιίη Минута
тЬ Миллилитр
рЬ Микролитр
д Грамм
тд Миллиграмм
ΡάΟ12άρρί [1,1'- бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)
ТЕА Триэтиламин
ММР Матричная Металлопротеиназа
ΝΗΑΟ Нормально работающие Артикулярные хондроциты человека
3ΗΚΝΑ Короткая РНК-шпилька
ΚΝΑ Рибонуклеиновая кислота
Αά-3ί ΚΝΑ Аденовирусная кодированная синтетическая РНК
РВЗТ Забуференный фосфатом физиологический раствор с полисорбатом: 3,2 мМ Иа2НРО4, 0,5 мМ КН2РО4, 1,3 мМ КС1, 135 мМ N301, 0,05% Твин 20, рН 7,4
АРМА 4-аминофенилртуть-ацетат
ϋΜΕΜ Модифицированная по способу Дульбекко среда Игла
ЕВЗ Фетальная Бычья Сыворотка
ИСАК Рецептор аденовируса клетки человека
3- ΜΟΙ Множественность инфекции. 3.
άΝΤΡ Дезоксирибонуклеозидтрифосфат
ОРСК Количественная Полимеразная Ценая Реакция (ПЦР)
οϋΝΑ ДНК-Копия
САРБН Глицеральдегидфосфат-дегидрогеназа
Синтетическое получение соединений изобретения
Соединение изобретения может быть получено в соответствии со следующей схемой.
- 25 018587
Получение основного промежуточного соединения.
Схема 1
Вг и 1МН2 осм - ’ N й ° ЕЮН/Ме0Н
где Аг представляет собой Су1-Ы-(СК4ЬК4с)п1-К3Ь; и Су1, Ь1, п1, К2а, К3Ь, К4Ь и К4с являются такими же, как описаны в этом документе.
1.1.1.1-(б-Бромпиридин-2-ил)-3-карбоэтокситиомочевина (2)
(2)
К раствору 2-амино-б-бромпиридина (1) (253,8 г, 1,4б7 моль) в дихлорметане (1)СМ1) (2,5 л), охлажденному до 5°С, добавляют этоксикарбонилизотиоцианат (173,0 мл, 1,4б7 моль) по каплям в течение 15 мин. Реакционной смеси затем дают нагреться до комнатной температуры (20°С) и перемешивают в течение 1б ч. Выпаривание в вакууме дает твердое вещество, которое собирают фильтрацией, тщательно промывают бензином (3хб00 мл) и сушат на воздухе с предоставлением соединения (2). Тиомочевину используют как есть для следующей стадии без какой-либо очистки.
т, 1=8,0 Гц, Н-4), 7,32 (1Н, дд, 1=7,7 и 0,б Гц, Н-5), 4,31 (2Н, кв., 1=7,1 Гц, СН2), 1,35 (3Н, т, >,1 Гц, СН3). 1.1.2. 5-Бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин (3)
К суспензии гидроксиламингидрохлорида (101,8 г, 1,4б5 моль) в смеси ΕΐΘΗ/МеОН (1:1, 900 мл) добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (145,3 мл, 0,879 моль) и смесь перемешивают при комнатной температуре (20°С) в течение 1 ч. Затем добавляют 1-(б-бромпиридин-2-ил)-3-карбоэтокситиомочевину (2) (89,0 г, 0,293 моль) и смесь медленно нагревают для осуществления кипячения с обратным холодильником (следует отметить, что необходим скруббер-отбеливатель для поглощения выделяемого Н28). После 3 ч кипячения с обратным холодильником смеси дают остыть и фильтруют, собирая осажденное твердое вещество. Дополнительный продукт собирают выпариванием в вакууме фильтрата, добавлением Н2О (250 мл) и фильтрацией. Объединенное твердое вещество промывают последовательно посредством Н2О (250 мл), смеси ΕΐΟΗ/МеОН (1:1, 250 мл) и Εΐ2Ο (250 мл), затем сушат в вакууме с предоставлением триазолопиридинового производного (3) в виде твердого вещества. Соединение используют так как есть для следующей стадии без какой-либо очистки.
1Н (400 МГц, ЭМ8С-бб) δ 7,43-7,34 (2Н, 2х ароматич.-Н), 7,24 (1Н, дд, 1=б,8 и 1,8 Гц, ароматич.-Н), б,30 (2Н, ш., ΝΗ2); т/ζ 213/215 (1:1, М+Н+, 100%).
1.1.3. Методика моноацилирования для получения промежуточного соединения (5-бром- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амида циклопропанкарбоновой кислоты
О.
Вг
К раствору 2-аминотриазолопиридина (3) (7,10 г, 33,3 ммоль) в сухом СΗзСN при 5°С добавляют Εΐ3Ν (11,б мл, 83,3 ммоль), после этого циклопропанкарбонилхлорид (83,3 ммоль). Затем реакционной смеси дают нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают до полного израсходования исходного вещества (3). При необходимости, для гарантированного обеспечения завершения реакции добавляют дополнительно триэтиламин (Εΐ3Ν) (4,б4 мл, 33,3 ммоль) и хлорангидрид кислоты (33,3 ммоль). После выпаривания растворителя в вакууме получающийся в результате остаток обрабатывают посредством 7Ν метанольного раствора аммиака (50 мл) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч для гидролизирования любого бис-ацилированного продукта. Выделение продукта осуществляют удалением летучих компонентов в вакууме с последующим порошкованием с Εΐ2Ο (ди этиловый эфир) (50 мл). Твердое вещество собирают фильтрацией, промывают посредством Н2О (2х50 мл), ацетона (50 мл) и Г12О (50 мл), затем сушат в вакууме, что дает требуемое промежуточное ацильное соединение (4).
- 2б 018587
Способ А.
1.1.4. Получение соединений изобретения посредством сочетания Сузуки (5)
Вг Аг
1.1.5
1.1.5.
Соответствующую бороновую кислоту (2 экв.) добавляют к раствору промежуточного бромсодержащего соединения в смеси 1,4-диоксан/вода (5:1). К раствору добавляют К2СО3 (2 экв.) и [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (РйС12йрр£) (5%). Получающуюся в результате смесь затем греют в микроволновой печи при 140°С в течение 30 мин (эта реакция также может быть выполнена посредством обычного нагревания на масляной бане при 90°С в течение 1б ч под Ν2). Добавляют воду и раствор экстрагируют этилацетатом. Органические слои сушат над Мд8О4 и выпаривают в вакууме. Конечное соединение получают после очистки флэш-хроматографией.
Метод В.
где К4а, К4Ь, К4с, К3Ь и п1 являются такими, как описаны в этом документе.
В1. 4,4-[2-(Циклопропанкарбониламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил]бензоилхлорид
Две капли диметилформамида (ΌΜΓ) добавляют к раствору 4-[2-(циклопропанкарбониламино)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил]бензойной кислоты (1 экв.), полученной способом А, в дихлорметане (ЭСМ) в атмосфере Ν2. Оксалилхлорид (2 экв.) добавляют по каплям к этому получающемуся в результате раствору (выделение газа). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции, что подтверждено методом жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЬСМ8), растворитель удаляют. Неочищенный хлорангидрид кислоты используют без дополнительной очистки на следующей стадии.
В2. Получение амида (общий способ)
У
О<г^М-(СК4ЬК4с)пГКзь к43
Соответствующий амин (1,1 экв.; К2Ь, К2с и т1 являются такими же, как описаны в этом документе) и триэтиламин (Εΐ3Ν) (5 экв.) растворяют в дихлорметане (ЭСМ) в атмосфере Ν2 и охлаждают при 0°С. Хлорангидрид кислоты (В1, 1 экв.), растворенный в ЭСМ, добавляют по каплям к этому раствору. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. По истечении этого времени реакция является завершенной. Соединение экстрагируют посредством этилацетата (ЕЮАс) и воды, промывают соляным раствором и сушат над Мд8О4. Органические слои фильтруют и упаривают. Конечное соединение выделяют препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (НРЬС). Препаративный высокоэффективный жидкостной хроматограф (НРЬС): фирма \Уа1ег+ колонки ХБпйде Ргер ΟΒΌ 19 мм (внутренний диаметр) х 100 мм (длина) с фазой С18, с частицами размером 5 мкм (каталожный номер 186002978). Все способы выполняют с использованием градиентов МеСЖН2О. Н2О со- 27 018587 держит или 0,1% трифторуксусной кислоты (ТГА) или 0,1% ΝΗ3. Способ С
ОН
где К4а, К4Ь, К4с, К3Ь и п1 являются такими же, как описаны в этом документе. Реакция алкилирования (общий способ)
[5-(4-Гидроксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амид циклопропанкарбоновой кислоты (1,1 экв.), полученный способом А, и К2СО3 (5 экв.) (или АдСО3) растворяют в диметилформамиде (ΌΜΓ) под Ν2 и добавляют по каплям соответственный алкилирующий агент (1,1 экв.). Получающуюся в результате суспензию греют при 50°С в течение 16 ч. По истечении этого времени реакция является завершенной. Соединение экстрагируют посредством этилацетата (ЕЮАс) и воды, промывают солевым раствором и сушат над Мд8О4. Органические слои фильтруют и упаривают. Конечное соединение выделяют препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (НРЬС). Препаративный высокоэффективный жидкостной хроматограф (НРЬС): фирма \Уа1ег+ колонки ХБпйде Ргер ОББ 19 мм (внутренний диаметр) х 100 мм (длина) с фазой С18, с частицами размером 5 мкм (каталожный номер 186002978). Все способы выполняют с использованием градиентов МеСN/Η2О. Н2О содержит или 0,1% трифторуксусной кислоты (ТГА) или 0,1% ΝΗ3.
Способ Ό
Реакция сочетания (общий способ)
где К4а, К4Ь, К4с, К3Ь и п1 являются такими же, как описаны в этом документе, и Б1 представляет собой -С(=О)- или -8О2-.
Производное анилина (1 экв.), полученное способом А, и триэтиламин (Εΐ3Ν) (5 экв.) растворяют в дихлорметане (БСМ) под Ν2 и охлаждают при 0°С. Соответственный хлорангидрид кислоты (для А) или сульфонилхлорид (для В) (1,5 экв.), растворенный в БСМ, добавляют по каплям к этому раствору. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. По истечении этого времени реакция является завершенной. Соединение экстрагируют посредством ЕЮАс и воды, промывают соляным раствором и сушат над Мд8О4. Органические слои фильтруют и упаривают. Конечное соединение выделяют препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (НРЬС). Препаративный высокоэффективный жидкостной хроматограф (НРЬС): фирма \Уа!ег>, колонки ХБпйде Ргер ОББ 19 мм
- 28 018587 (внутренний диаметр) х 100 мм (длина) с фазой С18, с частицами размером 5 мкм (каталожный номер 186002978). Все способы выполняют с использованием градиентов МеСИ/Н2О. Н2О содержит или 0,1% трифторуксусной кислоты (ТРА), или 0,1% ИН3.
Способ Е
К4аМч(Ж4ЬК4С)п1Р3'1 где К4а, К4Ь, К4с, К3Ь и п1 являются такими же, как описаны в этом документе.
Восстановительное аминирование (общий способ)
Соответствующий альдегид (2 экв.), производное анилина (1 экв.), полученное способом А, и тетран-пропоксид титана (Т1(ОРг)4) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляют в этаноле и добавляют Иа(СИ)ВН3 (1 экв.). Получающийся в результате раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь разбавляют водой и фильтруют. Фильтрат промывают этанолом. Объединенные фазы с растворителем упаривают под вакуумом. Конечное соединение выделяют препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (НРЬС).
Препаративный высокоэффективный жидкостной хроматограф (НРЬС): фирма №а1егз, колонки ХВпдде Ргер ОВЭ 19 мм (внутренний диаметр) х 100 мм (длина) с фазой С18, с частицами размером 5 мкм (каталожный номер 186002978). Все способы выполняют с использованием градиентов МеСИ/Н2О. Н2О содержит или 0,1% трифторуксусной кислоты (ТРА), или 0,1% ИН3.
описаны в этом документе.
И-(5-Бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)ацетамид
К раствору 5-бром-2-аминотриазолопиридина (1 экв.) в безводном ацетонитриле (СН3С\) при 5°С добавляют триэтиламин (Εΐ3Ν) (2,5 экв.), после этого ацетилхлорид (2,5 экв.). Затем реакционной смеси дают нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают до полного израсходования исходного вещества. При необходимости, для гарантированного обеспечения завершения реакции добавляют дополнительно Εΐ3Ν (1 экв.) и хлорангидрид кислоты (1 экв.). После выпаривания растворителя в вакууме получающийся в результате остаток обрабатывают посредством 7Ν метанольного раствора аммиака (50 мл) и перемешивают при температуре окружающей среды (в течение 16 ч) для того, чтобы гидролизовать любой бис-ацилированный продукт. Выделение продукта осуществляют путем удаления летучих компонентов в вакууме с последующим добавлением воды и экстракцией этилацетатом. Органическую фазу затем сушат над М§§04, упаривают в вакууме. Соединение может быть использовано без дополнительной очистки.
Реакция по Сузуки (общий способ)
- 29 018587
Бороновую кислоту (2 экв.) добавляют к раствору N-(5-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил)ацетамида в смеси 1/4-диоксан/вода (5:1). К раствору добавляют К2СО3 (2 экв.) и Рс1(с1ррГ)С12 (5%) (СррГ=1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен). Получающуюся в результате смесь затем греют в микроволновой печи (СВЧ-печь системы В1§соуег, фирмы СЕМ) в запаянной пробирке при 140°С в течение 30 мин. Добавляют воду и раствор экстрагируют этилацетатом. Органические слои сушат над Мд8О4 и упаривают в вакууме. Конечное соединение получают после очистки препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (НРЬС). Аналитический НРЬС: фирма Аа!егз, колонки Асциту 2,1 мм (внутренний диаметр) х 50 мм (длина) с фазой ОРРС ВЕН С18 с частицами размером 1,7 мкм (каталожный номер 186002350).
Препаративный высокоэффективный жидкостной хроматограф (НРЬС): фирма Аа!егз, колонки ХВпдде Ргер ОВ1) 19 мм (внутренний диаметр) х 100 мм (длина) с фазой С18, с частицами размером 5 мкм (каталожный номер 186002978). Все способы выполняют с использованием градиентов МеСЖН2О. Н2О содержит или 0,1% трифторуксусной кислоты (ТРА), или 0,1% ΝΗ3.
Способ О
Реакция Сузуки (общий способ).
Соответствующую бороновую кислоту (2 экв.) добавляют к раствору [5-(6-хлорпиридин-3-ил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амида циклопропанкарбоновой кислоты, полученного способом А, (1 экв.) в смеси 1,4-диоксан/вода (5:1). К раствору добавляют К2СО3 (2 экв.) и РС(СррГ)С12 (5%) (СррГ=1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен). Получающуюся в результате смесь затем греют в микроволновой печи (СВЧ-печь системы В1§соуег, фирмы СЕМ) в запаянной пробирке при 140°С в течение 30 мин. Добавляют воду и раствор экстрагируют этилацетатом. Органические слои сушат над Мд8О4 и упаривают в вакууме. Конечное соединение получают после очистки препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (НРЬС). Аналитический НРЬС: фирма Аа!егз, колонки АсциИу 2,1 мм (внутренний диаметр) х 50 мм (длина) с фазой ЦРЬС ВЕН С18 с частицами размером 1,7 мкм (каталожный номер 186002350).
Препаративный высокоэффективный жидкостной хроматограф (НРЬС): фирма Аа!егз, колонки ХВпдде Ргер ОЭВ 19 мм (внутренний диаметр) х 100 мм (длина) с фазой С18, с частицами размером 5 мкм (каталожный номер 186002978). Все способы выполняют с использованием градиентов МеСЖН2О. Н2О содержит или 0,1% трифторуксусной кислоты (ТРА), или 0,1% ИН3.
Способ Н
ИЛИ
или
где К4а, К4Ь, К4с, К3Ь и п1 являются такими же, как описаны в этом документе.
Ароматическое нуклеофильное замещение (общий способ).
Производное хлорпиридина, полученное способом А (1 экв.), соответственный амин (1,5 экв.) смешивают в трет-бутаноле в запаянной пробирке. Реакционную смесь греют при 90°С в течение 24 ч. Как только все исходное вещество исчезает, что подтверждают посредством жидкостной хроматографии- 30 018587 масс-спектрометрии (ЬСМ8), к реакционной смеси добавляют воду и органические соединения экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над Мд804 и упаривают под вакуумом. Конечное соединение выделяют препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (НРЬС). Аналитический высокоэффективный жидкостной хроматограф (НРЬС): фирма ^а!егз, колонки Лсцийу 2,1 мм (внутренний диаметр) х 50 мм (длина) с фазой ИРЬС ВЕН С18 с частицами размером 1,7 мкм (каталожный номер 186002350).
Препаративный высокоэффективный жидкостной хроматограф (НРЬС): фирма ^а!егз, колонки ХВпбде Ргер 0ΒΌ 19 мм (внутренний диаметр) х 100 мм (длина) с фазой С18, с частицами размером 5 мкм (каталожный номер 186002978). Все способы выполняют с использованием градиентов МеСХ/Н2О. Н2О содержит или 0,1% трифторуксусной кислоты (ТЕЛ), или 0,1% ΝΗ3.
Способ I
.1 о °
л} О У
N Н
Восстановительное алкилирование (общий способ).
Соответственный амин (2 экв.), циклопропанкарбоновую кислоту (например, [5-(4-формилфенил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амид циклопропанкарбоновой кислоты), полученную способом А (1 экв.), и тетра-н-пропоксид титана (Т1(0Рг)4) смешивают и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляют в этаноле и добавляют №(СХ)ВН3 (1 экв.). Получающийся в результате раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь разбавляют в воде и фильтруют. Твердое вещество промывают этанолом. Объединенные фазы с растворителем упаривают под вакуумом. Конечное соединение выделяют препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (НРЬС).
Способ 1
2-(4-Бромметилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (1 экв.) и триэтиламин (Εΐ3Ν) (2 экв.) (или АдС03) растворяют в смеси ОСМ/Ме0Н (4:1 объем:объем) под Ν2 и добавляют по каплям амин (2 экв.). Получающийся в результате раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. По истечении этого времени реакция является завершенной. Растворитель выпаривают. Соединение экстрагируют посредством этилацетата (ЕЮАс) и воды, промывают соляным раствором и сушат над Мд804. Органические слои фильтруют и упаривают. Конечное соединение выделяют флэшхроматографией.
Сочетание по Сузуки
- 31 018587
К.1.
Соединение, указанное в заглавии, затем синтезируют с использованием способа А. Способ К
(5-Триметилсиланилэтинил-[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амид циклопропанкарбоновой кислоты
К дегазированному раствору (5-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амида циклопропанкарбоновой кислоты (0,36 ммоль) в тетрагидрофуране (ТНР) (3,5 мл) добавляют Си1 (0,036 ммоль), Рб(РРй3)2С12 (0,036 ммоль), диизопропиламин ((ιΡγ)2ΝΙΙ) (0,137 мл) и триметилсилилацетилен (0,43 ммоль). Реакционную смесь греют при кипячении с обратным холодильником в течение ночи (70°С) и затем растворитель удаляют под вакуумом. Неочищенный остаток повторно растворяют в этилацетате и промывают водой. Органический слой сушат над Мд804, фильтруют и растворитель удаляют под вакуумом с предоставлением соединения, указанного в заглавии (95 мг, выход 89%). Дополнительную очистку не проводят.
К.2. (5-Этинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амид циклопропанкарбоновой кислоты
1М раствор тетра-н-бутиламмонийфторида (ТВАР) (0,4 ммоль) в ТНР добавляют к раствору (5триметилсиланилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амида циклопропанкарбоновой кислоты (0,32 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до полного исчезновения исходного вещества, что подтверждают методом ЬСМ8. Растворитель из реакционной смеси удаляют под вакуумом и смесь повторно растворяют в этилацетате. Органическую фазу промывают водой. Органический слой сушат над Мд804, фильтруют и растворитель удаляют под вакуумом с предоставлением чистого продукта (70 мг, выход 97%). Дополнительную очистку продукта не проводят.
К.3. Циклоприсоединение (общий способ)
Соответствующее производное азида (0,44 ммоль) добавляют к раствору (5-этинил- 32 018587 [1,2,4]трназоло[1,5-а]пнрнднн-2-нл)амнда циклопропанкарбоновой кислоты (0,44 ммоль), Си8О4-5Н2О (0,022 ммоль) и аскорбата натрия (0,044 ммоль) в смеси СНС13/ЕЮН/Н2О (9:1:1) при комнатной температуре. Реакционную смесь греют при 50°С до завершения реакции (отслеживают посредством методов ЙСМ8). Неочищенную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую фазу сушат над Мд8О4, фильтруют и растворитель выпаривают под вакуумом. Конечное соединение очищают препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (НРЬС), что дает ожидаемое соединение.
Способ Ь
Ь. 1. Нуклеофильное ароматическое замещение (общий способ)
{5-[4-(б-Хлорпнрнднн-3-нлметоксн)феннл]-[1,2,4]трназоло[1,5-а]пнрнднн-2-нл}амнд циклопропанкарбоновой кислоты, полученный способом С (1 экв.), соответственный амин (1,5 экв.) смешивают в ЭМ8О в запаянной пробирке. Реакционную смесь греют при 100°С в течение 24 ч. Как только все исходное вещество исчезает при проверке методами ЬСМ8, в реакционную смесь добавляют воду и органические соединения экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над Мд8О4 и упаривают под вакуумом. Конечное соединение выделяют препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (НРЬС). Аналитический НРЬС: фирма ^а1ег5, колонки АссщНу 2,1 мм (внутренний диаметр) х 50 мм (длина) с фазой ИРЬС ВЕН С18 с частицами размером 1,7 мкм (каталожный номер 186002350).
Препаративный высокоэффективный жидкостной хроматограф (НРЕС): фирма ^а1ег5, Колонки XΒ^^άде Ргер ΟΌΒ 19 мм (внутренний диаметр) х 100 мм (длина) с фазой С18, с частицами размером 5 мкм (каталожный номер 186002978). Все способы выполняют с использованием градиентов МеСN/Н2О. Н2О содержит или 0,1% трифторуксусной кислоты (ТЕА), или 0,1% Ν43.
Способ М
М. 1. Реакция Сузуки (общий способ)
- 33 018587
Бороновую кислоту (2 экв.) добавляют к раствору {5-[4-(6-хлорпиридин-3-илметокси)фенил]- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амида циклопропанкарбоновой кислоты (получен способом В) в смеси 1,4-диоксан/вода (5:1). К раствору добавляют К2СО3 (2 экв.) и [1,1'-бис(дифенил- фосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (РйС12йрр£) (5%). Получающуюся в результате смесь затем греют в микроволновой печи при 140°С в течение 30 мин (эта реакция может быть проведена посредством обычного нагревания на масляной бане при 90°С в течение 16 ч под Ν2). Добавляют воду и раствор экстрагируют этилацетатом. Органические слои сушат над М§§04 и упаривают в вакууме. Конечное соединение получают после очистки посредством препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (НРЬС).
Способ О. Общая методика для получения сульфонов
К4Ь р> 4с т>3Ь , К и К являются такими же, как описаны в этом документе.
Раствор 4-бромбензолсульфонилхлорида 1 (1,0 г, 3,96 ммоль, 1,0 экв.), сульфита натрия (0,6 г, 4,35 ммоль, 1,1 экв.) и гидрокарбоната натрия (1,7 г, 7 9,8 ммоль, 5,0 экв.) в воде (10 мл) нагревают до 100°С в течение 4 ч. Реакционная смесь становится прозрачной, и добавляют соответственный галогенид (4,76 ммоль, 1,2 экв.) при 100°С. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Затем добавляют дополнительную воду (50 мл) и получающийся в результате водный слой экстрагируют дихлорметаном (3х50 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получающийся в результате сырой продукт очищают хроматографией над силикагелем с предоставлением
В сосуде для микроволновой печи раствор сульфона, полученного в соответствии с методикой, описанной выше (0,84 ммоль, 1,5 экв.), ди(пинаколято)диборана (283,0 мг, 1,11 ммоль, 2,0 экв.), ацетата калия (109,0 мг; 1,11 ммоль, 2,0 экв.) в диоксане (2,0 мл) продувают аргоном (3 раза). Затем добавляют [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (20,0 мг, 0,03 ммоль, 0,05 экв.) и реакционную смесь продувают вновь аргоном (3 раза) и нагревают вплоть до 90°С в течение 20 ч до завершения реакции, что подтверждают посредством тонкослойной хроматографии (ТЬС).
Затем (5-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амид циклопропанкарбоновой кислоты (200,0 мг,
0,56 ммоль, 1,0 экв.), гидрокарбонат натрия (233,0 мг, 2,78 ммоль, 5,0 экв.), [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]дихлорпалладий(П) (20,0 мг, 0,03 ммоль, 0,05 экв.) и смесь диоксан/вода 2:1 (1,5 мл) добавляют к смеси. Затем реакционную смесь подвергают несколько раз (1-5 раз) воздействию микроволнового излучения (Р: 150 Вт, Т 120°С, ΐ 15 мин) до полного расходования исходного вещества 133. Перед раз- 34 018587 бавлением реакционной смеси дихлорметаном (3,0 мл) в нее добавляют сульфат натрия (2,0 г). Очистка хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол, 99:1^90:10) с последующим порошкованием собранного соединения в метаноле дает ожидаемый продукт с удовлетворительной степенью чистоты, что подтверждают методом НРЬС.
Способ Р. Реакция алкилирования
Соответствующий алкилирующий агент (1,5 экв.) добавляют к раствору производного ацетамида (1 экв.), полученного способом А, и \аН (2 экв.) в ОМЬ при 0°С. Смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем раствор разбавляют в воде при 0°С и раствор экстрагируют посредством ЕЮАс. Органические фазы сушат над Мд8О4, фильтруют и растворитель удаляют под вакуумом. Конечное соединение выделяют препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (НРЬС).
Способ Р
2-(4-Бромметилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (1 экв.) и К2СО3 (2 экв.) (или АдСО3) растворяют в ОМЬ под N2 и добавляют по каплям соответственный фенол (2 экв.). Получающуюся в результате суспензию греют при 50°С в течение 16 ч. По истечении этого времени, реакция является завершенной. Соединение экстрагируют посредством ЕЮАс и воды, промывают соляным раствором и сушат над Мд8О4. Органические слои фильтруют и упаривают с получением желаемого соединения без дополнительной очистки.
Аг
Соединение, указанное в заглавии, получают способом А с использованием промежуточного сложного эфира бороновой кислоты, описанного выше.
Способ и
1-Этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (ΕϋίΊ) (1,5 экв.), гидроксибензотриазол (НОВ!) (1,5 экв.) и триэтиламин (ΞΐΉ) (2 экв.) добавляют к раствору {4-[2-(циклопропанкарбониламино)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил]фенил}уксусной кислоты в ЬСМ при комнатной температуре. Получающуюся в результате смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Соответственный амин добавляют к раствору и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляют воду и получающуюся реакционную смесь экстрагируют посредством ЕЮАс. Органи
- 35 018587 ческие фазы сушат над Мд8О4, фильтруют и упаривают под вакуумом. Очистка флэш-хроматографией дает ожидаемый продукт.
Синтез репрезентативных соединений изобретения
Соединение 1. Это соединение получают способом А с использованием 1-метил-4-[4-(4,4,5,5тетраметил- [1,3,2]диоксаборолан-2 -ил) фенил] пиперазина.
Соединение 2. Это соединение получают способом А с использованием гидрохлорида сложного эфира пинакола и 3-(4-морфолинометил)фенилбороновой кислоты.
Соединение 3. Это соединение получают способом А с использованием сложного эфира пинакола и
2-(пиперидин-1-ил)пиридин-5-бороновой кислоты.
Соединение 4. Это соединение получают способом А с использованием сложного эфира пинакола и 2-(пирролидин-1-ил)пиримидин-5-бороновой кислоты.
Соединение 5. Это соединение получают способом А с использованием сложного эфира пинакола и 2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-бороновой кислоты.
Соединение 6. Это соединение получают способом А с использованием сложного эфира пинакола и 2-(4-морфолино)пиридин-5 -бороновой кислоты.
Соединение 7. Это соединение получают способом А с использованием бифенил-4-бороновой кислоты.
Соединение 8. Это соединение получают способом А с использованием сложного эфира пинакола и 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты.
Соединение 9. Это соединение получают способом А с использованием сложного эфира пинакола и 2-(пиперидин-1-ил)пиримидин-5-бороновой кислоты.
Соединение 10. Это соединение получают способом А с использованием 4-бензоилфенилбороновой кислоты.
Соединение 11. Это соединение получают способом А с использованием [4(циклопропиламинокарбонил)фенил]бороновой кислоты.
Соединение 12. Это соединение получают способом А с использованием 4бензилоксифенилбороновой кислоты.
Соединение 13. Это соединение получают способом А с использованием сложного эфира пинакола и 4-Щ-циклопропилсульфонамид)фенилбороновой кислоты.
Соединение 14. Это соединение получают способом А с использованием 3бензилоксифенилбороновой кислоты.
Соединение 15. Это соединение получают способом А с использованием 4-бензилокси-3фторфенилбороновой кислоты.
Соединение 16. Это соединение получают способом А с использованием 2бензилоксифенилбороновой кислоты.
Соединение 17. Это соединение получают способом А с использованием пиперидин-1-ил-[4(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]метанона.
Соединение 18.
Это соединение получают способом А с использованием 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил] морфолина.
Соединение 19. Это соединение получают способом А с использованием пирролидин-1-ил-[4(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]метанона.
Соединение 20. Это соединение получают способом А с использованием 4-(2тиенил)фенилбороновой кислоты.
Соединение 21. Это соединение получают способом Ό с использованием бензоилхлорида.
Соединение 22. Это соединение получают способом Ό с использованием 4трифторметилбензоилхлорида.
Соединение 23. Это соединение получают способом Ό с использованием фенилацетилхлорида.
Соединение 24. Это соединение получают способом В с использованием морфолина.
Соединение 25. Это соединение получают способом В с использованием 4-аминопиридина.
Соединение 26. Это соединение получают способом В с использованием аминоциклогексана.
Соединение 27. Это соединение получают способом В с использованием 4-трет-бутилпиперидина.
Соединение 28. Это соединение получают способом В с использованием [1,4]-диазепана.
Соединение 29. Это соединение получают способом В с использованием 3-фторбензиламина.
Соединение 30. Это соединение получают способом В с использованием Ν-метиланилина.
Соединение 31. Это соединение получают способом В с использованием (4метоксибензил)метиламина.
Соединение 32. Это соединение получают способом В с использованием 1-метилпиперидин-4иламина.
Соединение 33. Это соединение получают способом Ό с использованием 4-фторсульфонилхлорида.
Соединение 34. Это соединение получают способом Ό с использованием 2-фторбензоилхлорида.
Соединение 35. Это соединение получают способом Ό с использованием пиразин-2- 36 018587 карбонилхлорида.
Соединение 36. Это соединение получают способом С с использованием 3-бром-
метилпиридингидробромида. Соединение 37. Это соединение получают способом С с использованием 2-
бромметилпиридингидробромида. Соединение 38. Это соединение получают способом С с использованием 3-
(трифторметокси)бензилбромида.
Соединение 39. Это соединение получают способом С с использованием (бромметил)циклобутана.
Соединение 40. Это соединение получают способом С с использованием йодциклопентана.
Соединение 41. Это соединение получают способом С с использованием (бромметил)циклогексана.
Соединение 42. Это соединение получают способом В с использованием С-пиридин-3-илметиламина.
Соединение 43. Это соединение получают способом В с использованием анилина.
Соединение 44. Это соединение получают способом Ό с использованием бензоилхлорида.
Соединение 45. Это соединение получают способом Ό с использованием циклогексанкарбонилхлорида.
Соединение 46. Это соединение получают способом А с использованием 4феноксифенилбороновой кислоты.
Соединение 47. Это соединение получают способом С с использованием фенилбороновой кислоты.
Соединение 48. Это соединение получают способом С с использованием 3-(хлорметил)-1-метил1Н-пиразола.
Соединение 49. Это соединение получают способом С с использованием 4-(хлорметил)-3,5-
диметилизоксазола. Соединение 50. Это соединение получают способом С с использованием 5-(хлорметил)-1,3-
диметил-1Н-пиразола. Соединение 51. Это соединение получают способом С с использованием 4-(2-бромэтил)-3,5-
диметил-1Н-пиразола. Соединение 52. Это соединение получают способом С с использованием 3-(бромметил)-5-
метилизоксазола.
Соединение 53. Это соединение получают способом Ό с использованием 3-метоксибензоилхлорида.
Соединение 54. Это соединение получают способом Ό с использованием 2фторфенилсульфонилхлорида.
Соединение 55. Это соединение получают способом Ό с использованием пиридин-2-карбоновой кислоты (хлорангидрида кислоты, образованного реакцией оксалилхлорида).
Соединение 56. Это соединение получают способом В с использованием бензиламина.
Соединение 57. [5-(6-Бензилоксипиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амид циклопропанкарбоновой кислоты
При 0°С и в атмосфере Ν2 бензиловый спирт (2 экв.) в растворе ТНЕ обрабатывают посредством 60%-ного раствора ЫаН в минеральном масле (4 экв.) в течение 30 мин. Затем к раствору добавляют [5(6-хлорпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амид циклопропанкарбоновой кислоты, полученный способом А, и смесь перемешивают при 70°С в течение 3 ч. По истечении этого времени реакция является завершенной. Реакционную смесь разлагают водой и соединение экстрагируют посредством Е!ОАс. Соединение промывают соляным раствором, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Соединение очищают на препаративном высокоэффективном жидкостном хроматографе (НРЬС).
Соединение 58. Это соединение получают способом В с использованием 1,2,3,4тетрагидроизохинолина.
Соединение 59. Это соединение получают способом Ό с использованием циклопропансульфонилхлорида.
Соединение 60. Это соединение получают способом В с использованием 2-феноксиэтиламина.
Соединение 61. Это соединение получают способом Н с использованием пиразина.
Соединение 62. Это соединение получают способом С с использованием 3-(хлорметил)-1,5- 37 018587 диметил-1Н-пиразола.
Соединение 63. Это соединение получают способом С с использованием 4-(хлорметил)-2,5диметил- 1,3-оксазола.
Соединение 64. Это соединение получают способом Ό с использованием пиридин-3сульфонилхлорида.
Соединение 65. Это соединение получают способом Ό с использованием 1,3-диметил-1Н-пиразол4-сульфонилхлорида.
Соединение 66. 3-Пиридинбороновую кислоту (1,1 экв.) добавляют к раствору [5-(4-бромфенил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амида циклопропанкарбоновой кислоты, полученного способом А, в смеси 1,4-диоксан/вода (5:1). К раствору добавляют К2СО3 (2 экв.) и Рй(бррГ)С12 (0,03 экв.) (4ррГ=1,Гбис(дифенилфосфино)ферроцен). Получающуюся в результате смесь затем греют в запаянной пробирке при 90°С в течение 16 ч. Добавляют воду и раствор экстрагируют этилацетатом. Органические слои сушат над Мд§О4 и упаривают в вакууме. Конечное соединение получают после очистки препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (НРЬС).
Аналитический НРЬС: фирма \Уа1ег5, колонки Лсс.|ш1у 2,1 мм (внутренний диаметр) х 50 мм (длина) с фазой ИРЬС ВЕН С18 с частицами размером 1,7 мкм (каталожный номер 186002350).
Соединение 67. 1Н-Пиразол-4-бороновую кислоту (1,1 экв.) добавляют к раствору [5-(4-бромфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амида циклопропанкарбоновой кислоты, полученного способом А, в смеси 1,4-диоксан/вода (5:1). К раствору добавляют К2СО3 (2 экв.) и РБ(0ррГ)С12 (0,03 экв.) (4ррГ=1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен). Получающуюся в результате смесь затем греют в запаянной пробирке при 90°С в течение 16 ч. Добавляют воду и раствор экстрагируют этилацетатом. Органические слои сушат над Мд§О4 и упаривают в вакууме. Конечное соединение получают после очистки препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (НРЬС).
Аналитический НРЬС: фирма \Уа1ег5, колонки Асцш1у 2,1 мм (внутренний диаметр) х 50 мм (длина) с фазой ИРЬС ВЕН С18 с частицами размером 1,7 мкм (каталожный номер 186002350).
Соединение 68. 3-Пиридинбороновую кислоту (1,1 экв.) добавляют к раствору [5-(6-хлорпиридин-
3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амида циклопропанкарбоновой кислоты, полученного способом А, в смеси 1,4-диоксан/вода (5:1). К раствору добавляют К2СО3 (2 экв.) и Рй(бррГ)С12 (0,03 экв.) (4ррГ=1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен). Получающуюся в результате смесь затем греют в запаянной пробирке при 90°С в течение 16 ч. Добавляют воду и раствор экстрагируют этилацетатом.
Органические слои сушат над Мд§О4 и упаривают в вакууме. Конечное соединение получают после очистки препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (НРЬС).
Аналитический НРЬС: фирма \Уа1ег5, колонки Асцш1у 2,1 мм (внутренний диаметр) х 50 мм (длина) с фазой ИРЬС ВЕН С18 с частицами размером 1,7 мкм (каталожный номер 186002350).
Соединение 69. Это соединение получают способом Ό с использованием 2-метил-5-пропил-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты, которую сначала подвергают реакции в присутствии оксалилхлорида с получением хлорангидрида кислоты.
Соединение 70. Это соединение получают способом Ό с использованием циклобутанкарбонилхлорида.
Соединение 71. Это соединение получают способом В с использованием Ν-метилпиразина.
Соединение 72. Это соединение получают способом Е с использованием бензальдегида.
Соединение 73. Это соединение получают способом В с использованием 4-этоксиметилпиперидина.
Соединение 74. Это соединение получают способом В с использованием фенилпиперидин-4-илметанона.
Соединение 75. Это соединение получают способом В с использованием 1-бензил-[1,4]диазепана.
Соединение 76. Это соединение получают способом Ό с использованием 2-фенилэтансульфонилхлорида.
Соединение 77. Это соединение получают способом Ό с использованием фенилметансульфонилхлорида.
Соединение 78. Это соединение получают способом С с использованием 3-(хлорметил)-6(трифторметил)пиридина.
Соединение 79. Это соединение получают способом Ό с использованием фенилсульфонилхлорида.
Соединение 80. Это соединение получают способом В с использованием 2-пирролидин-1-илэтиламина.
Соединение 81. Это соединение получают способом В с использованием 3-морфолин-4-илпропиламина.
Соединение 82. Это соединение получают способом Н с использованием 4-фенетилпиперидина.
Соединение 83. Это соединение получают способом Н с использованием 4-(4хлорфенил)пиперидина.
Соединение 84. Это соединение получают способом Н с использованием 3-фенилпиперидина.
Соединение 85. Это соединение получают способом Ό с использованием 4- 38 018587 пропилбензолсульфонилхлорида.
Соединение 86. Это соединение получают способом В с использованием 4-(4хлорфенил)пиперидина.
Соединение 87. Это соединение получают способом В с использованием фенетиламина.
Соединение 88. Это соединение получают способом Ό с использованием 2-(3фторфенил)этансульфонилхлорида.
Соединение 89. Это соединение получают способом В с использованием пиперидина.
Соединение 90. Это соединение получают способом В с использованием бутил-(3-морфолин-4-илпропил)амина.
Соединение 91. Это соединение получают способом С с использованием 4-(хлорметил)-2-[4(трифторметил)фенил]тиазола.
Соединение 92. Это соединение получают способом С с использованием 4ацетамидобензилхлорида.
Соединение 93. Это соединение получают способом Н с использованием 2-(тетрагидропиран-4ил)этиламина.
Соединение 94. Это соединение получают способом В с использованием 4-(2-пиперидин-4-илэтил)морфолина.
Соединение 95. Это соединение получают способом Н с использованием 4-(2-пиперидин-4-илэтил)морфолина.
Соединение 96. Это соединение получают способом В с использованием метилфенетиламина.
Соединение 97. Это соединение получают способом В с использованием 2-(4трифторметилфенил)этиламина.
Соединение 98. Это соединение получают способом С с использованием 1-(2-бромэтил)-1Нпиразола.
Соединение 99. Это соединение получают способом С с использованием 3-(хлорметил)-1,2,4оксадиазола.
Соединение 100. Это соединение получают способом В с использованием 2-феноксиэтиламина.
Соединение 101. Это соединение получают способом В с использованием 4-пиперидин-4-илморфолина.
Соединение 102. Это соединение получают способом В с использованием 1,1-диметил-2-морфолин-
4-ил-этиламина.
Соединение 103. Это соединение получают способом В с использованием бензилметилпиперидин4-ил-амина.
Соединение 104. Это соединение получают способом Н с использованием бензиламина.
Соединение 105. Это соединение получают способом В с использованием [2-(3,4диметоксифенил)этил]метиламина.
Соединение 106. Это соединение получают способом В с использованием 2-(1-фенил-1Н-пиразол-4ил)этиламина.
Соединение 107. Это соединение получают способом А с использованием 1-бензил-1Н-пиразол-4бороновой кислоты.
Соединение 108. Это соединение получают способом Ό с использованием 3феноксипропионилхлорида.
Соединение 109. Это соединение получают способом Ό с использованием 3фенилпропионилхлорида.
Соединение 110. Это соединение получают способом В с использованием 3-(пиперидин-4илокси)пиридина.
Соединение 111. Это соединение получают способом В с использованием фенетиламина.
Соединение 112. Это соединение получают способом Н с использованием 4-фенетилпиперидина.
Соединение 113. Это соединение получают способом В с использованием 1-(3хлорфенил)пиперазина.
Соединение 114. Это соединение получают способом В с использованием 3-фенилпропиламина.
Соединение 115. Это соединение получают способом С с использованием 1-(2-бромэтокси)-4фторбензола.
Соединение 116. Это соединение получают способом С с использованием №([хлорацетил)-3фторанилина.
Соединение 117. Это соединение получают способом С с использованием 1-(4-бензилпиперидин-1ил)-2-хлорэтанола.
Соединение 118. Это соединение получают способом С с использованием 2-хлор-Н-метил-Ифенилацетамида.
Соединение 119. Это соединение получают способом В с использованием (8)-1-бензилпирролидин3-иламина.
Соединение 120. Это соединение получают способом В с использованием (К)-1-бензилпирролидин- 39 018587
3-иламина.
Соединение 121. [5-(1-Бензил-1Н-индол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амид циклопропанкарбоновой кислоты
121.1. 1 -Бензил-5-(4,4,5,5 -тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1 Н-индол
К раствору 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-индола (2,27 ммоль; 1,0 экв.) в ацетоне (10,0 мл) при комнатной температуре добавляют под аргоном бензилбромид (3,18 ммоль; 1,4 экв.) и карбонат цезия (3,18 ммоль; 1,4 экв.). Реакционную смесь греют в течение 4 ч при кипячении с обратным холодильником. Смесь затем охлаждают при комнатной температуре, разлагают добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (100 мл) и экстрагируют дихлорметаном (2х100 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха. Получающийся в результате остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (дихлорметан/этилацетат) с получением ожидаемого бороната в виде белого твердого вещества, используемого на следующей стадии без дополнительной очистки.
121.2. [5-(1-Бензил-1Н-индол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амид циклопропанкарбоновой кислоты
Соединение, указанное в заглавии, затем синтезируют способом А с использованием 1-бензил-5(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-индола.
Соединение 122. Соединение получают способом Ώ с использованием 2-феноксиэтансульфонилхлорида.
Соединение 123. Соединение получают способом Н с использованием фенетиламина.
Соединение 124. Соединение получают способом В с использованием 2-пиридин-3-ил-этиламина.
Соединение 125. Соединение получают способом С с использованием мезилатного производного (4-пиразол-1-ил-фенил)метанола.
Соединение 12б. Соединение получают способом С с использованием мезилатного производного [4-(4-метил-пиперазин-1-ил-метил)фенил]метанола.
Соединение 127. Соединение получают способом С с использованием 3-(2-хлорэтил)пиридина.
Соединение 128. Соединение получают способом В с использованием 2-пиперидин-4-ил-1Нбензоимидазола.
Соединение 129. Соединение получают способом А с использованием 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]морфолина.
Соединение 130. Соединение получают способом I с использованием Ν-метилпиразина.
Соединение 131. Соединение получают способом В с использованием 4-(2метоксифенил)пиперидина.
Соединение 132. Соединение получают способом В с использованием 4-(4-хлорфенил)пиперидин- 40 018587
4-ола.
Соединение 133. Соединение получают способом В с использованием 4-отолилоксиметилпиперидина.
Соединение 134. Соединение получают способом В с использованием 3,5-диметилпиперидина.
Соединение 135. Соединение получают способом В с использованием №(4-пиперидин-1илбензил)пропан-2-амина.
Соединение 136. Соединение получают способом В с использованием пропил-(тетрагидрофуран-2илметил)амина.
Соединение 137. Соединение получают способом В с использованием 4-фторпиперидина.
Соединение 138. Соединение получают способом В с использованием 2-пиперидин-4-ил-1Ниндола.
Соединение 139. Соединение получают способом I с использованием пиперидина.
Соединение 140. Соединение получают способом I с использованием амида пиперидин-4карбоновой кислоты.
Соединение 141. Соединение получают способом I с использованием 1-пиперазин-1-ил-этанона.
Соединение 142. Соединение получают способом I с использованием 1-пиридин-2-ил-пиперазина.
Соединение 143. Соединение получают способом I с использованием 2-пиперазин-1-илпиримидина.
Соединение 144. Соединение получают способом В с использованием 2-метилпиперидина.
Соединение 145. Соединение получают способом В с использованием 3-метилпиперидина.
Соединение 146. Соединение получают способом В с использованием 4-метилпиперидина.
Соединение 147. Соединение получают способом В с использованием 4-фенетилпиперидина.
Соединение 148. Соединение получают способом В с использованием 4-трифторметилпиперидина.
Соединение 149. Соединение получают способом В с использованием 6-фтор-3-пиперидин-4-илбензо[б] изоксазола.
Соединение 150. Соединение получают способом В с использованием №-бензил-^№ диметилэтилендиамина.
Соединение 151. Соединение получают способом В с использованием (4-фторбензил)-(2-метокси-1метилэтил) амингидрохлорида.
Соединение 152. Соединение получают способом В с использованием 1-пиперидин-4-ил-1Нбензотриазола.
Соединение 153. Соединение получают способом В с использованием (4-фторбензил)(тетрагидрофуран-2-илметил)амина.
Соединение 154. Соединение получают способом В с использованием 4-[2-(2-метилимидазол-1ил)этил]пиперидина.
Соединение 155. Соединение получают способом I с использованием метилфенетиламина.
Соединение 156. Соединение получают способом В с использованием 4-бензилпиперидин-4-ола.
Соединение 157. Соединение получают способом Е с использованием бензилбромида.
Соединение 158. N-(5 -(4-((1Н-тетразол-5 -ил)метил-1 Н-тетразол-5 -ил)метокси)фенил)-[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид
\ / Ν=Ν
Раствор [5-(4-цианометоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амида циклопропанкарбоновой кислоты (1 экв.), азида натрия (2 экв.) и хлорида аммония (2 экв.) перемешивают при 0°С под азотом в течение 30 мин. После этого смесь подвергают воздействию 100°С в течение 16 ч. Сырой продукт реакции разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую фазу сушат над Мд8О4, фильтруют и сушат в вакууме. Сырой продукт разбавляют посредством ЭМ8О и подвергают очистке на препаративном высокоэффективном жидкостном хроматографе (НРЬС): система ИРЬС (колонка ХВпйде Ргер 19 мм (внутренний диаметр) х 100 мм (длина) ) с фазой С18, с частицами размером 5 мкм; продолжительность жидкостной хроматографии 8 мин; поток: 20 мл/мин; градиент: от 30 до 70% ацетонитрила в воде с 0,1% ТРА; с получением конечного чистого продукта (выход 10%).
Соединение 159. Это соединение получают способом I с использованием метил-(4-пиридин-2-илбензил)амина.
- 41 018587
Соединение 160. Это соединение получают способом I с использованием (1,5-диметил-1Н-пиразол3 -илметил)метиламина.
Соединение 161. Это соединение получают способом I с использованием метил-(4-пиримидин-5-илбензил)амина.
Соединение 162. Это соединение получают способом I с использованием метил-пиридин-3 илметиламина.
Соединение 163. Это соединение получают способом Р с использованием 2-(4-бензилоксифенил)4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолана.
Соединение 164. Это соединение получают способом В с использованием 3трифторметилпиперидина.
Соединение 165. Это соединение получают способом Ь с использованием морфолина.
Соединение 166. Это соединение получают способом М с использованием 4-(4,4,5,5-тетраметил[ 1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола.
Соединение 167. Это соединение получают способом Ь с использованием Ν-метилморфолина.
Соединение 168. Это соединение получают способом В с использованием 4,4-дифторпиперидина.
Соединение 169. Это соединение получают способом В с использованием 3-фенилпиперидина.
Соединение 170. Это соединение получают способом Е с использованием С-пиридин-3-ил-
метиламина. Соединение 171. Это соединение получают способом Е с использованием С-пиридин-2-ил-
метиламина. Соединение 172. Это соединение получают способом Е с использованием 2-пиридин-3-ил-
этиламина. Соединение 173. Это соединение получают способом Е с использованием С-(1,5-диметил-1Н-
пиразол-3 -ил) -метиламина.
Соединение 174. Это соединение получают способом Ь с использованием пирролидина.
Соединение 175. Это соединение получают способом В с использованием 3,3-диметилпиперидина.
Соединение 176. N-(5-(4-((6-цианопиридин-3-ил)метокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил)циклопропанкарбоксамид.
176.1. Синтез 5-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)феноксиметил]пиридин-2карбонитрила
о. „о
К сложному эфиру пинакола и 4-гидроксифенилбороновой кислоты (25 г; 0,11 моль; 1,0 экв.) в ацетоне (250 мл) при комнатной температуре добавляют под аргоном 5-хлорметилпиридин-2-карбонитрил (19 г; 0,12 моль; 1,1 экв.) и карбонат цезия (73,9 г, 0,22 моль; 2 экв.). Реакционную смесь греют в течение 4 ч при кипячении с обратным холодильником. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, ацетон выпаривают. Добавляют воду (200 мл) и продукт экстрагируют посредством ЕЮАс (3х200 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха. Получающийся в результате остаток очищают хроматографией на силикагеле (бензин:ЕЮАс 10:1) с получением ожидаемого бороната в виде белого твердого вещества.
176.2. Синтез {5-[4-(6-цианопиридин-3-илметокси)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил}амида циклопропанкарбоновой кислоты
сы
5-[4-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)феноксиметил]пиридин-2-карбонитрил (10 г,
0,03 моль, 1,1 экв.) добавляют к раствору (5-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амида циклопропанкарбоновой кислоты (7,6 г, 0,027 моль) в смеси 1,4-диоксан/вода (4:1; 70 мл). К раствору добавляют
- 42 018587
К2СО3 (7,45 г, 0,054 моль, 2 экв.) и РбС12брр£ (5%). Получающуюся в результате смесь затем греют на масляной бане при 90°С в течение 4-16 ч под Ν2 до завершения (отслеживают посредством БСМ8). 1,4Диоксан удаляют под вакуумом и добавляют смесь вода/ЕЮАс и отфильтровывают твердое вещество. Полученное твердое вещество растворяют в смеси метанол/ЭСМ, сушат над М§8О4 и конечное соединение получают после очистки флэш-хроматографией при элюировании чистым ЕЮАс.
Соединение 177. Это соединение получают способом Э с использованием 1цианоциклопропанкарбонилхлорида.
Соединение 178. Это соединение получают способом М с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола.
Соединение 179. {5-[1-(3-Фенилпропионил)-1Н-индол-5-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил} амид циклопропанкарбоновой кислоты.
119.1. 3-Фенил-1-[5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)индол-1-ил]пропан-1-он
К раствору 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-индола (2,27 ммоль; 1,0 экв.) в ЭМЕ (10,0 мл) при комнатной температуре добавляют под аргоном 3-фенилпропионилхлорид (3,18 ммоль; 1,4 экв.) и гидрид натрия (3,18 ммоль; 1,4 экв.). Реакционную смесь греют при 60°С в течение 16 ч. Смеси дают остыть до комнатной температуры и разлагают путем добавления воды (100 мл) и экстрагируют дихлорметаном (2x100 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха. Получающийся в результате остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (дихлорметан/этилацетат) с получением ожидаемого бороната в виде белого твердого вещества, используемого на следующей стадии без дополнительной очистки.
179.2. {5-[1-(3-Фенилпропионил)-1Н-индол-5-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты
Соединение, указанное в заглавии, получают способом А с использованием 3-фенил-1-[5-(4,4,5,5тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)индол-1-ил]пропан-1-она.
Соединение 180. Это соединение получают способом Э с использованием бензолсульфонилхлорида.
Соединение 181. 181.1. Получение фенетиламиноацетонитрила.
Хлорацетонитрил (1,5 экв.) добавляют к раствору фенетиламина (1 экв.) и К2СО3 (2 экв.) в СН3СЫ. Смесь перемешивают при 60°С в течение 4 ч. После завершения реакции смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Очитска флэш-хроматографией дает ожидаемое соединение.
181.2. Соединение 181 получают способом В с использованием фенетиламиноацетонитрила. Соединение 182. Это соединение получают способом Е с использованием 3-бромметилпиридина. Соединение 183. (5-{4-[6-(2Н-Тетразол-5-ил)пиридин-3-илметокси]фенил}-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-2-ил)амид циклопропанкарбоновой кислоты
- 43 018587
Раствор {5-[4-(6-цианопиридин-3-илметокси)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амида циклопропанкарбоновой кислоты (143 мг, 0,35 ммоль, 1 экв.), азида натрия (46 мг, 0,7 ммоль, 2 экв.), хлорида аммония (38 мг, 0,7 ммоль, 2 экв.) перемешивают при 0°С под азотом в течение 30 мин. После этого смесь подвергают воздействию 100°С в течение 16 ч. Сырой продукт реакции разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую фазу сушат над Мд804, фильтруют и сушат под вакуумом. Сырой продукт разбавляют посредством ЭМ80 и подвергают очистке на препаративном высокоэффективном жидкостном хроматографе (НРЬС): система ИРЬС (колонка ХВпбде™ Ргер 19 мм (внутренний диаметр) х 100 мм (длина)) с фазой С18, с частицами размером 5 мкм; продолжительность жидкостной хроматографии 8 мин; поток: 20 мл/мин; градиент: от 30 до 70% ацетонитрила в воде с 0,1% ТРА; с получением конечного чистого продукта (9 мг, выход 6%).
Соединение 184. Это соединение получают способом Э с использованием фенилметансульфонилхлорида.
Соединение 185. [5-(1 -Пиридин-3 -илметил-1Н-пиразол-4-ил)-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2ил]амид циклопропанкарбоновой кислоты.
185.1. 3-[4-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-илметил]пиридин
К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (2,27 ммоль; 1,0 экв.) в ацетоне (10,0 мл) при комнатной температуре добавляют под аргоном 3-хлорметилпиридингидрохлорид (3,18 ммоль; 1,4 экв.) и карбонат цезия (2,8 экв.). Реакционную смесь греют в течение 4 ч при кипячении с обратным холодильником. Смесь затем охлаждают до комнатной температуры, разлагают путем добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (100 мл) и экстрагируют дихлорметаном (2х100 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха. Получающийся в результате остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (дихлорметан/этилацетат) с получением ожидаемого бороната в виде белого твердого вещества, используемого на следующей стадии без дополнительной очистки.
185.2. [5-(1-Пиридин-3-илметил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амид циклопропанкарбоновой кислоты
Соединение, указанное в заглавии, получают способом А с использованием 3-[4-(4,4,5,5тетраметил- [1,3,2] диоксаборолан-2-ил)пиразол-1 -илметил] пиридина.
Соединение 186. {5-[1-(3-Фенилпропионил)-1Н-пиразол-4-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил]амид циклопропанкарбоновой кислоты.
186.1. 3-Фенил-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]пропан-1-он
- 44 018587
К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (2,27 ммоль; 1,0 экв.) в ЭМР (10,0 мл) при комнатной температуре добавляют под аргоном 3-фенилпропионилхлорид (3,18 ммоль; 1,4 экв.) и гидрид натрия (3,18 ммоль; 1,4 экв.). Реакционную смесь греют при 60°С. Смеси дают остыть до комнатной температуры и разлагают путем добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (100 мл) и экстрагируют дихлорметаном (2x100 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха. Получающийся в результате остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (дихлорметан/этилацетат) с получением ожидаемого бороната в виде белого твердого вещества, используемого на следующей стадии без дополнительной очистки.
186.2. {5-[1-(3-Фенилпропионил)-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты
Соединение, указанное в заглавии, получают способом А с использованием 3-фенил-1-[4-(4,4,5,5тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1 -ил]пропан-1 -она.
Соединение 187. Это соединение получают способом К с использованием азидометилбензола.
Соединение 188. Это соединение получают способом К с использованием 5-азидометил-2трифторметилпиридина.
Соединение 189. Это соединение получают способом С с использованием мезилатного производного 1-пиридин-2-ил-этанола.
Соединение 190. Это соединение получают способом С с использованием мезилатного производного метилового сложного эфира 6-гидроксиметилникотиновой кислоты.
Соединение 191. Это соединение получают способом Ώ с использованием циклопропансульфонилхлорида.
Соединение 192. Амид 5-{4-[2-(циклопропанкарбониламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5ил]феноксиметил}пиридин-2-карбоновой кислоты
К раствору {5-[4-(6-цианопиридин-3-илметокси)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амида циклопропанкарбоновой кислоты (30 мг, 0,073 ммоль, 1 экв.) и К2СО3 (10 мг, 0,073 ммоль, 1 экв.) в ЭМ8О (0,2 мл) при 10°С, добавляют по каплям 30%-ный раствор Н2О2 (17 мкл, 0,146 ммоль, 2 экв.). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 4 ч смесь разбавляют посредством ЭМ8О и фильтруют. Фильтрат подвергают очистке на препаративном высокоэффективном жидкостном хроматографе (НРЬС): система ЬРЬС (колонка ХВпйде™ Ргер 19 мм (внутренний диаметр) х 100 мм (длина)) с фазой С18, с частицами размером 5 мкм; продолжительность жидкостной хроматографии 8 мин; поток: 20 мл/мин; градиент: от 30 до 70% ацетонитрила в воде с 0,1% ТРА; с получением конечного продукта (25 мг, выход 81%).
Соединение 193. Это соединение получают способом К с использованием 2-азидометилпиридина.
Соединение 194. Это соединение получают способом О с использованием 2-бромметилпиридина.
- 45 018587
Соединение 195. Это соединение получают способом О с использованием 3-бромметилпиридина.
Соединение 196. Это соединение получают способом С с использованием 3-хлорметилпиридин-1оксида.
Соединение 197. Это соединение получают способом С с использованием 5-хлорметил-2-метилпиридина.
Соединение 198. Это соединение получают способом С с использованием 2-хлор-5-хлорметилпиридина.
Соединение 199. Это соединение получают способом С с использованием 3-хлорметил-1-метил-1Н[1,2,4]триазола.
Соединение 200.
2-(4-Бромметилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (1 экв.) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (ЭГРЕА) (2 экв.) растворяют в смеси ЭСМ/МеОН (5:1 объем:объем) под Ν2 и добавляют порциями тиоморфолин-1,1,-диоксид (2 экв.). Получающийся в результате раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. По истечении этого времени реакция является завершенной. Растворитель выпаривают.
Соединение экстрагируют посредством ЕЮАс и воды, промывают соляным раствором и сушат над Мд8О4. Органические слои фильтруют и упаривают. Конечное соединение выделяют без дополнительной очистки.
Сочетание по Сузуки.
О
4-[4-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]тиоморфолин-1,1-диоксид (1,1 экв.) добавляют к раствору (5-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амида циклопропанкарбоновой кислоты в смеси 1,4-диоксан/вода (4:1). К раствору добавляют К2СО3 (2 экв.) и РйС12йрр£ (0,03 экв.). Получающуюся в результате смесь затем греют на масляной бане при 90°С в течение 16 ч под Ν2. Добавляют воду и раствор экстрагируют этилацетатом. Органические слои сушат над Мд8О4 и упаривают в вакууме. Конечное соединение получают после очистки флэш-хроматографией.
Альтернативный путь получения соединения 200.
4-(Гидроксиметил)фенилбороновую кислоту (1,1 экв.) добавляют к раствору (5-бром[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амида циклопропанкарбоновой кислоты в смеси 1,4-диоксан/вода (4:1). К раствору добавляют К2СО3 (2 экв.) и РйС12йрр£ (0,03 экв.). Получающуюся в результате смесь затем греют на масляной бане при 90°С в течение 16 ч под Ν2. Добавляют воду и раствор экстрагируют этилацетатом. Органические слои сушат над Мд8О4 и упаривают в вакууме. Получающуюся в результате смесь используют без дополнительной очистки.
- 46 018587
К раствору [5-(4-гидроксиметилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амида циклопропанкарбоновой кислоты (1,0 экв.) в хлороформе медленно добавляют трибромид фосфора (1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, разлагают смесью льда и воды (20 мл) и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют досуха. Получающийся в результате белый остаток порошкуют в смеси дихлорметан/диэтиловый эфир 2:1 (20 мл) с получением ожидаемого продукта в виде белого твердого вещества.
[5-(4-Бромметилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амид циклопропанкарбоновой кислоты (1,0 экв.) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (ЭШЕА) (2 экв.) растворяют в смеси ЭСМ/МеОН (5:1 объем:объем) под Ν2 и добавляют по каплям тиоморфолин-1,1-диоксид (1,1 экв.). Получающийся в результате раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. По истечении этого времени реакция является завершенной. Растворитель выпаривают. Соединение растворяют в ЭСМ, промывают водой и сушат над Мд8О4. Органические слои фильтруют и упаривают. Конечное соединение выделяют колоночной хроматографией с использованием ЕЮАс с получением желаемого.
Соединение 201. Это соединение получают способом С с использованием 4-(2-хлорэтил)-3,5диметилизоксазола.
Соединение 202. Это соединение получают способом Р с использованием 3-бромметилпиридина.
Соединение 203. Это соединение получают способом В с использованием б-метоксипиридин-3иламина.
Соединение 204. Это соединение получают способом В с использованием 6-морфолин-4-илпиридин-3-иламина.
Соединение 205. Это соединение получают способом В с использованием б-(4-метилпиперазин-1ил)пиридин-3-иламина.
Соединение 206. Это соединение получают способом В с использованием пиридин-3-иламина.
Соединение 207. Это соединение получают способом В с использованием тиоморфолин-1,1диоксида.
Соединение 208. Это соединение получают способом Р с использованием 3-бромметилпиридина.
Соединение 209. Это соединение получают способом В с использованием 4-гидроксипиперидина.
Соединение 210. Это соединение получают способом В с использованием пиперидин-4карбонитрила.
Соединение 211. {5-[4-(2-Пиридин-2-ил-этил)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты
- 47 018587 трет-Бутоксид калия (1,3 экв.) добавляют к охлаждаемому льдом раствору 2-[(трифенил-Х5фосфанил)метил]пиридина (1,1 экв.) в ТНР (10 мл/ммоль). Получающуюся в результате смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С, затем при комнатной температуре в течение других 30 мин. К реакционной смеси добавляют по каплям раствор [8-(4-формилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил]амида циклопропанкарбоновой кислоты (1 экв.) в ТНР (10 мл/ммоль). Перемешивание поддерживают в течение 8 ч. Реакционную смесь затем разлагают водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над Мд§О4, фильтруют и удаляют под вакуумом. Твердое вещество промывают метанолом с получением соединения, указанного в заглавии, с выходом 69%.
{5-[4-((Е)-2-Пиридин-3-ил-винил)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты (320 мг, 0,84 моль) растворяют в 10 мл МеОН. Добавляют палладий, нанесенный на активированный уголь (Рб/С) (50 мг), и реакцию проводят в атмосфере Н2 при нормальном давлении. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют через цеолит СеШе®. Органический растворитель удаляют под давлением. К получающейся в результате смеси добавляют насыщенный раствор №1НСО3. Соединение экстрагируют посредством ЕЮАс. Органическую фазу сушат над Мд§О4, фильтруют и удаляют под вакуумом с получением соединения, указанного в заглавии, с выходом 100%.
Соединение 212. Это соединение получают способом 1 с использованием 4-хлор-2-фторфениламина.
Соединение 213. Это соединение получают способом 1 с использованием 3,3-диметилморфолина.
Соединение 214. Это соединение получают способом 1 с использованием цис-2,6-диметилморфолина.
Соединение 215. Это соединение получают способом В с использованием цис-2,6-диметилморфолина.
Соединение 216. Это соединение получают способом В с использованием 3,3-диметилморфолина.
Соединение 217. Это соединение получают способом В с использованием (1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанов.
Соединение 218. Это соединение получают способом В с использованием 5-циклопропил-2-метил2Н-пиразол-3-иламина.
Соединение 219. Это соединение получают способом В с использованием морфолин-4-илпиперидин-4-ил-метанона.
Соединение 220. Это соединение получают способом В с использованием 1-пиперазин-1-илэтанона.
Соединение 221. Это соединение получают способом В с использованием пиридазин-3-иламина.
Соединение 222. Это соединение получают способом 1 с использованием пиридазин-3-иламина.
Соединение 223. Это соединение получают способом 1 с использованием пиридин-3-иламина.
Соединение 224. Это соединение получают способом 1 с использованием (4-аминофенил)ацетонитрила.
Соединение 225. Это соединение получают способом 1 с использованием (2-аминофенил)ацетонитрила.
Соединение 226. Это соединение получают способом 1 с использованием (4-аминофенил)ацетонитрила.
Соединение 227. Это соединение получают способом 1 с использованием 4-аминобензамида.
Соединение 228. Это соединение получают способом 1 с использованием 3-аминобензамида.
Соединение 229. Это соединение получают способом 1 с использованием пиримидин-2-иламина.
Соединение 230. Это соединение получают способом 1 с использованием (1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гептана.
Соединение 231. Это соединение получают способом 1 с использованием 2-фенилморфолина.
Соединение 232. Это соединение получают способом 1 с использованием пиперидин-4карбонитрила.
Соединение 233. Это соединение получают способом 1 с использованием 4-фторпиперидина.
Соединение 234. Это соединение получают способом 1 с использованием 4,4-дифторпиперидина.
Соединение 235. Это соединение получают способом 1 с использованием 6-(4-метилпиперазин-1ил)пиридин-3 -иламина.
Соединение 236. Это соединение получают способом 1 с использованием 6-метоксипиридин-3иламина.
Соединение 237. Это соединение получают способом 1 с использованием 6-морфолин-4-илпиридин-3-иламина.
Соединение 238. Это соединение получают способом О с использованием фенола.
Соединение 239. {5-[4-(6-Цианопиридин-3-ил)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопроланкарбоновой кислоты
- 48 018587
4-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (1,1 экв.) добавляют к раствору [5-(4бромфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амида циклопропанкарбоновой кислоты, полученного способом А, в смеси 1,4-диоксан/вода (5:1). К раствору добавляют К2СО3 (2 экв.) и Рй(йрр£)С12 (0,03 экв.) (йрр£ = 1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен). Получающуюся в результате смесь затем греют в запаянной пробирке при 90°С в течение 16 ч. Добавляют воду и раствор экстрагируют этилацетатом. Органические слои сушат над Мд8О4 и упаривают в вакууме. Конечное соединение получают после очистки препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (НРЬС). Аналитический НРЬС: фирма Αаΐе^5, колонки Асцийу 2,1 мм (внутренний диаметр) х 50 мм (длина) с фазой ЬРЬС ВЕН С18 с частицами размером 1,7 мкм (каталожный номер 186002350).
Соединение 240. Это соединение получают способом I с использованием 4-трифторметилпиперидина.
Соединение 241. Это соединение получают способом I с использованием 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперазина.
Соединение 242. Это соединение получают способом I с использованием 4-гидроксипиперидина.
Соединение 243. Это соединение получают способом I с использованием 2-пиперидин-4-ил-пропан2-ола.
Соединение 244. Это соединение получают способом I с использованием пиридин-2-иламина.
Соединение 245. Это соединение получают способом I с использованием 2,4-дифтор-3-метоксифениламина.
Соединение 246. Это соединение получают способом I с использованием 2,6-дифторфениламина.
Соединение 247. Это соединение получают способом I с использованием диэтилпиперидин-4-иламина.
Соединение 248. Это соединение получают способом I с использованием 2-фтор-5-трифторметилфениламина.
Соединение 249. Это соединение получают способом I с использованием 3-амино-4-метилбензамида.
Соединение 250. Это соединение получают способом I с использованием пиперидин-4-ил-метанола.
Соединение 251. Это соединение получают способом Э с использованием 3-гидроксибензамида.
Соединение 252. Это соединение получают способом I с использованием диэтил-пирролидин-3-иламина.
Соединение 253. Это соединение получают способом I с использованием (1К,4К)-2-этил-2,5-диазабицикло [2,2,1 ]гептана.
Соединение 254. {5-[4-(3-Оксоморфолин-4-илметил)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты
254.1. 4-[4-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]морфолин-3-он
- 49 018587
\а!1 (81 мг, 3 экв.) добавляют к раствору морфолин-3-ону в ОСМ. 2-(4-Бромметилфенил)-4,4,5,5тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан добавляют к получающемуся в результате раствору и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. ОСМ выпаривают с последующим добавлением воды. Раствор экстрагируют посредством ЕЮАс. Органические слои сушат над Мд8О4 и упаривают в вакууме с получением указанного в заглавии продукта, используемого на следующей стадии без дополнительной очистки.
254.2. {5-[4-(3-Оксоморфолин-4-илметил)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты
Соединение, указанное в заглавии, затем синтезируют способом А.
Соединение 255. Это соединение получают способом 1 с использованием 3-амино-4-метоксибензамида.
Соединение 256. Это соединение получают способом 1 с использованием 2-фтор-6-метилпиридин3-иламина.
Соединение 257. Это соединение получают способом 1 с использованием 3,5-дифторпиридин-2иламина.
Соединение 258. Это соединение получают способом 1 с использованием 4-амино-3-фторбензонитрила.
Соединение 259. Это соединение получают способом 1 с использованием 2-фтор-4-метилфениламина.
Соединение 260. Это соединение получают способом 1 с использованием пирролидина.
Соединение 261. Это соединение получают способом 1 с использованием анилина.
Соединение 262. Это соединение получают способом 1 с использованием \-мети.1-\-пирролидин-3ил-ацетамида.
Соединение 263. Это соединение получают способом 1 с использованием диметилпирролидин-3-иламина.
Соединение 264. Это соединение получают способом 1 с использованием 3,3-дифторпирролидина.
Соединение 265. Это соединение получают способом 1 с использованием 4-(азетидин-3-илметокси) бензонитрила.
Соединение 266. Это соединение получают способом и с использованием пиперидина.
Соединение 267. Это соединение получают способом и с использованием тиоморфолин-1,1диоксида.
Соединение 268.
[5-(4-Аминометилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амид циклопропанкарбоновой кисло
- 50 018587 ты (1 экв.), карбонилдиимидазол (СЭ1) (1,1 экв.) и триэтиламин (Εΐ3Ν) (2,5 экв.) в ЭСМ смешивают вместе при 50°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривают и получающуюся в результате смесь растворяют в ЭМР. К полученной смеси добавляют Ν-метилпиразин. Раствор перемешивают при 50°С в течение 18 ч. После завершения реакции добавляют воду и органическую фазу экстрагируют посредством Б-ЮАс. Органические слои сушат над М§8О4 и упаривают в вакууме с получением указанного в заглавии продукта, очищаемого флэш-хроматографией.
Соединение 2б9.
Морфолин (1 экв.), карбонилдиимидазол (СЭ1) (1,1 экв.) и триэтиламин (Εΐ3Ν) (2,5 экв.) в ТНР смешивают вместе при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривают и получающуюся в результате смесь растворяют в ацетонитриле. К получающемуся в результате раствору добавляют метилйодид. Реакционной смеси дают перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривают и получающуюся в результате смесь растворяют в ЭМР. [5-(4аминометилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амид циклопропанкарбоновой кислоты (1 экв.) и Εΐ3Ν (2,5 экв.) добавляют к раствору, который затем оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляют воду и раствор экстрагируют посредством ΕΦΑ^ Органические слои сушат над М§8О4 и упаривают в вакууме с получением указанного в заглавии продукта, очищаемого флэш-хроматографией .
Соединение 2б8. Это соединение получают способом V с использованием циклобутанкарбонилхлорида.
Соединение 2б9. Это соединение получают способом В с использованием диметилпиперидин-3-иламина.
Соединение 270. Это соединение получают способом В с использованием пиперидин-3-ола.
Соединение 271. Это соединение получают способом В с использованием 3,3-дифторпирролидина.
Соединение 272. Это соединение получают способом V с использованием циклопропанкарбонилхлорида.
Соединение 273. Это соединение получают способом В с использованием (1,1-диоксотетрагидротиофен-3-ил)метиламина.
Соединение 274. Это соединение получают способом В с использованием амида пиперидин-4карбоновой кислоты.
Соединение 275. Это соединение получают способом В с использованием амида пиперидин-2карбоновой кислоты.
Соединение 27б. Это соединение получают способом В с использованием пиперидин-3-илметанола.
Соединение 277. Это соединение получают способом В с использованием пиперазин-2-она.
Соединение 278. Это соединение получают способом 1 с использованием 4-(азетидин-3-илокси) бензонитрила.
Соединение 279. Это соединение получают способом I с использованием трет-бутилового сложного эфира азетидин-3-ил-карбаминовой кислоты.
Соединение 280. Это соединение получают способом 1 с использованием 4-трифторметилпиперидина.
Соединение 281. Это соединение получают способом 1 с использованием 4-метоксипиперидина.
Соединение 282. Это соединение получают способом 1 с использованием 4-этоксипиперидина.
Соединение 283. Это соединение получают способом 1 с использованием №азетидин-3-ил-№метилацетамида.
Соединение 284.
- 51 018587
Вг
Ν
Сырой [5-(4-бромфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амид циклопропанкарбоновой кислоты (1,0 экв.), полученный способом А, смешивают вместе с 4-(азетидин-3-илоксиметил)бензонитрилом (1,2 экв.) и трет-бутоксидом калия (2,0 экв.) в безводном 1,4-диоксане (1 мл). Смесь перемешивают при
80°С под азотом. После этого к реакционной смеси добавляют шприцом Рб(0Ас)2 (0,1 экв.) и 2,2'бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (ВШАР) (0,1 экв.) в безводном 1,4-диоксане (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. БСМ8 показывает наличие желаемого продукта. Смесь фильтруют и подвергают очистке на препаративном высокоэффективном жидкостном хроматографе (НРЬС) с получением чистого продукта.
Соединение 285. Это соединение получают способом В с использованием диэтилпирролидин-3-иламина.
Соединение 286. Это соединение получают способом В с использованием 4-фенилпиперидин-4-ола.
Соединение 287. Это соединение получают способом В с использованием Н-азетидин-3-илацетамида.
Соединение 288.
Вг
N
О
Сырой [5-(4-бромфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амид циклопропанкарбоновой кислоты (1,0 экв.), полученный способом А, смешивают вместе с азетидин-3-карбонитрилом (1,2 экв.) и третбутоксидом калия (2,0 экв.) в безводном 1,4-диоксане (1 мл) . Смесь перемешивают при 80°С под азотом.
После этого к реакционной смеси добавляют шприцом Рб(0Ас)2 (0,1 экв.) и ВШАР (0,1 экв.) в безводном 1,4-диоксане (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. БСМ8 показывает наличие желаемого продукта. Смесь фильтруют и подвергают очистке на препаративном высокоэффективном жидкостном хроматографе (НРЬС) с получением чистого продукта.
Соединение 289. Это соединение получают способом В с использованием диметил-пирролидин-3ил-амина.
Соединение 290. Это соединение получают способом В с использованием пиперидин-1-илпиперидин-3 -ил-метанона.
Соединение 291. Это соединение получают способом 1 с использованием азетидин-3-ил-диметиламина.
Соединение 292. Это соединение получают способом В с использованием 3-(пиперидин-4илметокси)пиридина.
Соединение 293. Это соединение получают способом В с использованием 4-метоксипиперидина. Соединение 294. Это соединение получают способом В с использованием 4-этоксипиперидина. Соединение 295. Это соединение получают способом В с использованием диэтиламида пиперидин3-карбоновой кислоты.
Соединение 296. Это соединение получают способом В с использованием Н-пиперидин-3-ил ацетамида.
- 52 018587
Соединение 297. Это соединение получают способом Р с использованием 5-хлорметилпиридин-2карбонитрила.
Соединение 298. Это соединение получают способом ί с использованием азетидин-3-илметилдиметиламина.
Соединение 299. Это соединение получают способом ί с использованием диметиламида азетидин-3карбоновой кислоты.
Соединение 300. Это соединение получают способом ί с использованием 4-пиперидин-4-илморфолина.
Соединение 301. Это соединение получают способом О с использованием (4-гидроксифенил)ацетонитрила.
Соединение 302. Это соединение получают способом ί с использованием изоксазол-3-иламина.
Соединение 303. Это соединение получают способом ί с использованием азетидин-3-карбонитрила.
Соединение 304. Это соединение получают способом ί с использованием 1,1-диоксотетрагидротиофен-3-иламина.
Соединение 305. Это соединение получают способом ί с использованием (8)-пирролидин-3-ола.
Соединение 306. Это соединение получают способом ί с использованием 2-аминобензамида.
Соединение 307. Это соединение получают способом ί с использованием (К)-пирролидин-3-ола. Соединение 308.
[5-(4-Аминометилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амид циклопропанкарбоновой кислоты (1,0 экв.), карбонилдиимидазол (СЭ1) (1,1 экв.) и триэтиламин (Εΐ3Ν) (2,5 экв.) в ЭСМ смешивают вместе при 50°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривают и получающуюся в результате смесь растворяют в ЭМР. К полученной смеси добавляют Ν-метилпиразин. Раствор перемешивают при 50°С в течение 18 ч. После завершения реакции добавляют воду и органическую фазу экстрагируют посредством Е1ОАс. Органические слои сушат над М§8О4 и упаривают в вакууме с получением указанного в заглавии продукта, очищаемого флэш-хроматографией.
Соединение 309.
Морфолин (1 экв.), карбонилдиимидазол (СЭ1) (1,1 экв.) и триэтиламин (Εΐ3Ν) (2,5 экв.) в ТНР смешивают вместе при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривают и получающуюся в результате смесь растворяют в ацетонитриле. К получающемуся в результате раствору добавляют метилйодид. Реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривают и получающуюся в результате смесь растворяют в ЭМЕ. [5-(4Аминометилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амид циклопропанкарбоновой кислоты (1,0 экв.) и Εΐ3Ν (2,5 экв.) добавляют к раствору, который затем оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляют воду и раствор экстрагируют посредством Е1ОАс. Органические слои сушат над М§8О4 и упаривают в вакууме с получением указанного в заглавии продукта, очищаемого
- 53 018587 флэш-хроматографией.
Соединение 310. Это соединение получают способом 1 с использованием трет-бутилового сложного эфира пиперидин-4-ил-карбаминовой кислоты.
Соединение 311. Это соединение получают способом 1 с использованием пиперазин-2-она.
Соединение 312. Это соединение получают способом 1 с использованием циклопропиламина. Соединение 313. Это соединение получают способом 1 с использованием 3-гидроксипиперидина. Соединение 314. Это соединение получают способом 1 с использованием 3,3-диметилазетидина. Соединение 315. Это соединение получают способом 1 с использованием 3,4-дифторазетидина. Соединение 316. Это соединение получают способом и с использованием пиридин-3-иламина. Соединение 317. Это соединение получают способом и с использованием 3,3-дифторазетидина. Соединение 318. Это соединение получают способом и с использованием азетидина.
Соединение 319. Это соединение получают способом и с использованием 4-трифторметилпиперидина.
Соединение 320. Это соединение получают способом и с использованием 4,5-диметилпиперидина. Соединение 321. Это соединение получают способом и с использованием 3-метоксиазетидина. Соединение 322. Это соединение получают способом и с использованием №азетидин-3-илацетамида.
Соединение 323. Это соединение получают способом и с использованием №пиперидин-4-илацетамида.
Соединение 324. Это соединение получают способом и с использованием диметиламида азетидин3-карбоновой кислоты.
Соединение 325. Это соединение получают способом В с использованием 4-(азетидин-3илоксиметил)бензонитрила.
Соединение 326. Это соединение получают способом В с использованием 4-азетидин-3-илморфолина.
Соединение 327. Это соединение получают способом В с использованием азетидин-3-ил-диметиламина.
Соединение 328. Это соединение получают способом В с использованием азетидин-3карбонитрила.
Соединение 329. Это соединение получают способом В с использованием азетидин-3-илметилдиметиламина.
Соединение 330. Это соединение получают способом В с использованием 3,3-диметилазетидина.
Соединение 331. Это соединение получают способом В с использованием 1Н-[1,2,4]триазол-3иламина.
Показательные соединения, которые были получены или могут быть получены в соответствии со способами синтеза, описанными в этом документе, приведены в табл. I ниже. Данные ЯМР-спектров некоторых репрезентативных соединений изобретения даны в табл. II.
- 54 018587
Таблица I
Соед. № Структуры Название Молекулярная масса М8 Мех’й
1 СХН-о ф 4 М-(5-(4-(4-метилпиперазин-1 -ил) фенил)-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 376 Ν/Α
2 ζΧΗ-< о У ° 14-(5-(3-(морфолинометил) фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 377.45 378.20
3 О'.еа .1 о 0 Ы-(5-(6-(пиперидин-1 -ил) пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 362.44 363.10
4 1. 0 ΝγΝ 0 Ν-(5-(2 -(пирролидин-1 -ил) пиримидин-5-ил)-[ 1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 349.40 350.10
Соед. № Структуры Название Молекулярная масса М8 Мез’й
5 Оаа ф 0 О Ы-(5-(б-(4-метилпиперазин-1 ил)пирвдин-3-ил)-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 377.45 378.20
6 ' //Ν ν~Ν ф 0 0 Ы-(5-(6-морфолинопиридин-3- ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 364.41 365.10
7 А 0 ф 0 1Ч-(5-(бифенил-4-ил)-[ 1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 354.41 355.10
8 ОГ/-у<| о ΝγΝ 0 Ы-(5-(2-морфолинопиримидин- 5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 365.40 366.10
9 о ΝγΝ 0 Ы-(5-(2-(пиперидин-1-ил) пиримидин-5-ил)- [ 1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 363.43 364.10
- 55 018587
Соед. № Структуры Название Молекулярная масса М8 Ме«’й
10 ιΊ ° М-(5-(4-бензоилфенил)-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 382.43 383.10
и °
и ДА^\ ΟΑΆι о ААо 4-(2- (циклопропанкарбоксамидо)- [1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5ил)-14-циклопропил бензамид 361.41 362.10
12 Υ'» А о φ Ы-(5-(4-(бензилокси)фенил)- [1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин- 2-ил)циклопропанкарбоксамид 384.44 385.10
ό
13 1. о О?ч С· N Δ Ν-(5-(4-(Νциклопропилсульфамоил) фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 397.46 398.10
14 оА Ы-(5-(3-(бензилокси)фенил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин- 2-ил)циклопропанкарбоксамид 384.44 385.20
Соед. № 15 Структуры Дх ° Название Ы-(5-(4-(бензилокси)-3фторфенил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид Молекулярная масса 402.43 М8 Мез’й 403.10
6
16 ДА ЛЛУ-й АЛ уЛн и ° Ы-(5-(2-(бензилокси)фенил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин- 2-ил Циклопропанкарбоксамид 384.44 385.20
17 АА ΟΑά м ° Ы-(5-(4-(пиперидин-1 -карбонил) фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 389.46 390.10
18 °о УЛ А 0 ό Ы-(5-(4-(морфолинометил) фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 377.45 378.20
19 Л ДАА ψΛ ιΊ ° Ы-(5-(4-(пирролидин-1 карбонил)фенил)-[ 1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 375.43 376.20
Л
20 ι ° М-(5-(4-(тиофен-2-ил)фенил)- [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин- 2-ил)циклопропанкарбоксамид 360.44 361.00
6
- 56 018587
Соед. № Структуры Название Молекулярная масса М8 Мея’й
21 о Ν-(4-(2- (циклопропанкарбоксамидо)- [1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин- 5-ил)фенил)бензамид 397.44 398.00
22 о ο^ν Е Р Ν-(4-(2- (циклопропанкарбоксамидо)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин5-ил)фенил)-4-(трифторметил) бензамид 465.44 465.90
23 0 ΟγΝ σ Ы-(5-(4-(2-фенилацет амидо) фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 411.47 412.00
24 СХ?~у<] ιΊ ° °о Ы-(5-(4-(морфолин-4-карбонил) фенил)-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 391.43 392.00
25 СъЛУ-<1 о (У N О N 4- (2- (циклопропанкарбоксамидо)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин- 5- ил)-14-(пиридин-4-ил) бензамид 398.43 399.00
Соед. № Структуры Название Молекулярная масса М8 Мев’й
26 ι ° (У N 0 Ы-циклогексил-4-(2(циклопропанкарбоксамидо)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин5-ил)бензамид 403.49 404.00
27 о Ν-(5-(4-(4-τρβτбутилпиперидин-1 -карбонил) фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 445.57 446.00
28 ι^νΝ\ о с> ηΎ Ν-(5-(4-(1,4-диазепан-1 карбонил)фенил)-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 404.48 405.00
29 ° СГ N V 4-(2- (циклопропанкарбоксамидо)- [1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-5-ил)-Ы-(3фторбензил)бензамид 429.46 430.00
30 СХЛу<] б. 0 (τν' ό 4- (2- (циклопропанкарбоксамидо)[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин- 5- Ηϋ)-Ν-ΜβΤΗΠ-Ν- фенил бензамид 411.47 412.00
- 57 018587
- 58 018587
Соед. №
Структуры ιΊ ° σ°
Название
Молекулярная масса
Μ8
Мев’й
Ы-(5-(4-(циклопентилокси) фенил)- [ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
Ц-(5-(4-(циклогексилметокси) фенил)-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
4- (2- (циклопропанкарбоксамидо)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-
5- ил)-Я-(пиридин-3-илметил) бензамид
4- (2- (циклопропанкарбоксамидо)[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-
5- ил)-М-фенилбензамид
362.44 363.10
390
391
412.45
435.0 (М++
Ν»)
397.44 398.00
Ν-(5-(2(циклопропанкарбоксамидо)[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин5-ил)пиридин-2-ил)бензамид
398.43 399.00
Соед. № Структуры Название Молекулярная масса М8 Мея’й
45 1. о ΟγΝ 0 Ν-(4-(2- (циклопропанкарбоксамидо)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин5-ил)фенил) циклогексанкарбоксамид 403.49 404.10
46 СХху<] А о ф σ° 14-(5-(4-феноксифенил)-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 370.41 371.00
47 ό ° Ы-(5-(6-фенилпиридин-3-ил)- [1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин- 2-ил)циклопропанкарбоксамид 355.40 356.00
48 1. 0 ί Ν-(5-(4-((1 -метил-1Н-пиразол3-ил)метилметил-1 Н-пиразол3-ил)мегокси)фенил)-[1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пирвдин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 388.43 389.00
49 1. ο -X Ν-0 Ν-(5-(4-((3,5диметилизоксазол-4-ил) метокси)фенил)-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 403.44 404.00
- 59 018587
фторфенилсульфонамидо) фенил)-[ 1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
Ν-(5-(4-(( 1,3-диметил-1Нпиразол-5-ил)метилдиметил-1Нпиразол-5-ил)метокси)фенил)-[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил)циклопропанкарбоксамид пиразол-4-ил)этокси)фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин2-ил)циклопропанкарбоксамид
-(4-((5-метилизоксазолил)метокси)фенил)- [ 1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) (циклопропанкарбоксамидо)[ 1,2,4]триазапо[ 1,5-а]пиридин5-ил)фенил)-3 -метоксибензамид
Соед. Хе Структуры Название Молекулярная масса М8 Мез’й
55 0 ΟγΝ ό Ν-(4-(2- (циклопропанкарбоксамидо)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин5-ил)фенил)пиколинамид 398.43 399.00
56 1. 0 СТ Ν о Ы-бензил-4-(2- (циклопропанкарбоксамидо)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин- 5-ил)бензамид 411.47 412.10
57 о ό° Ы-(5-(6-(бензилокси)пиридин- 3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 385.43 386.00
58 'л Ν-(5-(4-(1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2карбонил)фенил)-[ 1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 437.51 438.00
59 ί^νΝ. Л-лу® 1. ° Α χΝ Ί Ν-(5-(4- (циклопропансульфонамидо) фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 397.46 398.00
- 60 018587
Ν-(5-(4-(1,3-диметил-1ΗЫ-(5-(4-(пиридин--3-ил)фенил)[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин2-ил)циклопропанкарбоксамид
N-(5 -(2,3 -бипиридин-5-ил)[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин2-ил)циклопропанкарбоксамид (циклопропанкарбоксамидо)Г1,2,4]триазоло[ 1,5-а |пиридин5-ил)фенил)-1 -метил-3 -пропилΝ-(5-(4-( 1 Н-пиразол-4-ил) фенил)- [ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пирвдин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
Соед. № Структуры Название Молекулярная масса М8 Мев’й
60 1. о СГ °Ό 4- (2(циклопропанкарбоксамидо)- [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин- 5- ил)-Ы-(2-феноксиэтил) бензамид 441.49 442.00
61 Ψ ° 0 М-(5-(б-(пиперазин-1 -ил) пиридин-3-ил)- [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 363.43 364.00
62 11 о & Ν-(5-(4-(( 1,5-диметил-1Нпиразол-3-ил)метилдиметил1 Н-пиразол-3-ил)метокси) фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 402.46 403.10
63 У'-Лу^ о Ы-(5-(4-((2,5-диметилоксазол4-ил)метокси)фенил)-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 403.44 404.00
64 о* N О'? М-(5-(4-(пиридин-3сульфонамидо)фенил)-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 434.48 435.00
- 61 018587
Соед. № Структуры Название Молекулярная масса М8 Ме«’й
70 А о Оп ΟγΝ <5 Ν-(4-(2- (циклопропанкарбоксамидо)[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин5-ил)фенил) циклобутанкарбоксамид 375.43 376.00
71 ι ° 0-^- ,А Мх Ы-(5-(4-(4-метилпиперазин-1 карбонил)фенил)-[1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 404.48 405.00
72 СХЛу< ф · 6 Ы-(5-(4-(бензиламино)феиил)[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин2-ил)циклопропанкарбоксамид 383.46 384.00
73 А о ό 0 ц °Ί Ы-(5-(4-(4-(этоксиметил) пиперидин-1 -карбонил)фенил)[1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин2-ил)циклопропанкарбоксамид 447.54 448.10
74 ιΊ ° ^ΟγΟ О М-(5-(4-(4-бензоилпиперидин- 1 -карбонил)фенил)-[ 1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 493.57 494.10
Соед. № Структуры Название Молекулярная масса М8 Мез’й
75 0 (τγ \ Ы-(5-(4-(4-бензил-1,4-диазепан- 1 -карбонил)фенил)-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 494.60 495.10
76 1 о ό О'? ό Ν-(5-(4- (2-фенилэтилсульфонамидо) фенил)-[1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 461.55 462.10
77 Α θ ό Ν-(5-(4- (фенилметилсульфонамидо) фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 447.52 448.10
78 99 ° г° 4..Ν е-4. Е Е Ы-(5-(4-((6-(трифторметил) пиридин-3-ил)метокси)фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин2-ил)циклопропанкарбоксамид 453.43 454.00
- 62 018587
Соед. Структуры Название Молекулярная масса М8 Мея’б
79 ° ό Ы-(5-(4-(фенилсульфонамидо) фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 433.49 434.00
80 Щ-у< 2. ° О 4- (2- (циклопропанкарбоксамидо)- [ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин- 5- ил)-14-(2-(пирролидин-1 -ил) этил)бензамид 418.50 419.10
81 О Ο^Ν Όο 4- (2- (циклопропанкарбоксамидо)- [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин- 5- ил)-Е1-(3-морфолинопропил) бензамид 448.53 449.20
82 О-СУ<1 Ф ° Ы-(5-(6-(4-фенетилпиперидин- 1 -ил)пиридин-3-ил)-[1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 466.59 467.20
Название
Молекулярная масса
М8
МеяМ
Ы-(5-(6-(4-(4-хлорфенил) пиперидин-1 -ил)пир идин-3 -ил) -[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин2-ил)циклопропанкарбоксамид
N-(5 - (6- (3 -фенилпиперидин-1 ил)пиридин-3-ил)-[ 1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
472.98 473.10
438
439
Ν-(5-(4-(4пропилфенилсульфонамидо) фенил)-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
475.57 476.00
Ц-(5-(4-(4-(4-хлорфенил) пиперидин-1 -карбонил)фенил) -[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
500
500
- 63 018587
(4-ацетамидобензилокси)фенил)
-Г 1,2,4]триазоло[ 1,5-а1пиридин2-ил (циклопропанкарбоксамид
М-(5-(4-(2-(3-фторфенил) этилсульфонамидо)фенил)II ,2,41триазоло11,5-а1пиридин2-ил)циклопропанкарбоксамид
Ы-(5-(4-(4-(2-морфалиноэтил) пиперидин-1 -карбонил)фенил)11,2,41триазоло11,5-а]пиридин2-ил)циклопропанкарбоксамид (циклопропанкарбоксамидо)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин5-ил)-Ы-фенетил бензамид
М-(5-(2-фтор-4-(пиперидин-1 карбонил)фенил)-[ 1,2,41 триазолоГ! ,5-а|пиридин-2-ил] циклопропанкарбоксамид
Ν-6γτΗΠ-4-(2(циклопропанкарбоксамидо)[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин5-ил)-Ы-(3-морфолинопропил) бензамид
Н-(5-(4-((2-(4-(трифторметил) фенил)тиазол-4-ил)метокси) фенил)-[ 1,2,4]триазоло[1,5-а1 пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
М-(5-(6-(2-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)этиламино] пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло [1,5-а1пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
- 64 018587
феноксиэтил)бензамид (циклопропанкарбоксамидо)Г1 Д4]триазоло[1,5-а]пиридинМолекулярная
Молекулярная
Ы-(5-(2-(4-(2-морфолиноэтил) пиперидин-1 -ил)пиридин-4-ил)11,2,4]триазоло| 1,5-а]пиридин2-ил)циклопропанкарбоксамид (4-морфолинопиперидин-1 карбонил)фенил)-[1,2,4] триазолоГ!,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид (циклопропанкарбоксамидо)1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин5-ил)-№(4-(трифторметил;
фенетил)бензамид (циклопропанкарбоксамидо)1,2,41триазоло[ 1,5-а]пиридин5-ил)-Ьн2-метил-1 морфолинопропан-2-ил) бензамид этил-1Н-пиразол-1 -ил)этокси) фенил)-[1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-2-ил;
циклопропанкарбоксамид
Ν-(5-(4-((1,2,4-оксадиазол-Зил)метокси)фенил)-11,2,4] триазолоГ! ,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид (циклопропанкарбоксамидо)1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин5-ил)-Ь1-метил-ЬГфенетил бензамид
- 65 018587
Соед. № Структуры Название Молекулярная масса М8 Мев’й
103 ψγ Ух А о т >1-(5-(4-(4-(бензил(метил) амино)пиперидин-1 -карбонил) фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 508.63 531.2 (М+23
0 О. )
104 0 ° КГ-(5-(6-(бензиламино)пиридин- 3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 384.44 385.00
λ
и
Λ о ό 4- (2- (циклопропанкарбоксамидо)- [1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пирвдин- 5- ил)-М-(3,4-диметоксифенетил) -Ν-метилбензами
105 7 499.57 500.20
¢7 /0
С-Лу< 1. ο 4- (2- (циклопропанкарбоксамидо)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин- 5- ил)-14-(2-( 1 -фенил-1Нпиразол-4-ил)этил)бензамид
106 & Ν 491.56 514.1( М+23)
Λ ъ
Соед. № Структуры Название Молекулярная масса М8 Мез’й
107 0 Ν-Ν Ν-(5-( 1 -бензил-1 Н-пиразол-4ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 358.41 359.00
О
108 у-^Ух ]. о Ο^Ν Ν-(5-(4-(3- феноксипропанамидо)фенил)[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 441.49 442.00
σ°
М^Ух 1. о М-(5-(4-(3-фенилпропанамидо) фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
109 Ο^Ν 425.49 426.10
ΓίΙ
Μ*
110 Гу>Ух ιΊ ° Χλ. 14-(5-(4-(4-(пиридин-3-илокси) пиперидин-1 -карбонил)фенил)[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин2-ил)циклопропанкарбоксамид 482.55 505.1 (М+23 )
Λ
ν7*
- 66 018587
фенетил бензамид циклопропанкарбоксамид (циклопропанкарбоксамидо)[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а|пиридин
1Ч-(5-(4-(2-(4-фторфенокси;
этокси;фенил)-| 1,2,4]триазолс
Г\[-(5-(2-(4-фенетилпиперидин1 -ил)пиридин-4-ил)-[ 1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
1>1-(5-(4-(2-оксо-2-(пиперидин1 -ил)этокса)фенил)-[1,2,41 триазолоГ 1,5-а]пиридин-2-ил)
Ы-(5-(4-(2-(мстил(фснил) амино)-2-оксоэтокси)фенил)[1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин2-ил)циклопропанкарбоксамид
М-(5-(4-(2-(3-фторфенил амино)
-2-оксоэтокси)фенил)-[1,2,4] (циклопропанкарбоксамидо)[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин5-ил)-Ы-(3-фенилпропил) бензамид
1м-(5-(4-(4-(3-хлорфенил) пиперазин-1 -карбонил)фенил)
-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
- 67 018587
(8)-Ν-( 1 -бензилпирролидин-3(Κ)-Ν-(1 -бензилпирролидин-3циклопропан карбоксамид бензилокси)фенил)-[1,2,4] гриазолоГ 1,5-а |пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид [ 1,2,4]триазоло] 1,5-а]пиридин5-ил)-М-(2-(пиридин-3-ил) этил)бензамид
14-(5-(6-(фенетиламино) пиридин-3-ил)-Г 1,2,41триазоло феноксиэтилсульфонамидо) фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид (циклопропанкарбоксамидо)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин5-ил)бензамид (циклопропанкарбоксамидо)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5ил)бензамид
N-(5-( 1 -бензил-1 Н-индол-5 -ил)Г1,2,4]триазоло[ 1,5-а1пиридинΝ-(5-(4-(4-((4метилпиперазин-1 -ил)метил) бензилокси)фенил)-[ 1,2,4] гриазолоГ! ,5-а1пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
- б8 018587
циклопропанкарбоксамид циклопропанкарбоксамид циклопропанкарбоксамид пиперидин-1 -карбонил)фенил)Г1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин(циклопропанкарбоксамидо)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пирвдин1ч-(5-(4-морфолинофенил)[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин2-ил)циклопропанкарбоксамид
ГО-(5-(4-(4-(2-метоксифеиил) пиперидин-1 -карбонил)фенил)[1,2,4]1риазоло[1,5-а]пиридан2-ил)циклопропанкарбоксамид м-(5-(4-(2-(пиридин-3-ил) этокси)фенил)-Г 1,2,4]триазоло
К1-(5-(4-(4-(4-хлорфенил)-4гидроксипиперидин-1 -карбонил) фенил)-Г1,2,4]триазоло[1,5-а1
Х-(5-(4-(3,5-диметилпиперидин
-1 -карбонил)фенил)-[1,2,4] (пиперидин-1 -ил)бензил) бензамид гН5-(4-((4-метилпипер азин-1 ил)метил)фенил)-[1,2,4] триазолоП ,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
И-(5-(4-(4-(1Н-бензо[с1] имидазол-2-ил)пиперидин-1 карбонил)фенил)-[1,2,4] гриазоло! 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
- 69 018587
-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин циклопропанкарбоксамид циклопропанкарбоксамид г4-(5-(4-(2-метилпиперидин-1 триазолоГ! ,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
К-(5-(4-((4-(пиримидин-2-ил) пиперазин-1 -ил)метил)феиил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин2-ил)циклопропанкарбоксамид
К-(5-(4-((4-(пиридиН’2-ил;
пиперазин-1 -ил)метил)фенил)[1,2э4]триазоло[1,5-а]пиридинМ-(5-(4-((4-ацетоилпиперазин
-1 -ил)метил)фенил)-[ 1,2,4] триазолоГ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
Ы-(5-(4-(4-фторпиперидин-1 карбонил)фенил)-[1,2,4] триазолоГ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
М-(5-(4-(3-метилпиперидин-1 карбонил)фенил)-[1,2,41 триазолоГ 1,5-а]пиридин-2-ил;
циклопропанкарбоксамид !м-(5-(4-(пиперидин-1 -илметил 1 фенил)-[1,2,41триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил!
циклопропанкарбоксамид
-(циклопропанкарбоксамидо)
-11,2,41триазолоГ1,5-а]пиридин
-5-ил)бензил)пиперидин-4карбоксамид (циклопропанкарбоксамидо)[ 1,2,41триазоло[ 1,5-а]пиридинб-ил^-хч-пропил-ЬГ((тетрагидрофуран-2 -ил )метил 1 бензамид
- 70 018587
Соед. № Структуры Название Молекулярная масса М8 Мев’й
146 Υ' Υ. Υ' 0 ) Ы-(5-(4-(4-метилпиперидин-1 карбонил)фенил)-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 403.49 404.1
(У α
147 А, С. <У 0 Ы-(5-(4-(4-фенетилпиперидин-1 -карбонил)фенил)-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 493.61 494.1
148 (У 0 ) Ы-(5-(4-(4-(трифторметил) пиперидин-1 -карбонил)фенил) -[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 457.46 458.0
<у
149 1. о Ы-(5-(4-(4-(6-фторбензо[с1] изоксазол-3-ил)пиперидин-1 карбонил)фенил)-[1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 524.56 525.1
<у ν Ν-0
150 Υ Ή ν γ, <У 0 ) X' М-бензил-4-(2(циклопропанкарбоксамидо)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин5-ил)-Г[-(2-(диметил амино) этил)бензамид 482.59 483.1
(циклопропанкарбоксамидо)[1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин5-ил)-Ы-(4-фторбензил)-М((тетрагидрофуран-2-ил)метил) бензамид (циклопропанкарбоксамидо)[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин5-ил)-Ы-(4-фторбензил)-М(1 -метоксипропан-2-ил)
Ы-(5-(4-(4-(1Н-бензо[0][1,2,3] триазол-1 -ил)пиперидин-1 карбонил)фенил)-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)
Ы-(5-(4-(имино(4-(2-(2-метил1 Н-имидазол-1 -ил)этил) пиперидин-1 -ил)метил) фенил)-[ 1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
- 71 018587
Соед. № 155 156 157 158 Структуры 0 4х 1. о г ι ° ? Ч ΝΗ Ν=Ν Название Ы-(5-(4-((метил(2-(пиридин-2ил)этил)амино)метил)фенил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2 -ил Циклопропанкарбоксамид 14-(5-(4-(4-бензил-4гидроксипиперидин-1 карбонил)фенил)- [ 1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид Ы-(5-(4-(бензил(метил)амино) фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид Ν-(5-(4-(( 1 Н-тетразол-5-ил) метил-1 Н-тетразол-5-ил) метокси)фенил)-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид Молекулярная масса 426.52 49.59 397.48 376.38 М8 Мек’й 427.1 496.1 398.1 377.1
Соед. № Структуры Название Молекулярная масса М8 Мев’й
159 ° У. X N Цу №(5-(4-((метил)(4-(пиридин-2ил)бензил)амино)метил)фенил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин- 2-ил)циклопропанкарбоксамид 488.59 511.1 (Μ++Ν а)
160 М^Ую X θ ό V V 14-(5-(4-((((1,5-диметил-1Нпиразол-3 -ил)метил)(метил) амино)метил)фенил)-[1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 429.53 430.1
161 Щ-у^ X о ΓΙ1 %Х Ы-(5-(4-((метил(4-(пиримидин5-ил)бензил)амино)метил) фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 489.54 490.1
162 О^Ую о 14-(5-(4-(метил(пиридин-3 илмеггил)амино)фенил)-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 398.47 399.1
- 72 018587
Соед. ^Ο Структуры Название Молекулярная масса М8 Мез’й
163 О-Н- 1. о όφ ГГ-(5-(4-(бензилокси)фенил)- [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-2-ил)ацетамид 358.40 359.0
164 ΟΆ'Μ д. ° X Ν-(5-(4-(3 -(трифторметил) пиперидин-1 -карбонил)фенил) -[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 457.46 458.0
165 .1 0 д с Ν-(5-(4-((6морфолинопиридин-3-ил) метокси)фенил)- [1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 470.53 471.1
166 Д. о °> ί 4^χΝ Ν-Ν Ν-(5-(4-((6-( 1 Н-пиразол-4-ил) пир идин-3-ил)мет ил- ΙΗпир азол-4-ил)пир идин-3 -ил) метокси)фенил)-[ 1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 451.49 452.0
Соед. № Структуры Название Молекулярная масса М8 Мез’й
Ц-(5-(4-((6-(4-метилпиперазин
:,ν'ν >-< -1 -ил)пиридин-3 -ил)метокси)
о фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
167 д 0 483.58 484.1
1 О Ы-(5-(4-(4,4-дифторпиперидин- 1 -карбонил)фенил)-[1,2,4] триазоло[ 1,5-а] пиридин-2-ил)
ГТ1 циклопропанкарбоксамид
168 Т 425.44 426.1
Е
0x^1 19-(5-(4-(3-фенилпиперидин-1 карбонил)фенил)-[1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил)
ГН ° циклопропанкарбоксамид
169 СГ 11% 465.56 466.1
X
м
М-(5-(6-(пиридин-3 илметиламино)пиридин-3 -ил) -[1,2,4]триазоло[ 1,5-а]
1 о пиридин-2-ил)
1 циклопропанкарбоксамид
170 Ν\ 385.43 386.1
Д|
- 73 018587
Соед. № Структуры Название Молекулярная масса М8 Мея’б
171 эк о 111 ъ Ы-(5-(6-(пиридин-2- илметиламино)пиридин-3-ил)[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин2-ил)циклопропанкарбоксамид 385.43 386.1
172 1 о [|1 X Ы-(5-(6-(2-(пиридин-3-ил) этиламино)пиридин-3 -ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин2-ил)циклопропанкарбоксамид 399.46 400.1
173 о к^-Ν Ν-(5-(6-(( 1,5-димегил-1Нпиразол-3-ил)метиламино) пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 402.46 403.1
174 1 о ф λ Ч-^Ν О Ы-(5-(4-((6-(пирролидин-1 -ил) пиридин-3-ил)метокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин2-ил)циклопропанкарбоксамид 454.53 455.1
Соед. № Структуры Название Молекулярная масса М8 Мея’й
175 у Ν-(5-(4-(3,3диметилпиперидин-1 карбонил)фенил)- [1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 417.52 418.1
176 1. о λ ||| N Ц-(5-(4-((6-цианопиридин-3-ил) метокси)фенил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 410.44 411.0
177 уА-ч 1. 0 Д 1-циано-14-(4-(2(циклопропанкарбоксамидо)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин5-ил)фенил) циклопропанкарбоксамид 386.42 387.1
178 ОХу<] ° 1*1 \И ζΝ-Ν Ν-(5-(4-((6-(1 -метил- 1Нпиразол-4-ил)пиридин-3 -ил) метилметил-1 Н-пиразол-4-ил) пиридин-3-ил)метокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин2-ил)циклопропанкарбоксамид 465.52 466.0
- 74 018587
М-(5-(1-(3-фенилпропаноил)1Н-индол-5-ил)-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
И-(5-(6-(фенилсульфонамидо) пиридин-3 -ил)- [1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин5-ил)-ЬГ-фенетил бензамид
М-(5-(4-(пиридин-3илметиламино)фенил)триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
Соед. № Структуры Название Молекулярная масса М8 Ме«’й
183 А о ф λ Ν \Ν Ν=Ν Ν-(5-(4-((6-( 1 Н-тетразол-5-ил) пиридин-3 -ил)метил-1Нтетразол-5-ил)пиридин-3 -ил) метокси)фенил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 453.47 454.0
184 ° Α.Ν Ν-(5-(6- (фенилмегилсульфонамидо) пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 448.51 449.0
185 о Ν-(5-( 1 -(пиридин-3-илметил)1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 359.39 360.0
186 1 о Ν-(5-(1 -(3-фенилпропаноил)- 1 Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 400.44 401.0
187 А ° Ν-Ν О Ν-(5-(1-бензил-1Н-1,2,3триазол-4-ил)-[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 359.39 360.0
- 75 018587
Соед. № Структуры Название Молекулярная масса М8 Мез’й
188 А о Л Ν-Ν А г г Ν-(5-( 1 -((6-(трифторметил) пиридин-3-ил)метил)-1Η-1,2,3триазол-4-ил)-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 428.38 451.0 (Μ++Ν а)
189 О ъ Ν-(5-(4-( 1 -(пиридин-2-ил) этокси)фенил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид 399.45 422.0 (Μ++Ν а)
190 ° ι ί А метил-6-((4-(2(циклопропанкарбоксамидо)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин5-ил) фенилциклопропанкарбоксамидо) - [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-5-ил)фенокси)метил) никотинат 443.47 444.0
191 Соед. № 192 193 194 γΆ'Υ-ο 1. о О. N Г Структуры АЛ Х-ГА X θ γΊι ХА ρϊι Ч/Ν Ν Ό οοά А ° А Ν~ N V/ АЛ ι ° °А О 14-(5-(6- (циклопропансульфонамидо) пиридин-3-ил)-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид Название 5-((4-(2- (циклопропанкарбоксамидо)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин5-ил) фенилциклопропанкарбоксамидо) -[1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-5-ил)фенокси)метил) пиколинамид Ν-(5-( 1 -(пиридин-2-илметил)1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-[1,2,4 ]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид Ы-(5-(4-(пиридин-2илметилсульфонил)фенил)[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин2-ил)циклопропанкарбоксамид 398.46 Молекулярная масса 428.45 360.38 433.48 399.0 М8 Мея’б 429.1 360.0 434.1
195 ааа ΑΑχ ο Α ΑΝ Ы-(5-(4-(пиридин-3илметилсульфонил)фенил)[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин2-ил)циклопропанкарбоксамид 433.48 434.1
- 76 018587
циклопропанкарбоновои (5-[4-(ацетил-пиридин-3гриазол-3-илметокси)-фенил][1,2,4]триазолоГ1,5-а]пиридин{5- [4- (1 -гидрокси-пиридин-3 илметокси)-фенил]-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил} амид циклопропанкарбоновои
4-[2-(циклопропанкарбониламино)-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-5-ил]-Ы-(6-метоксипиридин-3 -ил)-бензамид триазолоП ,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновои илмегокси)-фенил]-[1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновои (5-(4-(1,1 -диоксо-тиоморфолин
-4-илметил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновои (5-{4-12-(3,5-диметил-изоксазол
-4-ил)-этокси]-фенил}-[1,2,4] триазолоГ 1,5-а]пиридин-2-ил)амид циклопропанкарбоновои (5-[4-(6-метил-пиридин-3илметокси)-фенил]-[1,2,4] триазоло! 1,5-а|пиридин-2-ил}амцд циклопропанкарбоновои кислоты
- 77 018587
кислоты фенил] -[ 1,2,4]триазолоГ 1,5-а] циклопропанкарбоновой [5-[4-(ацетил-пиридин-2илметил-амино)-фенил]-[ 1,2,4] амид циклопропанкарбоновой карбонил)-фенил]-Г1,2,4] триазолоГ! ,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновой {5-|4-(4-гидрокси-пиперидинтриазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}-
Соед. Хв Структуры Название Молекулярная масса М8 Мез’й
Λ А Ύ^νη ΝΑΑ о || 4-[2-(циклопропанкарбониламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-5-ил]-Ы-(6-морфолин4-ил-пиридин-3-ил)-бензамид
204 <У ''ΝΗ 483.53 484.1
А
=ψΝ /Ν.
(
А г 0 ) 4-[2-(циклопропанкарбониламино)- [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-5-ил]-Ь1-[6-(4-метилпиперазин-1 -ил)-пиридин-3-ил]бензамид
205 'ΝΗ 496.57 497.1
Λ
к ( γΝ ,Ν 1
А 4¾. г Ο 4- [2-(циклопропанкарбониламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-5-ил]-Ь1-пиридин-3-илбензамид
206 1) 398.43 399.1
У ΝΗ
(' Λ
207 А V к. Ή®) 0 ) {5-[4-( 1,1 -диоксо-тиоморфолин -4-карбонил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил } амид циклопропанкарбоновой кислоты 439.49 440.0
(У Ό ο
гриазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил} 1-карбонил)-фенил]-[1,2,4]
- 78 018587
Соед. № Структуры Название Молекулярная масса М8 Ме$’й
212 Сф ° ΗΝ фг С1 (5-{4-[(4-хлор-2-фторфениламино)-метил] -фенил} [1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин2-ил}-амид циклопропанкарбоновой кислоты 435.89 436
213 Л 0 ό Ч/О { 5-(4-(3,3-диметил-морфолин-4 -илметил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты 405.50 406.1
214 Α о О Υ {5-[4-((2К, 68)-2,6-диметилморфолин-4-илметил)-фенил][ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин2-ил}-амид циклопропанкарбоновой кислоты 405.50 406.1
215 ι ° ок^Т Υ {5-(4-(2,6-диметил-морфолин-4карбонил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты 419.48 420.1
Соед. № Структуры Название Молекулярная масса М8 Мез’й
216 ° Υ<ί {5-(4-(3,3 -диметил-морфолин- 4-карбонил)-фенил]- [ 1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты 419.48 420.1
217 АЛХ ζΑ. ° Χίο {5-(4-((18,48)-2-окса-5-азабицикло(2,2,1]гептан-5карбонил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты 403.44 404.1
218 Υ'Ν 0 СТ ΝΗ Αν / 4-[2-(циклопропанкарбониламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-5-ил]-Ы-(5циклопропил-2-мегил-2Нпиразол-3-ил)-бензамид 441.49 442.1
219 Олта Сф ° «Αν'Ά ΟγΟ 0 (5- {4-[4-(морфолин-4карбонил)-пиперидин-1 карбонил]-фенил}-[1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты 502.57 503.1
- 79 018587
Соед. № Структуры Название Молекулярная масса М8 Мез’й
220 221 222 223 Соед. № О®® А^ 0 <Д|<Э 0 Сд ° СГ ΝΗ X АА Сд ° ΝΗ ά />-ΝΗ Υ'Ν ι ° ΉΗ ό Структуры {5-[4-(4-ацетил-пиперазин-1 карбонил)-фенил] -[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты 4-[2-(циклопропанкарбониламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-5-ил]-Ы-пиридазин-3ил-бензамид [5-[4-(пиридазин-3иламинометил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил] амид циклопропанкарбоновой кислоты {5-[4-(пиридин-3иламинометил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил} амид циклопропанкарбоновой кислоты Название 432.48 399.41 385.43 384.44 Молекулярная масса 433.1 400.0 387 385.1 М8 Мея’й
224 />—ΝΗ Υ' >-< Сд 0 Г 9 Ν^ (5-{4-[(4-цианометилфениламино)-метил] -фенил } [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин2-ил}-амид циклопропанкарбоновой кислоты 422.49 423.1
225 ι ° ΝΗ ίΥ (5- {4- [(2-цианометилфениламино)-метил]-фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин2-ил}-амид циклопропанкарбоновой кислоты 422.49 423.1
226 Α θ ό ΪΗ & (5-{4-[(2-фтор-фениламино)метил]-фенил}-[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-2-ил}-амид циклопропанкарбоновой кислоты 401.44 402.1
227 Οατή А ο ό 4ΝΗ СГ νη2 4-{4-[2-(циклопропанкарбониламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-5-ил]-бензиламино}бензамид 426.48 428
- 80 018587
Соед. ^Ο Структуры Название Молекулярная масса М8 Мез’й
228 ζ^Α>-<ι ΉΗ ί^γΝΗ2 О 3-{4-[2-(циклопропанкарбониламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-5-ил]-бензил амино} бензамид 426.48 427.1
229 АЛ V Аз с> 0 НГФ Αν Μ (5-[4-(пиримидин-2иламинометил)-фенил]-[ 1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты 385.43 386.1
230 АЛ Саа ι ° ш (5-(4-((18,48)-1-(2-окса-5-азабицикло[2,2,1 ]гепт-5-ил)-метил] -фенил}-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил)-амид циклопропанкарбоновой кислоты 389.46 390.1
231 0№Аз 1 о Υ Α Ύ° υ (5-[4-(2-фенил-морфолин-4илметил)-фенил]-[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-2-ил}-амид(2фенил-морфолин-4-илметил)фенил]- [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-2-ил } -амид циклопропанкарбоновой кислоты 453.55 454.1
Соед. № Структуры Название Молекулярная масса М8 Мек’й
{5-[4-(4-циано-пиперидин-1 илметил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}-
1 О амид циклопропанкарбоновой
кислоты
232 о 400.49 401.1
и.
V № {5-[4-(4-фтор-пиперидин-1 илмегил)-фенил]-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил) -амид
1 θ циклопропанкарбоновой кислоты
233 О Υ (5-(4-(4,4-дифтор-пиперидин- 1 -илметил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил} - 393.47 394.1
амид циклопропанкарбоновой
кислоты
234 ίί ι 411.46 412.1
X
Υ'Ν Ή<! [5-(4- {[6-(4-метил-пиперазин-1 ил)-пир идин-3 -иламино] метил } фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]
1 ο пиридин-2-ил] -амид
г ιΙ циклопропанкарбоновой кислоты
Ύ
235 ΗΝι I 482.59 483.1
Α
Ντ 0 1
- 81 018587
кислоты (5-{4-[(6-метокси-пиридин-3иламино)-метил]-фенил}-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амид циклопропанкарбоновой кислоты
(5 - {4- [(6-морфолин-4-илпиридин-3 -иламино)-метил] фенил}-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил)-амид циклопропанкарбоновой кислоты [5-(4-феноксиметил-фенил)[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-
Соед. № Структуры Название Молекулярная масса М8 Мез’й
239 X О А 77 III N {5-[4-(6-циано-пиридин-3-ил)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил}-амид циклопропанкарбоновой кислоты 380.41 381.00
240 ОАух ι ° ,А г { 5-[4-(4-трифторметилпиперидин-1 -илметил)-фенил]- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин- 2-ил]-амид циклопропанкарбоновой кислоты 443.47 444.00
241 ι ° ί о (5-{4-[4-(2,2,2-трифтор-этил)пиперазин-1 -илметил] -фенил} [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин2-ил}-амид циклопропанкарбоновой кислоты 458.49 459.00
242 ΟΑΤχ γΊ ° гу [5- [4-(4-гидрокси-пиперидин- 1 -илметил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты 391.47 392
- 82 018587
циклопропанкарбоновой циклопропанкарбоновои амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-5 -ил] -бензиламино} -4(5-{4-[(2-фтор-5-трифторметилфениламино)-метил] -фенил } [1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин{5-Г4-(пиридин-2иламинометил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновои циклопропанкарбоновои кислоты циклопропанкарбоновои кислоты (5- {4-[(2,4-дифтор-3 -метокси-ф ениламино)-метил]-фенил}[ 1,2,4]триазолоГ 1,5-а]пиридин[ 5- 4-(4-диэтиламинопиперидин-1 -илметил)-фенил]Г1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин(5- { 4-[4-( 1 -гидрокси-1 -метилэтил)—пиперидин-1 -илметил]фенил} -[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-2-ил} -амид циклопропанкарбоновои кислоты (5-{4- (2,6-дифторфениламино)-метил]-фенил}[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин{5-[4-(4-гидроксиметилпиперидин-1 -илметил)-фенил] [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин2-ил}-амид циклопропанкарбоновои
- 83 018587
Соед. Χβ Структуры Название Молекулярная масса М8 Мех’О
251 АА >1 о Л ΛΛ/ΝΗ2 О 3-{4-[2-(циклопропанкарбониламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-5 -ил] -бензилокси } бензамид 427.46 428
252 Ла А о А АД гс {5-[4-(3-диэтиламинопирролидин-1 -илметил)-фенил] - [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин2-ил}-амид циклопропанкарбоновой кислоты 432.57 433.1
253 АмА-< ίι ° А, {5-[4-((1К,4К)-5-этил-2,5диаза-бицикло[2,2,1 ]гепт-2илметил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты 416.53 417.1
254 Соед. № 255 256 257 258 ΟΥχ 1 ° А Структуры АА ОЛ ι ° ι V °Ί[1 ΑΑ^ΝΗ2 ΟΑνΑ А о ό ΉΗ Д' ОЛ А ° т Ан д Сд ° ΉΗ σ ιΐι Ν {5-[4-(3-оксо-морфолин-4илметил)-фенил]-[ 1,2,4] триазоло [ 1,5-а]пирцдин-2-ил }амид циклопропанкарбоновой кислоты Название 3- {4-[2(циклопропанкарбонил-амино) -[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-5 -ил] -бензил амино } - 4- метокси-бензамид (5-{4-[(2-фтор-6-метилпиридин-3-иламино)-метил]фенил}-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил} -амид циклопропанкарбоновой кислоты (5-{4-[(3,5-дифтор-пиридин-2иламино)-метил] -фенил} - [ 1,2,4] триазоло[1,5-а]пирвдин-2-ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты (5-{4-[(4-циано-2-фторфениламино)-метил] -фенил } - [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин2-ил}-амид циклопропанкарбоновой кислоты 391.43 Молекулярная масса 456.51 416.46 420.42 426.45 392 М8 Ме«’й 457 417 421 427
- 84 018587
циклопропанкарбоновой кислоты циклопропанкарбоновои кислоты цикпопропанкарбоновои кислоты (5- {4-(З-(ацетил-метил-амино)циклопропанкарбоновои кислоты циклопропанкарбоновои фениламино)-метил]-фенил([ 1,2,41триазоло11,5-а 1пиридин(5-(4-фениламинометил-фенил)[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин[5-(4-пирролидин-1 -илметилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] ί 5-[4-(2-оксо-2-пиперидин-1 -илэтил)-фенил]-| 1,2,41триазоло {5-(4-(3 -диметиламинопирролвдин-1 -илметил)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил} - амид циклопропанкарбоновои
-илметил)-фенил]-[1,2,4] триазоло! 1,5-а]пиридин-2-ил }амид циклопропанкарбоновои
-азетидин-1 -илметил]-фенил}[ 1,2,41триазоло11,5-а]пирцдин-2фенил}-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил]-амид циклопропанкарбоновои
- 85 018587
Соед. № Структуры Название Молекулярная масса М8 Мез’й
1 1 ΝΗ (5-{4-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)-2-оксо-этил] фенил} - [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]
X θ пиридин-2-ил)-амид
циклопропанкарбоновой кислоты
267 453.52 454
ό
О^О
4-[2-(циклопропанкарбониламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-5 -ил] -бензил амид циклобутанкарбоновой кислоты
ΙΥ Ν'Υ ο 1
γΠ
268 Υγ 389.45 390.2
Η Κι 1
С/ 0
{5-(4-(3 -диметиламино-
Γ —ч . пиперидин- 1 -карбонил)-фенил]-
υ-νν Υ-< [ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-
ΊΓ ο ил)-амид
циклопропанкарбоновой кислоты
269 I 432.55 433
οΛΟ
I /Νχ.
Η 1 /—ν γ-Ν ΉΟ 1 ο {5-[4-(3-гидрокси-пиперидин-1 карбонил)-фенил] -[ 1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклонропанкарбоновой
ΓΝ кислоты
270 1 405.46 406
°Λο
Υ
Соед. № Структуры Название Молекулярная масса М8 Мев’й
г4 Η ο ί] {5-(4-(3,3 -дифтор-пирролидин1 -карбонил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты
271 411.41 412
Ο
4
н Η Υ о I 4-[2-(циклопропанкарбониламино)- [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-5-ил]-бензиламид циклопроп анкарбоновой кислоты
272 V 375.42 376.2
Λ
γ. ρ4 Υ-α ο 4-[2-(циклопропанкарбониламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-5-ил]-14-( 1,1 -диоксотетрагидротиофен-3-ил)-14-мстил -бензамид
273 γ. 453.52 453.9
от ί
“ϊΤο ο
274 Υ V γ 0 амид 1 -{4-[2-(циклопропанкарбониламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-5-ил]-бензоил}пиперидин-4-карбоновой кислоты 432.49 433
СГ
II 0
- 8б 018587
5-{4-[3-(4-циано-фенокси)азетидин-1 -илмегил)-фенил} [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин-2ил}-амид циклопропанкарбоновой кислоты {5-[4-(3-гидроксиметилпиперидин-1 -карбонил)-фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил}-амид циклопропанкарбоновой кислоты
1-{4-[2-(циклопропанкарбониламино)- [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-5-ил]-бензоил}пиперидин-2-карбоновой кислоты {5- [4-(3 -оксо-пиперазин-1 карбонил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновои кислоты
Соед. № Структуры Название Молекулярная масса М8 Μβδ’ΰ
279 АА н 1 о о Чц трет-бутиловый сложный эфир (1 - { 4 - [2 -(циклопропанкарбонил -амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-5 -ил] -бензил } азетидин-3-ил)-карбаминовой кислоты 462.55 463
280 0 {5-[4-(3-фтор-пиперидин-1 илметил)-фенил]-[ 1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновои кислоты 393.4 395
281 о 'а {5-[4 -(4-метокси-пиперидин-1 илметил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновои кислоты 405.5 406.1
282 У'-А н К ° А {5- [4-(4-этокси-пиперидин-1 илметил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновои кислоты 419.53 420
- 87 018587
циклопропанкарбоновои кислоты
Молекуциклопропанкарбоновои кислоты (5- {4- ГЗ -(4-циано-бензилокси)азетидин-1 -ил]-фенил}-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновои пирролидин-1 -карбонил)-фенил]
-[ 1,2,41триазоло[ 1,5-а|пиридин(5-{4-[3-(ацетил-метил-амино)азетидин-1 -илметил]-фенил}[ 1,2,41триазоло[1,5-а]пиридин-2{5-[4-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1 -карбонил)-фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2циклопропанкарбоновой кислоты {5-[4-(3-ацетиламино-азетидин1 -карбонил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновои кислоты пирролидин-1 -карбонил)фенил]- Г1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-2-ил} -амид циклопропанкарбоновои фенил]-[1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-2-ил} -амид циклопропанкарбоновой кислоты
- 88 018587
Соед. №
Структуры
Название
290
291
292
293
{5-[4-(4-метокси-пипер идин-1 карбонил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты (5-{4-[3-(пиперидин-1карбонил]-пиперидин-1 карбонил] -фенил } - [ 1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил} амид циклопропанкарбоновой кислоты
-диметиламиноазетидин- 1 -илметил)-фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин2-ил}-амид циклопропанкарбоновой кислоты (5-{4-[4-(пиридин-3илоксиметил)-пиперидин-1 карбонил]-фенил}-[1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил} циклопропанкарбоновой
Соед. № Структуры Название Молекулярная масса М8 Мев’й
ν' Н О |1 {5-[4-(4-этокси-пиперидин-1 карбонил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты
294 Ч, 1] 433.51 434
СГ а
Ч. γ' Ч. н 'Ν^/Χϊ-<ι о ) диэтиламид 1 -{4-[2-(циклопропанкарбониламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-5 -ил] бензоил} пиперидин-3-кар боновой кислоты
295 (У Ό 488.59 489
к
Ч, V гул 'Ν- О || { 5-[4-(3 -ацетиламинопиперидин- 1 -карбонил)-фенил] -[1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин2-ил}-амид циклопропанкарбоновой кислоты
296 Ч-х 1] 446.51 447
η
т ΗΝγ°
- 89 018587
Соед. № Структуры Название Молекулярная масса М8 Мез’й
Н 'γΝ'“ >-< у. 0 (5 - { 4- [ацетил-(6-циано-пиридин -3 -илметил)-амино] -фенил} - [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин2-ил}-амид циклопропанкарбоновой кислоты
297 А 451.49 452
ί N
о {5-[4-(3-диметиламинометилазетидин-1 -илметил)-фенил] [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин2-ил}-амид циклопропанкарбоновой кислоты
298 404.52 Ν/Α
/Ν\
ςιγ ° диметил амид 1 - {4-[2-(циклопропанкарбониламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-5-ил]-бензил}азетидин-3-карбоновой кислоты
299 τ 418.5 419
Ν<ν
/Ν\
Η ' /—Ν Υ' 1 ο ίί {5-[4-(3-морфолин-4-илазетидин-1 -илметил)-фенил]- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пирвдин- 2-ил}-амвд циклопропанкарбоновой кислоты
300 432.53 433
η·ρ
Соед. № Структуры Название Молекулярная масса М8 Μίββ’ά
301 н 1 /Ζ---N 1γΉ уо о Ό {5-[4-(4-цианометилфеноксиметил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил} амид циклопропанкарбоновой кислоты 423.48 424
302 45 ъ {5-[4-(изоксазол-3иламинометил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты 374.40 375
303 1 о т N {5-[4-(3-циано-азетидин-1илметил)-фенил]-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пирвдин-2-ил}-амид циклопропанкарбоновой кислоты 372.43 373
- 90 018587
{5-[4-((8)-3-гидрокси[ 1,2,41триазоло[ 1,5-а]пиридинциклопропанкарбоновой
4-[2-(циклопропанкарбониламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пирвдин-5-ил]-бензиламвд
2-{4-[2-(циклопропанкарбониламино)-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-5-ил]-бензиламино}бензамид
4- [2- (циклопропанкарбониламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-5-ил]-бензиламид
4-метил-пиперазин-1 [5-[4-((}<)-3-гидроксипирролидин-1 -илметил)фенил]-Г 1,2,4]триазолоГ 1,5-а] пиридин-2-ил} -амид циклопропанкарбоновой кислоты трет-бугиловыи сложный эфир (1-{4-[2-(циклопропанкарбониламино)-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-5-ил]-бензил}пиперидин-4-ил)-карбаминовой тиофен-3 -ил амино)-метил] фенил} - Г1,2,4]триазолоГ 1,5-а] пиридин-2-ил}-амид циклопропанкарбоновои кислоты
- 91 018587
- 92 018587
циклопропанкарбоновои диметиламид 1-(2-{4-|2циклопропанкарбоновой (5-{4-[3-(4-циано-бензилокси)азетидин-1 -карбонил]-фенил}[1,2,4]триазолоГ1,5-а]пиридинил)-2-оксо-этил]-фенил}-[1,2,4] триазолоГ 1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновои азетидин-1 -ил)-2-оксо-этил] фенил}-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил}-амид циклопропанкарбоновои трифторметил-пиперидин-1 -ил)
-этил]-фенил}-[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-2-ил}-амид циклопропанкарбоновой кислоты [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин5-ил]-фенил}-ацетил)-азетидин3-карбоновой кислоты пиперидин-1 -ил)-2-оксо-этил]фенил}-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил}-амид циклопропанкарбоновои кислоты {5-[4-(3-морфолин-4-илазетидин-1 -карбонил)-фенил] Г1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин2-ил}-амид циклопропанкарбоновои кислоты (5-{4-Г2-(3,5-диметилпиперидин-1 -ил)-2-оксо-этил]фенил}-[1,2,4]триазоло[1,5-а]
- 93 018587
Таблица II
ЯМР-данные репрезентативных соединений изобретения
Соед. № (δ) ЯМР-данные
2 ЙН СОС13) 8,32 (1Н, с, АгН), 7,96 (1Н, м, АгН) , 7,79 (1Н, м, АгН), 7,66 (ЗН, м, АгН), 7,32 (1Н, д, АгН), 4,31 (2Н, с, СН2), 4,05 (4Н, ш, 2хСН2) , 3,6 (2Н, шир, СН2), 3,06 (2Н, шир, СН2), 1,85 (1Н, шир, СН), 1,12 (2Н, м, СН2), 0,98 (2Н, м, СН2)
3 (ХН СОС13) 10,50 (1Н, шир, ΝΗ), 8,85 (1Н, с, АгН), 8,72 (1Н, д, АгН), 7,72 (2Н, м, АгН), 7,34 (1Н, м, АгН), 7,09 (1Н, д, АгН), 3,79 (4Н, шир, 2хСН2) , 1,90 (1Н, шир, СН), 1,80 (6Н, шир, ЗхСН2), 1,19 (2Н, м, СН2) , 0,99 (2Н, и, СН2)
4 (ХН, СОС13) 9,13 (2Н, с, 2хСН), 7,79 (1Н, м, АгН), 7,63 (1Н, д, АгН), 7,28 (1Н, на СОС13 пике, АгН), 3,72 (4Н, м, 2хСН2), 2,09 (5Н, м, 2хСН2, СН) , 1,20 (2Н, м, СН2) , 1,00 (2Н, м, СН2)
- 94 018587
I (Ή, СОС13) 11,0 (ΙΗ, ш, ΝΗ) , 8,73 (1Η, с, АгН), 8,41 (ΙΗ, д, АгН), 7,80 (ΙΗ, м, АгН), 7,65 (1Η, д, АгН), 7,28 (1Н, на пике СОС13, АгН), 6,87 (1Н, д, АгН), 4,50 (2Н, ш, СН2) , 3,60 (4Н, шир, 2хСН2) , 2,90 (2Н, шир, СН2), 2,89 (ЗН, с, СНз), 1,91 (1Н, шир, СН), 1,18 (2Н, м, СН2), 0,99 (2Н, м, СН2) б (Ή, СОС13) 8,71 (1Н, с, ΝΗ), 8,35 (1Н, м, АгН), 8,27 (1Н, шир, АгН), 7,57 (2Н, д, АгН), 7,07 (1Н, м, АгН), 6,78 (1Н, д, АгН), 3,86 (4Н, м, 2хСН2) , 3,66 (4Н, м, 2хСН2), 1,6 (1Н, шир, СН) , 1,22 (2Н, м, СН2) , 0,95 (2Н, м, СН2) (Ή, СЭС13) 8,24 (1Н, ш, ΝΗ) , 8,07 (2Н, д, АгН), 7,80 (2Н, д, АгН), 7,69-7,60 (4Н, м, АгН), 7,51 (2Н, м, АгН), 7,42 (1Н, м, АгН), 7,16 (1Н, д, АгН), 1,6 (1Н, ш, СН) , 1,23 (2Н, м, СН2), 0,97 (2Н, м, СН2) (Ή СОС13) 9,00 (2Н, с, АгН), 8,66 (1Н, шир, ΝΗ) , 7,60 (2Н, м, АгН), 7,05 (1Н, м, АгН), 3,95 (4Н, м, 2хСН2) , 3,81 (4Н, м, 2хСН2) , 2,10 (1Н, шир, СН) , 1,22 (2Н, м, СН2), 0,97 (2Н, м, СН2) (Ή СОС13) 8,97 (2Н, с, АгН), 8,47 (1Н, шир, ΝΗ) , 7,57 (2Н, м, АгН), 7,03 (1Н, дд, АгН), 3,91 (4Н, м, 2хСН2) ,
1,66 (9Н, на пике воды, ЗхСН2) , 1,22 (2Н, м, СН2) , 0,97 (2Н, м, СН2), (Ή, СОС13) 8,95 (1Н, ш, ΝΗ) , 8,15 (2Н, д, АгН), 8,00 (2Н, д, АгН), 7,88 (2Н, д, АгН), 7,70 (ЗН, м, АгН),
7,54 (2Н, м, АгН), 7,24 (1Н, д, АгН), 2,10 (1Н, на пике воды, СН) , 1,22 (2Н, м, СН2) , 0,96 (2Н, м, СН2) η (Ή, ϋΜ3Ο-ά6) 11,03 (1Н, с, ΝΗ) , 8,58 (1Η, д, ΝΗ) ,
8,11 (2Η, д, АгН), 7,98 (2Η, д, АгН), 7,72 (2Η, м,
АгН), 7,36 (1Н, дд, АгН), 2,90 (1Н, м, СН), 2,04 (1Н, шир, СН), 0,82 (4Н, м, 2хСН2) , 0,72 (2Н, м, СН2) , 0,62 (2Н, м, СН2)
12 (ХН, СЭС13) 8,70 (1Н, ш, ΝΗ), 7,97 (2Н, д, АгН), 7,60- 7,30 (7Н, м, АгН), 7,15 (2Н, м, АгН), 7,07 (1Н, м, АгН), 5,17 (2Н, с, СН2), 1,60 (1Н, на пике воды, СН), 1,21 (2Н, м, СН2), 0,94 (2Н, м, СН2)
13 (Ή, СОС13) 9,23 (1Н, ш, ΝΗ), 8,18 (2Н, д, АгН), 8,09 (2Н, д, АгН), 7,70 (2Н, м, АгН), 7,19 (1Н, д, АгН), 7,29 (1Н, ш, ΝΗ), 2,33 (2Н, шир, 2хСН), 1,20 (2Н, м, СН2), 0,95 (2Н, м, СН2), 0,71 (4Н, м, 2хСН2)
15 (Ή, ΌΜ3Ο-ά6) 11,04 (1Н, шир, ΝΗ) , 8,08 (1Н, д, АгН), 7,88 (1Н, д, АгН), 7,68 (2Н, м, АгН), 7,51 (2Н, д, АгН), 2,48-7,30 (5Н, м, АгН), 5,32 (2Н, с, СН2) , 2,02 (1Н, шир, СН), 0,83 (4Н, м, 2хСН2)
17 (ХН, СОС13) 9,09 (1Н, ш, ΝΗ), 8,05 (2Н, д, АгН), 7,58 (4Н, м, АгН), 7,12 (1Н, д, АгН), 3,76 (2Н, шир, СН2) , 3,44 (2Н, ш, СН2), 1,86 (ЗН, ш, СН2, СН), 1,72 (4Н, ш, 2хСН2) , 1,57 (2Н, ш, СН2) , 1,21 (2Н, м, СН2) , 0,94 (2Н, м, СН2)
18 (Ή, СОС13) 10,20 (1Н, ш, ΝΗ), 8,06 (2Н, д, АгН), 7,72 (2Н, м, АгН), 7,63 (2Н, д, АгН), 7,23 (1Н, д, АгН), 4,27 (2Н, с, СН2), 3,99 (4Н, м, 2хСН2) , 3,50 (2Н, шир, СН2), 2,95 (2Н, шир, СН2), 1,97 (1Н, шир, СН), 1,17 (2Н, м, СН2) , 0,95 (2Н, м, СН2)
19 (ХН, СОС13) 10,50 (1Н, ш, ΝΗ) , 8,08 (2Н, д, АгН), 7,72 (4Н, м, АгН), 7,28 (1Н, м, АгН), 3,70 (2Н, т, СН2) , 3,52 (2Н, т, СН2), 2,01-1,80 (4Н, м, 2хСН2) , 1,50 (1Н, шир, СН), 1,19 (2Н, м, СН2), 0,98 (2Н, м, СН2)
20 (Ή, СОС13) 7,94 (2Н, д, АгН), 7,70 (2Н, д, АгН), 7,54 (2Н, м, АгН), 7,35 (1Н, м, АгН), 7,28 (1Н, д, АгН), 7,06 (2Н, м, АгН), 1,45 (1Н, шир, СН), 1,12 (2Н, м, СН2), 0,85 (2Н, м, СН2)
21 (Ή, ΌΜ3Ο-ά6) 11,04 (1Н, ш, ΝΗ) , 10,51 (1Н, с, ΝΗ) , 8,07 (2Н, д, АгН), 8,00 (4Н, м, АгН), 7,80 -7,50 (5Н, м, АгН), 7,33 (1Н, д, АгН), 2,03 (1Н, шир, СН), 0,84 (4Н, м, 2хСН2)
- 95 018587
22 АН, ΩΜ3Ο-ά6) 11,07 (1Н, шир, ΝΗ), 10,75 (ΙΗ, с, ΝΗ) ,
8,19 (2Η, д, АгН), 8,09 (2Η, д, АгН), 7,96 (4Η, м,
АгН), 7,69 (2Η, м, АгН), 7,32 (ΙΗ, м, АгН), 2,02 (ΙΗ,
шир, СН), 0,84 (4Н, м, 2хСН2)
23 Ан, ϋΜ3Ο-ά6) 11,01 (1Н, шир, ΝΗ), 10,44 (1Н, с, ΝΗ), 8,01 (2Н, д, АгН), 7,78 (2Н, д, АгН), 7,67 (2Н, м, АгН), 7,36 (4Н, м, АгН), 7,28 (2Н, м, АгН), 3,70 (2Н, с, СН2), 2,03 (1Н, шир, СН), 0,83 (4Н, м, 2хСН2)
24 Ан, СБС13) 8,49 (1Н, с, АгН), 8,08 (2Н, д, АгН), 7,61 (4Н, м, АгН), 7,12 (1Н, д, АгН), 3,90-3,50 (8Н, ш, 4хСН2), 1,60 (1Н, на пике воды, СН), 1,21 (2Н, СН2) , 0,96 (2Н, м, СН2),
27 Ан, СБС13) , 9,20 (1Н, ш, ΝΗ) , 8,06 (2Н, д, АгН), 7,68 (2Н, м, АгН), 7,59 (2Н, д, АгН), 7,18 (1Н, м, АгН), 4,84 (1Н, шир, СН), 3,93 (1Н, шир, СН), 3,1-2,6 (5Н, ш, 2хСН2, СН), 1,85 (1Н, ш, СН), 1,72 (1Н, ш, СН), 1,31 (1Н, шир, СН), 1,21 (2Н, м, СН2) , 0,96 (2Н, м, СН2), 0,91 (9Н, с, ЗхСН3)
28 Ан, ϋΜ3Ο-ά6) 11,06 (1Н, ш, ΝΗ), 8,11 (2Η,ά, АгН), 7,73 (2Н, м, АгН), 7,65 (2Н, д, АгН), 7,37 (1Н, м, АгН), 4,0-3,2 (8Н, м, 4хСН2), 1,97 (ЗН, шир, СН2, СН) , 0,81 (4Н,ш, 2хСН2)
29 Ан, ϋΜ3Ο-ά6) 11,05 (1Н, шир, ΝΗ), 9,25 (ΙΗ, τ, ΝΗ), 8,13 (2Н, д, АгН), 8,08 (2Н, д, АгН), 7,74 (2Н, м, АгН), 7,38 (2Н, м, АгН), 7,20 (ЗН, м, АгН), 4,55 (2Н, д, СН2), 2,03 (1Н, шир, СН), 0,82 (4Н, м, 2хСН2)
30 АН, ΌΜ3Ο-ά6) 11,02 (1Н, шир, ΝΗ), 7,93 (2Н, д, АгН), 7,69 (2Н, м, АгН), 7,44 (2Н, д, АгН), 7,28 (5Н, м, АгН), 1,20 (1Н, м, АгН), 3,19 (ЗН, с, СН3) , 2,06 (1Н, шир, СН), 0,82 (4Н, м, 2хСН2)
31 Ан, СОС13) 8,75 (1Н, ш, ΝΗ) , 8,06 (2Н, шир, АгН), 7,65 (4Н, м, АгН), 7,33 (1Н, м, АгН), 7,14 (2Н, м, АгН), 6,94 (2Н, д, АгН), 4,74 (1Н, шир, СН), 4,54 (1Н, ш, СН) , 3,84 (ЗН, с, СНз), 3,03 (ЗН, шир, СН3) , 1,20 (1Н, м, СН) , 1,33 (2Н, шир, СН2), 0,94 (2Н, м, СН2)
33 Ан, ϋΜ3Ο-ά6) 11,04 (1Н, с, ΝΗ), 10,56 (1Н, с, ΝΗ), 8,07 (2Н, д, АгН), 7,98 (2Н, д, АгН), 7,85 (2Н, м, АгН), 7,68 (ЗН, м, АгН), 7,49 (1Н, м, АгН), 7,33 (1Н, д, АгН), 2,08 (1Н, шир, СН), 0,84 (4Н, м, 2хСН2)
34 АН, ΌΜ3Ο-ά6) 11,03 (2Н, ш, 2χΝΗ), 9,35 (1Н, с, АгН), 8,97 (1Н, с, АгН), 8,86 (1Н, м, АгН), 8,11 (4Н, м, АгН), 7,70 (2Н, м, АгН), 7,35 (1Н, д, АгН), 2,07 (1Н, шир, СН), 0,84 (4Н, м, 2хСН2) ,
35 АН, ΩΜ3Ο-ά6) 10,98 (1Н, ш, ΝΗ), 8,72 (1Н, с, АгН), 8,57 (1Н, м, АгН), 8,02 (2Н, д, АгН), 7,92 (1Н, м, АгН), 7,65 (2Н, м, АгН), 7,45 (1Н, дд, АгН), 7,26 (1Н, д, АгН), 7,22 (2Н, д, АгН), 5,28 (2Н, с, СН2) , 2,03 (1Н, шир, СН), 0,82 (4Н, м, 2хСН2)
36 АН, ϋΜ3Ο-ά6) 11,03 (1Н, шир, ΝΗ), 8,62 (1Н, м, АгН), 8,02 (2Н, д, АгН), 7,89 (1Н, м, АгН), 7,66 (2Н, м, АгН), 7,58 (1Н, д, АгН), 7,40 (1Н, дд, АгН), 7,27 (1Н, д, АгН), 7,21 (2Н, д, АгН), 5,31 (2Н, с, СН2) , 2,02 (1Н, шир, СН), 0,83 (4Н, м, 2хСН2)
37 АН, ΟΜ3Ο-ά6) 11,01 (1Н, шир, ΝΗ), 8,04 (2Н, д, АгН), 7;68 (2Н, м, АгН), 7,55 (2Н, м, АгН), 7,50 (1Н, с, АгН), 7,38 (1Н, д, АгН), 7,28 (1Н, д, АгН), 7,20 (2Н, д, АгН), 5,30 (2Н, с, СН2) , 2,02 (1Н, шир, СН), 0,82 (4Н, м, 2хСН2)
38 (ΣΗ, ϋΜ3Ο-ά6) 11,01 (1Н, шир, ΝΗ), 8,00 (2Η, д, АгН), 7,69 (2Н, д, АгН), 7,69 (1Н, дд, АгН), 7,64 (1Н, д, АгН), 7,26 (1Н, д, АгН), 7,11 (2Н, д, АгН), 4,07 (2Н, д, СН2) , 2,78 (1Н, м, СН) , 2,2-1,8 (7Н, м, СН, ЗхСН2) , 0,83 (4Н, м, 2хСН2)
- 96 018587
м, АгН м, 2хСН2
Д, АгН
- 97 018587
м, 2хСН2 μ, 2хСН2) μ, 2хСН2 тир, 2χΝΗ)
- 98 018587
Д, АгН) ш, 2хСН2
2хСН2
ЗхСН2
2хСН2
7,65 (2Н, Д,
СН) , 3,80 (1Н.
3,08 (4Н, шир.
- 99 018587
(Ή, БМЗО-аб), 7,78 (ЗН, м, АгН), 7,47 (1Н, д, АгН), 7,39 (1Н, д, АгН), 7,29 (1Н, д, АгН), 3,62 (2Н, шир, СН2), 2,01 (1Н, шир, СН), 1,64 (6Н, ЗхСН2) , 0,79 (4Н, м, 2хСН2) (Ή, ϋΜ3Ο-ά6) 11,04 (1Н, шир, ΝΗ) , 8,19 (2Н, д, АгН), 8,04 (2Н, д, АгН), 7,98 (1Н, с, АгН), 7,90 (2Н, д, АгН), 7,66 (2Н, м, АгН), 7,27 (ЗН, м, АгН), 5,39 (2Н, с, СН2), 2,02 (1Н, шир, СН), 0,83 (4Н, м, 2хСН2)
(X , ϋΜ3Ο-ά6) 11,03 (1Н, шир, ΝΗ), 10,01 (1Н, шир,
ΝΗ) , 8,00 (2Н, , д, АгН), 7, 65 (4Н, м, АгН) , 7,41 (2Н
Д, АгН), 7,27 (1Н, м, АгН) , 7,17 (2Н, , Д, АгН), 5,15
(2Н , с, СН2) , 2,04 (4Н, м, СН3, СН) , 0,82 (4Н, м,
2хСН2) ,
96 (Ή, ϋΜ3Ο-ά6) 11,08 (1Н, шир, ΝΗ) , 8,07 (1Н, д, АгН), 8,01 (1Н, д, АгН), 7,73 (2Н, м, АгН), 7,48 (1Н, д, АгН), 7,37-7,10 (6Н, м, АгН), 7,05 (1Н, м, АгН), 3,72 (1Н, м, СН), 3,46 (1Н, м, СН), 3,06 (1Н, м, СН), 2,89 (4Н, м, СН, СНз) , 2,03 (1Н, шир, СН), 0,82 (4Н, м, 2хСН2)
97 (Ή, ΌΜ3Ο-ά6) 11,06 (1Н, шир, ΝΗ) , 8,74 (ΙΗ, τ, ΝΗ) , 8,12 (2Н, д, АгН), 7,98 (2Н, д, АгН), 7,74 (2Н, м, АгН), 7,67 (2Н, д, АгН), 7,49 (2Н, д, АгН), 7,37 (1Н, дд, АгН), 3,59 (2Н, м, СН2) , 2,99 (2Н, т, СН2) , 2,02 (1Н, шир, СН), 0,82 (4Н, м, 2хСН2)
98 (Ή, СОС13) 7,88 (2Н, д, АгН), 7,62 (1Н, м, АгН), 7,53 (1Н, д, АгН), 7,49 (2Н, м, АгН), 7,12 (1Н, д, АгН), 6,95 (2Н, д, АгН), 6,21 (1Н, м, АгН), 4,51 (2Н, т, СН2), 4,35 (2Н, т, СН2), 1,90 (1Н, шир, СН) , 1,11 (2Н, М, СН2), 0,87 (2Н, м, СН2)
99 (Ή, СОС13) 8,73 (1Н, с, АгН), 8,20 (1Н, шир, ΝΗ) , 7,89 (2Н, д, АгН), 7,51 (2Н, м, АгН), 7,10 (2Н, д, АгН), 6,98 (1Н, м, АгН), 5,28 (2Н, с, СН2) , 2,0 (1Н, шир, СН) , 1,12 (2Н, м, СН2), 0,87 (2Н, м, СН2)
100 (Ή, БМЗО-С16) 11,03 (1Н, шир, ΝΗ) , 8,96 (ΙΗ, τ, ΝΗ) , 7,90-7,70 (5Н, м, АгН), 7,30 (ЗН, м, АгН), 6,96 (2Н, м, АгН), 4,15 (2Н, т, СН2) , 3,69 (2Н, м, СН2) , 2,0 (1Н, шир, СН), 0,80 (4Н, м, 2хСН2)
102 (Ή, ϋΜ3Ο-ά6), 11,07 (1Н, с, ΝΗ), 9,70 (1Н, шир, ΝΗ), 8,13 (2Н, м, АгН), 8,02 (2Н, м, АгН), 7,75 (2Н, м, АгН), 7,36 (1Н, м, АгН), 4-3,6 (6Н, м, ЗхСН2) , 3,1 (2Н, шир, СН2), 2,01 (1Н, шир, СН), 1,50 (6Н, шир, 2хСН3), 0,81 (4Н, м, 2хСН2)
104 (ХН, ΌΜ3Ο-ά6) 11,06 (1Н, ш, ΝΗ), 8,82 (1Н, с, АгН), 8,22 (1Н, д, ΝΗ), 7,68 (1Н, м, АгН), 7,60 (1Н, д, АгН), 131-1,20 (7Н, м, АгН), 6,79 (1Н, д, АгН), 4,61 (2Н, с, СН2), 2,03 (1Н, шир, СН), 0,84 (4Н, м, 2хСН2)
- 100 018587
105 (Ή, ϋΜ3Ο-ά6) 11,08 (ΙΗ, ш, ΝΗ) , 8,08 (ΙΗ, д, АгН) , 8,00 (ΙΗ, д, АгН), 7,74 (2Η, м, АгН), 7,49 (ΙΗ, д, АгН), 7,35 (1Н, ш, АгН), 7,25 (1Н, д, АгН), 6,92 (1Н, м, АгН), 6,82 (1Н, д, АгН), 6,55 (1Н, шир, АгН), 3,6 (9Н, на пике воды, ЗхСН3) , 3,06 (2Н, м, СН2) , 2,89 (2Н, м, СН2), 2,02 (1Н, шир, СН), 0,83 (4Н, м, 2хСН2)
106 (ХН, ϋΜ3Ο-ά6) 11,04 (1Н, шир, ΝΗ), 8,79 (1Н, м, ΝΗ), 8,38 (1Н, с, АгН), 8,12 (2Н, д, АгН), 8,08 (2Н, д, АгН), 7,79 (2Н, д, АгН), 7,73 (2Н, м, АгН), 7,65 (1Н, с, АгН), 7,48 (2Н, м, АгН), 7,37 (1Н, м, АгН), 3,55 (2Н, м, СН2), 2,81 (2Н, м, СН2) , 2,02 (1Н, м, СН) , 0,82 (4Н, м, 2хСН2)
107 (Ή, ϋΜ3Ο-ά6) 11,10 (1Н, шир, ΝΗ) , 8,98 (1Н, с, АгН), 8,56 (1Н, с, АгН), 7,67 (1Н, м, АгН), 7,59 (1Н, д, АгН), 7,54 (1Н, д, АгН), 7,39-7,27 (5Н, м, АгН), 5,48 (2Н, с, СН2), 2,05 (1Н, шир, СН), 0,86 (4Н, м, 2хСН2)
108 (Ή, ΏΜ3Ο-ά6) 11,01 (1Н, шир, ΝΗ) , 10,35 (1Н, шир, ΝΗ), 8,03 (2Н, д, АгН), 7,79 (2Н, д, АгН), 7,69 (2Н, м, АгН), 7,29 (ЗН, м, АгН), 6,95 (ЗН, м, АгН), 4,29 (2Н, т, СН2), 2,86 (2Н, т, СН2) , 2,02 (1Н, шир, СН2) , 0,82 (4Н, м, 2хСН2)
109 (Ή, ΏΜ3Ο-ά6) 11,02 (1Н, шир, ΝΗ) , 10,18 (1Н, с, ΝΗ) , 8,00 (2Н, д, АгН), 7,77 (2Н, д, АгН), 7,68 (2Н, м, АгН), 7,28 (5Н, м, АгН), 7,19 (1Н, м, АгН), 2,95 (2Н, т, СН2), 2,69 (2Н, т, СН2), 2,02 (1Н, шир, СН), 0,82 (4Н, м, 2хСН2)
112 (Ή, ϋΜ3Ο-ά6) 11,09 (1Н, шир, ΝΗ), 8,23 (1Н, д, АгН), 7,75 (2Н, м, АгН), 7,66 (1Н, шир, АгН), 7,47 (1Н, д, АгН), 7,27-7,19 (5Н, м, АгН), 4,38 (2Н, д, СН2) , 2,89 (2Н, т, СН2), 2,63 (2Н, м, СН2), 2,02 (1Н, м, СН), 1,80 (2Н, д, СН2), 1,55 (ЗН, м, СН3) , 1,21 (2Н, м, СН2) , 0,83 (4Н, м, 2хСН2)
113 (Ή, ϋΜ3Ο-ά6) 11,05 (1Н, шир, ΝΗ) , 8,11 (2Н, д, АгН), 7,74 (2Н, м, АгН), 7,63 (2Н, д, АгН), 7,37 (1Н, дд, АгН), 7,24 (1Н, м, АгН), 6,99 (1Н, м, АгН), 6,94 (1Н, дд, АгН), 6,82 (1Н, дд, АгН), 3,8-3,2 (8Н, на пике воды, 4хСН2) , 2,02 (1Н, шир, СН), 0,82 (4Н, м, 2хСН2)
114 (Ή, ϋΜ3Ο-ά6) 11,03 <1Н, шир, ΝΗ) , 8,63 (1Н, м, АгН), 8,12 (2Н, д, АгН), 8,02 (2Н, д, АгН), 7,73 (2Н, м, АгН), 7,38-7,18 (5Н, м, АгН), 3,25 (2Н, на пике воды, СН2), 2,66 (2Н, т, СН2), 2,03 (1Н, шир, СН) , 1,87 (2Н, м, СН2), 0,82 (4Н, м, 2хСН2)
115 (ХН, ЭМЗО-06) 10,98 (1Н, ш, ΝΗ), 8,02 (2Н, д, АгН), 7,66 (2Н, м, АгН), 7,26 (1Н, д, АгН), 7,14 (4Н, дд, АгН), 7,02 (2Н, дд, АгН), 4,40 (2Н, м, СН2) , 4,34 (2Н, м, СН2) , 2,03 (1Н, шир, СН), 0,82 (4Н, м, 2хСН2)
116 (Ή, ϋΜ3Ο-ά6) 10,99 (1Н, шир, ΝΗ) , 10,37 (1Н, шир, ΝΗ), 8,02 (2Н, д, АгН), 7,68 (ЗН, м, АгН), 7,40 (ЗН, м, АгН), 7,26 (1Н, м, АгН), 7,17 (2Н, д, АгН), 6,93 (1Н, м, АгН), 4,84 (2Н, с, СН2) , 2,02 (1Н, шир, СН), 0,82 (4Н, м, 2хСН2)
117 (1Н,СОС13) 9,60 (1Н, шир, ΝΗ), 7,95 (2Н, д, АгН), 7,61 (2Н, м, АгН), 7,10 (ЗН, м, АгН), 4,76 (2Н, с, СН2) , 3,58 (4Н, м, СН2) , 3,49 (4Н, м, СН2) , 2,02 (1Н, шир, СН) , 1,70-1, 50 (6Н, м, ЗхСН2) , 1,17 (2Н, м, СН2) , 0,92 (2Н, м, СН2)
119 (Ή, ϋΜ3Ο-ά6) 11,07 (1Н, шир, ΝΗ) , 8,63 (1Н, д, ΝΗ) , 8,12 (2Н, д, АгН), 8,02 (2Н, д, АгН), 7,74 (2Н, м, АгН), 7,34 (5Н, м, АгН), 7,25 (1Н, м, АгН), 4,41 (1Н, м, СН), 3,61 (2Н, с, СН2), 2,84 (1Н, м, СН), 2,65 (1Н, м, СН), 2,50 (2Н, на ϋΜ3Ο-ά6 пике, СН2) , 2,19 (1Н, м, СН), 2,02 (1Н, шир, СН), 1,84 (1Н, м, СН), 0,83 (4Н, м, 2хСН2)
- 101 018587
Д, АгН
ОМЗО-άδ
тит омзс
7,73 (2Н
АгН) , г 4,·
(1Н, на ΐ
шир, СН) ,
(2н; шир,
СН2), 4,02
шир, СН) ,
СН2) , 1, 68
- 102 018587
м, 2хСН2
- 103 018587
м, 2хСН2
Д, АгН м, 2хСН2
(1Н, м, АгН), 7,18 ( 2Н, м, АгН),
5,12 (2Н, с, СН2) , 4 ,41 (2Н, шир,
СН2) , 3,15 (4Н, шир, 2хСН2), 2,84
(1Н, шир, СН), 0,82 (4Н, м, 2хСН2
- 104 018587
172 (Ή, ϋΜ3Ο-ά6) 11,16 (ΙΗ, шир, ΝΗ) , 8,94 (1Η, с, АгН), 8,85 (ΙΗ, с, АгН), 8,77 (ΙΗ, д, АгН), 8,49 (ΙΗ, шир, ΝΗ), 8,43 (ΙΗ, μ, АгН), 8,37 (ΙΗ, д, АгН), 7,94 (ΙΗ, дд, АгН), 7,73 (ΙΗ, дд, АгН), 7,67 (1Н, д, АгН), 7,41 (1Н, д, АгН), 6,99 (1Н, д, АгН), 3,76 (2Н, т, СН2) , 3,13 (2Н, т, СН2), 2,03 (1Н, шир, СН), 0,85 (4Н, м, 2хСН2)
173 (Ή, ϋΜ3Ο-ά6) 11,17 (1Н, шир, ΝΗ) , 9,00 (1Н, с, АгН), 8,45 (1Н, д, АгН), 7,72 (2Н, м, АгН), 7,46 (1Н, д, АгН), 7,12 (1Н, д, АгН), 6,06 (1Н, с, АгН), 4,52 (2Н, с, СН2), 3,69 (ЗН, с, СНз), 2,23 (ЗН, с, СН3) , 2,04 (1Н, шир, СН), 0,84 (4Н, м, 2хСН2)
174 (Ή, ΟΜ3Ο-ά6) 11,02 (1Н, шир, ΝΗ), 8,14 (1Н, с, АгН), 8,03 (ЗН, м, АгН), 7,66 (2Н, м, АгН), 7,27 (1Н, д, АгН), 7,20 (2Н, дд, АгН), 7,10 (1Н, д, АгН), 5,17 (2Н, с, СН2), 3,53 (4Н, т, 2хСН2), 2,02 (5Н, т, 2хСН2,СН), 0,82 (4Н, м, 2хСН2)
175 (Ή, ϋΜ3Ο-ά6) 11,04 (1Н, ш, ΝΗ), 8,09 (2Н, д, АгН), 7,72 (2Н, дд, АгН), 7,53 (2Н, шир, АгН), 7,36 (1Н, дд, АгН), 3,09 (1Н, ш, СН), 2,08 (1Н, шир, СН), 1,56 (2Н, шир, СН2), 1,43 (2Н, шир, СН2) , 0,97 (4Н, м, 2хСН2) , 0,81 (6Н, м, 2хСН3)
176 (ХН, ϋΜ3Ο-ά6) 11,01 (1Н, шир, ΝΗ), 8,89 (1Н, с, АгН), 8,16 (1Н, д, АгН), 8,09 (1Н, д, АгН), 8,04 (2Н, д, АгН), 7,67 (2Н, м, АгН), 7,27 (1Н, д, АгН), 7,23 (2Н, д, АгН), 5,41 (2Н, с, СН2) , 2,04 (1Н, шир, СН), 0,81 (4Н, м, 2хСН2)
177 (Ή, ОМЗО-66) 11,00 (1Н, шир, ΝΗ) , 10,24 (1Н, ш, ΝΗ) , 8,02 (2Н, д, АгН), 7,76 (2Н, д, АгН), 7,68 (2Н, м, АгН), 7,30 (1Н, дд, АгН), 2,03 (1Н, шир, СН), 1,71 (4Н, м, 2хСН2), 0,82 (4Н, м, 2хСН2)
178 (Ή, ϋΜ3Ο-ά6) 11,00 (1Н, ш, ΝΗ) , 8,63 (1Н, д, АгН), 8,29 (1Н, с, АгН), 8,02 (ЗН, м, АгН), 7,88 (1Н, д, АгН), 7,69 (2Н, м, АгН), 7,63 (1Н, д, АгН), 7,27 (1Н, м, АгН), 7,22 (2Н, м, АгН), 5,24 (2Н, с, СН2) , 3,89 (ЗН, с, СНз), 2,03 (1Н, шир, СН), 0,81 (4Н, м, 2хСН2)
179 (Ή, ϋΜ5Ο-ά6) 10,99 (1Н, ш, ΝΗ) , 8,49 (1Н, д, АгН), 8,30 (1Н, д, АгН), 8,07 (1Н, д, АгН), 7,93 (1Н, дд, АгН), 7,69 (2Н, м, АгН), 7,39 (5Н, м, АгН), 7,21 (1Н, м, АгН), 6,84 (1Н, д, АгН), 3,45 (2Н, т, СН2) , 3,06 (2Н, т, СН2), 2,05 (1Н, шир, СН), 0,81 (4Н, м, 2хСН2)
180 (ХН, ϋΜ3Ο-ά6) 11,03 (1Н, шир, ΝΗ), 8,82 (1Н, д, АгН), 8,36 (1Н, дд, АгН), 7,96 (2Н, д, АгН), 7,66 (5Н, м, АгН), 7,34 (1Н, дд, АгН), 7,26 (1Н, шир, АгН), 2,01 (1Н, шир, СН), 0,81 (4Н, м, 2хСН2)
181 (Ή, ОМЗО-С16) 11,01 (1Н, ш, ΝΗ), 8,06 (2Н, ш, АгН), 7,73 (2Н, шир, АгН), 7,36 (ЗН, м, АгН), 7,25 (ЗН, м, АгН), 7,10 (2Н, ш, АгН), 4,63 (2Н, ш, СН2) , 3,59 (2Н, шир, СН2), 2,92 (2Н, т, СН2) , 2,03 (1Н, шир, СН), 0,81 (4Н, м, 2хСН2)
182 (Ή, ΌΜ3Ο-06) 10,94 (1Η, ш, ΝΗ) , 8,62 (1Н, с, АгН) , 8,46 (1Н, д, АгН), 7,86 (2Н, д, АгН), 7,78 (1Н, д, АгН), 7,62 (1Н, дд, АгН), 7,51 (1Н, д, АгН), 7,37 (1Н, м, АгН), 6,89 (1Н, м, ΝΗ), 6,73 (2Н, д, АгН), 6,57 (1Н, с, АгН), 4,42 (2Н, д, СН2) , 2,05 (1Н, шир, СН), 0,81 (4Н, м, 2хСН2)
183 (Ή, ϋΜ3Ο-ά6) 10,99 (1Н, ш, ΝΗ) , 8,93 (1Н, с, АгН), 8,28 (1Н, д, АгН), 8,20 (1Н, д, АгН), 8,05 (2Н, д, АгН), 7,65 (2Н, м, АгН), 7,27 (1Н, д, АгН), 7,25 (2Н, д, АгН), 5,41 (2Н, с, СН2) , 2,03 (1Н, шир, СН), 0,81 (4Н, м, 2хСН2)
184 (ХН, ϋΜ3Ο-ά6) 11,07 (1Н, шир, ΝΗ) , 10,83 (1Н, шир, ΝΗ), 9,04 (1Н, ш, АгН), 8,41 (1Н, шир, АгН), 7,72 (2Н, м, АгН), 7,42 (6Н, м, АгН), 7,05 (1Н, шир, АгН), 4,90 (2Н, шир, СН2) , 2,04 (1Н, шир, СН) , 0,83 (4Н, м, 2хСН2)
- 105 018587
ΩΜ3Ο-ά6 11,06 дд, АгН
- 106 018587
2хАгН
2хАгН 7,30 1Н
4хСН) 2,93 4Н и, 2хСН2
7,72 (1Н, с, АгН) , 7,55
АгН) , , 4,79 (1Н, ш, СН) ,
СН) , , 3,54 (1Н, ш, СН) ,
СН2) , 1,39 (2Н, ш, г СН2)
- 107 018587
2хАгН
2хАгН 7,25 1Н
2хАгН) 7,51 (2Н
АгН) 6,60 1Н
2хАгН)
2хАгН 7,50 2Н
4хСН) 3,31 2Н
2хАгН
2хАгН 7,48 2Н
АгН 3,60 2Н
2хСН) 3,53 2Н
2хСН) 2,03 1Н
2хСНз) 0,81 (4Н
СН+СН2) ш, 2хСН3
4хСН2+СН м, 2хСН?
(Ч ϋΜ3Ο-ά6) 10,99 (1Н, ш, ΝΗ) 8,38 (1
(1Н, дд, АгН) 7,96 (2Н, д, 2хАгН) 7,69
7,46 (ЗН, м, ЗхАгН) 7,26 (1Н, дд, АгН)
АгН) 5,35 (2Н , с, СН2) 2,01 (1Н, ш, СН)
2хСН2)
- 108 018587
2хАгН) 7,27 ΙΗ
2хАгН) 6,61 (2Н
2хАгН) 6,47 (1Н
2хАгН 7,02 1Н
АгН 6,52 1Н
2хАгН) 7,27 1Н
2хАгН) 7,02 1Н
2хАгН
2хАгН
2хАгН 7,29 1Н
2хСН 2,57 2Н
2хСН 2,33 1Н
2хСН) 1,73 2Н
ΩΜ3Ο-ά6 10,99
2хАгН м, 2хАгН
2хСН 2,35 2Н
2хСН) 2,03 1Н
2хСН) 1,74 2Н
2хСН 0,81 (4Н
2хАгН
2хАгН 7,29 1Н
4хСН 1,98 5Н
2хАгН 7,60 1Н
2хАгН 6,96 1Н
2хСН?)
2хАгН 7,56 2Н
(1Н, Д, АгН) 7,07 (1Н, м, АгН) 6,60 (1Н,
(1Н, Д, АгН) 6,11 (1Н, τ, ΝΗ) 4,48 (2Н,
(2Н, с, СН2) 2,02 (1Н, ш, СН) 0,80 (4Н,
(хн, ЭМЗО- -бб)
7,67 (2Н, м, ;
АгН) 6,88 (1Н,
АгН) 6,30 (1Н,
СН) 0,80 (4Н,
бхАгН) 4,53 (1Н, ДД, , СН) 3,95 (1Н, ДД, СН) 3,71 (1Н,
м, СН) 3, 62 (2Н, м, 2хСН) 2,89 (1Н , Д, СН) 2,76 (1Н,
Д, СН) 2,23 (1Н, м, СН) 2,05 (2Н, м, 2хСН) 0,81 (4Н,
м, 2хСН2)
2хАгН
- 109 018587
2хАгН) 7,54 (2Н
2хСН2 3,17 4Н м, 2хСН2 эмзо-аб ιι,οο
2хАгН
2хАгН) 8,18 1Н
2хАгН) 7,75 (2Н
2хАгН) 7,42 1Н
2хСН 2,28 1Н
ЗхСН) 1,80 (2Н
2хСН) 1,49 (2Н м, 2хСН2
2хАгН
2хСН2
2хАгН д, 2хАгН
2хАгН 7,28 1Н
2хСН 1,66 (2Н
2хСНз) 0,81 4Н
ЗхАгН м, 2хСН2)
2хАгН
2хАгН) 7,28 1Н
2хАгН 4,34 2Н м, 2хСН2
Д, 2хАгН)
АгН 6,06 1Н
ЗхСН 1,43 (2Н м, 2хСН2
4,53 (1Н, с( , (ХН) 3,53 (2Н, с, СН2) 3,47 (1Н,
2,70 (2Н, м, 2хСН) 2,09 (2Н, м, 2хСН) 2,03 (1Н,
1,72 (2Н, м, 2хСН) 1,38 (2Н, м, 2хСН) 0,80 (4Н.
(Ч ΌΜ3Ο-Ι 56) 10,99 (1Н, ш, ΝΗ) 7,
7, 69 (2Н, м, 2хАгН) 7,47 (2Н, д,
АгН) 4,02 (1Н, с, (ХН) 3, 52 (2Н, (
2хСН) 2,02 (1н, ш, СН) 1, ,90 (2Н, ΐ
2хСН) 1,25 (ЗН, ш, ЗхСН) 1,03 (6Н
м, 2хСН2)
(Ч ϋΜ3Ο-ά6) 11,04 (1Н, ш, ΝΗ) 7,
7,67 (2Н, м, 2хАгН) 7,47 (2Н, д, :
АгН) 6,89 (2Н, м, 2хАгН) 6, 62 (1Н.
ш, ΝΗ) 4,49 (2Н, д, СН2) 2,00 (1Н,
2хАгН) 7,26 (1Н
- 110 018587
2хАгН)
2хАгН 7,55 2Н д, 2хАгН
2хАгН) 7,27 (1Н
2хАгН) 6,96 (1Н м, 2хСН2)
2хАгН 7,55 д, 2хАгН)
2хАгН
2хАгН 7,40 1Н
2хАгН 7,57 1Н
2хАгН
2хАгН 7,30 1Н
2хСН2 2,01 1Н
2хАгН
2хАгН 7,53 2Н
2хАгН 7,27 1Н
2хАгН) 6,59 (2Н
2хАгН 6,51
7,46 2Н
(ХН, СОС1;
(2Н, м, 2
3,85 (1Н,
2,93 (2Н,
2хСН) 1,2
2хСН) 0,8
(хн, СОС13 ) 9 ,4 (1Н, ш, , ΝΗ) 7, 95 (2Н, д, 2хАгН) 7,57
(2Н, м, 2хАгН) 7, 49 (2Н, д, , 2хАгН) 7,08 (1Н, дд, АгН'
4,10 (1Н, с, СН) 3, 91 (1Н, Д, СН) 3,78 (1н, д, СН)
3,55 (1Н, с, СН) 3,38 (1Н, ш, СН) 3,22 (ЗН, м, ЗхСН)
3,02 (1Н, м, СН) 2,81 (1Н, ДД , СН) 2,10 (2Н, с , СН2)
1,37 (ЗН, Т, СНз) 1,18 (ЗН, м, ЗхСН) 0,91 (2Н, м, 2хС
2хАгН
7,51 (2Н, Д,
АгН) 7,27 (1Н,
СН2) 1, 99 (1Н,
(хн, ΏΜ3Ο- •йб)
7, 68 (2Н, м, ί
АгН) 6,86 (1Н,
АгН) 6, 13 (1Н,
СНз) 2,00 (1Н,
- 111 018587
2хСН3) 2,01 (ΙΗ д, 2хАгН
2хАгН 7,45 2Н
2хАгН 7,27 1Н
АгН 7,24 2Н
2хАгН
2хАгН 7,47 2Н
2хАгН 4,96 м, 2хСН?
2хАгН
2хСН 2,00 1Н
2хСН2
2хАгН
2хАгН
2хСН 2,01 1Н
2хАгН
2хАгН
(Ч ϋΜ5Ο-ά6)
7,70 (2Н, м, 2
АгН) 3,72 (2Н,
СН2) 2,27 (2Н,
2хСН2)
2Н.
ДД, АгН) 4,08 (1Н,
м, 2хСН) 2,88 (2Н,
с, ЗхСНз) 0,81 (4Н,
(Ч ОМЗО- -ά6) 11,06 (1Н, ш, , ΝΗ) 7,97 (:
7, 70 (2Н, м, 2хАгН) 7,47 (. 2Н, д, 2хАгН
АгН) 4,72 (1Н , м, СЬ) 4,60 (1Н, м, СН)
СН2) 2,72 (1Н , м, СН) 2,43 (1Н, м, СН)
СН) 2,01 (1Н, ш, СН) 1,77 (1Н, м, СН)
0, 81 (4Н, м, 2хСН2)
(Ч □мзо-аб) ΐ
7, 68 (2Н, м, 2:
АгН) 3,54 (2Н,
2хСН) 2,14 (2Н
2хСН) 1,44 (2Н
м, 2хСН 0,81 4Н
3, 55 (2Н, с, , СН2) 3,43 (2Н, кв, , СН2) 3,28 (1Н,
2,71 (2Н, м, 2хСН) 2,12 (2Н, м, 2хСН) 2,01 (1Н,
1,83 (2Н, м, 2хСН) 1,44 (2Н, м, 2хСН) 1, 09 (ЗН,
4Н, м, 2хСН2)
- 112 018587
2хАгН) 7,48 2Н
2хАгН 7,06 1Н
2хСН) 3,28 2Н
2хСН3+СН) 1,16 2Н
2хСН) 0,90 2Н
СОС13 8,82 1Н
2хАгН 7,52 2Н
2хАгН 7,07 1Н
2хСН 3,53 2Н
2хСН 3,08 (1Н
2хСНз) 2,02 1Н
2хАгН
2хСН) 3,39 1Н
2хАгН
2хСН2 2,24 4Н
2хАгН) 7,31
2хАгН
2хАгН
2хСН2)
2хАгН)
2хАгН) 7,28 1Н
2хСН 3,33 2Н
2хСН2)
2хАгН) м, 2хАгН
2хСН2
(ХН, ΏΜ3Ο- -ά6) 10,99 (1: Н, ш, ΝΗ)
7, 69 (2Н, м, 2хАгН) 7, 44 (2Н, д,
АгН) 3, 62 (2Н , с, СН2) 3,48 (2Н,
СН) 3, 19 (2Н, ш, 2хСН) 2,83 (ЗН,
СНз) 2,02 (1Н, , ш, ΝΗ)0 ,81 (4Н,т,
Гн, омзо- -ά6)
7, 70 (2Н, м,
АгН) 4,68 (1Н,
СН2) 2,72 (1н,
СН) 2,37 (1Н,
СН) 0, 81 (4Н,
СН, ϋΜ3Ο-ά6) 10,99 (1Н, ш, ΝΗ)
(2Н, д, 2хАгН) 7,86 (1Н, ш, ΝΗ)
7, 63 (1Н, д, АгН) 7,51 (2Н, Д, ‘
АгН) 7,22 (1Н, м, АгН) 7,20 (1Н,
АгН) 6,54 (1Н, м, АгН) 4,51 (2Н,
СН) 0,80 (4Н, м, 2хСН2)
- 113 018587
307 (ХН, ОМЗО-06) 10,99 (1Н, ш, ΝΗ) 7,96 (2Η, д, 2хАгН) 7,70 (2Н, м, 2хАгН) 7,48 (2Н, д, 2хАгН) 7,29 (1Н, д, АгН) 4,68 (1Н, ш, (ХН) 4,22 (1Н, м, СН) 3,66 (2Н, м, СН2) 2,72 (1Н, м, СН) 2,64 (1Н, м, СН) 2,46 (1Н, м, СН) 2,37 (1Н, м, СН) 2,02 (2Н, Ь+ш, 2хСН) 1,58 (1Н, м, СН) 0,81 (4Н, м, 2хСН2)
310 (ХН, ϋΜ3Ο-ά6) 10,99 (1Н, ш, ΝΗ) 7,96 (2Η, д, 2хАгН) 7,69 (2Н, м, 2хАгН) 7,46 (2Н, д, 2хАгН) 7,28 (1Н, дд, АгН) 6,74 (1Н, д, ΝΗ) 3,53 (2Н, с, СН2) 2,79 (2Н, м, 2хСН) 2,02 (ЗН, м, ЗхСН) 1,70 (2Н, м, 2хСН) 1,42 (2Н, м, 2хСН) 1,37 (9Н, с, ЗхСНз) 0,81 (4Н, м, 2хСН2)
311 (ХН ϋΜ3Ο-ά6) 10,99 (1Н, ш, ΝΗ) 7,99 (2Н, д, 2хАгН) 7,70 (ЗН, м, 2χΑγΗ+ΝΗ) 7,51 (2Н, д, 2хАгН) 7,30 (1Н, дд, АгН) 3,64 (2Н, с, СН2) 3,18 (2Н, м, СН2) 2,96 (2Н, с, СН2) 2,60 (2Н, м, СН2) 2,03 (1Н, ш, СН) 0,81 (4Н, м, 2хСН2)
312 (ХН, ОМЗО-С16) 10,98 (1Η, ш, ΝΗ) 7,95 (2Н, д, 2хАгН) 7,69 (ЗН, м, 2χΑγΗ+ΝΗ) 7,50 (2Н, д, 2хАгН) 7,27 (1Н, дд, АгН) 3,81 (2Н, с, СН2) 2,08 (1Н, м, СН) 2,02 (1Н, ш, СН) 0,81 (4Н, м, 2хСН2) 0,37 (2Н, м, 2хСН) 0,28 (2Н, м, 2хСН)
325 (Ή ϋΜ3Ο-ά6) 11,08 (1Н, ш, ΝΗ), 8,09 (2Н, д, АгН), 7,82 (2Н, д, АгН), 7,79 (2Н, д, АгН), 7,74 (1Н, д, АгН), 7,73 (1Н, с, АгН), 7,35 (1Н, дд, АгН), 7,13 (2Н, д, АгН), 4,52 (1Н, т, СН), 4,30 (2Н, д, СН2) , 4,23 (2Н, м, 2хСН), 3,92 (1Н, м, СН), 3,12 (1Н, м, СН),
2,01 (1Н, ш, СН), 0,80 (4Н, м, 2хСН2)
326 (ХН, ϋΜ3Ο-ά6) 11,08 (1Н, ш, ΝΗ), 8,09 (2Н, д, АгН), 7,81 (2Н, д, АгН), 7,74 (2Н, д, АгН), 7,35 (1Н, дд, АгН), 4,38 (1Н, т, СН), 4,21 (1Н, м, СН), 4,10 (1Н, м, СН), 3,92 (1Н, м, СН), 3,59 (4Н, т, 2хСН2) , 3,17 (1Н, и, СН), 2,33 (4Н, ш, 2хСН2) , 1,99 (1Н, ш, СН), 0,82 (4Н, м, 2хСН2)
327 (Ή, ϋΜ3Ο-ά6) 11,08 (1Н, ш, ΝΗ) , 8,10 (2Н, д, АгН), 7,80 (2Н, д, АгН), 7,74 (1Н, д, АгН), 7,73 (1Н, с, АгН), 7,35 (1Н, дд, АгН), 4,37 (1Н, т, СН), 4,15 (1Н, м, СН), 4,09 (1Н, м, СН), 3,86 (1Н, м, СН), 3,10 (1Н, м, СН), 2,10 (6Н, с, 2хСН3) , 2,01 (1Н, ш, СН), 0,82 (4Н, м, 2хСН2)
328 (Ή, ОМЗО-С16) 11,09 (1Н, ш, ΝΗ), 8,10 (2Н, д, АгН), 7,81 (2Н, д, АгН), 7,74 (2Н, д, АгН), 7,37 (1Н, дд, АгН), 4,66 (1Н, т, СН), 4,58 (1Н, т, СН), 4,39 (1Н, т, СН), 4,23 (1Н, т, СН), 3,88 (1Н, м, СН), 2,01 (1Н, ш, СН), 0,81 (4Н, м, 2хСН2)
329 (Ή, ϋΜ3Ο-ά6) 11,01 (1Н, ш, ΝΗ), 8,08 (2Н, д, АгН), 7,79 (2Н, д, АгН), 7,73 (1Н, д, АгН), 7,72 (1Н, с, АгН), 7,35 (1Н, дд, АгН), 4,43 (1Н, т, СН), 4,15 (1Н, т, СН), 4,07 (1Н, м, СН), 4,00 (1Н, м, СН), 3,71 (1Н, м, СН), 3,17 (2Н, д, СН2), 2,15 (6Н, с, 2хСН3) , 2,03 (1Н, ш, СН), 0,81 (4Н, м, 2хСН2)
330 (Ή, ОМЗО-С16) 11,01 (1Н, ш, ΝΗ), 8,08 (2Н, д, АгН), 7,79 (2Н, д, АгН), 7,73 (1Н, д, АгН), 7,72 (1Н, с, АгН), 7,35 (1Н, дд, АгН), 4,04 (2Н, ш, СН2) , 3,77 (2Н, ш, СН2) , 2,02 (1Н, ш, СН) , 1,27 (6Н, с, 2хСН3) , 3,71 (1Н, м, СН), 3,17 (2Н, д, СН2), 2,15 (6Н, с, 0,81 (4Н, м, 2хСН2)
331 (Ή, ΩΜ3Ο-ά6) 11,06 (1Н, ш, ΝΗ), 8,18 (2Н, д, АгН), 7,76 (1Н, д, АгН), 7,75 (2Н, д, АгН), 7,66 (1Н, с, АгН), 7,41 (1Н, дд, АгН), 2,03 (1Н, ш, СН), 0,82 (4Н, м, 2хСН2)
- 114 018587
Биологические примеры
Пример 1. Методы анализа т νίΙΐΌ.
Пример 1.1. Анализ ингибирования 1АК1-киназы.
Каталитический домен рекомбинантной 1АК1-киназы человека (аминокислоты 850-1154; каталожный номер 08-144) закупают в компании Сагпа Вю8С1епсе§. 10 нг 1АК1-киназы инкубируют с 12,5 мкг субстрата ро1уОТ (81§та, каталожный номер Р0275) в буферном растворе для проведения реакции киназы (конечные концентрации: 15 мМ Трис-НС1 рН 7,5, 1 мМ ОТТ (дитиотреитол), 0,01% Твин-20, 10 мМ МдС12, 2 мкМ нерадиоактивного АТФ (аденозин-5'-трифосфат), 0,25 мкКи 33Р-у-АТФ (ОЕ НеаНБсаге, каталожный номер АН9968)) с 5 мкл, содержащими испытуемое соединение или среду для лекарства (БМ80, конечная концентрация 1%) или без таковых, в общем объеме 25 мкл, в полипропиленовом 96луночном планшете (Огетег, У-образная форма дна). По истечении 45 мин при 30°С реакции прерывают посредством добавления 25 мкл/лунку 150 мМ фосфорной кислоты. Все прерванные реакции киназы переносят на предварительно промытые (75 мМ раствор фосфорной кислоты) 96-луночные фильтрпланшеты (Регкт Е1тег, каталожный номер 6005177) с использованием харвестера клеток (Регкт Е1тег). Планшеты промывают 6 раз посредством 300 мкл на лунку 75 мМ раствора фосфорной кислоты и дно планшетов герметизируют. Добавляют 40 мкл/лунку сцинтилляционной жидкости М1сго8стБ20, верхнюю часть планшетов герметизируют и выполняют считывание с использованием сцинтилляционного счетчика Торсоип! (Регкт Е1тег). Активность киназы вычисляют путем вычитания числа импульсов в минуту (срт), полученного в присутствии ингибитора позитивного контроля (10 мкМ стауроспорина) из числа импульсов в минуту (срт), полученного в присутствии среды для лекарства. Способность испытуемого соединения ингибировать эту активность определяют следующим образом.
Ингибирование, выраженное в % = ((срт, определенное для образца с присутствующим в нем испытуемым соединением - срт, определенное для образца с ингибитором позитивного контроля)/(срт, определенное в присутствии среды для лекарства - срт, определенное для образца с ингибитором позитивного контроля))· 100%.
Серии с разведением дозы приготавливают для соединений, которые могут быть испытаны в отношении дозозависимых эффектов в анализе 1АК1-киназы и для которых могут быть вычислены 1С50 для каждого соединения. Каждое соединение обычно испытывают при концентрации 20 мкМ с последующим последовательным разведением на 1/3, то есть берут 8 точек (20 мкМ - 6,67 мкМ - 2,22 мкМ -740 нМ 247 нМ - 82 нМ - 27 нМ - 9 нМ) в конечной концентрации БМ80 1%. При увеличении эффективности серии соединения делают большие разведения и/или снижают верхнюю концентрацию (например, 5 мкМ, 1 мкМ).
Полуколичественная оценочная шкала:
* >1000 нМ ** 501-1000 нМ *** 101-500 нМ **** <100 нМ
Таблица III
Значения 1С50 для Соединений в отношении ЬАК1-киназы
- 115 018587
Соедин. ΙΑΚ1 киназа Соедин, ΙΑΚ1 киназа
18 ♦*** 46 *♦**
19 47 *♦*
20 *** 48
21 **** 49 *♦**
22 *** 50 ****
23 51
24 *** 52
25 **** 53 ***
26 *** 54
27 *** 55 *♦*
28 56
29 **** 57
58 96 ***♦
59 ***♦ 97 ****
60 98 *♦♦♦
61 * 99
62 100 *♦**
63 ♦♦♦ 101 *♦*
64 ***♦ 102 *♦*
65 ♦♦♦ 103 *
66 104 ***♦
67 105 ♦♦♦
68 **♦ 106 ♦♦♦*
69 107
70 108
71 ♦♦♦♦ 109
72 **** 110 ***
73 *** 111 ****
74 ***♦ 112 *
75 **** 113 ****
76 **** 114
77 *♦** 115
78 **** 116 ***♦
79 **** 117 *
80 118 ****
Соедин. ΙΑΚ1 Соедин. ДАК1
№ киназа Ха киназа
81 *** 119 ****
85 **** 120 *♦♦♦
86 121 *♦**
87 *♦** 122
88 *♦** 123 ♦***
89 **** 124 ****
90 125 ****
92 126 ***
93 *** 127 ♦♦♦
94 *** 128 ♦♦
95 * 129 *
130 * 164 ****
131 *♦* 165
132 ♦♦♦ 166 ****
133 *♦* 167
134 168
135 **♦ 169 **♦*
136 *♦* 170 *♦
137 *♦♦♦ 171 *♦*
138 *♦** 172 **
139 ** 173 *
140 174 *
141 ♦♦♦ 175 **♦*
142 176 *♦♦♦
143 **♦ 177 ****
144 *♦** 178 *♦**
145 **** 179 *♦**
146 ***♦ 180 ***
147 *** 181 ♦**
148 *♦** 182 ****
149 *** 183 ****
150 *♦** 184 *
151 *♦* 185 ***♦
152 187 **
153 *♦* 188 *
116
ΊΑΚ1 киназа
154 ***
155 *
156 ****
157 *♦**
158 ***
159 ***
160 *♦*
161 **
162 *
163
199 *♦♦♦
200
201
202 *♦♦♦
203 *♦**
204
205 *♦*
206
207 **♦*
208 *♦**
209
210
211
212 ♦♦♦*
213
214 **♦
215 ****
216 *♦*
217
218
219 *
220 ***
221 *♦**
222 ****
223 ****
224 ****
Соедин. № ΙΑΚ1 киназа
189 **♦*
190 ****
191 *
192 **♦*
193 *
194 ***
195 ***
196 *♦**
197 *♦**
198
233
234
235 *♦**
236
237
238
239 ♦♦♦♦
240 *♦**
241 *♦**
242 **♦
243 ***
244 *♦**
245 *♦**
246 *♦**
247 *
248 ♦♦♦
249 *♦**
250 *♦*
266 ****
267 *♦**
268 ****
269 ***
270 ***♦
271 ***♦
272 *♦**
273 ****
Соедин. ΊΑΚ1 киназа
225
226 **♦*
227 ****
228 *♦**
229 *♦♦♦
230
231 *♦♦♦
232
282
283 *
284
285
286 ♦♦♦
287
288
289 *♦**
290 ***
292
293 *♦**
294 *♦*
295 ♦♦♦
296 *♦*
297 *♦**
298 *
299 *♦
300 *
301 ***♦
302 *♦**
303
304 ♦***
305
306 ****
307 *♦*
Соедин. № 5АК1 киназа
274 ***
275 ****
276
277 ***♦
278 ♦***
279 ***
280 ***♦
281 ****
308 ***
309
310
311 *=*♦
312
313
314 ***
315 ***
316 ♦♦♦*
317
318 ♦**
319
320
321 *♦♦♦
322 ♦
323 ♦♦
324 *
325 ****
326 ***
327 ***
328
329 *♦*
330 ****
331 **♦
117
Пример 1.2. Анализ ингибирования 1АК2-киназы.
Каталитический домен рекомбинантной 1АК2-киназы человека (аминокислоты 808-1132; каталожный номер РУ4210) закупают в компании ^уйгодеи. 0,025 мЕд. 1АК2-киназы инкубируют с 2,5 мкг субстрата ро1уСТ (81дта, каталожный номер Р0275) в буферном растворе для проведения реакции киназы (конечные концентрации: 5 мМ МОР8 (3-№морфолинпропансульфоновая кислота) рН 7,5, 9 мМ МдАс, 0,3 мМ ЕИТА (этилендиаминтетрауксусная кислота), 0,06% Вгц (неионное ПАВ) и 0,6 мМ ЭТТ (дитиотреитол), 1 мкМ нерадиоактивного АТФ, 0,25 мкКи 33Р-у-АТФ (СЕ НеаЙИсаге, каталожный номер АН9968)) с 5 мкл, содержащими испытуемое соединение или среду для лекарства (ИМ8О, конечная концентрация 1%) или без таковых, в общем объеме 25 мкл, в полипропиленовом 96-луночном планшете (Сгешег, У-образная форма дна). По истечении 90 мин при 30°С реакции прерывают посредством добавления 25 мкл/лунку 150 мМ фосфорной кислоты. Все прерванные реакции киназы переносят на предварительно промытые (75 мМ раствор фосфорной кислоты) 96-луночные фильтр-планшеты (Регкш Е1тег, каталожный номер 6005177) с использованием харвестера клеток (Регкш Е1тег). Планшеты промывают 6 раз посредством 300 мкл на лунку 75 мМ раствора фосфорной кислоты и дно планшетов герметизируют. Добавляют 40 мкл/лунку сцинтилляционной жидкости М1сгоксшС20, верхнюю часть планшетов герметизируют и выполняют считывание с использованием сцинтилляционного счетчика ТорсоиИ (Регкш Е1тег). Активность киназы вычисляют путем вычитания числа импульсов в минуту (срт), полученного в присутствии ингибитора позитивного контроля (10 мкМ стауроспорина) из числа импульсов в минуту (срт), полученного в присутствии среды для лекарства. Способность испытуемого соединения ингибировать эту активность определяют следующим образом.
Ингибирование, выраженное в % = ((срт, определенное для образца с присутствующим в нем испытуемым соединением - срт, определенное для образца с ингибитором позитивного контроля)/(срт, определенное в присутствии среды для лекарства - срт, определенное для образца с ингибитором позитивного контроля))-100%.
Серии с разведением дозы приготавливают для соединений, которые могут быть испытаны в отношении дозозависимых эффектов в анализе 1АК2-киназы и для которых могут быть вычислены Κ\0ι для каждого соединения. Каждое соединение обычно испытывают при концентрации 20 мкМ с последующим последовательным разведением на 1/3, то есть берут 8 точек (20 мкМ - 6,67 мкМ - 2,22 мкМ -740 нМ 247 нМ - 82 нМ - 27 нМ - 9 нМ) в конечной концентрации ИМ8О 1%. При увеличении эффективности серии соединения делают большие разведения и/или снижают верхнюю концентрацию (например, 5 мкМ, 1 мкМ).
Полуколичественная оценочная шкала:
# >1000 нМ ## 501-1000 нМ ### 101-500 нМ #### <100 нМ
Значения ΚΥη для Соединений в отношении 1АК2-кинааы
Таблица IV
Соедин. № ΊΑΚ2 киназа
1 ##
3 #
7 ###
10 ###
12 ####
13
14 ##
15
17 ###
18 #
19 ###
31 ###
32 #
33 ####
36 ####
37 ####
39 ш#
40 ш#
41 ш
46 ш
Соедин. ΙΑΚ2 киназа
20 ##
21 ###
22 ###
23 ш
24 ###
25
26 ###
27 ##
28 #
29 ###
30
96
97 шти
98 ###
99 ####
100 т
104 ###
107 ####
108 ####
109 ####
- 118 018587
Соедин. № ΙΑΚ2киназа Соедин. № ΊΑΚ2киназа
48 уууууу 111 ш
49 ### 114
50 115 уууууу
51 #### 116 ###
52 ш# 119 ш
54 ш# 121 ш#
56 у/у/уу 156 ####
57 #ш 163 т
58 уууууу 176 ####
59 уууууууу 196 ###
60 #### 197 ####
62 #### 198 ####
66 ш 199
71 ## 200 ш#
72 т 201 ш
74 ш 202 ####
75 ш 203 ###
76 уууууууу 204 ш
77 ш 205 ##
78 #ш 206 ###
85 ### 207
87 #### 208
88 ### 209 ###
90 ## 210 ш
92 ш 211
212 #### 246
213 ### 247 #
214 ш 248 ш
215 ш 249 ш
216 уууууу 250 ##
217 ## 251 ш
218 ### 253
219 # 254 ##
220 ## 255 ##
221 ### 256 ###
Соедин. № ΊΑΚ2киназа Соедин. № ΊΑΚ2киназа
222 уууууу 257 ####
223 ## 258 ####
224 уууууууу 259 ###
225 #### 260 ###
226 #### 261 ###
227 #### 262 ###
228 #### 263 ###
229 #### 264 ###
230 ш 265 ###
231 ### 266 ###
232 ### 267 ш
233 268 ###
234 #### 269 #
235 ш 270 ш
236 271 ш#
237 ## 272 ш
238 #### 273 ####
239 ш 274 ##
240 #### 275 ш
241 ### 276 ш
242 ## 277 ш
243 ## 278 ш
244 #### 279 #
245 #### 280 ш#
281 # 308
282 # 309 ##
283 # 310 #
284 ## 311 ш
285 # 312 ш
286 ## 313 ###
287 ## 314 #
288 уууууу 315 ###
289 ## 316 ш
290 # 317
292 ### 318 ###
293 # ι 319 ###
119 018587
Соедин. № ΙΑΚ2киназа
320 ###
321 ###
322 #
323 ##
324 #
325 ###
326 #
327 #
328 ####
329 #
330 ш
331
Пример 1.3. Анализ ингибирования 1ЛК3-киназы.
Каталитический домен рекомбинантной 1ЛК3-киназы человека (аминокислоты 781-1124; каталожный номер РУ3855) закупают в компании 1пуйго§еп. 0,025 мЕд. 1ЛК3-киназы инкубируют с 2,5 мкг субстрата ро1уОТ (81§ша, каталожный номер Р0275) в буферном растворе для проведения реакции киназы (конечные концентрации: 25 мМ Трис-НС1 рН 7,5, 0,5 мМ ΕΠΤΆ (этиленгликольтетраукусусная кислота), 0,5 мМ Να3νθ4, 5 мМ β-глицерилфосфата, 0,01% Тгйоп Х-100, 1 мкМ нерадиоактивного АТФ, 0,25 мкКи 33Ρ-γ-ΑΤΦ (ПЕ НеаЙКеаге, каталожный номер АН9968)) с 5 мкл, содержащими испытуемое соединение или среду для лекарства (ΌΜ8Ο, конечная концентрация 1%) или без таковых, в общем объеме 25 мкл, в полипропиленовом 96-луночном планшете (Пгешег, ν-образная форма дна). По истечении 105 мин при 30°С реакции прерывают посредством добавления 25 мкл/лунку 150 мМ раствора фосфорной кислоты. Все прерванные реакции киназы переносят на предварительно промытые (75 мМ раствор фосфорной кислоты) 96-луночные фильтр-планшеты (Регкш Е1тег, каталожный номер 6005177) с использованием харвестера клеток (Регкш Е1тег). Планшеты промывают 6 раз посредством 300 мкл на лунку 75мМ раствора фосфорной кислоты и дно планшетов герметизируют. Добавляют 40 мкл/лунку сцинтилляционной жидкости М1сго8С1п^-20, верхнюю часть планшетов герметизируют и выполняют считывание с использованием сцинтилляционного счетчика Торсоип! (Регкш Е1тег). Активность киназы вычисляют путем вычитания числа импульсов в минуту (срт), полученного в присутствии ингибитора позитивного контроля (10 мкМ стауроспорина) из числа импульсов в минуту (срт), полученного в присутствии среды для лекарства. Способность испытуемого соединения ингибировать эту активность определяют следующим образом.
Ингибирование, выраженное в % = ((срт, определенное для образца с присутствующим в нем испытуемым соединением - срт, определенное для образца с ингибитором позитивного контроля)/(срт, определенное в присутствии среды для лекарства - срт, определенное для образца с ингибитором позитивного контроля))· 100%.
Серии с разведением дозы приготавливают для соединений, которые могут быть испытаны в отношении дозозависимых эффектов в анализе 1ЛК3-киназы и для которых могут быть вычислены 1С50 для каждого соединения. Каждое соединение обычно испытывают при концентрации 20 мкМ с последующим последовательным разведением на 1/3, то есть берут 8 точек (20 мкМ - 6,67 мкМ - 2,22 мкМ -740 нМ 247 нМ - 82 нМ - 27 нМ - 9 нМ) в конечной концентрации ΌΜ8Ο 1%. При увеличении эффективности серии соединения делают большие разведения и/или снижают верхнюю концентрацию (например, 5 мкМ, 1 мкМ).
Полуколичественная оценочная шкала:
+ >1000 нМ ++ 501-1000 нМ +++ 101-500 нМ ++++ <100 нМ Ν/Α - нет данных
Значения 1С <;п для Соединений в отношении 1АКЗ-кина.зы
Таблица ν
Соедин. № ΙΑΚ3киназа
1 +
3 +
Соедин. № 1АКЗкиназа
30 +
33 +
- 120 018587
Соедин. № ΊΑΚ3киназа
10 +
12 ++++
13 +
15 +++
17 +
18 +
19 +
29 +
49 +
50 +4-+
51 ++
52 ++
54 +
56 +
57 4-+
58 +
59 +
60 +++
62 +++
66 +
71 +
72 ++
74 +
75 +
76 +++
77 +
78 +++
85 +
87 4-Н-
88 +
90 +
92 ++
96 +
97 +++
98 +
Соедин. № ΊΑΚ3киназа
36 +++
37 ++
39 +
40 ++
42 +
43 +
46 +
48 +
114 +
116 ++
119 +
121 4-+
125 Н-4-4
156 4-Н-
163 +++
176 4-4-Н-
189 ++
192 +++
200 4-Н-
215 -н-н-
234 4-Н-
240 ++
271 4-Н-
302 +++
306 1+4 I
317 +
319 +++
325 ++
328 4-++
330 4-4-+
Соедин. № ДАКЗкиназа
99 +++
100 +
104 +
107 +
108 +
109 ++
111 -н-
Пример 1.4. Анализ ингибирования ТУК2-киназы.
Каталитический домен рекомбинантной ТУК2-киназы человека (аминокислоты 871-1187; каталожный номер 08-147) закупают в компании Сагпа Вюзшепсез. 5 нг ТУК2-киназы инкубируют с 12,5 мкг субстрата ро1уОТ (81§та, каталожный номер Р0275) в буферном растворе для проведения реакции киназы (конечные концентрации: 25 мМ Нерез (№2-гидроксиэтилпиперазин-№2-этансульфоновая кислота) рН 7,5, 100 мМ №С1, 0,2 мМ №^О4, 0,1% ΝΡ-40, 0,1 мкМ нерадиоактивного АТФ, 0,125 мкКи 33Р-уАТФ (ΘΕ Неа1Фсаге, каталожный номер АН99б8)) с 5 мкл, содержащими испытуемое соединение или среду для лекарства (ЭМ8О, конечная концентрация 1%) или без таковых, в общем объеме 25 мкл, в полипропиленовом 9б-луночном планшете (Огешег, ν-образная форма дна). По истечении 90 мин при 30°С реакции прерывают посредством добавления 25 мкл/лунку 150 мМ раствора фосфорной кислоты. Все прерванные реакции киназы переносят на предварительно промытые (75 мМ раствор фосфорной кислоты) 9б-луночные фильтр-планшеты (Регкш Ε1те^, каталожный номер б005177) с использованием харвестера клеток (Регкш Ε1те^). Планшеты промывают б раз посредством 300 мкл на лунку 75мМ раствора фосфорной кислоты и дно планшетов герметизируют. Добавляют 40 мкл/лунку сцинтилляционной жидкости М1сго§сш1-20, верхнюю часть планшетов герметизируют и выполняют считывание с использованием сцинтилляционного счетчика Торсоип (Регкш Ε1те^). Активность киназы вычисляют путем вычитания числа импульсов в минуту (срт), полученного в присутствии ингибитора позитивного контроля (10 мкМ стауроспорина), из числа импульсов в минуту (срт), полученного в присутствии среды для лекарства. Способность испытуемого соединения ингибировать эту активность определяют следующим
- 121 018587 образом.
Ингибирование, выраженное в % = ((срт, определенное для образца с присутствующим в нем испытуемым соединением - срт, определенное для образца с ингибитором позитивного контроля)/(срт, определенное в присутствии среды для лекарства - срт, определенное для образца с ингибитором позитивного контроля))· 100%.
Серии с разведением дозы приготавливают для соединений, которые могут быть испытаны в отношении дозозависимых эффектов в анализе ТУК2-кнназы и для которых могут быть вычислены 1С50 для каждого соединения. Каждое соединение обычно испытывают при концентрации 20 мкМ с последующим последовательным разведением на 1/3, то есть берут 8 точек (20 мкМ - 6,67 мкМ - 2,22 мкМ -740 нМ 247 нМ - 82 нМ - 27 нМ - 9 нМ) в конечной концентрации БМ80 1%. При увеличении эффективности серии соединения делают большие разведения и/или снижают верхнюю концентрацию (например, 5 мкМ, 1 мкМ).
Полуколичественная оценочная шкала:
- >1000 нМ
-- 501-1000 нМ
--- 101-500 нМ
---- <100 нМ
Ν/А - нет данных
Таблица VI Значения 1С50 для соединений в отношении ТУК2-киназы
•Соедин. № ΤΥΚ2киназа
1 -
13 --
15
17
18 -
33
36
Соедин. № ΤΥΚ2киназа
57 -
58 -
59 -
60 -
62 -
66
109 -
37 -
39
40 -
41
42
43
46
48
49
50
51
52 -
54 ...
56 -
111 -
116 -
119 -
121 -
156 —
163 -
176 ....
271 ....
302 --
306 ....
317 ...
319 ...
Пример 2. Методы клеточного анализа.
Пример 2.1. Анализ передачи сигнала 1АК-8ТАТ-киназ.
Клетки Не1а поддерживают в модифицированной по способу Дульбекко Среде Игла (БМЕМ), содержащей 10% термоннактнвнрованной фетальной телячьей сыворотки, 100 ед./мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. Клетки Не1а используют при 70%-ной конфлюэнтности для трансфекции. 20000 клеток в 87 мкл клеточной культуральной среды кратковременно трансфицируют посредством 40 нг репортера р8ТАТ1(2)-люциферазы (Рапотюз), 8 нг репортера Ьас2 в качестве репортера внутреннего контроля и 52 нг рВ8К с использованием 0,32 мкл 1е1-РЕ1 (Ро1ур1и§) в качестве реагента трансфекции на лунку в формате 96-луночного планшета. После инкубирования в течение ночи при 37°С 10% С02 среду трансфекции удаляют. Добавляют 75 мкл БМЕМ + 1,5% термоннактнвнрованной фетальной телячьей сыворотки. В течение 60 мин добавляют 15 мкл соединения в концентрации 6,7х и затем 10 мкл 08М (цитокин онкостатин) человека (Рерго1есй) в конечной концентрации 33 нг/мл.
Все соединения испытывают в двух повторностях, исходя из 20 мкМ с последующим последовательным разведением на 1/3, то есть берут 8 доз в целом (20 мкМ - 6,6 мкМ - 2,2 мкМ - 740 нМ - 250 нМ 82 нМ - 27 нМ- 9 нМ) в конечной концентрации БМ80 0,2%.
После инкубирования в течение ночи при 37°С 10% С02 клетки подвергают лизису в 100 мкл лизи
- 122 018587 рующего буферного раствора/лунку (РВ8 (забуференный фосфатом физиологический раствор), 0,9 мМ СаС12, 0,5 мМ МдС12, 5% Тгейа1о§е (трегалоза), 0,025% Тег§йо1 ΝΡ9, 0,15% В8А (бычий сывороточный альбумин)).
мкл клеточного лизата используют для считывания активности β-галактозидазы посредством добавления 180 мкл раствора вСа1 (30 мкл ΘΝΡΘ (о-нитрофенил-в-Б-галактопиранозид) в концентрации 4 мг/мл + 150 мкл буферного раствора β-галактозидазы (0,06М Ыа2НРО4, 0,04М ЫаН2РО4, 1 мМ МдС12) ) в течение 20 мин. Реакцию прерывают путем добавления 50 мкл Ыа2СО3 (1М). Поглощение считывают на длине волны 405 нм.
Активность люциферазы измеряют с использованием 40 мкл клеточного лизата плюс 40 мкл 81еайу111е® так, как описано производителем (Регкт Е1тег), на приборе Εηνΐδΐοη (Регкт Е1тег).
В качестве позитивного контроля (100% ингибирование) используют 10 мкМ ингибитора раиПАКкиназы. В качестве негативного контроля используют 0,5% БМ8О (0% ингибирования). Позитивный контроль и негативный контроль используют для вычисления численных значений (ζ) и выраженных в процентах значений (РШ) ингибирования.
Выраженное в процентах ингибирование = ((интенсивность флуоресценции, определяемая в присутствии среды для лекарства - интенсивность флуоресценции, определяемая для образца с присутствующим в нем испытуемым соединением), поделенная на (интенсивность флуоресценции, определенная в присутствии среды для лекарства - интенсивность флуоресценции, определенная для образца без триггера))-100%.
Значения РШ наносят на график для соединений, испытанных в зависимости от дозы, и получают значения ЕС50.
Таблица VII Значения ЕС50 для соединений в отношении передачи сигнала ЗТАТ-киназ * >1000 пМ ** 501-1000 пМ *** 101-500 пМ **** 1-100 пМ
- 123 018587
Соедин. № ЕС5о Соедин. № ес50
56 * 108 **
57 * 109 **
58 * 111 **
59 * 113 *
60 114 *
62 * 115 *
64 * 116 *
66 * 118 *
71 * 119 *
72 * 120 *
74 * 121 **
75 * 122 *
76 ** 123 *
124 * 199 *
125 * 200 **
134 ** 201 *♦*
137 ** 202 *
138 ♦** 203 *
144 * 204 *
145 ** 206 *
146 * 207 *
148 * 208 *
150 * 209 *
156 210 *
157 * 211 **
163 * 212
164 * 215
166 * 221 *
168 * 222 *
169 * 223 *
175 ** 224 ***
Соедин. № ЕС5о Соедин. № ЕС5»
176 **♦ 225 ***
177 * 226 ***
178 * 227 *
179 * 228 ♦♦
182 * 229 **
183 * 231 *
189 232 *
190 * 233 *
192 234 ♦♦
196 * 235 *
197 236 **
198 238 **
239 * 288 *
240 289
241 ** 292 *
244 ** 293 *
245 ♦♦♦ 297 *
246 **♦ 301 **♦
249 * 302 **♦
266 ♦♦ 303
267 * 304 *
268 * 306 ***
269 * 310 *
270 * 313 *
271 316 ♦
272 * 317
273 * 319 **
275 * 321 *
276 * 325 **
277 * 326 *
278 * 327 *
280 ** 328 **
281 * 329 *
284 * 330 ♦***
287 *
124 018587
Пример 2.2. Анализ передачи сигнала цитокинами О8Μ/I^-1β.
Показано, что цитокины О8М и Ш-1в синергистически повьшающе регулируют уровни металлопротеиназы ММР13 в клеточной линии 8^1353 хондросаркомы человека. Производят посев клеток в 96луночные планшеты в количестве 15000 клеток/лунку в объеме 120 мкл ИМЕМ (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла, Шуйгодеп), содержащей 10% (объем/объем) РВ8 (фетальная бычья сыворотка) и 1% пенициллина/стрептомицина (Шуйгодеп), инкубированной при 37°С, 5% СО2. Клетки предварительно инкубируют с 15 мкл соединения в среде М199 с 2% ИМ8О за 1 ч до запуска активации посредством 15 мкл О8М и Ш-1в при достижении концентрации О8М 25 нг/мл и концентрации Ш-1в 1 нг/мл и уровни металлопротеиназы ММР13 измеряют в кондиционированной среде в течение 48 ч после запуска активации. Активность ММР13 измеряют с использованием анализа активности посредством ловушки для антител. Для этой цели на 384-луночные планшеты (ΝΠΝΌ, 460518, Мах18огЬ Ь1аск) наносят слой посредством 35 мкл раствора антитела к ММР13 человека с концентрацией 1,5 мкг/мл (Κ&Ό 8у§!еш8, МАВ511) в течение 24 ч при 4°С. После промывания лунок 2 раза посредством РВ8 (забуференный фосфатом физиологический раствор) + 0,05% Твин, оставшиеся центры связывания блокируют посредством 100 мкл 5%-ного нежирного сухого молока (8ап!а Сги/, зс-2325, В1оДо) в РВ8 в течение 24 ч при 4°С. Далее лунки промывают 2 раза посредством РВ8 + 0,05% Твин и добавляют 35 мкл разбавленного в 10 раз раствора супернатанта культуры клеток, содержащего ММР13 в 100-кратно разбавленном блокирующем буферном растворе, и инкубируют в течение 4 ч при комнатной температуре. Далее лунки промывают дважды посредством РВ8 + 0,05% Твин с последующими активацией ММР13 путем добавления 35 мкл 1,5 мМ раствора ацетата 4-аминофенилртути (АРМА) (81дта, А9563) и инкубированием при 37°С в течение 1 ч. Лунки промывают вновь посредством РВ8 + 0,05% Твин, и добавляют 35 мкл субстрата ММР13 (Вюшо1, Р-126, флуорогенный субстрат ОшшММР). После инкубирования в течение 24 ч при 37°С, измеряют интенсивность флуоресценции конвертированного субстрата на аппарате для прочтения планшетов с использованием нескольких меток ^а11ас Епу1зюп 2102, Регкт Е1тег (возбуждение на длине волны: 320 нм, испускание на длине волны: 405 нм).
Выраженное в процентах ингибирование = ((интенсивность флуоресценции, определяемая в присутствии среды для лекарства - интенсивность флуоресценции, определяемая для образца с присутствующим в нем испытуемым соединением)/(интенсивность флуоресценции, определенная в присутствии среды для лекарства - интенсивность флуоресценции, определенная для образца без вещества, способствующего запуску активации))-100%.
* >1000 нМ ** 501-1000 нМ *** 1-500 нМ
Таблица УШ
Значения ЕС50 для соединений в отношении ММР13
Соедин. № ЕС5о
7 *
10 *
12 *
13 *
15 *
17 *
18 *
19 *
21 *
22 *
23 *
24 ♦
25 *
Соедин. № ЕС50
26 *
27 *
28 *
29 *
30 *
31 *
32 *
33 *
36 *♦
37 *
39 *
40 ♦**
41 **
- 125 018587
Соедин. № ес50
46 *
48 *
49 ♦
50 *
51 *
52 *
54 *
56 ♦
57 *
58 ♦♦
59 ♦
60 ♦♦
62 *
64 *
66 *
71 *
72 **
74 *
75 *♦
76 **♦
77 *♦*
78 ♦♦
79 **
85 *
87 *♦
88 *
89 *
90 *
92 *
96 *
97 **
98 *
99
100 *
Соедин. № ЕС5о
104 *
106
107 *
108 ♦*
109 **
111 *
ИЗ *
114 ♦*
115 ♦
116 *
118 *
119 ♦
120 *
121 *
122 *
123 *
124 *
125 *
134 ♦
137 *
138 *
144 *
145 *
146 *
148 *
150 *
163 *
164 *
166 *
168 *
169 *
175 ♦**
176 ***
177 *
Соедин. № ЕС5о
178 *
182 *
183 *
189 *
190 *
192 **
196 ♦
197 *
198 *
199 *
200 *
201 *♦
202 *
207 *
208 *
209 *
210 ♦♦♦
211 ♦*
212 ***
215 *
221 *
222 *
223 *
224 *
225 *♦*
226 ♦*
227 **
228
229 **
231 ***
233 **
Соедин. № ес50
234
236 ♦**
238 *
240 ♦
241 *
244 *♦
245 *
246 **
266 *
267 *
270 *
271 ♦*
273 *
275 *
276 *
280 *
287 *
289 *
292 ♦
297 *
301 *
302 *
304 ♦
306 ♦*
316 *
317 *
319 *
325 ♦♦
328 *
330 ♦♦
- 126 018587
Пример 2.3. Анализ пролиферации РВИ (лимфоцита периферической крови).
Лимфоциты периферической крови человека (РВИ) стимулируют посредством 1Б-2 и измеряют пролиферацию с использованием анализа методом инкорпорации. Вгби (бромдезоксиуридин). Сначала РВИ стимулируют в течение 72 ч посредством РНА (фитогемагглютинин) с тем, чтобы индуцировать рецептор 1Б-2, фиксируют в течение 24 ч для прекращения пролиферации клетки с последующей стимуляцией 1Б-2 в течение последующих 72 ч (включая 24 ч введения метки Вгби). Клетки предварительно инкубируют с испытуемыми соединениями в течение 1 ч перед добавлением 1Б-2. Клетки культивируют в среде КРМ1 1640, содержащей 10% (объем/объем) ГВ8 (фетальная бычья сыворотка).
Пример 3. Модели ίη νίνο.
Пример 3.1. Экспериментальная модель артрита: С1А (коллагениндуцированный артрит).
3.1.1. Вещества.
Полный адъювант Фрейнда (СГА) и неполный адъювант Фрейнда (1ГА) закупают в компании Б1Гсо. Бычий коллаген II типа (СП), липополисахарид (БР8) и этанерцепт ЕпЬге1 получают в компании Сйопбгех (Ые б'АЬеаи, Ггапсе); 81дта (Р4252, Б'Ые б'АЬеаи, Ггапсе), Шйуе!! (шприц для инъекций на 25 мг, Ггапсе) Асгоз Огдашсз (Ра1о А11о, СА) соответственно. Все другие используемые реагенты представляют собой химически чистый сорт, и все растворители имеют аналитическую степень чистоты.
3.1.2. Животные.
Крысы Багк АдоиБ (самцы, возраст 7-8 недель) получают в компании Наг1ап БаЬога!опе8 (Ма18опА1Гог1, Ггапсе). Крыс выдерживают в режиме 12-часового цикла свет/темнота (0700-1900). Температуру поддерживают на уровне 22°С и пищу и воду обеспечивают аб 11Ь1!ит (по желанию, вволю).
3.1.3. Коллагениндуцированный артрит (С1А).
За один день до эксперимента приготавливают раствор бычьего коллагена II типа (СП) (2 мг/мл) с 0,05М уксусной кислотой и хранят при 4°С. Непосредственно перед иммунизацией равные объемы адъюванта (кРА) и СП смешивают посредством гомогенизатора в заранее охлажденной бутылке на водноледяной бане. Если эмульсия не образуется, то могут потребоваться дополнительный адъювант и продленная гомогенизация. 0,2 мл эмульсии вводят внутрикожно у основания хвоста каждой крысе в 1 день, вторую повторную внутрикожную бустер-инъекцию (раствор СП в концентрации 2 мг/мл в 0,1 мл физиологического раствора с СГА) осуществляют на 9 день. Такой способ иммунизации получают путем модификации опубликованных способов (81тз КА. е! а1., (2004) Тагдейпд оз!еос1аз!з \\ί1Ιί 7о1ебгошс ас1б ргегеШз Ьопе бе8!гис!юп ш со11адеп-тбисеб аг!йп!18, Аг!йп!18 Кйеит. 50 2338-2346; 1ои е! а1., 2005).
3.1.4. План исследования.
Терапевтические эффекты испытуемых соединений проверяют на экспериментальных моделях артрита (коллагениндуцированный артрит = ОА) на крысах. Крыс случайным образом делят на две равные группы, и каждая группа содержит 10 крыс. Всех крыс иммунизируют в 1 день и делают повторную иммунизацию на 9 день. Терапевтическое введение доз длится с 16 дня по 30 день. Группу негативного контроля обрабатывают средой для лекарства (0,5% МС = метилцеллюлоза) и группу позитивного контроля обрабатывают препаратом ЕпЬге1 (10 мг/кг, 3 раза в неделю, подкожно). Соединение, представляющее интерес, обычно испытывают в трех дозах, например 3, 10, 30 мг/кг, перорально.
3.1.5. Клиническая оценка артрита.
Артрит оценивают в показателях в соответствии со способом КйасЫд1ап 2006, кт е! а1., 2007 и ΝΐзЫба е! а1., 2004. Разбухание каждой из четырех лап классифицируют по артритической шкале следующим образом: 0 - симптомы отсутствуют; 1 - слабо выраженное, но определенное покраснение и разбухание одного типа сустава, такого как голеностопный или лучезапястный, или очевидное покраснение и набухание, ограниченное отдельными пальцами, независимо от числа пораженных пальцев; 2 - умеренное покраснение и набухание двух или более типов суставов; 3 - сильное покраснение и набухание всей лапы, включая пальцы; 4 - максимально воспаленная конечность с вовлечением нескольких суставов (максимальный кумулятивный клинический показатель артрита 16 на животное) (КзЫба е! а1., 2004).
3.1.6. Изменение массы тела (%) после начала артрита.
Клинически потеря массы тела связана с артритом (8йе1!оп е! а1., 2005; Агдбез е! а1., 1998; Ка11, 2004; \Уа18тиЬ е! а1., 2004). Таким образом, изменения массы тела после начала артрита могут быть использованы в качестве неспецифической конечной точки для оценки эффекта терапевтических средств в экспериментальной модели на крысах. Изменение массы тела (%) после начала артрита вычисляют следующим образом:
Мыши: (Масса Тела(б неделя)-Масса Тела(5 неделя))/Масса Тела<5 неделя) х 100-ί
Крысы: (Масса Тела(4 неделя)-Масса Тела(3 неяеЛя))/Масса Тела;3 неделя) х 100-8
3.1.7. Радиология.
Делают рентгеновские снимки задних лап каждого отдельно взятого животного. Вслепую выбранный идентификационный номер присваивают каждому снимку и степень тяжести эрозии кости оценива
- 127 018587 ют посредством двух независимых шкал с помощью радиологической балльной системы Ьагкеп следующим образом: 0 - нормальное состояние с неизменными костными контурами и с нормальной суставной щелью; 1 - легкая аномалия (отклонение от нормы) в любой одной или в двух внешних плюсневых костях, показывающая легкую эрозию кости; 2 - определенная ранняя аномалия (отклонение от нормы) в любых трех-пяти внешних плюсневых костях, показывающая эрозию кости; 3 - средняя деструктивная аномалия (отклонение от нормы) во всех внешних плюсневых костях, а также в любой одной или в двух внутренних плюсневых костях, показывающая определенные виды эрозии кости; 4 - сильная деструктивная аномалия во всех плюсневых костях, показывающая определенную эрозию кости и по меньшей мере в одном из внутренних плюсневых суставов, полностью эрозированных, оставляющая некоторые контуры костных суставов частично сохраненными; 5 - калечащая аномалия без сохранения костных контуров. Такая балльная система представляет собой модификацию системы, предложенной Закетии е! а1., 2001; ВикЕ е! а1., 2002; 811115 е! а1., 2004; 1ои е! а1., 2005.
3.1.8. Г истология.
После радиологического анализа задние лапы мышей фиксируют в 10% забуференном фосфатом формалине (рН 7,4), декальцинируют посредством быстродействующего декальцинирующего вещества для проведения тонкой гистологии (ЬаЬога!опе8 ЕигоЫо) и вдавливают в парафин. Для обеспечения экстенсивного оценивания артритических суставов делают по меньшей мере четыре последовательных среза (5 мкм толщиной), и каждый ряд срезов отстоит от другого на расстоянии 100 мкм. Срезы окрашивают гематоксилином и эозином (Н&Е). Гистологические исследования на предмет синовиального воспаления и разрушения кости и хряща выполняют двойным слепым методом. В каждой лапе оценивают четыре параметра с использованием четырехбалльной шкалы. Параметры представляют собой клеточную инфильтрацию, тяжесть поверхностного диффузного сосудистого кератита, эрозию хряща и эрозию кости. Присваивание баллов выполняют следующим образом: 1 - нормальный, 2 - слабо выраженный, 3 - умеренный, 4 - значительно выраженный. Эти четыре балла суммируют вместе и представляют в качестве дополнительного показателя, то есть общего счета симптомов КА (ревматоидный артрит).
3.1.9. Анализ методом компьютерной микротомографии (цСТ) пяточной кости (кости пятки).
Деградация кости, наблюдаемая при ревматоидном артрите (КА), в особенности возникает в трубчатой кости и может быть обнаружена посредством анализа методом компьютерной микротомографии (811115 КА. е! а1., 2004; Ойе Ь. е! а1., ЕСТС Моп!геа1, 2007). После сканирования и 3Э-объемной реконструкции пяточной кости измеряют деградацию кости в виде числа дискретных объектов, присутствующих в микроскопическом препарате (препарат среза ткани), выделенного ίη 5Шсо перпендикулярно продольной оси кости. Чем больше кость, которая была подвергнута деградации, тем больше дискретных объектов, которые измеряют. Анализируют 1000 срезов, равномерно распределенных вдоль пяточной кости (с интервалом приблизительно 10,8 мкм).
3.1.10. Результаты.
Следующие соединения являются эффективными во всех выборках данных, представленных в изучении коллагениндуцированного артрита (СТА) на крысах, со статистическим уровнем значимости в нескольких выборках: 18, 37, 145, 176, 200, 215 и 330.
Пример 3.2. Экспериментальная модель септического шока.
Инъекция липополисахарида (ЬР8) индуцирует быстрое высвобождение растворимого фактора некроза опухоли (ΤΝΕ-α) в периферию. Такую модель используют для проведения анализа перспективных блокаторов высвобождения ΤΝΕ-α ίη νί\Ό.
Шесть мышей-самок ВАЬВ/с1 (20 г) на группу обрабатывают посредством планируемого однократного введения дозы, перорально (ро). Через 30 мин делают инъекцию ЬР8 (15 мкг/кг; серотип 0111:В4 Е. Со11) интраперитонеально (ίρ). Спустя 90 мин мышей подвергают эвтаназии и собирают кровь. Уровни циркулирующего ΤΝΕ-α определяют с использованием коммерчески доступного набора реагентов ЕЫ8А. Дексаметазон (5 мкг/кг) используют в качестве эталонного противовоспалительного соединения. Выбранные соединения испытывают в одной или в нескольких дозах, например 3, и/или 10, и/или 30 мг/кг, перорально (ро).
Следующие соединения проявляют статистически достоверное снижение высвобождения ΤΝΕ-α (>50%) при 30 мг/кг перорально (ро): 12, 18, 36, 37, 52, 60, 74, 125, 148, 176, 197, 200, 207, 208, 215 и 229.
Пример 3.3. Экспериментальная модель, симулированная посредством МАВ (моноклональное антитело).
Экспериментальная модель МАВ позволяет сделать быструю оценку модуляции воспалительной реакции, подобной ревматоидному артриту, посредством терапевтических средств (КасЫфап Ь.М. №11иге Рго!осок (2006) 2512-2516: Со11адеп апДЬобу-тбисеб аг111п115). Мышам ЭВА/ί делают внутривенно (ί.ν.) инъекцию коктейля моноклональных антител (тАЬ§), направленных против коллагена II типа. Спустя один день, начинают обработку соединениями (среда для лекарства: 10% (об./об.) НРвСЭ (2гидроксипропил-в-циклодекстрин)). Три дня спустя, мыши получают инъекцию ЬР8 интраперитонеально (ί.ρ.) (50 мкг/мышь), что приводит к быстрому началу воспаления. Обработку соединениями продолжают вплоть до 10 дней после инъекции тАЬ§. Воспаление отслеживают путем измерения набухания
- 128 018587 лап и регистрации клинического показателя для каждой лапы. Для того чтобы показать тяжесть воспаления, представляют кумулятивный клинический показатель артрита для четырех конечностей. Систему присвоения баллов применяют к каждой конечности с использованием шкалы от 0 до 4, где 4 отражает наиболее тяжелое воспаление.
- симптом отсутствует, 1 - слабовыраженный, но определенное покраснение и набухание одного типа сустава, такого как голеностоп или запястье, или очевидное покраснение и набухание, ограниченное отдельными пальцами, независимо от числа пораженных пальцев, 2 - умеренное покраснение и набухание двух или более типов суставов, 3 - сильное покраснение и набухание всей лапы, включая пальцы, 4 максимально воспаленная конечность с вовлечением нескольких суставов.
Следующие соединения: 36, 37, 176, введенные перорально (р.о.) в дозе 30 мг/кг и более, снижают клинический показатель со статистической достоверностью при 30 мг/кг и значительно снижают воспаление при дозах более чем 30 мг/кг.
Пример 3.4. Экспериментальные модели онкологических заболеваний.
Экспериментальные модели ίη νίίΓΟ и ίη νίνο для валидации эффективности небольших молекул по отношению к 1АК2-обусловленным миелопролиферативным заболеваниям описаны в работах ХУегшд е! а1., Сапсег Се11 13, 311, 2008 и Сегоп е! а1., Сапсег Се11 13, 321, 2008.
Пример 3.5. Экспериментальная модель ΙΒΌ (воспалительное заболевание кишечника) на мышах.
Экспериментальные модели ίη νίίτο и ίη νίνο для валидации эффективности небольших молекул в отношении воспалительного заболевания кишечника описаны в работе: ^ίτίζ е! а1., 2007.
Пример 3.6. Экспериментальная модель астмы на мышах.
Экспериментальные модели ίη νίίτο и ίη νίνο для валидации эффективности небольших молекул в отношении астмы описаны в работе №ак е! а1., 2008; Ιρ е! а1., 2006; Ретк е! а1., 2002; ΚιιάΕκζ е! а1., 2008.
Пример 4. Экспериментальные модели токсичности метаболизма лекарственных средств и фармакокинетики и обеспечения безопасности.
Пример 4.1. Термодинамическая растворимость.
Раствор с 1 мг/мл испытуемого соединения приготавливают в 0,2М фосфатном буферном растворе с рН 7,4 или в 0,1М цитратном буферном растворе с рН 3,0 при комнатной температуре в стеклянной пробирке.
Образцы вращают ротационным приводом 8ТК 4 (§!иат! 8с^еηί^Γ^с. В1ЬЬу) со скоростью 3,0 при комнатной температуре в течение 24 ч.
По истечении 24 ч 800 мкл образца переносят в пробирку Эппендорфа и центрифугируют 5 мин при 14000 об./мин. 200 мкл супернатанта образца затем переносят на фильтр-планшет МиНксгеен 5>ο1ιώί1ίΙν Р1а!е ^ίΠίροκ, М8§ЬВРС50) и супернатант фильтруют (10-12'' Нд) с помощью вакуумного коллектора в чистый полипропиленовый 96-луночный планшет с У-образным дном Стешет (каталожный номер 651201). 5 мкл фильтрата разбавляют в 95 мкл (Р20) того же самого буферного раствора, который используют для инкубирования, в планшете, содержащем стандартный калибровочный раствор (Стешет, каталожный номер 651201).
Стандартный калибровочный раствор для соединения приготавливают заново в ИМБО, исходя из 10 мМ базового раствора в ЭМ8О, разбавленного в 2 раза в ЭМЗО (5000 мкМ) и затем дополнительно разбавленного в ИМБО вплоть до 19,5 мкМ. 3 мкл разбавленного раствора, полученного в результате серии разведения, начиная с 5000 мкМ раствора, затем переносят в 97 мкл смеси ацетонитрил-буферный раствор (50/50). Диапазон конечной концентрации составляет от 2,5 до 150 мкМ.
Планшет герметизируют с помощью герметизирующих пленок (МА96КЭ-048, \ν\ν\ν.1<ίι·κ5ί5^ο.ιι1<). и образцы измеряют при комнатной температуре на жидкостном хроматомасс-спектрометре (ЬСМБ) (ΖΡ 1525 от компании ^а!ет§) в оптимизированных условиях с использованием Ри-нюрип^е для определения соответственной массы молекулы.
Образцы анализируют на жидкостном хроматомасс-спектрометре (ЬСМБ) при скорости потока 1 мл/мин. Растворитель А представляет собой 15 мМ раствор аммиака, и растворитель В представляет собой ацетонитрил. Образец исследуют в условиях распыления положительных ионов на колонке ХВпбде (2,1x30 мм) с фазой С18, с частицами размером 3,5 мкМ от компании ^а!ет§. Градиент состава растворителя имеет общую продолжительность 2 мин и колеблется от 5% В до 95% В.
Площади пиков анализируют с помощью пакета программного обеспечения Марках, площади пиков образцов наносят на график относительно калибровочной кривой с получением растворимости соединения.
Значения растворимости представляют в мкМ или в мкг/мл.
Пример 4.2. Водная растворимость.
Исходя из 10 мМ базового раствора в ИМБО приготавливают путем последовательного разведения разбавленные растворы соединения в ИМБО. Растворы, полученные в результате серии разведения, переносят на Р-образное дно 96-луночного планшета ЫИКС Мах^тЬ (каталожный номер 442404) и добавляют 0,2М фосфатный буферный раствор с рН 7,4 или 0,1М цитратный буферный раствор с рН 3,0 при комнатной температуре.
Конечная концентрация колеблется в диапазоне от 200 до 2,5 мкМ в пяти этапах одинакового раз- 129 018587 ведения. Конечная концентрация ЭМЗО не превышает 2%. В угловые точки каждого 96-луночного планшета добавляют 200 мкМ Пирена, который служит в качестве базисной точки для калибровки Ζ-оси на микроскопе.
Аналитические планшеты герметизируют и инкубируют в течение 1 ч при 37°С и встряхивании при 230 об./мин (грт). Затем планшеты сканируют под микроскопом белого света, что дает отдельно взятые снимки осадка относительно концентрации. Осадок анализируют и данные преобразуют в число, которое наносят на график. Первая концентрация, при которой соединение оказывается полностью растворенным, представляет собой концентрацию, которую сообщают, однако истинная концентрация лежит гдето между этой концентрацией и концентрацией, получаемой на последующем этапе разведения.
Значения растворимости представляют в мкг/мл.
Пример 4.3. Связывание белка плазмы (равновесный диализ).
мМ базовый раствор соединения в ЭМЗО разбавляют в 5 раз в ЭМЗО. Этот раствор дополнительно разбавляют в свежеразмороженной человеческой, крысиной, мышиной или собачьей плазме (В1оКес1атайоп 1ЫС) до конечной концентрации 10 мкМ и конечной концентрации ЭМЗО 0,5% (5,5 мкл в 1094,5 мкл плазмы в полипропиленовом 96-луночном планшете РР-МаЧегЫоск (Сгетег каталожный номер 780285)).
Подготавливают планшет со вставками Р1егсе Веб Эеу1се (ТйегтоЗРепкйс, каталожный номер 89809) и заполняют, помещая 750 мкл РВЗ (забуференный фосфатом физиологический раствор) в камеру для буферного раствора и 500 мкл плазмы с добавлением известного количества определяемого вещества в камеру для плазмы. Планшет инкубируют в течение 4 ч при 37°С и встряхивании при 230 об./мин. После инкубирования 120 мкл из обеих камер переносят в 360 мкл ацетонитрила в 96-луночных круглодонных, полипропиленовых глубоколуночных планшетах (Ыипс, Каталожный номер 278743) и герметизируют с помощью крышки из алюминиевой фольги. Образцы смешивают и помещают на лед на 30 мин. Этот планшет затем центрифугируют 30 мин при 1200 гсГ (относительная центробежная сила) при 4°С и супернатант переносят в 96-луночный полипропиленовый планшет с ν-образным дном (Сгетег, 651201) для анализа на жидкостном хроматомасс-спектрометре (ЬСМЗ).
Планшет герметизируют с помощью герметизирующих пленок (МА96ВЭ-04З) (те^ет.к1пе818.со.ик) и образцы измеряют при комнатной температуре на жидкостном хроматомасс-спектрометре (ΖΡ 1525 от компании \Уа1ег8) в оптимизированных условиях с использованием Риапорктихе для определения соответственной массы молекулы.
Образцы анализируют на жидкостном хроматомасс-спектрометре (ЬСМЗ) при скорости потока 1 мл/мин. Растворитель А представляет собой 15 мМ раствор аммиака, и растворитель В представляет собой ацетонитрил. Образец исследуют в условиях распыления положительных ионов на колонке ХВпбде (2,1x30 мм) с фазой С18, с частицами размером 3,5 мкМ от компании \Уа1ег8. Градиент состава растворителя имеет общую продолжительность 2 мин и колеблется от 5% В до 95% В.
Полагают, что площадь пика от соединения в камере для буферного раствора и в камере для плазмы соответствует 100% соединения. Процентное содержание соединения, связанного с плазмой, получают из этих результатов и представляют в виде предела в среднеквадратическом (ЫМЗ) как процентное содержание соединения, связанного с плазмой.
Растворимость соединения в конечной концентрации испытания в РВЗ инспектируют с помощью микроскопа с тем, чтобы указать, наблюдают осаждение или нет.
Пример 4.4. Подверженность к удлинению РТ-интервала.
Потенциал удлинения рТ-интервала оценивают в анализе методом открытия-закрытия с использованием гена специфических калиевых каналов сердца (НЕК.С) (метод оценки проницаемости клеточных ионных каналов с использованием пэтч-пипеток).
4.4.1. Общепринятый метод пэтч-клэмпа целой клетки (метод фиксации потенциала целой клетки).
Регистрацию фиксации потенциала целой клетки проводят с использованием усилителя ЕРС10, регулируемого посредством программного обеспечения Ри1зе (ν8.77) (НЕКА). Последовательное (добавочное) сопротивление обычно составляет менее чем 10 Мр (МОм) и компенсируется более чем на 60%, регистрация потенциала не является вычитаемой утечкой. Электроды производят из стекла для пипеток СС150ТЕ (Нагеагб), сопротивление имеет величину от 2 до 3 МОм.
Внешний промывающий раствор содержит 135 мМ ЫаС1, 5 мМ КС1, 1,8 мМ СаС12, 5 мМ глюкозы, 10 мМ НЕРЕЗ, рН 7,4.
Внутренний раствор для пэтч-пипеток содержит 100 мМ К-глюконата, 20 мМ КС1, 1 мМ СаС12, 1 мМ МдС12, 5 мМ Ыа2АТР (аденозин-трифосфат натрия), 2 мМ глутатиона, 11 мМ ЕСТА (этиленгликольтетрауксусная кислота), 10 мМ НЕРЕЗ (Ы-2-гидроксиэтилпиперазин-Ы-2-этансульфоновая кислота), рН 7,2.
Лекарственные средства перфузируют с использованием быстродействующей перфузионной системы Вю1одю МЕУ-9/ЕУН-9.
Все регистрации потенциала выполняют на клетках НЕК293, стабильно экспрессирующих каналы
11ЕВС типа (гены специфических калиевых каналов сердца). Клетки культивируют на 12-миллиметровых круглых покровных стеклах (Сегтап д1а88, Ве11со), закрепленных в записывающей показания камере с использованием двух платиновых стержней (СообГе11о\\·). Токи калиевых каналов 11ЕВС вызывают с ис- 130 018587 пользованием активирующего импульса до +40 мВ в течение 1000 мс с последующим импульсом следового тока до -50 мВ в течение 2000 мс, исходный потенциал составляет -80 мВ. Импульсы прикладывают каждые 20 с, и все эксперименты выполняют при комнатной температуре.
4.4.2. Анализ данных.
Значения 1С50 и 1С20 вычисляют для каждого испытуемого соединения. Вычисляют различие в кратности между концентрациями 1С20 и Стах несвязанного соединения для испытуемого соединения, полученными при релевантных терапевтических дозах, которые определены по результатам, полученным из экспериментальной модели коллагениндуцированного артрита (С1А) на крысах.
Для кривых зависимости реакции от концентрации измеряют пиковую (максимальную) амплитуду следового тока во время перепада напряжения -50 мВ. Подбор кривой по точкам данных концентрацияреакция выполняют с использованием уравнения у=а+ [(Ь-а)/( 1+10Л((1одс-х)б)], где а - минимальная реакция, Ь - максимальная реакция, б - наклон Хилла, это уравнение может быть использовано для вычисления как 1С50 (где у=50 и с представляет собой значение 1С50), так и 1С50 (где у=20 и с представляет собой значение 1С50). Для подбора всех кривых используют программное обеспечение СгарйРаб® Ргкт® (Огарйраб® 8оП\\аге 1пс.).
Различие в 100 раз или более указывает на низкий потенциал удлинения интервала ЦТ.
Пример 4.5. Микросомальная стабильность.
мМ базовый раствор соединения в БМ8О разбавляют 1000-кратно в 182 мМ фосфатном буферном растворе с рН 7,4 в 96-луночном глубоколуночном планшете (Огешег, каталожный номер 780285) и предварительно инкубируют при 37°С.
мкл деионизированной воды добавляют в лунку полипропиленовой меченой штрихкодом Ма1п.х 2Ό пробирки для хранения (Тйегто 8с1еп11Пс) и предварительно инкубируют при 37°С.
Рабочий исходный раствор глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы (С6РБН) приготавливают в 182 мМ фосфатном буферном растворе с рН 7,4 и помещают на лед перед использованием. Раствор Кофактора, содержащий МдС12, глюкоза-6-фосфат и NА^Р+(ннкотннамнд-аденнн-дннуклеотнд-фосфат), приготавливают в деионизированной воде и помещают на лед перед использованием.
Приготавливают конечный рабочий раствор, содержащий микросомы печени (Хепо1ес11) видов, представляющих интерес (человек, мышь, крыса, собака), описанные выше растворы глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы (О6РБН) и кофакторов, и эту смесь инкубируют в течение не более чем 20 мин при комнатной температуре.
мкл предварительно нагретого разбавленного раствора соединения добавляют к 40 мкл предварительно нагретой воды в пробирках Ма1п.х и добавляют 30 мкл микросомальной смеси. Конечные реакционные концентрации составляют 3 мкМ соединения, 1 мг микросом, 0,4 ед./мл СБРБН (глицеральдегнд-3-фосфатдегндрогеназа), 3,3 мМ МдС12, 3,3 мМ глюкоза-6-фосфата и 1,3 мМ ΝΛΟΓ+.
Для измерения процентного содержания оставшегося соединения в момент времени 0 добавляют МеОН или АСN (1:1) в лунку перед добавлением микросомальной смеси. Планшеты герметизируют с помощью уплотняющего герметика ТМ Ма1п.х 8ерга (Ма1п.х. каталожный номер 4464) и встряхивают в течение нескольких секунд для гарантированного обеспечения полного смешения всех компонентов.
Образцы, в которых реакция не была остановлена, инкубируют при 37°С, 300 об./мин и по истечении 1 ч инкубирования реакцию прерывают посредством МеОН или АСN (1:1). После прерывания реакции образцы смешивают и помещают на лед на 30 мин для осаждения белков. Затем планшеты центрифугируют 30 мин при 1200 гс£ (относительная центробежная сила) при 4°С и супернатант переносят в 96луночный полипропиленовый планшет с ν-образным дном (Огешег, 651201) для проведения анализа на жидкостном хроматомасс-спектрометре (ЬСМ8).
Эти планшеты герметизируют с помощью герметизирующих пленок (МА96К.Б-048) (\у\у\у.кше518.со.ик) и образцы измеряют при комнатной температуре на жидкостном хроматомассспектрометре (ΖΟ 1525 от компании \Уа1ег8) в оптимизированных условиях с использованием ОнапорБпнхе для определения соответственной массы исходной молекулы.
Образцы анализируют на жидкостном хроматомасс-спектрометре (ЬСМ8) при скорости потока 1 мл/мин. Растворитель А представляет собой 15 мМ раствора аммиака, и растворитель В представляет собой метанол или ацетонитрил в зависимости от используемого стоп-реагента. Образцы исследуют в условиях распыления положительных ионов на колонке ХВпбде (2,1х30 мм) с фазой С18, с частицами размером 3,5 мкМ от компании \Уа1ег8. Градиент состава растворителя имеет общую продолжительность 2 мин и происходит в диапазоне от 5% В до 95% В. Полагают, что площадь пика для исходного соединения в момент времени 0 составляет 100% оставшегося соединения. Процентное содержание оставшегося соединения через 1 ч инкубирования вычисляют от момента времени 0 и представляют как процентное содержание оставшегося соединения. Растворимость соединения в конечной концентрации испытания в буферном растворе изучают с помощью микроскопа и результаты описывают.
Данные по микросомальной стабильности выражают в виде процентного содержания соединения, оставшегося через 60 мин, относительно общего количества.
- 131 018587 * 0-25 ** 26-50 *** 51-75 **** 76-100
Таблица IX
Микросомальная стабильность соединений
- 132 018587
133 018587
Соединение № Человек (%) Крыса (%)
199
200 **** ***
201 * *
202 * ♦
203 * *♦*
204 * *
206 **** ♦♦♦
207 ***♦ ****
208 *♦*
209
210 ♦♦♦♦
211 * ♦
212 **♦
215 *♦**
224 * *
225 * *
226 * ♦
227 ♦* ***♦
228 ** **
229
233 ♦♦
234 ** **
236 ♦ *
240 ** *♦*
241
244 * ♦
245 * *
246 * *
266 *
267 ****
271 ♦***
273 ♦***
280 *** **
297 Ν/Α ****
Соединение № Человек (%) Крыса (%)
301 Ν/Α *
302 *** ♦**
304 Ν/Α **♦*
306 *** *♦
316 *** **♦*
317 **♦*
319 * *
325 *♦* **♦
328 **♦* **♦*
330
331 * *
Пример 4.6. Проницаемость Сасо-2.
Анализ двунаправленной проницаемости Сасо-2 проводят таким образом, как описано ниже. Клетки Сасо-2 получают из Европейской коллекции культивируемых клеток (ЕСАСС, каталожный номер 86010202) и используют после культивирования клеток в течение 21 дня в 24-луночных планшетах Тгап8^е11 (Е18Йег ТКТ-545-020В). 2х105 клеток/лунку высевают в среду для планшетов, состоящую из ΌΜΕΜ (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла)+П1и1аМАХ1 (питательная среда)+1% ΝΕΑΑ (неосновная аминокислота)+10% ЕВ8 (фетальная бычья сыворотка, Ее1а1С1опе 11)+1% Реп/81гер (пенициллин/стрептомицин). Среду меняют каждые 2-3 дня.
Испытуемые и эталонные соединения (пропранолол и родамин-123 или винбластин, все закупаемые в компании 81дша) приготавливают в сбалансированном солевом растворе Хенкса, содержащем 25 мМ ΗΕΡΕ8 (№2-гидроксиэтилпиперазин-№2-этансульфоновая кислота) (рН 7,4) и добавляют либо в апикальную (125 мкл), либо в базолатеральную (600 мкл) камеры сборного планшета Тгап8ме11 в концентрации 10 мкМ с конечной концентрацией ΌΜ8Θ 0,25%.
мкМ флуоресцентного красителя Люцифер желтый (81дша) добавляют к донорному буферному раствору во все лунки для оценивания целостности клеточных слоев путем отслеживания проникновения красителя Люцифер желтый. Поскольку краситель Люцифер желтый (ΕΥ) не может свободно проникать в липофильные барьеры, то высокая степень переноса красителя Люцифер желтый указывает на плохую целостность клеточного слоя.
По истечении 1 ч инкубирования при 37°С и встряхивании на орбитальном шейкере при 150
- 134 018587 об./мин берут 70 мкл аликвот как из апикальной (А), так и из базальной (В) камеры и добавляют к 100 мкл раствора ацетонитрил:вода (50:50), содержащего аналитический внутренний стандарт (0,5 мкМ карбамазепин) в 96-луночном планшете.
Краситель Люцифер желтый измеряют на приборе 8рес!гашах Оеш1ш Х8 (возбуждение на длине волны 426 нм и испускание на длине волны 538 нм) в чистом 96-луночном планшете, содержащем 150 мкл жидкости из базолатерального и апикального отсека.
Концентрации соединения в образцах измеряют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектрометрии (БС-М8/М8).
Значения кажущейся проницаемости (Рарр) вычисляют из соотношения
Рарр= [ СОС ДИНеНИе ] акцептор конечный*·^акцептор/ ( [ СО^ДИНбНИе ] ДОНОр исходный^донор)/Тинк.хУдонор/площадь поверхностихбОхЮ-6 см/сек где V - объем камеры,
Тинк. - длительность инкубирования, площадь поверхности - 0,33 см2.
Соотношения эффлюксов в качестве показателя активного эффлюкса из апикальной поверхности клетки вычисляют с использованием соотношения РаррВ>А/РаррА>В.
Используют следующие критерии приемлемости метода анализа: пропранолол: значение Рарр (А>В) >20 (х10-6 см/с), родамин-123 или винбластин: значение Рарр (А>В) <5 (х10-6 см/с) с соотношением эффлюксов >5, проникновение красителя Люцифер желтый: <100 нм/с.
Таблица Х
Значения Рарр и Эффлюкса для соединений
Соедин. Кв Рарр(А2В) см х Ю’6-сек-1 С'оотио- Эффлюксов
12 23.43 0.82
13 3.03 11.86
15 25.8 0.91
17 11.43 2.97
29 7.78 5.2
36 36.55 0.89
40 44.86 0.67
42 0.45 68.75
48 28.75 1
51 10.95 3.64
52 31.83 1.02
59 3.7 16.5
60 16.95 2.55
72 14.93 1.31
74 23.34 1.14
75 18.2 2.5
76 8.14 5.09
78 2 1.5
87 20.94 1.81
96 34.65 1
97 23.79 2.61
210 0.45 76.2
215 6.05 9.3
228 0.4 129.55
229 25.93 1.6
234 36.55 0.9
240 29.65 1.3
257 24 1.1
271 4 13
280 11.45 1.14
297 1.05 70.22
Соедин. № Р«РР(А2В) емх Ю‘^сек-1 Соотно- Эффлюксов
99 38.91 0.81
100 11.78 3.23
104 28 0.9
106 4.23 7.38
107 24.15 1.05
108 27.71 1.4
109 19 2.5
111 8.23 2.9
145 14.65 2
156 4.1 11.5
163 13.4 0.85
164 6.9 2.5
168 11 3.5
175 6.95 2
176 10.6 0.8
179 0.5 1
192 12.5 2
199 4.53 8.83
200 4.65 11.85
207 0.05 103.93
209 0.5 35.95
301 13.95 1.31
302 8.45 5.98
304 0.3 69.68
306 6.55 6.55
316 0.3 104.13
317 4.3 10.07
319 11.16 5.4
325 3.2 14.56
328 0.2! 80.14!
330 6.5 5.5
Пример 4.7. Фармакокинетическое исследование грызунов.
3.1.3. Фармакокинетическое исследование.
Соединения составляют в смеси на основе ПЭГ200/физиологического раствора или ПЭГ400/БМ80/физиологического раствора для внутривенного пути поступления вещества в организм и на основе 0,5% раствора метилцеллюлозы или 10-30% раствора гидроксипропил-β-циклодекстрина с рН 3 или рН 7,4 для перорального пути поступления вещества в организм. Испытуемые соединения перо- 135 018587 рально вводят дозами 5-10 мг/кг в виде единовременного/однократного искусственного питания через желудочный зонд и внутривенно вводят дозой 1 мг/кг в виде болюсного вливания через хвостовую вену. Каждая группа включает 3 крысы. Пробы крови отбирают либо через яремную вену с использованием канюлированных крыс или в ретроорбитальном синусе с литий-гепарином в качестве антикоагулянта в моменты времени в следующем диапазоне: 0,05-8 ч (внутривенный путь поступления вещества в организм), и 0,25-6 или 24 ч (пероральный путь поступления вещества в организм). Пробы цельной крови центрифугируют при 5000 об./мин в течение 10 мин и пробы получающейся в результате плазмы хранят при -20°С вплоть до предстоящего проведения анализа.
3.1.4. Проведение количественной оценки уровней соединения в плазме крови.
Плазменные концентрации каждого испытуемого соединения определяют методом жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектрометрии (ЬС-Μδ/Μδ), в котором масс-спектрометр работает в режиме электрораспыления положительно заряженных ионов.
3.1.5. Определение фармакокинетических параметров.
Фармакокинетические параметры вычисляют с использованием программы \νίηποπ1ίπ® (Рйаг81дб!®, Соединенные Штаты).
Пример 4.8. 7-Дневное исследование токсичности на крысах.
7-Дневное исследование токсичности при пероральном введении испытуемых соединений осуществляют на крысах-самцах линии 8ргадие-Оа^1еу для анализирования их токсического потенциала и токсикокинетических данных в суточных дозах 100, 300 и 500 мг/кг/сутки через зонд при постоянном объеме дозы 5 мл/кг/сутки.
Испытуемые соединения составляют в смеси на основе 30% (об./об.) раствора ΗΡβί,Ό (2гидроксипропил-в-циклодекстрин) в очищенной воде. Каждая группа включает 5 подопытных крыссамцов, а также 3 контрольных животных для проведения анализа токсикокинетических параметров. Четвертой группе дают только 30% (об./об.) раствор ΗΡβί,Ό в воде с аналогичными частотой, объемом дозы и с использованием аналогичного пути введения, и эта группа служит в качестве контрольной группы, которая получает только среду для лекарства.
Целью исследования является определение самой низкой дозы, которая не дает в результате нежелательных побочных реакций, которые можно выявить (уровень, не вызывающий видимых нежелательных побочных реакций - ΝΘΆΕΕ).
Специалистам в данной области будет ясно, что предыдущие описания являются показательными и пояснительными по сути и фактически предназначены для иллюстрации изобретения и его предпочтительных вариантов осуществления. В результате проведения экспериментов в соответствии с общепринятой практикой специалисту будут понятны модификации и вариации, которые могут быть выполнены без выхода за пределы объема этого изобретения. Таким образом, подразумевается, что изобретение определяется не вышеупомянутым описанием, а следующими пунктами формулы и их эквивалентами.
Ссылки
Сйоу Ε.Η., Рапау1 6.8. (2001). Ν Епд1. 1. Меб. 344: 907-16.
СбиЬшккауа 8. апб Киебпег Κ.Ε. (2003). Кеди1абоп οί ойеодешс рго!е1п§ Ьу сйопбгосу1е5. Тйе ш!егпабопа1 )оигпа1 οί ЬюсбетЦбу & се11 Ью1оду 35(9)1323-1340.
С1едд Ό.Θ. е! а1. (2006) N Епд1. ί. Меб. 2006 354:795-808. б1исо8атше, сбопбгоШп 8иИа!е, апб !йе 1\νο ίη сотЫпабоп ίοτ ρηίπΓυ1 кпее о81еоаг(Нг1118.
Епейеш 6.8. (2003). №!иге. 423:356-61.
КасЫд1ап Ь.М. (2006) Со11адеп апбЬобу-шбисеб аг(Нг1118. №1Шге Рго!осо1з 2512-2516.
Ьее Ώ.Μ., №ешЬ1аб Μ.Ε. (2001). Ьапсе!. 358: 903-11.
Ьедепбге Е., ЭибЫа ί., Ри)о1 Т-Р., Водбапо\\!сх Р. (2003) 1АК/8ТАТ Ьи! по! ЕКК1/ЕКК2 ра!бтау теб1а!ез ш!ег1еикшд ([к)-6/5о1иЬ1е [6-66 бо^п-геди1абоп οί !уре II со11адеп, аддгесап соге, апб бпк рго!еш бапзспрбоп ш агбси1аг сбопбгосу!ев. ί. Βίο1. Сйет. 278(5)2903-2912.
Ь1 \ν.Ο.. Эейпабе Е., 2аГаги11аб Μ. (2001) Опсойабп Μ-тбисеб табгх те!а11орго!ешазе апб бззие шЬ1Ь1!ог οί те!а11орго!е1пазе-3 депез ехргеззюп ш сйопбгосу!е8 гес.|шге5 дапщ кшазе/ЗТАТ бдпайпд ра!бгау. (2001) ί. ]ттипо1. 166:3491-3498.
О'Эе11 ТК. (2004). Тйегареибс 8ба!ед1ез Гог гйеита!о1б абйпбз. Ν. Епд1. ί. Μеб. 350(25):2591-602.
Озак1 Μ., Тап Ь., Сйоу Β.Κ., УозЫба Υ., Сйеай Κ.8.Ε., Аигоп Р.Е., 6о1бппд Μ.Β. (2003) Тйе ТАТАсопабшпд соге ргото!ег οί !йе !уре II со11адеп депе (СОЬ2А1) б !йе !агде! οί ш!егГегоп-датта-теб1а!еб шй1Ь1боп ш йитап сйопбгосу!ез: гес.|ибетеп1 Гог 8ТАТ1а1рйа, ЧАК1 апб ЧАК2. Вюсйет ί. 369:103-115.
Оз!е Ь. е! а1., ЕСТС Μοη!^еа1 2007: А Ыдй !йгоидйри! те!йоб οί теазиппд Ьопе агсйбес!ига1 бЦ!игЬапсе ш а типпе СЧА тобе1 Ьу ткго-СТ тогрботебу.
О!его Μ., Ьадо К., Ьадо Е., боте/ Кешо И, 6иаб11о О. (2005) 81дпа11шд ра!йтау шуокеб ш пйпс ох1бе зуйбазе !уре II асбуабоп ш сбопбгосу!ез: зупегд1збс ейес! οί 1ербп \\Тй т!ег1еикт-1. Аббпбз Кезеагсб & Тйегару 7:К581-К591.
Коб1д 8.Т, Μе^аζ Μ.Λ., №ййе ί.Μ., Ьатре Р.А., К11еу ί.Κ., Аббиг ΟΌ., Кшд К.Ь., 8йеейап К.С.Е.,
Υ61 Ь., Репшса Ό., Чойпзоп Ε.Μ., 8сйге1Ьег ΚΌ. (1998) ОЦгирбоп οί !йе ίΛΙ<1 депе бетопз!га!ез оЬбда!огу
- 136 018587 апй попгейипйай го1ек оГ !ке )акк ίη су!оШпе-тйисей Ыо1одю гекропзек Се11 93: 373-383.
8ίιηκ ΝΑ е! а1., (2004) Тагдейпд ок!еос1ак!к \\Чк хо1ейгошс асШ ргеуейк копе йек!гис!юп ш со11адепшйисей аг!кгШк, Аг!кпкк Ккеит 50 2338-2346.
8то1еп 18., 8!етег 6. (2003). Νι! Кеу Эгид Эксои. 2: 473-88.
ХУегшд е! а1. (2008) ЕГПсасу оГ Т6101348, а ке1ес!1уе 1АК2 ккикког, ш !геа!теп! оГ а типпе тойе1 оГ 1АК2У617Е-тйисей ро1усу!кет1а уега, Сапсег Се11. 13(4), 311-320.
6егоп е! а1. (2008) 8е1ес!1уе шШкйюп оГ 1АК2-йпуеп егу!кгспй й1ГГегепка!юп оГ ро1усу1кет1а уега ргодепйогк Сапсег Се11. 13 (4), 321-30.
^1е1апй Н.А., Мюкаекк М., Ккксккаит ВЭ., Кийо1рк1 К.А. (2005). Νι!. Кеу. Эгид. Эксои. 4:331-44. ОЧеоайкгШк - ап ип!геа!ак1е Шкеаке?
\νίΠζ е! а1. (2007) Мойке Мойе1к оГ МаттаШ^ Вотее1 Экеаке, Айуапсей Эгад Оекуегу Кеу1етек, 2007, 1073-1083.
Тат, Ь., Мс61упп, Ь.М., Тгаупог, Р., Миккецее, К., Вагкек, 1.М.8., Ейтеагйк, I. (2007) Впккк 1оигпа1 оГ Сапсег, 97, 378-383 Сопк!ап!текси е! а1., 2007, Тгепйк шВюскетЫ 8с1епсек 33(3): 122-131.
Те!ки)1 Ыака, Шпкко №кк1то!о апй Тайатйки КЫйтоЮ, АйкгШк Кек 2002, 4 (кирр1 3):8233-8242.
О'8кеа, кк, Реки, М., Воле, О.С., Скапдекап, Р.8., №11иге Кеу1етек, 2004, 555-564.
№11к е! а1. (2008) Мойке Мойе1к оГ А11егдю Ак11ипа: Аси!е апй Скгошс А11егдеп Ска11епде, Экеаке Мойе1к & Мескашктк, 213-220.
ф е! а1. (2006) Iηΐе^1еик^η (Ш)-4 апй Ш-13 ир-геди1а!е топосу!е скетоа!!гас!ап! рго!е1п-1 ехргеккюп т китап кгопсШа1 ерйке11а1 се11к: туокетеп! оГ р38 1ш!одеп-ас!ка!ей рго!ет Шпаке, ех1гасе11и1аг к1дпа1геди1а!ей Шпаке 1/2 апй 1ашк Шпаке-2 ки! по! с-1ип кН2-!егтта1 Шпаке 1/ 2 ЦдпаШпд ра!йтеаук, С1т Ехр. Iттиη, 162-172.
Регшк е! а1. (2002) 1АК-8ТАТ Цдпайпд т ак!1та I. СНп. Икек!. 1279.
Κий1асζ е! а1. (2008) Тке 1АК-3 1пк1кйог СР-690550 1к а ро!еп! ап!ыпПатта!огу адеп! т а тигте тойе1 оГ ри1топагу еокторкШа, Еиг. I. Ркагтасо. 154-161.
МиШдкап С.6., 2капд I., Нагуеу К.С., Со11тк-ипйег\\оой кК., 8ски1тап В.А., РЫШрк Ь.А., Так1ап
8.К., Ьок М.Ь., 8и X., Ьт V., ЭеуШак М., А!1ак 8.К., Скеп к-М., Сййогй К.к, бегйагй Ό.8., Сагго11 ν.Κ, Кеатап 6.Н., 8тйН М., Оотешпд 1.К., Нипдег 8.Р., ’№111тапе С.Ь.; (2009) 1АК ти!а!юпк т ШдН-пкк ск11йкоой аси!е 1утркок1акйс 1еикет1а, РЫА8 Мау 22. [Ерик акеай оГ рг1п!|.
АгдПек 1.М., ^οреζ-8ο^^аηο Е.к (1998) Са!акоНс рго1пЛатта!огу су!оШпек. Сигг Орт С1т Νι.ι!γ Ме!ак Саге. 1:245-51.
Викк К.А., Еагтег К.М., Vа1ке^ 18., Кпккат Ε.\ν. (2002) Кейископ оГ )от! тГ1атта!юп апй копе егокюп ш га! ай)иуап! айкгШк ку !геа!теп! тейк 1п!ег1еик1п-17 гесер!ог ^61 Ес Гичоп рго!ет. АйкгШк Ккеит. 46:802-5.
1ои ГМ., 8Шаи А.Ь., Скеп 8.Υ., ^^апд С.К., 8к1ек О.В., Тка1 С.8., νυ С.Ь. (2005) Ткготкокропйт 1 ак ап еГГес!ке депе !кегареийс к!га!еду т со11адеп-тйисей агШпкк. Агбшкк Ккеит. 52:339-44.
№кк1йа К., Кот1уата Т., М1угиа\уа 8., 8кеп Ζ.Ν., Еигита!ки Т., Эо1 Н., УокЫйа А., Υатаηа I., Υιтатига М., Мпоппуа Υ., Шоие Н., Акакага Н. (2004) Н1к!опе йеасе!у1аке тЫкйог кирргеккюп оГ аи!оапккойу-тей1а!ей айкпкк т иксе У1а геди1акоп оГ р1бINΚ4а апй р21(VАЕ1/С^р1) ехргеккюп. Айкпкк Ккеит. 10: 3365-76.
Ка11 Ь.С., КоикепоГГ К. (2004) КкеитаШШ саскех1а: те!акоНс акпогтаккек, тескашктк апй йНегуеп!юпк. Ккеита!о1оду; 10:1219-23.
8а1уетт1 Ό., Маζζοη Е., Эидо Ь., 8еггато I., Эе 8агго А., Сарик А.Р., Сг^осгеа 8. (2001) АтеНоткоп оГ]от! йкеаке т а га! тойе1 оГ со11адеп-тйисей айкпкк ку М40403, а кирегоШйе й1кти!аке ттекс. Айкпкк Ккеит. 44:2909-21.
8ке1!оп Ό.Ε., Ζе11е^ I., Но №.Н., Ропк I., Кокеп!ка1 А. (2005) №гуе дго\\1к Гас!ог тей1а!ек курега1дек1а апй саскех1а т ап!о-1ттппе аккг1кк. Рат. 116:8-16.
81тк Ν.Α, 6гееп 1.К., 61ак М., 8сккс! 8., Магкп Т.к, 6Шекр1е М.Т., Котак Е. (2004) Тагдекпд ок!еос1ак!к тейк ζο1ей^οη^с ас1й ргеуейк копе йек!гископ ш со11адеп-тйисей айкпйк. АйкгШк Ккеит., 50: 233846.
Vа1κт^!к I., Акай Ь., Кекау1ак I., КоикепоГГ К. (2004) Титог песгочк Гас!ог-а1рка ргойископ 1к аккоск а!ей тейк 1екк койу се11 такк ттеотеп тейк гкеита!о1й айкпйк. I. Ккеита!о1.; 31:23-9.
КкасШд1ап, Ь.М. Со11адеп апйкойу-тйисей айкпйк. (2006) №1Шгс Рго!осо1к 1,2512-6.
Ьт Н.8., Ни Ο..Υ, Скап ΠΥ., Ыете Υ.Υ., Ниапд Н.Р., Ьерекскеих Ь., ВаккапеШ Е., Вагоп К., Катеай1 6., С1етеп!-Еасго1х Р. (2007) Апй-гйеитайс асЙУЙ1ек оГ к1к!опе йеасе!у1аке (НОАС) шШкйогк т у1уо ш со11адеп-тйисей айкпйк т гойеп!к. Вг. I. Ркагтасок Арг; 150 (7):829-31.
Все публикации, включающие патенты и заявки на патенты, цитируемые в этом описании изобретения, но не ограниченные этим, включены в этот документ путем ссылки, как если бы каждая отдельно взятая публикация, которая должна быть включена путем ссылки в этот документ, была бы точно и отдельно упомянута словно полностью изложенная.
На основе вышеприведенного описания специалистам в данной области будут приходить на ум различные модификации и изменения композиций и способов этого изобретения. Все такие модификации,
- 137 018587 возникающие в рамках объема прилагаемых пунктов формулы, как подразумевается, являются включенным в этот документ.
Следует понимать, что факторы, такие как дифференциальная способность различных соединений к проникновению в клетки, могут приводить к возникновению расхождений в значениях активности соединений в методах биохимического и клеточного анализа.
По меньшей мере, некоторые химические названия соединений изобретения, которые даны и указаны в этой заявке, могут быть получены на автоматической основе посредством использования коммерчески доступного программного обеспечения для присваивания назвазваний химическим соединениям и не были независимо проверены. Репрезентативные программы, осуществляющие такую функцию, включают инструмент присваивания названий Ьех1сЬет, продаваемый компанией Ореп Еуе 8ойшаге, 1пс., и инструмент АШопот 8оГ1\\аге, продаваемый компанией МОЬ, 1пс. В случае, когда указанное химическое название и отраженная структура отличаются, отраженная структура будет проверяться.
Химические структуры, показанные в этом документе, получены с использованием либо программы СИетОгаш®, либо программы Ι8Ι8®/ΌΚΑ^. Любая открытая валентность, возникающая в структурах на атоме углерода, кислорода или азота, в этом документе указывает на наличие атома водорода. В том случае, когда в структуре существует хиральный центр, но конкретная стехиометрия не показана для хирального центра, оба энантиомера, связанные с хиральной структурой, охвачены этой структурой.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение соединения формулы (I) в которой
    Ь1 выбирают из одинарной связи, -О-, -С(О)-, -С| \(1<ъ)|-, -Ν(Κ4>, -СО^К4а)-, -8Ο2Ν(Κ4ί1)-, -8(Ο)2-, -^К4а)СО-, -СН2-Х(К4а)- или -Ν(Κ4ί1)8Ο2-;
    К3Ь независимо выбирают из замещенного или незамещенного С6-10арила, замещенного или незамещенного С3-С7циклоалкила, замещенного или незамещенного 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8, замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8; или
    К3Ь независимо выбирают из Ο-Κ3<φ ΝΗ-Κ3^ СΟ-Κ3с и СΟN(Κ4а)-Κ3с; и
    К3с независимо выбирают из замещенного С1-С6алкила, замещенного или незамещенного С6-10арила, замещенного или незамещенного С3-С7циклоалкила, замещенного или незамещенного 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8, замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8,;
    каждый К4а независимо выбирают из Н, С1-С6алкила, замещенного С1-С6алкила, С3-С7циклоалкила, замещенного С3-С7циклоалкила;
    причем заместители в определениях К3Ь , К3с, К4а выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -ΝΚ'8Ο2Κ, -8Ο2ΝΚΚ', -^Ο)Κ, -^Ο)ΟΚ, -ΟΟ(Ο)Κ, -ΝΚΌ(Ο)Κ, -^Ο)ΝΚΚ', -ΝΚΚ', где каждый К независимо выбран из Н,
    С1-С8алкила, -(СН2)4(С6-С10арила), -(СН2)4(5-10-членного гетероарила, включающего 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8), -(СН2)4(С3-С10циклоалкила) и -(СН2\(4-10-членного гетероциклоалкила, включающего 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8), где ΐ представляет целое число 0-4; и любая алкильная группа может быть замещена галогеном или ОН; и любой арил, гетероарил, циклоакил или гетероциклоалкил могут быть замещены замещенным или незамещенным С1-С4алкилом, галогеном, незамещенным С1-С4алкокси, незамещенным С1С4галогеналкилом, незамещенным С1-С4гидроксиалкилом или незамещенным С1-С4галогеналкокси или ОН;
    каждый Κ' независимо представляет Н или С1-С6алкил; п1 равно 0, 1, 2, 3 или 4;
    - 138 018587 при условии, что
    ΐ) когда Ь1 представляет собой -О-, -\(1<18)-, -СН2-Х(К41)-, -СО^К41)- или -ВОг^К48)- и К3Ь является отличным от циклоалкила, арила или 5-10-членного гетероарила, тогда п1 равен 1, 2, 3 или 4;
    ΐΐ) когда Г1 представляет собой связь, п1 равен 0 и К3Ь представляет собой -ОК3с, тогда К3с является отличным от Ме или СР3;
    или его фармацевтически приемлемой соли в лечении и/или предупреждении заболеваний, включающих деградацию хряща, деградацию кости и/или сустава; и/или состояний, включающих воспаление или иммунные реакции, таких как болезнь Крона, ревматоидный артрит, псориаз, аллергия дыхательных путей, ювенильный идиопатический артрит, колит, воспалительные заболевания кишечника, обусловленные действием эндотоксина болезненные состояния, заболевания, включающие ухудшение ремоделирования хряща, врожденные мальформации хряща, болезни Кастлемена, множественной миеломы, псориаза, саркомы Капоши и/или месангиального пролиферативного гломерунефрита и отторжение трансплантата; или пролиферативных заболеваний.
  2. 2. Применение соединения по п.1, где Г1 выбирают из одинарной связи, -О-, -Ν(Κ41)-; -С(О)-, ^[=Ν(Κ41)]-, -СО^К41)-, -8ОЛ([Г)-. -8(О)2-, -МК4а)8О2- и -МК4а)СО-; п1 имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4; и К3Ь представляет собой пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, гомопиперазинил или пирролидинил, каждый из которых может быть не замещен или замещен С1-С6алкилом, ацилом, фенилом или ОН, при условии, что когда гетероцикл прикреплен через гетероатом и Г1 представляет собой -О-, -Ν(Κ41)-, -ЗОг^К41)- и -СО^К41)-; п1 не равно 0 или 1.
  3. 3. Применение соединения по п.1 или 2, где К4а представляет собой Н, замещенный или незамещенный С1-С4алкил.
  4. 4. Применение соединения по п.1 или 2, где К4а представляет собой -(СН2)п2-К6а; где п2 имеет значение 0, 1 или 2; и К6а представляет собой Н, ΟΝ, NΜе2 или тетрагидрофуранил.
  5. 5. Применение соединения по п.1 или 2, где К4а представляет собой -СН(СН3)-(СН2)п2-К6а; где п2 имеет значение 0 или 1; и К6а представляет собой Н или ОМе.
  6. 6. Применение соединения по п. 1 или 2, где К3Ь представляет собой ОРИ, или О-(4-Р-РИ).
  7. 7. Применение соединения по п.1, где Рй-Ь1-(СН2)п1-К3Ь выбирают из
    К*
    О ΝΗ р36' где п2 равен п1; и К3Ь или незамещенную Ν-содержащую 4-7-членную гетероциклоалкильную группу.
  8. 8. Применение соединения по п.7, где К3Ь выбирают из и п1 являются такими же, как в
    п.1; и Су3 представляет собой замещенную где каждый К5а независимо представляет собой СгС4алкил, галоген, СР3 или фенил; К5Ь представляет Н, С6-10арил, 5-10-членный гетероарил, включающий 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8, С3- 139 018587
    Сбциклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, включающий 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8; и т5 равен 0, 1 или 2.
  9. 9. Применение соединения по п.7, где Су3 выбирают из где каждый К5а независимо представляет собой С1-С4алкил, галоген, оксогруппу, СР3 или фенил; К5Ь представляет собой Н, С1-С4алкил, Сб-С10арил, 5-10-членный гетероарил, включающий 1-3 гетероатома, выбранных Ν, О или 8, С3-Сбциклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, включающий 1-3 гетероатома, выбранных Ν, О или 8; К5с представляет собой Н, С1-С4алкил; т5 имеет значение 0, 1 или 2; и п5 имеет значение 0, 1 или 2.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-9, где заболевание включает в себя воспаление, состояние, включающее иммунную реакцию или аутоиммунное заболевание, ухудшение ремоделирования хряща, пролиферативное заболевание, врожденную мальформацию хряща, болезнь Кастлемена, множественную миелому, псориаз, саркому Капоши и/или месангиальный пролиферативный гломерунефрит или представляет собой отторжение трансплантата.
  11. 11. Применение соединений по любому из пп.1-9, где заболевание, включающее воспаление, выбирают из ревматоидного артрита, остеоартрита, аллергии дыхательных путей и воспалительных заболеваний кишечника.
  12. 12. Применение соединений по любому из пп.1-9, где состояние, включающее иммунный ответ или аутоиммунное заболевание, выбирают из СОРЭ. астмы, системной эриматозной волчанки, сахарного диабета типа I и воспалительного заболевания кишечника.
  13. 13. Применение соединений по любому из пп.1-9, где состояние, включающее ухудшение ремоделирования хряща, выбирают из остеоартрита, псориатического артрита, ювенильного ревматоидного артрита, подагрического артрита, септического или инфекционного артрита, реактивного артрита, симпатической рефлекторной дистрофии, альгодистрофии, синдромома Т1е1хе или костального хондрита, фибромиалгии, остеохондрита, нейрогенного или невропатического артрита, артропатии, эндемических форм артрита, болезни М§е1еш и болезни Напйщойи; дегенерации, являющейся результатом фибромиалгии, системной эритематозной волчанки, склеродермы и анкилозирующего спондилита.
  14. 14. Применение соединений по любому из пп.1-9, где пролиферативное заболевание выбирают из рака, лейкемии, множественной миеломы или псориаза.
  15. 15. Применение соединений по любому из пп.1-9, где заболевание, включающее воспаление, представляет ревматоидный артрит.
  16. 16. Применение соединений по любому из пп.1-9, где заболевание является отторжением транс плантата.
EA201170257A 2008-07-25 2009-07-24 ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ЦИКЛОПРОПИЛКАРБОНИЛАМИНО-5-ФЕНИЛ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕГЕНЕРАТИВНЫХ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ EA018587B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13592008P 2008-07-25 2008-07-25
US22068509P 2009-06-26 2009-06-26
PCT/EP2009/059604 WO2010010190A1 (en) 2008-07-25 2009-07-24 Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170257A1 EA201170257A1 (ru) 2011-08-30
EA018587B1 true EA018587B1 (ru) 2013-09-30

Family

ID=41021059

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170255A EA018080B1 (ru) 2008-07-25 2009-07-24 Соединения, пригодные для лечения дегенеративных и воспалительных заболеваний
EA201170257A EA018587B1 (ru) 2008-07-25 2009-07-24 ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ЦИКЛОПРОПИЛКАРБОНИЛАМИНО-5-ФЕНИЛ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕГЕНЕРАТИВНЫХ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170255A EA018080B1 (ru) 2008-07-25 2009-07-24 Соединения, пригодные для лечения дегенеративных и воспалительных заболеваний

Country Status (36)

Country Link
US (5) US8853240B2 (ru)
EP (2) EP2361251B1 (ru)
JP (2) JP5559168B2 (ru)
KR (2) KR101711911B1 (ru)
CN (2) CN102105471B (ru)
AR (1) AR072875A1 (ru)
AU (2) AU2009273143B2 (ru)
BR (2) BRPI0916659B8 (ru)
CA (2) CA2730757A1 (ru)
CL (1) CL2009001637A1 (ru)
CO (1) CO6361925A2 (ru)
CR (1) CR20110092A (ru)
CY (2) CY1113945T1 (ru)
DK (2) DK2346864T3 (ru)
DO (1) DOP2011000022A (ru)
EA (2) EA018080B1 (ru)
ES (2) ES2406691T3 (ru)
HK (2) HK1158634A1 (ru)
HR (2) HRP20130357T1 (ru)
IL (2) IL210261A (ru)
JO (1) JO3041B1 (ru)
MA (1) MA32551B1 (ru)
ME (1) ME02046B (ru)
MX (2) MX2011000758A (ru)
MY (1) MY157615A (ru)
NZ (1) NZ590646A (ru)
PE (1) PE20100152A1 (ru)
PL (2) PL2346864T3 (ru)
PT (2) PT2346864E (ru)
RS (2) RS53406B (ru)
SI (2) SI2346864T1 (ru)
SM (2) SMT201300051B (ru)
TW (1) TWI447118B (ru)
UY (1) UY32006A (ru)
WO (2) WO2010010190A1 (ru)
ZA (2) ZA201100396B (ru)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0719803D0 (en) 2007-10-10 2007-11-21 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
JO3041B1 (ar) 2008-07-25 2016-09-05 Galapagos Nv مركبات جديدة مفيدة لمعالجة الأمراض التنكسية والالتهابية
WO2010141796A2 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Cephalon, Inc. PREPARATION AND USES OF 1,2,4-TRIAZOLO [1,5a] PYRIDINE DERIVATIVES
CA2708690A1 (en) * 2009-06-26 2010-12-26 Markus Braun Process for producing cellulose beads from solutions of cellulose in ionic liquid
JO3030B1 (ar) * 2009-06-26 2016-09-05 Galapagos Nv مركب جديد مفيد لمعالجة الامراض التنكسية والالتهابات
TWI462920B (zh) * 2009-06-26 2014-12-01 葛萊伯格有限公司 用於治療退化性及發炎疾病之新穎化合物
EP2566333A4 (en) 2010-05-07 2014-04-02 Univ Leland Stanford Junior IDENTIFICATION OF STABILIZERS OF MULTIMEDER PROTEINS
US20130143915A1 (en) 2010-07-01 2013-06-06 Cellzome Limited Triazolopyridines as tyk2 inhibitors
AR086042A1 (es) 2011-04-28 2013-11-13 Galapagos Nv Compuesto util para el tratamiento de enfermedades degenerativas e inflamatorias y composicion farmaceutica
CA2880896C (en) 2012-06-26 2021-11-16 Del Mar Pharmaceuticals Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, dibromodulcitol, or analogs or derivatives thereof
US9169214B2 (en) 2012-12-21 2015-10-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compounds and compositions that bind and stabilize transthyretin and their use for inhibiting transthyretin amyloidosis and protein-protein interactions
CN103965114B (zh) * 2013-01-28 2016-01-06 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代的苯基氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物
US20160123982A1 (en) 2013-02-04 2016-05-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for assaying jak2 activity in red blood cells and uses thereof
JP6435323B2 (ja) * 2013-06-19 2018-12-05 ガラパゴス・ナムローゼ・フェンノートシャップＧａｌａｐａｇｏｓ Ｎ．Ｖ． 炎症性障害の治療のための新規化合物及びその医薬組成物
JP6192839B2 (ja) 2013-12-05 2017-09-06 ファイザー・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、およびピロロ［２，３−ｄ］ピリジニルアクリルアミド
KR20160100329A (ko) 2013-12-20 2016-08-23 3-브이 바이오사이언시스, 인코포레이티드 지질 합성의 헤테로사이클릭 조절물질 및 이들의 조합물
GB201402071D0 (en) * 2014-02-07 2014-03-26 Galapagos Nv Novel salts and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
GB201402070D0 (en) * 2014-02-07 2014-03-26 Galapagos Nv Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory disorders
US20160045609A1 (en) 2014-08-14 2016-02-18 Mamoun M. Alhamadsheh Conjugation of pharmaceutically active agents with transthyretin ligands through adjustable linkers to increase serum half-life
TWI679205B (zh) 2014-09-02 2019-12-11 日商日本新藥股份有限公司 吡唑并噻唑化合物及醫藥
WO2016119700A1 (en) 2015-01-28 2016-08-04 Jn Therapeutics Substituted imidazo [1, 2-a] pyridin-2-ylamine compounds, and pharmaceutical compositions and methods of use thereof
CN107531694A (zh) * 2015-04-13 2018-01-02 加拉帕戈斯股份有限公司 用于治疗炎性疾病的方法
ES2734048T3 (es) * 2015-04-29 2019-12-04 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd Inhibidores de Janus cinasas (JAK)
AU2016257892A1 (en) * 2015-05-05 2017-11-09 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated filgotinib
CN105061420B (zh) * 2015-06-04 2017-09-05 南京旗昌医药科技有限公司 一种jak抑制剂的晶型及其制备方法和应用
CN104987333B (zh) * 2015-07-14 2017-01-11 苏州富士莱医药股份有限公司 一种Filgotinib的合成方法
WO2017012770A1 (en) 2015-07-23 2017-01-26 Ratiopharm Gmbh Acid addition salts of filgotinib
WO2017012773A1 (en) 2015-07-23 2017-01-26 Ratiopharm Gmbh Solid forms of filgotinib free base
WO2017012771A1 (en) 2015-07-23 2017-01-26 Ratiopharm Gmbh Crystalline filgotinib sulfonic acid addition salts
CN105198880B (zh) * 2015-09-18 2017-07-25 上海宣创生物科技有限公司 一种环丙烷甲酰胺衍生物a晶型及其制备方法
CN105198877B (zh) * 2015-09-18 2017-09-22 上海宣创生物科技有限公司 一种环丙烷甲酰胺衍生物g晶型及其制备方法
CN105218539B (zh) * 2015-09-18 2017-07-25 上海宣创生物科技有限公司 一种环丙烷甲酰胺衍生物b晶型及其制备方法
CN105198879B (zh) * 2015-09-18 2017-09-22 上海宣创生物科技有限公司 一种环丙烷甲酰胺衍生物c晶型及其制备方法
CN105111206B (zh) * 2015-09-18 2017-07-25 上海宣创生物科技有限公司 一种环丙烷甲酰胺衍生物e晶型及其制备方法
CN105111207B (zh) * 2015-09-18 2017-07-25 上海宣创生物科技有限公司 一种环丙烷甲酰胺衍生物d晶型及其制备方法
CN105198876B (zh) * 2015-09-18 2017-09-29 上海宣创生物科技有限公司 一种环丙烷甲酰胺衍生物h晶型及其制备方法
CN105198878B (zh) * 2015-09-18 2017-07-25 上海宣创生物科技有限公司 一种环丙烷甲酰胺衍生物f晶型及其制备方法
WO2017133423A1 (zh) * 2016-02-02 2017-08-10 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的吡啶酰胺类化合物及其应用
TWI712604B (zh) 2016-03-01 2020-12-11 日商日本新藥股份有限公司 具jak抑制作用之化合物之結晶
CN109790158B (zh) * 2016-07-26 2022-06-24 苏州隆博泰药业有限公司 作为jak抑制剂杂环化合物，该化合物的盐类及其治疗用途
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
CN107880038B (zh) * 2016-09-30 2021-09-28 中国医药研究开发中心有限公司 [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法和医药用途
JOP20190077A1 (ar) * 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
WO2018080916A1 (en) * 2016-10-26 2018-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Fused azaheterocyclic compounds and their use as ampa receptor modulators
WO2018080917A1 (en) * 2016-10-26 2018-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Fused bicylic pyridine compounds and their use as ampa receptor modulators
EA039344B1 (ru) * 2017-01-19 2022-01-17 Сучжоу Лонгбайотек Фармасьютикалз Ко., Лтд. Гетероциклическое соединение в качестве ингибитора jak и его соли и терапевтическое применение
CN108341814B (zh) * 2017-01-23 2021-09-03 上海翔锦生物科技有限公司 Jak激酶抑制剂及其应用
GB201702603D0 (en) 2017-02-17 2017-04-05 Galápagos Nv Novel compositions and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
MX2021015220A (es) 2017-02-17 2022-12-01 Eidos Therapeutics Inc Procesos para preparar ácido 3-(3-(3,5-dimetil-1h-pirazol-4-il)pro poxi)-4- 5-fluorobenzoico (ag-10), sus compuestos intermedios, y sales del mismo.
WO2018167283A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma associated neural remodeling
WO2018189335A1 (en) 2017-04-13 2018-10-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma
WO2019149244A1 (zh) * 2018-01-31 2019-08-08 南京明德新药研发股份有限公司 Jak抑制剂及其应用
KR102526964B1 (ko) 2018-02-26 2023-04-28 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Hbv 복제 억제제로서의 치환된 피롤리진 화합물
WO2019169135A1 (en) * 2018-02-28 2019-09-06 University Of Southern California Compositions and methods for modulating inflammatory and degenerative disorder
SG11202009073WA (en) 2018-03-23 2020-10-29 Eidos Therapeutics Inc Methods of treating ttr amyloidosis using ag10
EP3836920A4 (en) 2018-08-17 2022-04-13 Eidos Therapeutics, Inc. AG10 FORMULATIONS
EP3842431B1 (en) * 2018-08-23 2023-12-27 Zhuhai United Laboratories Co., Ltd. [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine compound as jak inhibitor and application thereof
US10815227B2 (en) 2018-08-27 2020-10-27 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of filgotinib
WO2020092015A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 University Of Rochester Therapeutic mitigation of epithelial infection
US20230391768A2 (en) * 2018-11-07 2023-12-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Imidazopyridine derivatives and aza-imidazopyridine derivatives as janus kinase 2 inhibitors and uses thereof
US11633399B2 (en) 2018-12-25 2023-04-25 Sol-Gel Technologies Ltd. Treatment of skin disorders with compositions comprising an EGFR inhibitor
WO2021007477A1 (en) 2019-07-11 2021-01-14 E-Scape Bio, Inc. Indazoles and azaindazoles as lrrk2 inhibitors
WO2021023207A1 (zh) * 2019-08-06 2021-02-11 江苏柯菲平医药股份有限公司 Jak激酶抑制剂及其用途
CN111072655B (zh) * 2019-12-30 2021-12-10 深圳市坤健创新药物研究院 一种三氮唑并吡啶类化合物及其制备方法和药用组合物与应用
AU2020428591B2 (en) * 2020-02-13 2024-05-23 Zhuhai United Laboratories Co., Ltd. Use of JAK inhibitors in preparation of drugs for treating JAK kinase-related diseases
CA3166743A1 (en) * 2020-02-21 2021-08-26 Weiwei Mao Crystalline forms of jak inhibitor and uses thereof
AU2021267373A1 (en) 2020-05-06 2022-12-08 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as JAK2 inhibitors
CN111617318B (zh) * 2020-05-26 2021-12-10 南京市儿童医院 可注射型儿童骺板再生水凝胶的制备方法
WO2022140527A1 (en) 2020-12-23 2022-06-30 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors
CN114394965B (zh) * 2021-01-29 2023-09-12 深圳市乐土生物医药有限公司 三唑并吡啶类化合物及其制备方法与用途
EP4430042A1 (en) 2021-11-09 2024-09-18 Ajax Therapeutics, Inc. 6-he tero aryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors
CN113773322B (zh) * 2021-11-10 2022-02-11 奥锐特药业(天津)有限公司 一种Filgotinib的制备方法
CN116496268A (zh) * 2022-01-18 2023-07-28 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种含环丙酰胺化合物及其应用
US11596612B1 (en) 2022-03-08 2023-03-07 PTC Innovations, LLC Topical anesthetics
US11746108B1 (en) * 2022-06-13 2023-09-05 Apm Therapeutics 1, Inc. Triazolopyridine polymorph A

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003010167A1 (en) * 2001-07-20 2003-02-06 F. Hoffmann-La Roche Ag 8-methoxy-(1,2,4)triazolo(1,5-a)pyridine derivatives and their use as adenosine receptor ligands
US20050222171A1 (en) * 2004-01-22 2005-10-06 Guido Bold Organic compounds
WO2007009773A1 (en) * 2005-07-21 2007-01-25 Novartis Ag Pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-7-yl amine derivatives as protein kinase inhibitors
WO2008025821A1 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Cellzome Limited Triazole derivatives as kinase inhibitors
WO2008150015A1 (en) * 2007-06-05 2008-12-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterobicyclic compounds as kinase inhibitors
WO2009010530A1 (en) * 2007-07-18 2009-01-22 Novartis Ag Bicyclic heteroaryl compounds and their use as kinase inhibitors
WO2009017954A1 (en) * 2007-08-01 2009-02-05 Phenomix Corporation Inhibitors of jak2 kinase
WO2009027283A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Merck Serono S.A. Triazolopyridine compounds and their use as ask inhibitors
WO2009047514A1 (en) * 2007-10-10 2009-04-16 Cancer Research Technology Limited [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine and [1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine compounds and their use

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1156037B1 (en) 1999-01-29 2004-12-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Chondrongenesis promotors and indolin-2-one derivatives
WO2002087620A1 (fr) 2001-04-27 2002-11-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Promoteurs de la chondrogenese
DE602004001676T2 (de) 2003-02-14 2007-08-30 Pfizer Products Inc., Groton Triazolo-Pyridine als entzündungshemmende Verbindungen
TWI221602B (en) * 2003-07-21 2004-10-01 Benq Corp Emergent disc-withdrawing apparatus
US20070004658A1 (en) 2004-06-21 2007-01-04 Nick Vandeghinste Method and means for treatment of osteoarthritis
BRPI0514327A (pt) 2004-08-18 2008-06-10 Pharmacia & Upjohn Co Llc compostos triazolopiridina
US7524860B2 (en) 2004-10-07 2009-04-28 Pfizer Inc. Antibacterial agents
WO2008065198A1 (en) * 2006-12-01 2008-06-05 Galapagos N.V. Triazolopyridine compounds useful for the treatment of degenerative & inflammatory diseases
US8284682B2 (en) * 2008-02-19 2012-10-09 Qualcomm, Incorporated Facilitating transfer of push and pull messages for remotely testing mobile devices
US20090217316A1 (en) * 2008-02-22 2009-08-27 Binita Gupta Systems and Methods for Advertising Insertion Notification in a Real-Time Streaming Media Service
PE20110063A1 (es) 2008-06-20 2011-02-16 Genentech Inc DERIVADOS DE [1, 2, 4]TRIAZOLO[1, 5-a]PIRIDINA COMO INHIBIDORES DE JAK
WO2010010186A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
WO2010010189A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
JO3041B1 (ar) 2008-07-25 2016-09-05 Galapagos Nv مركبات جديدة مفيدة لمعالجة الأمراض التنكسية والالتهابية
WO2010010187A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
WO2010010188A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases.
WO2010010184A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridines as jak inhibitors
DE102009000543A1 (de) * 2009-02-02 2010-08-12 Evonik Degussa Gmbh Verfahren, Absorptionsmedien und Vorrichtung zur Absorption von CO2 aus Gasmischungen
CA2750460C (en) * 2009-02-02 2017-01-24 Basf Se Absorbent containing cyclic amines for removing acid gases
WO2010141796A2 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Cephalon, Inc. PREPARATION AND USES OF 1,2,4-TRIAZOLO [1,5a] PYRIDINE DERIVATIVES
JO3030B1 (ar) 2009-06-26 2016-09-05 Galapagos Nv مركب جديد مفيد لمعالجة الامراض التنكسية والالتهابات
TWI462920B (zh) 2009-06-26 2014-12-01 葛萊伯格有限公司 用於治療退化性及發炎疾病之新穎化合物
US20130310340A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
ES2685985T3 (es) 2012-06-22 2018-10-15 Galapagos Nv Aminotriazolopiridina para su uso en el tratamiento de la inflamación, y composiciones farmacéuticas de la misma

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003010167A1 (en) * 2001-07-20 2003-02-06 F. Hoffmann-La Roche Ag 8-methoxy-(1,2,4)triazolo(1,5-a)pyridine derivatives and their use as adenosine receptor ligands
US20050222171A1 (en) * 2004-01-22 2005-10-06 Guido Bold Organic compounds
WO2007009773A1 (en) * 2005-07-21 2007-01-25 Novartis Ag Pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-7-yl amine derivatives as protein kinase inhibitors
WO2008025821A1 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Cellzome Limited Triazole derivatives as kinase inhibitors
WO2008150015A1 (en) * 2007-06-05 2008-12-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterobicyclic compounds as kinase inhibitors
WO2009010530A1 (en) * 2007-07-18 2009-01-22 Novartis Ag Bicyclic heteroaryl compounds and their use as kinase inhibitors
WO2009017954A1 (en) * 2007-08-01 2009-02-05 Phenomix Corporation Inhibitors of jak2 kinase
WO2009027283A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-05 Merck Serono S.A. Triazolopyridine compounds and their use as ask inhibitors
WO2009047514A1 (en) * 2007-10-10 2009-04-16 Cancer Research Technology Limited [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine and [1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine compounds and their use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NETTEKOVEN MATTHIAS ET AL.: "Synthetic access to 2-amido-5-aryl-8-methoxy-triazolopyridine and 2-amido-5-morpholino-8-methoxy-triazolopyridine derivatives as potential inhibitors of the adenosine receptor subtypes" SYNTHESIS, GEORG THIEME VERLAG, STUTTGART, DE, no. 11, 1 January 2003 (2003-01-01), pages 1649-1652, XP002416826 ISSN: 0039-7881 Examples *

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20140681T1 (hr) 2014-10-24
EP2361251B1 (en) 2014-04-30
KR101711911B1 (ko) 2017-03-03
PT2346864E (pt) 2013-04-04
BRPI0916659B8 (pt) 2021-05-25
TW201008939A (en) 2010-03-01
CA2730762C (en) 2017-11-21
PT2361251E (pt) 2014-07-11
SMT201300051B (it) 2013-07-09
SMT201400072B (it) 2014-09-08
JP5559168B2 (ja) 2014-07-23
US8242274B2 (en) 2012-08-14
DK2346864T3 (da) 2013-05-13
HRP20130357T1 (en) 2013-05-31
US20100029709A1 (en) 2010-02-04
MX2011000756A (es) 2011-03-21
IL210261A (en) 2017-03-30
US20120309784A1 (en) 2012-12-06
US8853240B2 (en) 2014-10-07
RS53406B (en) 2014-10-31
AU2009273143B2 (en) 2014-01-23
SI2346864T1 (sl) 2013-05-31
WO2010010191A1 (en) 2010-01-28
NZ590646A (en) 2011-11-25
DOP2011000022A (es) 2011-03-31
PE20100152A1 (es) 2010-03-24
IL210262A (en) 2014-09-30
ZA201100472B (en) 2011-10-26
JP5480261B2 (ja) 2014-04-23
BRPI0916659B1 (pt) 2020-12-08
CL2009001637A1 (es) 2010-02-19
CN102105472A (zh) 2011-06-22
CO6361925A2 (es) 2012-01-20
CA2730762A1 (en) 2010-01-28
CA2730757A1 (en) 2010-01-28
BRPI0916862B1 (pt) 2020-08-11
EP2346864A1 (en) 2011-07-27
CN102105471B (zh) 2014-10-15
HK1158635A1 (en) 2012-07-20
IL210261A0 (en) 2011-03-31
MY157615A (en) 2016-06-30
RS52823B (en) 2013-10-31
US20170035738A1 (en) 2017-02-09
AU2009273144B2 (en) 2013-10-31
BRPI0916862A2 (pt) 2016-02-10
KR101676391B1 (ko) 2016-11-15
PL2346864T3 (pl) 2013-08-30
CY1113945T1 (el) 2016-07-27
EP2361251A1 (en) 2011-08-31
MX2011000758A (es) 2011-02-23
HK1158634A1 (en) 2012-07-20
EA201170255A1 (ru) 2011-08-30
ZA201100396B (en) 2011-10-26
IL210262A0 (en) 2011-03-31
AU2009273144A1 (en) 2010-01-28
JP2011529033A (ja) 2011-12-01
UY32006A (es) 2010-02-26
JP2011529032A (ja) 2011-12-01
PL2361251T3 (pl) 2014-10-31
DK2361251T3 (da) 2014-07-21
AU2009273143A1 (en) 2010-01-28
WO2010010190A1 (en) 2010-01-28
ES2485913T3 (es) 2014-08-14
JO3041B1 (ar) 2016-09-05
EA201170257A1 (ru) 2011-08-30
CR20110092A (es) 2011-03-16
EA018080B1 (ru) 2013-05-30
ME02046B (me) 2015-05-20
KR20110053435A (ko) 2011-05-23
US9415037B2 (en) 2016-08-16
BRPI0916659A2 (pt) 2019-03-12
KR20110045020A (ko) 2011-05-03
US20150150856A1 (en) 2015-06-04
SI2361251T1 (sl) 2014-09-30
BRPI0916862B8 (pt) 2021-05-25
MA32551B1 (fr) 2011-08-01
US20110190260A1 (en) 2011-08-04
TWI447118B (zh) 2014-08-01
CN102105472B (zh) 2013-04-17
EP2346864B1 (en) 2013-03-06
ES2406691T3 (es) 2013-06-07
AR072875A1 (es) 2010-09-29
CN102105471A (zh) 2011-06-22
US10206907B2 (en) 2019-02-19
CY1115569T1 (el) 2017-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018587B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ЦИКЛОПРОПИЛКАРБОНИЛАМИНО-5-ФЕНИЛ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕГЕНЕРАТИВНЫХ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
JP6429954B2 (ja) Ｆｇｆｒ４阻害剤としての縮環二環式ピリジル誘導体
ES2664985T3 (es) Compuestos y métodos para modulación de quinasa, e indicaciones de los mismos
CN105143221B (zh) 用于治疗炎性障碍的化合物及其药物组合物
ES2889757T3 (es) Compuestos y procedimientos para la modulación de quinasas e indicaciones para estos
JP6062453B2 (ja) 炎症性障害の治療のための新規ジヒドロピリミジノイソキノリノン及びその医薬組成物
EA024743B1 (ru) Соединение, предназначенное для лечения дегенеративных и воспалительных состояний
KR20210005222A (ko) Rip1 억제 화합물 및 이를 제조하고 사용하는 방법
EA028821B1 (ru) Соединения и способы для модуляции киназ, а также показания к их применению
CN105339370A (zh) 用于治疗炎症性疾病的新化合物和及其药物组合物
KR20150128839A (ko) 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도
TW201625636A (zh) （ｓ）－ｎ－（５－（（ｒ）－２－（２，５－二氟苯基）－吡咯啶－１－基）－吡唑并［１，５－ａ］嘧啶－３－基）－３－羥基吡咯啶－１－甲醯胺硫酸氫鹽結晶型
EA024068B1 (ru) Производные бициклических гетероциклов для лечения пульмонарной артериальной гипертонии
JP6472454B2 (ja) 炎症性疾患治療のためのベンゾイミダゾール誘導体及びその医薬組成物
CN104379173A (zh) 用于治疗炎症的氨基三唑并吡啶及其药物组合物
CN107108579A (zh) 作为adamts抑制剂用于治疗骨关节炎的5‑[(哌嗪‑1‑基)‑3‑氧代‑丙基]‑咪唑烷‑2,4‑二酮衍生物
KR20190100337A (ko) 피라졸로피리미딘 화합물 및 이의 사용 방법
KR102511209B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체 및 염증 질환의 치료를 위한 그의 약학 조성물
SA108290827B1 (ar) مشتقات ثنائية الحلقة من أجل الاستخدام في علاج الحالات المتعلقة بمستقبل الأندروجين - 155

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM