EA018587B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ЦИКЛОПРОПИЛКАРБОНИЛАМИНО-5-ФЕНИЛ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕГЕНЕРАТИВНЫХ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ - Google Patents
ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ЦИКЛОПРОПИЛКАРБОНИЛАМИНО-5-ФЕНИЛ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕГЕНЕРАТИВНЫХ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Download PDFInfo
- Publication number
- EA018587B1 EA018587B1 EA201170257A EA201170257A EA018587B1 EA 018587 B1 EA018587 B1 EA 018587B1 EA 201170257 A EA201170257 A EA 201170257A EA 201170257 A EA201170257 A EA 201170257A EA 018587 B1 EA018587 B1 EA 018587B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- prepared
- triazolo
- unsubstituted
- pyridin
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 66
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 title description 3
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 848
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 124
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 111
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims abstract description 53
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 32
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims abstract description 30
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 claims abstract description 28
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims abstract description 26
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims abstract description 24
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 230000008355 cartilage degradation Effects 0.000 claims abstract description 17
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 230000036244 malformation Effects 0.000 claims abstract description 13
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims abstract description 6
- -1 homopiperazinyl Chemical group 0.000 claims description 218
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 94
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 36
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 30
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 29
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 20
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 claims description 14
- 201000004335 respiratory allergy Diseases 0.000 claims description 14
- 125000006568 (C4-C7) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 claims description 12
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 11
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 claims description 9
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 7
- 201000008265 mesangial proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 6
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims description 6
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 6
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002804 Osteochondritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009859 Osteochondrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000011514 reflex Effects 0.000 claims description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000026317 Tietze syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 claims 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 1
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 abstract description 28
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 26
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 abstract description 16
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 14
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 abstract description 13
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 abstract description 12
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 8
- DACWQSNZECJJGG-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine Chemical class C1=CC=CN2N=CN=C21 DACWQSNZECJJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 abstract description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 abstract description 2
- SJQFGNDHBJDHCC-UHFFFAOYSA-N n-(5-phenyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC1C(=O)NC(=NN12)N=C1C=CC=C2C1=CC=CC=C1 SJQFGNDHBJDHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 abstract description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 abstract 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 396
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 117
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 116
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 90
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 88
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 66
- AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1 AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 50
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 49
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 33
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 33
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 32
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 31
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 27
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 26
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 24
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 24
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 23
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 21
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 20
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 20
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 16
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 15
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 15
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 15
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 15
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 13
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 13
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 13
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 13
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 13
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 12
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 12
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 12
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 12
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 11
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 11
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 11
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 11
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 206010046799 Uterine leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 10
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 10
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 9
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 9
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 9
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 8
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 8
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000012552 review Methods 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound COC1=NC=C(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 BMIBJCFFZPYJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 6
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 6
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 6
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001456 adenosine triphosphate Drugs 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- DLBFLQKQABVKGT-UHFFFAOYSA-L lucifer yellow dye Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC(C(N(C(=O)NN)C2=O)=O)=C3C2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC3=C1N DLBFLQKQABVKGT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 210000001872 metatarsal bone Anatomy 0.000 description 6
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 6
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 5
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 5
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 5
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000577887 Homo sapiens Collagenase 3 Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 5
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 5
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 5
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 5
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DRJZFMILVWJDGV-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=CC=CC=2N1N=C(N=2)C1(CC1)C(=O)N DRJZFMILVWJDGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CBUOGMOTDGNEAW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(bromomethyl)phenyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(CBr)C=C1 CBUOGMOTDGNEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KHCXGFNZZRXOND-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)pyridine Chemical compound BrCC1=CC=CN=C1 KHCXGFNZZRXOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RDRQUUWCJTYHCT-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)piperidine Chemical compound FC(F)(F)C1CCNCC1 RDRQUUWCJTYHCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TVGFHUIJNZRKFW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-amine Chemical compound C1=CC=C(Br)N2N=C(N)N=C21 TVGFHUIJNZRKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010051728 Bone erosion Diseases 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000630 Oncostatin M Proteins 0.000 description 4
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000000459 calcaneus Anatomy 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 208000017568 chondrodysplasia Diseases 0.000 description 4
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 230000000495 immunoinflammatory effect Effects 0.000 description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N n-methylphenethylamine Chemical compound CNCCC1=CC=CC=C1 SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 4
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 4
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 4
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 4
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 4
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 4
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 4
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 4
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFTPSTRUUZKFRH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylethyl)piperidine Chemical compound C1CNCCC1CCC1=CC=CC=C1 WFTPSTRUUZKFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVOJIBGZFYMWDT-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CNN=C1 TVOJIBGZFYMWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 4-Piperidine carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNCC1 DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 3
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 3
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 3
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 3
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 3
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 3
- RXSUFCOOZSGWSW-UHFFFAOYSA-M acetyloxy-(4-aminophenyl)mercury Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=C(N)C=C1 RXSUFCOOZSGWSW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBIUUJCEMUAWJJ-UHFFFAOYSA-N azetidine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1CNC1 PBIUUJCEMUAWJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N chembl421 Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 3
- 229950007919 egtazic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 3
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 3
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 3
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 3
- 230000008407 joint function Effects 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 3
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 3
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 3
- AQWOIRBQLOOZGX-UHFFFAOYSA-N triazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=CN=NN21 AQWOIRBQLOOZGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N tributyl([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)stannane Chemical compound C1=C([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)C=CC2=NC=NN21 LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNVIQLPOGUDBSU-OLQVQODUSA-N (2s,6r)-2,6-dimethylmorpholine Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](C)O1 HNVIQLPOGUDBSU-OLQVQODUSA-N 0.000 description 2
- OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N (3e)-6-oxo-3-[[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]hydrazinylidene]cyclohexa-1,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)O)=C\C1=N\NC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)C=C1 OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSHQGNNZIQLBHV-UHFFFAOYSA-N 1-(azetidin-3-yl)-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)CC1CNC1 MSHQGNNZIQLBHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJVGZQOSLAZPOI-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)indole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(N(CC=2C=CC=CC=2)C=C2)C2=C1 ZJVGZQOSLAZPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-naphthalenylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVUYNNMVJLUTMJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethylamino)acetonitrile Chemical compound N#CCNCCC1=CC=CC=C1 XVUYNNMVJLUTMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical compound NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMLAIXAZMVDRGA-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanamine Chemical compound NCCOC1=CC=CC=C1 IMLAIXAZMVDRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAHHNSMHYCLMON-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CN=C1 NAHHNSMHYCLMON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVTUSMPNLUCCQO-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoropyrrolidine Chemical compound FC1(F)CCNC1 KVTUSMPNLUCCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLVVIGIYIMDCAU-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylazetidine Chemical compound CC1(C)CNC1 RLVVIGIYIMDCAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEYGLTRAXBZNAD-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylmorpholine Chemical compound CC1(C)COCCN1 HEYGLTRAXBZNAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDWRJRPUIXRFRX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpiperidine Chemical compound CC1CNCC(C)C1 IDWRJRPUIXRFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUWOCCBPDZUTSE-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]propan-1-one Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN(C(=O)CCC=2C=CC=CC=2)N=C1 LUWOCCBPDZUTSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZYBILDYPCVNMU-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpiperidine Chemical compound C1CCNCC1C1=CC=CC=C1 NZYBILDYPCVNMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJOUJKDTBGXKIU-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoropiperidine Chemical compound FC1(F)CCNCC1 MJOUJKDTBGXKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXSGXEMMBLFIEK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-piperidin-4-ylethyl)morpholine Chemical compound C1CNCCC1CCN1CCOCC1 DXSGXEMMBLFIEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKQHTSSNSJIMAL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)piperidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1CCNCC1 VKQHTSSNSJIMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIUFKKBCKXIXLW-UHFFFAOYSA-N 4-(azetidin-3-yloxymethyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1COC1CNC1 MIUFKKBCKXIXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYHQAXYDSYSGEI-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxypiperidine Chemical compound CCOC1CCNCC1 OYHQAXYDSYSGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 2
- QBLLOOKBLTTXHB-UHFFFAOYSA-N 4-fluoropiperidine Chemical compound FC1CCNCC1 QBLLOOKBLTTXHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEYSHALLPAKUHG-UHFFFAOYSA-N 4-methoxypiperidine Chemical compound COC1CCNCC1 ZEYSHALLPAKUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYBXNWIRMJXEQJ-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-4-ylmorpholine Chemical compound C1CNCCC1N1CCOCC1 YYBXNWIRMJXEQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FATPQDPUKVVCLT-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-indole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(NC=C2)C2=C1 FATPQDPUKVVCLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHMVOYGAZCZVOX-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)pyridine-2-carbonitrile Chemical compound ClCC1=CC=C(C#N)N=C1 FHMVOYGAZCZVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQDLNQVZWBHIFC-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy]methyl]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(C#N)N=C1 OQDLNQVZWBHIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVTSPTCBHTWXMD-UHFFFAOYSA-N 6-morpholin-4-ylpyridin-3-amine Chemical compound N1=CC(N)=CC=C1N1CCOCC1 VVTSPTCBHTWXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 2
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 206010002654 Anotia Diseases 0.000 description 2
- 241001383249 Anotia Species 0.000 description 2
- 101100404726 Arabidopsis thaliana NHX7 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058112 Chondrolysis Diseases 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 208000005831 Congenital Microtia Diseases 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical class O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010076503 Matrix Metalloproteinase 13 Proteins 0.000 description 2
- 102000011722 Matrix Metalloproteinase 13 Human genes 0.000 description 2
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 2
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 2
- 229910017976 MgO 4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241001237732 Microtia Species 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- QBOMBIJYNQCUOZ-UHFFFAOYSA-N N-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1(CC1)C(=O)NC1=NN2C(C=CC=C2)=N1 QBOMBIJYNQCUOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVPXLSHEBJKXPM-UHFFFAOYSA-N NC(C1(CC1)C1=NN2C(C(C=C3)=CC=C3Br)=CC=CC2=N1)=O Chemical compound NC(C1(CC1)C1=NN2C(C(C=C3)=CC=C3Br)=CC=CC2=N1)=O LVPXLSHEBJKXPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGHPUMNQEXSGHA-UHFFFAOYSA-N NC(C1(CC1)C1=NN2C(C(C=C3)=CC=C3OCC3=CC=C(C#N)N=C3)=CC=CC2=N1)=O Chemical compound NC(C1(CC1)C1=NN2C(C(C=C3)=CC=C3OCC3=CC=C(C#N)N=C3)=CC=CC2=N1)=O KGHPUMNQEXSGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQSRSLOWFVWSPY-UHFFFAOYSA-N NCC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=2N1N=C(N2)N.C2(CC2)C(=O)O Chemical compound NCC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=2N1N=C(N2)N.C2(CC2)C(=O)O NQSRSLOWFVWSPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700022176 SOS1 Proteins 0.000 description 2
- 101100197320 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) RPL35A gene Proteins 0.000 description 2
- 102100037580 Sesquipedalian-1 Human genes 0.000 description 2
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100032929 Son of sevenless homolog 1 Human genes 0.000 description 2
- 101150100839 Sos1 gene Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014769 Usher Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 201000008616 Usher syndrome type 1 Diseases 0.000 description 2
- HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N Xylometazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CC1=NCCN1 HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003697 abatacept Drugs 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- DCQLZTSRKLWEAB-UHFFFAOYSA-N ac1ndudu Chemical compound O1C(C(C2OCC(C)O)OCC(C)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2OCC(C)O)OCC(C)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2OCC(C)O)OCC(C)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2OCC(C)O)OCC(C)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(OCC(C)O)C2OCC(C)O)C(COCC(O)C)OC2OC(C(C2OCC(C)O)OCC(C)O)C(COCC(C)O)OC2OC2C(OCC(C)O)C(OCC(C)O)C1OC2COCC(C)O DCQLZTSRKLWEAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N anthralin Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001494 anti-thymocyte effect Effects 0.000 description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012482 calibration solution Substances 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N chrysene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=C3C4=CC=CC=C4C=CC3=C21 WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- VPUGDVKSAQVFFS-UHFFFAOYSA-N coronene Chemical compound C1=C(C2=C34)C=CC3=CC=C(C=C3)C4=C4C3=CC=C(C=C3)C4=C2C3=C1 VPUGDVKSAQVFFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFWWSGFPICCWGU-UHFFFAOYSA-N cyclopropanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1CC1 PFWWSGFPICCWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 2
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002311 dithranol Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 2
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 2
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010603 microCT Methods 0.000 description 2
- 206010027555 microtia Diseases 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical group OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 2
- XHOADYKJSBCVBJ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CCN(CC)C1CCNC1 XHOADYKJSBCVBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRQWCOFOSMREBQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylazetidin-3-amine Chemical compound CN(C)C1CNC1 IRQWCOFOSMREBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFIFISZIQCYPCA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylazetidine-3-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1CNC1 WFIFISZIQCYPCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVAWMINJNRAQFS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CN(C)C1CCNC1 AVAWMINJNRAQFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXUFJRDZXLYAAA-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-(aminomethyl)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1=CC(CN)=CC=C1C1=CC=CC2=NC(NC(=O)C3CC3)=NN12 ZXUFJRDZXLYAAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOQXMDMANXZXJS-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-[(3-oxomorpholin-4-yl)methyl]phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC1C(=O)NC(=NN12)N=C1C=CC=C2C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1=O OOQXMDMANXZXJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ol Chemical compound OC1CCCNC1 BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSDNTQSJGHSJBG-UHFFFAOYSA-N piperidine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCNCC1 FSDNTQSJGHSJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N psoralen Chemical compound C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OC=C2 ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- LETVJWLLIMJADE-UHFFFAOYSA-N pyridazin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=N1 LETVJWLLIMJADE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004929 pyrrolidonyl group Chemical group N1(C(CCC1)=O)* 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- MYFATKRONKHHQL-UHFFFAOYSA-N rhodamine 123 Chemical compound [Cl-].COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC(=[NH2+])C=C2OC2=CC(N)=CC=C21 MYFATKRONKHHQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000607 toxicokinetics Toxicity 0.000 description 2
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- MCAIDINWZOCYQK-UHFFFAOYSA-N (2-phenylmethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MCAIDINWZOCYQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFPMJXGMHDIKLK-UHFFFAOYSA-N (2-piperidin-1-ylpyrimidin-5-yl)boronic acid Chemical compound N1=CC(B(O)O)=CN=C1N1CCCCC1 JFPMJXGMHDIKLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAOVFKQOOJCHK-UHFFFAOYSA-N (2-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-5-yl)boronic acid Chemical compound N1=CC(B(O)O)=CN=C1N1CCCC1 SNAOVFKQOOJCHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- PRRIGGBFRPGBRY-UHFFFAOYSA-N (3-diphenylphosphanyl-1-naphthalen-1-ylnaphthalen-2-yl)-diphenylphosphane Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C2=CC=CC=C2C=1)P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PRRIGGBFRPGBRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQPDLDQJMUGVGI-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-4-phenylmethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound FC1=CC(B(O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DQPDLDQJMUGVGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVSVMNXRLWSNGS-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(F)=C1 QVSVMNXRLWSNGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIJNYNBSPQMJGO-UHFFFAOYSA-N (3-phenylmethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 WIJNYNBSPQMJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- CWMIVCCXDVRXST-UHFFFAOYSA-N (4-benzoylphenyl)boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 CWMIVCCXDVRXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYKYOOPFBCOXSL-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxyphenyl)acetonitrile Chemical compound OC1=CC=C(CC#N)C=C1 AYKYOOPFBCOXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIQUVGFTILYGA-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxyphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(O)C=C1 COIQUVGFTILYGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFXUHRXGLWUOJT-UHFFFAOYSA-N (4-phenoxyphenyl)boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 KFXUHRXGLWUOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMJHEIDWSIAXCS-UHFFFAOYSA-N (4-phenylmethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DMJHEIDWSIAXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPEIJWZLPWNNOK-UHFFFAOYSA-N (4-phenylphenyl)boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 XPEIJWZLPWNNOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFCFHPCQJAXDEB-UHFFFAOYSA-N (4-pyrazol-1-ylphenyl)methyl methanesulfonate Chemical class C1=CC(COS(=O)(=O)C)=CC=C1N1N=CC=C1 VFCFHPCQJAXDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJEDGSABTJJBGN-UHFFFAOYSA-N (4-thiophen-2-ylphenyl)boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1C1=CC=CS1 DJEDGSABTJJBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ZCZQDTUCMRSEAS-DHDLBFDBSA-N (4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;n-(4-hydroxyphenyl)acetamide;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1.C([C@H]1C(N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC ZCZQDTUCMRSEAS-DHDLBFDBSA-N 0.000 description 1
- MTDHILKWIRSIHB-UHFFFAOYSA-N (5-azaniumyl-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl)methyl sulfate Chemical compound NC1C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C(O)C1O MTDHILKWIRSIHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N (5S)-5-[[[5-[2-chloro-3-[2-chloro-3-[6-methoxy-5-[[[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methylamino]methyl]pyrazin-2-yl]phenyl]phenyl]-3-methoxypyrazin-2-yl]methylamino]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1(=C(N=C(C2=C(C(C3=CC=CC(=C3Cl)C3=NC(OC)=C(N=C3)CNC[C@H]3NC(=O)CC3)=CC=C2)Cl)C=N1)OC)CNC[C@H]1NC(=O)CC1 OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- FPXBTJSTSXJJBK-UHFFFAOYSA-N (6-piperidin-1-ylpyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound N1=CC(B(O)O)=CC=C1N1CCCCC1 FPXBTJSTSXJJBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N (R)-salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SRKGZXIJDGWVAI-GVAVTCRGSA-M (e,3r)-7-[6-tert-butyl-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)C1=NC(C(C)(C)C)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\C(O)C[C@@H](O)CC([O-])=O SRKGZXIJDGWVAI-GVAVTCRGSA-M 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- OVKIDXBGVUQFFC-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxothiolan-3-amine Chemical compound NC1CCS(=O)(=O)C1 OVKIDXBGVUQFFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005926 1,2-dimethylbutyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-3-amine Chemical compound NC=1C=CON=1 RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFFSTQSBJFQGPY-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylpyrazole-4-sulfonyl chloride Chemical compound CC1=NN(C)C=C1S(Cl)(=O)=O AFFSTQSBJFQGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPARLNRMYDSBNO-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodioxine Chemical compound C1=CC=C2OC=COC2=C1 HPARLNRMYDSBNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFPOCAYEKCWFPD-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazine Chemical compound FC(F)(F)CN1CCNCC1 GFPOCAYEKCWFPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-Pyrimidyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=CC=N1 MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXSPKRUNMHMICQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(OCCBr)C=C1 JXSPKRUNMHMICQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIJFPNKGGAPZFJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=C(OC)C=C1 AIJFPNKGGAPZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXNAIAOHYPDQQC-UHFFFAOYSA-N 1-Benzyl-1H-pyrazole-4-boronic acid Chemical compound C1=C(B(O)O)C=NN1CC1=CC=CC=C1 JXNAIAOHYPDQQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- WWWLCXZDJXYVPJ-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)indol-1-yl]-3-phenylpropan-1-one Chemical compound N12N=C(N)N=C2C=CC=C1C(C=C1C=C2)=CC=C1N2C(=O)CCC1=CC=CC=C1 WWWLCXZDJXYVPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTJTYCPQUOROFM-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-1,4-diazepane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCCNCC1 JTJTYCPQUOROFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLQBOANXABUDKR-UHFFFAOYSA-N 1-cyanocyclopropane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1(C#N)CC1 LLQBOANXABUDKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound C1=NN(C)C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 UCNGGGYMLHAMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDFJBDMCBVSCFI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]piperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)C=C1 RDFJBDMCBVSCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-amine Chemical compound CN1CCC(N)CC1 ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- SIAVYRCOEMDHCU-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-4-ylbenzotriazole Chemical compound C1CNCCC1N1C2=CC=CC=C2N=N1 SIAVYRCOEMDHCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPMSGMIUVPCSSX-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylethyl methanesulfonate Chemical class CS(=O)(=O)OC(C)C1=CC=CC=N1 MPMSGMIUVPCSSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFJCPDOGFAYSTF-UHFFFAOYSA-N 1H-isochromene Chemical compound C1=CC=C2COC=CC2=C1 MFJCPDOGFAYSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOMNDIOOKDVDC-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-[4-[3-(propan-2-ylamino)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=CC=C3C=2)CC1 ASOMNDIOOKDVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEZNMOUMHOZFRA-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=NNC=1 KEZNMOUMHOZFRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical group C1=CN=C2C=NNC2=C1 AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVUNXVAMKPTHKT-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluoroazetidine Chemical compound FC1CNC1F PVUNXVAMKPTHKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-thiazole Chemical compound C1NC=CS1 OYJGEOAXBALSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISMLABQIDHXORP-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-3-methoxyaniline Chemical compound COC1=C(F)C=CC(N)=C1F ISMLABQIDHXORP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODUZJBKKYBQIBX-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoroaniline Chemical compound NC1=C(F)C=CC=C1F ODUZJBKKYBQIBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCVXHLSNYSXXEO-UHFFFAOYSA-N 2-(1-phenylpyrazol-4-yl)ethanamine Chemical compound C1=C(CCN)C=NN1C1=CC=CC=C1 XCVXHLSNYSXXEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDPYYUISNUGGT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminophenyl)acetonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1CC#N LMDPYYUISNUGGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KULUITPKYGNZQE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)ethanesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(CCS(Cl)(=O)=O)=C1 KULUITPKYGNZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JELHGGHSSHUANV-UHFFFAOYSA-N 2-(azetidin-3-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1CNC1 JELHGGHSSHUANV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETSXNCIBVRWEC-UHFFFAOYSA-N 2-(azidomethyl)pyridine Chemical compound [N-]=[N+]=NCC1=CC=CC=N1 CETSXNCIBVRWEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFPWMRMIFDHXFE-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)pyridine Chemical compound BrCC1=CC=CC=N1 OFPWMRMIFDHXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQDNCGRNPYKRAO-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)pyridine;hydron;bromide Chemical compound Br.BrCC1=CC=CC=N1 JQDNCGRNPYKRAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZMADPOGYCRPAI-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-4-yl)ethanamine Chemical compound NCCC1CCOCC1 BZMADPOGYCRPAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpiperidine Chemical compound CC1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFOBPNVAAAACP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 HMFOBPNVAAAACP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJMZNRGAKQLSDE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(cyclopropanecarbonylamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC2=NC(NC(=O)C3CC3)=NN12 RJMZNRGAKQLSDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- YGBWDJMGNVJEPH-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-(cyclopropanecarbonylamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]phenyl]methylamino]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1NCC1=CC=C(C=2N3N=C(NC(=O)C4CC4)N=C3C=CC=2)C=C1 YGBWDJMGNVJEPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-5-(5-iodo-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidin-2-yl]amino]propane-1,3-diol Chemical compound C1=C(I)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(NC(CO)CO)N=C1N PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCSHRERPHLTPEE-NRFANRHFSA-N 2-[[5-chloro-2-[[(6s)-6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-1-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5h-benzo[7]annulen-2-yl]amino]pyrimidin-4-yl]amino]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=NC(NC=2C(=C3CCC[C@@H](CC3=CC=2)N2CCN(CCO)CC2)OC)=NC=C1Cl BCSHRERPHLTPEE-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- SKCNYHLTRZIINA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)N=C1 SKCNYHLTRZIINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQEXBVHABAJPHJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C(F)=C1 ZQEXBVHABAJPHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRKWGMXFFCPZLW-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1F DRKWGMXFFCPZLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTJMEDHISAJXDF-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-methylpyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)C(F)=N1 QTJMEDHISAJXDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSZKAQCISWFDCQ-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O ZSZKAQCISWFDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEGFTEOLGHYWAY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1-piperidin-1-ylethanone Chemical compound OCC(=O)N1CCCCC1 ZEGFTEOLGHYWAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISBGBCOJYLFKKE-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CCOC1=CC=CC=C1 ISBGBCOJYLFKKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKFNLHZZPHHFEC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CCC1=CC=CC=C1 LKFNLHZZPHHFEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZLNGFYDJXZZFJP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmorpholine Chemical compound C1NCCOC1C1=CC=CC=C1 ZLNGFYDJXZZFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBOGHPAOOWUTLB-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-yl-1h-benzimidazole Chemical compound C1CNCCC1C1=NC2=CC=CC=C2N1 HBOGHPAOOWUTLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWVSHHSCDXUYRS-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1CCNCC1 NWVSHHSCDXUYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIXYTWTZMGUQPT-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C1CCNCC1 IIXYTWTZMGUQPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMZCLZPXPCNKML-UHFFFAOYSA-N 2h-imidazo[4,5-d][1,3]thiazole Chemical compound C1=NC2=NCSC2=N1 UMZCLZPXPCNKML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUHVRXKSQHIZNV-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoroazetidine Chemical compound FC1(F)CNC1 QUHVRXKSQHIZNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDODDZJCEADUQQ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCNC1 CDODDZJCEADUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWNEKFMGCWNPR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiochromene Chemical compound C1=CC=C2CCCSC2=C1 WPWNEKFMGCWNPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNKUJUOSWZNSJW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1C YNKUJUOSWZNSJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVLFMTZUPSBCNJ-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(F)C=C1F JVLFMTZUPSBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FICAQKBMCKEFDI-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1,2-oxazole Chemical compound CC=1C=C(C)ON=1 FICAQKBMCKEFDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNTABMURWRWYSV-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)pyridine Chemical compound ClCCC1=CC=CN=C1 GNTABMURWRWYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNHPUOJKUXFUKN-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)pyridine;hydron;bromide Chemical compound Br.BrCC1=CC=CN=C1 FNHPUOJKUXFUKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSNKGJCEHOJIDK-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound ClCC=1N=CON=1 YSNKGJCEHOJIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUBUISLMIHBGTE-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-1-methyl-1,2,4-triazole Chemical compound CN1C=NC(CCl)=N1 XUBUISLMIHBGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHOBZYGMEYEAEM-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-1-methylpyrazole Chemical compound CN1C=CC(CCl)=N1 DHOBZYGMEYEAEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCJYEZKDLOGBOD-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC(CCl)=C1 UCJYEZKDLOGBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKMKJBYBPYBDMN-RYUDHWBXSA-N 3-(difluoromethoxy)-5-[2-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)-6-[(1s,4s)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(N)=NC=C1C1=CC(N2[C@H]3C[C@H](OC3)C2)=NC(N2CC(F)(F)CC2)=N1 SKMKJBYBPYBDMN-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- PWFFKDBLNXCYLO-UHFFFAOYSA-N 3-(piperidin-4-ylmethoxy)pyridine Chemical compound C1CNCCC1COC1=CC=CN=C1 PWFFKDBLNXCYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOHFJTBDUSVGQB-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)piperidine Chemical compound FC(F)(F)C1CCCNC1 JOHFJTBDUSVGQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVLQAPQDEZOFQU-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]methyl]pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN(CC=2C=NC=CC=2)N=C1 LVLQAPQDEZOFQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDQYGEMZJJUFAP-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[2-(cyclopropanecarbonylamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]phenyl]methoxy]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(OCC=2C=CC(=CC=2)C=2N3N=C(NC(=O)C4CC4)N=C3C=CC=2)=C1 DDQYGEMZJJUFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWROOGCWKGNNKN-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[2-(cyclopropanecarbonylamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]phenyl]methylamino]-4-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=O)C=C1NCC1=CC=C(C=2N3N=C(NC(=O)C4CC4)N=C3C=CC=2)C=C1 XWROOGCWKGNNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMAQUOXFCLDXNU-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-[2-(cyclopropanecarbonylamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]phenyl]methylamino]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(NCC=2C=CC(=CC=2)C=2N3N=C(NC(=O)C4CC4)N=C3C=CC=2)=C1 FMAQUOXFCLDXNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INCJNDAQNPWMPZ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=O)C=C1N INCJNDAQNPWMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYBKAZXQKUFAHG-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=C(C(N)=O)C=C1N VYBKAZXQKUFAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGMMGKYJUWYIIG-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 NGMMGKYJUWYIIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPAYFOQPGPSCC-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyazetidine Chemical compound COC1CNC1 AVPAYFOQPGPSCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUMCMYMKECWGHO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,2-oxazole Chemical compound CC=1C=CON=1 CUMCMYMKECWGHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine Chemical compound CC1CCCNC1 JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 3-morpholinopropylamine Chemical compound NCCCN1CCOCC1 UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBSYFELXUYBRND-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxypropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCOC1=CC=CC=C1 SBSYFELXUYBRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPYXHTGDIVVPDW-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1-[5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)indol-1-yl]propan-1-one Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(N(C=C2)C(=O)CCC=3C=CC=CC=3)C2=C1 DPYXHTGDIVVPDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylamine Chemical compound NCCCC1=CC=CC=C1 LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URPWHVAXGCXZOR-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yloxypyridine Chemical compound C1CNCCC1OC1=CC=CN=C1 URPWHVAXGCXZOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 4',5'-Dihydropsoralen Natural products C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OCC2 VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMKOKPUXZWBMEI-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-(4-phenylmethoxyphenyl)-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KMKOKPUXZWBMEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOAKQCOPHMCADA-UHFFFAOYSA-N 4,8-dioxatricyclo[5.1.0.03,5]octane Chemical compound C1C2OC2CC2OC12 XOAKQCOPHMCADA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGGLMDBNLJUEKA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)-3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC1=NNC(C)=C1CCBr HGGLMDBNLJUEKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFRZNPZXWGSTJL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)-3,5-dimethyl-1,2-oxazole Chemical compound CC1=NOC(C)=C1CCCl GFRZNPZXWGSTJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRAVSVBVHDLLPO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyphenyl)piperidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1CCNCC1 SRAVSVBVHDLLPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOPDTPGXBZCBNP-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzonitrile Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(C#N)C=C1 HOPDTPGXBZCBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLHXYSFEVOAOSL-UHFFFAOYSA-N 4-(azetidin-3-yl)morpholine Chemical compound C1NCC1N1CCOCC1 GLHXYSFEVOAOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEKFHFFHXPDDKZ-UHFFFAOYSA-N 4-(azetidin-3-ylmethoxy)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCC1CNC1 PEKFHFFHXPDDKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJPYDEOXYPCUHQ-UHFFFAOYSA-N 4-(azetidin-3-yloxy)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OC1CNC1 NJPYDEOXYPCUHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDYVFBKYKYWTRG-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2,5-dimethyl-1,3-oxazole Chemical compound CC1=NC(CCl)=C(C)O1 VDYVFBKYKYWTRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOWNNZROJKFRSK-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazole Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=NC(CCl)=CS1 QOWNNZROJKFRSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIFAUKBQIAURIM-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-3,5-dimethyl-1,2-oxazole Chemical compound CC1=NOC(C)=C1CCl NIFAUKBQIAURIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXKNDCQREJHGRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(ethoxymethyl)piperidine Chemical compound CCOCC1CCNCC1 GXKNDCQREJHGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIKYZXDTTPVVAC-UHFFFAOYSA-N 4-Aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 QIKYZXDTTPVVAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPCPADMQGUJDCY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-methylimidazol-1-yl)ethyl]piperidine Chemical compound CC1=NC=CN1CCC1CCNCC1 FPCPADMQGUJDCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEMOCONWKDDEHO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(cyclopropanecarbonylamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC2=NC(NC(=O)C3CC3)=NN12 SEMOCONWKDDEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFHPYNCFMBMENJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(cyclopropanecarbonylamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]benzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC2=NC(NC(=O)C3CC3)=NN12 CFHPYNCFMBMENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCPALIMHMYIZPZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]morpholine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(N2CCOCC2)C=C1 UCPALIMHMYIZPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGZLIXYVSQGOX-UHFFFAOYSA-N 4-[8-[4-(4-tert-butylpiperazin-1-yl)anilino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-5-yl]furan-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC(C1=NC=NN11)=NC=C1C1=COC(C(N)=O)=C1 DLGZLIXYVSQGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- PZWLWAYUUJLSJL-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]methyl]-1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C(C=C1)=CC=C1CN1CCS(=O)(=O)CC1 PZWLWAYUUJLSJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCFJYDBTYLTODC-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]methyl]morpholin-3-one Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)COCC1 YCFJYDBTYLTODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOIXYIWXEYXHHG-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]methyl]morpholine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 JOIXYIWXEYXHHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CROWRYOMYJHAQN-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[2-(cyclopropanecarbonylamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]phenyl]methylamino]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=C1NCC1=CC=C(C=2N3N=C(NC(=O)C4CC4)N=C3C=CC=2)C=C1 CROWRYOMYJHAQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWQVQSXLXAXOPJ-QNGMFEMESA-N 4-[[[6-[5-chloro-2-[[4-[[(2r)-1-methoxypropan-2-yl]amino]cyclohexyl]amino]pyridin-4-yl]pyridin-2-yl]amino]methyl]oxane-4-carbonitrile Chemical compound C1CC(N[C@H](C)COC)CCC1NC1=CC(C=2N=C(NCC3(CCOCC3)C#N)C=CC=2)=C(Cl)C=N1 XWQVQSXLXAXOPJ-QNGMFEMESA-N 0.000 description 1
- BWOHUVMBCGXODG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-benzylpyrrolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1CC(N)CN1CC1=CC=CC=C1 BWOHUVMBCGXODG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLMBRRQWBTWGMB-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1F RLMBRRQWBTWGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVCLNACSYKYUHP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-7-(2-hydroxyethoxymethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbothioamide Chemical compound C1=NC(N)=C2C(C(=S)N)=CN(COCCO)C2=N1 GVCLNACSYKYUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJZBZOFESQSBCV-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(O)CCNCC1 KJZBZOFESQSBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(3-chloroanilino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSFDTBRRIBJILD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1F CSFDTBRRIBJILD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(O)CCNCC1 KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEFGAGRZHLNPLS-UHFFFAOYSA-N 4-propylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CCCC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 LEFGAGRZHLNPLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAKKTZOUPCDMCN-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylpiperidine Chemical compound CC(C)(C)C1CCNCC1 HAKKTZOUPCDMCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- MRUWJENAYHTDQG-UHFFFAOYSA-N 4H-pyran Chemical compound C1C=COC=C1 MRUWJENAYHTDQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGEZKPNUNBVVLB-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1,3-dimethylpyrazole Chemical compound CC=1C=C(CCl)N(C)N=1 SGEZKPNUNBVVLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRPAYPBERKUDKO-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-2-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(CCl)C=N1 PRPAYPBERKUDKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDEBRYJZUMDNFA-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(CCl)C=N1 ZDEBRYJZUMDNFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 5-[(9R)-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-11-oxa-1,3,5-triazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-2,4,6-trien-4-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1c1nc(nc2N3CCOC[C@H]3Cc12)-c1cnc(N)cn1 KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- IPMKBIPXUDBMPE-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl)phenyl]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound N12N=C(N)N=C2C=CC=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(C#N)N=C1 IPMKBIPXUDBMPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRTSJFIUBGFTGU-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(cyclopropanecarbonylamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]phenoxy]methyl]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)C(=O)NC1=NN2C(C=CC=C2C2=CC=C(OCC=3C=CC(=NC3)C(=O)O)C=C2)=N1 WRTSJFIUBGFTGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- CZJDIFWFANKJMS-UHFFFAOYSA-N 5-bromotriazolo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical compound C1=CC(Br)=NC2=NN(N)N=C21 CZJDIFWFANKJMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- YWHWPIRLFHZSFS-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-2-methylpyrazol-3-amine Chemical compound C1=C(N)N(C)N=C1C1CC1 YWHWPIRLFHZSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(2-phenylethylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1NCCC1=CC=CC=C1 IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propoxy]-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- NZTCEWZBMOTKCJ-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N)C=N1 NZTCEWZBMOTKCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=N1 UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 7-[4-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)phenyl]-n-[[(2s)-morpholin-2-yl]methyl]pyrido[3,4-b]pyrazin-5-amine Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCC1C1=CC=C(C=2N=C(NC[C@H]3OCCNC3)C3=NC=CN=C3C=2)C=C1 NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 9-(2-cyclopropylethynyl)-2-[[(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methoxy]-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=C2C3=CC=C(C#CC4CC4)C=C3CCN2C(=O)N=C1OC[C@@H]1COCCO1 IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016284 Aggrecans Human genes 0.000 description 1
- 108010067219 Aggrecans Proteins 0.000 description 1
- 241001182632 Akko Species 0.000 description 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100163849 Arabidopsis thaliana ARS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001123248 Arma Species 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100024506 Bone morphogenetic protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100024505 Bone morphogenetic protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100022525 Bone morphogenetic protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100022544 Bone morphogenetic protein 7 Human genes 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KZUUTAQYQCEEMX-UHFFFAOYSA-N C(#N)CC1=C(C=CC=C1)NCC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=2N1N=C(N2)C2(CC2)C(=O)N Chemical compound C(#N)CC1=C(C=CC=C1)NCC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=2N1N=C(N2)C2(CC2)C(=O)N KZUUTAQYQCEEMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGNBEIPXROPUHI-UHFFFAOYSA-N C(C(C)(C)C)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)CCC(=O)O Chemical compound C(C(C)(C)C)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)CCC(=O)O LGNBEIPXROPUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJMCORDVGZRLAJ-UHFFFAOYSA-N C(C)OC1CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=2N1N=C(N2)C2(CC2)C(=O)N Chemical compound C(C)OC1CCN(CC1)CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=2N1N=C(N2)C2(CC2)C(=O)N NJMCORDVGZRLAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 1
- BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC Chemical compound C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- VCDUAVFXBSZFBJ-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C(=O)O.OCC1CN(CCC1)C(=O)C1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=2N1N=C(N2)NC(=O)C2CC2 Chemical compound C1(CC1)C(=O)O.OCC1CN(CCC1)C(=O)C1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC=2N1N=C(N2)NC(=O)C2CC2 VCDUAVFXBSZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMTJNZVCYWTGPG-UHFFFAOYSA-N C1CCN(C(C1)C(=O)O)C(=O)C2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC4=NC(=NN43)NC(=O)C5CC5 Chemical compound C1CCN(C(C1)C(=O)O)C(=O)C2=CC=C(C=C2)C3=CC=CC4=NC(=NN43)NC(=O)C5CC5 GMTJNZVCYWTGPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- SCJNYBYSTCRPAO-LXBQGUBHSA-N CN(C)C\C=C\C(=O)NC1=CC=C(N=C1)C(=O)N[C@@]1(C)CCC[C@H](C1)NC1=NC(C2=CNC3=CC=CC=C23)=C(Cl)C=N1 Chemical compound CN(C)C\C=C\C(=O)NC1=CC=C(N=C1)C(=O)N[C@@]1(C)CCC[C@H](C1)NC1=NC(C2=CNC3=CC=CC=C23)=C(Cl)C=N1 SCJNYBYSTCRPAO-LXBQGUBHSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- HDNPIVWEQLKIRV-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)C#CC1=CC=CC2=NC(C3(CC3)C(N)=O)=NN12 Chemical compound C[Si](C)(C)C#CC1=CC=CC2=NC(C3(CC3)C(N)=O)=NN12 HDNPIVWEQLKIRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100348617 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) NIK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008685 Chondritis Diseases 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Chemical group OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150090270 DAK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- XTAHYROJKCXMOF-UHFFFAOYSA-N Dihydroaceanthrylene Chemical compound C1=CC=C2C(CCC3=CC=C4)=C3C4=CC2=C1 XTAHYROJKCXMOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 241001340534 Eido Species 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000946191 Galerina sp Laccase-1 Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical group OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039121 Histone-lysine N-methyltransferase MECOM Human genes 0.000 description 1
- 101000762366 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000762379 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000899390 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000899361 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 7 Proteins 0.000 description 1
- 101001033728 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase MECOM Proteins 0.000 description 1
- 101000581326 Homo sapiens Mediator of DNA damage checkpoint protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001109689 Homo sapiens Nuclear receptor subfamily 4 group A member 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001094700 Homo sapiens POU domain, class 5, transcription factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000713275 Homo sapiens Solute carrier family 22 member 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000844519 Homo sapiens Transient receptor potential cation channel subfamily M member 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000844518 Homo sapiens Transient receptor potential cation channel subfamily M member 7 Proteins 0.000 description 1
- 244000035744 Hura crepitans Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N Isoetharine Chemical compound CC(C)NC(CC)C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000055008 Matrilin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010072582 Matrilin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100027643 Mediator of DNA damage checkpoint protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 206010028561 Myeloid metaplasia Diseases 0.000 description 1
- DVQLGAFYVKJEDE-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylcyclopropanecarboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1CC1 DVQLGAFYVKJEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUXRMEUJNPVXMM-UHFFFAOYSA-N N,n-diethyl-4-piperidinamine Chemical compound CCN(CC)C1CCNCC1 OUXRMEUJNPVXMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N N-[2-[(3S,4R)-3-fluoro-4-methoxypiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]-8-[(2R,3S)-2-methyl-3-(methylsulfonylmethyl)azetidin-1-yl]-5-propan-2-ylisoquinolin-3-amine Chemical compound F[C@H]1CN(CC[C@H]1OC)C1=NC=CC(=N1)NC=1N=CC2=C(C=CC(=C2C=1)C(C)C)N1[C@@H]([C@H](C1)CS(=O)(=O)C)C LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- MPJZCXTYTIWJNU-UHFFFAOYSA-N NC(C1(CC1)C1=NN2C(C(C=N3)=CC=C3Cl)=CC=CC2=N1)=O Chemical compound NC(C1(CC1)C1=NN2C(C(C=N3)=CC=C3Cl)=CC=CC2=N1)=O MPJZCXTYTIWJNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQNFJWNDQWXSQY-UHFFFAOYSA-N NC(C1(CC1)C1=NN2C(C(C=N3)=CC=C3OCC3=CC=CC=C3)=CC=CC2=N1)=O Chemical compound NC(C1(CC1)C1=NN2C(C(C=N3)=CC=C3OCC3=CC=CC=C3)=CC=CC2=N1)=O OQNFJWNDQWXSQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSDOLZOTHUAEKC-UHFFFAOYSA-N NC1=NN2C(C(C=C3)=CC=C3OCC(C=N3)=CC=C3Cl)=CC=CC2=N1.OC(C1CC1)=O Chemical compound NC1=NN2C(C(C=C3)=CC=C3OCC(C=N3)=CC=C3Cl)=CC=CC2=N1.OC(C1CC1)=O MSDOLZOTHUAEKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDNKBSLFKHEBQW-UHFFFAOYSA-N NC1=NN2C(C3=CC=C(CNC(C=CC(C#N)=C4)=C4F)C=C3)=CC=CC2=N1.OC(C1CC1)=O Chemical compound NC1=NN2C(C3=CC=C(CNC(C=CC(C#N)=C4)=C4F)C=C3)=CC=CC2=N1.OC(C1CC1)=O RDNKBSLFKHEBQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004140 Oncostatin M Human genes 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 102100035423 POU domain, class 5, transcription factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282376 Panthera tigris Species 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 101710110820 Pesticin receptor Proteins 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 101100007329 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) COS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100097319 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) ala1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100115804 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) dak2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710140204 Signal transducer and transcription activator Proteins 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000003608 TRPM6 Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 102100031232 Transient receptor potential cation channel subfamily M member 7 Human genes 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N Triphenylene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C3C2=C1 SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 1
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- DRBWRJPFNOBNIO-KOLCDFICSA-N [(2r)-1-[(2r)-2-(pyridine-4-carbonylamino)propanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound N([C@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)B(O)O)C(=O)C1=CC=NC=C1 DRBWRJPFNOBNIO-KOLCDFICSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- YYAZJTUGSQOFHG-IAVNQIGZSA-N [(6s,8s,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-6,9-difluoro-17-(fluoromethylsulfanylcarbonyl)-11-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] propanoate;2-(hydroxymethyl)-4-[1-hydroxy-2-[6-(4-phenylbutoxy)hexylamino]eth Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)C1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O YYAZJTUGSQOFHG-IAVNQIGZSA-N 0.000 description 1
- QVXFGVVYTKZLJN-KHPPLWFESA-N [(z)-hexadec-7-enyl] acetate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCOC(C)=O QVXFGVVYTKZLJN-KHPPLWFESA-N 0.000 description 1
- XBJZHOKXTNIPBV-UHFFFAOYSA-N [1-[[4-[2-(cyclopropanecarbonylamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]phenyl]methyl]azetidin-3-yl]carbamic acid Chemical compound C1(CC1)C(=O)NC1=NN2C(C=CC=C2C2=CC=C(CN3CC(C3)NC(O)=O)C=C2)=N1 XBJZHOKXTNIPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHIQMSCWKOHFJR-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]boronic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC(B(O)O)=CC=N1 OHIQMSCWKOHFJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMWLUGSVWULTHR-UHFFFAOYSA-N [4-(aminomethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound NCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 KMWLUGSVWULTHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCRPDYXXIVYAAJ-UHFFFAOYSA-N [4-(cyclopropylcarbamoyl)phenyl]boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1C(=O)NC1CC1 WCRPDYXXIVYAAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZRPBPMLSSNFOM-UHFFFAOYSA-N [4-(hydroxymethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 PZRPBPMLSSNFOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFVPJMZRRXCXAO-UHFFFAOYSA-N [He].[O] Chemical compound [He].[O] KFVPJMZRRXCXAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- VCVQZESDOBTOFO-UHFFFAOYSA-N [bromo(trifluoromethoxy)methyl]benzene Chemical compound FC(F)(F)OC(Br)C1=CC=CC=C1 VCVQZESDOBTOFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004054 acenaphthylenyl group Chemical group C1(=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N acetnaphthylene Natural products C1=CC(C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005339 acitretin Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 108010084938 adenovirus receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N all-trans-acitretin Chemical compound COC1=CC(C)=C(\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O)C(C)=C1C IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000781 anti-lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000010478 argan oil Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 1
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- OTKPPUXRIADSGD-PPRNARJGSA-N avoparcina Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=C(C(=C2)Cl)OC=2C=C3C=C(C=2O[C@H]2C([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](N)C2)OC2=CC=C(C=C2)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)C=1C=CC(O)=CC=1)=O)NC(=O)[C@H](NC)C=1C=CC(O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)=CC=1)[C@H]1C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 OTKPPUXRIADSGD-PPRNARJGSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- UDLLFLQFQMACJB-UHFFFAOYSA-N azidomethylbenzene Chemical compound [N-]=[N+]=NCC1=CC=CC=C1 UDLLFLQFQMACJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 description 1
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 1
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 229940000031 blood and blood forming organ drug Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- FLHFTXCMKFVKRP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclobutane Chemical compound BrCC1CCC1 FLHFTXCMKFVKRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclohexane Chemical compound BrCC1CCCCC1 UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 229950004398 broxuridine Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940046731 calcineurin inhibitors Drugs 0.000 description 1
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 1
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000008367 cartilage synthesis Effects 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 description 1
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical compound C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 208000029771 childhood onset asthma Diseases 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 150000005753 chloropyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N costic aldehyde Natural products C1CCC(=C)C2CC(C(=C)C=O)CCC21C QTCANKDTWWSCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002089 crippling effect Effects 0.000 description 1
- 229940109248 cromoglycate Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-L cromoglycate(2-) Chemical compound O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- GCUVBACNBHGZRS-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,3-diene cyclopenta-2,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[cH-]c1.c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1 GCUVBACNBHGZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- FVBRMNFEXWSLNI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl isocyanate Chemical compound O=C=NC(=O)C1CC1 FVBRMNFEXWSLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000005549 deoxyribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 1
- 229960002593 desoximetasone Drugs 0.000 description 1
- VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N desoximetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- HGWBRDLMPFSSJV-UHFFFAOYSA-N diazonio-[[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]methyl]azanide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(CN=[N+]=[N-])C=N1 HGWBRDLMPFSSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005056 dihydrothiazolyl group Chemical group S1C(NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFXLJWUGRPGMFU-UHFFFAOYSA-N dipropoxyphosphinothioyl n,n-diethylcarbamodithioate;sulfane Chemical compound S.CCCOP(=S)(OCCC)SC(=S)N(CC)CC BFXLJWUGRPGMFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical group CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 230000005672 electromagnetic field Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N enflurane Chemical compound FC(F)OC(F)(F)C(F)Cl JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000305 enflurane Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDTDECDAHYOJRO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(sulfanylidenemethylidene)carbamate Chemical compound CCOC(=O)N=C=S BDTDECDAHYOJRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N etretinate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C=C(OC)C(C)=C1C HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N 0.000 description 1
- 229960002199 etretinate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 201000010934 exostosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 1
- RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=C[CH]C=CC3=CC2=C1 RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229940114006 fluticasone / salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002849 glucosamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000006602 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 229940046257 glyceryl phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004247 hand Anatomy 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- QSQIGGCOCHABAP-UHFFFAOYSA-N hexacene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC4=CC5=CC6=CC=CC=C6C=C5C=C4C=C3C=C21 QSQIGGCOCHABAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACGUYXCXAPNIKK-UHFFFAOYSA-N hexachlorophene Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C(Cl)=C1CC1=C(O)C(Cl)=CC(Cl)=C1Cl ACGUYXCXAPNIKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 102000047217 human NR4A3 Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005104 human peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARRNBPCNZJXHRJ-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;phosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ARRNBPCNZJXHRJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 201000010930 hyperostosis Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- CQQJSOXDEFZGFG-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-d]imidazole Chemical compound C1=NC2=NC=NC2=N1 CQQJSOXDEFZGFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 150000002467 indacenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000593 indol-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([*])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PCEBAZIVZVIQEO-UHFFFAOYSA-N iodocyclopentane Chemical compound IC1CCCC1 PCEBAZIVZVIQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N iso-beta-costal Natural products C1C(C(=C)C=O)CCC2(C)CCCC(C)=C21 ISTFUJWTQAMRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N isochromane Chemical compound C1=CC=C2COCCC2=C1 HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001268 isoetarine Drugs 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 229940065725 leukotriene receptor antagonists for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229950008204 levosalbutamol Drugs 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 229940125386 long-acting bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006971 mastocytoma Diseases 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical class C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GDXRXQBZEQGBTN-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[[4-[2-(cyclopropanecarbonylamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]phenoxy]methyl]pyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=CC(C(=O)OC)=CC=C1COC1=CC=C(C=2N3N=C(NC(=O)C4CC4)N=C3C=CC=2)C=C1 GDXRXQBZEQGBTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N morpholin-3-one Chemical compound O=C1COCCN1 VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YODDNPCNUDVZEO-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-yl(piperidin-4-yl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1COCCN1C(=O)C1CCNCC1 YODDNPCNUDVZEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDSXLJLXYMLSJM-UHFFFAOYSA-N morpholine;propane-1-sulfonic acid Chemical compound C1COCCN1.CCCS(O)(=O)=O IDSXLJLXYMLSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXQKYQVJDRTTLZ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpiperidine-3-carboxamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1CCCNC1 ZXQKYQVJDRTTLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMGVIZJUIPNHLI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpiperidin-3-amine Chemical compound CN(C)C1CCCNC1 NMGVIZJUIPNHLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAWUFBVTEQUTJA-UHFFFAOYSA-N n-(5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)acetamide Chemical compound C1=CC=C(Br)N2N=C(NC(=O)C)N=C21 UAWUFBVTEQUTJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKOSVGABACUJCD-UHFFFAOYSA-N n-(oxolan-2-ylmethyl)propan-1-amine Chemical compound CCCNCC1CCCO1 IKOSVGABACUJCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 1
- NDIIJKZDNPQYTK-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluorophenyl)methyl]-1-methoxypropan-2-amine Chemical compound COCC(C)NCC1=CC=C(F)C=C1 NDIIJKZDNPQYTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N n-[2-hydroxy-4-(1h-pyrazol-4-yl)phenyl]-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromene-3-carboxamide Chemical compound C1C2=CC(OC)=CC=C2OCC1C(=O)NC(C(=C1)O)=CC=C1C=1C=NNC=1 IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRHLVANTDHUAOY-UHFFFAOYSA-N n-[4-(chloromethyl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(CCl)C=C1 CRHLVANTDHUAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMDDJTMMWFAOAJ-UHFFFAOYSA-N n-[5-(2-phenylmethoxyphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC1C(=O)NC(=NN12)N=C1C=CC=C2C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 IMDDJTMMWFAOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUAAPRNIBILIGK-UHFFFAOYSA-N n-[5-(6-pyridin-3-ylpyridin-3-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC1C(=O)NC(=NN12)N=C1C=CC=C2C(C=N1)=CC=C1C1=CC=CN=C1 VUAAPRNIBILIGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHMNBDSMPAYIMB-UHFFFAOYSA-N n-[5-[1-(3-phenylpropanoyl)indol-5-yl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC1C(=O)NC(=NN12)N=C1C=CC=C2C(C=C1C=C2)=CC=C1N2C(=O)CCC1=CC=CC=C1 PHMNBDSMPAYIMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZXWEHPCVGAYTR-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-(1,1-dioxo-1,4-thiazinane-4-carbonyl)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC1C(=O)NC(=NN12)N=C1C=CC=C2C(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 WZXWEHPCVGAYTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPOADMUFGJUPG-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-(2-pyridin-2-ylethyl)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC1C(=O)NC(=NN12)N=C1C=CC=C2C(C=C1)=CC=C1CCC1=CC=CC=N1 HRPOADMUFGJUPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVDFCWOWMAAORR-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-(2h-tetrazol-5-ylmethoxy)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC1C(=O)NC(=NN12)N=C1C=CC=C2C(C=C1)=CC=C1OCC=1N=NNN=1 FVDFCWOWMAAORR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWRMKNHQJNQBMS-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-(4-acetylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(=O)C1=CC=C(C=2N3N=C(NC(=O)C4CC4)N=C3C=CC=2)C=C1 SWRMKNHQJNQBMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHSOEDMAPGWSIG-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-(4-ethoxypiperidine-1-carbonyl)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC(OCC)CCN1C(=O)C1=CC=C(C=2N3N=C(NC(=O)C4CC4)N=C3C=CC=2)C=C1 JHSOEDMAPGWSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMGVUFLDOGTFOB-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-(4-methoxypiperidine-1-carbonyl)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC(OC)CCN1C(=O)C1=CC=C(C=2N3N=C(NC(=O)C4CC4)N=C3C=CC=2)C=C1 XMGVUFLDOGTFOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJFZZEBGTSKCFN-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-[(1,2-oxazol-3-ylamino)methyl]phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC1C(=O)NC(=NN12)N=C1C=CC=C2C(C=C1)=CC=C1CNC=1C=CON=1 QJFZZEBGTSKCFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZXABVVSCDZCLR-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-[(6-cyanopyridin-3-yl)methoxy]phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC1C(=O)NC(=NN12)N=C1C=CC=C2C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(C#N)N=C1 QZXABVVSCDZCLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPQSUFNTNFHXRC-VOTSOKGWSA-N n-[5-[4-[(e)-2-pyridin-3-ylethenyl]phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC1C(=O)NC(=NN12)N=C1C=CC=C2C(C=C1)=CC=C1\C=C\C1=CC=CN=C1 QPQSUFNTNFHXRC-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- PRVJUUAHQQIXOQ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-[4-[benzyl(methyl)amino]piperidine-1-carbonyl]phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)C=2C=CC(=CC=2)C=2N3N=C(NC(=O)C4CC4)N=C3C=CC=2)CCC1N(C)CC1=CC=CC=C1 PRVJUUAHQQIXOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIQFSKNFQMIEMD-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-[[4-(cyanomethyl)phenoxy]methyl]phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC1C(=O)NC(=NN12)N=C1C=CC=C2C(C=C1)=CC=C1COC1=CC=C(CC#N)C=C1 NIQFSKNFQMIEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUKPFQNKMDYYDJ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-[[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]methyl]phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=C(C=2N3N=C(NC(=O)C4CC4)N=C3C=CC=2)C=CC=1CN(C)CCC1=CC=CC=N1 CUKPFQNKMDYYDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBSOQUCOSNLRLO-UHFFFAOYSA-N n-[5-[6-(3-phenylpiperidin-1-yl)pyridin-3-yl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC1C(=O)NC(=NN12)N=C1C=CC=C2C(C=N1)=CC=C1N(C1)CCCC1C1=CC=CC=C1 ZBSOQUCOSNLRLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPOIGVZLNWEGJG-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-nitroaniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(NCC=2C=CC=CC=2)=C1 LPOIGVZLNWEGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQSWRIGANADNJD-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-methylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CNCCC1N(C)CC1=CC=CC=C1 JQSWRIGANADNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGNJNMNVFHVRHJ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1,1-dioxothiolan-3-amine Chemical compound CNC1CCS(=O)(=O)C1 MGNJNMNVFHVRHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSAQVGDZLPTBS-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CN=C1 MCSAQVGDZLPTBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960005016 naphazoline Drugs 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLZLOWPYUQHHCG-UHFFFAOYSA-N nitromethylbenzene Chemical compound [O-][N+](=O)CC1=CC=CC=C1 VLZLOWPYUQHHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVPVGJFDFSJUIG-UHFFFAOYSA-N octalene Chemical compound C1=CC=CC=C2C=CC=CC=CC2=C1 OVPVGJFDFSJUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTFQBTLMPISHTA-UHFFFAOYSA-N octaphene Chemical compound C1=CC=C2C=C(C=C3C4=CC5=CC6=CC7=CC=CC=C7C=C6C=C5C=C4C=CC3=C3)C3=CC2=C1 WTFQBTLMPISHTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003349 osteoarthritic effect Effects 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQDAMYNQINDRQC-UHFFFAOYSA-N oxatriazole Chemical compound C1=NN=NO1 CQDAMYNQINDRQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229960001528 oxymetazoline Drugs 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMJHHCWVYXUKFD-UHFFFAOYSA-N penta-1,3-diene Chemical compound CC=CC=C PMJHHCWVYXUKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLIUAWYAILUBJU-UHFFFAOYSA-N pentacene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC4=CC5=CC=CC=C5C=C4C=C3C=C21 SLIUAWYAILUBJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUVXZFRDPCKWEM-UHFFFAOYSA-N pentalene Chemical compound C1=CC2=CC=CC2=C1 GUVXZFRDPCKWEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQQSUOJIMKJQHS-UHFFFAOYSA-N pentaphene Chemical compound C1=CC=C2C=C3C4=CC5=CC=CC=C5C=C4C=CC3=CC2=C1 JQQSUOJIMKJQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 125000002080 perylenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC5=CC=CC(C1=C23)=C45)* 0.000 description 1
- CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N peryrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=3C2=C2C=CC=3)=C3C2=CC=CC3=C1 CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NQFOGDIWKQWFMN-UHFFFAOYSA-N phenalene Chemical compound C1=CC([CH]C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 NQFOGDIWKQWFMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDRCHUGHUHZNKZ-UHFFFAOYSA-N phenyl(piperidin-4-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1CCNCC1 DDRCHUGHUHZNKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSZRYTYCKGZYLB-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-yl(piperidin-3-yl)methanone Chemical compound C1CCCCN1C(=O)C1CCCNC1 OSZRYTYCKGZYLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOXMAOLZXRIELZ-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-yl-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]methanone Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(C(=O)N2CCCCC2)C=C1 YOXMAOLZXRIELZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCNC1 VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1CCNCC1 XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIMBESZRBTVIOD-UHFFFAOYSA-N piperidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCCN1 XIMBESZRBTVIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- 235000013550 pizza Nutrition 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000008741 proinflammatory signaling process Effects 0.000 description 1
- HKJYVRJHDIPMQB-UHFFFAOYSA-N propan-1-olate;titanium(4+) Chemical compound CCCO[Ti](OCCC)(OCCC)OCCC HKJYVRJHDIPMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDRNYKLYADJTMN-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 CDRNYKLYADJTMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N pyridinylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVIFPVRUEPSHLJ-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-yl-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]methanone Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(C(=O)N2CCCC2)C=C1 LVIFPVRUEPSHLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002119 raloxifene hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000002278 reconstructive surgery Methods 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- FMKFBRKHHLWKDB-UHFFFAOYSA-N rubicene Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC3=C2C1=C1C=CC=C2C4=CC=CC=C4C3=C21 FMKFBRKHHLWKDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 208000002491 severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Chemical group 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 210000005065 subchondral bone plate Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008409 synovial inflammation Effects 0.000 description 1
- 229940126703 systemic medication Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960000565 tazarotene Drugs 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- NEMXVXVJGXZDRR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(azetidin-3-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CNC1 NEMXVXVJGXZDRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-piperidin-4-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNCC1 CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZFIDIJKTNDKOV-KWIZKVQNSA-J tetrasodium;[[[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-oxidophosphoryl]oxy-oxidophosphoryl] phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O PZFIDIJKTNDKOV-KWIZKVQNSA-J 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 229940126702 topical medication Drugs 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 231100000721 toxic potential Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 229960001262 tramazoline Drugs 0.000 description 1
- QQJLHRRUATVHED-UHFFFAOYSA-N tramazoline Chemical compound N1CCN=C1NC1=CC=CC2=C1CCCC2 QQJLHRRUATVHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- LZKAPHHZFJPLII-UHFFFAOYSA-N triazolo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical compound C1=CC=NC2=NN(N)N=C21 LZKAPHHZFJPLII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008523 triazolopyridines Chemical class 0.000 description 1
- YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O triazolopyrimidine Chemical compound BrC1=CC=CC(C=2N=C3N=CN[N+]3=C(NCC=3C=CN=CC=3)C=2)=C1 YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005580 triphenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 229960000833 xylometazoline Drugs 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Раскрывают применение производных [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина, а именно, производных 2-циклопропилкарбониламино-5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина, которые имеют формулу, представленную формулой (I). Соединения могут быть использованы для приготовления фармацевтических композиций и могут быть использованы для предупреждения и лечения ряда состояний у млекопитающих, в том числе людей, включающих в качестве неограничивающего примера заболевания, включающие деградацию хряща, деградацию кости и/или сустава; и/или состояния, включающие воспаление или иммунные реакции, такие как болезнь Крона, ревматоидный артрит, псориаз, аллергия дыхательных путей, таких как астма, ринит, ювенильный идиопатический артрит, колит, воспалительные заболевания кишечника, обусловленные действием эндотоксина болезненные состояния, такие как осложнения после шунтирования, или хронические обусловленные действием эндотоксина состояния, способствующие возникновению, например, хронической сердечной недостаточности, заболевания, включающие ухудшение ремоделирования хряща, такие как заболевания, включающие анаболическую стимуляцию хондроцитов, врожденные мальформации хряща, заболевания, связанные с гиперсекрецией IL6, и отторжение трансплантата, такие как отторжение пересаженного органа и пролиферативные заболевания.
Description
Раскрывают применение производных [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина, а именно, производных 2-циклопропилкарбониламино-5-фенил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина, которые имеют формулу, представленную формулой (I). Соединения могут быть использованы для приготовления фармацевтических композиций и могут быть использованы для предупреждения и лечения ряда состояний у млекопитающих, в том числе людей, включающих в качестве неограничивающего примера заболевания, включающие деградацию хряща, деградацию кости и/или сустава; и/или состояния, включающие воспаление или иммунные реакции, такие как болезнь Крона, ревматоидный артрит, псориаз, аллергия дыхательных путей, таких как астма, ринит, ювенильный идиопатический артрит, колит, воспалительные заболевания кишечника, обусловленные действием эндотоксина болезненные состояния, такие как осложнения после шунтирования, или хронические обусловленные действием эндотоксина состояния, способствующие возникновению, например, хронической сердечной недостаточности, заболевания, включающие ухудшение ремоделирования хряща, такие как заболевания, включающие анаболическую стимуляцию хондроцитов, врожденные мальформации хряща, заболевания, связанные с гиперсекрецией 1Ь6, и отторжение трансплантата, такие как отторжение пересаженного органа и пролиферативные заболевания.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами 1ЛК (Янускиназы), семейства тирозинкиназ, которые вовлечены в модуляцию деградации хрящей, деградации суставов и заболеваний, включающих такую деградацию и/или воспаление. Настоящее изобретение также обеспечивает способы получения этих соединений, фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, способы предупреждения и/или лечения заболеваний, включающих деградацию хрящей, деградацию костей и/или суставов, состояний, включающих воспаление или иммунные реакции, обусловленных действием эндотоксина болезненных состояний, рака и отторжения пересаженных органов; и/или способы предупреждения и/или лечения заболеваний, включающих деградацию хрящей, деградацию суставов и/или воспаление, путем введения соединения изобретения.
Янус-киназы (1ЛК-киназы) представляют собой цитоплазматические тирозинкиназы, которые трансдуцируют передачу сигнала цитокинов от мембранных рецепторов к факторам транскрипции 8ТЛТ. Описаны четыре члена семейства 1ЛК-киназ, 1ЛК1, 1ЛК2, 1ЛК3 и ΤΥΚ2. При связывании цитокина с его рецептором члены семейства 1ЛК-киназ ауто- и/или трансфосфорилируют друг друга с последующим фосфорилированием 8ТЛТ-киназ, которые затем мигрируют в ядра для модуляции транскрипции. Внутриклеточная сигнальная трансдукция 1АК-8ТЛТ-киназ использует интерфероны, большую часть интерлейкинов, а также ряд цитокинов и эндокринные факторы, такие как ЕРО, ТРО, ОН, Θ8Μ, ЫЕ, СЫТЕ, 6М-С8Е, РКЬ (УатсЬепкег №. е! а1. (2008)).
Исследование комбинаций генетических моделей и небольших молекул ингибиторов 1АК-киназ открыло терапевтический потенциал нескольких 1АК-киназ. 1АК3-киназа признана в генетике мышей и человека в качестве мишени иммуносупрессии (О'8йеа 1. е! а1. (2004)). Ингибиторы 1АК3-киназы были результативно приняты в клиническую разработку, сначала в отношении отторжения пересаженных органов, но позднее также и в отношении других иммуновоспалительных показаний, таких как ревматоидный артрит (КА), псориаз и болезнь Крона (1Шр://сНшса11па15.до\7).
ТУК2-киназа представляет собой потенциальную мишень для иммуновоспалительных заболеваний, которая признана в генетике человека и в исследованиях нокаутирования мышей (Ьеуу Ό. и ЬоотЦ С. (2007)).
1АК1-киназа представляет собой новую мишень в области иммуновоспалительных заболеваний. 1АК1-киназа гетеродимеризуется с другими 1АК-киназами с трансдуцированием цитокинзависимой провоспалительной передачи сигнала. Таким образом, ингибирование 1АК1-киназы и/или других 1АКкиназ, как предполагают, имеет терапевтический эффект для ряда воспалителных состояний, а также для других заболеваний, обусловленных 1АК-опосредованной сигнальной трансдукцией.
Предпосылки создания изобретения
Хрящ представляет собой несосудистую ткань, хондроциты которой составляют основной клеточный компонент. Хондроциты в нормальном суставном хряще занимают приблизительно 5% объема ткани, при этом внеклеточный матрикс заполняет оставшиеся 95% ткани. Хондроциты секретируют компоненты матрикса, главным образом протеогликаны и коллагены, которые в свою очередь снабжают хондроциты средой, подходящей для их выживания при воздействии механического напряжения. В хряще, тип II коллагена, вместе с типом IX белкового коллагена, скомбинирован в твердые фибриллоподобные структуры, которые придают хрящу большую механическую прочность. Протеогликаны могут поглощать воду и являются ответственными за упругие/эластичные и амортизационные свойства хряща.
Одной из функциональных ролей хряща в суставе является предоставление возможности костям соединяться друг с другом безболезненно. Утрата суставного хряща, следовательно, вызывает трение костей друг о друга, что приводит к боли и к потере подвижности. Деградация хряща может иметь различные причины. В воспалительных артритах, таких как ревматоидный артрит, например, деградация хряща вызвана секрецией протеаз (например, коллагеназ) воспаленными тканями (например, воспаленный синовиальный слой). Деградация хряща также может быть результатом повреждения хряща, в результате несчастного случая, или хирургического вмешательства, или ненормально увеличенной нагрузки или изнашивания и старения. Способность ткани хряща регенерироваться после таких повреждающих факторов ограничена. Хондроциты в поврежденном хряще часто проявляют сниженную активность синтезирования хряща (анаболическая активность) и/или повышенную активность деградирования хряща (катаболическая активность).
Дегенерация хряща является признаком различных заболеваний, среди которых ревматоидный артрит и остеоартрит являются наиболее известными. Ревматоидный артрит (КА) представляет собой хроническое дегенеративное заболевание суставов, характеризующееся воспалением и деструкцией структур суставов. В том случае, когда заболевание недиагностировано, оно приводит к существенной недееспособности и боли вследствие потери функциональности суставов и даже к преждевременной смерти. Цель терапии ревматоидного артрита, следовательно, заключается не в том, чтобы замедлить развитие заболевания, но и добиться ремиссии с тем, чтобы остановить деструкцию суставов. Кроме тяжести исхода заболевания высокий уровень распространения ревматоидного артрита (~0,8% взрослых во всем мире страдают от этого заболевания) означает высокие социально-экономические последствия (что касается обзоров по ревматоидному артриту, мы ссылаемся на обзор 8то1еи аиб 81етет (2003); обзор Ьее аиб
- 1 018587
ХУешЬкШ (2001); обзор С1юу апб Рапау1 (2001); обзор О'Ое11 (2004) и обзор Бйейеш (2003)).
Остеоартрит (также называемый как ОА или артрит изнашивания и старения) представляет собой наиболее обычную форму артрита и характеризуется утратой суставного хряща, часто связанной с гипертрофией кости, и болью. Заболевание в основном поражает руки и испытывающие нагрузку суставы, такие как колени, запястья и кости. Этот процесс истончает хрящ. В том случае, когда площадь поверхности исчезла вследствие истончения, достигается остеоартрит степени I; в том случае, когда площадь тангенциальной поверхности исчезла, достигается остеоартрит степени II. Существуют дополнительные уровни дегенерации и деструкции, которые поражают глубину и слои кальцинированного хряща, которые граничат с субхондральной костью. Что касается большого обзора по остеоартриту, то мы ссылаемся на обзор \У1е1апб е! а1., 2005.
Клинические проявления развития состояния при остеоартрите представляют собой следующее: увеличенный объем сустава, боль, крепитацию (хруст) и функциональную недееспособность, которые приводят к боли и сниженной подвижности суставов. В том случае, когда заболевание развивается дальше, то появляется боль в состоянии покоя. Если состояние сохраняется без коррекции и/или терапии, то сустав разрушается, приводя к недееспособности. Тогда требуется реконструктивная хирургия с полным протезированием.
Терапевтические способы коррекции поражений суставного хряща, которые появляются в ходе остеоартритического заболевания, были разработаны, но на настоящий момент ни один из них не способен быть промежуточным звеном регенерации суставного хряща ίη 8Йи и ίη νίνο.
Остеоартрит трудно лечить. В настоящее время нет доступного средства для лечения, и лечение фокусируется на обезболивании и на предотвращении наступления деформации пораженного сустава. Обычные виды лечения включают применение нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (ΝδΑΣΟδ). Биологически активные добавки, такие как хондроитин-сульфат и глюкозаминсульфат, рекомендованы в качестве безопасных и эффективных методов лечения остеоартрита, последнее клиническое испытание открыло то, что оба вида лечения не снижали боль, сопутствующую остеоартриту. (С1едд е! а1., 2006). В своей совокупности нет доступных модифицирующих течение заболевания остеоартритических лекарственных средств.
В тяжелых случаях может быть необходима замена сустава. В особенности это имеет место в отношении запястий и коленей. Если сустав является чрезвычайно болезненным и не может быть заменен, он может быть подвергнут сращиванию. Эта процедура останавливает боль, но приводит к постоянной утрате функции сустава, что делает ходьбу и сгибание затруднительными.
Другое возможное лечение представляет собой трансплантацию культивированных аутологичных хондроцитов. Здесь, у пациента берут хондральный клеточный материал, посылают в лабораторию, где его выращивают. Затем материал имплантируют в поврежденные ткани с тем, чтобы закрыть дефекты ткани.
Другое лечение включает внутрисуставную инстилляцию препарата Ну1ап С-Е 20 (например, 8упνίδο®. Нуа1дап®, Ατίζ®), вещества, которое улучшает временно реологические свойства синовиальной жидкости, производя почти мгновенное ощущение свободного движения и заметное снижение боли.
Другие опубликованные способы включают применение сухожильных, периостальных, фасциальных, мышечных или перихондральных графтов; имплантацию фибрина или культивированных хондроцитов; имплантацию синтетических матриксов, таких как коллаген, углеродные нити; введение электромагнитных полей. Все из упомянутых способов предоставляли минимальные и недостаточные эффекты, дающие в результате ткань плохого качества, которая не может ни выдерживать утяжеленную нагрузку, ни давать возможность восстановления суставной функции с нормальным движением.
Стимуляция анаболических процессов, блокирование катаболических процессов или комбинация этих двух методов могут приводить к стабилизации хряща и, возможно, даже к реверсии нарушения и, следовательно, могут предотвращать дальнейшее развитие заболевания. Различные триггеры могут стимулировать анаболическую стимуляцию хондроцитов. Инсулиноподобный фактор роста I (1СБ-1) представляет собой численно преобладающий фактор роста в синовиальной жидкости и стимулирует синтез как протеогликанов, так и коллагена. Также было показано, что члены семейства костных морфогенетических белков (ВМР), в особенности ВМР2, ВМР4, ВМР6 и ВМР7, и члены семейства βтрансформирующих факторов роста (ТСБ-β) человека могут индуцировать анаболическую стимуляцию хондроцитов (СйиЬшккауа апб Киейпет, 2003). Недавно было идентифицировано соединение, которое индуцирует анаболическую стимуляцию хондроцитов (И8 6500854; ЕР 1391211). Однако большинство из этих соединений проявляют тяжелые побочные эффекты и, как следствие, существует сильная потребность в соединениях, которые стимулируют дифференцировку хондроцитов без этих побочных эффектов.
УапбеДппНе е! а1. (^О 2005/124342) открыли 1АК1-киназу в качестве мишени, ингибирование которой могло бы иметь терапевтическую значимость для нескольких заболеваний, включающих остеоартрит. 1АК1-киназы принадлежат к семейству Янус-киназ (1АК-киназы), состоящему из цитоплазматических тирозинкиназ, участвующих в опосредованной рецепторами цитокинов внутриклеточной сигналь
- 2 018587 ной трансдукции. Семейство 1АК-киназ состоит из 4 членов: 1ЛК1-киназа, 1ЛК2-киназа, 1ЛК3-киназа и ТУК2-киназа. 1ЛК-киназы рекрутируются рецепторами цитокинов, при связывании цитокина, с последующей гетеродимеризацией рецептора цитокина и общей субъединицы рецептора (обычная цепь γ-с, др130). Затем 1ЛК-киназы активируются посредством ауто- и/или трансфосфорилирования с помощью другой 1ЛК-киназы, что приводит к фосфорилированию рецепторов и к рекрутированию и фосфорилированию членов семейства (сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции)-белков (белки 8ТАТ). Фосфорилированные белки 8ТАТ димеризуются и проникают в ядра, где они связываются с энхансерной областью цитокинотвечающих генов. Нокаутирование гена 1ЛК1-киназы у мышей показало то, что 1ЛК1-киназа играет важнейшие и неизбыточные роли во время развития: мыши с нокаутированным геном 1ЛК1-киназы (1АК1-/-мыши) умирали в пределах 24 ч после рождения, и развитие лимфоцитов было сильнейшим образом нарушено (снижено). Кроме того, клетки с нокаутированным геном 1АК1-киназы (1ЛК1-/-клетки) были нереакционноспособными или менее реакционноспособными по отношению к цитокинам, которые используют рецепторы цитокинов класса II, рецепторы цитокинов, которые используют субъединицу γ-с для передачи сигнала, и семейство рецепторов цитокинов, которые используют субъединицу др130 для передачи сигнала (КоШд е! а1., 1998).
Различные группы участвовали в передаче сигнала 1АК-8ТЛТ-киназ в биологии хондроцитов. Ы е! а1. (2001) показали, что онкостатин М индуцирует экспрессию генов ММР и Т1МР3 в первичных хондроцитах посредством активации сигнальных путей 1АК/8ТЛТ- и МАРК-киназ. Окай е! а1. (2003) показали, что опосредованное интерфероном-γ ингибирование коллагена II в хондроцитах включает передачу сигнала 1АК-8ТЛТ-киназ. Ю-β индуцирует катаболизм хряща путем снижения экспрессии компонентов матрикса и путем индуцирования экспрессии коллагеназ и индуцируемой синтазы оксида азота (N082), которая обуславливает продуцирование оксида азота (N0). О1его е! а1. (2005) показали, что лептин и (К1β синергистически индуцировали продуцирование N0 или экспрессию мРНК синтазы N082 в хондроцитах и что то было подвергнуто блокаде посредством ингибитора 1АК-киназ. ЬедеиЗге е! а1. (2003) показали, что Шб/рецептор (Иб индуцировал отрицательную регуляцию генов коллагена II типа специфического матрикса хряща, центрального белка аггрекана и белка сшивок в суставных хондроцитах быка и что это было обусловлено передачей сигнала 1АК-8ТЛТ-киназ. Следовательно, эти наблюдения позволяют предположить роль в отношении активности 1АК-киназ в гомеостазе хряща и терапевтические возможности ингибиторов 1АК-киназ.
Члены семейства 1АК-киназ были вовлечены в дополнительные состояния, включающие миелопролиферативные нарушения (О'8иШуаи е! а1., 2007, Мо1. Iттиηо1. 44(10):2497-506), где были идентифицированы мутации 1АК2-киназ. Это указывает на то, что ингибиторы 1АК-киназ, в частности 1АК2киназ, также могут быть использованы в лечении миелопролиферативных нарушений. Кроме того, семейство 1АК-киназ, в частности 1АК1-киназа, 1АК2-киназа и 1АК3-киназа, было связано с раковыми заболеваниями, в частности с лейкемиями, например с острой миелоидной лейкемией (О'8иШуаи е! а1., Мо1. Iттиηо1. 44(10):2497-506; Х1аид е! а1., 2008, ШеийТкайои о! котабс 1АК1 ти!а!юик ίη райеи!к \νί11ι аси!е туе1о13 1еикеш1а В1оой Риъ! ЕЗйюи Рарег, ранее опубликованной он-лайн 26 декабря 2007; ЭО! 10.1182/Ь1оой-2007-05-090308) и с острой лимфобластной лейкемией (МиШдкаи е! а1., 2009) или с солидными опухолями, например с лейомиосаркомой матки (СоиЧайшекси е! а1., 2007, ТгеиЗк ίη Вюскетюа1 8с1еисек 33(3): 122-131), с раком предстательной железы (Тат е! а1., 2007, Вийбй 1оигиа1 о! Сапсег, 97, 378-383). Эти результаты указывают на то, что ингибиторы 1АК-киназ, в частности 1АК1-киназ и/или 1АК2-киназ, также могут иметь применение в лечении раковых заболеваний (лейкемии и солидных опухолей, например лейомиосаркомы, рака предстательной железы).
Кроме того, заболевание Кастлемана, множественная миелома, мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит, псориаз и саркома Капоши, вероятно, возникают вследствие гиперсекреции цитокина Е-б, биологические эффекты которого обусловлены внутриклеточной передачей сигнала 1АК-8ТАТкиназ (Те!чу1 Nака, №п1пго №кШто!о аий ТаЗатйки КЫчтоЮ. Άπΐιπίίκ Век. 2002, 4 (кирр1. 3):82338242). Этот результат показывает, что ингибитор 1АК-киназ также может найти применение в лечении вышеупомянутых заболеваний.
Связь с аутоиммунными заболеваниями была установлена для 1АК3- и ТУК2-киназ. Мутации 1АК3-киназ и также γ-с-цепи рецепторов компонентов передачи сигнала в обратном направлении и рецептора Ш7 служат причиной в совокупности для ~70% случаев возникновения тяжелого комбинированного иммунодефицита у человека (О'81еа е! а1., 2004). Следует отметить, что 1АК1-киназа кооперируется с 1АК3-киназой в трансдуцировании сигналов от γ-с-цепи рецепторов. Полиморфизмы ТУК2киназы наблюдают при системной эритематозной волчанке (8ЬЕ) (О'8иШуаи е! а1., 2007, Мо1. Iттиио1. 44(10):2497-506). Следовательно, направленное воздействие на семейство 1АК-киназ может обеспечить терапевтическую возможность в области иммуновоспалительных заболеваний.
Текущие виды терапии не являются удовлетворительными, и, следовательно, сохраняется потребность в установлении дополнительных соединений, которые могут быть полезны в лечении заболеваний, включающих деградацию хрящей, деградацию костей и/или суставов, например остеоартрита; и/или состояний, включающих воспаление или иммунные реакции, такие как болезнь Крона, ревматоидный арт
- 3 018587 рит, псориаз, аллергия дыхательных путей (например, астма, ринит), ювенильный идиопатический артрит, колит, воспалительные заболевания кишечника, обусловленные действием эндотоксина болезненные состояния (например, осложнения после шунтирования или хронические обусловленные действием эндотоксина состояния, способствующие возникновению, например, хронической сердечной недостаточности), заболевания, включающие ухудшение ремоделирования хряща (например, заболевания, включающие анаболическую стимуляцию хондроцитов), врожденные мальформации хряща, заболевания, связанные с гиперсекрецией 1Ь6, и отторжение трансплантата (например, отторжение пересаженного органа). Ингибиторы ΙΆΚ-киназ также могут найти применение в лечении пролиферативных заболеваний. В частности, ингибиторы ΙΆΚ-киназ находят применение в лечении раковых заболеваний, в особенности, лейкемий и солидных опухолей (например, лейомиосаркомы матки, рака предстательной железы). Настоящее изобретение, таким образом, обеспечивает соединения, способы для их изготовления и фармацевтические композиции, содержащие соединение изобретения вместе с подходящим фармацевтическим носителем. Настоящее изобретение также обеспечивает применение соединения изобретения в получении лекарственного препарата для лечения дегенеративных заболеваний суставов.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение основано на открытии того, что ингибиторы ΙΆΚ-киназы являются полезными в лечении заболеваний, включающих деградацию хряща, деградацию кости и/или сустава, например остеоартрита; и/или состояний, включающих воспаление или иммунные реакции, таких как болезнь Крона, ревматоидный артрит, псориаз, аллергия дыхательных путей (например, астма, ринит), ювенильный идиопатический артрит, колит, воспалительные заболевания кишечника, обусловленные воздействием эндотоксина болезненные состояния (например, осложнения после шунтирования или хронические обусловленные действием эндотоксина состояния, способствующие возникновению, например, хронической сердечной недостаточности), заболевания, включающие ухудшение ремоделирования хряща (например, заболевания, включающие анаболическую стимуляцию хондроцитов), врожденные мальформации хряща, заболевания, связанные с гиперсекрецией 1Ь6, и отторжение трансплантата (например, отторжение пересаженного органа). Ингибиторы ΙΆΚ-киназ также могут найти применение в лечении пролиферативных заболеваний. В частности, ингибиторы ΙΆΚ-киназ находят применение в лечении раковых заболеваний, в особенности, лейкемий и солидных опухолей (например, лейомиосаркомы матки, рака предстательной железы). Настоящее изобретение также обеспечивает способы для получения этих соединений, фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, и способы лечения заболеваний, включающих деградацию хряща, деградацию сустава и/или воспаление хряща, путем введения соединения изобретения.
В связи с вышеизложенным в первом аспекте изобретения раскрывают применение 1,2,4триазоло[1,5-а]пиридиновых соединений, имеющих формулу (I)
в которой
Ь1 выбирают из одинарной связи, -О-, -С(О)-, -С[=И(К4а)]-, -И(К4а)-, -СОИ(К4а)-, -8О2И(К4а)-, -8(0)2-, -И(К4а)СО-, -СИ2-И(К4а)- или -И(К4а)8О2-;
К3Ь независимо выбирают из замещенного или незамещенного С6-10арила, замещенного или незамещенного С3-С7 циклоалкила, замещенного или незамещенного 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8, замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8; или
К3Ь независимо выбирают из О-К3с, ΝΗ-Κ3°, СО-К3с и СХ'Ж (К4а)-К3с;
К3с независимо выбирают из замещенного С1-С6алкила, замещенного или незамещенного С6-10арила, замещенного или незамещенного С3-С7циклоалкила, замещенного или незамещенного 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8, замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8;
каждый К4а независимо выбирают из Н, С1-С6алкила, замещенного С1-С6алкила, С3-С7циклоалкила;
причем заместители в определениях К3Ь , К3с, К4а выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -КК'8О2К, -8О2ККК', -С(О)К, -С(О)ОК, ОС(О)К, -ЯК'С(О)К, -С(О)ЯКК', -ΝΚΚ', -(СК'К')тОК', где каждый К независимо выбран из Н, С1-С8алкила, -(СН2)1(С6-С10арила), -(СН2)1(5-10-членного гетероарила, включающего 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О, или 8), -(СН2)1(С3-С10циклоалкила) и -(СН2)1(4-10-членного гетероциклоалкила, включающего 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О, или 8), где 1 представляет целое число 0-4;
любая алкильная группа может быть замещена галогеном или ОН;
любой арил, гетероарил, циклоакил или гетероциклоалкил могут быть замещены замещенным или
- 4 018587 незамещенным Сд-С/алкилом. галогеном, незамещенным Сд-С/алкокси. незамещенным С1-С4галогеналкилом, незамещенным С1-С4гидроксиалкилом или незамещенным С1-С4галогеналкокси или ОН;
каждый К' независимо представляет Н или С1-С6алкил;
п1 равно 0, 1, 2, 3 или 4;
при условии, что
ί) когда Ь1 представляет собой -Ο-, -Ν(Κ4α)-, -СН2-Ы(К4а)-, -СОЫ(К4а)- или -§Ο2Ν(Κ4α)- и К3Ь является отличным от циклоалкила, арила или 5-10-членного гетероарила, тогда п1 равен 1, 2, 3 или 4;
ίί) когда Ь1 представляет собой связь, п1 равен 0, и К3Ь представляет собой -ОК3с, тогда К3с является отличным от Ме или СР3;
или его фармацевтически приемлемая соль, в лечении и/или предупреждении заболеваний, включающих деградацию хряща, деградацию кости и/или сустава; и/или состояний, включающих воспаление или иммунные реакции, таких как болезнь Крона, ревматоидный артрит, псориаз, аллергия дыхательных путей, ювенильный идиопатический артрит, колит, воспалительные заболевания кишечника, обусловленные действием эндотоксина болезненные состояния, заболевания, включающие ухудшение ремоделирования хряща, врожденные мальформации хряща, болезни Кастлемена, множественной миеломы, псориаза, саркомы Капоши и/или месангиального пролиферативного гломерунефрита и отторжение трансплантата; или пролиферативных заболеваний.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение раскрывает применение 1,2,4-триазоло[1,5а]пиридиновых соединений формулы I, которые способны быть действенными в модулировании активности ΙΆΚ-кнназ ίη νίνο.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей для лечения и/или предупреждения заболеваний, включающих деградацию хряща, деградацию кости и/или сустава, например остеоартрита; и/или состояний, включающих воспаление или иммунные реакции, такие как болезнь Крона, ревматоидный артрит, псориаз, аллергия дыхательных путей (например, астма, ринит), ювенильный идиопатический артрит, колит, воспалительные заболевания кишечника, обусловленные действием эндотоксина болезненные состояния (например, осложнения после шунтирования или хронические обусловленные действием эндотоксина состояния, способствующие возникновению, например, хронической сердечной недостаточности), заболевания, включающие ухудшение ремоделирования хряща (например, заболевания, включающие анаболическую стимуляцию хондроцитов), врожденные мальформации хряща, заболевания, связанные с гиперсекрецией 1Ьб, и отторжение трансплантата (например, отторжение пересаженного органа) или пролиферативных заболеваний.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения изобретения в лечении или в предупреждении состояния, выбранного из состояний, перечисленных в этом документе, особенно таких состояний, которые могут быть связаны с аберрантной активностью .ГАК-киназ, таких как заболевания, включающие деградацию хряща, деградацию кости и/или сустава, например остеоартрит; и/или состояния, включающие воспаление или иммунные реакции, такие как болезнь Крона, ревматоидный артрит, псориаз, аллергия дыхательных путей (например, астма, ринит), ювенильный идиопатический артрит, колит, воспалительные заболевания кишечника, обусловленные действием эндотоксина болезненные состояния (например, осложнения после шунтирования или хронические обусловленные действием эндотоксина состояния, способствующие возникновению, например, хронической сердечной недостаточности), заболевания, включающие ухудшение ремоделирования хряща (например, заболевания, включающие анаболическую стимуляцию хондроцитов), врожденные мальформации хряща, заболевания, связанные с гиперсекрецией 1Ьб, и отторжение трансплантата (например, отторжение пересаженного органа). Ингибиторы 1АК-киназ также могут найти применение в лечении пролиферативных заболеваний. В частности, ингибиторы 1АК-киназ находят применение в лечении раковых заболеваний, в особенности лейкемий и солидных опухолей (например, лейомиосаркомы матки, рака предстательной железы). В конкретном варианте осуществления состояние выбирают из воспаления, такого как ревматоидный артрит, ювенильный идиопатический артрит, псориаз, аллергия дыхательных путей (например, астма, ринит), воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона, колит), обусловленные действием эндотоксина болезненные состояния (например, осложнения после шунтирования или хронические обусловленные действием эндотоксина состояния, способствующие возникновению, например, хронической сердечной недостаточности) и отторжение пересаженного органа; и деградации или дегенерации хряща, кости и/или сустава, такой как остеоартрит.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения изобретения в лечении или в предупреждении пролиферативных нарушений, в частности ракового заболевания, (например, солидные опухоли), лейкемий, множественной миеломы или псориаза.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения изобретения в лечении или в предупреждении состояния, которое причинно связано с аномальной активностью 1АК-киназ.
Другие цели и преимущества изобретения станут ясны специалистам в данной области из рассмот
- 5 018587 рения раздела, обеспечивающего подробное описание изобретения.
Подробное описание изобретения
Следующие термины, как подразумевают, имеют значения, представленные сразу же ниже, и являются полезными в понимании описания и предполагаемого объема настоящего изобретения.
При описании изобретения, которое может включать соединения, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений и композиций, следующие термины, если присутствуют, имеют следующие значения, если не указано иное. Также следует понимать, что описанные в этом документе любые фрагменты, определенные далее ниже, могут быть замещены разнообразными заместителями и что соответственные определения предназначены для включения таких замещенных фрагментов в пределах их объема, который изложен ниже. Если не установлено иное, термин замещенный должен быть определен так, как изложено ниже. Следует дополнительно понимать, что термины группы и радикальные группы могут считаться взаимозаменяемыми при использовании в этом документе.
Ацил относится к радикальной группе -С(О)К20, где К20 представляет собой водород, С1-С8алкил, С3-С10циклоалкил, С3-С10циклоалкилметил, 4-10-членный гетероциклоалкил, арил, арилалкил, 5-10членный гетероарил или гетероарилалкил, которые определены в этом документе. Репрезентативные примеры включают формил, ацетил, циклогексилкарбонил, циклогексилметилкарбонил, бензоил и бензилкарбонил, но не ограничиваются этим. Характерными ацильными группами являются -С(О)Н, -С(О)С1-С8алкил, -С(О)-(СН2)1(С6-С10арил), -С(О)-(СН2)1(5-10-членный гетероарил), -С(О)-(СН2)1(С3-С10циклоалкил) и -С(О)-(СН2)1(4-10-членный гетероциклоалкил), где ΐ представляет собой целое число от 0 до 4.
Замещенный ацил относится к радикальной группе -С(О)К21, где К21 независимо представляет собой С1-С8алкил, замещенный галогеном или гидроксигруппой; или С3-С10циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, С6-С10арил, арилалкил, 5-10-членный гетероарил или гетероарилалкил, каждый из которых замещен незамещенным С1-С4алкилом, галогеном, незамещенной С1-С4алкоксигруппой, незамещенным С1-С4галогеналкилом, незамещенным С1-С4гидроксиалкилом или незамещенной С1-С4галогеналкоксигруппой или гидроксигруппой.
23 22
Ациламиногруппа относится к радикальной группе ΝΚ С(О)К , где К представляет собой водород, С1-С8 алкил, С3-С10циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, С6-С10арил, арилалкил, 5-10членный гетероарил или гетероарилалкил, и К23 представляет собой водород, С1-С8алкил, С3-С10циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, С6-С10арил, арилалкил, 5-10-членный гетероарил или гетероарилалкил, которые определены в этом документе. Характерная ациламиногруппа включает формиламиногруппу, ацетиламиногруппу, циклогексилкарбониламиногруппу, циклогексилметилкарбониламиногруппу, бензоиламиногруппу и бензилкарбониламиногруппу, но не ограничивается этим.
Характерные ациламиногруппы представляют собой -ЫК^'ЦОкУ-Уалкил, -№21'С(О)-(СН2\(С6С10арил), -№21'С(О)-(СН2Х (5-10-членный гетероарил), -№21'С(О)-(СН2\(С3-С10циклоалкил) и -NΚ21'С(О)-(СН2)ΐ (4-10-членный гетероциклоалкил), где ΐ представляет собой целое число от 0 до 4, каждый К21' независимо представляет собой Н или С1-С8алкил.
Замещенная ациламиногруппа относится к радикальной группе -ЫК24С(О)К25, где
К24 независимо представляет собой Н, С1-С8алкил, замещенный галогеном или гидроксигруппой; или С3-С10циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, С6-С10арил, арилалкил, 5-10-членный гетероарил или гетероарилалкил, каждый из которых замещен незамещенным С1-С4алкилом, галогеном, незамещенной С1-С4алкоксигруппой, незамещенным С1-С4галогеналкилом, незамещенным С1-С4гидроксиалкилом, или незамещенной С1-С4галогеналкоксигруппой или гидроксигруппой; и
К25 независимо представляет собой Н, С1-С8алкил, замещенный галогеном или гидроксигруппой; или С3-С10циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, С6-С10арил, арилалкил, 5-10-членный гетероарил или гетероарилалкил, каждый из которых замещен незамещенным С1-С4алкилом, галогеном, незамещенной С1-С4алкоксигруппой, незамещенным С1-С4галогеналкилом, незамещенным С1-С4гидроксиалкилом, или незамещенной С1-С4галогеналкоксигруппой или гидроксилом;
при условии, что по меньшей мере один из заместителей: К24 или К25 является отличным от Н.
Алкоксигруппа относится к группе -ОК26, где К26 представляет собой С1-С8алкил. Конкретные алкоксигруппы представляют собой метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, нбутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, н-пентоксигруппу, н-гексоксигруппу и 1,2диметилбутоксигруппу. Конкретные алкоксигруппы являются низшими алкоксигруппами, то есть имеют от 1 до 6 атомов углерода. Дополнительные конкретные алкоксигруппы имеют от 1 до 4 атомов углерода.
Замещенная алкоксигруппа относится к алкоксигруппе, замещенной одной или несколькими группами из тех групп, которые перечислены в определении замещенного в этом документе, и в особенности относится к алкоксигруппе, имеющей 1 или более заместителей, например от 1 до 5 заместителей, особенно от 1 до 3 заместителей и в особенности 1 заместитель, выбранный из группы, состоящей из аминогруппы, замещенной аминогруппы, С6-С10арила, -О-арила, карбоксила, цианогруппы. С3-С10циклоалкила, 4-10-членного гетероциклоалкила, галогена, 5-10-членного гетероарила, гидроксила, нитрогруппы, тиоалкоксигруппы, тио-О-арила, тиола, алкил-8-(О)-, арил-8-(О)-, алкил-8-(О)2- и арил-8-(О)2-. Показательные замещенные алкоксигруппы представляют собой -О-(СН2)1(С6-С10арил), -О-(СН2)1(5-10
- 6 018587 членный гетероарил), -О-(СН2)1(Сз-С1оЦиклоалкил) и -О-(СН2)1(4-10-членный гетероциклоалкил), где ΐ является целым числом от 0 до 4, и любые присутствующие арильные, гетероарильные, циклоалкильные или гетероциклоалкильные группы могут быть сами по себе замещены незамещенным С1-С4алкилом, галогеном, незамещенной С1-С4алкоксигруппой, незамещенным С1-С4галогеналкилом, незамещенным С1-С4гидроксиалкилом или незамещенной С1-С4галогеналкоксигруппой или гидроксилом. Конкретные показательные замещенные алкоксигруппы представляют собой ОСР3, ОСН2СР3, ОСН2Рй, ОСН2циклопропил, ОСН2СН2ОН, ОСН2СН^Ме2.
Алкоксикарбонил относится к радикальной группе -С(О)-ОК27, где К27 представляет собой С1-С8 акил, С3-С10циклоалкил, С3-С10циклоалкилалкил, 4-10-членный гетероциклоалкилалкил, арилалкил или 5-10-членный гетероарилалкил, которые определены в этом документе. Показательные алкоксикарбонильные группы представляют собой С(О)О-С1-С8алкил, -С(О)О-(СН2ф(С6-С10арил), -С(О)О-(СН2ф(5-10членный гетероарил), -С(О)О-(СН2)фС3-С10циклоалкил) и -С(О)О-(СН2ф(4-10-членный гетероциклоалкил) , где ΐ является целым числом от 0 до 4.
Замещенный алкоксикарбонил относится к радикальной группе -С(О)-ОК28, где К28 представляет собой С1-С8акил, С3-С10циклоалкил, С3-С10циклоалкилалкил или 4-10-членный гетероциклоалкилалкил, каждый из которых замещен галогеном, замещенной или незамещенной аминогруппой или гидроксигруппой; или С6-С10арилалкил или 5-10-членный гетероарилалкил, каждый из которых замещен незамещенным С1-С4алкилом, галогеном, незамещенной С1-С4алкоксигруппой, незамещенным С1-С4галогеналкилом, незамещенным С1-С4гидроксиалкилом или незамещенной С1-С4галогеналкоксигруппой или гидроксилом.
Алкил означает неразветвленный или разветвленный алифатический углеводород, имеющий 1-20 атомов углерода. Особый алкил имеет 1-12 атомов углерода. Более особый представляет собой низший алкил, который имеет 1-6 атомов углерода. Дополнительная особая алкильная группа имеет 1-4 атома углерода. Показательные группы с прямой цепью включают метил, этил, н-пропил, и н-бутил. Разветвленный означает, что одна или более низших алкильных групп, таких как метил, этил, пропил или бутил, являются присоединенными к линейной алкильной цепи, характерные группы с разветвленной цепью включают изопропил, изобутил, трет-бутил и изоамил.
Замещенный алкил относится к алкильной группе, замещенной галогеном или ОН.
Арил относится к одновалентной ароматической углеводородной группе, полученной удалением одного атома водорода от одного атома углерода исходной ароматической циклической системы. В особенности, арил относится к ароматической циклической структуре, моноциклической или полициклической, которая включает от 6-10 кольцевых членов. В том случае, когда арильная группа представляет собой моноциклическую кольцевую систему, она предпочтительно содержит 6 атомов углерода. Обычные арильные группы включают группы, полученные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, флуорантена, флуорена, гексацена, гексафена, гексалена, аз-индацена, сим-индацена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пента-2,4диена, пентацена, пенталена, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плиадена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена и тринафталина, но не ограничиваются этим. Особенно арильные группы включают фенил, нафтил, инденил и тетрагидронафтил.
Замещенный арил относится к арильной группе, замещенной одной или несколькими группами из тех групп, которые перечислены в определении замещенного в этом документе, и особенно относится к арильной группе, которая может быть необязательно замещена 1 или более заместителями. Конкретно, замещенный арил относится к арильной группе, замещенной одной или более группами, выбранными из галогена, С1-С8алкила, С1-С8галогеналкила, С1-С8галогеналкоксигруппы, гидроксигруппы, С1С8алкоксигруппы.
Примеры репрезентативных замещенных арилов включают следующее:
В этих формулах один из заместителей К49 или К50 может представлять собой водород, и по меньшей мере один из заместителей К49 или К50 независимо выбирают из С1-С8алкила, С1-С8алкоксигруппы.
Азидогруппа относится к радикальной группе -Ν3.
Циклоалкил относится к циклическим неароматическим гидрокарбильным группам, имеющим от 3 до 10 атомов углерода. Такие циклоалкильные группы включают в качестве примера однокольцевые структуры, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
Замещенный циклоалкил относится к циклоалкильной группе, которая определена выше, замещенной одной или несколькими группами из тех групп, которые перечислены в определении замещенного в этом документе, и особенно относится к циклоалкильной группе, имеющей 1 или более заместителей, например от 1 до 5 заместителей, особенно от 1 до 3 заместителей, в особенности 1 заместитель.
- 7 018587
Цианогруппа относится к радикальной группе -ΟΝ.
Галогено или галоген относится к фтору (Г), хлору (С1), брому (Вг) и йоду (I). Конкретные галогеногруппы представляют собой либо фтор, либо хлор.
Г етеро в том случае, когда используют для описания соединения или группы, присутствующей в соединении, означает, что один или более атомов углерода в соединении или в группе были заменены гетероатомом азота, кислорода или серы. Гетеро может быть применен к любым гидрокарбильным группам, описанным выше, таким как алкил, например гетероалкил, циклоалкил, например гетероциклоалкил, арил, например гетероарил, циклоалкенил, например циклогетероалкенил, и тому подобное, имеющим от 1 до 5, в особенности от 1 до 3 гетероатомов.
Гетероарил означает ароматическую циклическую структуру, моноциклическую или полициклическую, которая включает один или более гетероатомов и 5-12 кольцевых членов, более обычно 5-10 кольцевых членов. Гетероарильная группа может представлять собой, например, 5-членное или 6членное моноциклическое кольцо или бициклическую структуру, образованную из конденсированных 5и 6-членных колец, или из двух конденсированных 6-членных колец, или в качестве дополнительного примера из двух конденсированных 5-членных колец. Каждое кольцо может содержать вплоть до четырех гетероатомов, обычно выбранных из азота, серы и кислорода. Обычно гетероарильное кольцо будет содержать вплоть до 4 гетероатомов, более обычно вплоть до 3 гетероатомов, более обычно вплоть до 2, например 1 гетероатом. В одном варианте осуществления гетероарильное кольцо содержит по меньшей мере 1 атом азота в кольце. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или, по существу, неосновными, как в случае азота в индоле или в пирроле. В большинстве случаев число основных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включая любые аминогруппы-заместители кольца, будет составлять менее 5. Примеры 5-членных моноциклических гетероарильных групп включают пиррольные, фурановые, тиофеновые, имидазольные, фуразановые, оксазольные, оксадиазольные, оксатриазольные, изоксазольные, тиазольные, изотиазольные, пиразольные, триазольные группы, но не ограничиваются этим. Примеры 6-членных моноциклических гетероарильных групп включают пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и триазин, но не ограничиваются этим. Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих 5-членное кольцо, конденсированное с другим 5-членным кольцом, включают имидазотиазол и имидазоимидазол, но не ограничиваются этим. Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих 6-членное кольцо, конденсированное с 5-членным кольцом, включают бензофурановые, бензотиофеновые, бензимидазольные, бензоксазольные, изобензоксазольные, бензизоксазольные, бензтиазольные, бензизотиазольные, изобензофурановые, индольные, изоиндольные, изоиндолоновые, индолизиновые, индолиновые, изоиндолиновые, пуриновые (например, аденин, гуанин), индазольные, пиразолопиримидиновые, триазолопиримидиновые, бензодиоксольные и пиразолопиридиновые группы, но не ограничиваются этим. Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих два конденсированных 6-членных кольца, включают хинолиновые, изохинолиновые, хромановые, тиохромановые, хроменовые, изохроменовые, хромановые, изохромановые, бензодиоксановые, хинолизиновые, бензоксазиновые, бензодиазиновые, пиридопиридиновые, хиноксалиновые, хиназолиновые, циннолиновые, фталазиновые, нафтиридиновые и птеридиновые группы, но не ограничиваются этим. Конкретные гетероарильные группы представляют собой гетероарильные группы, полученные из тиофена, пиррола, бензотиофена, бензофурана, индола, пиридина, хинолина, имидазола, оксазола и пиразина.
Примеры репрезентативного арила, имеющего гетероатомы, содержащий замещение, включают следующее:
где каждый выбирают из С(К54)2, ΝΚ54, О и 8; и каждый Υ выбирают из карбонила, ΝΚ54, О и 8; и К54 представляет собой независимо водород, С1-С8алкил, С3-С10циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, С6-С10арил, 5-10-членный гетероарил.
Примеры репрезентативных гетероарилов включают следующее:
- 8 018587
где каждый Υ выбирают из карбонила, Ν, КК55, О и 8; и К55 независимо представляет собой водород, Сг С8алкил, С3-С10циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, С6-С10арил, и 5-10-членный гетероарил.
Используемый в этом документе термин гетероциклоалкил относится к 4-10-членному, стабильному гетероциклическому неароматическому кольцу и/или включает конденсированные кольца, содержащие один или более гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8. Конденсированная гетероциклическая кольцевая система может включать карбоциклические кольца и требует включения только одного гетероциклического кольца. Примеры гетероциклических колец включают морфолин, пиперидин (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил) , пирролидин (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), пирролидон, пиран (2Н-пиран или 4Н-пиран), дигидротиофен, дигидропиран, дигидрофуран, дигидротиазол, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, диоксан, тетрагидропиран (например, 4-тетрагидропиранил), имидазолин, имидазолидинон, оксазолин, тиазолин, 2-пиразолин, пиразолидин, пиперазин и Ν-алкилпиперазины, такие как Ν-метилпиперазин, но не ограничиваются этим. Дополнительные примеры включают тиоморфолин и его 8-оксид и 8,8-диоксид (в особенности тиоморфолин). Еще дополнительные примеры включают азетидин, пиперидон, пиперазон и Ν-алкилпиперидины, такие как Ν-метилпиперидин. Конкретные примеры гетероциклоалкильных групп показаны в следующих иллюстративных примерах:
где каждый Υ выбирают из СК56, С(К56)2, ΝΚ56, О и 8; и каждый Υ выбирают из ΝΚ56, О и 8; и К56 независимо представляет водород, С1-С8алкил, С3-С10циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил, С6-С10арил, и 5-10-членный гетероарил. Эти гетероциклоалкильные кольца могут быть необязательно замещены одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из ацила, ациламиногруппы, ацилоксигруппы (-О-ацил или -ОС(О)К20), алкоксигруппы, алкоксикарбонила, алкоксикарбониламиногруппы (-ΝΚ''-алкоксикарбонил или -ИИ-С(О)-ОК27), аминогруппы, замещенной аминогруппы, аминокарбонила (амидогруппа или -С(О)-ИК2), аминокарбониламиногруппы (-ΝΚ'^^-ΝΚ'^), аминокарбонилоксигруппы (-О-С(О)-ИК2), аминосульфонила, сульфониламиногруппы, арила, -О-арила, азидогруппы, карбоксила, цианогруппы, циклоалкила, галогена, гидроксигруппы, нитрогруппы, тиола, -8-алкила, -8арила, -8(О)-алкила, -8(О)-арила, 8(О)2-алкила и -8(О)2-арила. Группы-заместители включают карбонил или тиокарбонил, который обеспечивает, например, производные лактама и мочевины.
Гидроксигруппа относится к радикальной группе -ОН.
Нитрогруппа относится к радикальной группе -ΝΌ2.
Замещенный относится к группе, в которой один или более атомов водорода, каждый независимо, заменены одинаковыми или различными заместителями.
Среднему специалисту в области органического синтеза будет ясно, что максимальное число гетероатомов в стабильном, химически возможном (допустимом) гетероциклическом кольце, является ли оно ароматическим или неароматическим, определяется размером кольца, степенью ненасыщенности и валентностью гетероатомов. Как правило, гетероциклическое кольцо может иметь от одного до четырех гетероатомов, если гетероароматическое кольцо является химически возможным и стабильным.
Фармацевтически приемлемый означает разрешенный или одобренный регуляторным органом правительства страны или штата или соответствующим органом стран, отличных от Соединенных Штатов, или то, что приведено в Фармакопее США или в других общепризнанных фармакопеях для приме- 9 018587 нения на животных и в большей степени на людях.
Фармацевтически приемлемая соль относится к соли соединения изобретения, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает желательной фармакологической активностью исходного (родоначального) соединения. В частности, такие соли являются нетоксичными и могут представлять собой соли присоединения неорганических и органических кислот и соли присоединения основания. Конкретно, такие соли включают:
1) соли присоединения кислоты, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, и тому подобное; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфокислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и тому подобное; или (2) соли, образованные либо при замене кислотного протона, присутствующего в исходном соединении, на ион металла, например ион щелочного металла, ион щелочно-земельного металла или ион алюминия; либо при его координации с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, Ν-метилглюкамин и тому подобное. Соли дополнительно включают только в качестве примера натрий, калий, кальций, магний, аммоний, тетраалкиламмоний и тому подобное; и в том случае, когда соединение содержит основную функциональность, соли нетоксичных органических или неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, тартрат, мезилат, ацетат, малеат, оксалат и тому подобное.
Термин фармацевтически приемлемый катион относится к приемлемому катионному противоиону кислотной функциональной группы. В качестве примера таких катионов могут быть приведены натриевые, калиевые, кальциевые, магниевые, аммониевые, тетраалкиламмониевые катионы и тому подобное.
Фармацевтически приемлемая среда для лекарства относится к разбавителю, адъюванту, эксципиенту или носителю, с которым соединение изобретения вводят.
Субъект включает людей. Термины человек, пациент и субъект используют в этом документе взаимозаменяемо.
Предупреждение или предотвращение относится к снижению риска приобретения или развития заболевания или нарушения (то есть к фактору, способствующему тому, чтобы по меньшей мере один из клинических симптомов заболевания не развивался у субъекта, который мог быть подвергнут воздействию вызывающего заболевание вещества, или который мог быть предрасположен данному заболеванию, с опережением начала заболевания).
Термин профилактика относят к предупреждению и относится к мере или к процедуре, целью которой является предупреждение, а не лечение или вылечивание заболевания. Неограничивающие примеры профилактических мер могут включать введение вакцин; введение гепарина с низкой молекулярной массой госпитализированным пациентам с риском тромбоза вследствие, например, иммобилизации; и введение противомалярийного средства, такого как хлорохин, накануне визита географической зоны, где малярия является эндемической или где риск заражения малярией является высоким.
Процесс лечения или лечение любого заболевания или нарушения относится в одном варианте осуществления к уменьшению интенсивности симптомов заболевания или нарушения (то есть к купированию заболевания или к снижению проявления степени или тяжести по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В другом варианте осуществления процесс лечения или лечение относится к улучшению по меньшей мере одного физического параметра, который не может быть явным (заметным) для субъекта. В еще одном варианте осуществления процесс лечения и лечение относится к модулированию заболевания или нарушения либо физически (например, стабилизация явного симптома), физиологически, (например, стабилизация физического параметра), либо обоими методами. В дополнительном варианте осуществления процесс лечения и лечение относится к замедлению прогрессирования заболевания.
Используемый в этом документе термин состояние(я), включающее(ие) воспаление относится к группе состояний, включающих ревматоидный артрит, остеоартрит, ювенильный идиопатический артрит, псориаз, аллергию дыхательных путей (например, астма, ринит), воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона, колит), обусловленные действием эндотоксина болезненные состояния (например, осложнения после шунтирования или хронические обусловленные действием эндотоксина состояния, способствующие возникновению хронической сердечной недостаточности) и сопутствую- 10 018587 щие заболевания, вовлекающие в патологический процесс хрящ, такие как заболевания суставов. В особенности термин относится к ревматоидному артриту, остеоартриту, аллергии дыхательных путей (например, астме) и воспалительным заболеваниям кишечника.
Используемые в этом документе термины состояние(я), вовлекающее(ие) в патологический процесс иммунную реакцию или аутоиммунные заболевания используют взаимозаменяемо и используют при обращении к группе заболеваний, включающих обструктивное заболевание дыхательных путей, в том числе СОРИ (хроническую обструктивную болезнь легких), астму (например, наследственную (эндогенную) бронхиальную астму, приобретенную (экзогенную) бронхиальную астму, пылевую астму, детскую астму), в особенности хроническую или застарелую астму (например, поздную астму и гиперчувствительность дыхательных путей), бронхит, в том числе бронхиальную астму, системную эритематозную волчанку (8ЬЕ), множественный склероз, сахарный диабет типа I и осложнения, сопутствующие тому, атопическую экзему (атопический дерматит), контактный дерматит и дополнительные экзематозные дерматиты, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона и неспецифический язвенный колит), атеросклероз и амиотрофический латеральный склероз. Особенно термин относится к СОРИ (хроническая обструктивная болезнь легких), астме, системной эриматозной волчанке, сахарному диабету типа I и воспалительному заболеванию кишечника.
Использованный в этом документе термин отторжение трансплантата относится к острому или хроническому отторжению алло- или ксенографтов клеток, ткани или цельных органов, например панкреатического островка, стволовых клеток, костного мозга, кожи, мышцы, роговичной ткани, нейрональной ткани, сердца, легких, объединенного аппарата сердце-легкие, почки, печени, кишечника, поджелудочной железы, трахеи или пищевода, или к заболеваниям-реакциям трансплантат против хозяина.
Использованный в этом документе термин пролиферативное(ые) заболевание(я) относится к состояниям, таким как раковое заболевание (например, лейомиосаркома матки или рак предстательной железы), миелопролиферативные нарушения, называемые, в частности, как активирующие мутации 1АК2-киназы (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия и миелоидная метаплазия с миелофиброзом), лейкемия (например, острая миелоидная лейкемия и острая лимфобластная лейкемия), множественная миелома, псориаз, рестеноз, склеродермит или фиброз. В частности, термин относится к раковому заболеванию, лейкемии, множественной миеломе и псориазу.
Использованный в этом документе термин раковое заболевание относится к злокачественному или доброкачественному росту клеток на коже или в органах тела, например и без ограничения, в молочной (грудной) железе, предстательной железе, легком, почке, поджелудочной железе, желудке или кишечнике. Раковое заболевание имеет тенденцию инфильтрировать в смежную ткань и распространяться (метастазировать) в отдаленных органах, например в кости, печени, легком или мозге. Используемый в этом документе термин раковое заболевание включает как типы клеток метастатической опухоли, такие как меланома, лимфома, лейкемия, фибросаркома, рабдомиосаркома и мастоцитома, но не ограниченные этим, так и типы карциномы тканей, такие как раковое заболевание прямой и ободочной кишки, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак мочевого пузыря, рак почек, рак желудка, глиобластома, первичный рак печени, рак яичников, рак предстательной железы и лейомиосаркома матки, но не ограниченные этим.
Использованный в этом документе термин лейкемия относится к неопластическим заболеваниям крови и кроветворных органов. Такие заболевания могут вызывать дисфункцию костного мозга и иммунной системы, что делает организм хозяина высокочувствительным к инфекции и кровотечению. В частности, термин лейкемия относится к острой миелоидной лейкемии (АМЬ) и к острой лимфобластной лейкемии (АЬЬ).
Использованный в этом документе термин заболевания, включающие ухудшение ремоделирования хряща или заболевания, включающие анаболическую стимуляцию хондроцитов включает состояния, такие как остеоартрит, псориатический артрит, ювенильный ревматоидный артрит, подагрический артрит, септический или инфекционный артрит, реактивный артрит, симпатическая рефлекторная дистрофия, альгодистрофия, синдром Τίθΐζθ или костальный хондрит, фибромиалгия, остеохондрит, нейрогенный или невропатический артрит, артропатия, эндемические формы артрита, например деформирующий остеоартрит эндемический, болезнь М§е1еш и болезнь НаиШдоби; дегенерация, являющаяся результатом фибромиалгии, системной эритематозной волчанки, склеродермы и анкилозирующего спондилита.
Использованный в этом документе термин врожденная(ые) мальформация(ии) хряща включает состояния, такие как наследственный хондролиз, хондродисплазии и псевдохондродисплазии, в частности, но без ограничения, микротия, анотия, метафизарная хондродисплазия и сопутствующие тому нарушения.
Использованный в этом документе термин заболевание(я), связанное(ые) с гиперсекрецией 1Ьб включает состояния, такие как болезнь Кастлемана, множественная миелома, псориаз, саркома Капоши и/или мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит.
Соединение(я) изобретения и эквивалентные выражения, как подразумевается, охватывают соединения с формулой(ами), которая(ые) описана выше в данном документе, где выражение включает
- 11 018587 фармацевтически приемлемые соли.
В том случае, когда в этом документе диапазоны относятся, например, но без ограничения, к С1-С8 алкилу, то упоминание диапазона следует рассматривать как представление каждого члена вышеупомянутого диапазона.
Все изотопные варианты соединений, обеспеченные в этом документе, радиоактивные или нерадиоактивные, как подразумевается, попадают в пределы объема изобретения.
Также следует понимать, что соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу, но отличаются природой или последовательностью связывания их атомов или расположением их атомов в пространстве, называют термином изомеры. Изомеры, которые отличаются расположением их атомов в пространстве, называют термином стереоизомеры.
Стереоизомеры, которые не являются зеркальными изображениями друг друга, называют термином диастереомеры, и стереоизомеры, которые являются неналагающимися зеркальными изображениями друг друга, называют термином энантиомеры. В том случае, когда соединение имеет асимметрический центр, например, он является связанным с четырьмя различными группами, возможна пара энантиомеров. Энантиомер может быть охарактеризован абсолютной конфигурацией его асимметрического центра и описан правилами В- и ^-последовательности по системе Кана и Прелога или направлением, в котором молекула вращает плоскость поляризованного света, и обозначен как правовращающий или левовращающий (то есть как (+)- или (-)-изомеры соответственно). Хиральное соединение может существовать либо как индивидуальный энантиомер, либо как смесь энантиомеров. Смесь, содержащую равные пропорции энантиомеров, называют как рацемическая смесь.
Таутомеры относятся к соединениям, которые имеют взаимозаменяемые формы конкретной структуры соединения и которые варьируются по смещению атомов водорода и электронов. Так, две структуры могут находиться в равновесии посредством движения п-электронов и атома (обычно Н). Например, енолы и кетоны являются таутомерами, так как они быстро взаимопревращаются в результате обработки либо кислотой, либо основанием. Другой пример таутомеризма представляет собой аци- и нитроформы фенилнитрометана, которые подобным образом образуются в результате обработки кислотой или основанием.
Таутомерные формы могут быть подходящими в достижении оптимальной химической реакционной способности и биологической активности соединения, представляющего интерес.
Соединения этого изобретения могут обладать одним или более асимметрическими центрами; такие соединения, таким образом, могут быть получены как индивидуальные (К)- или (8)-стереоизомеры или как их смеси.
Если не указано иное, описание или название конкретного соединения в описании изобретения и пункты формулы, как подразумевается, включают как индивидуальные энантиомеры, так и их смеси, рацемические или иные. Способы определения стереохимии и разделение стереоизомеров являются хорошо известными в данной области.
Соединения
Настоящее изобретение основано на открытии того, что ΙΛΚ-киназы являются полезными в лечении заболеваний, включающих деградацию хряща, деградацию кости и/или сустава, например остеоартрита; и/или состояний, включающих воспаление или иммунные реакции, таких как болезнь Крона, ревматоидный артрит, псориаз, аллергия дыхательных путей (например, астма, ринит), ювенильный идиопатический артрит, колит, воспалительные заболевания кишечника, обусловленные действием эндотоксина болезненные состояния (например, осложнения после шунтирования или хронические обусловленные действием эндотоксина состояния, способствующие возникновению, например, хронической сердечной недостаточности), заболевания, включающие ухудшение ремоделирования хряща (например, заболевания, включающие анаболическую стимуляцию хондроцитов), врожденные мальформации хряща, заболевания, связанные с гиперсекрецией 1Ьб, и отторжение трансплантата (например, отторжение пересаженного органа). Ингибиторы ΙΛΚ-киназ также могут найти применение в лечении пролиферативных заболеваний. В частности, ингибиторы ΙΛΚ-киназ находят применение в лечении раковых заболеваний, в особенности лейкемий и солидных опухолей (например, лейомиосаркомы матки, рака предстательной железы), особенно заболеваний, включающих деградацию хряща, деградацию кости и/или сустава и/или воспаление, путем введения соединения изобретения. Соединения настоящего изобретения могут быть ингибиторами одного или более членов семейства ΙΛΚ-киназ; конкретно они могут ингибировать активность одной или более из киназ: 1ΛΚ1, 1ΛΚ2, 1ΛΚ3 и/или ΤΥΚ2.
В соответствии с вышеизложенным в первом аспекте изобретения раскрывают применение 1,2,4триазоло[1,5-а]пиридиновых соединений, имеющих формулу (I)
- 12 018587 в которой
в которой
Ь1 выбирают из одинарной связи, -0-, -С(О)-, -0[=Ν(Κ4α)]-, -Ν(Κ4)-, -00Ν(Κ4α)-, -8Ο2Ν(Κ4α)-, -8(0)2-, -\(Кь)С0-, -ΟΗ2-Ν(Κ4α)- или -Ν(Κ4α)802-;
К3Ь независимо выбирают из замещенного или незамещенного С6-С10арила, замещенного или незамещенного С3-С7циклоалкила, замещенного или незамещенного 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8, замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8; или
К3Ь независимо выбирают из 0-К3с, ΝΗ-Κ3°, С0-К3с и 00Ν(Κ4α)-Κ3°;
К3с независимо выбирают из замещенного С1-С6алкила, замещенного или незамещенного С6С10арила, замещенного или незамещенного С3-С7циклоалкила, замещенного или незамещенного 4-7членного гетероциклоалкила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8, замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8;
каждый К4а независимо выбирают из Н, С1-С6алкила, замещенного С1-С6алкила, С3-С7циклоалкила;
причем заместители в определениях К3Ь, К3с, К4а выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -ΝΚ'802Κ, -802ΝΚΚ', -С(0)К, -С(0)0К, -0С(0)К, -ΝΚΌ(0)Κ, -С(0)ККК', -ΝΚΚ', -(СК'К')т0К', где каждый К независимо выбран из Н, С1-С8алкила, -(СН2)4(С6-С10арила), -(СН2)4(5-10-членного гетероарила, включающего 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8), -(СН2)/С3-С10циклоалкила) и -(СН2)/4-10-членного гетероциклоалкила, включающего 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8), где ΐ представляет целое число 0-4;
любая алкильная группа может быть замещена галогеном или ОН; и любой арил, гетероарил, циклоакил или гетероциклоалкил могут быть замещены замещенным или незамещенным С1-С4алкилом, галогеном, незамещенным С1-С4алкокси, незамещенным С1-С4галогеналкилом, незамещенным С1-С4гидроксиалкилом или незамещенным С1-С4галогеналкокси или ОН;
каждый К' независимо представляет Н или С1-С6алкил;
п1 равно 0, 1, 2, 3 или 4;
при условии, что
ι) когда Ы представляет собой -0-, -Ν(Κ4α)-, -СН2^(К4а)-, -С0^К4а)- или -802Ν(Κ4α)- и К3Ь является отличным от циклоалкила, арила или 5-10-членного гетероарила, тогда п1 равен 1, 2, 3 или 4;
й) когда Ь1 представляет собой связь, п1 равен 0 и К3Ь представляет собой -0К3с, тогда К3с является отличным от Ме или СГ3;
или его фармацевтически приемлемая соль в лечении и/или предупреждении заболеваний, включающих деградацию хряща, деградацию кости и/или сустава; и/или состояний, включающих воспаление или иммунные реакции, таких как болезнь Крона, ревматоидный артрит, псориаз, аллергия дыхательных путей, ювенильный идиопатический артрит, колит, воспалительные заболевания кишечника, обусловленные действием эндотоксина болезненные состояния, заболевания, включающие ухудшение ремоделирования хряща, врожденные мальформации хряща, болезни Кастлемена, множественной миеломы, псориаза, саркомы Капоши и/или месангиального пролиферативного гломерунефрита и отторжение трансплантата; или пролиферативных заболеваний.
В предпочтительном варианте осуществления раскрывают применение соединения в соответствии с вышеупомянутой формулой I, в которой
Ь1 выбирают из одинарной связи, -0-, -С(О)-, -С[=^К4а)]-, -Ν(Κ4>, -С0^К4а)-, -802Ν(Κ4>,
-8(0)2-, -\(1<Ь)С0- или -Ν(Κ4ί1)802-, каждый К1 независимо выбирают из незамещенного С1-С6алкила, незамещенного ацила, незамещенной ациламиногруппы, незамещенной С1-С6алкоксигруппы, незамещенной амидогруппы, незамещенной аминогруппы, незамещенного аминосульфонила, сульфоновой кислоты, сложного эфира сульфоновой кислоты, карбоксигруппы, цианогруппы, незамещенного С3-С7циклоалкила, незамещенного 47-членного гетероциклоалкила, галогена и гидроксила;
- 13 018587 или его фармацевтически приемлемые соли.
В дополнительном аспекте изобретения К4а представляет собой Н, замещенный или незамещенный С1-С4алкил.
В одном варианте осуществления в отношении соединений формулы I К4а представляет собой -(СН2)п2-К6а, где п2 имеет значение 0, 1, 2 и К6а представляет собой Н, СИ, ИМе2 или тетрагидрофуранил.
В еще одном варианте осуществления в отношении соединений формулы I К4а представляет собой -СН(СН3)(СН2)п2-К6а, где п2 имеет значение 0 или 1 и К6а представляет собой Н или ОМе.
В еще одном варианте осуществления в отношении соединений формулы I К3Ь представляет собой ОРИ и 0-(4-Р-РЬ).
В одном варианте осуществления соединение соответствует формуле I и -РИ-Ы-(СН2)п1-К.3Ь представляет собой
где п2 равно п1; и К3Ь и п1 являются такими же, как описаны для формулы I; и Су3 представляет собой замещенную или незамещенную азотсодержащую 4-7-членную гетероциклоалкильную группу.
В другом варианте осуществления группа -РИ-Ы-(СН2)п1-К.3Ь является такой же, как описана в предыдущих абзацах, и К3Ь представляет собой незамещенный пиридил.
В еше одном варианте осуществления группа -РИ-Ы-(СН2)п1-К.3Ь является такой же, как описана в предыдущих абзацах, и К3Ь представляет собой пиридил, замещенный одной или более группами, выбранными из галогена, цианогруппы, нитрогруппы, трифторметила, трифторметоксигруппы, азидогруппы, -ΝΚ.'802Κ_, -8Ο2ΝΚ_Κ.', С(О)К, -с(о)ОК, -ОС(О)К, -ИК'С(О)К, -С(О)ИКК', -ИКК', -(СК.'К.')тОК.', где каждый К независимо выбирают из Н, С1-С8алкила, -(СН2)4(С6-С10арила)-, -(СН2ф(510-членного гетероарила), -(СН2)4(С3-С10циклоалкила) и -(СН2ф(4-10-членного гетероциклоалкила), где ΐ представляет собой целое число от 0 до 4.
В еще одном варианте осуществления группа -РИ-Ы-(СН2)п1-К.3Ь является такой же, как описана в предыдущих абзацах, и К3Ь представляет собой пиридил, замещенный галогеном, цианогруппой, метилом или трифторметилом.
В еше одном варианте осуществления группа -РИ-Ы-(СН2)п1-К.3Ь является такой же, как описана в предыдущих абзацах, и п1 или п2 имеет значение 1.
В еше одном варианте осуществления группа -РИ-Ы-(СН2)п1-К.3Ь является такой же, как описана в предыдущих абзацах, и п1 или п2 имеет значение 2.
В конкретном варианте осуществления раскрывают применение соединения в соответствии с фор-
- 14 018587 собой Н, арил, 5-10-членный гетероарил, гетероарил, С3-С6циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил; и т5 имеет значение 0, 1 или 2.
В другом конкретном варианте осуществления соединения применение соединения, соответствующее формуле I, и Су3 выбирают из
где каждый К5а ' независимо представляет собой С4-С4алкил, галоген, СГ3 или фенил; К5Ь представляет собой Н, арил, 5-10-членный гетероарил, гетероарил, С3-С6циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил; К5с представляет собой Н или С4-С4алкил; т5 имеет значение 0, 1 или 2; п5 имеет значение 0, 1 или 2.
В более особом варианте осуществления раскрывают применение соединения в соответствии с бой формулой из формул Уа, УЬ, Ус или Уй лю-
соответствии с лю
В более особом варианте осуществления раскрывают применение соединения в бой формулой из формул У1а, У1с или У1й
В более особом варианте осуществления раскрывают применение соединения в соответствии с бой формулой из формул УПа, УПЬ, УПе, У11Й, УПе или УП£ лю- 15 018587
о
УПа УПЪ
νΐΙ<Ι УПе VIII
В другом более особом варианте осуществления раскрывают применение соединения в соответствии с любой формулой из формул УШа, УШЪ, УШс, УПМ, УШе, УШ£, У111д, УШИ, УШ1, VIII], УШк или УШ1
УШа УШЬ УШе
νΐΙΜ
О
ΥΙΙΙο νΐΙΙΓ VII Ιε
УШк
νΐ[Ιί VIII УШк
νι т
В другом более особом варианте осуществления раскрывают применение соединения в соответствии с любой формулой из формул 1Ха, 1ХЪ, 1Хс, ΙΧά, 1Хе, 1Х£, 1Хд, 1ХИ, 1X1, 1Х|, 1Хк или 1X1
- 16 018587
В некоторых аспектах настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы X или XI
условии, что в том случае, когда соединение соответствует формуле X, гетероциклоалкильное кольцо является отличным от незамещенного морфолин-1-ила.
В одном варианте осуществления соединение соответствует формуле X. В другом варианте осуществления соединение соответствует формуле XI.
В одном конкретном варианте осуществления в отношении соединений в соответствии с формулой X К3Ь представляет собой незамещенный азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепинил, пирролидонил, пиранил, дигидротиофенил, дигидропиранил, дигидрофуранил, дигидротиазолил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, диоксанил, тетрагидропиранил, имидазолинил, имидазолидинонил, оксазолинил, тиазолинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, тиоморфолинил-8-оксид и тиоморфолинил-8,8-диоксид пиперидонил или пиперазонил.
В одном конкретном варианте осуществления в отношении соединений формулы X К3Ь представляет собой незамещенный азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, тиоморфолин-1-ил-8,8диоксид, пиперазин-1-ил или азепин-1-ил.
- 17 018587
В одном конкретном варианте осуществления в отношении соединений формулы X К3Ь представляет собой незамещенный азетидин-1-ил.
В одном конкретном варианте осуществления в отношении соединений формулы X К3Ь представляет собой незамещенный пирролидин-1-ил.
В одном конкретном варианте осуществления в отношении соединений формулы X К3Ь представляет собой незамещенный пиперидин-1-ил или пиперазин-1-ил.
В одном конкретном варианте осуществления в отношении соединений формулы X К3Ь представляет собой незамещенный тиоморфолин-1-ил-8,8-диоксид.
В одном конкретном варианте осуществления в отношении соединений формулы X К3Ь представляет собой незамещенный азепин-1-ил.
В одном конкретном варианте осуществления в отношении соединений формулы X К3Ь представляет собой азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-1-ил, пиперазин-1-ил или азепин1-ил; замещенный одной или более группами, выбранными из С1-С4алкила, С1-С4галогеналкила, цианогруппы, аминогруппы, диалкиламиногруппы, диалкиламинометила, гидроксигруппы, галогена, ацила, ациламиногруппы, С^С^идроксиалкила, С1-С4алкоксигруппы, карбоксамидогруппы и С1-С4диалкилкарбоксамидогруппы.
В одном конкретном варианте осуществления в отношении соединений формулы X К3Ь представляет собой азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-1-ил, пиперазин-1-ил или азепин1-ил; замещенный Ме, СЕ3, Е, С1, дифтором, диметилом, гидроксигруппой, цианогруппой, диметиламиногруппой, диметиламинометилом, гидроксиметилом, карбоксамидогруппой, Ν,Ν-диметилкарбоксамидогруппой, метоксигруппой, этоксигруппой или 2,2,2-трифторэтилом.
В одном конкретном варианте осуществления в отношении соединений формулы XI К3Ь представляет собой незамещенный азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепинил, пирролидонил, пиранил, дигидротиофенил, дигидропиранил, дигидрофуранил, дигидротиазолил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, диоксанил, тетрагидропиранил, имидазолинил, имидазолидинонил, оксазолинил, тиазолинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, морфолинил, тиоморфолинил-8-оксид и тиоморфолинил-8,8-диоксид пиперидонил или пиперазонил.
В одном конкретном варианте осуществления в отношении соединений формулы XI К3Ь представляет собой незамещенный азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолинил, тиоморфолин1-ил-8,8-диоксид, пиперазин-1-ил или азепин-1-ил.
В одном конкретном варианте осуществления в отношении соединений формулы XI К3Ь представляет собой незамещенный азетидин-1-ил.
В одном конкретном варианте осуществления в отношении соединений формулы XI К3Ь представляет собой незамещенный пирролидин-1-ил.
В одном конкретном варианте осуществления в отношении соединений формулы XI К3Ь представляет собой незамещенный пиперидин-1-ил или пиперазин-1-ил.
В одном конкретном варианте осуществления в отношении соединений формулы XI К3Ь представляет собой незамещенный тиоморфолин-1-ил-8,8-диоксид.
В одном конкретном варианте осуществления в отношении соединений формулы XI К3Ь представляет собой незамещенный морфолин-1-ил.
В одном конкретном варианте осуществления в отношении соединений формулы XI К3Ь представляет собой незамещенный азепин-1-ил.
В одном конкретном варианте осуществления в отношении соединений формулы XI К3Ь представляет собой азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-1-ил, пиперазин-1-ил или азепин-1-ил; замещенный одной или более группами, выбранными из С1-С4алкила, С1-С4галогеналкила, цианогруппы, аминогруппы, диалкиламиногруппы, диалкиламинометила, гидроксигруппы, галогена, ацила, ациламиногруппы, С^Сщидроксиалкила, С1-С4алкоксигруппы, карбоксамидогруппы и С1С4диалкилкарбоксамидогруппы.
В одном конкретном варианте осуществления в отношении соединений формулы XI К3Ь представляет собой азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-1-ил, пиперазин-1-ил или азепин-1-ил; замещенный Ме, СЕ3, Е, С1, дифтором, диметилом, гидроксигруппой, цианогруппой, диметиламиногруппой, диметиламинометилом, гидроксиметилом, карбоксамидогруппой, Ν,Ν-диметилкарбоксамидогруппой, метоксигруппой, этоксигруппой или 2,2,2-трифторэтилом.
В одном варианте осуществления в отношении соединений формулы I выбирают соединение из соединений, приведенных в качестве примера в табл. 1.
В одном варианте осуществления соединение изобретения не является изотопным вариантом.
В одном аспекте соединение изобретения в соответствии с любым вариантом осуществления из вариантов осуществления, описанных в этом документе, присутствует в форме свободного основания.
В одном аспекте соединение изобретения в соответствии с любым вариантом осуществления из вариантов осуществления, описанных в этом документе, представляет собой фармацевтически приемлемую соль.
Хотя точно описанные группы для каждого варианта осуществления были перечислены выше в об- 18 018587 щем порядке по отдельности, соединение изобретения включает группу, в которой несколько или каждый вариант осуществления в соответствии с вышеупомянутой формулой, а также в соответствии с другими представленными в этом документе формулами, выбирают из одного или более конкретных членов или групп, обозначенных, соответственно, для каждой переменной. Таким образом, подразумевается, что изобретение включает все комбинации таких вариантов осуществления в пределах его объема.
Другие производные соединений изобретения имеют активность как в их кислотных формах, так и в формах производных кислот, но форма, чувствительная к кислоте, часто дает преимущества растворимости, совместимости с тканью или отсроченного высвобождения в организме млекопитающего (см., Випбдагб, Н., Оемдп о£ Ргобгидк, рр. 7-9, 21-24, Е18е1У1ег, Атйегбат 1985).
Фармацевтические композиции
При применении лекарственных препаратов соединения изобретения обычно вводят в форме фармацевтической композиции. Такие композиции могут быть приготовлены способом, хорошо известным в фармацевтической области, и содержат по меньшей мере одно активное соединение. Как правило, соединения этого изобретения вводят в фармацевтичски эффективном количестве. Количество соединения, собственно вводимое, обычно будет определяться терапевтом в свете релевантных обстоятельств, включающих состояние, которое подлежит лечению, выбранный путь введения, вводимое соединение как таковое, возраст, вес и реакция конкретного пациента, тяжесть симптомов у конкретного пациента и тому подобное.
Фармацевтические композиции, включающие соединения изобретения, могут быть введены разнообразными путями, включающими пероральный, ректальный, трансдермальный, подкожный, интраартикулярный, внутривенный, внутримышечный и интраназальный пути. В зависимости от предполагаемого пути доставки соединения этого изобретения предпочтительно составляют в смеси либо в форме инъекционных или пероральных композиций, либо в форме целебных мазей, лосьонов или пластырей, все из которых для трансдермального введения.
Композиции для перорального введения могут иметь форму нерасфасованных жидких растворов, или суспензий, или нерасфасованных порошков. Чаще, однако, композиции представлены в стандартных (дозированных) лекарственных формах для облегчения точного дозирования лекарства. Термин стандартные (дозированные) лекарственные формы относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных дозировок для человеческих субъектов и других млекопитающих, где каждая единица содержит заданное количество активного вещества, вычисленное для получения желательного терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим(ей) фармацевтическим(ой) эксципиентом, средой для лекарства или носителем. Обычные стандартные (дозированные) лекарственные формы включают предварительно заполненные, заранее измеренные ампулы или шприцы с жидкими композициями или пилюли, таблетки, капсулы или тому подобное в случае твердых композиций. В таких композициях соединение фурансульфокислоты представляет собой обычно второстепенный компонент (от приблизительно 0,1 до приблизительно 50 мас.% или предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 40 мас.%), где остальная часть представляет собой раличные среды для лекарства или носители и технологические добавки, полезные для формования желательной дозированной формы.
Жидкие формы, подходящие для перорального введения, могут включать подходящую водную или неводную среду для лекарства с буферными растворами, с добавками, способствующими суспендированию и распылению лекарства, с окрашивающими веществами, ароматизирующими добавками и тому подобным. Твердые формы могут включать, например, любые из следующих ингредиентов, или соединений аналогичной природы: связующее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, вещество для улучшения распадаемости таблеток, такое как альгиновая кислота, Рпшоде1 или кукурузный крахмал; скользящее вещество, такое как стеарат магния; регулятор сыпучести (глидант), такой как коллоидный диоксид кремния; подслащивающее вещество, такое как сахароза или сахарин; или ароматизирующее вещество, такое как мята перечная (мятное масло), метилсалицилат или экстракт из апельсиновой корки.
Инъекционные композиции обычно основаны на инъекционном стерильном солевом растворе, или забуференном фосфатом физиологическом растворе, или на других инъекционных носителях, известных в данной области. Исходя из вышесказанного, активное соединение в таких композициях обычно представляет собой второстепенный компонент, часто составляющий от приблизительно 0,05 до 10 мас.%, где остальная часть представляет собой инъекционный носитель или тому подобное.
Трансдермальные композиции обычно составляют в форме местнодействующей(его) мази или крема, содержащей(его) активный(е) ингредиент(ы), как правило, в количестве, находящемся в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 20 мас.%, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 20 мас.%, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мас.% и более предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 15 мас.%. При составлении смеси в форме мази активные ингредиенты обычно будут скомбинированы либо с парафинистой, либо с водорастворимой или смешивающейся с водой основой мази. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть составлены в крем, например, с основой крема типа масло в воде. Такие трансдермальные составы хорошо известны в данной области и, как правило, включают дополнительные ингредиенты для улучшения проникнове
- 19 018587 ния в кожу, стабильности активных ингредиентов или состава.
Соединения этого изобретения также могут быть введены с помощью трансдермального приспособления. Соответственно, трансдермальное введение может быть выполнено с использованием пластыря либо резервуарного или пористомембранного типа, либо из набора твердых матриц.
Вышеописанные компоненты для перорально вводимых, инъекционных или местно вводимых композиций являются лишь репрезентативными. Другие вещества, а также технологические методы и тому подобное изложены в части 8 книги Кеш1пд1оп'8 Рйагтасеибса1 8с1епсе§, 17!Ь ебШоп, 1985, Маск РиЬИкйтд Сотрапу, Еа51оп, Реппкукаша, которая включена в этот документ путем ссылки.
Соединения этого изобретения также могут быть введены в формах с замедленным высвобождением или из систем доставки лекарственного средства с замедленным высвобождением. Описание репрезентативных материалов с замедленным высвобождением могут быть обнаружены в книге ИепнпЦопЭ Рйагтасеийса1 8с1епсе§.
Следующие примеры составов иллюстрируют репрезентативные фармацевтические композиции, которые могут быть получены в соответствии с этим изобретением. Настоящее изобретение, однако, не ограничено следующими фармацевтическими композициями.
Состав 1. Таблетки.
Соединение изобретения может быть смешано в виде сухого порошка с сухим желатиновым связующим в приблизительном массовом соотношении 1:2. Незначительное количество стеарата магния добавляют в качестве скользящего вещества. Смесь формуют 'в таблетки массой 240-270 мг (80-90 мг активного амидного соединения на таблетку) в таблеточном прессе.
Состав 2. Капсулы.
Соединение изобретения может быть смешано в виде сухого порошка с крахмальным разбавителем в приблизительном массовом соотношении 1:1. Смесь помещают в капсулы массой 250 мг (125 мг активного амидного соединения на капсулу).
Состав 3. Жидкость.
Соединение изобретения (125 мг) может быть смешано с сахарозой (1,75 г) и ксантановой камедью (4 мг), и получающаяся в результате смесь может быть размешана, пропущена через сетчатый фильтр Ν 10 меш, и затем смешана с заранее приготовленным раствором микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия (11:89, 50 мг) в воде. Бензоат натрия (10 мг), ароматизирующее вещество, и окрашивающее вещество разбавляют водой и добавляют при перемешивании. Затем при перемешивании может быть добавлено достаточное количество воды. Достаточное количество воды затем добавляют с получением общего объема 5 мл.
Состав 4. Таблетки.
Соединение изобретения может быть смешано в виде сухого порошка с сухим желатиновым связующим в приблизительном массовом соотношении 1:2. Незначительное количество стеарата магния добавляют в качестве скользящего вещества. Смесь формуют в таблетки массой 450-900 мг (150-300 мг активного амидного соединения на таблетку) в таблеточном прессе.
Состав 5. Раствор для инъекций.
Соединение изобретения может быть растворено или суспендировано в инъекционной водной среде на основе забуференного стерильного физиологического раствора в концентрации приблизительно 5 мг/мл.
Состав 6. Местнодействующий.
Стеариловый спирт (250 г) и белый вазелин (250 г) могут быть расплавлены при приблизительно 75°С и затем может быть добавлена смесь соединения изобретения (50 г), метилпарабена (0,25 г), пропилпарабена (0,15 г), лаурилсульфата натрия (10 г) и пропиленгликоля (120 г), растворенная в воде (приблизительно 370 г), получающуюся в результате смесь перемешивают до тех пор, пока она не застынет.
Способы лечения
Соединения настоящего изобретения используют в качестве терапевтических средств для лечения состояний у млекопитающих, которые причинно связаны или обусловлены аберрантной активностью 1АК-киназ; в особенности состояний, связанных с аберрантной активностью одной или более киназ из 1АК1-, 1АК2-, 1АК3- и/или ТУК2-киназ. В связи с вышеизложенным соединение изобретения и фармацевтические композиции, включающие соединения этого изобретения, находят применение в качестве терапевтических средств для предупреждения и/или лечения заболеваний, включающих деградацию хряща, деградацию кости и/или сустава, например остеоартрита; и/или состояний, включающих воспаление или иммунные реакции, таких как болезнь Крона, ревматоидный артрит, псориаз, аллергия дыхательных путей (например, астма, ринит), ювенильный идиопатический артрит, колит, воспалительные заболевания кишечника, обусловленные действием эндотоксина болезненные состояния (например, осложнения после шунтирования или хронические обусловленные действием эндотоксина состояния, способствующие возникновению, например, хронической сердечной недостаточности), заболевания, включающие ухудшение ремоделирования хряща (например, заболевания, включающие анаболическую стимуляцию хондроцитов), врожденные мальформации хряща, заболевания, связанные с гиперсекрецией ГБб, и отторжение трансплантата (например, отторжение пересаженного органа). Ингибиторы 1АК-киназ
- 20 018587 также могут найти применение в лечении пролиферативных заболеваний. В частности, ингибиторы ΙΆΚкиназ находят применение в лечении раковых заболеваний, в особенности, лейкемий и солидных опухолей (например, лейомиосаркомы матки, рака предстательной железы). В особенности состояния выбирают из воспалительных состояний, состояний, связанных с деградацией хряща и/или сустава у млекопитающих, включая людей. В другом варианте осуществления соединения и фармацевтические композиции, включающие их, находят применение в качестве терапевтических средств для предупреждения и/или лечения пролиферативных нарушений у млекопитающих, включая людей. В особом варианте осуществления соединение изобретения и их фармацевтические композиции находят применение в качестве терапевтических средств для предупреждения и/или лечения ракового заболевания у млекопитающих, включая людей.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение изобретения для применения в лечении, предупреждении или для профилактики состояния, включающего аутоиммунную реакцию или аутоиммунное заболевание. В конкретном варианте осуществления аутоиммунное заболеваниие выбирают из хронического обструктивного заболевания легких, астмы, системной эриматозной волчанки, сахарного диабета типа I и воспалительного заболевания кишечника.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения изобретения в лечении, предупреждении или для профилактики заболеваний, включающих ухудшение ремоделирования хряща (например, состояние, сопутствующее анаболической стимуляции хондроцитов, или заболевания, вовлекающие в патологический процесс анаболическую стимуляцию хондроцитов), например остеоартрита, псориатического артрита, ювенильного ревматоидного артрита, подагрического артрита, септического или инфекционного артрита, реактивного артрита, симпатической рефлекторной дистрофии, альгодистрофии, синдрома ΤίοΙζο или костального хондрита, фибромиалгии, остеохондрита, нейрогенного или невропатического артрита, артропатии, эндемических форм артрита, например деформирующего остеоартрита эндемического, болезни М§е1еп1 и болезни НапФдоби; дегенерации, являющейся результатом фибромиалгии, системной эритематозной волчанки, склеродермы и анкилозирующего спондилита.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения изобретения в лечении, предупреждении или для профилактики врожденных мальформаций хряща, включающих наследственный хондролиз, хондродисплазии и псевдохондродисплазии, в частности, но без ограничения, микротию, анотию, метафизарную хондродисплазию и сопутствующие тому нарушения.
В другом аспекте это изобретение обеспечивает применение соединения изобретения в лечении, предупреждении или для профилактики состояния, включающего воспаление. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение изобретения для применения в лечении, предупреждении или для профилактики заболеваний или нарушений, которые опосредованы воспалением или приводят к воспалению, таких как, например, ревматоидный артрит и остеоартрит, аллергия дыхательных путей (например, астма, ринит), ювенильный идиопатический артрит, колит, воспалительные заболевания кишечника, обусловленные действием эндотоксина болезненные состояния (например, осложнения после шунтирования или хронические обусловленные действием эндотоксина состояния, способствующие возникновению, например хронической сердечной недостаточности) и сопутствующие тому заболевания, вовлекающие в патологический процесс хрящ, например заболевание суставов. В конкретном варианте осуществления состояние, включающее воспаление, выбирают из ревматоидного артрита, остеоартрита, аллергии дыхательных путей (например, астма) и воспалительных заболеваний кишечника.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения изобретения в лечении, предупреждении или для профилактики пролиферативного заболевания, в частности ракового заболевания (например, солидных опухолей, таких как лейомиосаркома матки или рак предстательной железы), лейкемий (например, ЛМЬ или ЛЬЬ), множественная миелома и/или псориаз. В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение изобретения для применения в лечении, предупреждении или для профилактики ракового заболевания (например, солидных опухолей, таких как лейомиосаркома матки или рак предстательной железы) и/или лейкемий.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения изобретения в лечении, предупреждении или для профилактики заболеваний, связанных с гиперсекрецией 1Ь6, в частности болезни Кастлемана или мезангиального пролиферативного гломерулонефрита.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения изобретения в лечении, предупреждении или для профилактики отторжения трансплантата. В конкретном варианте осуществления изобретение обеспечивает способы лечения отторжения пересаженных органов.
В качестве дополнительного аспекта изобретения обеспечивают применение соединения изобретения в качестве фармацевтического препарата, главным образом, в лечении или предупреждении вышеупомянутых состояний и заболеваний. Также обеспеченным в этом документе является применение соединений настоящего изобретения в изготовлении лекарственного препарата для лечения или предупреждения одного из вышеупомянутых состояний и заболеваний.
Уровни дозы инъекции колеблются в диапазоне от приблизительно 0,1 до по меньшей мере 10 мг/кг/ч, все в течение периода времени от приблизительно 1 до приблизительно 120 ч и в особенности в течение периода времени 24-96 ч. Предварительно заполняемый болюс в количестве от приблизительно
- 21 018587
0,1 до приблизительно 10 мг/кг или более также может быть введен для достижения адекватных уровней равновесной (стабильной) концентрации. Максимальная общая доза, как ожидают, не превышает приблизительно 2 г/день для пациента-человека массой 40-80 кг. Для предупреждения и/или лечения длительных (хронических) состояний, таких как дегенеративные состояния, программа лечения растягивается на многие месяцы или годы, поэтому пероральное введение дозы является предпочтительным для удобства пациентов и для переносимости пациентами. При пероральном введении дозы одна-пять и особенно две-четыре и обычно три пероральные дозы в день представляют собой репрезентативные схемы. С использованием этих протоколов введения дозы каждая доза обеспечивает от приблизительно 0,01 до приблизительно 20 мг/кг соединения изобретения, где каждая из конкретных доз обеспечивает от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг/кг и в особенности приблизительно 1-5 мг/кг.
Дозы при трансдермальном введении, как правило, выбирают для обеспечения аналогичных или более низких уровней в крови, чем достигаются с использованием доз при инъекционном введении.
При применении для предупреждения начала воспалительного состояния соединения этого изобретения будут вводиться пациенту с риском развития состояния, обычно по заключению или под присмотром лечащего врача, при уровнях дозировки, описанных выше. Пациенты с риском развития конкретного состояния, как правило, включают пациентов, которые имеют семейный анамнез этого состояния, или пациенты, которые были идентифицированы с помощью генетического тестирования или скрининга как особенно предрасположенные к развитию этого состояния.
Соединения изобретения могут быть введены в качестве единственного активного вещества, или они могут быть введены в комбинации с другими веществами, включая другие соединения, которые проявляют аналогичную или сходную терапевтическую активность и которые, как определено, являются безопасными и эффективными для такого объединенного введения. В конкретном варианте осуществления совместное введение двух (или более) веществ предусматривает значительно более низкие дозы каждого вещества, которое должно быть применено, посредством чего снижаются видимые побочные эффекты.
В одном варианте осуществления соединение изобретения совместно вводят с другим терапевтическим средством для лечения и/или предупреждения заболевания, включающего воспаление; конкретные вещества включают иммунорегуляторные средства, например азатиоприн, кортикостероиды (например, преднизолон или дексаметазон), циклофосфамид, циклоспорин А, такролимус, микофенолат-мофетил, муромонаб-СО3 (ОКТ3 (антигенный маркер популяции зрелых периферических Т-лимфоцитов у человека), например Ог11юсо1опе®). АТС (антитимоцит-глобулин), аспирин, ацетаминофен, ибупрофен, напроксен и пироксикам, но не ограничиваются этим.
В одном варианте осуществления соединение изобретения совместно вводят с другим терапевтическим средством для лечения и/или предупреждения артрита (например, ревматоидный артрит); конкретные вещества включают аналгетики, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (Ν8ΑΙΌ8), стероиды, синтетические базисные препараты для лечения ревматоидного артрита (ΌΜΑΚΌ8, например, но без ограничения, метотрексат, лефлуномид, сульфазалазин, ауранофин, ауротиомалат натрия, пеницилламин, хлорокин, гидроксихлорокин, азатиоприн, и циклоспорин), и биологические базисные препараты для лечения ревматоидного артрита (ΌΜΑΚΌ8, например, но без ограничения, инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, ритуксимаб и абатацепт), но не ограничиваются этим.
В одном варианте осуществления соединение изобретения совместно вводят с другим терапевтическим средством для лечения и/или предупреждения пролиферативных нарушений; конкретные вещества включают метотрексат, леуковорин, адриамицин, пренизон, блеомицин, циклофосфамид, 5-фтороурацил, паклитаксел, доцетаксел, винкристин, винбластин, винорелбин, доксорубицин, таксифен, торемифен, мегестрол-ацетат, анастрозол, гозерелин, моноклональное анти-НЕК2-антитело (например, Герцептин™), капецитабин, ралоксифен-гидрохлорид, ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста (ЕСЕК, например 1ге88а®, Татсеуа™, ЕгЬбих™), ингибиторы факторов роста эндотелия сосудов (УЕСЕ, например Ауазбп™), ингибиторы протеасомы (например, Уе1сайе™), СИуес® или ингибиторы 1ιφ90 (например, 17-ААС), но не ограничиваются этим. Кроме того, соединение изобретения может быть введено в комбинации с другими методами лечения, включающими лучевую терапию или хирургию, но не ограниченными этим. В конкретном варианте осуществления пролиферативное нарушение выбирают из ракового заболевания, миелопролиферативного заболевания или лейкемии.
В одном варианте осуществления соединение изобретения совместно вводят с другим терапевтическим средством для лечения и/или предепреждения аутоиммунных заболеваний; конкретные вещества включают глюкокортикоиды, цитостатические вещества (например, пуриновые аналоги), алкилирующие агенты (например, азотистые иприты (циклофосфамид), нитрозомочевины, соединения платины и другие), антиметаболиты (например, метотрексат. Азатиоприн и меркаптопурин), цитотоксические антибиотики (например, дактиномицин, антрациклины, митомицин С, блеомицин и митрамицин), антитела (например, моноклональные анти-СЭ20-, анти-СЭ25- или анти-СЭ3- (ОТК3) антитела, А1дат® и ТНутод1оЬи1те®), циклоспорин, такролимус, рапамицин (сиролимус), интерфероны (например, ΙΕΝ-β), Т№связывающие белки (например, инфликсимаб (Кеткайе), этанерцепт (ЕпЬге1), или адалимумаб (Нитка)),
- 22 018587 микофенолат, РшдоНшоб, Муиосш, но не ограничиваются этим.
В одном варианте осуществления соединение изобретения совместно вводят с другим терапевтическим средством для лечения и/или предупреждения отторжения трансплантата; конкретные вещества включают ингибиторы кальциневрина (например, циклоспорин или такролимус (РК506)), ингибиторы тТОК (например, сиролимус, эверолимус), антипролиферативные препараты (например, азатиоприн, микофенольная кислота), кортикостероиды (например, преднизолон, гидрокортизон), антитела (например, моноклональные анти-1Ь-2Ка-рецеитор-антитела, базиликсимаб, даклизумаб), поликлональные анти-Т-клеточные антитела (например, антитимоцит-глобулин (АТС), антилимфоцит-глобулин (ЛЬС)), но не ограничиваются этим.
В одном варианте осуществления соединение изобретения совместно вводят с другим терапевтическим средством для лечения и/или предупреждения астмы, и/или ринита, и/или СОРЭ (хроническое обструктивное заболевание легких); конкретные вещества включают антагонисты (У-адреноцепторов (например, салбутамол, левалбутерол, тербуталин и битолтерол), эпинефрин (в виде ингаляций или в таблетках), антихолинергические вещества (например, ипратропий-бромид), глюкокортикоиды (пероральные или в виде ингаляций), длительно действующие в2-агонисты (например, салметерол, формотерол, бамбутерол и перорально вводимый албутерол замедленного высвобождения), комбинации ингалируемых стероидов и длительно действующих бронхолитических веществ (например, флутиказон/салметерол, будезонид/формотерол), антагонисты рецепторов лейкотриена и ингибиторы синтеза (например, монтелукаст, зафирлукаст и зилеутон), ингибиторы высвобождения медиаторов (например, кромогликат и кетотифен), биологические регуляторы реакции 1дЕ (например, омализумаб), антигистаминные препараты (например, цетеризин, циннаризин, фексофенадин), вазоконстрикторные препараты (например, оксиметазолин, ксилометазолин, нафазолин и трамазолин), но не ограничиваются этим.
Кроме того, соединение изобретения может быть введено в комбинации с методами неотложной терапии астмы и/или хронического обструктивного заболевания легких, где такие методы терапии включают введение кислорода или гелиево-кислородной дыхательной среды, введение распыляемого салбутамола или тербуталина (необязательно в комбинации с антихолинергическим веществом (например, ипратропий)), системных стероидов (пероральные или внутривенные, например преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон или гидрокортизон), внутривенного салбутамола, неспецифических βагонистов, инъекционных или ингаляционных препаратов (например, эпинефрин, изоэтарин, изопротеренол, метапротеренол), антихолинергических препаратов (внутривенные или распыляемые, например, гликопирролат, атропин, ипратропий), метилксантинов (теофиллин, аминофиллин, бамифиллин), ингаляционных анестезирующих препаратов, которые имеют бронхолитический эффект (например, изофлуран, галотан, энфлуран), кетамина, внутривенного сульфата магния.
В одном варианте осуществления соединение изобретения совместно вводят с другим терапевтическим средством для лечения и/или предупреждения ΙΒΌ (воспалительное заболевание кишечника); конкретные вещества включают глюкокортикоиды (например, преднизон, буденозид), синтетические модифицирующие заболевания, иммуномодулирующие препараты (например, метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, мезалазин, азатиоприн, 6-меркаптопурин и циклоспорин) и биологические модифицирующие заболевания, иммуномодулирующие препараты (инфликсимаб, адалимумаб, ритуксимаб и абатацепт), но не ограничиваются этим.
В одном варианте осуществления, соединение изобретения совместно вводят с другим терапевтическим средством для лечения и/или предупреждения 8ЬЕ (системная эриматозная волчанка); конкретные вещества включают базисные препараты для лечения ревматоидного артрита (ОМАКЭк), такие как противомалярийные препараты (например, плакенил, гидроксихлорокин), иммунодепрессанты (например, метотрексат и азатиоприн), циклофосфамид и микофенольная кислота; иммунодепрессивные лекарственные средства и анальгетики, такие как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, опиаты (например, декстропропоксифен и кокодамол), опиоиды (например, гидрокодон, оксикодон, МС-контин или метадон) и фентаниловый трансдермальный пластырь (Дюрогезик), но не ограничиваются этим.
В одном варианте осуществления соединение изобретения совместно вводят с другим терапевтическим средством для лечения и/или предупреждения псориаза; конкретные вещества включают препараты для местного лечения, такие как омывающие жидкости, увлажняющие средства, лекарственные кремы и мази, содержащие деготь, дитранол (антралин), кортикостероиды, например дезоксиметазон (Тор1сог1). флуоцинонид, аналоги витамина Ό3 (например, кальципотриол), ретиноиды на основе масла арганы (этретинат, ацитретин, тазаротен), препараты для системного лечения, такие как метотрексат, циклоспорин, ретиноиды, тиогуанин, гидроксимочевина, сульфасалазин, микофенолат мофетил, азатиоприн, такролимус, сложные эфиры фумаровой кислоты, или биологические препараты, такие как Атеу1уе, ЕпЬге1, Нитка, Кетюабе, ΠαρΙινα, и устекинумаб (блокаторы 1Ь-12 и 1Ь-23), но не ограничиваются этим. Кроме того, соединение изобретения может быть введено в комбинации с другими методами терапии, включающими фототерапию или фотохимиотерапию (например, сочетание фототерапии и ПУФА (псорален + УФ-излучение)-терапии), но не ограниченными этим.
- 23 018587
С помощью термина совместное введение включают любое средство доставки двух или более терапевтических средств пациенту в рамках одной и той же программы лечения, что будет очевидно для специалиста в данной области. Хотя два или более средства могут быть введены одновременно в одном составе, это не является решающим фактором. Вещества могут быть введены различными составами в разное время.
Общие методы синтеза
Соединения изобретения могут быть получены из легкодоступных исходных веществ с использованием следующих общих способов и методик. Будет ясно, что в том случае, когда даны обычные или предпочтительные условия процессов (то есть температуры реакций, продолжительности, мольные соотношения реагентов, растворители, параметры давления и так далее), другие условия процесса также могут быть использованы, если не указано иное. Оптимальные реакционные условия могут варьироваться в зависимости от конкретных используемых реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области с помощью общепринятых алгоритмов оптимизации.
Кроме того, что будет ясно специалистам в данной области, для предотвращения протекания нежелательных реакций на некоторых функциональных группах могут быть необходимы обычно применяемые защитные группы. Подбор подходящей защитной группы для конкретной функциональной группы, а также подходящих условий для введения защитных групп и снятия защитных групп хорошо известен в данной области. Например, многочисленные защитные группы и их введение и удаление описаны в работе Т.У. бтееие апб Р.М. ХУиК Рго1есйид Сгоирк ίη Отдашс 8упШек1к, 8есопб Εάίΐίοη, \УПсу. №те Уотк, 1991 и в ссылках, приведенных в этой работе.
Подробно представлены следующие способы, касающиеся получения репрезентативных бициклогетероарилов, которые были приведены в этом документе выше. Соединения изобретения могут быть получены из известных или коммерчески доступных исходных веществ и реагентов специалистом в области органического синтеза.
Все реагенты являются технического сорта и используются в состоянии поставки без дополнительной очистки, если не указано иное. Коммерчески доступные безводные растворители используют в реакциях, проводимых в инертной атмосфере. Растворители химически чистого сорта используют во всех случаях, если не указано иное. Колоночную хроматографию осуществляют на силикагеле 60 (35-70 мкм). Тонкослойную хроматографию выполняют с использованием пластинок, предварительно покрытых слоем силикагеля Р-254 (толщина 0,25 мм). 1Н ЯМР-спекты записывают на ЯМР-спектрометре Вгикег ΌΡΧ 400 (400 МГц) . Химические сдвиги (δ) для 1Н ЯМР-спектров сообщают в миллионных долях (ррт) относительно пика тетраметилсилана (δ 0,00) или соответственного остаточного растворителя, то есть СНС13 (δ 7,27), в качестве внутреннего эталона. Мультиплетности сигналов даны в виде синглета (с), дуплета (д), триплета (т), квадруплета (кв.), мультиплета (м) и широкого сигнала (ш.). Константы спинспинового взаимодействия (1) даны в Гц. Электроспрей масс-спектры получают на спектрометре Мютотакк с платформой для проведения анализа методами жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии (ЬС/М8). Колонка, используемая для всего анализа методом ЬСМ8: \Уа1егк: Лсс.|ш1у с фазой С18 с частицами ИРЬС ΒΕΝ размером 1,7 мкм, 2,1 мм (внутренний диаметр) х 50 мм (длина) (каталожный номер 186002350). Препаративный высокоэффективный жидкостной хроматограф (НРЬС): \Уа1егк: ХВпбде Ргер с фазой С18 с частицами размером 5 мкм ΟΌΒ 19 мм (внутренний диаметр) х 100 мм (длина) (каталожный номер 186002978). Все способы выполняют с использованием градиентов МеСХ/Н2О. Н2О содержит или 0,1% ТРА или 0,1% ΝΗ3.
Перечень сокращений, используемых в экспериментальном разделе.
- 24 018587
осм | Дихлорметан |
ϋίΡΕΑ | Ν,Ν-диизопропилэтиламин |
МеСИ | Ацетонитрил |
ВОС | Трет-Бутилокси-карбонил |
МЕ | Ν,Ν-диметилформамид |
Саб. | Каталитическое количество |
ТЕА | Трифторуксусная кислота |
ТНЕ | Тетрагидрофуран |
ΝΜΒ | Ядерно-Магнитный Резонанс |
ϋΜ3Ο | Диметилсульфоксид |
ЬС-МЗ | Жидкостная Хроматография - Масс-спектрометрия |
Ррт | Миллионные доли |
Ρά/С | Палладий, нанесенный на активированный уголь |
РМВ | Пара-метокси-бензил |
РуВОР | Бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидино-фосфонийгексафторборат |
ЕСОАс | Этилацетат |
АРС1 | Химическая ионизация при атмосферном давлении |
КС | Время удерживания |
3 | Синглет |
Ьг з | Широкий синглет |
т | Мультиплет |
πιίη | Минута |
тЬ | Миллилитр |
рЬ | Микролитр |
д | Грамм |
тд | Миллиграмм |
ΡάΟ12άρρί | [1,1'- бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II) |
ТЕА | Триэтиламин |
ММР | Матричная Металлопротеиназа |
ΝΗΑΟ | Нормально работающие Артикулярные хондроциты человека |
3ΗΚΝΑ | Короткая РНК-шпилька |
ΚΝΑ | Рибонуклеиновая кислота |
Αά-3ί ΚΝΑ | Аденовирусная кодированная синтетическая РНК |
РВЗТ | Забуференный фосфатом физиологический раствор с полисорбатом: 3,2 мМ Иа2НРО4, 0,5 мМ КН2РО4, 1,3 мМ КС1, 135 мМ N301, 0,05% Твин 20, рН 7,4 |
АРМА | 4-аминофенилртуть-ацетат |
ϋΜΕΜ | Модифицированная по способу Дульбекко среда Игла |
ЕВЗ | Фетальная Бычья Сыворотка |
ИСАК | Рецептор аденовируса клетки человека |
3- ΜΟΙ | Множественность инфекции. 3. |
άΝΤΡ | Дезоксирибонуклеозидтрифосфат |
ОРСК | Количественная Полимеразная Ценая Реакция (ПЦР) |
οϋΝΑ | ДНК-Копия |
САРБН | Глицеральдегидфосфат-дегидрогеназа |
Синтетическое получение соединений изобретения
Соединение изобретения может быть получено в соответствии со следующей схемой.
- 25 018587
Получение основного промежуточного соединения.
Схема 1
Вг и 1МН2 осм - ’ N й ° ЕЮН/Ме0Н
где Аг представляет собой Су1-Ы-(СК4ЬК4с)п1-К3Ь; и Су1, Ь1, п1, К2а, К3Ь, К4Ь и К4с являются такими же, как описаны в этом документе.
1.1.1.1-(б-Бромпиридин-2-ил)-3-карбоэтокситиомочевина (2)
(2)
К раствору 2-амино-б-бромпиридина (1) (253,8 г, 1,4б7 моль) в дихлорметане (1)СМ1) (2,5 л), охлажденному до 5°С, добавляют этоксикарбонилизотиоцианат (173,0 мл, 1,4б7 моль) по каплям в течение 15 мин. Реакционной смеси затем дают нагреться до комнатной температуры (20°С) и перемешивают в течение 1б ч. Выпаривание в вакууме дает твердое вещество, которое собирают фильтрацией, тщательно промывают бензином (3хб00 мл) и сушат на воздухе с предоставлением соединения (2). Тиомочевину используют как есть для следующей стадии без какой-либо очистки.
т, 1=8,0 Гц, Н-4), 7,32 (1Н, дд, 1=7,7 и 0,б Гц, Н-5), 4,31 (2Н, кв., 1=7,1 Гц, СН2), 1,35 (3Н, т, >,1 Гц, СН3). 1.1.2. 5-Бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин (3)
К суспензии гидроксиламингидрохлорида (101,8 г, 1,4б5 моль) в смеси ΕΐΘΗ/МеОН (1:1, 900 мл) добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (145,3 мл, 0,879 моль) и смесь перемешивают при комнатной температуре (20°С) в течение 1 ч. Затем добавляют 1-(б-бромпиридин-2-ил)-3-карбоэтокситиомочевину (2) (89,0 г, 0,293 моль) и смесь медленно нагревают для осуществления кипячения с обратным холодильником (следует отметить, что необходим скруббер-отбеливатель для поглощения выделяемого Н28). После 3 ч кипячения с обратным холодильником смеси дают остыть и фильтруют, собирая осажденное твердое вещество. Дополнительный продукт собирают выпариванием в вакууме фильтрата, добавлением Н2О (250 мл) и фильтрацией. Объединенное твердое вещество промывают последовательно посредством Н2О (250 мл), смеси ΕΐΟΗ/МеОН (1:1, 250 мл) и Εΐ2Ο (250 мл), затем сушат в вакууме с предоставлением триазолопиридинового производного (3) в виде твердого вещества. Соединение используют так как есть для следующей стадии без какой-либо очистки.
1Н (400 МГц, ЭМ8С-бб) δ 7,43-7,34 (2Н, 2х ароматич.-Н), 7,24 (1Н, дд, 1=б,8 и 1,8 Гц, ароматич.-Н), б,30 (2Н, ш., ΝΗ2); т/ζ 213/215 (1:1, М+Н+, 100%).
1.1.3. Методика моноацилирования для получения промежуточного соединения (5-бром- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амида циклопропанкарбоновой кислоты
О.
Вг
К раствору 2-аминотриазолопиридина (3) (7,10 г, 33,3 ммоль) в сухом СΗзСN при 5°С добавляют Εΐ3Ν (11,б мл, 83,3 ммоль), после этого циклопропанкарбонилхлорид (83,3 ммоль). Затем реакционной смеси дают нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают до полного израсходования исходного вещества (3). При необходимости, для гарантированного обеспечения завершения реакции добавляют дополнительно триэтиламин (Εΐ3Ν) (4,б4 мл, 33,3 ммоль) и хлорангидрид кислоты (33,3 ммоль). После выпаривания растворителя в вакууме получающийся в результате остаток обрабатывают посредством 7Ν метанольного раствора аммиака (50 мл) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч для гидролизирования любого бис-ацилированного продукта. Выделение продукта осуществляют удалением летучих компонентов в вакууме с последующим порошкованием с Εΐ2Ο (ди этиловый эфир) (50 мл). Твердое вещество собирают фильтрацией, промывают посредством Н2О (2х50 мл), ацетона (50 мл) и Г12О (50 мл), затем сушат в вакууме, что дает требуемое промежуточное ацильное соединение (4).
- 2б 018587
Способ А.
1.1.4. Получение соединений изобретения посредством сочетания Сузуки (5)
Вг Аг
1.1.5
1.1.5.
Соответствующую бороновую кислоту (2 экв.) добавляют к раствору промежуточного бромсодержащего соединения в смеси 1,4-диоксан/вода (5:1). К раствору добавляют К2СО3 (2 экв.) и [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (РйС12йрр£) (5%). Получающуюся в результате смесь затем греют в микроволновой печи при 140°С в течение 30 мин (эта реакция также может быть выполнена посредством обычного нагревания на масляной бане при 90°С в течение 1б ч под Ν2). Добавляют воду и раствор экстрагируют этилацетатом. Органические слои сушат над Мд8О4 и выпаривают в вакууме. Конечное соединение получают после очистки флэш-хроматографией.
Метод В.
где К4а, К4Ь, К4с, К3Ь и п1 являются такими, как описаны в этом документе.
В1. 4,4-[2-(Циклопропанкарбониламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил]бензоилхлорид
Две капли диметилформамида (ΌΜΓ) добавляют к раствору 4-[2-(циклопропанкарбониламино)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил]бензойной кислоты (1 экв.), полученной способом А, в дихлорметане (ЭСМ) в атмосфере Ν2. Оксалилхлорид (2 экв.) добавляют по каплям к этому получающемуся в результате раствору (выделение газа). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции, что подтверждено методом жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии (ЬСМ8), растворитель удаляют. Неочищенный хлорангидрид кислоты используют без дополнительной очистки на следующей стадии.
В2. Получение амида (общий способ)
У
О<г^М-(СК4ЬК4с)пГКзь к43
Соответствующий амин (1,1 экв.; К2Ь, К2с и т1 являются такими же, как описаны в этом документе) и триэтиламин (Εΐ3Ν) (5 экв.) растворяют в дихлорметане (ЭСМ) в атмосфере Ν2 и охлаждают при 0°С. Хлорангидрид кислоты (В1, 1 экв.), растворенный в ЭСМ, добавляют по каплям к этому раствору. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. По истечении этого времени реакция является завершенной. Соединение экстрагируют посредством этилацетата (ЕЮАс) и воды, промывают соляным раствором и сушат над Мд8О4. Органические слои фильтруют и упаривают. Конечное соединение выделяют препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (НРЬС). Препаративный высокоэффективный жидкостной хроматограф (НРЬС): фирма \Уа1ег+ колонки ХБпйде Ргер ΟΒΌ 19 мм (внутренний диаметр) х 100 мм (длина) с фазой С18, с частицами размером 5 мкм (каталожный номер 186002978). Все способы выполняют с использованием градиентов МеСЖН2О. Н2О со- 27 018587 держит или 0,1% трифторуксусной кислоты (ТГА) или 0,1% ΝΗ3. Способ С
ОН
где К4а, К4Ь, К4с, К3Ь и п1 являются такими же, как описаны в этом документе. Реакция алкилирования (общий способ)
[5-(4-Гидроксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амид циклопропанкарбоновой кислоты (1,1 экв.), полученный способом А, и К2СО3 (5 экв.) (или АдСО3) растворяют в диметилформамиде (ΌΜΓ) под Ν2 и добавляют по каплям соответственный алкилирующий агент (1,1 экв.). Получающуюся в результате суспензию греют при 50°С в течение 16 ч. По истечении этого времени реакция является завершенной. Соединение экстрагируют посредством этилацетата (ЕЮАс) и воды, промывают солевым раствором и сушат над Мд8О4. Органические слои фильтруют и упаривают. Конечное соединение выделяют препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (НРЬС). Препаративный высокоэффективный жидкостной хроматограф (НРЬС): фирма \Уа1ег+ колонки ХБпйде Ргер ОББ 19 мм (внутренний диаметр) х 100 мм (длина) с фазой С18, с частицами размером 5 мкм (каталожный номер 186002978). Все способы выполняют с использованием градиентов МеСN/Η2О. Н2О содержит или 0,1% трифторуксусной кислоты (ТГА) или 0,1% ΝΗ3.
Способ Ό
Реакция сочетания (общий способ)
где К4а, К4Ь, К4с, К3Ь и п1 являются такими же, как описаны в этом документе, и Б1 представляет собой -С(=О)- или -8О2-.
Производное анилина (1 экв.), полученное способом А, и триэтиламин (Εΐ3Ν) (5 экв.) растворяют в дихлорметане (БСМ) под Ν2 и охлаждают при 0°С. Соответственный хлорангидрид кислоты (для А) или сульфонилхлорид (для В) (1,5 экв.), растворенный в БСМ, добавляют по каплям к этому раствору. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. По истечении этого времени реакция является завершенной. Соединение экстрагируют посредством ЕЮАс и воды, промывают соляным раствором и сушат над Мд8О4. Органические слои фильтруют и упаривают. Конечное соединение выделяют препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (НРЬС). Препаративный высокоэффективный жидкостной хроматограф (НРЬС): фирма \Уа!ег>, колонки ХБпйде Ргер ОББ 19 мм
- 28 018587 (внутренний диаметр) х 100 мм (длина) с фазой С18, с частицами размером 5 мкм (каталожный номер 186002978). Все способы выполняют с использованием градиентов МеСИ/Н2О. Н2О содержит или 0,1% трифторуксусной кислоты (ТРА), или 0,1% ИН3.
Способ Е
К4аМч(Ж4ЬК4С)п1Р3'1 где К4а, К4Ь, К4с, К3Ь и п1 являются такими же, как описаны в этом документе.
Восстановительное аминирование (общий способ)
Соответствующий альдегид (2 экв.), производное анилина (1 экв.), полученное способом А, и тетран-пропоксид титана (Т1(ОРг)4) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляют в этаноле и добавляют Иа(СИ)ВН3 (1 экв.). Получающийся в результате раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь разбавляют водой и фильтруют. Фильтрат промывают этанолом. Объединенные фазы с растворителем упаривают под вакуумом. Конечное соединение выделяют препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (НРЬС).
Препаративный высокоэффективный жидкостной хроматограф (НРЬС): фирма №а1егз, колонки ХВпдде Ргер ОВЭ 19 мм (внутренний диаметр) х 100 мм (длина) с фазой С18, с частицами размером 5 мкм (каталожный номер 186002978). Все способы выполняют с использованием градиентов МеСИ/Н2О. Н2О содержит или 0,1% трифторуксусной кислоты (ТРА), или 0,1% ИН3.
описаны в этом документе.
И-(5-Бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)ацетамид
К раствору 5-бром-2-аминотриазолопиридина (1 экв.) в безводном ацетонитриле (СН3С\) при 5°С добавляют триэтиламин (Εΐ3Ν) (2,5 экв.), после этого ацетилхлорид (2,5 экв.). Затем реакционной смеси дают нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают до полного израсходования исходного вещества. При необходимости, для гарантированного обеспечения завершения реакции добавляют дополнительно Εΐ3Ν (1 экв.) и хлорангидрид кислоты (1 экв.). После выпаривания растворителя в вакууме получающийся в результате остаток обрабатывают посредством 7Ν метанольного раствора аммиака (50 мл) и перемешивают при температуре окружающей среды (в течение 16 ч) для того, чтобы гидролизовать любой бис-ацилированный продукт. Выделение продукта осуществляют путем удаления летучих компонентов в вакууме с последующим добавлением воды и экстракцией этилацетатом. Органическую фазу затем сушат над М§§04, упаривают в вакууме. Соединение может быть использовано без дополнительной очистки.
Реакция по Сузуки (общий способ)
- 29 018587
Бороновую кислоту (2 экв.) добавляют к раствору N-(5-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил)ацетамида в смеси 1/4-диоксан/вода (5:1). К раствору добавляют К2СО3 (2 экв.) и Рс1(с1ррГ)С12 (5%) (СррГ=1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен). Получающуюся в результате смесь затем греют в микроволновой печи (СВЧ-печь системы В1§соуег, фирмы СЕМ) в запаянной пробирке при 140°С в течение 30 мин. Добавляют воду и раствор экстрагируют этилацетатом. Органические слои сушат над Мд8О4 и упаривают в вакууме. Конечное соединение получают после очистки препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (НРЬС). Аналитический НРЬС: фирма Аа!егз, колонки Асциту 2,1 мм (внутренний диаметр) х 50 мм (длина) с фазой ОРРС ВЕН С18 с частицами размером 1,7 мкм (каталожный номер 186002350).
Препаративный высокоэффективный жидкостной хроматограф (НРЬС): фирма Аа!егз, колонки ХВпдде Ргер ОВ1) 19 мм (внутренний диаметр) х 100 мм (длина) с фазой С18, с частицами размером 5 мкм (каталожный номер 186002978). Все способы выполняют с использованием градиентов МеСЖН2О. Н2О содержит или 0,1% трифторуксусной кислоты (ТРА), или 0,1% ΝΗ3.
Способ О
Реакция Сузуки (общий способ).
Соответствующую бороновую кислоту (2 экв.) добавляют к раствору [5-(6-хлорпиридин-3-ил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амида циклопропанкарбоновой кислоты, полученного способом А, (1 экв.) в смеси 1,4-диоксан/вода (5:1). К раствору добавляют К2СО3 (2 экв.) и РС(СррГ)С12 (5%) (СррГ=1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен). Получающуюся в результате смесь затем греют в микроволновой печи (СВЧ-печь системы В1§соуег, фирмы СЕМ) в запаянной пробирке при 140°С в течение 30 мин. Добавляют воду и раствор экстрагируют этилацетатом. Органические слои сушат над Мд8О4 и упаривают в вакууме. Конечное соединение получают после очистки препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (НРЬС). Аналитический НРЬС: фирма Аа!егз, колонки АсциИу 2,1 мм (внутренний диаметр) х 50 мм (длина) с фазой ЦРЬС ВЕН С18 с частицами размером 1,7 мкм (каталожный номер 186002350).
Препаративный высокоэффективный жидкостной хроматограф (НРЬС): фирма Аа!егз, колонки ХВпдде Ргер ОЭВ 19 мм (внутренний диаметр) х 100 мм (длина) с фазой С18, с частицами размером 5 мкм (каталожный номер 186002978). Все способы выполняют с использованием градиентов МеСЖН2О. Н2О содержит или 0,1% трифторуксусной кислоты (ТРА), или 0,1% ИН3.
Способ Н
ИЛИ
или
где К4а, К4Ь, К4с, К3Ь и п1 являются такими же, как описаны в этом документе.
Ароматическое нуклеофильное замещение (общий способ).
Производное хлорпиридина, полученное способом А (1 экв.), соответственный амин (1,5 экв.) смешивают в трет-бутаноле в запаянной пробирке. Реакционную смесь греют при 90°С в течение 24 ч. Как только все исходное вещество исчезает, что подтверждают посредством жидкостной хроматографии- 30 018587 масс-спектрометрии (ЬСМ8), к реакционной смеси добавляют воду и органические соединения экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над Мд804 и упаривают под вакуумом. Конечное соединение выделяют препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (НРЬС). Аналитический высокоэффективный жидкостной хроматограф (НРЬС): фирма ^а!егз, колонки Лсцийу 2,1 мм (внутренний диаметр) х 50 мм (длина) с фазой ИРЬС ВЕН С18 с частицами размером 1,7 мкм (каталожный номер 186002350).
Препаративный высокоэффективный жидкостной хроматограф (НРЬС): фирма ^а!егз, колонки ХВпбде Ргер 0ΒΌ 19 мм (внутренний диаметр) х 100 мм (длина) с фазой С18, с частицами размером 5 мкм (каталожный номер 186002978). Все способы выполняют с использованием градиентов МеСХ/Н2О. Н2О содержит или 0,1% трифторуксусной кислоты (ТЕЛ), или 0,1% ΝΗ3.
Способ I
.1 о | ° |
л} О | У |
N Н |
Восстановительное алкилирование (общий способ).
Соответственный амин (2 экв.), циклопропанкарбоновую кислоту (например, [5-(4-формилфенил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амид циклопропанкарбоновой кислоты), полученную способом А (1 экв.), и тетра-н-пропоксид титана (Т1(0Рг)4) смешивают и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляют в этаноле и добавляют №(СХ)ВН3 (1 экв.). Получающийся в результате раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь разбавляют в воде и фильтруют. Твердое вещество промывают этанолом. Объединенные фазы с растворителем упаривают под вакуумом. Конечное соединение выделяют препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (НРЬС).
Способ 1
2-(4-Бромметилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (1 экв.) и триэтиламин (Εΐ3Ν) (2 экв.) (или АдС03) растворяют в смеси ОСМ/Ме0Н (4:1 объем:объем) под Ν2 и добавляют по каплям амин (2 экв.). Получающийся в результате раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. По истечении этого времени реакция является завершенной. Растворитель выпаривают. Соединение экстрагируют посредством этилацетата (ЕЮАс) и воды, промывают соляным раствором и сушат над Мд804. Органические слои фильтруют и упаривают. Конечное соединение выделяют флэшхроматографией.
Сочетание по Сузуки
- 31 018587
К.1.
Соединение, указанное в заглавии, затем синтезируют с использованием способа А. Способ К
(5-Триметилсиланилэтинил-[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амид циклопропанкарбоновой кислоты
К дегазированному раствору (5-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амида циклопропанкарбоновой кислоты (0,36 ммоль) в тетрагидрофуране (ТНР) (3,5 мл) добавляют Си1 (0,036 ммоль), Рб(РРй3)2С12 (0,036 ммоль), диизопропиламин ((ιΡγ)2ΝΙΙ) (0,137 мл) и триметилсилилацетилен (0,43 ммоль). Реакционную смесь греют при кипячении с обратным холодильником в течение ночи (70°С) и затем растворитель удаляют под вакуумом. Неочищенный остаток повторно растворяют в этилацетате и промывают водой. Органический слой сушат над Мд804, фильтруют и растворитель удаляют под вакуумом с предоставлением соединения, указанного в заглавии (95 мг, выход 89%). Дополнительную очистку не проводят.
К.2. (5-Этинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амид циклопропанкарбоновой кислоты
1М раствор тетра-н-бутиламмонийфторида (ТВАР) (0,4 ммоль) в ТНР добавляют к раствору (5триметилсиланилэтинил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амида циклопропанкарбоновой кислоты (0,32 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до полного исчезновения исходного вещества, что подтверждают методом ЬСМ8. Растворитель из реакционной смеси удаляют под вакуумом и смесь повторно растворяют в этилацетате. Органическую фазу промывают водой. Органический слой сушат над Мд804, фильтруют и растворитель удаляют под вакуумом с предоставлением чистого продукта (70 мг, выход 97%). Дополнительную очистку продукта не проводят.
К.3. Циклоприсоединение (общий способ)
Соответствующее производное азида (0,44 ммоль) добавляют к раствору (5-этинил- 32 018587 [1,2,4]трназоло[1,5-а]пнрнднн-2-нл)амнда циклопропанкарбоновой кислоты (0,44 ммоль), Си8О4-5Н2О (0,022 ммоль) и аскорбата натрия (0,044 ммоль) в смеси СНС13/ЕЮН/Н2О (9:1:1) при комнатной температуре. Реакционную смесь греют при 50°С до завершения реакции (отслеживают посредством методов ЙСМ8). Неочищенную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую фазу сушат над Мд8О4, фильтруют и растворитель выпаривают под вакуумом. Конечное соединение очищают препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (НРЬС), что дает ожидаемое соединение.
Способ Ь
Ь. 1. Нуклеофильное ароматическое замещение (общий способ)
{5-[4-(б-Хлорпнрнднн-3-нлметоксн)феннл]-[1,2,4]трназоло[1,5-а]пнрнднн-2-нл}амнд циклопропанкарбоновой кислоты, полученный способом С (1 экв.), соответственный амин (1,5 экв.) смешивают в ЭМ8О в запаянной пробирке. Реакционную смесь греют при 100°С в течение 24 ч. Как только все исходное вещество исчезает при проверке методами ЬСМ8, в реакционную смесь добавляют воду и органические соединения экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над Мд8О4 и упаривают под вакуумом. Конечное соединение выделяют препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (НРЬС). Аналитический НРЬС: фирма ^а1ег5, колонки АссщНу 2,1 мм (внутренний диаметр) х 50 мм (длина) с фазой ИРЬС ВЕН С18 с частицами размером 1,7 мкм (каталожный номер 186002350).
Препаративный высокоэффективный жидкостной хроматограф (НРЕС): фирма ^а1ег5, Колонки XΒ^^άде Ргер ΟΌΒ 19 мм (внутренний диаметр) х 100 мм (длина) с фазой С18, с частицами размером 5 мкм (каталожный номер 186002978). Все способы выполняют с использованием градиентов МеСN/Н2О. Н2О содержит или 0,1% трифторуксусной кислоты (ТЕА), или 0,1% Ν43.
Способ М
М. 1. Реакция Сузуки (общий способ)
- 33 018587
Бороновую кислоту (2 экв.) добавляют к раствору {5-[4-(6-хлорпиридин-3-илметокси)фенил]- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амида циклопропанкарбоновой кислоты (получен способом В) в смеси 1,4-диоксан/вода (5:1). К раствору добавляют К2СО3 (2 экв.) и [1,1'-бис(дифенил- фосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (РйС12йрр£) (5%). Получающуюся в результате смесь затем греют в микроволновой печи при 140°С в течение 30 мин (эта реакция может быть проведена посредством обычного нагревания на масляной бане при 90°С в течение 16 ч под Ν2). Добавляют воду и раствор экстрагируют этилацетатом. Органические слои сушат над М§§04 и упаривают в вакууме. Конечное соединение получают после очистки посредством препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (НРЬС).
Способ О. Общая методика для получения сульфонов
К4Ь р> 4с т>3Ь , К и К являются такими же, как описаны в этом документе.
Раствор 4-бромбензолсульфонилхлорида 1 (1,0 г, 3,96 ммоль, 1,0 экв.), сульфита натрия (0,6 г, 4,35 ммоль, 1,1 экв.) и гидрокарбоната натрия (1,7 г, 7 9,8 ммоль, 5,0 экв.) в воде (10 мл) нагревают до 100°С в течение 4 ч. Реакционная смесь становится прозрачной, и добавляют соответственный галогенид (4,76 ммоль, 1,2 экв.) при 100°С. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Затем добавляют дополнительную воду (50 мл) и получающийся в результате водный слой экстрагируют дихлорметаном (3х50 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получающийся в результате сырой продукт очищают хроматографией над силикагелем с предоставлением
В сосуде для микроволновой печи раствор сульфона, полученного в соответствии с методикой, описанной выше (0,84 ммоль, 1,5 экв.), ди(пинаколято)диборана (283,0 мг, 1,11 ммоль, 2,0 экв.), ацетата калия (109,0 мг; 1,11 ммоль, 2,0 экв.) в диоксане (2,0 мл) продувают аргоном (3 раза). Затем добавляют [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (20,0 мг, 0,03 ммоль, 0,05 экв.) и реакционную смесь продувают вновь аргоном (3 раза) и нагревают вплоть до 90°С в течение 20 ч до завершения реакции, что подтверждают посредством тонкослойной хроматографии (ТЬС).
Затем (5-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амид циклопропанкарбоновой кислоты (200,0 мг,
0,56 ммоль, 1,0 экв.), гидрокарбонат натрия (233,0 мг, 2,78 ммоль, 5,0 экв.), [1,1'-бис(дифенилфосфино) ферроцен]дихлорпалладий(П) (20,0 мг, 0,03 ммоль, 0,05 экв.) и смесь диоксан/вода 2:1 (1,5 мл) добавляют к смеси. Затем реакционную смесь подвергают несколько раз (1-5 раз) воздействию микроволнового излучения (Р: 150 Вт, Т 120°С, ΐ 15 мин) до полного расходования исходного вещества 133. Перед раз- 34 018587 бавлением реакционной смеси дихлорметаном (3,0 мл) в нее добавляют сульфат натрия (2,0 г). Очистка хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол, 99:1^90:10) с последующим порошкованием собранного соединения в метаноле дает ожидаемый продукт с удовлетворительной степенью чистоты, что подтверждают методом НРЬС.
Способ Р. Реакция алкилирования
Соответствующий алкилирующий агент (1,5 экв.) добавляют к раствору производного ацетамида (1 экв.), полученного способом А, и \аН (2 экв.) в ОМЬ при 0°С. Смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем раствор разбавляют в воде при 0°С и раствор экстрагируют посредством ЕЮАс. Органические фазы сушат над Мд8О4, фильтруют и растворитель удаляют под вакуумом. Конечное соединение выделяют препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (НРЬС).
Способ Р
2-(4-Бромметилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (1 экв.) и К2СО3 (2 экв.) (или АдСО3) растворяют в ОМЬ под N2 и добавляют по каплям соответственный фенол (2 экв.). Получающуюся в результате суспензию греют при 50°С в течение 16 ч. По истечении этого времени, реакция является завершенной. Соединение экстрагируют посредством ЕЮАс и воды, промывают соляным раствором и сушат над Мд8О4. Органические слои фильтруют и упаривают с получением желаемого соединения без дополнительной очистки.
Аг
Соединение, указанное в заглавии, получают способом А с использованием промежуточного сложного эфира бороновой кислоты, описанного выше.
Способ и
1-Этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (ΕϋίΊ) (1,5 экв.), гидроксибензотриазол (НОВ!) (1,5 экв.) и триэтиламин (ΞΐΉ) (2 экв.) добавляют к раствору {4-[2-(циклопропанкарбониламино)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5-ил]фенил}уксусной кислоты в ЬСМ при комнатной температуре. Получающуюся в результате смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Соответственный амин добавляют к раствору и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляют воду и получающуюся реакционную смесь экстрагируют посредством ЕЮАс. Органи
- 35 018587 ческие фазы сушат над Мд8О4, фильтруют и упаривают под вакуумом. Очистка флэш-хроматографией дает ожидаемый продукт.
Синтез репрезентативных соединений изобретения
Соединение 1. Это соединение получают способом А с использованием 1-метил-4-[4-(4,4,5,5тетраметил- [1,3,2]диоксаборолан-2 -ил) фенил] пиперазина.
Соединение 2. Это соединение получают способом А с использованием гидрохлорида сложного эфира пинакола и 3-(4-морфолинометил)фенилбороновой кислоты.
Соединение 3. Это соединение получают способом А с использованием сложного эфира пинакола и
2-(пиперидин-1-ил)пиридин-5-бороновой кислоты.
Соединение 4. Это соединение получают способом А с использованием сложного эфира пинакола и 2-(пирролидин-1-ил)пиримидин-5-бороновой кислоты.
Соединение 5. Это соединение получают способом А с использованием сложного эфира пинакола и 2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-бороновой кислоты.
Соединение 6. Это соединение получают способом А с использованием сложного эфира пинакола и 2-(4-морфолино)пиридин-5 -бороновой кислоты.
Соединение 7. Это соединение получают способом А с использованием бифенил-4-бороновой кислоты.
Соединение 8. Это соединение получают способом А с использованием сложного эфира пинакола и 2-(4-морфолино)пиримидин-5-бороновой кислоты.
Соединение 9. Это соединение получают способом А с использованием сложного эфира пинакола и 2-(пиперидин-1-ил)пиримидин-5-бороновой кислоты.
Соединение 10. Это соединение получают способом А с использованием 4-бензоилфенилбороновой кислоты.
Соединение 11. Это соединение получают способом А с использованием [4(циклопропиламинокарбонил)фенил]бороновой кислоты.
Соединение 12. Это соединение получают способом А с использованием 4бензилоксифенилбороновой кислоты.
Соединение 13. Это соединение получают способом А с использованием сложного эфира пинакола и 4-Щ-циклопропилсульфонамид)фенилбороновой кислоты.
Соединение 14. Это соединение получают способом А с использованием 3бензилоксифенилбороновой кислоты.
Соединение 15. Это соединение получают способом А с использованием 4-бензилокси-3фторфенилбороновой кислоты.
Соединение 16. Это соединение получают способом А с использованием 2бензилоксифенилбороновой кислоты.
Соединение 17. Это соединение получают способом А с использованием пиперидин-1-ил-[4(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]метанона.
Соединение 18.
Это соединение получают способом А с использованием 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил] морфолина.
Соединение 19. Это соединение получают способом А с использованием пирролидин-1-ил-[4(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]метанона.
Соединение 20. Это соединение получают способом А с использованием 4-(2тиенил)фенилбороновой кислоты.
Соединение 21. Это соединение получают способом Ό с использованием бензоилхлорида.
Соединение 22. Это соединение получают способом Ό с использованием 4трифторметилбензоилхлорида.
Соединение 23. Это соединение получают способом Ό с использованием фенилацетилхлорида.
Соединение 24. Это соединение получают способом В с использованием морфолина.
Соединение 25. Это соединение получают способом В с использованием 4-аминопиридина.
Соединение 26. Это соединение получают способом В с использованием аминоциклогексана.
Соединение 27. Это соединение получают способом В с использованием 4-трет-бутилпиперидина.
Соединение 28. Это соединение получают способом В с использованием [1,4]-диазепана.
Соединение 29. Это соединение получают способом В с использованием 3-фторбензиламина.
Соединение 30. Это соединение получают способом В с использованием Ν-метиланилина.
Соединение 31. Это соединение получают способом В с использованием (4метоксибензил)метиламина.
Соединение 32. Это соединение получают способом В с использованием 1-метилпиперидин-4иламина.
Соединение 33. Это соединение получают способом Ό с использованием 4-фторсульфонилхлорида.
Соединение 34. Это соединение получают способом Ό с использованием 2-фторбензоилхлорида.
Соединение 35. Это соединение получают способом Ό с использованием пиразин-2- 36 018587 карбонилхлорида.
Соединение 36. Это соединение | получают способом С с | использованием 3-бром- | ||
метилпиридингидробромида. Соединение 37. Это соединение | получают | способом | С | с использованием 2- |
бромметилпиридингидробромида. Соединение 38. Это соединение | получают | способом | С | с использованием 3- |
(трифторметокси)бензилбромида.
Соединение 39. Это соединение получают способом С с использованием (бромметил)циклобутана.
Соединение 40. Это соединение получают способом С с использованием йодциклопентана.
Соединение 41. Это соединение получают способом С с использованием (бромметил)циклогексана.
Соединение 42. Это соединение получают способом В с использованием С-пиридин-3-илметиламина.
Соединение 43. Это соединение получают способом В с использованием анилина.
Соединение 44. Это соединение получают способом Ό с использованием бензоилхлорида.
Соединение 45. Это соединение получают способом Ό с использованием циклогексанкарбонилхлорида.
Соединение 46. Это соединение получают способом А с использованием 4феноксифенилбороновой кислоты.
Соединение 47. Это соединение получают способом С с использованием фенилбороновой кислоты.
Соединение 48. Это соединение получают способом С с использованием 3-(хлорметил)-1-метил1Н-пиразола.
Соединение 49. | Это | соединение | получают способом | С с использованием 4-(хлорметил)-3,5- | |||
диметилизоксазола. Соединение 50. | Это | соединение | получают | способом | С с | использованием | 5-(хлорметил)-1,3- |
диметил-1Н-пиразола. Соединение 51. | Это | соединение | получают | способом | С с | использованием | 4-(2-бромэтил)-3,5- |
диметил-1Н-пиразола. Соединение 52. | Это | соединение | получают | способом | С | с использованием 3-(бромметил)-5- |
метилизоксазола.
Соединение 53. Это соединение получают способом Ό с использованием 3-метоксибензоилхлорида.
Соединение 54. Это соединение получают способом Ό с использованием 2фторфенилсульфонилхлорида.
Соединение 55. Это соединение получают способом Ό с использованием пиридин-2-карбоновой кислоты (хлорангидрида кислоты, образованного реакцией оксалилхлорида).
Соединение 56. Это соединение получают способом В с использованием бензиламина.
Соединение 57. [5-(6-Бензилоксипиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амид циклопропанкарбоновой кислоты
При 0°С и в атмосфере Ν2 бензиловый спирт (2 экв.) в растворе ТНЕ обрабатывают посредством 60%-ного раствора ЫаН в минеральном масле (4 экв.) в течение 30 мин. Затем к раствору добавляют [5(6-хлорпиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амид циклопропанкарбоновой кислоты, полученный способом А, и смесь перемешивают при 70°С в течение 3 ч. По истечении этого времени реакция является завершенной. Реакционную смесь разлагают водой и соединение экстрагируют посредством Е!ОАс. Соединение промывают соляным раствором, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют. Соединение очищают на препаративном высокоэффективном жидкостном хроматографе (НРЬС).
Соединение 58. Это соединение получают способом В с использованием 1,2,3,4тетрагидроизохинолина.
Соединение 59. Это соединение получают способом Ό с использованием циклопропансульфонилхлорида.
Соединение 60. Это соединение получают способом В с использованием 2-феноксиэтиламина.
Соединение 61. Это соединение получают способом Н с использованием пиразина.
Соединение 62. Это соединение получают способом С с использованием 3-(хлорметил)-1,5- 37 018587 диметил-1Н-пиразола.
Соединение 63. Это соединение получают способом С с использованием 4-(хлорметил)-2,5диметил- 1,3-оксазола.
Соединение 64. Это соединение получают способом Ό с использованием пиридин-3сульфонилхлорида.
Соединение 65. Это соединение получают способом Ό с использованием 1,3-диметил-1Н-пиразол4-сульфонилхлорида.
Соединение 66. 3-Пиридинбороновую кислоту (1,1 экв.) добавляют к раствору [5-(4-бромфенил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амида циклопропанкарбоновой кислоты, полученного способом А, в смеси 1,4-диоксан/вода (5:1). К раствору добавляют К2СО3 (2 экв.) и Рй(бррГ)С12 (0,03 экв.) (4ррГ=1,Гбис(дифенилфосфино)ферроцен). Получающуюся в результате смесь затем греют в запаянной пробирке при 90°С в течение 16 ч. Добавляют воду и раствор экстрагируют этилацетатом. Органические слои сушат над Мд§О4 и упаривают в вакууме. Конечное соединение получают после очистки препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (НРЬС).
Аналитический НРЬС: фирма \Уа1ег5, колонки Лсс.|ш1у 2,1 мм (внутренний диаметр) х 50 мм (длина) с фазой ИРЬС ВЕН С18 с частицами размером 1,7 мкм (каталожный номер 186002350).
Соединение 67. 1Н-Пиразол-4-бороновую кислоту (1,1 экв.) добавляют к раствору [5-(4-бромфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амида циклопропанкарбоновой кислоты, полученного способом А, в смеси 1,4-диоксан/вода (5:1). К раствору добавляют К2СО3 (2 экв.) и РБ(0ррГ)С12 (0,03 экв.) (4ррГ=1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен). Получающуюся в результате смесь затем греют в запаянной пробирке при 90°С в течение 16 ч. Добавляют воду и раствор экстрагируют этилацетатом. Органические слои сушат над Мд§О4 и упаривают в вакууме. Конечное соединение получают после очистки препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (НРЬС).
Аналитический НРЬС: фирма \Уа1ег5, колонки Асцш1у 2,1 мм (внутренний диаметр) х 50 мм (длина) с фазой ИРЬС ВЕН С18 с частицами размером 1,7 мкм (каталожный номер 186002350).
Соединение 68. 3-Пиридинбороновую кислоту (1,1 экв.) добавляют к раствору [5-(6-хлорпиридин-
3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амида циклопропанкарбоновой кислоты, полученного способом А, в смеси 1,4-диоксан/вода (5:1). К раствору добавляют К2СО3 (2 экв.) и Рй(бррГ)С12 (0,03 экв.) (4ррГ=1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен). Получающуюся в результате смесь затем греют в запаянной пробирке при 90°С в течение 16 ч. Добавляют воду и раствор экстрагируют этилацетатом.
Органические слои сушат над Мд§О4 и упаривают в вакууме. Конечное соединение получают после очистки препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (НРЬС).
Аналитический НРЬС: фирма \Уа1ег5, колонки Асцш1у 2,1 мм (внутренний диаметр) х 50 мм (длина) с фазой ИРЬС ВЕН С18 с частицами размером 1,7 мкм (каталожный номер 186002350).
Соединение 69. Это соединение получают способом Ό с использованием 2-метил-5-пропил-2Нпиразол-3-карбоновой кислоты, которую сначала подвергают реакции в присутствии оксалилхлорида с получением хлорангидрида кислоты.
Соединение 70. Это соединение получают способом Ό с использованием циклобутанкарбонилхлорида.
Соединение 71. Это соединение получают способом В с использованием Ν-метилпиразина.
Соединение 72. Это соединение получают способом Е с использованием бензальдегида.
Соединение 73. Это соединение получают способом В с использованием 4-этоксиметилпиперидина.
Соединение 74. Это соединение получают способом В с использованием фенилпиперидин-4-илметанона.
Соединение 75. Это соединение получают способом В с использованием 1-бензил-[1,4]диазепана.
Соединение 76. Это соединение получают способом Ό с использованием 2-фенилэтансульфонилхлорида.
Соединение 77. Это соединение получают способом Ό с использованием фенилметансульфонилхлорида.
Соединение 78. Это соединение получают способом С с использованием 3-(хлорметил)-6(трифторметил)пиридина.
Соединение 79. Это соединение получают способом Ό с использованием фенилсульфонилхлорида.
Соединение 80. Это соединение получают способом В с использованием 2-пирролидин-1-илэтиламина.
Соединение 81. Это соединение получают способом В с использованием 3-морфолин-4-илпропиламина.
Соединение 82. Это соединение получают способом Н с использованием 4-фенетилпиперидина.
Соединение 83. Это соединение получают способом Н с использованием 4-(4хлорфенил)пиперидина.
Соединение 84. Это соединение получают способом Н с использованием 3-фенилпиперидина.
Соединение 85. Это соединение получают способом Ό с использованием 4- 38 018587 пропилбензолсульфонилхлорида.
Соединение 86. Это соединение получают способом В с использованием 4-(4хлорфенил)пиперидина.
Соединение 87. Это соединение получают способом В с использованием фенетиламина.
Соединение 88. Это соединение получают способом Ό с использованием 2-(3фторфенил)этансульфонилхлорида.
Соединение 89. Это соединение получают способом В с использованием пиперидина.
Соединение 90. Это соединение получают способом В с использованием бутил-(3-морфолин-4-илпропил)амина.
Соединение 91. Это соединение получают способом С с использованием 4-(хлорметил)-2-[4(трифторметил)фенил]тиазола.
Соединение 92. Это соединение получают способом С с использованием 4ацетамидобензилхлорида.
Соединение 93. Это соединение получают способом Н с использованием 2-(тетрагидропиран-4ил)этиламина.
Соединение 94. Это соединение получают способом В с использованием 4-(2-пиперидин-4-илэтил)морфолина.
Соединение 95. Это соединение получают способом Н с использованием 4-(2-пиперидин-4-илэтил)морфолина.
Соединение 96. Это соединение получают способом В с использованием метилфенетиламина.
Соединение 97. Это соединение получают способом В с использованием 2-(4трифторметилфенил)этиламина.
Соединение 98. Это соединение получают способом С с использованием 1-(2-бромэтил)-1Нпиразола.
Соединение 99. Это соединение получают способом С с использованием 3-(хлорметил)-1,2,4оксадиазола.
Соединение 100. Это соединение получают способом В с использованием 2-феноксиэтиламина.
Соединение 101. Это соединение получают способом В с использованием 4-пиперидин-4-илморфолина.
Соединение 102. Это соединение получают способом В с использованием 1,1-диметил-2-морфолин-
4-ил-этиламина.
Соединение 103. Это соединение получают способом В с использованием бензилметилпиперидин4-ил-амина.
Соединение 104. Это соединение получают способом Н с использованием бензиламина.
Соединение 105. Это соединение получают способом В с использованием [2-(3,4диметоксифенил)этил]метиламина.
Соединение 106. Это соединение получают способом В с использованием 2-(1-фенил-1Н-пиразол-4ил)этиламина.
Соединение 107. Это соединение получают способом А с использованием 1-бензил-1Н-пиразол-4бороновой кислоты.
Соединение 108. Это соединение получают способом Ό с использованием 3феноксипропионилхлорида.
Соединение 109. Это соединение получают способом Ό с использованием 3фенилпропионилхлорида.
Соединение 110. Это соединение получают способом В с использованием 3-(пиперидин-4илокси)пиридина.
Соединение 111. Это соединение получают способом В с использованием фенетиламина.
Соединение 112. Это соединение получают способом Н с использованием 4-фенетилпиперидина.
Соединение 113. Это соединение получают способом В с использованием 1-(3хлорфенил)пиперазина.
Соединение 114. Это соединение получают способом В с использованием 3-фенилпропиламина.
Соединение 115. Это соединение получают способом С с использованием 1-(2-бромэтокси)-4фторбензола.
Соединение 116. Это соединение получают способом С с использованием №([хлорацетил)-3фторанилина.
Соединение 117. Это соединение получают способом С с использованием 1-(4-бензилпиперидин-1ил)-2-хлорэтанола.
Соединение 118. Это соединение получают способом С с использованием 2-хлор-Н-метил-Ифенилацетамида.
Соединение 119. Это соединение получают способом В с использованием (8)-1-бензилпирролидин3-иламина.
Соединение 120. Это соединение получают способом В с использованием (К)-1-бензилпирролидин- 39 018587
3-иламина.
Соединение 121. [5-(1-Бензил-1Н-индол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амид циклопропанкарбоновой кислоты
121.1. 1 -Бензил-5-(4,4,5,5 -тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1 Н-индол
К раствору 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-индола (2,27 ммоль; 1,0 экв.) в ацетоне (10,0 мл) при комнатной температуре добавляют под аргоном бензилбромид (3,18 ммоль; 1,4 экв.) и карбонат цезия (3,18 ммоль; 1,4 экв.). Реакционную смесь греют в течение 4 ч при кипячении с обратным холодильником. Смесь затем охлаждают при комнатной температуре, разлагают добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (100 мл) и экстрагируют дихлорметаном (2х100 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха. Получающийся в результате остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (дихлорметан/этилацетат) с получением ожидаемого бороната в виде белого твердого вещества, используемого на следующей стадии без дополнительной очистки.
121.2. [5-(1-Бензил-1Н-индол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амид циклопропанкарбоновой кислоты
Соединение, указанное в заглавии, затем синтезируют способом А с использованием 1-бензил-5(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-индола.
Соединение 122. Соединение получают способом Ώ с использованием 2-феноксиэтансульфонилхлорида.
Соединение 123. Соединение получают способом Н с использованием фенетиламина.
Соединение 124. Соединение получают способом В с использованием 2-пиридин-3-ил-этиламина.
Соединение 125. Соединение получают способом С с использованием мезилатного производного (4-пиразол-1-ил-фенил)метанола.
Соединение 12б. Соединение получают способом С с использованием мезилатного производного [4-(4-метил-пиперазин-1-ил-метил)фенил]метанола.
Соединение 127. Соединение получают способом С с использованием 3-(2-хлорэтил)пиридина.
Соединение 128. Соединение получают способом В с использованием 2-пиперидин-4-ил-1Нбензоимидазола.
Соединение 129. Соединение получают способом А с использованием 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]морфолина.
Соединение 130. Соединение получают способом I с использованием Ν-метилпиразина.
Соединение 131. Соединение получают способом В с использованием 4-(2метоксифенил)пиперидина.
Соединение 132. Соединение получают способом В с использованием 4-(4-хлорфенил)пиперидин- 40 018587
4-ола.
Соединение 133. Соединение получают способом В с использованием 4-отолилоксиметилпиперидина.
Соединение 134. Соединение получают способом В с использованием 3,5-диметилпиперидина.
Соединение 135. Соединение получают способом В с использованием №(4-пиперидин-1илбензил)пропан-2-амина.
Соединение 136. Соединение получают способом В с использованием пропил-(тетрагидрофуран-2илметил)амина.
Соединение 137. Соединение получают способом В с использованием 4-фторпиперидина.
Соединение 138. Соединение получают способом В с использованием 2-пиперидин-4-ил-1Ниндола.
Соединение 139. Соединение получают способом I с использованием пиперидина.
Соединение 140. Соединение получают способом I с использованием амида пиперидин-4карбоновой кислоты.
Соединение 141. Соединение получают способом I с использованием 1-пиперазин-1-ил-этанона.
Соединение 142. Соединение получают способом I с использованием 1-пиридин-2-ил-пиперазина.
Соединение 143. Соединение получают способом I с использованием 2-пиперазин-1-илпиримидина.
Соединение 144. Соединение получают способом В с использованием 2-метилпиперидина.
Соединение 145. Соединение получают способом В с использованием 3-метилпиперидина.
Соединение 146. Соединение получают способом В с использованием 4-метилпиперидина.
Соединение 147. Соединение получают способом В с использованием 4-фенетилпиперидина.
Соединение 148. Соединение получают способом В с использованием 4-трифторметилпиперидина.
Соединение 149. Соединение получают способом В с использованием 6-фтор-3-пиперидин-4-илбензо[б] изоксазола.
Соединение 150. Соединение получают способом В с использованием №-бензил-^№ диметилэтилендиамина.
Соединение 151. Соединение получают способом В с использованием (4-фторбензил)-(2-метокси-1метилэтил) амингидрохлорида.
Соединение 152. Соединение получают способом В с использованием 1-пиперидин-4-ил-1Нбензотриазола.
Соединение 153. Соединение получают способом В с использованием (4-фторбензил)(тетрагидрофуран-2-илметил)амина.
Соединение 154. Соединение получают способом В с использованием 4-[2-(2-метилимидазол-1ил)этил]пиперидина.
Соединение 155. Соединение получают способом I с использованием метилфенетиламина.
Соединение 156. Соединение получают способом В с использованием 4-бензилпиперидин-4-ола.
Соединение 157. Соединение получают способом Е с использованием бензилбромида.
Соединение 158. N-(5 -(4-((1Н-тетразол-5 -ил)метил-1 Н-тетразол-5 -ил)метокси)фенил)-[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид
\ / Ν=Ν
Раствор [5-(4-цианометоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амида циклопропанкарбоновой кислоты (1 экв.), азида натрия (2 экв.) и хлорида аммония (2 экв.) перемешивают при 0°С под азотом в течение 30 мин. После этого смесь подвергают воздействию 100°С в течение 16 ч. Сырой продукт реакции разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую фазу сушат над Мд8О4, фильтруют и сушат в вакууме. Сырой продукт разбавляют посредством ЭМ8О и подвергают очистке на препаративном высокоэффективном жидкостном хроматографе (НРЬС): система ИРЬС (колонка ХВпйде Ргер 19 мм (внутренний диаметр) х 100 мм (длина) ) с фазой С18, с частицами размером 5 мкм; продолжительность жидкостной хроматографии 8 мин; поток: 20 мл/мин; градиент: от 30 до 70% ацетонитрила в воде с 0,1% ТРА; с получением конечного чистого продукта (выход 10%).
Соединение 159. Это соединение получают способом I с использованием метил-(4-пиридин-2-илбензил)амина.
- 41 018587
Соединение 160. Это соединение получают способом I с использованием (1,5-диметил-1Н-пиразол3 -илметил)метиламина.
Соединение 161. Это соединение получают способом I с использованием метил-(4-пиримидин-5-илбензил)амина.
Соединение 162. Это соединение получают способом I с использованием метил-пиридин-3 илметиламина.
Соединение 163. Это соединение получают способом Р с использованием 2-(4-бензилоксифенил)4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолана.
Соединение 164. Это соединение получают способом В с использованием 3трифторметилпиперидина.
Соединение 165. Это соединение получают способом Ь с использованием морфолина.
Соединение 166. Это соединение получают способом М с использованием 4-(4,4,5,5-тетраметил[ 1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола.
Соединение 167. Это соединение получают способом Ь с использованием Ν-метилморфолина.
Соединение 168. Это соединение получают способом В с использованием 4,4-дифторпиперидина.
Соединение 169. Это соединение получают способом В с использованием 3-фенилпиперидина.
Соединение | 170. | Это | соединение | получают | способом | Е | с использованием С-пиридин-3-ил- | ||
метиламина. Соединение | 171. | Это | соединение | получают | способом | Е | с | использованием | С-пиридин-2-ил- |
метиламина. Соединение | 172. | Это | соединение | получают | способом | Е | с | использованием | 2-пиридин-3-ил- |
этиламина. Соединение | 173. Это | соединение | получают способом Е | с | использованием С-(1,5-диметил-1Н- |
пиразол-3 -ил) -метиламина.
Соединение 174. Это соединение получают способом Ь с использованием пирролидина.
Соединение 175. Это соединение получают способом В с использованием 3,3-диметилпиперидина.
Соединение 176. N-(5-(4-((6-цианопиридин-3-ил)метокси)фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил)циклопропанкарбоксамид.
176.1. Синтез 5-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)феноксиметил]пиридин-2карбонитрила
о. „о
К сложному эфиру пинакола и 4-гидроксифенилбороновой кислоты (25 г; 0,11 моль; 1,0 экв.) в ацетоне (250 мл) при комнатной температуре добавляют под аргоном 5-хлорметилпиридин-2-карбонитрил (19 г; 0,12 моль; 1,1 экв.) и карбонат цезия (73,9 г, 0,22 моль; 2 экв.). Реакционную смесь греют в течение 4 ч при кипячении с обратным холодильником. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, ацетон выпаривают. Добавляют воду (200 мл) и продукт экстрагируют посредством ЕЮАс (3х200 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха. Получающийся в результате остаток очищают хроматографией на силикагеле (бензин:ЕЮАс 10:1) с получением ожидаемого бороната в виде белого твердого вещества.
176.2. Синтез {5-[4-(6-цианопиридин-3-илметокси)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил}амида циклопропанкарбоновой кислоты
сы
5-[4-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)феноксиметил]пиридин-2-карбонитрил (10 г,
0,03 моль, 1,1 экв.) добавляют к раствору (5-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амида циклопропанкарбоновой кислоты (7,6 г, 0,027 моль) в смеси 1,4-диоксан/вода (4:1; 70 мл). К раствору добавляют
- 42 018587
К2СО3 (7,45 г, 0,054 моль, 2 экв.) и РбС12брр£ (5%). Получающуюся в результате смесь затем греют на масляной бане при 90°С в течение 4-16 ч под Ν2 до завершения (отслеживают посредством БСМ8). 1,4Диоксан удаляют под вакуумом и добавляют смесь вода/ЕЮАс и отфильтровывают твердое вещество. Полученное твердое вещество растворяют в смеси метанол/ЭСМ, сушат над М§8О4 и конечное соединение получают после очистки флэш-хроматографией при элюировании чистым ЕЮАс.
Соединение 177. Это соединение получают способом Э с использованием 1цианоциклопропанкарбонилхлорида.
Соединение 178. Это соединение получают способом М с использованием 1-метил-4-(4,4,5,5тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола.
Соединение 179. {5-[1-(3-Фенилпропионил)-1Н-индол-5-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил} амид циклопропанкарбоновой кислоты.
119.1. 3-Фенил-1-[5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)индол-1-ил]пропан-1-он
К раствору 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-индола (2,27 ммоль; 1,0 экв.) в ЭМЕ (10,0 мл) при комнатной температуре добавляют под аргоном 3-фенилпропионилхлорид (3,18 ммоль; 1,4 экв.) и гидрид натрия (3,18 ммоль; 1,4 экв.). Реакционную смесь греют при 60°С в течение 16 ч. Смеси дают остыть до комнатной температуры и разлагают путем добавления воды (100 мл) и экстрагируют дихлорметаном (2x100 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха. Получающийся в результате остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (дихлорметан/этилацетат) с получением ожидаемого бороната в виде белого твердого вещества, используемого на следующей стадии без дополнительной очистки.
179.2. {5-[1-(3-Фенилпропионил)-1Н-индол-5-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты
Соединение, указанное в заглавии, получают способом А с использованием 3-фенил-1-[5-(4,4,5,5тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)индол-1-ил]пропан-1-она.
Соединение 180. Это соединение получают способом Э с использованием бензолсульфонилхлорида.
Соединение 181. 181.1. Получение фенетиламиноацетонитрила.
Хлорацетонитрил (1,5 экв.) добавляют к раствору фенетиламина (1 экв.) и К2СО3 (2 экв.) в СН3СЫ. Смесь перемешивают при 60°С в течение 4 ч. После завершения реакции смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Очитска флэш-хроматографией дает ожидаемое соединение.
181.2. Соединение 181 получают способом В с использованием фенетиламиноацетонитрила. Соединение 182. Это соединение получают способом Е с использованием 3-бромметилпиридина. Соединение 183. (5-{4-[6-(2Н-Тетразол-5-ил)пиридин-3-илметокси]фенил}-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-2-ил)амид циклопропанкарбоновой кислоты
- 43 018587
Раствор {5-[4-(6-цианопиридин-3-илметокси)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амида циклопропанкарбоновой кислоты (143 мг, 0,35 ммоль, 1 экв.), азида натрия (46 мг, 0,7 ммоль, 2 экв.), хлорида аммония (38 мг, 0,7 ммоль, 2 экв.) перемешивают при 0°С под азотом в течение 30 мин. После этого смесь подвергают воздействию 100°С в течение 16 ч. Сырой продукт реакции разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органическую фазу сушат над Мд804, фильтруют и сушат под вакуумом. Сырой продукт разбавляют посредством ЭМ80 и подвергают очистке на препаративном высокоэффективном жидкостном хроматографе (НРЬС): система ИРЬС (колонка ХВпбде™ Ргер 19 мм (внутренний диаметр) х 100 мм (длина)) с фазой С18, с частицами размером 5 мкм; продолжительность жидкостной хроматографии 8 мин; поток: 20 мл/мин; градиент: от 30 до 70% ацетонитрила в воде с 0,1% ТРА; с получением конечного чистого продукта (9 мг, выход 6%).
Соединение 184. Это соединение получают способом Э с использованием фенилметансульфонилхлорида.
Соединение 185. [5-(1 -Пиридин-3 -илметил-1Н-пиразол-4-ил)-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2ил]амид циклопропанкарбоновой кислоты.
185.1. 3-[4-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-илметил]пиридин
К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (2,27 ммоль; 1,0 экв.) в ацетоне (10,0 мл) при комнатной температуре добавляют под аргоном 3-хлорметилпиридингидрохлорид (3,18 ммоль; 1,4 экв.) и карбонат цезия (2,8 экв.). Реакционную смесь греют в течение 4 ч при кипячении с обратным холодильником. Смесь затем охлаждают до комнатной температуры, разлагают путем добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (100 мл) и экстрагируют дихлорметаном (2х100 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха. Получающийся в результате остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (дихлорметан/этилацетат) с получением ожидаемого бороната в виде белого твердого вещества, используемого на следующей стадии без дополнительной очистки.
185.2. [5-(1-Пиридин-3-илметил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амид циклопропанкарбоновой кислоты
Соединение, указанное в заглавии, получают способом А с использованием 3-[4-(4,4,5,5тетраметил- [1,3,2] диоксаборолан-2-ил)пиразол-1 -илметил] пиридина.
Соединение 186. {5-[1-(3-Фенилпропионил)-1Н-пиразол-4-ил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил]амид циклопропанкарбоновой кислоты.
186.1. 3-Фенил-1-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]пропан-1-он
- 44 018587
К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (2,27 ммоль; 1,0 экв.) в ЭМР (10,0 мл) при комнатной температуре добавляют под аргоном 3-фенилпропионилхлорид (3,18 ммоль; 1,4 экв.) и гидрид натрия (3,18 ммоль; 1,4 экв.). Реакционную смесь греют при 60°С. Смеси дают остыть до комнатной температуры и разлагают путем добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (100 мл) и экстрагируют дихлорметаном (2x100 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха. Получающийся в результате остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле (дихлорметан/этилацетат) с получением ожидаемого бороната в виде белого твердого вещества, используемого на следующей стадии без дополнительной очистки.
186.2. {5-[1-(3-Фенилпропионил)-1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты
Соединение, указанное в заглавии, получают способом А с использованием 3-фенил-1-[4-(4,4,5,5тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1 -ил]пропан-1 -она.
Соединение 187. Это соединение получают способом К с использованием азидометилбензола.
Соединение 188. Это соединение получают способом К с использованием 5-азидометил-2трифторметилпиридина.
Соединение 189. Это соединение получают способом С с использованием мезилатного производного 1-пиридин-2-ил-этанола.
Соединение 190. Это соединение получают способом С с использованием мезилатного производного метилового сложного эфира 6-гидроксиметилникотиновой кислоты.
Соединение 191. Это соединение получают способом Ώ с использованием циклопропансульфонилхлорида.
Соединение 192. Амид 5-{4-[2-(циклопропанкарбониламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5ил]феноксиметил}пиридин-2-карбоновой кислоты
К раствору {5-[4-(6-цианопиридин-3-илметокси)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амида циклопропанкарбоновой кислоты (30 мг, 0,073 ммоль, 1 экв.) и К2СО3 (10 мг, 0,073 ммоль, 1 экв.) в ЭМ8О (0,2 мл) при 10°С, добавляют по каплям 30%-ный раствор Н2О2 (17 мкл, 0,146 ммоль, 2 экв.). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 4 ч смесь разбавляют посредством ЭМ8О и фильтруют. Фильтрат подвергают очистке на препаративном высокоэффективном жидкостном хроматографе (НРЬС): система ЬРЬС (колонка ХВпйде™ Ргер 19 мм (внутренний диаметр) х 100 мм (длина)) с фазой С18, с частицами размером 5 мкм; продолжительность жидкостной хроматографии 8 мин; поток: 20 мл/мин; градиент: от 30 до 70% ацетонитрила в воде с 0,1% ТРА; с получением конечного продукта (25 мг, выход 81%).
Соединение 193. Это соединение получают способом К с использованием 2-азидометилпиридина.
Соединение 194. Это соединение получают способом О с использованием 2-бромметилпиридина.
- 45 018587
Соединение 195. Это соединение получают способом О с использованием 3-бромметилпиридина.
Соединение 196. Это соединение получают способом С с использованием 3-хлорметилпиридин-1оксида.
Соединение 197. Это соединение получают способом С с использованием 5-хлорметил-2-метилпиридина.
Соединение 198. Это соединение получают способом С с использованием 2-хлор-5-хлорметилпиридина.
Соединение 199. Это соединение получают способом С с использованием 3-хлорметил-1-метил-1Н[1,2,4]триазола.
Соединение 200.
2-(4-Бромметилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (1 экв.) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (ЭГРЕА) (2 экв.) растворяют в смеси ЭСМ/МеОН (5:1 объем:объем) под Ν2 и добавляют порциями тиоморфолин-1,1,-диоксид (2 экв.). Получающийся в результате раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. По истечении этого времени реакция является завершенной. Растворитель выпаривают.
Соединение экстрагируют посредством ЕЮАс и воды, промывают соляным раствором и сушат над Мд8О4. Органические слои фильтруют и упаривают. Конечное соединение выделяют без дополнительной очистки.
Сочетание по Сузуки.
О
4-[4-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]тиоморфолин-1,1-диоксид (1,1 экв.) добавляют к раствору (5-бром-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амида циклопропанкарбоновой кислоты в смеси 1,4-диоксан/вода (4:1). К раствору добавляют К2СО3 (2 экв.) и РйС12йрр£ (0,03 экв.). Получающуюся в результате смесь затем греют на масляной бане при 90°С в течение 16 ч под Ν2. Добавляют воду и раствор экстрагируют этилацетатом. Органические слои сушат над Мд8О4 и упаривают в вакууме. Конечное соединение получают после очистки флэш-хроматографией.
Альтернативный путь получения соединения 200.
4-(Гидроксиметил)фенилбороновую кислоту (1,1 экв.) добавляют к раствору (5-бром[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амида циклопропанкарбоновой кислоты в смеси 1,4-диоксан/вода (4:1). К раствору добавляют К2СО3 (2 экв.) и РйС12йрр£ (0,03 экв.). Получающуюся в результате смесь затем греют на масляной бане при 90°С в течение 16 ч под Ν2. Добавляют воду и раствор экстрагируют этилацетатом. Органические слои сушат над Мд8О4 и упаривают в вакууме. Получающуюся в результате смесь используют без дополнительной очистки.
- 46 018587
К раствору [5-(4-гидроксиметилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амида циклопропанкарбоновой кислоты (1,0 экв.) в хлороформе медленно добавляют трибромид фосфора (1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, разлагают смесью льда и воды (20 мл) и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют досуха. Получающийся в результате белый остаток порошкуют в смеси дихлорметан/диэтиловый эфир 2:1 (20 мл) с получением ожидаемого продукта в виде белого твердого вещества.
[5-(4-Бромметилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амид циклопропанкарбоновой кислоты (1,0 экв.) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (ЭШЕА) (2 экв.) растворяют в смеси ЭСМ/МеОН (5:1 объем:объем) под Ν2 и добавляют по каплям тиоморфолин-1,1-диоксид (1,1 экв.). Получающийся в результате раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. По истечении этого времени реакция является завершенной. Растворитель выпаривают. Соединение растворяют в ЭСМ, промывают водой и сушат над Мд8О4. Органические слои фильтруют и упаривают. Конечное соединение выделяют колоночной хроматографией с использованием ЕЮАс с получением желаемого.
Соединение 201. Это соединение получают способом С с использованием 4-(2-хлорэтил)-3,5диметилизоксазола.
Соединение 202. Это соединение получают способом Р с использованием 3-бромметилпиридина.
Соединение 203. Это соединение получают способом В с использованием б-метоксипиридин-3иламина.
Соединение 204. Это соединение получают способом В с использованием 6-морфолин-4-илпиридин-3-иламина.
Соединение 205. Это соединение получают способом В с использованием б-(4-метилпиперазин-1ил)пиридин-3-иламина.
Соединение 206. Это соединение получают способом В с использованием пиридин-3-иламина.
Соединение 207. Это соединение получают способом В с использованием тиоморфолин-1,1диоксида.
Соединение 208. Это соединение получают способом Р с использованием 3-бромметилпиридина.
Соединение 209. Это соединение получают способом В с использованием 4-гидроксипиперидина.
Соединение 210. Это соединение получают способом В с использованием пиперидин-4карбонитрила.
Соединение 211. {5-[4-(2-Пиридин-2-ил-этил)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты
- 47 018587 трет-Бутоксид калия (1,3 экв.) добавляют к охлаждаемому льдом раствору 2-[(трифенил-Х5фосфанил)метил]пиридина (1,1 экв.) в ТНР (10 мл/ммоль). Получающуюся в результате смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С, затем при комнатной температуре в течение других 30 мин. К реакционной смеси добавляют по каплям раствор [8-(4-формилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил]амида циклопропанкарбоновой кислоты (1 экв.) в ТНР (10 мл/ммоль). Перемешивание поддерживают в течение 8 ч. Реакционную смесь затем разлагают водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над Мд§О4, фильтруют и удаляют под вакуумом. Твердое вещество промывают метанолом с получением соединения, указанного в заглавии, с выходом 69%.
{5-[4-((Е)-2-Пиридин-3-ил-винил)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты (320 мг, 0,84 моль) растворяют в 10 мл МеОН. Добавляют палладий, нанесенный на активированный уголь (Рб/С) (50 мг), и реакцию проводят в атмосфере Н2 при нормальном давлении. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтруют через цеолит СеШе®. Органический растворитель удаляют под давлением. К получающейся в результате смеси добавляют насыщенный раствор №1НСО3. Соединение экстрагируют посредством ЕЮАс. Органическую фазу сушат над Мд§О4, фильтруют и удаляют под вакуумом с получением соединения, указанного в заглавии, с выходом 100%.
Соединение 212. Это соединение получают способом 1 с использованием 4-хлор-2-фторфениламина.
Соединение 213. Это соединение получают способом 1 с использованием 3,3-диметилморфолина.
Соединение 214. Это соединение получают способом 1 с использованием цис-2,6-диметилморфолина.
Соединение 215. Это соединение получают способом В с использованием цис-2,6-диметилморфолина.
Соединение 216. Это соединение получают способом В с использованием 3,3-диметилморфолина.
Соединение 217. Это соединение получают способом В с использованием (1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанов.
Соединение 218. Это соединение получают способом В с использованием 5-циклопропил-2-метил2Н-пиразол-3-иламина.
Соединение 219. Это соединение получают способом В с использованием морфолин-4-илпиперидин-4-ил-метанона.
Соединение 220. Это соединение получают способом В с использованием 1-пиперазин-1-илэтанона.
Соединение 221. Это соединение получают способом В с использованием пиридазин-3-иламина.
Соединение 222. Это соединение получают способом 1 с использованием пиридазин-3-иламина.
Соединение 223. Это соединение получают способом 1 с использованием пиридин-3-иламина.
Соединение 224. Это соединение получают способом 1 с использованием (4-аминофенил)ацетонитрила.
Соединение 225. Это соединение получают способом 1 с использованием (2-аминофенил)ацетонитрила.
Соединение 226. Это соединение получают способом 1 с использованием (4-аминофенил)ацетонитрила.
Соединение 227. Это соединение получают способом 1 с использованием 4-аминобензамида.
Соединение 228. Это соединение получают способом 1 с использованием 3-аминобензамида.
Соединение 229. Это соединение получают способом 1 с использованием пиримидин-2-иламина.
Соединение 230. Это соединение получают способом 1 с использованием (1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2,2,1]гептана.
Соединение 231. Это соединение получают способом 1 с использованием 2-фенилморфолина.
Соединение 232. Это соединение получают способом 1 с использованием пиперидин-4карбонитрила.
Соединение 233. Это соединение получают способом 1 с использованием 4-фторпиперидина.
Соединение 234. Это соединение получают способом 1 с использованием 4,4-дифторпиперидина.
Соединение 235. Это соединение получают способом 1 с использованием 6-(4-метилпиперазин-1ил)пиридин-3 -иламина.
Соединение 236. Это соединение получают способом 1 с использованием 6-метоксипиридин-3иламина.
Соединение 237. Это соединение получают способом 1 с использованием 6-морфолин-4-илпиридин-3-иламина.
Соединение 238. Это соединение получают способом О с использованием фенола.
Соединение 239. {5-[4-(6-Цианопиридин-3-ил)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопроланкарбоновой кислоты
- 48 018587
4-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (1,1 экв.) добавляют к раствору [5-(4бромфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амида циклопропанкарбоновой кислоты, полученного способом А, в смеси 1,4-диоксан/вода (5:1). К раствору добавляют К2СО3 (2 экв.) и Рй(йрр£)С12 (0,03 экв.) (йрр£ = 1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен). Получающуюся в результате смесь затем греют в запаянной пробирке при 90°С в течение 16 ч. Добавляют воду и раствор экстрагируют этилацетатом. Органические слои сушат над Мд8О4 и упаривают в вакууме. Конечное соединение получают после очистки препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (НРЬС). Аналитический НРЬС: фирма Αаΐе^5, колонки Асцийу 2,1 мм (внутренний диаметр) х 50 мм (длина) с фазой ЬРЬС ВЕН С18 с частицами размером 1,7 мкм (каталожный номер 186002350).
Соединение 240. Это соединение получают способом I с использованием 4-трифторметилпиперидина.
Соединение 241. Это соединение получают способом I с использованием 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперазина.
Соединение 242. Это соединение получают способом I с использованием 4-гидроксипиперидина.
Соединение 243. Это соединение получают способом I с использованием 2-пиперидин-4-ил-пропан2-ола.
Соединение 244. Это соединение получают способом I с использованием пиридин-2-иламина.
Соединение 245. Это соединение получают способом I с использованием 2,4-дифтор-3-метоксифениламина.
Соединение 246. Это соединение получают способом I с использованием 2,6-дифторфениламина.
Соединение 247. Это соединение получают способом I с использованием диэтилпиперидин-4-иламина.
Соединение 248. Это соединение получают способом I с использованием 2-фтор-5-трифторметилфениламина.
Соединение 249. Это соединение получают способом I с использованием 3-амино-4-метилбензамида.
Соединение 250. Это соединение получают способом I с использованием пиперидин-4-ил-метанола.
Соединение 251. Это соединение получают способом Э с использованием 3-гидроксибензамида.
Соединение 252. Это соединение получают способом I с использованием диэтил-пирролидин-3-иламина.
Соединение 253. Это соединение получают способом I с использованием (1К,4К)-2-этил-2,5-диазабицикло [2,2,1 ]гептана.
Соединение 254. {5-[4-(3-Оксоморфолин-4-илметил)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты
254.1. 4-[4-(4,4,5,5-Тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)бензил]морфолин-3-он
- 49 018587
\а!1 (81 мг, 3 экв.) добавляют к раствору морфолин-3-ону в ОСМ. 2-(4-Бромметилфенил)-4,4,5,5тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан добавляют к получающемуся в результате раствору и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. ОСМ выпаривают с последующим добавлением воды. Раствор экстрагируют посредством ЕЮАс. Органические слои сушат над Мд8О4 и упаривают в вакууме с получением указанного в заглавии продукта, используемого на следующей стадии без дополнительной очистки.
254.2. {5-[4-(3-Оксоморфолин-4-илметил)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты
Соединение, указанное в заглавии, затем синтезируют способом А.
Соединение 255. Это соединение получают способом 1 с использованием 3-амино-4-метоксибензамида.
Соединение 256. Это соединение получают способом 1 с использованием 2-фтор-6-метилпиридин3-иламина.
Соединение 257. Это соединение получают способом 1 с использованием 3,5-дифторпиридин-2иламина.
Соединение 258. Это соединение получают способом 1 с использованием 4-амино-3-фторбензонитрила.
Соединение 259. Это соединение получают способом 1 с использованием 2-фтор-4-метилфениламина.
Соединение 260. Это соединение получают способом 1 с использованием пирролидина.
Соединение 261. Это соединение получают способом 1 с использованием анилина.
Соединение 262. Это соединение получают способом 1 с использованием \-мети.1-\-пирролидин-3ил-ацетамида.
Соединение 263. Это соединение получают способом 1 с использованием диметилпирролидин-3-иламина.
Соединение 264. Это соединение получают способом 1 с использованием 3,3-дифторпирролидина.
Соединение 265. Это соединение получают способом 1 с использованием 4-(азетидин-3-илметокси) бензонитрила.
Соединение 266. Это соединение получают способом и с использованием пиперидина.
Соединение 267. Это соединение получают способом и с использованием тиоморфолин-1,1диоксида.
Соединение 268.
[5-(4-Аминометилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амид циклопропанкарбоновой кисло
- 50 018587 ты (1 экв.), карбонилдиимидазол (СЭ1) (1,1 экв.) и триэтиламин (Εΐ3Ν) (2,5 экв.) в ЭСМ смешивают вместе при 50°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривают и получающуюся в результате смесь растворяют в ЭМР. К полученной смеси добавляют Ν-метилпиразин. Раствор перемешивают при 50°С в течение 18 ч. После завершения реакции добавляют воду и органическую фазу экстрагируют посредством Б-ЮАс. Органические слои сушат над М§8О4 и упаривают в вакууме с получением указанного в заглавии продукта, очищаемого флэш-хроматографией.
Соединение 2б9.
Морфолин (1 экв.), карбонилдиимидазол (СЭ1) (1,1 экв.) и триэтиламин (Εΐ3Ν) (2,5 экв.) в ТНР смешивают вместе при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривают и получающуюся в результате смесь растворяют в ацетонитриле. К получающемуся в результате раствору добавляют метилйодид. Реакционной смеси дают перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривают и получающуюся в результате смесь растворяют в ЭМР. [5-(4аминометилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амид циклопропанкарбоновой кислоты (1 экв.) и Εΐ3Ν (2,5 экв.) добавляют к раствору, который затем оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляют воду и раствор экстрагируют посредством ΕΦΑ^ Органические слои сушат над М§8О4 и упаривают в вакууме с получением указанного в заглавии продукта, очищаемого флэш-хроматографией .
Соединение 2б8. Это соединение получают способом V с использованием циклобутанкарбонилхлорида.
Соединение 2б9. Это соединение получают способом В с использованием диметилпиперидин-3-иламина.
Соединение 270. Это соединение получают способом В с использованием пиперидин-3-ола.
Соединение 271. Это соединение получают способом В с использованием 3,3-дифторпирролидина.
Соединение 272. Это соединение получают способом V с использованием циклопропанкарбонилхлорида.
Соединение 273. Это соединение получают способом В с использованием (1,1-диоксотетрагидротиофен-3-ил)метиламина.
Соединение 274. Это соединение получают способом В с использованием амида пиперидин-4карбоновой кислоты.
Соединение 275. Это соединение получают способом В с использованием амида пиперидин-2карбоновой кислоты.
Соединение 27б. Это соединение получают способом В с использованием пиперидин-3-илметанола.
Соединение 277. Это соединение получают способом В с использованием пиперазин-2-она.
Соединение 278. Это соединение получают способом 1 с использованием 4-(азетидин-3-илокси) бензонитрила.
Соединение 279. Это соединение получают способом I с использованием трет-бутилового сложного эфира азетидин-3-ил-карбаминовой кислоты.
Соединение 280. Это соединение получают способом 1 с использованием 4-трифторметилпиперидина.
Соединение 281. Это соединение получают способом 1 с использованием 4-метоксипиперидина.
Соединение 282. Это соединение получают способом 1 с использованием 4-этоксипиперидина.
Соединение 283. Это соединение получают способом 1 с использованием №азетидин-3-ил-№метилацетамида.
Соединение 284.
- 51 018587
Вг
Ν
Сырой [5-(4-бромфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амид циклопропанкарбоновой кислоты (1,0 экв.), полученный способом А, смешивают вместе с 4-(азетидин-3-илоксиметил)бензонитрилом (1,2 экв.) и трет-бутоксидом калия (2,0 экв.) в безводном 1,4-диоксане (1 мл). Смесь перемешивают при
80°С под азотом. После этого к реакционной смеси добавляют шприцом Рб(0Ас)2 (0,1 экв.) и 2,2'бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (ВШАР) (0,1 экв.) в безводном 1,4-диоксане (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. БСМ8 показывает наличие желаемого продукта. Смесь фильтруют и подвергают очистке на препаративном высокоэффективном жидкостном хроматографе (НРЬС) с получением чистого продукта.
Соединение 285. Это соединение получают способом В с использованием диэтилпирролидин-3-иламина.
Соединение 286. Это соединение получают способом В с использованием 4-фенилпиперидин-4-ола.
Соединение 287. Это соединение получают способом В с использованием Н-азетидин-3-илацетамида.
Соединение 288.
Вг
N
О
Сырой [5-(4-бромфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амид циклопропанкарбоновой кислоты (1,0 экв.), полученный способом А, смешивают вместе с азетидин-3-карбонитрилом (1,2 экв.) и третбутоксидом калия (2,0 экв.) в безводном 1,4-диоксане (1 мл) . Смесь перемешивают при 80°С под азотом.
После этого к реакционной смеси добавляют шприцом Рб(0Ас)2 (0,1 экв.) и ВШАР (0,1 экв.) в безводном 1,4-диоксане (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. БСМ8 показывает наличие желаемого продукта. Смесь фильтруют и подвергают очистке на препаративном высокоэффективном жидкостном хроматографе (НРЬС) с получением чистого продукта.
Соединение 289. Это соединение получают способом В с использованием диметил-пирролидин-3ил-амина.
Соединение 290. Это соединение получают способом В с использованием пиперидин-1-илпиперидин-3 -ил-метанона.
Соединение 291. Это соединение получают способом 1 с использованием азетидин-3-ил-диметиламина.
Соединение 292. Это соединение получают способом В с использованием 3-(пиперидин-4илметокси)пиридина.
Соединение 293. Это соединение получают способом В с использованием 4-метоксипиперидина. Соединение 294. Это соединение получают способом В с использованием 4-этоксипиперидина. Соединение 295. Это соединение получают способом В с использованием диэтиламида пиперидин3-карбоновой кислоты.
Соединение 296. Это соединение получают способом В с использованием Н-пиперидин-3-ил ацетамида.
- 52 018587
Соединение 297. Это соединение получают способом Р с использованием 5-хлорметилпиридин-2карбонитрила.
Соединение 298. Это соединение получают способом ί с использованием азетидин-3-илметилдиметиламина.
Соединение 299. Это соединение получают способом ί с использованием диметиламида азетидин-3карбоновой кислоты.
Соединение 300. Это соединение получают способом ί с использованием 4-пиперидин-4-илморфолина.
Соединение 301. Это соединение получают способом О с использованием (4-гидроксифенил)ацетонитрила.
Соединение 302. Это соединение получают способом ί с использованием изоксазол-3-иламина.
Соединение 303. Это соединение получают способом ί с использованием азетидин-3-карбонитрила.
Соединение 304. Это соединение получают способом ί с использованием 1,1-диоксотетрагидротиофен-3-иламина.
Соединение 305. Это соединение получают способом ί с использованием (8)-пирролидин-3-ола.
Соединение 306. Это соединение получают способом ί с использованием 2-аминобензамида.
Соединение 307. Это соединение получают способом ί с использованием (К)-пирролидин-3-ола. Соединение 308.
[5-(4-Аминометилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амид циклопропанкарбоновой кислоты (1,0 экв.), карбонилдиимидазол (СЭ1) (1,1 экв.) и триэтиламин (Εΐ3Ν) (2,5 экв.) в ЭСМ смешивают вместе при 50°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривают и получающуюся в результате смесь растворяют в ЭМР. К полученной смеси добавляют Ν-метилпиразин. Раствор перемешивают при 50°С в течение 18 ч. После завершения реакции добавляют воду и органическую фазу экстрагируют посредством Е1ОАс. Органические слои сушат над М§8О4 и упаривают в вакууме с получением указанного в заглавии продукта, очищаемого флэш-хроматографией.
Соединение 309.
Морфолин (1 экв.), карбонилдиимидазол (СЭ1) (1,1 экв.) и триэтиламин (Εΐ3Ν) (2,5 экв.) в ТНР смешивают вместе при кипячении с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривают и получающуюся в результате смесь растворяют в ацетонитриле. К получающемуся в результате раствору добавляют метилйодид. Реакционную смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривают и получающуюся в результате смесь растворяют в ЭМЕ. [5-(4Аминометилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амид циклопропанкарбоновой кислоты (1,0 экв.) и Εΐ3Ν (2,5 экв.) добавляют к раствору, который затем оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляют воду и раствор экстрагируют посредством Е1ОАс. Органические слои сушат над М§8О4 и упаривают в вакууме с получением указанного в заглавии продукта, очищаемого
- 53 018587 флэш-хроматографией.
Соединение 310. Это соединение получают способом 1 с использованием трет-бутилового сложного эфира пиперидин-4-ил-карбаминовой кислоты.
Соединение 311. Это соединение получают способом 1 с использованием пиперазин-2-она.
Соединение 312. Это соединение получают способом 1 с использованием циклопропиламина. Соединение 313. Это соединение получают способом 1 с использованием 3-гидроксипиперидина. Соединение 314. Это соединение получают способом 1 с использованием 3,3-диметилазетидина. Соединение 315. Это соединение получают способом 1 с использованием 3,4-дифторазетидина. Соединение 316. Это соединение получают способом и с использованием пиридин-3-иламина. Соединение 317. Это соединение получают способом и с использованием 3,3-дифторазетидина. Соединение 318. Это соединение получают способом и с использованием азетидина.
Соединение 319. Это соединение получают способом и с использованием 4-трифторметилпиперидина.
Соединение 320. Это соединение получают способом и с использованием 4,5-диметилпиперидина. Соединение 321. Это соединение получают способом и с использованием 3-метоксиазетидина. Соединение 322. Это соединение получают способом и с использованием №азетидин-3-илацетамида.
Соединение 323. Это соединение получают способом и с использованием №пиперидин-4-илацетамида.
Соединение 324. Это соединение получают способом и с использованием диметиламида азетидин3-карбоновой кислоты.
Соединение 325. Это соединение получают способом В с использованием 4-(азетидин-3илоксиметил)бензонитрила.
Соединение 326. Это соединение получают способом В с использованием 4-азетидин-3-илморфолина.
Соединение 327. Это соединение получают способом В с использованием азетидин-3-ил-диметиламина.
Соединение 328. Это соединение получают способом В с использованием азетидин-3карбонитрила.
Соединение 329. Это соединение получают способом В с использованием азетидин-3-илметилдиметиламина.
Соединение 330. Это соединение получают способом В с использованием 3,3-диметилазетидина.
Соединение 331. Это соединение получают способом В с использованием 1Н-[1,2,4]триазол-3иламина.
Показательные соединения, которые были получены или могут быть получены в соответствии со способами синтеза, описанными в этом документе, приведены в табл. I ниже. Данные ЯМР-спектров некоторых репрезентативных соединений изобретения даны в табл. II.
- 54 018587
Таблица I
Соед. № | Структуры | Название | Молекулярная масса | М8 Мех’й |
1 | СХН-о ф 4 | М-(5-(4-(4-метилпиперазин-1 -ил) фенил)-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 376 | Ν/Α |
2 | ζΧΗ-< о У ° | 14-(5-(3-(морфолинометил) фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 377.45 | 378.20 |
3 | О'.еа .1 о 0 | Ы-(5-(6-(пиперидин-1 -ил) пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 362.44 | 363.10 |
4 | 1. 0 ΝγΝ 0 | Ν-(5-(2 -(пирролидин-1 -ил) пиримидин-5-ил)-[ 1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 349.40 | 350.10 |
Соед. № | Структуры | Название | Молекулярная масса | М8 Мез’й |
5 | Оаа ф 0 О | Ы-(5-(б-(4-метилпиперазин-1 ил)пирвдин-3-ил)-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 377.45 | 378.20 |
6 | ' //Ν ν~Ν ф 0 0 | Ы-(5-(6-морфолинопиридин-3- ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 364.41 | 365.10 |
7 | А 0 ф 0 | 1Ч-(5-(бифенил-4-ил)-[ 1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 354.41 | 355.10 |
8 | ОГ/-у<| о ΝγΝ 0 | Ы-(5-(2-морфолинопиримидин- 5-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 365.40 | 366.10 |
9 | о ΝγΝ 0 | Ы-(5-(2-(пиперидин-1-ил) пиримидин-5-ил)- [ 1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 363.43 | 364.10 |
- 55 018587
Соед. № | Структуры | Название | Молекулярная масса | М8 Ме«’й | ||
10 | ιΊ ° | М-(5-(4-бензоилфенил)-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 382.43 | 383.10 | ||
и ° | ||||||
и | ДА^\ ΟΑΆι о ААо | 4-(2- (циклопропанкарбоксамидо)- [1 ,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5ил)-14-циклопропил бензамид | 361.41 | 362.10 | ||
12 | Υ'» А о φ | Ы-(5-(4-(бензилокси)фенил)- [1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин- 2-ил)циклопропанкарбоксамид | 384.44 | 385.10 | ||
ό | ||||||
13 | 1. о О?ч С· N Δ | Ν-(5-(4-(Νциклопропилсульфамоил) фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 397.46 | 398.10 | ||
14 | оА | Ы-(5-(3-(бензилокси)фенил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин- 2-ил)циклопропанкарбоксамид | 384.44 | 385.20 | ||
Соед. № 15 | Структуры Дх ° | Название Ы-(5-(4-(бензилокси)-3фторфенил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | Молекулярная масса 402.43 | М8 Мез’й 403.10 | ||
6 | ||||||
16 | ДА ЛЛУ-й АЛ уЛн и ° | Ы-(5-(2-(бензилокси)фенил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин- 2-ил Циклопропанкарбоксамид | 384.44 | 385.20 | ||
17 | АА ΟΑά м ° | Ы-(5-(4-(пиперидин-1 -карбонил) фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 389.46 | 390.10 | ||
18 | °о УЛ А 0 ό | Ы-(5-(4-(морфолинометил) фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 377.45 | 378.20 | ||
19 | Л ДАА ψΛ ιΊ ° | Ы-(5-(4-(пирролидин-1 карбонил)фенил)-[ 1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 375.43 | 376.20 | ||
Л | ||||||
20 | ι ° | М-(5-(4-(тиофен-2-ил)фенил)- [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин- 2-ил)циклопропанкарбоксамид | 360.44 | 361.00 | ||
6 |
- 56 018587
Соед. № | Структуры | Название | Молекулярная масса | М8 Мея’й |
21 | о | Ν-(4-(2- (циклопропанкарбоксамидо)- [1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин- 5-ил)фенил)бензамид | 397.44 | 398.00 |
22 | о ο^ν Е Р | Ν-(4-(2- (циклопропанкарбоксамидо)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин5-ил)фенил)-4-(трифторметил) бензамид | 465.44 | 465.90 |
23 | 0 ΟγΝ σ | Ы-(5-(4-(2-фенилацет амидо) фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 411.47 | 412.00 |
24 | СХ?~у<] ιΊ ° °о | Ы-(5-(4-(морфолин-4-карбонил) фенил)-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 391.43 | 392.00 |
25 | СъЛУ-<1 о (У N О N | 4- (2- (циклопропанкарбоксамидо)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин- 5- ил)-14-(пиридин-4-ил) бензамид | 398.43 | 399.00 |
Соед. № | Структуры | Название | Молекулярная масса | М8 Мев’й |
26 | ι ° (У N 0 | Ы-циклогексил-4-(2(циклопропанкарбоксамидо)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин5-ил)бензамид | 403.49 | 404.00 |
27 | о | Ν-(5-(4-(4-τρβτбутилпиперидин-1 -карбонил) фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 445.57 | 446.00 |
28 | ι^νΝ\ о с> ηΎ | Ν-(5-(4-(1,4-диазепан-1 карбонил)фенил)-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 404.48 | 405.00 |
29 | ° СГ N V | 4-(2- (циклопропанкарбоксамидо)- [1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-5-ил)-Ы-(3фторбензил)бензамид | 429.46 | 430.00 |
30 | СХЛу<] б. 0 (τν' ό | 4- (2- (циклопропанкарбоксамидо)[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин- 5- Ηϋ)-Ν-ΜβΤΗΠ-Ν- фенил бензамид | 411.47 | 412.00 |
- 57 018587
- 58 018587
Соед. №
Структуры ιΊ ° σ°
Название
Молекулярная масса
Μ8
Мев’й
Ы-(5-(4-(циклопентилокси) фенил)- [ 1,2,4]триазоло[ 1,5 -а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
Ц-(5-(4-(циклогексилметокси) фенил)-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
4- (2- (циклопропанкарбоксамидо)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-
5- ил)-Я-(пиридин-3-илметил) бензамид
4- (2- (циклопропанкарбоксамидо)[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-
5- ил)-М-фенилбензамид
362.44 363.10
390
391
412.45
435.0 (М++
Ν»)
397.44 398.00
Ν-(5-(2(циклопропанкарбоксамидо)[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин5-ил)пиридин-2-ил)бензамид
398.43 399.00
Соед. № | Структуры | Название | Молекулярная масса | М8 Мея’й |
45 | 1. о ΟγΝ 0 | Ν-(4-(2- (циклопропанкарбоксамидо)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин5-ил)фенил) циклогексанкарбоксамид | 403.49 | 404.10 |
46 | СХху<] А о ф σ° | 14-(5-(4-феноксифенил)-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 370.41 | 371.00 |
47 | ό ° | Ы-(5-(6-фенилпиридин-3-ил)- [1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин- 2-ил)циклопропанкарбоксамид | 355.40 | 356.00 |
48 | 1. 0 ί | Ν-(5-(4-((1 -метил-1Н-пиразол3-ил)метилметил-1 Н-пиразол3-ил)мегокси)фенил)-[1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пирвдин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 388.43 | 389.00 |
49 | 1. ο -X Ν-0 | Ν-(5-(4-((3,5диметилизоксазол-4-ил) метокси)фенил)-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 403.44 | 404.00 |
- 59 018587
фторфенилсульфонамидо) фенил)-[ 1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
Ν-(5-(4-(( 1,3-диметил-1Нпиразол-5-ил)метилдиметил-1Нпиразол-5-ил)метокси)фенил)-[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил)циклопропанкарбоксамид пиразол-4-ил)этокси)фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин2-ил)циклопропанкарбоксамид
-(4-((5-метилизоксазолил)метокси)фенил)- [ 1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) (циклопропанкарбоксамидо)[ 1,2,4]триазапо[ 1,5-а]пиридин5-ил)фенил)-3 -метоксибензамид
Соед. Хе | Структуры | Название | Молекулярная масса | М8 Мез’й |
55 | 0 ΟγΝ ό | Ν-(4-(2- (циклопропанкарбоксамидо)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин5-ил)фенил)пиколинамид | 398.43 | 399.00 |
56 | 1. 0 СТ Ν о | Ы-бензил-4-(2- (циклопропанкарбоксамидо)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин- 5-ил)бензамид | 411.47 | 412.10 |
57 | о ό° | Ы-(5-(6-(бензилокси)пиридин- 3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 385.43 | 386.00 |
58 | 'л | Ν-(5-(4-(1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2карбонил)фенил)-[ 1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 437.51 | 438.00 |
59 | ί^νΝ. Л-лу® 1. ° Α χΝ Ί | Ν-(5-(4- (циклопропансульфонамидо) фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 397.46 | 398.00 |
- 60 018587
Ν-(5-(4-(1,3-диметил-1ΗЫ-(5-(4-(пиридин--3-ил)фенил)[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин2-ил)циклопропанкарбоксамид
N-(5 -(2,3 -бипиридин-5-ил)[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин2-ил)циклопропанкарбоксамид (циклопропанкарбоксамидо)Г1,2,4]триазоло[ 1,5-а |пиридин5-ил)фенил)-1 -метил-3 -пропилΝ-(5-(4-( 1 Н-пиразол-4-ил) фенил)- [ 1,2,4]триазоло [ 1,5 -а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пирвдин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
Соед. № | Структуры | Название | Молекулярная масса | М8 Мев’й |
60 | 1. о СГ °Ό | 4- (2(циклопропанкарбоксамидо)- [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин- 5- ил)-Ы-(2-феноксиэтил) бензамид | 441.49 | 442.00 |
61 | Ψ ° 0 | М-(5-(б-(пиперазин-1 -ил) пиридин-3-ил)- [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 363.43 | 364.00 |
62 | 11 о & | Ν-(5-(4-(( 1,5-диметил-1Нпиразол-3-ил)метилдиметил1 Н-пиразол-3-ил)метокси) фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 402.46 | 403.10 |
63 | У'-Лу^ о | Ы-(5-(4-((2,5-диметилоксазол4-ил)метокси)фенил)-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 403.44 | 404.00 |
64 | о* N О'? | М-(5-(4-(пиридин-3сульфонамидо)фенил)-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 434.48 | 435.00 |
- 61 018587
Соед. № | Структуры | Название | Молекулярная масса | М8 Ме«’й |
70 | А о Оп ΟγΝ <5 | Ν-(4-(2- (циклопропанкарбоксамидо)[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин5-ил)фенил) циклобутанкарбоксамид | 375.43 | 376.00 |
71 | ι ° 0-^- ,А Мх | Ы-(5-(4-(4-метилпиперазин-1 карбонил)фенил)-[1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 404.48 | 405.00 |
72 | СХЛу< ф · 6 | Ы-(5-(4-(бензиламино)феиил)[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин2-ил)циклопропанкарбоксамид | 383.46 | 384.00 |
73 | А о ό 0 ц °Ί | Ы-(5-(4-(4-(этоксиметил) пиперидин-1 -карбонил)фенил)[1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин2-ил)циклопропанкарбоксамид | 447.54 | 448.10 |
74 | ιΊ ° ^ΟγΟ О | М-(5-(4-(4-бензоилпиперидин- 1 -карбонил)фенил)-[ 1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 493.57 | 494.10 |
Соед. № | Структуры | Название | Молекулярная масса | М8 Мез’й |
75 | 0 (τγ \ | Ы-(5-(4-(4-бензил-1,4-диазепан- 1 -карбонил)фенил)-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 494.60 | 495.10 |
76 | 1 о ό О'? ό | Ν-(5-(4- (2-фенилэтилсульфонамидо) фенил)-[1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 461.55 | 462.10 |
77 | Α θ ό | Ν-(5-(4- (фенилметилсульфонамидо) фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 447.52 | 448.10 |
78 | 99 ° г° 4..Ν е-4. Е Е | Ы-(5-(4-((6-(трифторметил) пиридин-3-ил)метокси)фенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин2-ил)циклопропанкарбоксамид | 453.43 | 454.00 |
- 62 018587
Соед. | Структуры | Название | Молекулярная масса | М8 Мея’б |
79 | ° ό | Ы-(5-(4-(фенилсульфонамидо) фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 433.49 | 434.00 |
80 | Щ-у< 2. ° О | 4- (2- (циклопропанкарбоксамидо)- [ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин- 5- ил)-14-(2-(пирролидин-1 -ил) этил)бензамид | 418.50 | 419.10 |
81 | О Ο^Ν Όο | 4- (2- (циклопропанкарбоксамидо)- [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин- 5- ил)-Е1-(3-морфолинопропил) бензамид | 448.53 | 449.20 |
82 | О-СУ<1 Ф ° | Ы-(5-(6-(4-фенетилпиперидин- 1 -ил)пиридин-3-ил)-[1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 466.59 | 467.20 |
Название
Молекулярная масса
М8
МеяМ
Ы-(5-(6-(4-(4-хлорфенил) пиперидин-1 -ил)пир идин-3 -ил) -[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин2-ил)циклопропанкарбоксамид
N-(5 - (6- (3 -фенилпиперидин-1 ил)пиридин-3-ил)-[ 1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
472.98 473.10
438
439
Ν-(5-(4-(4пропилфенилсульфонамидо) фенил)-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
475.57 476.00
Ц-(5-(4-(4-(4-хлорфенил) пиперидин-1 -карбонил)фенил) -[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
500
500
- 63 018587
(4-ацетамидобензилокси)фенил)
-Г 1,2,4]триазоло[ 1,5-а1пиридин2-ил (циклопропанкарбоксамид
М-(5-(4-(2-(3-фторфенил) этилсульфонамидо)фенил)II ,2,41триазоло11,5-а1пиридин2-ил)циклопропанкарбоксамид
Ы-(5-(4-(4-(2-морфалиноэтил) пиперидин-1 -карбонил)фенил)11,2,41триазоло11,5-а]пиридин2-ил)циклопропанкарбоксамид (циклопропанкарбоксамидо)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин5-ил)-Ы-фенетил бензамид
М-(5-(2-фтор-4-(пиперидин-1 карбонил)фенил)-[ 1,2,41 триазолоГ! ,5-а|пиридин-2-ил] циклопропанкарбоксамид
Ν-6γτΗΠ-4-(2(циклопропанкарбоксамидо)[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин5-ил)-Ы-(3-морфолинопропил) бензамид
Н-(5-(4-((2-(4-(трифторметил) фенил)тиазол-4-ил)метокси) фенил)-[ 1,2,4]триазоло[1,5-а1 пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
М-(5-(6-(2-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)этиламино] пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло [1,5-а1пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
- 64 018587
феноксиэтил)бензамид (циклопропанкарбоксамидо)Г1 Д4]триазоло[1,5-а]пиридинМолекулярная
Молекулярная
Ы-(5-(2-(4-(2-морфолиноэтил) пиперидин-1 -ил)пиридин-4-ил)11,2,4]триазоло| 1,5-а]пиридин2-ил)циклопропанкарбоксамид (4-морфолинопиперидин-1 карбонил)фенил)-[1,2,4] триазолоГ!,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид (циклопропанкарбоксамидо)1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин5-ил)-№(4-(трифторметил;
фенетил)бензамид (циклопропанкарбоксамидо)1,2,41триазоло[ 1,5-а]пиридин5-ил)-Ьн2-метил-1 морфолинопропан-2-ил) бензамид этил-1Н-пиразол-1 -ил)этокси) фенил)-[1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-2-ил;
циклопропанкарбоксамид
Ν-(5-(4-((1,2,4-оксадиазол-Зил)метокси)фенил)-11,2,4] триазолоГ! ,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид (циклопропанкарбоксамидо)1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин5-ил)-Ь1-метил-ЬГфенетил бензамид
- 65 018587
Соед. № | Структуры | Название | Молекулярная масса | М8 Мев’й |
103 | ψγ Ух А о т | >1-(5-(4-(4-(бензил(метил) амино)пиперидин-1 -карбонил) фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 508.63 | 531.2 (М+23 |
0 О. | ) | |||
104 | 0 ° | КГ-(5-(6-(бензиламино)пиридин- 3-ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 384.44 | 385.00 |
λ | ||||
и | ||||
Λ о ό | 4- (2- (циклопропанкарбоксамидо)- [1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пирвдин- 5- ил)-М-(3,4-диметоксифенетил) -Ν-метилбензами | |||
105 | 7 | 499.57 | 500.20 | |
¢7 /0 | ||||
С-Лу< 1. ο | 4- (2- (циклопропанкарбоксамидо)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин- 5- ил)-14-(2-( 1 -фенил-1Нпиразол-4-ил)этил)бензамид | |||
106 | & Ν | 491.56 | 514.1( М+23) | |
Λ ъ | ||||
Соед. № | Структуры | Название | Молекулярная масса | М8 Мез’й |
107 | 0 Ν-Ν | Ν-(5-( 1 -бензил-1 Н-пиразол-4ил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 358.41 | 359.00 |
О | ||||
108 | у-^Ух ]. о Ο^Ν | Ν-(5-(4-(3- феноксипропанамидо)фенил)[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 441.49 | 442.00 |
σ° | ||||
М^Ух 1. о | М-(5-(4-(3-фенилпропанамидо) фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | |||
109 | Ο^Ν | 425.49 | 426.10 | |
ΓίΙ | ||||
Μ* | ||||
110 | Гу>Ух ιΊ ° Χλ. | 14-(5-(4-(4-(пиридин-3-илокси) пиперидин-1 -карбонил)фенил)[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин2-ил)циклопропанкарбоксамид | 482.55 | 505.1 (М+23 ) |
Λ | ||||
ν7* |
- 66 018587
фенетил бензамид циклопропанкарбоксамид (циклопропанкарбоксамидо)[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а|пиридин
1Ч-(5-(4-(2-(4-фторфенокси;
этокси;фенил)-| 1,2,4]триазолс
Г\[-(5-(2-(4-фенетилпиперидин1 -ил)пиридин-4-ил)-[ 1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
1>1-(5-(4-(2-оксо-2-(пиперидин1 -ил)этокса)фенил)-[1,2,41 триазолоГ 1,5-а]пиридин-2-ил)
Ы-(5-(4-(2-(мстил(фснил) амино)-2-оксоэтокси)фенил)[1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин2-ил)циклопропанкарбоксамид
М-(5-(4-(2-(3-фторфенил амино)
-2-оксоэтокси)фенил)-[1,2,4] (циклопропанкарбоксамидо)[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин5-ил)-Ы-(3-фенилпропил) бензамид
1м-(5-(4-(4-(3-хлорфенил) пиперазин-1 -карбонил)фенил)
-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
- 67 018587
(8)-Ν-( 1 -бензилпирролидин-3(Κ)-Ν-(1 -бензилпирролидин-3циклопропан карбоксамид бензилокси)фенил)-[1,2,4] гриазолоГ 1,5-а |пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид [ 1,2,4]триазоло] 1,5-а]пиридин5-ил)-М-(2-(пиридин-3-ил) этил)бензамид
14-(5-(6-(фенетиламино) пиридин-3-ил)-Г 1,2,41триазоло феноксиэтилсульфонамидо) фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид (циклопропанкарбоксамидо)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин5-ил)бензамид (циклопропанкарбоксамидо)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-5ил)бензамид
N-(5-( 1 -бензил-1 Н-индол-5 -ил)Г1,2,4]триазоло[ 1,5-а1пиридинΝ-(5-(4-(4-((4метилпиперазин-1 -ил)метил) бензилокси)фенил)-[ 1,2,4] гриазолоГ! ,5-а1пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
- б8 018587
циклопропанкарбоксамид циклопропанкарбоксамид циклопропанкарбоксамид пиперидин-1 -карбонил)фенил)Г1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин(циклопропанкарбоксамидо)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пирвдин1ч-(5-(4-морфолинофенил)[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин2-ил)циклопропанкарбоксамид
ГО-(5-(4-(4-(2-метоксифеиил) пиперидин-1 -карбонил)фенил)[1,2,4]1риазоло[1,5-а]пиридан2-ил)циклопропанкарбоксамид м-(5-(4-(2-(пиридин-3-ил) этокси)фенил)-Г 1,2,4]триазоло
К1-(5-(4-(4-(4-хлорфенил)-4гидроксипиперидин-1 -карбонил) фенил)-Г1,2,4]триазоло[1,5-а1
Х-(5-(4-(3,5-диметилпиперидин
-1 -карбонил)фенил)-[1,2,4] (пиперидин-1 -ил)бензил) бензамид гН5-(4-((4-метилпипер азин-1 ил)метил)фенил)-[1,2,4] триазолоП ,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
И-(5-(4-(4-(1Н-бензо[с1] имидазол-2-ил)пиперидин-1 карбонил)фенил)-[1,2,4] гриазоло! 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
- 69 018587
-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин циклопропанкарбоксамид циклопропанкарбоксамид г4-(5-(4-(2-метилпиперидин-1 триазолоГ! ,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
К-(5-(4-((4-(пиримидин-2-ил) пиперазин-1 -ил)метил)феиил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин2-ил)циклопропанкарбоксамид
К-(5-(4-((4-(пиридиН’2-ил;
пиперазин-1 -ил)метил)фенил)[1,2э4]триазоло[1,5-а]пиридинМ-(5-(4-((4-ацетоилпиперазин
-1 -ил)метил)фенил)-[ 1,2,4] триазолоГ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
Ы-(5-(4-(4-фторпиперидин-1 карбонил)фенил)-[1,2,4] триазолоГ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
М-(5-(4-(3-метилпиперидин-1 карбонил)фенил)-[1,2,41 триазолоГ 1,5-а]пиридин-2-ил;
циклопропанкарбоксамид !м-(5-(4-(пиперидин-1 -илметил 1 фенил)-[1,2,41триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил!
циклопропанкарбоксамид
-(циклопропанкарбоксамидо)
-11,2,41триазолоГ1,5-а]пиридин
-5-ил)бензил)пиперидин-4карбоксамид (циклопропанкарбоксамидо)[ 1,2,41триазоло[ 1,5-а]пиридинб-ил^-хч-пропил-ЬГ((тетрагидрофуран-2 -ил )метил 1 бензамид
- 70 018587
Соед. № | Структуры | Название | Молекулярная масса | М8 Мев’й | |
146 | Υ' Υ. Υ' | 0 ) | Ы-(5-(4-(4-метилпиперидин-1 карбонил)фенил)-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 403.49 | 404.1 |
(У | α | ||||
147 | А, С. <У | 0 | Ы-(5-(4-(4-фенетилпиперидин-1 -карбонил)фенил)-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 493.61 | 494.1 |
148 | (У | 0 ) | Ы-(5-(4-(4-(трифторметил) пиперидин-1 -карбонил)фенил) -[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 457.46 | 458.0 |
<у | |||||
149 | 1. о | Ы-(5-(4-(4-(6-фторбензо[с1] изоксазол-3-ил)пиперидин-1 карбонил)фенил)-[1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 524.56 | 525.1 | |
<у ν | Ν-0 | ||||
150 | Υ Ή ν γ, <У | 0 ) X' | М-бензил-4-(2(циклопропанкарбоксамидо)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин5-ил)-Г[-(2-(диметил амино) этил)бензамид | 482.59 | 483.1 |
(циклопропанкарбоксамидо)[1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин5-ил)-Ы-(4-фторбензил)-М((тетрагидрофуран-2-ил)метил) бензамид (циклопропанкарбоксамидо)[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин5-ил)-Ы-(4-фторбензил)-М(1 -метоксипропан-2-ил)
Ы-(5-(4-(4-(1Н-бензо[0][1,2,3] триазол-1 -ил)пиперидин-1 карбонил)фенил)-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)
Ы-(5-(4-(имино(4-(2-(2-метил1 Н-имидазол-1 -ил)этил) пиперидин-1 -ил)метил) фенил)-[ 1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
- 71 018587
Соед. № 155 156 157 158 | Структуры 0 4х 1. о г ι ° ? Ч ΝΗ Ν=Ν | Название Ы-(5-(4-((метил(2-(пиридин-2ил)этил)амино)метил)фенил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2 -ил Циклопропанкарбоксамид 14-(5-(4-(4-бензил-4гидроксипиперидин-1 карбонил)фенил)- [ 1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид Ы-(5-(4-(бензил(метил)амино) фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид Ν-(5-(4-(( 1 Н-тетразол-5-ил) метил-1 Н-тетразол-5-ил) метокси)фенил)-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | Молекулярная масса 426.52 49.59 397.48 376.38 | М8 Мек’й 427.1 496.1 398.1 377.1 |
Соед. № | Структуры | Название | Молекулярная масса | М8 Мев’й |
159 | ° У. X N Цу | №(5-(4-((метил)(4-(пиридин-2ил)бензил)амино)метил)фенил)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин- 2-ил)циклопропанкарбоксамид | 488.59 | 511.1 (Μ++Ν а) |
160 | М^Ую X θ ό V V | 14-(5-(4-((((1,5-диметил-1Нпиразол-3 -ил)метил)(метил) амино)метил)фенил)-[1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 429.53 | 430.1 |
161 | Щ-у^ X о ΓΙ1 %Х | Ы-(5-(4-((метил(4-(пиримидин5-ил)бензил)амино)метил) фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 489.54 | 490.1 |
162 | О^Ую о | 14-(5-(4-(метил(пиридин-3 илмеггил)амино)фенил)-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 398.47 | 399.1 |
- 72 018587
Соед. ^Ο | Структуры | Название | Молекулярная масса | М8 Мез’й |
163 | О-Н- 1. о όφ | ГГ-(5-(4-(бензилокси)фенил)- [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-2-ил)ацетамид | 358.40 | 359.0 |
164 | ΟΆ'Μ д. ° X | Ν-(5-(4-(3 -(трифторметил) пиперидин-1 -карбонил)фенил) -[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 457.46 | 458.0 |
165 | .1 0 д с | Ν-(5-(4-((6морфолинопиридин-3-ил) метокси)фенил)- [1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 470.53 | 471.1 |
166 | Д. о °> ί 4^χΝ Ν-Ν | Ν-(5-(4-((6-( 1 Н-пиразол-4-ил) пир идин-3-ил)мет ил- ΙΗпир азол-4-ил)пир идин-3 -ил) метокси)фенил)-[ 1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 451.49 | 452.0 |
Соед. № | Структуры | Название | Молекулярная масса | М8 Мез’й |
Ц-(5-(4-((6-(4-метилпиперазин | ||||
:,ν'ν >-< | -1 -ил)пиридин-3 -ил)метокси) | |||
о | фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | |||
167 | д 0 | 483.58 | 484.1 | |
1 О | Ы-(5-(4-(4,4-дифторпиперидин- 1 -карбонил)фенил)-[1,2,4] триазоло[ 1,5-а] пиридин-2-ил) | |||
ГТ1 | циклопропанкарбоксамид | |||
168 | Т | 425.44 | 426.1 | |
Е | ||||
0x^1 | 19-(5-(4-(3-фенилпиперидин-1 карбонил)фенил)-[1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил) | |||
ГН ° | циклопропанкарбоксамид | |||
169 | СГ 11% | 465.56 | 466.1 | |
X | ||||
м | ||||
М-(5-(6-(пиридин-3 илметиламино)пиридин-3 -ил) -[1,2,4]триазоло[ 1,5-а] | ||||
1 о | пиридин-2-ил) | |||
1 | циклопропанкарбоксамид | |||
170 | Ν\ | 385.43 | 386.1 | |
Д| | ||||
- 73 018587
Соед. № | Структуры | Название | Молекулярная масса | М8 Мея’б |
171 | эк о 111 ъ | Ы-(5-(6-(пиридин-2- илметиламино)пиридин-3-ил)[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин2-ил)циклопропанкарбоксамид | 385.43 | 386.1 |
172 | 1 о [|1 X | Ы-(5-(6-(2-(пиридин-3-ил) этиламино)пиридин-3 -ил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин2-ил)циклопропанкарбоксамид | 399.46 | 400.1 |
173 | о к^-Ν | Ν-(5-(6-(( 1,5-димегил-1Нпиразол-3-ил)метиламино) пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 402.46 | 403.1 |
174 | 1 о ф λ Ч-^Ν О | Ы-(5-(4-((6-(пирролидин-1 -ил) пиридин-3-ил)метокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин2-ил)циклопропанкарбоксамид | 454.53 | 455.1 |
Соед. № | Структуры | Название | Молекулярная масса | М8 Мея’й |
175 | у | Ν-(5-(4-(3,3диметилпиперидин-1 карбонил)фенил)- [1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 417.52 | 418.1 |
176 | 1. о λ ||| N | Ц-(5-(4-((6-цианопиридин-3-ил) метокси)фенил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 410.44 | 411.0 |
177 | уА-ч 1. 0 Д | 1-циано-14-(4-(2(циклопропанкарбоксамидо)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин5-ил)фенил) циклопропанкарбоксамид | 386.42 | 387.1 |
178 | ОХу<] ° 1*1 \И ζΝ-Ν | Ν-(5-(4-((6-(1 -метил- 1Нпиразол-4-ил)пиридин-3 -ил) метилметил-1 Н-пиразол-4-ил) пиридин-3-ил)метокси)фенил)[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин2-ил)циклопропанкарбоксамид | 465.52 | 466.0 |
- 74 018587
М-(5-(1-(3-фенилпропаноил)1Н-индол-5-ил)-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
И-(5-(6-(фенилсульфонамидо) пиридин-3 -ил)- [1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин5-ил)-ЬГ-фенетил бензамид
М-(5-(4-(пиридин-3илметиламино)фенил)триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид
Соед. № | Структуры | Название | Молекулярная масса | М8 Ме«’й |
183 | А о ф λ Ν \Ν Ν=Ν | Ν-(5-(4-((6-( 1 Н-тетразол-5-ил) пиридин-3 -ил)метил-1Нтетразол-5-ил)пиридин-3 -ил) метокси)фенил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 453.47 | 454.0 |
184 | ° Α.Ν | Ν-(5-(6- (фенилмегилсульфонамидо) пиридин-3-ил)-[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 448.51 | 449.0 |
185 | о | Ν-(5-( 1 -(пиридин-3-илметил)1Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 359.39 | 360.0 |
186 | 1 о | Ν-(5-(1 -(3-фенилпропаноил)- 1 Н-пиразол-4-ил)-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 400.44 | 401.0 |
187 | А ° Ν-Ν О | Ν-(5-(1-бензил-1Н-1,2,3триазол-4-ил)-[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 359.39 | 360.0 |
- 75 018587
Соед. № | Структуры | Название | Молекулярная масса | М8 Мез’й |
188 | А о Л Ν-Ν А г г | Ν-(5-( 1 -((6-(трифторметил) пиридин-3-ил)метил)-1Η-1,2,3триазол-4-ил)-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 428.38 | 451.0 (Μ++Ν а) |
189 | О ъ | Ν-(5-(4-( 1 -(пиридин-2-ил) этокси)фенил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид | 399.45 | 422.0 (Μ++Ν а) |
190 | ° ι ί А | метил-6-((4-(2(циклопропанкарбоксамидо)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин5-ил) фенилциклопропанкарбоксамидо) - [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-5-ил)фенокси)метил) никотинат | 443.47 | 444.0 |
191 Соед. № 192 193 194 | γΆ'Υ-ο 1. о О. N Г Структуры АЛ Х-ГА X θ γΊι ХА ρϊι Ч/Ν Ν Ό οοά А ° А Ν~ N V/ АЛ ι ° °А О | 14-(5-(6- (циклопропансульфонамидо) пиридин-3-ил)-[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид Название 5-((4-(2- (циклопропанкарбоксамидо)- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин5-ил) фенилциклопропанкарбоксамидо) -[1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-5-ил)фенокси)метил) пиколинамид Ν-(5-( 1 -(пиридин-2-илметил)1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-[1,2,4 ]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил) циклопропанкарбоксамид Ы-(5-(4-(пиридин-2илметилсульфонил)фенил)[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин2-ил)циклопропанкарбоксамид | 398.46 Молекулярная масса 428.45 360.38 433.48 | 399.0 М8 Мея’б 429.1 360.0 434.1 |
195 | ааа ΑΑχ ο Α ΑΝ | Ы-(5-(4-(пиридин-3илметилсульфонил)фенил)[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин2-ил)циклопропанкарбоксамид | 433.48 | 434.1 |
- 76 018587
циклопропанкарбоновои (5-[4-(ацетил-пиридин-3гриазол-3-илметокси)-фенил][1,2,4]триазолоГ1,5-а]пиридин{5- [4- (1 -гидрокси-пиридин-3 илметокси)-фенил]-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил} амид циклопропанкарбоновои
4-[2-(циклопропанкарбониламино)-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-5-ил]-Ы-(6-метоксипиридин-3 -ил)-бензамид триазолоП ,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновои илмегокси)-фенил]-[1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновои (5-(4-(1,1 -диоксо-тиоморфолин
-4-илметил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновои (5-{4-12-(3,5-диметил-изоксазол
-4-ил)-этокси]-фенил}-[1,2,4] триазолоГ 1,5-а]пиридин-2-ил)амид циклопропанкарбоновои (5-[4-(6-метил-пиридин-3илметокси)-фенил]-[1,2,4] триазоло! 1,5-а|пиридин-2-ил}амцд циклопропанкарбоновои кислоты
- 77 018587
кислоты фенил] -[ 1,2,4]триазолоГ 1,5-а] циклопропанкарбоновой [5-[4-(ацетил-пиридин-2илметил-амино)-фенил]-[ 1,2,4] амид циклопропанкарбоновой карбонил)-фенил]-Г1,2,4] триазолоГ! ,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновой {5-|4-(4-гидрокси-пиперидинтриазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}-
Соед. Хв | Структуры | Название | Молекулярная масса | М8 Мез’й | |
Λ А | Ύ^νη ΝΑΑ о || | 4-[2-(циклопропанкарбониламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-5-ил]-Ы-(6-морфолин4-ил-пиридин-3-ил)-бензамид | |||
204 | <У | ''ΝΗ | 483.53 | 484.1 | |
А | |||||
=ψΝ /Ν. | |||||
( | |||||
А г | 0 ) | 4-[2-(циклопропанкарбониламино)- [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-5-ил]-Ь1-[6-(4-метилпиперазин-1 -ил)-пиридин-3-ил]бензамид | |||
205 | 'ΝΗ | 496.57 | 497.1 | ||
Λ | |||||
к ( | γΝ ,Ν 1 | ||||
А 4¾. г | Ο | 4- [2-(циклопропанкарбониламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-5-ил]-Ь1-пиридин-3-илбензамид | |||
206 | 1) | 398.43 | 399.1 | ||
У | ΝΗ | ||||
(' | Λ | ||||
207 | А V к. | Ή®) 0 ) | {5-[4-( 1,1 -диоксо-тиоморфолин -4-карбонил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил } амид циклопропанкарбоновой кислоты | 439.49 | 440.0 |
(У | Ό ο |
гриазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил} 1-карбонил)-фенил]-[1,2,4]
- 78 018587
Соед. № | Структуры | Название | Молекулярная масса | М8 Ме$’й |
212 | Сф ° ΗΝ фг С1 | (5-{4-[(4-хлор-2-фторфениламино)-метил] -фенил} [1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин2-ил}-амид циклопропанкарбоновой кислоты | 435.89 | 436 |
213 | Л 0 ό Ч/О | { 5-(4-(3,3-диметил-морфолин-4 -илметил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты | 405.50 | 406.1 |
214 | Α о О Υ | {5-[4-((2К, 68)-2,6-диметилморфолин-4-илметил)-фенил][ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин2-ил}-амид циклопропанкарбоновой кислоты | 405.50 | 406.1 |
215 | ι ° ок^Т Υ | {5-(4-(2,6-диметил-морфолин-4карбонил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты | 419.48 | 420.1 |
Соед. № | Структуры | Название | Молекулярная масса | М8 Мез’й |
216 | ° Υ<ί | {5-(4-(3,3 -диметил-морфолин- 4-карбонил)-фенил]- [ 1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты | 419.48 | 420.1 |
217 | АЛХ ζΑ. ° Χίο | {5-(4-((18,48)-2-окса-5-азабицикло(2,2,1]гептан-5карбонил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты | 403.44 | 404.1 |
218 | Υ'Ν 0 СТ ΝΗ Αν / | 4-[2-(циклопропанкарбониламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-5-ил]-Ы-(5циклопропил-2-мегил-2Нпиразол-3-ил)-бензамид | 441.49 | 442.1 |
219 | Олта Сф ° «Αν'Ά ΟγΟ 0 | (5- {4-[4-(морфолин-4карбонил)-пиперидин-1 карбонил]-фенил}-[1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты | 502.57 | 503.1 |
- 79 018587
Соед. № | Структуры | Название | Молекулярная масса | М8 Мез’й |
220 221 222 223 Соед. № | О®® А^ 0 <Д|<Э 0 Сд ° СГ ΝΗ X АА Сд ° ΝΗ ά />-ΝΗ Υ'Ν ι ° ΉΗ ό Структуры | {5-[4-(4-ацетил-пиперазин-1 карбонил)-фенил] -[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты 4-[2-(циклопропанкарбониламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-5-ил]-Ы-пиридазин-3ил-бензамид [5-[4-(пиридазин-3иламинометил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил] амид циклопропанкарбоновой кислоты {5-[4-(пиридин-3иламинометил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил} амид циклопропанкарбоновой кислоты Название | 432.48 399.41 385.43 384.44 Молекулярная масса | 433.1 400.0 387 385.1 М8 Мея’й |
224 | />—ΝΗ Υ' >-< Сд 0 Г 9 Ν^ | (5-{4-[(4-цианометилфениламино)-метил] -фенил } [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин2-ил}-амид циклопропанкарбоновой кислоты | 422.49 | 423.1 |
225 | ι ° ΝΗ ίΥ | (5- {4- [(2-цианометилфениламино)-метил]-фенил}[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин2-ил}-амид циклопропанкарбоновой кислоты | 422.49 | 423.1 |
226 | Α θ ό ΪΗ & | (5-{4-[(2-фтор-фениламино)метил]-фенил}-[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-2-ил}-амид циклопропанкарбоновой кислоты | 401.44 | 402.1 |
227 | Οατή А ο ό 4ΝΗ СГ νη2 | 4-{4-[2-(циклопропанкарбониламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-5-ил]-бензиламино}бензамид | 426.48 | 428 |
- 80 018587
Соед. ^Ο | Структуры | Название | Молекулярная масса | М8 Мез’й |
228 | ζ^Α>-<ι ΉΗ ί^γΝΗ2 О | 3-{4-[2-(циклопропанкарбониламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-5-ил]-бензил амино} бензамид | 426.48 | 427.1 |
229 | АЛ V Аз с> 0 НГФ Αν Μ | (5-[4-(пиримидин-2иламинометил)-фенил]-[ 1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты | 385.43 | 386.1 |
230 | АЛ Саа ι ° ш | (5-(4-((18,48)-1-(2-окса-5-азабицикло[2,2,1 ]гепт-5-ил)-метил] -фенил}-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил)-амид циклопропанкарбоновой кислоты | 389.46 | 390.1 |
231 | 0№Аз 1 о Υ Α Ύ° υ | (5-[4-(2-фенил-морфолин-4илметил)-фенил]-[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-2-ил}-амид(2фенил-морфолин-4-илметил)фенил]- [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-2-ил } -амид циклопропанкарбоновой кислоты | 453.55 | 454.1 |
Соед. № | Структуры | Название | Молекулярная масса | М8 Мек’й |
{5-[4-(4-циано-пиперидин-1 илметил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}- | ||||
1 О | амид циклопропанкарбоновой | |||
кислоты | ||||
232 | о | 400.49 | 401.1 | |
и. | ||||
V № | {5-[4-(4-фтор-пиперидин-1 илмегил)-фенил]-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил) -амид | |||
1 θ | циклопропанкарбоновой кислоты | |||
233 | О Υ | (5-(4-(4,4-дифтор-пиперидин- 1 -илметил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил} - | 393.47 | 394.1 |
амид циклопропанкарбоновой | ||||
кислоты | ||||
234 | ίί ι | 411.46 | 412.1 | |
X | ||||
Υ'Ν Ή<! | [5-(4- {[6-(4-метил-пиперазин-1 ил)-пир идин-3 -иламино] метил } фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] | |||
1 ο | пиридин-2-ил] -амид | |||
г ιΙ | циклопропанкарбоновой кислоты | |||
Ύ | ||||
235 | ΗΝι I | 482.59 | 483.1 | |
Α | ||||
Ντ 0 1 |
- 81 018587
кислоты (5-{4-[(6-метокси-пиридин-3иламино)-метил]-фенил}-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амид циклопропанкарбоновой кислоты
(5 - {4- [(6-морфолин-4-илпиридин-3 -иламино)-метил] фенил}-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил)-амид циклопропанкарбоновой кислоты [5-(4-феноксиметил-фенил)[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-
Соед. № | Структуры | Название | Молекулярная масса | М8 Мез’й |
239 | X О А 77 III N | {5-[4-(6-циано-пиридин-3-ил)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил}-амид циклопропанкарбоновой кислоты | 380.41 | 381.00 |
240 | ОАух ι ° ,А г | { 5-[4-(4-трифторметилпиперидин-1 -илметил)-фенил]- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин- 2-ил]-амид циклопропанкарбоновой кислоты | 443.47 | 444.00 |
241 | ι ° ί о | (5-{4-[4-(2,2,2-трифтор-этил)пиперазин-1 -илметил] -фенил} [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин2-ил}-амид циклопропанкарбоновой кислоты | 458.49 | 459.00 |
242 | ΟΑΤχ γΊ ° гу | [5- [4-(4-гидрокси-пиперидин- 1 -илметил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты | 391.47 | 392 |
- 82 018587
циклопропанкарбоновой циклопропанкарбоновои амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-5 -ил] -бензиламино} -4(5-{4-[(2-фтор-5-трифторметилфениламино)-метил] -фенил } [1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин{5-Г4-(пиридин-2иламинометил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновои циклопропанкарбоновои кислоты циклопропанкарбоновои кислоты (5- {4-[(2,4-дифтор-3 -метокси-ф ениламино)-метил]-фенил}[ 1,2,4]триазолоГ 1,5-а]пиридин[ 5- 4-(4-диэтиламинопиперидин-1 -илметил)-фенил]Г1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин(5- { 4-[4-( 1 -гидрокси-1 -метилэтил)—пиперидин-1 -илметил]фенил} -[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-2-ил} -амид циклопропанкарбоновои кислоты (5-{4- (2,6-дифторфениламино)-метил]-фенил}[ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин{5-[4-(4-гидроксиметилпиперидин-1 -илметил)-фенил] [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин2-ил}-амид циклопропанкарбоновои
- 83 018587
Соед. Χβ | Структуры | Название | Молекулярная масса | М8 Мех’О |
251 | АА >1 о Л ΛΛ/ΝΗ2 О | 3-{4-[2-(циклопропанкарбониламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-5 -ил] -бензилокси } бензамид | 427.46 | 428 |
252 | Ла А о А АД гс | {5-[4-(3-диэтиламинопирролидин-1 -илметил)-фенил] - [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин2-ил}-амид циклопропанкарбоновой кислоты | 432.57 | 433.1 |
253 | АмА-< ίι ° А, | {5-[4-((1К,4К)-5-этил-2,5диаза-бицикло[2,2,1 ]гепт-2илметил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты | 416.53 | 417.1 |
254 Соед. № 255 256 257 258 | ΟΥχ 1 ° А Структуры АА ОЛ ι ° ι V °Ί[1 ΑΑ^ΝΗ2 ΟΑνΑ А о ό ΉΗ Д' ОЛ А ° т Ан д Сд ° ΉΗ σ ιΐι Ν | {5-[4-(3-оксо-морфолин-4илметил)-фенил]-[ 1,2,4] триазоло [ 1,5-а]пирцдин-2-ил }амид циклопропанкарбоновой кислоты Название 3- {4-[2(циклопропанкарбонил-амино) -[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-5 -ил] -бензил амино } - 4- метокси-бензамид (5-{4-[(2-фтор-6-метилпиридин-3-иламино)-метил]фенил}-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил} -амид циклопропанкарбоновой кислоты (5-{4-[(3,5-дифтор-пиридин-2иламино)-метил] -фенил} - [ 1,2,4] триазоло[1,5-а]пирвдин-2-ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты (5-{4-[(4-циано-2-фторфениламино)-метил] -фенил } - [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин2-ил}-амид циклопропанкарбоновой кислоты | 391.43 Молекулярная масса 456.51 416.46 420.42 426.45 | 392 М8 Ме«’й 457 417 421 427 |
- 84 018587
циклопропанкарбоновой кислоты циклопропанкарбоновои кислоты цикпопропанкарбоновои кислоты (5- {4-(З-(ацетил-метил-амино)циклопропанкарбоновои кислоты циклопропанкарбоновои фениламино)-метил]-фенил([ 1,2,41триазоло11,5-а 1пиридин(5-(4-фениламинометил-фенил)[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин[5-(4-пирролидин-1 -илметилфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] ί 5-[4-(2-оксо-2-пиперидин-1 -илэтил)-фенил]-| 1,2,41триазоло {5-(4-(3 -диметиламинопирролвдин-1 -илметил)фенил]-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил} - амид циклопропанкарбоновои
-илметил)-фенил]-[1,2,4] триазоло! 1,5-а]пиридин-2-ил }амид циклопропанкарбоновои
-азетидин-1 -илметил]-фенил}[ 1,2,41триазоло11,5-а]пирцдин-2фенил}-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил]-амид циклопропанкарбоновои
- 85 018587
Соед. № | Структуры | Название | Молекулярная масса | М8 Мез’й |
1 1 ΝΗ | (5-{4-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)-2-оксо-этил] фенил} - [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] | |||
X θ | пиридин-2-ил)-амид | |||
циклопропанкарбоновой кислоты | ||||
267 | 453.52 | 454 | ||
ό | ||||
О^О | ||||
4-[2-(циклопропанкарбониламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-5 -ил] -бензил амид циклобутанкарбоновой кислоты | ||||
ΙΥ Ν'Υ ο 1 | ||||
γΠ | ||||
268 | Υγ | 389.45 | 390.2 | |
Η Κι 1 | ||||
С/ 0 | ||||
{5-(4-(3 -диметиламино- | ||||
Γ —ч . | пиперидин- 1 -карбонил)-фенил]- | |||
υ-νν Υ-< | [ 1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2- | |||
ΊΓ ο | ил)-амид | |||
циклопропанкарбоновой кислоты | ||||
269 | I | 432.55 | 433 | |
οΛΟ | ||||
I /Νχ. | ||||
Η 1 /—ν γ-Ν ΉΟ 1 ο | {5-[4-(3-гидрокси-пиперидин-1 карбонил)-фенил] -[ 1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклонропанкарбоновой | |||
ΓΝ | кислоты | |||
270 | 1 | 405.46 | 406 | |
°Λο | ||||
Υ |
Соед. № | Структуры | Название | Молекулярная масса | М8 Мев’й | |
г4 | Η ο ί] | {5-(4-(3,3 -дифтор-пирролидин1 -карбонил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты | |||
271 | 411.41 | 412 | |||
Ο | |||||
4 | |||||
н Η Υ о I | 4-[2-(циклопропанкарбониламино)- [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-5-ил]-бензиламид циклопроп анкарбоновой кислоты | ||||
272 | V | 375.42 | 376.2 | ||
Λ | |||||
γ. ρ4 | Υ-α ο | 4-[2-(циклопропанкарбониламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-5-ил]-14-( 1,1 -диоксотетрагидротиофен-3-ил)-14-мстил -бензамид | |||
273 | γ. | 453.52 | 453.9 | ||
от | ί | ||||
“ϊΤο ο | |||||
274 | Υ V γ | 0 | амид 1 -{4-[2-(циклопропанкарбониламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-5-ил]-бензоил}пиперидин-4-карбоновой кислоты | 432.49 | 433 |
СГ | |||||
II 0 |
- 8б 018587
5-{4-[3-(4-циано-фенокси)азетидин-1 -илмегил)-фенил} [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин-2ил}-амид циклопропанкарбоновой кислоты {5-[4-(3-гидроксиметилпиперидин-1 -карбонил)-фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил}-амид циклопропанкарбоновой кислоты
1-{4-[2-(циклопропанкарбониламино)- [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-5-ил]-бензоил}пиперидин-2-карбоновой кислоты {5- [4-(3 -оксо-пиперазин-1 карбонил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновои кислоты
Соед. № | Структуры | Название | Молекулярная масса | М8 Μβδ’ΰ |
279 | АА н 1 о о Чц | трет-бутиловый сложный эфир (1 - { 4 - [2 -(циклопропанкарбонил -амино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-5 -ил] -бензил } азетидин-3-ил)-карбаминовой кислоты | 462.55 | 463 |
280 | 0 | {5-[4-(3-фтор-пиперидин-1 илметил)-фенил]-[ 1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновои кислоты | 393.4 | 395 |
281 | о 'а | {5-[4 -(4-метокси-пиперидин-1 илметил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновои кислоты | 405.5 | 406.1 |
282 | У'-А н К ° А | {5- [4-(4-этокси-пиперидин-1 илметил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновои кислоты | 419.53 | 420 |
- 87 018587
циклопропанкарбоновои кислоты
Молекуциклопропанкарбоновои кислоты (5- {4- ГЗ -(4-циано-бензилокси)азетидин-1 -ил]-фенил}-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновои пирролидин-1 -карбонил)-фенил]
-[ 1,2,41триазоло[ 1,5-а|пиридин(5-{4-[3-(ацетил-метил-амино)азетидин-1 -илметил]-фенил}[ 1,2,41триазоло[1,5-а]пиридин-2{5-[4-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1 -карбонил)-фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2циклопропанкарбоновой кислоты {5-[4-(3-ацетиламино-азетидин1 -карбонил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновои кислоты пирролидин-1 -карбонил)фенил]- Г1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-2-ил} -амид циклопропанкарбоновои фенил]-[1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-2-ил} -амид циклопропанкарбоновой кислоты
- 88 018587
Соед. №
Структуры
Название
290
291
292
293
{5-[4-(4-метокси-пипер идин-1 карбонил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты (5-{4-[3-(пиперидин-1карбонил]-пиперидин-1 карбонил] -фенил } - [ 1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил} амид циклопропанкарбоновой кислоты
-диметиламиноазетидин- 1 -илметил)-фенил][1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин2-ил}-амид циклопропанкарбоновой кислоты (5-{4-[4-(пиридин-3илоксиметил)-пиперидин-1 карбонил]-фенил}-[1,2,4] триазоло[ 1,5-а]пиридин-2-ил} циклопропанкарбоновой
Соед. № | Структуры | Название | Молекулярная масса | М8 Мев’й | |
ν' | Н О |1 | {5-[4-(4-этокси-пиперидин-1 карбонил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты | |||
294 | Ч, | 1] | 433.51 | 434 | |
СГ | а | ||||
Ч. γ' Ч. | н 'Ν^/Χϊ-<ι о ) | диэтиламид 1 -{4-[2-(циклопропанкарбониламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-5 -ил] бензоил} пиперидин-3-кар боновой кислоты | |||
295 | (У | Ό | 488.59 | 489 | |
к | |||||
Ч, V | гул 'Ν- О || | { 5-[4-(3 -ацетиламинопиперидин- 1 -карбонил)-фенил] -[1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин2-ил}-амид циклопропанкарбоновой кислоты | |||
296 | Ч-х | 1] | 446.51 | 447 | |
η | |||||
т ΗΝγ° |
- 89 018587
Соед. № | Структуры | Название | Молекулярная масса | М8 Мез’й |
Н 'γΝ'“ >-< у. 0 | (5 - { 4- [ацетил-(6-циано-пиридин -3 -илметил)-амино] -фенил} - [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин2-ил}-амид циклопропанкарбоновой кислоты | |||
297 | А | 451.49 | 452 | |
ί N | ||||
о | {5-[4-(3-диметиламинометилазетидин-1 -илметил)-фенил] [ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин2-ил}-амид циклопропанкарбоновой кислоты | |||
298 | 404.52 | Ν/Α | ||
/Ν\ | ||||
ςιγ ° | диметил амид 1 - {4-[2-(циклопропанкарбониламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-5-ил]-бензил}азетидин-3-карбоновой кислоты | |||
299 | τ | 418.5 | 419 | |
Ν<ν | ||||
/Ν\ | ||||
Η ' /—Ν Υ' 1 ο ίί | {5-[4-(3-морфолин-4-илазетидин-1 -илметил)-фенил]- [1,2,4]триазоло[1,5-а]пирвдин- 2-ил}-амвд циклопропанкарбоновой кислоты | |||
300 | 432.53 | 433 | ||
η·ρ |
Соед. № | Структуры | Название | Молекулярная масса | М8 Μίββ’ά |
301 | н 1 /Ζ---N 1γΉ уо о Ό | {5-[4-(4-цианометилфеноксиметил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил} амид циклопропанкарбоновой кислоты | 423.48 | 424 |
302 | 45 ъ | {5-[4-(изоксазол-3иламинометил)-фенил]-[1,2,4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновой кислоты | 374.40 | 375 |
303 | 1 о т N | {5-[4-(3-циано-азетидин-1илметил)-фенил]-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пирвдин-2-ил}-амид циклопропанкарбоновой кислоты | 372.43 | 373 |
- 90 018587
{5-[4-((8)-3-гидрокси[ 1,2,41триазоло[ 1,5-а]пиридинциклопропанкарбоновой
4-[2-(циклопропанкарбониламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пирвдин-5-ил]-бензиламвд
2-{4-[2-(циклопропанкарбониламино)-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-5-ил]-бензиламино}бензамид
4- [2- (циклопропанкарбониламино)-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-5-ил]-бензиламид
4-метил-пиперазин-1 [5-[4-((}<)-3-гидроксипирролидин-1 -илметил)фенил]-Г 1,2,4]триазолоГ 1,5-а] пиридин-2-ил} -амид циклопропанкарбоновой кислоты трет-бугиловыи сложный эфир (1-{4-[2-(циклопропанкарбониламино)-[ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиридин-5-ил]-бензил}пиперидин-4-ил)-карбаминовой тиофен-3 -ил амино)-метил] фенил} - Г1,2,4]триазолоГ 1,5-а] пиридин-2-ил}-амид циклопропанкарбоновои кислоты
- 91 018587
- 92 018587
циклопропанкарбоновои диметиламид 1-(2-{4-|2циклопропанкарбоновой (5-{4-[3-(4-циано-бензилокси)азетидин-1 -карбонил]-фенил}[1,2,4]триазолоГ1,5-а]пиридинил)-2-оксо-этил]-фенил}-[1,2,4] триазолоГ 1,5-а]пиридин-2-ил}амид циклопропанкарбоновои азетидин-1 -ил)-2-оксо-этил] фенил}-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил}-амид циклопропанкарбоновои трифторметил-пиперидин-1 -ил)
-этил]-фенил}-[1,2,4]триазоло [1,5-а]пиридин-2-ил}-амид циклопропанкарбоновой кислоты [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин5-ил]-фенил}-ацетил)-азетидин3-карбоновой кислоты пиперидин-1 -ил)-2-оксо-этил]фенил}-[1,2,4]триазоло[1,5-а] пиридин-2-ил}-амид циклопропанкарбоновои кислоты {5-[4-(3-морфолин-4-илазетидин-1 -карбонил)-фенил] Г1,2,4]триазоло[ 1,5-а]пиридин2-ил}-амид циклопропанкарбоновои кислоты (5-{4-Г2-(3,5-диметилпиперидин-1 -ил)-2-оксо-этил]фенил}-[1,2,4]триазоло[1,5-а]
- 93 018587
Таблица II
ЯМР-данные репрезентативных соединений изобретения
Соед. № | (δ) ЯМР-данные |
2 | ЙН СОС13) 8,32 (1Н, с, АгН), 7,96 (1Н, м, АгН) , 7,79 (1Н, м, АгН), 7,66 (ЗН, м, АгН), 7,32 (1Н, д, АгН), 4,31 (2Н, с, СН2), 4,05 (4Н, ш, 2хСН2) , 3,6 (2Н, шир, СН2), 3,06 (2Н, шир, СН2), 1,85 (1Н, шир, СН), 1,12 (2Н, м, СН2), 0,98 (2Н, м, СН2) |
3 | (ХН СОС13) 10,50 (1Н, шир, ΝΗ), 8,85 (1Н, с, АгН), 8,72 (1Н, д, АгН), 7,72 (2Н, м, АгН), 7,34 (1Н, м, АгН), 7,09 (1Н, д, АгН), 3,79 (4Н, шир, 2хСН2) , 1,90 (1Н, шир, СН), 1,80 (6Н, шир, ЗхСН2), 1,19 (2Н, м, СН2) , 0,99 (2Н, и, СН2) |
4 | (ХН, СОС13) 9,13 (2Н, с, 2хСН), 7,79 (1Н, м, АгН), 7,63 (1Н, д, АгН), 7,28 (1Н, на СОС13 пике, АгН), 3,72 (4Н, м, 2хСН2), 2,09 (5Н, м, 2хСН2, СН) , 1,20 (2Н, м, СН2) , 1,00 (2Н, м, СН2) |
- 94 018587
I (Ή, СОС13) 11,0 (ΙΗ, ш, ΝΗ) , 8,73 (1Η, с, АгН), 8,41 (ΙΗ, д, АгН), 7,80 (ΙΗ, м, АгН), 7,65 (1Η, д, АгН), 7,28 (1Н, на пике СОС13, АгН), 6,87 (1Н, д, АгН), 4,50 (2Н, ш, СН2) , 3,60 (4Н, шир, 2хСН2) , 2,90 (2Н, шир, СН2), 2,89 (ЗН, с, СНз), 1,91 (1Н, шир, СН), 1,18 (2Н, м, СН2), 0,99 (2Н, м, СН2) б (Ή, СОС13) 8,71 (1Н, с, ΝΗ), 8,35 (1Н, м, АгН), 8,27 (1Н, шир, АгН), 7,57 (2Н, д, АгН), 7,07 (1Н, м, АгН), 6,78 (1Н, д, АгН), 3,86 (4Н, м, 2хСН2) , 3,66 (4Н, м, 2хСН2), 1,6 (1Н, шир, СН) , 1,22 (2Н, м, СН2) , 0,95 (2Н, м, СН2) (Ή, СЭС13) 8,24 (1Н, ш, ΝΗ) , 8,07 (2Н, д, АгН), 7,80 (2Н, д, АгН), 7,69-7,60 (4Н, м, АгН), 7,51 (2Н, м, АгН), 7,42 (1Н, м, АгН), 7,16 (1Н, д, АгН), 1,6 (1Н, ш, СН) , 1,23 (2Н, м, СН2), 0,97 (2Н, м, СН2) (Ή СОС13) 9,00 (2Н, с, АгН), 8,66 (1Н, шир, ΝΗ) , 7,60 (2Н, м, АгН), 7,05 (1Н, м, АгН), 3,95 (4Н, м, 2хСН2) , 3,81 (4Н, м, 2хСН2) , 2,10 (1Н, шир, СН) , 1,22 (2Н, м, СН2), 0,97 (2Н, м, СН2) (Ή СОС13) 8,97 (2Н, с, АгН), 8,47 (1Н, шир, ΝΗ) , 7,57 (2Н, м, АгН), 7,03 (1Н, дд, АгН), 3,91 (4Н, м, 2хСН2) ,
1,66 (9Н, на пике воды, ЗхСН2) , 1,22 (2Н, м, СН2) , 0,97 (2Н, м, СН2), (Ή, СОС13) 8,95 (1Н, ш, ΝΗ) , 8,15 (2Н, д, АгН), 8,00 (2Н, д, АгН), 7,88 (2Н, д, АгН), 7,70 (ЗН, м, АгН),
7,54 (2Н, м, АгН), 7,24 (1Н, д, АгН), 2,10 (1Н, на пике воды, СН) , 1,22 (2Н, м, СН2) , 0,96 (2Н, м, СН2) η (Ή, ϋΜ3Ο-ά6) 11,03 (1Н, с, ΝΗ) , 8,58 (1Η, д, ΝΗ) ,
8,11 (2Η, д, АгН), 7,98 (2Η, д, АгН), 7,72 (2Η, м,
АгН), 7,36 (1Н, дд, АгН), 2,90 (1Н, м, СН), 2,04 (1Н, шир, СН), 0,82 (4Н, м, 2хСН2) , 0,72 (2Н, м, СН2) , 0,62 (2Н, м, СН2)
12 | (ХН, СЭС13) 8,70 (1Н, ш, ΝΗ), 7,97 (2Н, д, АгН), 7,60- 7,30 (7Н, м, АгН), 7,15 (2Н, м, АгН), 7,07 (1Н, м, АгН), 5,17 (2Н, с, СН2), 1,60 (1Н, на пике воды, СН), 1,21 (2Н, м, СН2), 0,94 (2Н, м, СН2) |
13 | (Ή, СОС13) 9,23 (1Н, ш, ΝΗ), 8,18 (2Н, д, АгН), 8,09 (2Н, д, АгН), 7,70 (2Н, м, АгН), 7,19 (1Н, д, АгН), 7,29 (1Н, ш, ΝΗ), 2,33 (2Н, шир, 2хСН), 1,20 (2Н, м, СН2), 0,95 (2Н, м, СН2), 0,71 (4Н, м, 2хСН2) |
15 | (Ή, ΌΜ3Ο-ά6) 11,04 (1Н, шир, ΝΗ) , 8,08 (1Н, д, АгН), 7,88 (1Н, д, АгН), 7,68 (2Н, м, АгН), 7,51 (2Н, д, АгН), 2,48-7,30 (5Н, м, АгН), 5,32 (2Н, с, СН2) , 2,02 (1Н, шир, СН), 0,83 (4Н, м, 2хСН2) |
17 | (ХН, СОС13) 9,09 (1Н, ш, ΝΗ), 8,05 (2Н, д, АгН), 7,58 (4Н, м, АгН), 7,12 (1Н, д, АгН), 3,76 (2Н, шир, СН2) , 3,44 (2Н, ш, СН2), 1,86 (ЗН, ш, СН2, СН), 1,72 (4Н, ш, 2хСН2) , 1,57 (2Н, ш, СН2) , 1,21 (2Н, м, СН2) , 0,94 (2Н, м, СН2) |
18 | (Ή, СОС13) 10,20 (1Н, ш, ΝΗ), 8,06 (2Н, д, АгН), 7,72 (2Н, м, АгН), 7,63 (2Н, д, АгН), 7,23 (1Н, д, АгН), 4,27 (2Н, с, СН2), 3,99 (4Н, м, 2хСН2) , 3,50 (2Н, шир, СН2), 2,95 (2Н, шир, СН2), 1,97 (1Н, шир, СН), 1,17 (2Н, м, СН2) , 0,95 (2Н, м, СН2) |
19 | (ХН, СОС13) 10,50 (1Н, ш, ΝΗ) , 8,08 (2Н, д, АгН), 7,72 (4Н, м, АгН), 7,28 (1Н, м, АгН), 3,70 (2Н, т, СН2) , 3,52 (2Н, т, СН2), 2,01-1,80 (4Н, м, 2хСН2) , 1,50 (1Н, шир, СН), 1,19 (2Н, м, СН2), 0,98 (2Н, м, СН2) |
20 | (Ή, СОС13) 7,94 (2Н, д, АгН), 7,70 (2Н, д, АгН), 7,54 (2Н, м, АгН), 7,35 (1Н, м, АгН), 7,28 (1Н, д, АгН), 7,06 (2Н, м, АгН), 1,45 (1Н, шир, СН), 1,12 (2Н, м, СН2), 0,85 (2Н, м, СН2) |
21 | (Ή, ΌΜ3Ο-ά6) 11,04 (1Н, ш, ΝΗ) , 10,51 (1Н, с, ΝΗ) , 8,07 (2Н, д, АгН), 8,00 (4Н, м, АгН), 7,80 -7,50 (5Н, м, АгН), 7,33 (1Н, д, АгН), 2,03 (1Н, шир, СН), 0,84 (4Н, м, 2хСН2) |
- 95 018587
22 | АН, ΩΜ3Ο-ά6) 11,07 (1Н, шир, ΝΗ), 10,75 (ΙΗ, с, ΝΗ) , |
8,19 (2Η, д, АгН), 8,09 (2Η, д, АгН), 7,96 (4Η, м, | |
АгН), 7,69 (2Η, м, АгН), 7,32 (ΙΗ, м, АгН), 2,02 (ΙΗ, | |
шир, СН), 0,84 (4Н, м, 2хСН2) | |
23 | Ан, ϋΜ3Ο-ά6) 11,01 (1Н, шир, ΝΗ), 10,44 (1Н, с, ΝΗ), 8,01 (2Н, д, АгН), 7,78 (2Н, д, АгН), 7,67 (2Н, м, АгН), 7,36 (4Н, м, АгН), 7,28 (2Н, м, АгН), 3,70 (2Н, с, СН2), 2,03 (1Н, шир, СН), 0,83 (4Н, м, 2хСН2) |
24 | Ан, СБС13) 8,49 (1Н, с, АгН), 8,08 (2Н, д, АгН), 7,61 (4Н, м, АгН), 7,12 (1Н, д, АгН), 3,90-3,50 (8Н, ш, 4хСН2), 1,60 (1Н, на пике воды, СН), 1,21 (2Н, СН2) , 0,96 (2Н, м, СН2), |
27 | Ан, СБС13) , 9,20 (1Н, ш, ΝΗ) , 8,06 (2Н, д, АгН), 7,68 (2Н, м, АгН), 7,59 (2Н, д, АгН), 7,18 (1Н, м, АгН), 4,84 (1Н, шир, СН), 3,93 (1Н, шир, СН), 3,1-2,6 (5Н, ш, 2хСН2, СН), 1,85 (1Н, ш, СН), 1,72 (1Н, ш, СН), 1,31 (1Н, шир, СН), 1,21 (2Н, м, СН2) , 0,96 (2Н, м, СН2), 0,91 (9Н, с, ЗхСН3) |
28 | Ан, ϋΜ3Ο-ά6) 11,06 (1Н, ш, ΝΗ), 8,11 (2Η,ά, АгН), 7,73 (2Н, м, АгН), 7,65 (2Н, д, АгН), 7,37 (1Н, м, АгН), 4,0-3,2 (8Н, м, 4хСН2), 1,97 (ЗН, шир, СН2, СН) , 0,81 (4Н,ш, 2хСН2) |
29 | Ан, ϋΜ3Ο-ά6) 11,05 (1Н, шир, ΝΗ), 9,25 (ΙΗ, τ, ΝΗ), 8,13 (2Н, д, АгН), 8,08 (2Н, д, АгН), 7,74 (2Н, м, АгН), 7,38 (2Н, м, АгН), 7,20 (ЗН, м, АгН), 4,55 (2Н, д, СН2), 2,03 (1Н, шир, СН), 0,82 (4Н, м, 2хСН2) |
30 | АН, ΌΜ3Ο-ά6) 11,02 (1Н, шир, ΝΗ), 7,93 (2Н, д, АгН), 7,69 (2Н, м, АгН), 7,44 (2Н, д, АгН), 7,28 (5Н, м, АгН), 1,20 (1Н, м, АгН), 3,19 (ЗН, с, СН3) , 2,06 (1Н, шир, СН), 0,82 (4Н, м, 2хСН2) |
31 | Ан, СОС13) 8,75 (1Н, ш, ΝΗ) , 8,06 (2Н, шир, АгН), 7,65 (4Н, м, АгН), 7,33 (1Н, м, АгН), 7,14 (2Н, м, АгН), 6,94 (2Н, д, АгН), 4,74 (1Н, шир, СН), 4,54 (1Н, ш, СН) , 3,84 (ЗН, с, СНз), 3,03 (ЗН, шир, СН3) , 1,20 (1Н, м, СН) , 1,33 (2Н, шир, СН2), 0,94 (2Н, м, СН2) |
33 | Ан, ϋΜ3Ο-ά6) 11,04 (1Н, с, ΝΗ), 10,56 (1Н, с, ΝΗ), 8,07 (2Н, д, АгН), 7,98 (2Н, д, АгН), 7,85 (2Н, м, АгН), 7,68 (ЗН, м, АгН), 7,49 (1Н, м, АгН), 7,33 (1Н, д, АгН), 2,08 (1Н, шир, СН), 0,84 (4Н, м, 2хСН2) |
34 | АН, ΌΜ3Ο-ά6) 11,03 (2Н, ш, 2χΝΗ), 9,35 (1Н, с, АгН), 8,97 (1Н, с, АгН), 8,86 (1Н, м, АгН), 8,11 (4Н, м, АгН), 7,70 (2Н, м, АгН), 7,35 (1Н, д, АгН), 2,07 (1Н, шир, СН), 0,84 (4Н, м, 2хСН2) , |
35 | АН, ΩΜ3Ο-ά6) 10,98 (1Н, ш, ΝΗ), 8,72 (1Н, с, АгН), 8,57 (1Н, м, АгН), 8,02 (2Н, д, АгН), 7,92 (1Н, м, АгН), 7,65 (2Н, м, АгН), 7,45 (1Н, дд, АгН), 7,26 (1Н, д, АгН), 7,22 (2Н, д, АгН), 5,28 (2Н, с, СН2) , 2,03 (1Н, шир, СН), 0,82 (4Н, м, 2хСН2) |
36 | АН, ϋΜ3Ο-ά6) 11,03 (1Н, шир, ΝΗ), 8,62 (1Н, м, АгН), 8,02 (2Н, д, АгН), 7,89 (1Н, м, АгН), 7,66 (2Н, м, АгН), 7,58 (1Н, д, АгН), 7,40 (1Н, дд, АгН), 7,27 (1Н, д, АгН), 7,21 (2Н, д, АгН), 5,31 (2Н, с, СН2) , 2,02 (1Н, шир, СН), 0,83 (4Н, м, 2хСН2) |
37 | АН, ΟΜ3Ο-ά6) 11,01 (1Н, шир, ΝΗ), 8,04 (2Н, д, АгН), 7;68 (2Н, м, АгН), 7,55 (2Н, м, АгН), 7,50 (1Н, с, АгН), 7,38 (1Н, д, АгН), 7,28 (1Н, д, АгН), 7,20 (2Н, д, АгН), 5,30 (2Н, с, СН2) , 2,02 (1Н, шир, СН), 0,82 (4Н, м, 2хСН2) |
38 | (ΣΗ, ϋΜ3Ο-ά6) 11,01 (1Н, шир, ΝΗ), 8,00 (2Η, д, АгН), 7,69 (2Н, д, АгН), 7,69 (1Н, дд, АгН), 7,64 (1Н, д, АгН), 7,26 (1Н, д, АгН), 7,11 (2Н, д, АгН), 4,07 (2Н, д, СН2) , 2,78 (1Н, м, СН) , 2,2-1,8 (7Н, м, СН, ЗхСН2) , 0,83 (4Н, м, 2хСН2) |
- 96 018587
м, АгН м, 2хСН2
Д, АгН
- 97 018587
м, 2хСН2 μ, 2хСН2) μ, 2хСН2 тир, 2χΝΗ)
- 98 018587
Д, АгН) ш, 2хСН2
2хСН2
ЗхСН2
2хСН2
7,65 | (2Н, | Д, |
СН) , | 3,80 | (1Н. |
3,08 | (4Н, | шир. |
- 99 018587
(Ή, БМЗО-аб), 7,78 (ЗН, м, АгН), 7,47 (1Н, д, АгН), 7,39 (1Н, д, АгН), 7,29 (1Н, д, АгН), 3,62 (2Н, шир, СН2), 2,01 (1Н, шир, СН), 1,64 (6Н, ЗхСН2) , 0,79 (4Н, м, 2хСН2) (Ή, ϋΜ3Ο-ά6) 11,04 (1Н, шир, ΝΗ) , 8,19 (2Н, д, АгН), 8,04 (2Н, д, АгН), 7,98 (1Н, с, АгН), 7,90 (2Н, д, АгН), 7,66 (2Н, м, АгН), 7,27 (ЗН, м, АгН), 5,39 (2Н, с, СН2), 2,02 (1Н, шир, СН), 0,83 (4Н, м, 2хСН2)
(X | , ϋΜ3Ο-ά6) 11,03 (1Н, шир, ΝΗ), 10,01 (1Н, шир, | ||||
ΝΗ) | , 8,00 (2Н, | , д, АгН), 7, | 65 (4Н, м, | АгН) | , 7,41 (2Н |
Д, | АгН), 7,27 | (1Н, м, АгН) | , 7,17 (2Н, | , Д, | АгН), 5,15 |
(2Н | , с, СН2) , | 2,04 (4Н, м, | СН3, СН) , | 0,82 | (4Н, м, |
2хСН2) ,
96 | (Ή, ϋΜ3Ο-ά6) 11,08 (1Н, шир, ΝΗ) , 8,07 (1Н, д, АгН), 8,01 (1Н, д, АгН), 7,73 (2Н, м, АгН), 7,48 (1Н, д, АгН), 7,37-7,10 (6Н, м, АгН), 7,05 (1Н, м, АгН), 3,72 (1Н, м, СН), 3,46 (1Н, м, СН), 3,06 (1Н, м, СН), 2,89 (4Н, м, СН, СНз) , 2,03 (1Н, шир, СН), 0,82 (4Н, м, 2хСН2) |
97 | (Ή, ΌΜ3Ο-ά6) 11,06 (1Н, шир, ΝΗ) , 8,74 (ΙΗ, τ, ΝΗ) , 8,12 (2Н, д, АгН), 7,98 (2Н, д, АгН), 7,74 (2Н, м, АгН), 7,67 (2Н, д, АгН), 7,49 (2Н, д, АгН), 7,37 (1Н, дд, АгН), 3,59 (2Н, м, СН2) , 2,99 (2Н, т, СН2) , 2,02 (1Н, шир, СН), 0,82 (4Н, м, 2хСН2) |
98 | (Ή, СОС13) 7,88 (2Н, д, АгН), 7,62 (1Н, м, АгН), 7,53 (1Н, д, АгН), 7,49 (2Н, м, АгН), 7,12 (1Н, д, АгН), 6,95 (2Н, д, АгН), 6,21 (1Н, м, АгН), 4,51 (2Н, т, СН2), 4,35 (2Н, т, СН2), 1,90 (1Н, шир, СН) , 1,11 (2Н, М, СН2), 0,87 (2Н, м, СН2) |
99 | (Ή, СОС13) 8,73 (1Н, с, АгН), 8,20 (1Н, шир, ΝΗ) , 7,89 (2Н, д, АгН), 7,51 (2Н, м, АгН), 7,10 (2Н, д, АгН), 6,98 (1Н, м, АгН), 5,28 (2Н, с, СН2) , 2,0 (1Н, шир, СН) , 1,12 (2Н, м, СН2), 0,87 (2Н, м, СН2) |
100 | (Ή, БМЗО-С16) 11,03 (1Н, шир, ΝΗ) , 8,96 (ΙΗ, τ, ΝΗ) , 7,90-7,70 (5Н, м, АгН), 7,30 (ЗН, м, АгН), 6,96 (2Н, м, АгН), 4,15 (2Н, т, СН2) , 3,69 (2Н, м, СН2) , 2,0 (1Н, шир, СН), 0,80 (4Н, м, 2хСН2) |
102 | (Ή, ϋΜ3Ο-ά6), 11,07 (1Н, с, ΝΗ), 9,70 (1Н, шир, ΝΗ), 8,13 (2Н, м, АгН), 8,02 (2Н, м, АгН), 7,75 (2Н, м, АгН), 7,36 (1Н, м, АгН), 4-3,6 (6Н, м, ЗхСН2) , 3,1 (2Н, шир, СН2), 2,01 (1Н, шир, СН), 1,50 (6Н, шир, 2хСН3), 0,81 (4Н, м, 2хСН2) |
104 | (ХН, ΌΜ3Ο-ά6) 11,06 (1Н, ш, ΝΗ), 8,82 (1Н, с, АгН), 8,22 (1Н, д, ΝΗ), 7,68 (1Н, м, АгН), 7,60 (1Н, д, АгН), 131-1,20 (7Н, м, АгН), 6,79 (1Н, д, АгН), 4,61 (2Н, с, СН2), 2,03 (1Н, шир, СН), 0,84 (4Н, м, 2хСН2) |
- 100 018587
105 | (Ή, ϋΜ3Ο-ά6) 11,08 (ΙΗ, ш, ΝΗ) , 8,08 (ΙΗ, д, АгН) , 8,00 (ΙΗ, д, АгН), 7,74 (2Η, м, АгН), 7,49 (ΙΗ, д, АгН), 7,35 (1Н, ш, АгН), 7,25 (1Н, д, АгН), 6,92 (1Н, м, АгН), 6,82 (1Н, д, АгН), 6,55 (1Н, шир, АгН), 3,6 (9Н, на пике воды, ЗхСН3) , 3,06 (2Н, м, СН2) , 2,89 (2Н, м, СН2), 2,02 (1Н, шир, СН), 0,83 (4Н, м, 2хСН2) |
106 | (ХН, ϋΜ3Ο-ά6) 11,04 (1Н, шир, ΝΗ), 8,79 (1Н, м, ΝΗ), 8,38 (1Н, с, АгН), 8,12 (2Н, д, АгН), 8,08 (2Н, д, АгН), 7,79 (2Н, д, АгН), 7,73 (2Н, м, АгН), 7,65 (1Н, с, АгН), 7,48 (2Н, м, АгН), 7,37 (1Н, м, АгН), 3,55 (2Н, м, СН2), 2,81 (2Н, м, СН2) , 2,02 (1Н, м, СН) , 0,82 (4Н, м, 2хСН2) |
107 | (Ή, ϋΜ3Ο-ά6) 11,10 (1Н, шир, ΝΗ) , 8,98 (1Н, с, АгН), 8,56 (1Н, с, АгН), 7,67 (1Н, м, АгН), 7,59 (1Н, д, АгН), 7,54 (1Н, д, АгН), 7,39-7,27 (5Н, м, АгН), 5,48 (2Н, с, СН2), 2,05 (1Н, шир, СН), 0,86 (4Н, м, 2хСН2) |
108 | (Ή, ΏΜ3Ο-ά6) 11,01 (1Н, шир, ΝΗ) , 10,35 (1Н, шир, ΝΗ), 8,03 (2Н, д, АгН), 7,79 (2Н, д, АгН), 7,69 (2Н, м, АгН), 7,29 (ЗН, м, АгН), 6,95 (ЗН, м, АгН), 4,29 (2Н, т, СН2), 2,86 (2Н, т, СН2) , 2,02 (1Н, шир, СН2) , 0,82 (4Н, м, 2хСН2) |
109 | (Ή, ΏΜ3Ο-ά6) 11,02 (1Н, шир, ΝΗ) , 10,18 (1Н, с, ΝΗ) , 8,00 (2Н, д, АгН), 7,77 (2Н, д, АгН), 7,68 (2Н, м, АгН), 7,28 (5Н, м, АгН), 7,19 (1Н, м, АгН), 2,95 (2Н, т, СН2), 2,69 (2Н, т, СН2), 2,02 (1Н, шир, СН), 0,82 (4Н, м, 2хСН2) |
112 | (Ή, ϋΜ3Ο-ά6) 11,09 (1Н, шир, ΝΗ), 8,23 (1Н, д, АгН), 7,75 (2Н, м, АгН), 7,66 (1Н, шир, АгН), 7,47 (1Н, д, АгН), 7,27-7,19 (5Н, м, АгН), 4,38 (2Н, д, СН2) , 2,89 (2Н, т, СН2), 2,63 (2Н, м, СН2), 2,02 (1Н, м, СН), 1,80 (2Н, д, СН2), 1,55 (ЗН, м, СН3) , 1,21 (2Н, м, СН2) , 0,83 (4Н, м, 2хСН2) |
113 | (Ή, ϋΜ3Ο-ά6) 11,05 (1Н, шир, ΝΗ) , 8,11 (2Н, д, АгН), 7,74 (2Н, м, АгН), 7,63 (2Н, д, АгН), 7,37 (1Н, дд, АгН), 7,24 (1Н, м, АгН), 6,99 (1Н, м, АгН), 6,94 (1Н, дд, АгН), 6,82 (1Н, дд, АгН), 3,8-3,2 (8Н, на пике воды, 4хСН2) , 2,02 (1Н, шир, СН), 0,82 (4Н, м, 2хСН2) |
114 | (Ή, ϋΜ3Ο-ά6) 11,03 <1Н, шир, ΝΗ) , 8,63 (1Н, м, АгН), 8,12 (2Н, д, АгН), 8,02 (2Н, д, АгН), 7,73 (2Н, м, АгН), 7,38-7,18 (5Н, м, АгН), 3,25 (2Н, на пике воды, СН2), 2,66 (2Н, т, СН2), 2,03 (1Н, шир, СН) , 1,87 (2Н, м, СН2), 0,82 (4Н, м, 2хСН2) |
115 | (ХН, ЭМЗО-06) 10,98 (1Н, ш, ΝΗ), 8,02 (2Н, д, АгН), 7,66 (2Н, м, АгН), 7,26 (1Н, д, АгН), 7,14 (4Н, дд, АгН), 7,02 (2Н, дд, АгН), 4,40 (2Н, м, СН2) , 4,34 (2Н, м, СН2) , 2,03 (1Н, шир, СН), 0,82 (4Н, м, 2хСН2) |
116 | (Ή, ϋΜ3Ο-ά6) 10,99 (1Н, шир, ΝΗ) , 10,37 (1Н, шир, ΝΗ), 8,02 (2Н, д, АгН), 7,68 (ЗН, м, АгН), 7,40 (ЗН, м, АгН), 7,26 (1Н, м, АгН), 7,17 (2Н, д, АгН), 6,93 (1Н, м, АгН), 4,84 (2Н, с, СН2) , 2,02 (1Н, шир, СН), 0,82 (4Н, м, 2хСН2) |
117 | (1Н,СОС13) 9,60 (1Н, шир, ΝΗ), 7,95 (2Н, д, АгН), 7,61 (2Н, м, АгН), 7,10 (ЗН, м, АгН), 4,76 (2Н, с, СН2) , 3,58 (4Н, м, СН2) , 3,49 (4Н, м, СН2) , 2,02 (1Н, шир, СН) , 1,70-1, 50 (6Н, м, ЗхСН2) , 1,17 (2Н, м, СН2) , 0,92 (2Н, м, СН2) |
119 | (Ή, ϋΜ3Ο-ά6) 11,07 (1Н, шир, ΝΗ) , 8,63 (1Н, д, ΝΗ) , 8,12 (2Н, д, АгН), 8,02 (2Н, д, АгН), 7,74 (2Н, м, АгН), 7,34 (5Н, м, АгН), 7,25 (1Н, м, АгН), 4,41 (1Н, м, СН), 3,61 (2Н, с, СН2), 2,84 (1Н, м, СН), 2,65 (1Н, м, СН), 2,50 (2Н, на ϋΜ3Ο-ά6 пике, СН2) , 2,19 (1Н, м, СН), 2,02 (1Н, шир, СН), 1,84 (1Н, м, СН), 0,83 (4Н, м, 2хСН2) |
- 101 018587
Д, АгН
ОМЗО-άδ
тит | омзс |
7,73 | (2Н |
АгН) , | г 4,· |
(1Н, | на ΐ |
шир, | СН) , |
(2н; | шир, |
СН2), | 4,02 |
шир, | СН) , |
СН2) , | 1, 68 |
- 102 018587
м, 2хСН2
- 103 018587
м, 2хСН2
Д, АгН м, 2хСН2
(1Н, | м, АгН), 7,18 ( | 2Н, м, АгН), |
5,12 | (2Н, с, СН2) , 4 | ,41 (2Н, шир, |
СН2) , | 3,15 (4Н, шир, | 2хСН2), 2,84 |
(1Н, | шир, СН), 0,82 | (4Н, м, 2хСН2 |
- 104 018587
172 | (Ή, ϋΜ3Ο-ά6) 11,16 (ΙΗ, шир, ΝΗ) , 8,94 (1Η, с, АгН), 8,85 (ΙΗ, с, АгН), 8,77 (ΙΗ, д, АгН), 8,49 (ΙΗ, шир, ΝΗ), 8,43 (ΙΗ, μ, АгН), 8,37 (ΙΗ, д, АгН), 7,94 (ΙΗ, дд, АгН), 7,73 (ΙΗ, дд, АгН), 7,67 (1Н, д, АгН), 7,41 (1Н, д, АгН), 6,99 (1Н, д, АгН), 3,76 (2Н, т, СН2) , 3,13 (2Н, т, СН2), 2,03 (1Н, шир, СН), 0,85 (4Н, м, 2хСН2) |
173 | (Ή, ϋΜ3Ο-ά6) 11,17 (1Н, шир, ΝΗ) , 9,00 (1Н, с, АгН), 8,45 (1Н, д, АгН), 7,72 (2Н, м, АгН), 7,46 (1Н, д, АгН), 7,12 (1Н, д, АгН), 6,06 (1Н, с, АгН), 4,52 (2Н, с, СН2), 3,69 (ЗН, с, СНз), 2,23 (ЗН, с, СН3) , 2,04 (1Н, шир, СН), 0,84 (4Н, м, 2хСН2) |
174 | (Ή, ΟΜ3Ο-ά6) 11,02 (1Н, шир, ΝΗ), 8,14 (1Н, с, АгН), 8,03 (ЗН, м, АгН), 7,66 (2Н, м, АгН), 7,27 (1Н, д, АгН), 7,20 (2Н, дд, АгН), 7,10 (1Н, д, АгН), 5,17 (2Н, с, СН2), 3,53 (4Н, т, 2хСН2), 2,02 (5Н, т, 2хСН2,СН), 0,82 (4Н, м, 2хСН2) |
175 | (Ή, ϋΜ3Ο-ά6) 11,04 (1Н, ш, ΝΗ), 8,09 (2Н, д, АгН), 7,72 (2Н, дд, АгН), 7,53 (2Н, шир, АгН), 7,36 (1Н, дд, АгН), 3,09 (1Н, ш, СН), 2,08 (1Н, шир, СН), 1,56 (2Н, шир, СН2), 1,43 (2Н, шир, СН2) , 0,97 (4Н, м, 2хСН2) , 0,81 (6Н, м, 2хСН3) |
176 | (ХН, ϋΜ3Ο-ά6) 11,01 (1Н, шир, ΝΗ), 8,89 (1Н, с, АгН), 8,16 (1Н, д, АгН), 8,09 (1Н, д, АгН), 8,04 (2Н, д, АгН), 7,67 (2Н, м, АгН), 7,27 (1Н, д, АгН), 7,23 (2Н, д, АгН), 5,41 (2Н, с, СН2) , 2,04 (1Н, шир, СН), 0,81 (4Н, м, 2хСН2) |
177 | (Ή, ОМЗО-66) 11,00 (1Н, шир, ΝΗ) , 10,24 (1Н, ш, ΝΗ) , 8,02 (2Н, д, АгН), 7,76 (2Н, д, АгН), 7,68 (2Н, м, АгН), 7,30 (1Н, дд, АгН), 2,03 (1Н, шир, СН), 1,71 (4Н, м, 2хСН2), 0,82 (4Н, м, 2хСН2) |
178 | (Ή, ϋΜ3Ο-ά6) 11,00 (1Н, ш, ΝΗ) , 8,63 (1Н, д, АгН), 8,29 (1Н, с, АгН), 8,02 (ЗН, м, АгН), 7,88 (1Н, д, АгН), 7,69 (2Н, м, АгН), 7,63 (1Н, д, АгН), 7,27 (1Н, м, АгН), 7,22 (2Н, м, АгН), 5,24 (2Н, с, СН2) , 3,89 (ЗН, с, СНз), 2,03 (1Н, шир, СН), 0,81 (4Н, м, 2хСН2) |
179 | (Ή, ϋΜ5Ο-ά6) 10,99 (1Н, ш, ΝΗ) , 8,49 (1Н, д, АгН), 8,30 (1Н, д, АгН), 8,07 (1Н, д, АгН), 7,93 (1Н, дд, АгН), 7,69 (2Н, м, АгН), 7,39 (5Н, м, АгН), 7,21 (1Н, м, АгН), 6,84 (1Н, д, АгН), 3,45 (2Н, т, СН2) , 3,06 (2Н, т, СН2), 2,05 (1Н, шир, СН), 0,81 (4Н, м, 2хСН2) |
180 | (ХН, ϋΜ3Ο-ά6) 11,03 (1Н, шир, ΝΗ), 8,82 (1Н, д, АгН), 8,36 (1Н, дд, АгН), 7,96 (2Н, д, АгН), 7,66 (5Н, м, АгН), 7,34 (1Н, дд, АгН), 7,26 (1Н, шир, АгН), 2,01 (1Н, шир, СН), 0,81 (4Н, м, 2хСН2) |
181 | (Ή, ОМЗО-С16) 11,01 (1Н, ш, ΝΗ), 8,06 (2Н, ш, АгН), 7,73 (2Н, шир, АгН), 7,36 (ЗН, м, АгН), 7,25 (ЗН, м, АгН), 7,10 (2Н, ш, АгН), 4,63 (2Н, ш, СН2) , 3,59 (2Н, шир, СН2), 2,92 (2Н, т, СН2) , 2,03 (1Н, шир, СН), 0,81 (4Н, м, 2хСН2) |
182 | (Ή, ΌΜ3Ο-06) 10,94 (1Η, ш, ΝΗ) , 8,62 (1Н, с, АгН) , 8,46 (1Н, д, АгН), 7,86 (2Н, д, АгН), 7,78 (1Н, д, АгН), 7,62 (1Н, дд, АгН), 7,51 (1Н, д, АгН), 7,37 (1Н, м, АгН), 6,89 (1Н, м, ΝΗ), 6,73 (2Н, д, АгН), 6,57 (1Н, с, АгН), 4,42 (2Н, д, СН2) , 2,05 (1Н, шир, СН), 0,81 (4Н, м, 2хСН2) |
183 | (Ή, ϋΜ3Ο-ά6) 10,99 (1Н, ш, ΝΗ) , 8,93 (1Н, с, АгН), 8,28 (1Н, д, АгН), 8,20 (1Н, д, АгН), 8,05 (2Н, д, АгН), 7,65 (2Н, м, АгН), 7,27 (1Н, д, АгН), 7,25 (2Н, д, АгН), 5,41 (2Н, с, СН2) , 2,03 (1Н, шир, СН), 0,81 (4Н, м, 2хСН2) |
184 | (ХН, ϋΜ3Ο-ά6) 11,07 (1Н, шир, ΝΗ) , 10,83 (1Н, шир, ΝΗ), 9,04 (1Н, ш, АгН), 8,41 (1Н, шир, АгН), 7,72 (2Н, м, АгН), 7,42 (6Н, м, АгН), 7,05 (1Н, шир, АгН), 4,90 (2Н, шир, СН2) , 2,04 (1Н, шир, СН) , 0,83 (4Н, м, 2хСН2) |
- 105 018587
ΩΜ3Ο-ά6 11,06 дд, АгН
- 106 018587
2хАгН
2хАгН 7,30 1Н
4хСН) 2,93 4Н и, 2хСН2
7,72 | (1Н, с, | АгН) , | 7,55 |
АгН) , | , 4,79 | (1Н, ш, | СН) , |
СН) , | , 3,54 | (1Н, ш, | СН) , |
СН2) | , 1,39 | (2Н, ш, | г СН2) |
- 107 018587
2хАгН
2хАгН 7,25 1Н
2хАгН) 7,51 (2Н
АгН) 6,60 1Н
2хАгН)
2хАгН 7,50 2Н
4хСН) 3,31 2Н
2хАгН
2хАгН 7,48 2Н
АгН 3,60 2Н
2хСН) 3,53 2Н
2хСН) 2,03 1Н
2хСНз) 0,81 (4Н
СН+СН2) ш, 2хСН3
4хСН2+СН м, 2хСН?
(Ч | ϋΜ3Ο-ά6) 10,99 (1Н, ш, ΝΗ) 8,38 (1 | |||
(1Н, | дд, | АгН) | 7,96 | (2Н, д, 2хАгН) 7,69 |
7,46 | (ЗН, | м, | ЗхАгН) | 7,26 (1Н, дд, АгН) |
АгН) | 5,35 | (2Н | , с, СН2) 2,01 (1Н, ш, СН) | |
2хСН2) |
- 108 018587
2хАгН) 7,27 ΙΗ
2хАгН) 6,61 (2Н
2хАгН) 6,47 (1Н
2хАгН 7,02 1Н
АгН 6,52 1Н
2хАгН) 7,27 1Н
2хАгН) 7,02 1Н
2хАгН
2хАгН
2хАгН 7,29 1Н
2хСН 2,57 2Н
2хСН 2,33 1Н
2хСН) 1,73 2Н
ΩΜ3Ο-ά6 10,99
2хАгН м, 2хАгН
2хСН 2,35 2Н
2хСН) 2,03 1Н
2хСН) 1,74 2Н
2хСН 0,81 (4Н
2хАгН
2хАгН 7,29 1Н
4хСН 1,98 5Н
2хАгН 7,60 1Н
2хАгН 6,96 1Н
2хСН?)
2хАгН 7,56 2Н
(1Н, | Д, АгН) | 7,07 | (1Н, | м, АгН) 6,60 (1Н, |
(1Н, | Д, АгН) | 6,11 | (1Н, | τ, ΝΗ) 4,48 (2Н, |
(2Н, | с, СН2) | 2,02 | (1Н, | ш, СН) 0,80 (4Н, |
(хн, | ЭМЗО- | -бб) |
7,67 | (2Н, | м, ; |
АгН) | 6,88 | (1Н, |
АгН) | 6,30 | (1Н, |
СН) | 0,80 | (4Н, |
бхАгН) | 4,53 | (1Н, | ДД, | , СН) 3,95 (1Н, | ДД, СН) | 3,71 | (1Н, | |
м, | СН) | 3, 62 | (2Н, | м, | 2хСН) 2,89 (1Н | , Д, СН) | 2,76 | (1Н, |
Д, | СН) | 2,23 | (1Н, | м, | СН) 2,05 (2Н, | м, 2хСН) | 0,81 | (4Н, |
м, | 2хСН2) |
2хАгН
- 109 018587
2хАгН) 7,54 (2Н
2хСН2 3,17 4Н м, 2хСН2 эмзо-аб ιι,οο
2хАгН
2хАгН) 8,18 1Н
2хАгН) 7,75 (2Н
2хАгН) 7,42 1Н
2хСН 2,28 1Н
ЗхСН) 1,80 (2Н
2хСН) 1,49 (2Н м, 2хСН2
2хАгН
2хСН2
2хАгН д, 2хАгН
2хАгН 7,28 1Н
2хСН 1,66 (2Н
2хСНз) 0,81 4Н
ЗхАгН м, 2хСН2)
2хАгН
2хАгН) 7,28 1Н
2хАгН 4,34 2Н м, 2хСН2
Д, 2хАгН)
АгН 6,06 1Н
ЗхСН 1,43 (2Н м, 2хСН2
4,53 | (1Н, с( | , (ХН) 3,53 (2Н, с, СН2) 3,47 (1Н, |
2,70 | (2Н, м, | 2хСН) 2,09 (2Н, м, 2хСН) 2,03 (1Н, |
1,72 | (2Н, м, | 2хСН) 1,38 (2Н, м, 2хСН) 0,80 (4Н. |
(Ч | ΌΜ3Ο-Ι | 56) 10,99 | (1Н, | ш, ΝΗ) 7, |
7, 69 | (2Н, | м, 2хАгН) | 7,47 | (2Н, д, |
АгН) | 4,02 | (1Н, с, (ХН) 3, | 52 (2Н, ( | |
2хСН) | 2,02 | (1н, ш, | СН) 1, | ,90 (2Н, ΐ |
2хСН) | 1,25 | (ЗН, ш, | ЗхСН) | 1,03 (6Н |
м, 2хСН2)
(Ч ϋΜ3Ο-ά6) 11,04 (1Н, ш, ΝΗ) 7, | |||
7,67 (2Н, м, 2хАгН) | 7,47 | (2Н, | д, : |
АгН) 6,89 (2Н, м, 2хАгН) | 6, 62 | (1Н. | |
ш, ΝΗ) 4,49 (2Н, д, | СН2) | 2,00 | (1Н, |
2хАгН) 7,26 (1Н
- 110 018587
2хАгН)
2хАгН 7,55 2Н д, 2хАгН
2хАгН) 7,27 (1Н
2хАгН) 6,96 (1Н м, 2хСН2)
2хАгН 7,55 д, 2хАгН)
2хАгН
2хАгН 7,40 1Н
2хАгН 7,57 1Н
2хАгН
2хАгН 7,30 1Н
2хСН2 2,01 1Н
2хАгН
2хАгН 7,53 2Н
2хАгН 7,27 1Н
2хАгН) 6,59 (2Н
2хАгН 6,51
7,46 2Н
(ХН, | СОС1; |
(2Н, | м, 2 |
3,85 | (1Н, |
2,93 | (2Н, |
2хСН) | 1,2 |
2хСН) | 0,8 |
(хн, | СОС13 | ) 9 | ,4 (1Н, ш, | , ΝΗ) | 7, | 95 (2Н, д, | 2хАгН) | 7,57 | |
(2Н, | м, 2хАгН) 7, | 49 (2Н, д, | , 2хАгН) 7,08 | (1Н, дд, АгН' | |||||
4,10 | (1Н, | с, | СН) | 3, 91 | (1Н, | Д, | СН) 3,78 | (1н, д, | СН) |
3,55 | (1Н, | с, | СН) | 3,38 | (1Н, | ш, | СН) 3,22 | (ЗН, м, | ЗхСН) |
3,02 | (1Н, | м, | СН) | 2,81 | (1Н, | ДД | , СН) 2,10 | (2Н, с | , СН2) |
1,37 | (ЗН, | Т, | СНз) | 1,18 | (ЗН, | м, | ЗхСН) 0,91 (2Н, | м, 2хС |
2хАгН
7,51 | (2Н, | Д, |
АгН) | 7,27 | (1Н, |
СН2) | 1, 99 | (1Н, |
(хн, | ΏΜ3Ο- | •йб) |
7, 68 | (2Н, | м, ί |
АгН) | 6,86 | (1Н, |
АгН) | 6, 13 | (1Н, |
СНз) | 2,00 | (1Н, |
- 111 018587
2хСН3) 2,01 (ΙΗ д, 2хАгН
2хАгН 7,45 2Н
2хАгН 7,27 1Н
АгН 7,24 2Н
2хАгН
2хАгН 7,47 2Н
2хАгН 4,96 м, 2хСН?
2хАгН
2хСН 2,00 1Н
2хСН2
2хАгН
2хАгН
2хСН 2,01 1Н
2хАгН
2хАгН
(Ч | ϋΜ5Ο-ά6) |
7,70 | (2Н, м, 2 |
АгН) | 3,72 (2Н, |
СН2) | 2,27 (2Н, |
2хСН2) |
2Н.
ДД, | АгН) | 4,08 | (1Н, |
м, | 2хСН) | 2,88 | (2Н, |
с, | ЗхСНз) | 0,81 | (4Н, |
(Ч | ОМЗО- | -ά6) | 11,06 (1Н, ш, | , ΝΗ) 7,97 (: |
7, 70 | (2Н, | м, | 2хАгН) 7,47 (. | 2Н, д, 2хАгН |
АгН) | 4,72 | (1Н | , м, СЬ) 4,60 | (1Н, м, СН) |
СН2) | 2,72 | (1Н | , м, СН) 2,43 | (1Н, м, СН) |
СН) | 2,01 | (1Н, | ш, СН) 1,77 | (1Н, м, СН) |
0, 81 | (4Н, | м, | 2хСН2) |
(Ч | □мзо-аб) ΐ |
7, 68 | (2Н, м, 2: |
АгН) | 3,54 (2Н, |
2хСН) | 2,14 (2Н |
2хСН) | 1,44 (2Н |
м, 2хСН 0,81 4Н
3, 55 | (2Н, с, | , СН2) | 3,43 | (2Н, кв, | , СН2) | 3,28 | (1Н, |
2,71 | (2Н, м, | 2хСН) | 2,12 | (2Н, м, | 2хСН) | 2,01 | (1Н, |
1,83 | (2Н, м, | 2хСН) | 1,44 | (2Н, м, | 2хСН) | 1, 09 | (ЗН, |
4Н, м, 2хСН2)
- 112 018587
2хАгН) 7,48 2Н
2хАгН 7,06 1Н
2хСН) 3,28 2Н
2хСН3+СН) 1,16 2Н
2хСН) 0,90 2Н
СОС13 8,82 1Н
2хАгН 7,52 2Н
2хАгН 7,07 1Н
2хСН 3,53 2Н
2хСН 3,08 (1Н
2хСНз) 2,02 1Н
2хАгН
2хСН) 3,39 1Н
2хАгН
2хСН2 2,24 4Н
2хАгН) 7,31
2хАгН
2хАгН
2хСН2)
2хАгН)
2хАгН) 7,28 1Н
2хСН 3,33 2Н
2хСН2)
2хАгН) м, 2хАгН
2хСН2
(ХН, | ΏΜ3Ο- | -ά6) | 10,99 (1: | Н, ш, ΝΗ) |
7, 69 | (2Н, | м, | 2хАгН) 7, | 44 (2Н, д, |
АгН) | 3, 62 | (2Н | , с, СН2) | 3,48 (2Н, |
СН) | 3, 19 | (2Н, | ш, 2хСН) | 2,83 (ЗН, |
СНз) | 2,02 | (1Н, | , ш, ΝΗ)0 | ,81 (4Н,т, |
Гн, | омзо- | -ά6) |
7, 70 | (2Н, | м, |
АгН) | 4,68 | (1Н, |
СН2) | 2,72 | (1н, |
СН) | 2,37 | (1Н, |
СН) | 0, 81 | (4Н, |
СН, | ϋΜ3Ο-ά6) 10,99 (1Н, ш, | ΝΗ) |
(2Н, | д, 2хАгН) 7,86 (1Н, ш, | ΝΗ) |
7, 63 | (1Н, д, АгН) 7,51 (2Н, | Д, ‘ |
АгН) | 7,22 (1Н, м, АгН) 7,20 | (1Н, |
АгН) | 6,54 (1Н, м, АгН) 4,51 | (2Н, |
СН) | 0,80 (4Н, м, 2хСН2) |
- 113 018587
307 | (ХН, ОМЗО-06) 10,99 (1Н, ш, ΝΗ) 7,96 (2Η, д, 2хАгН) 7,70 (2Н, м, 2хАгН) 7,48 (2Н, д, 2хАгН) 7,29 (1Н, д, АгН) 4,68 (1Н, ш, (ХН) 4,22 (1Н, м, СН) 3,66 (2Н, м, СН2) 2,72 (1Н, м, СН) 2,64 (1Н, м, СН) 2,46 (1Н, м, СН) 2,37 (1Н, м, СН) 2,02 (2Н, Ь+ш, 2хСН) 1,58 (1Н, м, СН) 0,81 (4Н, м, 2хСН2) |
310 | (ХН, ϋΜ3Ο-ά6) 10,99 (1Н, ш, ΝΗ) 7,96 (2Η, д, 2хАгН) 7,69 (2Н, м, 2хАгН) 7,46 (2Н, д, 2хАгН) 7,28 (1Н, дд, АгН) 6,74 (1Н, д, ΝΗ) 3,53 (2Н, с, СН2) 2,79 (2Н, м, 2хСН) 2,02 (ЗН, м, ЗхСН) 1,70 (2Н, м, 2хСН) 1,42 (2Н, м, 2хСН) 1,37 (9Н, с, ЗхСНз) 0,81 (4Н, м, 2хСН2) |
311 | (ХН ϋΜ3Ο-ά6) 10,99 (1Н, ш, ΝΗ) 7,99 (2Н, д, 2хАгН) 7,70 (ЗН, м, 2χΑγΗ+ΝΗ) 7,51 (2Н, д, 2хАгН) 7,30 (1Н, дд, АгН) 3,64 (2Н, с, СН2) 3,18 (2Н, м, СН2) 2,96 (2Н, с, СН2) 2,60 (2Н, м, СН2) 2,03 (1Н, ш, СН) 0,81 (4Н, м, 2хСН2) |
312 | (ХН, ОМЗО-С16) 10,98 (1Η, ш, ΝΗ) 7,95 (2Н, д, 2хАгН) 7,69 (ЗН, м, 2χΑγΗ+ΝΗ) 7,50 (2Н, д, 2хАгН) 7,27 (1Н, дд, АгН) 3,81 (2Н, с, СН2) 2,08 (1Н, м, СН) 2,02 (1Н, ш, СН) 0,81 (4Н, м, 2хСН2) 0,37 (2Н, м, 2хСН) 0,28 (2Н, м, 2хСН) |
325 | (Ή ϋΜ3Ο-ά6) 11,08 (1Н, ш, ΝΗ), 8,09 (2Н, д, АгН), 7,82 (2Н, д, АгН), 7,79 (2Н, д, АгН), 7,74 (1Н, д, АгН), 7,73 (1Н, с, АгН), 7,35 (1Н, дд, АгН), 7,13 (2Н, д, АгН), 4,52 (1Н, т, СН), 4,30 (2Н, д, СН2) , 4,23 (2Н, м, 2хСН), 3,92 (1Н, м, СН), 3,12 (1Н, м, СН), |
2,01 (1Н, ш, СН), 0,80 (4Н, м, 2хСН2)
326 | (ХН, ϋΜ3Ο-ά6) 11,08 (1Н, ш, ΝΗ), 8,09 (2Н, д, АгН), 7,81 (2Н, д, АгН), 7,74 (2Н, д, АгН), 7,35 (1Н, дд, АгН), 4,38 (1Н, т, СН), 4,21 (1Н, м, СН), 4,10 (1Н, м, СН), 3,92 (1Н, м, СН), 3,59 (4Н, т, 2хСН2) , 3,17 (1Н, и, СН), 2,33 (4Н, ш, 2хСН2) , 1,99 (1Н, ш, СН), 0,82 (4Н, м, 2хСН2) |
327 | (Ή, ϋΜ3Ο-ά6) 11,08 (1Н, ш, ΝΗ) , 8,10 (2Н, д, АгН), 7,80 (2Н, д, АгН), 7,74 (1Н, д, АгН), 7,73 (1Н, с, АгН), 7,35 (1Н, дд, АгН), 4,37 (1Н, т, СН), 4,15 (1Н, м, СН), 4,09 (1Н, м, СН), 3,86 (1Н, м, СН), 3,10 (1Н, м, СН), 2,10 (6Н, с, 2хСН3) , 2,01 (1Н, ш, СН), 0,82 (4Н, м, 2хСН2) |
328 | (Ή, ОМЗО-С16) 11,09 (1Н, ш, ΝΗ), 8,10 (2Н, д, АгН), 7,81 (2Н, д, АгН), 7,74 (2Н, д, АгН), 7,37 (1Н, дд, АгН), 4,66 (1Н, т, СН), 4,58 (1Н, т, СН), 4,39 (1Н, т, СН), 4,23 (1Н, т, СН), 3,88 (1Н, м, СН), 2,01 (1Н, ш, СН), 0,81 (4Н, м, 2хСН2) |
329 | (Ή, ϋΜ3Ο-ά6) 11,01 (1Н, ш, ΝΗ), 8,08 (2Н, д, АгН), 7,79 (2Н, д, АгН), 7,73 (1Н, д, АгН), 7,72 (1Н, с, АгН), 7,35 (1Н, дд, АгН), 4,43 (1Н, т, СН), 4,15 (1Н, т, СН), 4,07 (1Н, м, СН), 4,00 (1Н, м, СН), 3,71 (1Н, м, СН), 3,17 (2Н, д, СН2), 2,15 (6Н, с, 2хСН3) , 2,03 (1Н, ш, СН), 0,81 (4Н, м, 2хСН2) |
330 | (Ή, ОМЗО-С16) 11,01 (1Н, ш, ΝΗ), 8,08 (2Н, д, АгН), 7,79 (2Н, д, АгН), 7,73 (1Н, д, АгН), 7,72 (1Н, с, АгН), 7,35 (1Н, дд, АгН), 4,04 (2Н, ш, СН2) , 3,77 (2Н, ш, СН2) , 2,02 (1Н, ш, СН) , 1,27 (6Н, с, 2хСН3) , 3,71 (1Н, м, СН), 3,17 (2Н, д, СН2), 2,15 (6Н, с, 0,81 (4Н, м, 2хСН2) |
331 | (Ή, ΩΜ3Ο-ά6) 11,06 (1Н, ш, ΝΗ), 8,18 (2Н, д, АгН), 7,76 (1Н, д, АгН), 7,75 (2Н, д, АгН), 7,66 (1Н, с, АгН), 7,41 (1Н, дд, АгН), 2,03 (1Н, ш, СН), 0,82 (4Н, м, 2хСН2) |
- 114 018587
Биологические примеры
Пример 1. Методы анализа т νίΙΐΌ.
Пример 1.1. Анализ ингибирования 1АК1-киназы.
Каталитический домен рекомбинантной 1АК1-киназы человека (аминокислоты 850-1154; каталожный номер 08-144) закупают в компании Сагпа Вю8С1епсе§. 10 нг 1АК1-киназы инкубируют с 12,5 мкг субстрата ро1уОТ (81§та, каталожный номер Р0275) в буферном растворе для проведения реакции киназы (конечные концентрации: 15 мМ Трис-НС1 рН 7,5, 1 мМ ОТТ (дитиотреитол), 0,01% Твин-20, 10 мМ МдС12, 2 мкМ нерадиоактивного АТФ (аденозин-5'-трифосфат), 0,25 мкКи 33Р-у-АТФ (ОЕ НеаНБсаге, каталожный номер АН9968)) с 5 мкл, содержащими испытуемое соединение или среду для лекарства (БМ80, конечная концентрация 1%) или без таковых, в общем объеме 25 мкл, в полипропиленовом 96луночном планшете (Огетег, У-образная форма дна). По истечении 45 мин при 30°С реакции прерывают посредством добавления 25 мкл/лунку 150 мМ фосфорной кислоты. Все прерванные реакции киназы переносят на предварительно промытые (75 мМ раствор фосфорной кислоты) 96-луночные фильтрпланшеты (Регкт Е1тег, каталожный номер 6005177) с использованием харвестера клеток (Регкт Е1тег). Планшеты промывают 6 раз посредством 300 мкл на лунку 75 мМ раствора фосфорной кислоты и дно планшетов герметизируют. Добавляют 40 мкл/лунку сцинтилляционной жидкости М1сго8стБ20, верхнюю часть планшетов герметизируют и выполняют считывание с использованием сцинтилляционного счетчика Торсоип! (Регкт Е1тег). Активность киназы вычисляют путем вычитания числа импульсов в минуту (срт), полученного в присутствии ингибитора позитивного контроля (10 мкМ стауроспорина) из числа импульсов в минуту (срт), полученного в присутствии среды для лекарства. Способность испытуемого соединения ингибировать эту активность определяют следующим образом.
Ингибирование, выраженное в % = ((срт, определенное для образца с присутствующим в нем испытуемым соединением - срт, определенное для образца с ингибитором позитивного контроля)/(срт, определенное в присутствии среды для лекарства - срт, определенное для образца с ингибитором позитивного контроля))· 100%.
Серии с разведением дозы приготавливают для соединений, которые могут быть испытаны в отношении дозозависимых эффектов в анализе 1АК1-киназы и для которых могут быть вычислены 1С50 для каждого соединения. Каждое соединение обычно испытывают при концентрации 20 мкМ с последующим последовательным разведением на 1/3, то есть берут 8 точек (20 мкМ - 6,67 мкМ - 2,22 мкМ -740 нМ 247 нМ - 82 нМ - 27 нМ - 9 нМ) в конечной концентрации БМ80 1%. При увеличении эффективности серии соединения делают большие разведения и/или снижают верхнюю концентрацию (например, 5 мкМ, 1 мкМ).
Полуколичественная оценочная шкала:
* >1000 нМ ** 501-1000 нМ *** 101-500 нМ **** <100 нМ
Таблица III
Значения 1С50 для Соединений в отношении ЬАК1-киназы
- 115 018587
Соедин. | ΙΑΚ1 киназа | Соедин, | ΙΑΚ1 киназа | |
18 | ♦*** | 46 | *♦** | |
19 | 47 | *♦* | ||
20 | *** | 48 | ||
21 | **** | 49 | *♦** | |
22 | *** | 50 | **** | |
23 | 51 | |||
24 | *** | 52 | ||
25 | **** | 53 | *** | |
26 | *** | 54 | ||
27 | *** | 55 | *♦* | |
28 | 56 | |||
29 | **** | 57 | ||
58 | 96 | ***♦ | ||
59 | ***♦ | 97 | **** | |
60 | 98 | *♦♦♦ | ||
61 | * | 99 | ||
62 | 100 | *♦** | ||
63 | ♦♦♦ | 101 | *♦* | |
64 | ***♦ | 102 | *♦* | |
65 | ♦♦♦ | 103 | * | |
66 | 104 | ***♦ | ||
67 | 105 | ♦♦♦ | ||
68 | **♦ | 106 | ♦♦♦* | |
69 | 107 | |||
70 | 108 | |||
71 | ♦♦♦♦ | 109 | ||
72 | **** | 110 | *** | |
73 | *** | 111 | **** | |
74 | ***♦ | 112 | * | |
75 | **** | 113 | **** | |
76 | **** | 114 | ||
77 | *♦** | 115 | ||
78 | **** | 116 | ***♦ | |
79 | **** | 117 | * | |
80 | 118 | **** | ||
Соедин. | ΙΑΚ1 | Соедин. | ДАК1 | |
№ | киназа | Ха | киназа | |
81 | *** | 119 | **** | |
85 | **** | 120 | *♦♦♦ | |
86 | 121 | *♦** | ||
87 | *♦** | 122 | ||
88 | *♦** | 123 | ♦*** | |
89 | **** | 124 | **** | |
90 | 125 | **** | ||
92 | 126 | *** | ||
93 | *** | 127 | ♦♦♦ | |
94 | *** | 128 | ♦♦ | |
95 | * | 129 | * | |
130 | * | 164 | **** | |
131 | *♦* | 165 | ||
132 | ♦♦♦ | 166 | **** | |
133 | *♦* | 167 | ||
134 | 168 | |||
135 | **♦ | 169 | **♦* | |
136 | *♦* | 170 | *♦ | |
137 | *♦♦♦ | 171 | *♦* | |
138 | *♦** | 172 | ** | |
139 | ** | 173 | * | |
140 | 174 | * | ||
141 | ♦♦♦ | 175 | **♦* | |
142 | 176 | *♦♦♦ | ||
143 | **♦ | 177 | **** | |
144 | *♦** | 178 | *♦** | |
145 | **** | 179 | *♦** | |
146 | ***♦ | 180 | *** | |
147 | *** | 181 | ♦** | |
148 | *♦** | 182 | **** | |
149 | *** | 183 | **** | |
150 | *♦** | 184 | * | |
151 | *♦* | 185 | ***♦ | |
152 | 187 | ** | ||
153 | *♦* | 188 | * |
116
ΊΑΚ1 киназа | |
154 | *** |
155 | * |
156 | **** |
157 | *♦** |
158 | *** |
159 | *** |
160 | *♦* |
161 | ** |
162 | * |
163 | |
199 | *♦♦♦ |
200 | |
201 | |
202 | *♦♦♦ |
203 | *♦** |
204 | |
205 | *♦* |
206 | |
207 | **♦* |
208 | *♦** |
209 | |
210 | |
211 | |
212 | ♦♦♦* |
213 | |
214 | **♦ |
215 | **** |
216 | *♦* |
217 | |
218 | |
219 | * |
220 | *** |
221 | *♦** |
222 | **** |
223 | **** |
224 | **** |
Соедин. № | ΙΑΚ1 киназа |
189 | **♦* |
190 | **** |
191 | * |
192 | **♦* |
193 | * |
194 | *** |
195 | *** |
196 | *♦** |
197 | *♦** |
198 | |
233 | |
234 | |
235 | *♦** |
236 | |
237 | |
238 | |
239 | ♦♦♦♦ |
240 | *♦** |
241 | *♦** |
242 | **♦ |
243 | *** |
244 | *♦** |
245 | *♦** |
246 | *♦** |
247 | * |
248 | ♦♦♦ |
249 | *♦** |
250 | *♦* |
266 | **** |
267 | *♦** |
268 | **** |
269 | *** |
270 | ***♦ |
271 | ***♦ |
272 | *♦** |
273 | **** |
Соедин. | ΊΑΚ1 киназа |
225 | |
226 | **♦* |
227 | **** |
228 | *♦** |
229 | *♦♦♦ |
230 | |
231 | *♦♦♦ |
232 | |
282 | |
283 | * |
284 | |
285 | |
286 | ♦♦♦ |
287 | |
288 | |
289 | *♦** |
290 | *** |
292 | |
293 | *♦** |
294 | *♦* |
295 | ♦♦♦ |
296 | *♦* |
297 | *♦** |
298 | * |
299 | *♦ |
300 | * |
301 | ***♦ |
302 | *♦** |
303 | |
304 | ♦*** |
305 | |
306 | **** |
307 | *♦* |
Соедин. № | 5АК1 киназа |
274 | *** |
275 | **** |
276 | |
277 | ***♦ |
278 | ♦*** |
279 | *** |
280 | ***♦ |
281 | **** |
308 | *** |
309 | |
310 | |
311 | *=*♦ |
312 | |
313 | |
314 | *** |
315 | *** |
316 | ♦♦♦* |
317 | |
318 | ♦** |
319 | |
320 | |
321 | *♦♦♦ |
322 | ♦ |
323 | ♦♦ |
324 | * |
325 | **** |
326 | *** |
327 | *** |
328 | |
329 | *♦* |
330 | **** |
331 | **♦ |
117
Пример 1.2. Анализ ингибирования 1АК2-киназы.
Каталитический домен рекомбинантной 1АК2-киназы человека (аминокислоты 808-1132; каталожный номер РУ4210) закупают в компании ^уйгодеи. 0,025 мЕд. 1АК2-киназы инкубируют с 2,5 мкг субстрата ро1уСТ (81дта, каталожный номер Р0275) в буферном растворе для проведения реакции киназы (конечные концентрации: 5 мМ МОР8 (3-№морфолинпропансульфоновая кислота) рН 7,5, 9 мМ МдАс, 0,3 мМ ЕИТА (этилендиаминтетрауксусная кислота), 0,06% Вгц (неионное ПАВ) и 0,6 мМ ЭТТ (дитиотреитол), 1 мкМ нерадиоактивного АТФ, 0,25 мкКи 33Р-у-АТФ (СЕ НеаЙИсаге, каталожный номер АН9968)) с 5 мкл, содержащими испытуемое соединение или среду для лекарства (ИМ8О, конечная концентрация 1%) или без таковых, в общем объеме 25 мкл, в полипропиленовом 96-луночном планшете (Сгешег, У-образная форма дна). По истечении 90 мин при 30°С реакции прерывают посредством добавления 25 мкл/лунку 150 мМ фосфорной кислоты. Все прерванные реакции киназы переносят на предварительно промытые (75 мМ раствор фосфорной кислоты) 96-луночные фильтр-планшеты (Регкш Е1тег, каталожный номер 6005177) с использованием харвестера клеток (Регкш Е1тег). Планшеты промывают 6 раз посредством 300 мкл на лунку 75 мМ раствора фосфорной кислоты и дно планшетов герметизируют. Добавляют 40 мкл/лунку сцинтилляционной жидкости М1сгоксшС20, верхнюю часть планшетов герметизируют и выполняют считывание с использованием сцинтилляционного счетчика ТорсоиИ (Регкш Е1тег). Активность киназы вычисляют путем вычитания числа импульсов в минуту (срт), полученного в присутствии ингибитора позитивного контроля (10 мкМ стауроспорина) из числа импульсов в минуту (срт), полученного в присутствии среды для лекарства. Способность испытуемого соединения ингибировать эту активность определяют следующим образом.
Ингибирование, выраженное в % = ((срт, определенное для образца с присутствующим в нем испытуемым соединением - срт, определенное для образца с ингибитором позитивного контроля)/(срт, определенное в присутствии среды для лекарства - срт, определенное для образца с ингибитором позитивного контроля))-100%.
Серии с разведением дозы приготавливают для соединений, которые могут быть испытаны в отношении дозозависимых эффектов в анализе 1АК2-киназы и для которых могут быть вычислены Κ\0ι для каждого соединения. Каждое соединение обычно испытывают при концентрации 20 мкМ с последующим последовательным разведением на 1/3, то есть берут 8 точек (20 мкМ - 6,67 мкМ - 2,22 мкМ -740 нМ 247 нМ - 82 нМ - 27 нМ - 9 нМ) в конечной концентрации ИМ8О 1%. При увеличении эффективности серии соединения делают большие разведения и/или снижают верхнюю концентрацию (например, 5 мкМ, 1 мкМ).
Полуколичественная оценочная шкала:
# >1000 нМ ## 501-1000 нМ ### 101-500 нМ #### <100 нМ
Значения ΚΥη для Соединений в отношении 1АК2-кинааы
Таблица IV
Соедин. № | ΊΑΚ2 киназа |
1 | ## |
3 | # |
7 | ### |
10 | ### |
12 | #### |
13 | |
14 | ## |
15 | |
17 | ### |
18 | # |
19 | ### |
31 | ### |
32 | # |
33 | #### |
36 | #### |
37 | #### |
39 | ш# |
40 | ш# |
41 | ш |
46 | ш |
Соедин. | ΙΑΚ2 киназа |
20 | ## |
21 | ### |
22 | ### |
23 | ш |
24 | ### |
25 | |
26 | ### |
27 | ## |
28 | # |
29 | ### |
30 | |
96 | |
97 | шти |
98 | ### |
99 | #### |
100 | т |
104 | ### |
107 | #### |
108 | #### |
109 | #### |
- 118 018587
Соедин. № | ΙΑΚ2киназа | Соедин. № | ΊΑΚ2киназа | |
48 | уууууу | 111 | ш | |
49 | ### | 114 | ||
50 | 115 | уууууу | ||
51 | #### | 116 | ### | |
52 | ш# | 119 | ш | |
54 | ш# | 121 | ш# | |
56 | у/у/уу | 156 | #### | |
57 | #ш | 163 | т | |
58 | уууууу | 176 | #### | |
59 | уууууууу | 196 | ### | |
60 | #### | 197 | #### | |
62 | #### | 198 | #### | |
66 | ш | 199 | ||
71 | ## | 200 | ш# | |
72 | т | 201 | ш | |
74 | ш | 202 | #### | |
75 | ш | 203 | ### | |
76 | уууууууу | 204 | ш | |
77 | ш | 205 | ## | |
78 | #ш | 206 | ### | |
85 | ### | 207 | ||
87 | #### | 208 | ||
88 | ### | 209 | ### | |
90 | ## | 210 | ш | |
92 | ш | 211 | ||
212 | #### | 246 | ||
213 | ### | 247 | # | |
214 | ш | 248 | ш | |
215 | ш | 249 | ш | |
216 | уууууу | 250 | ## | |
217 | ## | 251 | ш | |
218 | ### | 253 | ||
219 | # | 254 | ## | |
220 | ## | 255 | ## | |
221 | ### | 256 | ### |
Соедин. № | ΊΑΚ2киназа | Соедин. № | ΊΑΚ2киназа | |
222 | уууууу | 257 | #### | |
223 | ## | 258 | #### | |
224 | уууууууу | 259 | ### | |
225 | #### | 260 | ### | |
226 | #### | 261 | ### | |
227 | #### | 262 | ### | |
228 | #### | 263 | ### | |
229 | #### | 264 | ### | |
230 | ш | 265 | ### | |
231 | ### | 266 | ### | |
232 | ### | 267 | ш | |
233 | 268 | ### | ||
234 | #### | 269 | # | |
235 | ш | 270 | ш | |
236 | 271 | ш# | ||
237 | ## | 272 | ш | |
238 | #### | 273 | #### | |
239 | ш | 274 | ## | |
240 | #### | 275 | ш | |
241 | ### | 276 | ш | |
242 | ## | 277 | ш | |
243 | ## | 278 | ш | |
244 | #### | 279 | # | |
245 | #### | 280 | ш# | |
281 | # | 308 | ||
282 | # | 309 | ## | |
283 | # | 310 | # | |
284 | ## | 311 | ш | |
285 | # | 312 | ш | |
286 | ## | 313 | ### | |
287 | ## | 314 | # | |
288 | уууууу | 315 | ### | |
289 | ## | 316 | ш | |
290 | # | 317 | ||
292 | ### | 318 | ### | |
293 | # ι | 319 | ### |
119 018587
Соедин. № | ΙΑΚ2киназа |
320 | ### |
321 | ### |
322 | # |
323 | ## |
324 | # |
325 | ### |
326 | # |
327 | # |
328 | #### |
329 | # |
330 | ш |
331 |
Пример 1.3. Анализ ингибирования 1ЛК3-киназы.
Каталитический домен рекомбинантной 1ЛК3-киназы человека (аминокислоты 781-1124; каталожный номер РУ3855) закупают в компании 1пуйго§еп. 0,025 мЕд. 1ЛК3-киназы инкубируют с 2,5 мкг субстрата ро1уОТ (81§ша, каталожный номер Р0275) в буферном растворе для проведения реакции киназы (конечные концентрации: 25 мМ Трис-НС1 рН 7,5, 0,5 мМ ΕΠΤΆ (этиленгликольтетраукусусная кислота), 0,5 мМ Να3νθ4, 5 мМ β-глицерилфосфата, 0,01% Тгйоп Х-100, 1 мкМ нерадиоактивного АТФ, 0,25 мкКи 33Ρ-γ-ΑΤΦ (ПЕ НеаЙКеаге, каталожный номер АН9968)) с 5 мкл, содержащими испытуемое соединение или среду для лекарства (ΌΜ8Ο, конечная концентрация 1%) или без таковых, в общем объеме 25 мкл, в полипропиленовом 96-луночном планшете (Пгешег, ν-образная форма дна). По истечении 105 мин при 30°С реакции прерывают посредством добавления 25 мкл/лунку 150 мМ раствора фосфорной кислоты. Все прерванные реакции киназы переносят на предварительно промытые (75 мМ раствор фосфорной кислоты) 96-луночные фильтр-планшеты (Регкш Е1тег, каталожный номер 6005177) с использованием харвестера клеток (Регкш Е1тег). Планшеты промывают 6 раз посредством 300 мкл на лунку 75мМ раствора фосфорной кислоты и дно планшетов герметизируют. Добавляют 40 мкл/лунку сцинтилляционной жидкости М1сго8С1п^-20, верхнюю часть планшетов герметизируют и выполняют считывание с использованием сцинтилляционного счетчика Торсоип! (Регкш Е1тег). Активность киназы вычисляют путем вычитания числа импульсов в минуту (срт), полученного в присутствии ингибитора позитивного контроля (10 мкМ стауроспорина) из числа импульсов в минуту (срт), полученного в присутствии среды для лекарства. Способность испытуемого соединения ингибировать эту активность определяют следующим образом.
Ингибирование, выраженное в % = ((срт, определенное для образца с присутствующим в нем испытуемым соединением - срт, определенное для образца с ингибитором позитивного контроля)/(срт, определенное в присутствии среды для лекарства - срт, определенное для образца с ингибитором позитивного контроля))· 100%.
Серии с разведением дозы приготавливают для соединений, которые могут быть испытаны в отношении дозозависимых эффектов в анализе 1ЛК3-киназы и для которых могут быть вычислены 1С50 для каждого соединения. Каждое соединение обычно испытывают при концентрации 20 мкМ с последующим последовательным разведением на 1/3, то есть берут 8 точек (20 мкМ - 6,67 мкМ - 2,22 мкМ -740 нМ 247 нМ - 82 нМ - 27 нМ - 9 нМ) в конечной концентрации ΌΜ8Ο 1%. При увеличении эффективности серии соединения делают большие разведения и/или снижают верхнюю концентрацию (например, 5 мкМ, 1 мкМ).
Полуколичественная оценочная шкала:
+ >1000 нМ ++ 501-1000 нМ +++ 101-500 нМ ++++ <100 нМ Ν/Α - нет данных
Значения 1С <;п для Соединений в отношении 1АКЗ-кина.зы
Таблица ν
Соедин. № | ΙΑΚ3киназа |
1 | + |
3 | + |
Соедин. № | 1АКЗкиназа |
30 | + |
33 | + |
- 120 018587
Соедин. № | ΊΑΚ3киназа |
10 | + |
12 | ++++ |
13 | + |
15 | +++ |
17 | + |
18 | + |
19 | + |
29 | + |
49 | + |
50 | +4-+ |
51 | ++ |
52 | ++ |
54 | + |
56 | + |
57 | 4-+ |
58 | + |
59 | + |
60 | +++ |
62 | +++ |
66 | + |
71 | + |
72 | ++ |
74 | + |
75 | + |
76 | +++ |
77 | + |
78 | +++ |
85 | + |
87 | 4-Н- |
88 | + |
90 | + |
92 | ++ |
96 | + |
97 | +++ |
98 | + |
Соедин. № | ΊΑΚ3киназа |
36 | +++ |
37 | ++ |
39 | + |
40 | ++ |
42 | + |
43 | + |
46 | + |
48 | + |
114 | + |
116 | ++ |
119 | + |
121 | 4-+ |
125 | Н-4-4 |
156 | 4-Н- |
163 | +++ |
176 | 4-4-Н- |
189 | ++ |
192 | +++ |
200 | 4-Н- |
215 | -н-н- |
234 | 4-Н- |
240 | ++ |
271 | 4-Н- |
302 | +++ |
306 | 1+4 I |
317 | + |
319 | +++ |
325 | ++ |
328 | 4-++ |
330 | 4-4-+ |
Соедин. № | ДАКЗкиназа |
99 | +++ |
100 | + |
104 | + |
107 | + |
108 | + |
109 | ++ |
111 | -н- |
Пример 1.4. Анализ ингибирования ТУК2-киназы.
Каталитический домен рекомбинантной ТУК2-киназы человека (аминокислоты 871-1187; каталожный номер 08-147) закупают в компании Сагпа Вюзшепсез. 5 нг ТУК2-киназы инкубируют с 12,5 мкг субстрата ро1уОТ (81§та, каталожный номер Р0275) в буферном растворе для проведения реакции киназы (конечные концентрации: 25 мМ Нерез (№2-гидроксиэтилпиперазин-№2-этансульфоновая кислота) рН 7,5, 100 мМ №С1, 0,2 мМ №^О4, 0,1% ΝΡ-40, 0,1 мкМ нерадиоактивного АТФ, 0,125 мкКи 33Р-уАТФ (ΘΕ Неа1Фсаге, каталожный номер АН99б8)) с 5 мкл, содержащими испытуемое соединение или среду для лекарства (ЭМ8О, конечная концентрация 1%) или без таковых, в общем объеме 25 мкл, в полипропиленовом 9б-луночном планшете (Огешег, ν-образная форма дна). По истечении 90 мин при 30°С реакции прерывают посредством добавления 25 мкл/лунку 150 мМ раствора фосфорной кислоты. Все прерванные реакции киназы переносят на предварительно промытые (75 мМ раствор фосфорной кислоты) 9б-луночные фильтр-планшеты (Регкш Ε1те^, каталожный номер б005177) с использованием харвестера клеток (Регкш Ε1те^). Планшеты промывают б раз посредством 300 мкл на лунку 75мМ раствора фосфорной кислоты и дно планшетов герметизируют. Добавляют 40 мкл/лунку сцинтилляционной жидкости М1сго§сш1-20, верхнюю часть планшетов герметизируют и выполняют считывание с использованием сцинтилляционного счетчика Торсоип (Регкш Ε1те^). Активность киназы вычисляют путем вычитания числа импульсов в минуту (срт), полученного в присутствии ингибитора позитивного контроля (10 мкМ стауроспорина), из числа импульсов в минуту (срт), полученного в присутствии среды для лекарства. Способность испытуемого соединения ингибировать эту активность определяют следующим
- 121 018587 образом.
Ингибирование, выраженное в % = ((срт, определенное для образца с присутствующим в нем испытуемым соединением - срт, определенное для образца с ингибитором позитивного контроля)/(срт, определенное в присутствии среды для лекарства - срт, определенное для образца с ингибитором позитивного контроля))· 100%.
Серии с разведением дозы приготавливают для соединений, которые могут быть испытаны в отношении дозозависимых эффектов в анализе ТУК2-кнназы и для которых могут быть вычислены 1С50 для каждого соединения. Каждое соединение обычно испытывают при концентрации 20 мкМ с последующим последовательным разведением на 1/3, то есть берут 8 точек (20 мкМ - 6,67 мкМ - 2,22 мкМ -740 нМ 247 нМ - 82 нМ - 27 нМ - 9 нМ) в конечной концентрации БМ80 1%. При увеличении эффективности серии соединения делают большие разведения и/или снижают верхнюю концентрацию (например, 5 мкМ, 1 мкМ).
Полуколичественная оценочная шкала:
- >1000 нМ
-- 501-1000 нМ
--- 101-500 нМ
---- <100 нМ
Ν/А - нет данных
Таблица VI Значения 1С50 для соединений в отношении ТУК2-киназы
•Соедин. № | ΤΥΚ2киназа |
1 | - |
13 | -- |
15 | |
17 | |
18 | - |
33 | |
36 |
Соедин. № | ΤΥΚ2киназа |
57 | - |
58 | - |
59 | - |
60 | - |
62 | - |
66 | |
109 | - |
37 | - |
39 | |
40 | - |
41 | |
42 | |
43 | |
46 | |
48 | |
49 | |
50 | |
51 | |
52 | - |
54 | ... |
56 | - |
111 | - |
116 | - |
119 | - |
121 | - |
156 | — |
163 | - |
176 | .... |
271 | .... |
302 | -- |
306 | .... |
317 | ... |
319 | ... |
Пример 2. Методы клеточного анализа.
Пример 2.1. Анализ передачи сигнала 1АК-8ТАТ-киназ.
Клетки Не1а поддерживают в модифицированной по способу Дульбекко Среде Игла (БМЕМ), содержащей 10% термоннактнвнрованной фетальной телячьей сыворотки, 100 ед./мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. Клетки Не1а используют при 70%-ной конфлюэнтности для трансфекции. 20000 клеток в 87 мкл клеточной культуральной среды кратковременно трансфицируют посредством 40 нг репортера р8ТАТ1(2)-люциферазы (Рапотюз), 8 нг репортера Ьас2 в качестве репортера внутреннего контроля и 52 нг рВ8К с использованием 0,32 мкл 1е1-РЕ1 (Ро1ур1и§) в качестве реагента трансфекции на лунку в формате 96-луночного планшета. После инкубирования в течение ночи при 37°С 10% С02 среду трансфекции удаляют. Добавляют 75 мкл БМЕМ + 1,5% термоннактнвнрованной фетальной телячьей сыворотки. В течение 60 мин добавляют 15 мкл соединения в концентрации 6,7х и затем 10 мкл 08М (цитокин онкостатин) человека (Рерго1есй) в конечной концентрации 33 нг/мл.
Все соединения испытывают в двух повторностях, исходя из 20 мкМ с последующим последовательным разведением на 1/3, то есть берут 8 доз в целом (20 мкМ - 6,6 мкМ - 2,2 мкМ - 740 нМ - 250 нМ 82 нМ - 27 нМ- 9 нМ) в конечной концентрации БМ80 0,2%.
После инкубирования в течение ночи при 37°С 10% С02 клетки подвергают лизису в 100 мкл лизи
- 122 018587 рующего буферного раствора/лунку (РВ8 (забуференный фосфатом физиологический раствор), 0,9 мМ СаС12, 0,5 мМ МдС12, 5% Тгейа1о§е (трегалоза), 0,025% Тег§йо1 ΝΡ9, 0,15% В8А (бычий сывороточный альбумин)).
мкл клеточного лизата используют для считывания активности β-галактозидазы посредством добавления 180 мкл раствора вСа1 (30 мкл ΘΝΡΘ (о-нитрофенил-в-Б-галактопиранозид) в концентрации 4 мг/мл + 150 мкл буферного раствора β-галактозидазы (0,06М Ыа2НРО4, 0,04М ЫаН2РО4, 1 мМ МдС12) ) в течение 20 мин. Реакцию прерывают путем добавления 50 мкл Ыа2СО3 (1М). Поглощение считывают на длине волны 405 нм.
Активность люциферазы измеряют с использованием 40 мкл клеточного лизата плюс 40 мкл 81еайу111е® так, как описано производителем (Регкт Е1тег), на приборе Εηνΐδΐοη (Регкт Е1тег).
В качестве позитивного контроля (100% ингибирование) используют 10 мкМ ингибитора раиПАКкиназы. В качестве негативного контроля используют 0,5% БМ8О (0% ингибирования). Позитивный контроль и негативный контроль используют для вычисления численных значений (ζ) и выраженных в процентах значений (РШ) ингибирования.
Выраженное в процентах ингибирование = ((интенсивность флуоресценции, определяемая в присутствии среды для лекарства - интенсивность флуоресценции, определяемая для образца с присутствующим в нем испытуемым соединением), поделенная на (интенсивность флуоресценции, определенная в присутствии среды для лекарства - интенсивность флуоресценции, определенная для образца без триггера))-100%.
Значения РШ наносят на график для соединений, испытанных в зависимости от дозы, и получают значения ЕС50.
Таблица VII Значения ЕС50 для соединений в отношении передачи сигнала ЗТАТ-киназ * >1000 пМ ** 501-1000 пМ *** 101-500 пМ **** 1-100 пМ
- 123 018587
Соедин. № | ЕС5о | Соедин. № | ес50 | |
56 | * | 108 | ** | |
57 | * | 109 | ** | |
58 | * | 111 | ** | |
59 | * | 113 | * | |
60 | 114 | * | ||
62 | * | 115 | * | |
64 | * | 116 | * | |
66 | * | 118 | * | |
71 | * | 119 | * | |
72 | * | 120 | * | |
74 | * | 121 | ** | |
75 | * | 122 | * | |
76 | ** | 123 | * | |
124 | * | 199 | * | |
125 | * | 200 | ** | |
134 | ** | 201 | *♦* | |
137 | ** | 202 | * | |
138 | ♦** | 203 | * | |
144 | * | 204 | * | |
145 | ** | 206 | * | |
146 | * | 207 | * | |
148 | * | 208 | * | |
150 | * | 209 | * | |
156 | 210 | * | ||
157 | * | 211 | ** | |
163 | * | 212 | ||
164 | * | 215 | ||
166 | * | 221 | * | |
168 | * | 222 | * | |
169 | * | 223 | * | |
175 | ** | 224 | *** | |
Соедин. № | ЕС5о | Соедин. № | ЕС5» | |
176 | **♦ | 225 | *** | |
177 | * | 226 | *** | |
178 | * | 227 | * | |
179 | * | 228 | ♦♦ | |
182 | * | 229 | ** | |
183 | * | 231 | * | |
189 | 232 | * | ||
190 | * | 233 | * | |
192 | 234 | ♦♦ | ||
196 | * | 235 | * | |
197 | 236 | ** | ||
198 | 238 | ** | ||
239 | * | 288 | * | |
240 | 289 | |||
241 | ** | 292 | * | |
244 | ** | 293 | * | |
245 | ♦♦♦ | 297 | * | |
246 | **♦ | 301 | **♦ | |
249 | * | 302 | **♦ | |
266 | ♦♦ | 303 | ||
267 | * | 304 | * | |
268 | * | 306 | *** | |
269 | * | 310 | * | |
270 | * | 313 | * | |
271 | 316 | ♦ | ||
272 | * | 317 | ||
273 | * | 319 | ** | |
275 | * | 321 | * | |
276 | * | 325 | ** | |
277 | * | 326 | * | |
278 | * | 327 | * | |
280 | ** | 328 | ** | |
281 | * | 329 | * | |
284 | * | 330 | ♦*** | |
287 | * |
124 018587
Пример 2.2. Анализ передачи сигнала цитокинами О8Μ/I^-1β.
Показано, что цитокины О8М и Ш-1в синергистически повьшающе регулируют уровни металлопротеиназы ММР13 в клеточной линии 8^1353 хондросаркомы человека. Производят посев клеток в 96луночные планшеты в количестве 15000 клеток/лунку в объеме 120 мкл ИМЕМ (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла, Шуйгодеп), содержащей 10% (объем/объем) РВ8 (фетальная бычья сыворотка) и 1% пенициллина/стрептомицина (Шуйгодеп), инкубированной при 37°С, 5% СО2. Клетки предварительно инкубируют с 15 мкл соединения в среде М199 с 2% ИМ8О за 1 ч до запуска активации посредством 15 мкл О8М и Ш-1в при достижении концентрации О8М 25 нг/мл и концентрации Ш-1в 1 нг/мл и уровни металлопротеиназы ММР13 измеряют в кондиционированной среде в течение 48 ч после запуска активации. Активность ММР13 измеряют с использованием анализа активности посредством ловушки для антител. Для этой цели на 384-луночные планшеты (ΝΠΝΌ, 460518, Мах18огЬ Ь1аск) наносят слой посредством 35 мкл раствора антитела к ММР13 человека с концентрацией 1,5 мкг/мл (Κ&Ό 8у§!еш8, МАВ511) в течение 24 ч при 4°С. После промывания лунок 2 раза посредством РВ8 (забуференный фосфатом физиологический раствор) + 0,05% Твин, оставшиеся центры связывания блокируют посредством 100 мкл 5%-ного нежирного сухого молока (8ап!а Сги/, зс-2325, В1оДо) в РВ8 в течение 24 ч при 4°С. Далее лунки промывают 2 раза посредством РВ8 + 0,05% Твин и добавляют 35 мкл разбавленного в 10 раз раствора супернатанта культуры клеток, содержащего ММР13 в 100-кратно разбавленном блокирующем буферном растворе, и инкубируют в течение 4 ч при комнатной температуре. Далее лунки промывают дважды посредством РВ8 + 0,05% Твин с последующими активацией ММР13 путем добавления 35 мкл 1,5 мМ раствора ацетата 4-аминофенилртути (АРМА) (81дта, А9563) и инкубированием при 37°С в течение 1 ч. Лунки промывают вновь посредством РВ8 + 0,05% Твин, и добавляют 35 мкл субстрата ММР13 (Вюшо1, Р-126, флуорогенный субстрат ОшшММР). После инкубирования в течение 24 ч при 37°С, измеряют интенсивность флуоресценции конвертированного субстрата на аппарате для прочтения планшетов с использованием нескольких меток ^а11ас Епу1зюп 2102, Регкт Е1тег (возбуждение на длине волны: 320 нм, испускание на длине волны: 405 нм).
Выраженное в процентах ингибирование = ((интенсивность флуоресценции, определяемая в присутствии среды для лекарства - интенсивность флуоресценции, определяемая для образца с присутствующим в нем испытуемым соединением)/(интенсивность флуоресценции, определенная в присутствии среды для лекарства - интенсивность флуоресценции, определенная для образца без вещества, способствующего запуску активации))-100%.
* >1000 нМ ** 501-1000 нМ *** 1-500 нМ
Таблица УШ
Значения ЕС50 для соединений в отношении ММР13
Соедин. № | ЕС5о |
7 | * |
10 | * |
12 | * |
13 | * |
15 | * |
17 | * |
18 | * |
19 | * |
21 | * |
22 | * |
23 | * |
24 | ♦ |
25 | * |
Соедин. № | ЕС50 |
26 | * |
27 | * |
28 | * |
29 | * |
30 | * |
31 | * |
32 | * |
33 | * |
36 | *♦ |
37 | * |
39 | * |
40 | ♦** |
41 | ** |
- 125 018587
Соедин. № | ес50 |
46 | * |
48 | * |
49 | ♦ |
50 | * |
51 | * |
52 | * |
54 | * |
56 | ♦ |
57 | * |
58 | ♦♦ |
59 | ♦ |
60 | ♦♦ |
62 | * |
64 | * |
66 | * |
71 | * |
72 | ** |
74 | * |
75 | *♦ |
76 | **♦ |
77 | *♦* |
78 | ♦♦ |
79 | ** |
85 | * |
87 | *♦ |
88 | * |
89 | * |
90 | * |
92 | * |
96 | * |
97 | ** |
98 | * |
99 | |
100 | * |
Соедин. № | ЕС5о |
104 | * |
106 | |
107 | * |
108 | ♦* |
109 | ** |
111 | * |
ИЗ | * |
114 | ♦* |
115 | ♦ |
116 | * |
118 | * |
119 | ♦ |
120 | * |
121 | * |
122 | * |
123 | * |
124 | * |
125 | * |
134 | ♦ |
137 | * |
138 | * |
144 | * |
145 | * |
146 | * |
148 | * |
150 | * |
163 | * |
164 | * |
166 | * |
168 | * |
169 | * |
175 | ♦** |
176 | *** |
177 | * |
Соедин. № | ЕС5о |
178 | * |
182 | * |
183 | * |
189 | * |
190 | * |
192 | ** |
196 | ♦ |
197 | * |
198 | * |
199 | * |
200 | * |
201 | *♦ |
202 | * |
207 | * |
208 | * |
209 | * |
210 | ♦♦♦ |
211 | ♦* |
212 | *** |
215 | * |
221 | * |
222 | * |
223 | * |
224 | * |
225 | *♦* |
226 | ♦* |
227 | ** |
228 | |
229 | ** |
231 | *** |
233 | ** |
Соедин. № | ес50 |
234 | |
236 | ♦** |
238 | * |
240 | ♦ |
241 | * |
244 | *♦ |
245 | * |
246 | ** |
266 | * |
267 | * |
270 | * |
271 | ♦* |
273 | * |
275 | * |
276 | * |
280 | * |
287 | * |
289 | * |
292 | ♦ |
297 | * |
301 | * |
302 | * |
304 | ♦ |
306 | ♦* |
316 | * |
317 | * |
319 | * |
325 | ♦♦ |
328 | * |
330 | ♦♦ |
- 126 018587
Пример 2.3. Анализ пролиферации РВИ (лимфоцита периферической крови).
Лимфоциты периферической крови человека (РВИ) стимулируют посредством 1Б-2 и измеряют пролиферацию с использованием анализа методом инкорпорации. Вгби (бромдезоксиуридин). Сначала РВИ стимулируют в течение 72 ч посредством РНА (фитогемагглютинин) с тем, чтобы индуцировать рецептор 1Б-2, фиксируют в течение 24 ч для прекращения пролиферации клетки с последующей стимуляцией 1Б-2 в течение последующих 72 ч (включая 24 ч введения метки Вгби). Клетки предварительно инкубируют с испытуемыми соединениями в течение 1 ч перед добавлением 1Б-2. Клетки культивируют в среде КРМ1 1640, содержащей 10% (объем/объем) ГВ8 (фетальная бычья сыворотка).
Пример 3. Модели ίη νίνο.
Пример 3.1. Экспериментальная модель артрита: С1А (коллагениндуцированный артрит).
3.1.1. Вещества.
Полный адъювант Фрейнда (СГА) и неполный адъювант Фрейнда (1ГА) закупают в компании Б1Гсо. Бычий коллаген II типа (СП), липополисахарид (БР8) и этанерцепт ЕпЬге1 получают в компании Сйопбгех (Ые б'АЬеаи, Ггапсе); 81дта (Р4252, Б'Ые б'АЬеаи, Ггапсе), Шйуе!! (шприц для инъекций на 25 мг, Ггапсе) Асгоз Огдашсз (Ра1о А11о, СА) соответственно. Все другие используемые реагенты представляют собой химически чистый сорт, и все растворители имеют аналитическую степень чистоты.
3.1.2. Животные.
Крысы Багк АдоиБ (самцы, возраст 7-8 недель) получают в компании Наг1ап БаЬога!опе8 (Ма18опА1Гог1, Ггапсе). Крыс выдерживают в режиме 12-часового цикла свет/темнота (0700-1900). Температуру поддерживают на уровне 22°С и пищу и воду обеспечивают аб 11Ь1!ит (по желанию, вволю).
3.1.3. Коллагениндуцированный артрит (С1А).
За один день до эксперимента приготавливают раствор бычьего коллагена II типа (СП) (2 мг/мл) с 0,05М уксусной кислотой и хранят при 4°С. Непосредственно перед иммунизацией равные объемы адъюванта (кРА) и СП смешивают посредством гомогенизатора в заранее охлажденной бутылке на водноледяной бане. Если эмульсия не образуется, то могут потребоваться дополнительный адъювант и продленная гомогенизация. 0,2 мл эмульсии вводят внутрикожно у основания хвоста каждой крысе в 1 день, вторую повторную внутрикожную бустер-инъекцию (раствор СП в концентрации 2 мг/мл в 0,1 мл физиологического раствора с СГА) осуществляют на 9 день. Такой способ иммунизации получают путем модификации опубликованных способов (81тз КА. е! а1., (2004) Тагдейпд оз!еос1аз!з \\ί1Ιί 7о1ебгошс ас1б ргегеШз Ьопе бе8!гис!юп ш со11адеп-тбисеб аг!йп!18, Аг!йп!18 Кйеит. 50 2338-2346; 1ои е! а1., 2005).
3.1.4. План исследования.
Терапевтические эффекты испытуемых соединений проверяют на экспериментальных моделях артрита (коллагениндуцированный артрит = ОА) на крысах. Крыс случайным образом делят на две равные группы, и каждая группа содержит 10 крыс. Всех крыс иммунизируют в 1 день и делают повторную иммунизацию на 9 день. Терапевтическое введение доз длится с 16 дня по 30 день. Группу негативного контроля обрабатывают средой для лекарства (0,5% МС = метилцеллюлоза) и группу позитивного контроля обрабатывают препаратом ЕпЬге1 (10 мг/кг, 3 раза в неделю, подкожно). Соединение, представляющее интерес, обычно испытывают в трех дозах, например 3, 10, 30 мг/кг, перорально.
3.1.5. Клиническая оценка артрита.
Артрит оценивают в показателях в соответствии со способом КйасЫд1ап 2006, кт е! а1., 2007 и ΝΐзЫба е! а1., 2004. Разбухание каждой из четырех лап классифицируют по артритической шкале следующим образом: 0 - симптомы отсутствуют; 1 - слабо выраженное, но определенное покраснение и разбухание одного типа сустава, такого как голеностопный или лучезапястный, или очевидное покраснение и набухание, ограниченное отдельными пальцами, независимо от числа пораженных пальцев; 2 - умеренное покраснение и набухание двух или более типов суставов; 3 - сильное покраснение и набухание всей лапы, включая пальцы; 4 - максимально воспаленная конечность с вовлечением нескольких суставов (максимальный кумулятивный клинический показатель артрита 16 на животное) (КзЫба е! а1., 2004).
3.1.6. Изменение массы тела (%) после начала артрита.
Клинически потеря массы тела связана с артритом (8йе1!оп е! а1., 2005; Агдбез е! а1., 1998; Ка11, 2004; \Уа18тиЬ е! а1., 2004). Таким образом, изменения массы тела после начала артрита могут быть использованы в качестве неспецифической конечной точки для оценки эффекта терапевтических средств в экспериментальной модели на крысах. Изменение массы тела (%) после начала артрита вычисляют следующим образом:
Мыши: (Масса Тела(б неделя)-Масса Тела(5 неделя))/Масса Тела<5 неделя) х 100-ί
Крысы: (Масса Тела(4 неделя)-Масса Тела(3 неяеЛя))/Масса Тела;3 неделя) х 100-8
3.1.7. Радиология.
Делают рентгеновские снимки задних лап каждого отдельно взятого животного. Вслепую выбранный идентификационный номер присваивают каждому снимку и степень тяжести эрозии кости оценива
- 127 018587 ют посредством двух независимых шкал с помощью радиологической балльной системы Ьагкеп следующим образом: 0 - нормальное состояние с неизменными костными контурами и с нормальной суставной щелью; 1 - легкая аномалия (отклонение от нормы) в любой одной или в двух внешних плюсневых костях, показывающая легкую эрозию кости; 2 - определенная ранняя аномалия (отклонение от нормы) в любых трех-пяти внешних плюсневых костях, показывающая эрозию кости; 3 - средняя деструктивная аномалия (отклонение от нормы) во всех внешних плюсневых костях, а также в любой одной или в двух внутренних плюсневых костях, показывающая определенные виды эрозии кости; 4 - сильная деструктивная аномалия во всех плюсневых костях, показывающая определенную эрозию кости и по меньшей мере в одном из внутренних плюсневых суставов, полностью эрозированных, оставляющая некоторые контуры костных суставов частично сохраненными; 5 - калечащая аномалия без сохранения костных контуров. Такая балльная система представляет собой модификацию системы, предложенной Закетии е! а1., 2001; ВикЕ е! а1., 2002; 811115 е! а1., 2004; 1ои е! а1., 2005.
3.1.8. Г истология.
После радиологического анализа задние лапы мышей фиксируют в 10% забуференном фосфатом формалине (рН 7,4), декальцинируют посредством быстродействующего декальцинирующего вещества для проведения тонкой гистологии (ЬаЬога!опе8 ЕигоЫо) и вдавливают в парафин. Для обеспечения экстенсивного оценивания артритических суставов делают по меньшей мере четыре последовательных среза (5 мкм толщиной), и каждый ряд срезов отстоит от другого на расстоянии 100 мкм. Срезы окрашивают гематоксилином и эозином (Н&Е). Гистологические исследования на предмет синовиального воспаления и разрушения кости и хряща выполняют двойным слепым методом. В каждой лапе оценивают четыре параметра с использованием четырехбалльной шкалы. Параметры представляют собой клеточную инфильтрацию, тяжесть поверхностного диффузного сосудистого кератита, эрозию хряща и эрозию кости. Присваивание баллов выполняют следующим образом: 1 - нормальный, 2 - слабо выраженный, 3 - умеренный, 4 - значительно выраженный. Эти четыре балла суммируют вместе и представляют в качестве дополнительного показателя, то есть общего счета симптомов КА (ревматоидный артрит).
3.1.9. Анализ методом компьютерной микротомографии (цСТ) пяточной кости (кости пятки).
Деградация кости, наблюдаемая при ревматоидном артрите (КА), в особенности возникает в трубчатой кости и может быть обнаружена посредством анализа методом компьютерной микротомографии (811115 КА. е! а1., 2004; Ойе Ь. е! а1., ЕСТС Моп!геа1, 2007). После сканирования и 3Э-объемной реконструкции пяточной кости измеряют деградацию кости в виде числа дискретных объектов, присутствующих в микроскопическом препарате (препарат среза ткани), выделенного ίη 5Шсо перпендикулярно продольной оси кости. Чем больше кость, которая была подвергнута деградации, тем больше дискретных объектов, которые измеряют. Анализируют 1000 срезов, равномерно распределенных вдоль пяточной кости (с интервалом приблизительно 10,8 мкм).
3.1.10. Результаты.
Следующие соединения являются эффективными во всех выборках данных, представленных в изучении коллагениндуцированного артрита (СТА) на крысах, со статистическим уровнем значимости в нескольких выборках: 18, 37, 145, 176, 200, 215 и 330.
Пример 3.2. Экспериментальная модель септического шока.
Инъекция липополисахарида (ЬР8) индуцирует быстрое высвобождение растворимого фактора некроза опухоли (ΤΝΕ-α) в периферию. Такую модель используют для проведения анализа перспективных блокаторов высвобождения ΤΝΕ-α ίη νί\Ό.
Шесть мышей-самок ВАЬВ/с1 (20 г) на группу обрабатывают посредством планируемого однократного введения дозы, перорально (ро). Через 30 мин делают инъекцию ЬР8 (15 мкг/кг; серотип 0111:В4 Е. Со11) интраперитонеально (ίρ). Спустя 90 мин мышей подвергают эвтаназии и собирают кровь. Уровни циркулирующего ΤΝΕ-α определяют с использованием коммерчески доступного набора реагентов ЕЫ8А. Дексаметазон (5 мкг/кг) используют в качестве эталонного противовоспалительного соединения. Выбранные соединения испытывают в одной или в нескольких дозах, например 3, и/или 10, и/или 30 мг/кг, перорально (ро).
Следующие соединения проявляют статистически достоверное снижение высвобождения ΤΝΕ-α (>50%) при 30 мг/кг перорально (ро): 12, 18, 36, 37, 52, 60, 74, 125, 148, 176, 197, 200, 207, 208, 215 и 229.
Пример 3.3. Экспериментальная модель, симулированная посредством МАВ (моноклональное антитело).
Экспериментальная модель МАВ позволяет сделать быструю оценку модуляции воспалительной реакции, подобной ревматоидному артриту, посредством терапевтических средств (КасЫфап Ь.М. №11иге Рго!осок (2006) 2512-2516: Со11адеп апДЬобу-тбисеб аг111п115). Мышам ЭВА/ί делают внутривенно (ί.ν.) инъекцию коктейля моноклональных антител (тАЬ§), направленных против коллагена II типа. Спустя один день, начинают обработку соединениями (среда для лекарства: 10% (об./об.) НРвСЭ (2гидроксипропил-в-циклодекстрин)). Три дня спустя, мыши получают инъекцию ЬР8 интраперитонеально (ί.ρ.) (50 мкг/мышь), что приводит к быстрому началу воспаления. Обработку соединениями продолжают вплоть до 10 дней после инъекции тАЬ§. Воспаление отслеживают путем измерения набухания
- 128 018587 лап и регистрации клинического показателя для каждой лапы. Для того чтобы показать тяжесть воспаления, представляют кумулятивный клинический показатель артрита для четырех конечностей. Систему присвоения баллов применяют к каждой конечности с использованием шкалы от 0 до 4, где 4 отражает наиболее тяжелое воспаление.
- симптом отсутствует, 1 - слабовыраженный, но определенное покраснение и набухание одного типа сустава, такого как голеностоп или запястье, или очевидное покраснение и набухание, ограниченное отдельными пальцами, независимо от числа пораженных пальцев, 2 - умеренное покраснение и набухание двух или более типов суставов, 3 - сильное покраснение и набухание всей лапы, включая пальцы, 4 максимально воспаленная конечность с вовлечением нескольких суставов.
Следующие соединения: 36, 37, 176, введенные перорально (р.о.) в дозе 30 мг/кг и более, снижают клинический показатель со статистической достоверностью при 30 мг/кг и значительно снижают воспаление при дозах более чем 30 мг/кг.
Пример 3.4. Экспериментальные модели онкологических заболеваний.
Экспериментальные модели ίη νίίΓΟ и ίη νίνο для валидации эффективности небольших молекул по отношению к 1АК2-обусловленным миелопролиферативным заболеваниям описаны в работах ХУегшд е! а1., Сапсег Се11 13, 311, 2008 и Сегоп е! а1., Сапсег Се11 13, 321, 2008.
Пример 3.5. Экспериментальная модель ΙΒΌ (воспалительное заболевание кишечника) на мышах.
Экспериментальные модели ίη νίίτο и ίη νίνο для валидации эффективности небольших молекул в отношении воспалительного заболевания кишечника описаны в работе: ^ίτίζ е! а1., 2007.
Пример 3.6. Экспериментальная модель астмы на мышах.
Экспериментальные модели ίη νίίτο и ίη νίνο для валидации эффективности небольших молекул в отношении астмы описаны в работе №ак е! а1., 2008; Ιρ е! а1., 2006; Ретк е! а1., 2002; ΚιιάΕκζ е! а1., 2008.
Пример 4. Экспериментальные модели токсичности метаболизма лекарственных средств и фармакокинетики и обеспечения безопасности.
Пример 4.1. Термодинамическая растворимость.
Раствор с 1 мг/мл испытуемого соединения приготавливают в 0,2М фосфатном буферном растворе с рН 7,4 или в 0,1М цитратном буферном растворе с рН 3,0 при комнатной температуре в стеклянной пробирке.
Образцы вращают ротационным приводом 8ТК 4 (§!иат! 8с^еηί^Γ^с. В1ЬЬу) со скоростью 3,0 при комнатной температуре в течение 24 ч.
По истечении 24 ч 800 мкл образца переносят в пробирку Эппендорфа и центрифугируют 5 мин при 14000 об./мин. 200 мкл супернатанта образца затем переносят на фильтр-планшет МиНксгеен 5>ο1ιώί1ίΙν Р1а!е ^ίΠίροκ, М8§ЬВРС50) и супернатант фильтруют (10-12'' Нд) с помощью вакуумного коллектора в чистый полипропиленовый 96-луночный планшет с У-образным дном Стешет (каталожный номер 651201). 5 мкл фильтрата разбавляют в 95 мкл (Р20) того же самого буферного раствора, который используют для инкубирования, в планшете, содержащем стандартный калибровочный раствор (Стешет, каталожный номер 651201).
Стандартный калибровочный раствор для соединения приготавливают заново в ИМБО, исходя из 10 мМ базового раствора в ЭМ8О, разбавленного в 2 раза в ЭМЗО (5000 мкМ) и затем дополнительно разбавленного в ИМБО вплоть до 19,5 мкМ. 3 мкл разбавленного раствора, полученного в результате серии разведения, начиная с 5000 мкМ раствора, затем переносят в 97 мкл смеси ацетонитрил-буферный раствор (50/50). Диапазон конечной концентрации составляет от 2,5 до 150 мкМ.
Планшет герметизируют с помощью герметизирующих пленок (МА96КЭ-048, \ν\ν\ν.1<ίι·κ5ί5^ο.ιι1<). и образцы измеряют при комнатной температуре на жидкостном хроматомасс-спектрометре (ЬСМБ) (ΖΡ 1525 от компании ^а!ет§) в оптимизированных условиях с использованием Ри-нюрип^е для определения соответственной массы молекулы.
Образцы анализируют на жидкостном хроматомасс-спектрометре (ЬСМБ) при скорости потока 1 мл/мин. Растворитель А представляет собой 15 мМ раствор аммиака, и растворитель В представляет собой ацетонитрил. Образец исследуют в условиях распыления положительных ионов на колонке ХВпбде (2,1x30 мм) с фазой С18, с частицами размером 3,5 мкМ от компании ^а!ет§. Градиент состава растворителя имеет общую продолжительность 2 мин и колеблется от 5% В до 95% В.
Площади пиков анализируют с помощью пакета программного обеспечения Марках, площади пиков образцов наносят на график относительно калибровочной кривой с получением растворимости соединения.
Значения растворимости представляют в мкМ или в мкг/мл.
Пример 4.2. Водная растворимость.
Исходя из 10 мМ базового раствора в ИМБО приготавливают путем последовательного разведения разбавленные растворы соединения в ИМБО. Растворы, полученные в результате серии разведения, переносят на Р-образное дно 96-луночного планшета ЫИКС Мах^тЬ (каталожный номер 442404) и добавляют 0,2М фосфатный буферный раствор с рН 7,4 или 0,1М цитратный буферный раствор с рН 3,0 при комнатной температуре.
Конечная концентрация колеблется в диапазоне от 200 до 2,5 мкМ в пяти этапах одинакового раз- 129 018587 ведения. Конечная концентрация ЭМЗО не превышает 2%. В угловые точки каждого 96-луночного планшета добавляют 200 мкМ Пирена, который служит в качестве базисной точки для калибровки Ζ-оси на микроскопе.
Аналитические планшеты герметизируют и инкубируют в течение 1 ч при 37°С и встряхивании при 230 об./мин (грт). Затем планшеты сканируют под микроскопом белого света, что дает отдельно взятые снимки осадка относительно концентрации. Осадок анализируют и данные преобразуют в число, которое наносят на график. Первая концентрация, при которой соединение оказывается полностью растворенным, представляет собой концентрацию, которую сообщают, однако истинная концентрация лежит гдето между этой концентрацией и концентрацией, получаемой на последующем этапе разведения.
Значения растворимости представляют в мкг/мл.
Пример 4.3. Связывание белка плазмы (равновесный диализ).
мМ базовый раствор соединения в ЭМЗО разбавляют в 5 раз в ЭМЗО. Этот раствор дополнительно разбавляют в свежеразмороженной человеческой, крысиной, мышиной или собачьей плазме (В1оКес1атайоп 1ЫС) до конечной концентрации 10 мкМ и конечной концентрации ЭМЗО 0,5% (5,5 мкл в 1094,5 мкл плазмы в полипропиленовом 96-луночном планшете РР-МаЧегЫоск (Сгетег каталожный номер 780285)).
Подготавливают планшет со вставками Р1егсе Веб Эеу1се (ТйегтоЗРепкйс, каталожный номер 89809) и заполняют, помещая 750 мкл РВЗ (забуференный фосфатом физиологический раствор) в камеру для буферного раствора и 500 мкл плазмы с добавлением известного количества определяемого вещества в камеру для плазмы. Планшет инкубируют в течение 4 ч при 37°С и встряхивании при 230 об./мин. После инкубирования 120 мкл из обеих камер переносят в 360 мкл ацетонитрила в 96-луночных круглодонных, полипропиленовых глубоколуночных планшетах (Ыипс, Каталожный номер 278743) и герметизируют с помощью крышки из алюминиевой фольги. Образцы смешивают и помещают на лед на 30 мин. Этот планшет затем центрифугируют 30 мин при 1200 гсГ (относительная центробежная сила) при 4°С и супернатант переносят в 96-луночный полипропиленовый планшет с ν-образным дном (Сгетег, 651201) для анализа на жидкостном хроматомасс-спектрометре (ЬСМЗ).
Планшет герметизируют с помощью герметизирующих пленок (МА96ВЭ-04З) (те^ет.к1пе818.со.ик) и образцы измеряют при комнатной температуре на жидкостном хроматомасс-спектрометре (ΖΡ 1525 от компании \Уа1ег8) в оптимизированных условиях с использованием Риапорктихе для определения соответственной массы молекулы.
Образцы анализируют на жидкостном хроматомасс-спектрометре (ЬСМЗ) при скорости потока 1 мл/мин. Растворитель А представляет собой 15 мМ раствор аммиака, и растворитель В представляет собой ацетонитрил. Образец исследуют в условиях распыления положительных ионов на колонке ХВпбде (2,1x30 мм) с фазой С18, с частицами размером 3,5 мкМ от компании \Уа1ег8. Градиент состава растворителя имеет общую продолжительность 2 мин и колеблется от 5% В до 95% В.
Полагают, что площадь пика от соединения в камере для буферного раствора и в камере для плазмы соответствует 100% соединения. Процентное содержание соединения, связанного с плазмой, получают из этих результатов и представляют в виде предела в среднеквадратическом (ЫМЗ) как процентное содержание соединения, связанного с плазмой.
Растворимость соединения в конечной концентрации испытания в РВЗ инспектируют с помощью микроскопа с тем, чтобы указать, наблюдают осаждение или нет.
Пример 4.4. Подверженность к удлинению РТ-интервала.
Потенциал удлинения рТ-интервала оценивают в анализе методом открытия-закрытия с использованием гена специфических калиевых каналов сердца (НЕК.С) (метод оценки проницаемости клеточных ионных каналов с использованием пэтч-пипеток).
4.4.1. Общепринятый метод пэтч-клэмпа целой клетки (метод фиксации потенциала целой клетки).
Регистрацию фиксации потенциала целой клетки проводят с использованием усилителя ЕРС10, регулируемого посредством программного обеспечения Ри1зе (ν8.77) (НЕКА). Последовательное (добавочное) сопротивление обычно составляет менее чем 10 Мр (МОм) и компенсируется более чем на 60%, регистрация потенциала не является вычитаемой утечкой. Электроды производят из стекла для пипеток СС150ТЕ (Нагеагб), сопротивление имеет величину от 2 до 3 МОм.
Внешний промывающий раствор содержит 135 мМ ЫаС1, 5 мМ КС1, 1,8 мМ СаС12, 5 мМ глюкозы, 10 мМ НЕРЕЗ, рН 7,4.
Внутренний раствор для пэтч-пипеток содержит 100 мМ К-глюконата, 20 мМ КС1, 1 мМ СаС12, 1 мМ МдС12, 5 мМ Ыа2АТР (аденозин-трифосфат натрия), 2 мМ глутатиона, 11 мМ ЕСТА (этиленгликольтетрауксусная кислота), 10 мМ НЕРЕЗ (Ы-2-гидроксиэтилпиперазин-Ы-2-этансульфоновая кислота), рН 7,2.
Лекарственные средства перфузируют с использованием быстродействующей перфузионной системы Вю1одю МЕУ-9/ЕУН-9.
Все регистрации потенциала выполняют на клетках НЕК293, стабильно экспрессирующих каналы
11ЕВС типа (гены специфических калиевых каналов сердца). Клетки культивируют на 12-миллиметровых круглых покровных стеклах (Сегтап д1а88, Ве11со), закрепленных в записывающей показания камере с использованием двух платиновых стержней (СообГе11о\\·). Токи калиевых каналов 11ЕВС вызывают с ис- 130 018587 пользованием активирующего импульса до +40 мВ в течение 1000 мс с последующим импульсом следового тока до -50 мВ в течение 2000 мс, исходный потенциал составляет -80 мВ. Импульсы прикладывают каждые 20 с, и все эксперименты выполняют при комнатной температуре.
4.4.2. Анализ данных.
Значения 1С50 и 1С20 вычисляют для каждого испытуемого соединения. Вычисляют различие в кратности между концентрациями 1С20 и Стах несвязанного соединения для испытуемого соединения, полученными при релевантных терапевтических дозах, которые определены по результатам, полученным из экспериментальной модели коллагениндуцированного артрита (С1А) на крысах.
Для кривых зависимости реакции от концентрации измеряют пиковую (максимальную) амплитуду следового тока во время перепада напряжения -50 мВ. Подбор кривой по точкам данных концентрацияреакция выполняют с использованием уравнения у=а+ [(Ь-а)/( 1+10Л((1одс-х)б)], где а - минимальная реакция, Ь - максимальная реакция, б - наклон Хилла, это уравнение может быть использовано для вычисления как 1С50 (где у=50 и с представляет собой значение 1С50), так и 1С50 (где у=20 и с представляет собой значение 1С50). Для подбора всех кривых используют программное обеспечение СгарйРаб® Ргкт® (Огарйраб® 8оП\\аге 1пс.).
Различие в 100 раз или более указывает на низкий потенциал удлинения интервала ЦТ.
Пример 4.5. Микросомальная стабильность.
мМ базовый раствор соединения в БМ8О разбавляют 1000-кратно в 182 мМ фосфатном буферном растворе с рН 7,4 в 96-луночном глубоколуночном планшете (Огешег, каталожный номер 780285) и предварительно инкубируют при 37°С.
мкл деионизированной воды добавляют в лунку полипропиленовой меченой штрихкодом Ма1п.х 2Ό пробирки для хранения (Тйегто 8с1еп11Пс) и предварительно инкубируют при 37°С.
Рабочий исходный раствор глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы (С6РБН) приготавливают в 182 мМ фосфатном буферном растворе с рН 7,4 и помещают на лед перед использованием. Раствор Кофактора, содержащий МдС12, глюкоза-6-фосфат и NА^Р+(ннкотннамнд-аденнн-дннуклеотнд-фосфат), приготавливают в деионизированной воде и помещают на лед перед использованием.
Приготавливают конечный рабочий раствор, содержащий микросомы печени (Хепо1ес11) видов, представляющих интерес (человек, мышь, крыса, собака), описанные выше растворы глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы (О6РБН) и кофакторов, и эту смесь инкубируют в течение не более чем 20 мин при комнатной температуре.
мкл предварительно нагретого разбавленного раствора соединения добавляют к 40 мкл предварительно нагретой воды в пробирках Ма1п.х и добавляют 30 мкл микросомальной смеси. Конечные реакционные концентрации составляют 3 мкМ соединения, 1 мг микросом, 0,4 ед./мл СБРБН (глицеральдегнд-3-фосфатдегндрогеназа), 3,3 мМ МдС12, 3,3 мМ глюкоза-6-фосфата и 1,3 мМ ΝΛΟΓ+.
Для измерения процентного содержания оставшегося соединения в момент времени 0 добавляют МеОН или АСN (1:1) в лунку перед добавлением микросомальной смеси. Планшеты герметизируют с помощью уплотняющего герметика ТМ Ма1п.х 8ерга (Ма1п.х. каталожный номер 4464) и встряхивают в течение нескольких секунд для гарантированного обеспечения полного смешения всех компонентов.
Образцы, в которых реакция не была остановлена, инкубируют при 37°С, 300 об./мин и по истечении 1 ч инкубирования реакцию прерывают посредством МеОН или АСN (1:1). После прерывания реакции образцы смешивают и помещают на лед на 30 мин для осаждения белков. Затем планшеты центрифугируют 30 мин при 1200 гс£ (относительная центробежная сила) при 4°С и супернатант переносят в 96луночный полипропиленовый планшет с ν-образным дном (Огешег, 651201) для проведения анализа на жидкостном хроматомасс-спектрометре (ЬСМ8).
Эти планшеты герметизируют с помощью герметизирующих пленок (МА96К.Б-048) (\у\у\у.кше518.со.ик) и образцы измеряют при комнатной температуре на жидкостном хроматомассспектрометре (ΖΟ 1525 от компании \Уа1ег8) в оптимизированных условиях с использованием ОнапорБпнхе для определения соответственной массы исходной молекулы.
Образцы анализируют на жидкостном хроматомасс-спектрометре (ЬСМ8) при скорости потока 1 мл/мин. Растворитель А представляет собой 15 мМ раствора аммиака, и растворитель В представляет собой метанол или ацетонитрил в зависимости от используемого стоп-реагента. Образцы исследуют в условиях распыления положительных ионов на колонке ХВпбде (2,1х30 мм) с фазой С18, с частицами размером 3,5 мкМ от компании \Уа1ег8. Градиент состава растворителя имеет общую продолжительность 2 мин и происходит в диапазоне от 5% В до 95% В. Полагают, что площадь пика для исходного соединения в момент времени 0 составляет 100% оставшегося соединения. Процентное содержание оставшегося соединения через 1 ч инкубирования вычисляют от момента времени 0 и представляют как процентное содержание оставшегося соединения. Растворимость соединения в конечной концентрации испытания в буферном растворе изучают с помощью микроскопа и результаты описывают.
Данные по микросомальной стабильности выражают в виде процентного содержания соединения, оставшегося через 60 мин, относительно общего количества.
- 131 018587 * 0-25 ** 26-50 *** 51-75 **** 76-100
Таблица IX
Микросомальная стабильность соединений
- 132 018587
133 018587
Соединение № | Человек (%) | Крыса (%) |
199 | ||
200 | **** | *** |
201 | * | * |
202 | * | ♦ |
203 | * | *♦* |
204 | * | * |
206 | **** | ♦♦♦ |
207 | ***♦ | **** |
208 | *♦* | |
209 | ||
210 | ♦♦♦♦ | |
211 | * | ♦ |
212 | **♦ | |
215 | *♦** | |
224 | * | * |
225 | * | * |
226 | * | ♦ |
227 | ♦* | ***♦ |
228 | ** | ** |
229 | ||
233 | ♦♦ | |
234 | ** | ** |
236 | ♦ | * |
240 | ** | *♦* |
241 | ||
244 | * | ♦ |
245 | * | * |
246 | * | * |
266 | * | |
267 | **** | |
271 | ♦*** | |
273 | ♦*** | |
280 | *** | ** |
297 | Ν/Α | **** |
Соединение № | Человек (%) | Крыса (%) |
301 | Ν/Α | * |
302 | *** | ♦** |
304 | Ν/Α | **♦* |
306 | *** | *♦ |
316 | *** | **♦* |
317 | **♦* | |
319 | * | * |
325 | *♦* | **♦ |
328 | **♦* | **♦* |
330 | ||
331 | * | * |
Пример 4.6. Проницаемость Сасо-2.
Анализ двунаправленной проницаемости Сасо-2 проводят таким образом, как описано ниже. Клетки Сасо-2 получают из Европейской коллекции культивируемых клеток (ЕСАСС, каталожный номер 86010202) и используют после культивирования клеток в течение 21 дня в 24-луночных планшетах Тгап8^е11 (Е18Йег ТКТ-545-020В). 2х105 клеток/лунку высевают в среду для планшетов, состоящую из ΌΜΕΜ (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла)+П1и1аМАХ1 (питательная среда)+1% ΝΕΑΑ (неосновная аминокислота)+10% ЕВ8 (фетальная бычья сыворотка, Ее1а1С1опе 11)+1% Реп/81гер (пенициллин/стрептомицин). Среду меняют каждые 2-3 дня.
Испытуемые и эталонные соединения (пропранолол и родамин-123 или винбластин, все закупаемые в компании 81дша) приготавливают в сбалансированном солевом растворе Хенкса, содержащем 25 мМ ΗΕΡΕ8 (№2-гидроксиэтилпиперазин-№2-этансульфоновая кислота) (рН 7,4) и добавляют либо в апикальную (125 мкл), либо в базолатеральную (600 мкл) камеры сборного планшета Тгап8ме11 в концентрации 10 мкМ с конечной концентрацией ΌΜ8Θ 0,25%.
мкМ флуоресцентного красителя Люцифер желтый (81дша) добавляют к донорному буферному раствору во все лунки для оценивания целостности клеточных слоев путем отслеживания проникновения красителя Люцифер желтый. Поскольку краситель Люцифер желтый (ΕΥ) не может свободно проникать в липофильные барьеры, то высокая степень переноса красителя Люцифер желтый указывает на плохую целостность клеточного слоя.
По истечении 1 ч инкубирования при 37°С и встряхивании на орбитальном шейкере при 150
- 134 018587 об./мин берут 70 мкл аликвот как из апикальной (А), так и из базальной (В) камеры и добавляют к 100 мкл раствора ацетонитрил:вода (50:50), содержащего аналитический внутренний стандарт (0,5 мкМ карбамазепин) в 96-луночном планшете.
Краситель Люцифер желтый измеряют на приборе 8рес!гашах Оеш1ш Х8 (возбуждение на длине волны 426 нм и испускание на длине волны 538 нм) в чистом 96-луночном планшете, содержащем 150 мкл жидкости из базолатерального и апикального отсека.
Концентрации соединения в образцах измеряют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектрометрии (БС-М8/М8).
Значения кажущейся проницаемости (Рарр) вычисляют из соотношения
Рарр= [ СОС ДИНеНИе ] акцептор конечный*·^акцептор/ ( [ СО^ДИНбНИе ] ДОНОр исходный^донор)/Тинк.хУдонор/площадь поверхностихбОхЮ-6 см/сек где V - объем камеры,
Тинк. - длительность инкубирования, площадь поверхности - 0,33 см2.
Соотношения эффлюксов в качестве показателя активного эффлюкса из апикальной поверхности клетки вычисляют с использованием соотношения РаррВ>А/РаррА>В.
Используют следующие критерии приемлемости метода анализа: пропранолол: значение Рарр (А>В) >20 (х10-6 см/с), родамин-123 или винбластин: значение Рарр (А>В) <5 (х10-6 см/с) с соотношением эффлюксов >5, проникновение красителя Люцифер желтый: <100 нм/с.
Таблица Х
Значения Рарр и Эффлюкса для соединений
Соедин. Кв | Рарр(А2В) см х Ю’6-сек-1 | С'оотио- Эффлюксов |
12 | 23.43 | 0.82 |
13 | 3.03 | 11.86 |
15 | 25.8 | 0.91 |
17 | 11.43 | 2.97 |
29 | 7.78 | 5.2 |
36 | 36.55 | 0.89 |
40 | 44.86 | 0.67 |
42 | 0.45 | 68.75 |
48 | 28.75 | 1 |
51 | 10.95 | 3.64 |
52 | 31.83 | 1.02 |
59 | 3.7 | 16.5 |
60 | 16.95 | 2.55 |
72 | 14.93 | 1.31 |
74 | 23.34 | 1.14 |
75 | 18.2 | 2.5 |
76 | 8.14 | 5.09 |
78 | 2 | 1.5 |
87 | 20.94 | 1.81 |
96 | 34.65 | 1 |
97 | 23.79 | 2.61 |
210 | 0.45 | 76.2 |
215 | 6.05 | 9.3 |
228 | 0.4 | 129.55 |
229 | 25.93 | 1.6 |
234 | 36.55 | 0.9 |
240 | 29.65 | 1.3 |
257 | 24 | 1.1 |
271 | 4 | 13 |
280 | 11.45 | 1.14 |
297 | 1.05 | 70.22 |
Соедин. № | Р«РР(А2В) емх Ю‘^сек-1 | Соотно- Эффлюксов |
99 | 38.91 | 0.81 |
100 | 11.78 | 3.23 |
104 | 28 | 0.9 |
106 | 4.23 | 7.38 |
107 | 24.15 | 1.05 |
108 | 27.71 | 1.4 |
109 | 19 | 2.5 |
111 | 8.23 | 2.9 |
145 | 14.65 | 2 |
156 | 4.1 | 11.5 |
163 | 13.4 | 0.85 |
164 | 6.9 | 2.5 |
168 | 11 | 3.5 |
175 | 6.95 | 2 |
176 | 10.6 | 0.8 |
179 | 0.5 | 1 |
192 | 12.5 | 2 |
199 | 4.53 | 8.83 |
200 | 4.65 | 11.85 |
207 | 0.05 | 103.93 |
209 | 0.5 | 35.95 |
301 | 13.95 | 1.31 |
302 | 8.45 | 5.98 |
304 | 0.3 | 69.68 |
306 | 6.55 | 6.55 |
316 | 0.3 | 104.13 |
317 | 4.3 | 10.07 |
319 | 11.16 | 5.4 |
325 | 3.2 | 14.56 |
328 | 0.2! | 80.14! |
330 | 6.5 | 5.5 |
Пример 4.7. Фармакокинетическое исследование грызунов.
3.1.3. Фармакокинетическое исследование.
Соединения составляют в смеси на основе ПЭГ200/физиологического раствора или ПЭГ400/БМ80/физиологического раствора для внутривенного пути поступления вещества в организм и на основе 0,5% раствора метилцеллюлозы или 10-30% раствора гидроксипропил-β-циклодекстрина с рН 3 или рН 7,4 для перорального пути поступления вещества в организм. Испытуемые соединения перо- 135 018587 рально вводят дозами 5-10 мг/кг в виде единовременного/однократного искусственного питания через желудочный зонд и внутривенно вводят дозой 1 мг/кг в виде болюсного вливания через хвостовую вену. Каждая группа включает 3 крысы. Пробы крови отбирают либо через яремную вену с использованием канюлированных крыс или в ретроорбитальном синусе с литий-гепарином в качестве антикоагулянта в моменты времени в следующем диапазоне: 0,05-8 ч (внутривенный путь поступления вещества в организм), и 0,25-6 или 24 ч (пероральный путь поступления вещества в организм). Пробы цельной крови центрифугируют при 5000 об./мин в течение 10 мин и пробы получающейся в результате плазмы хранят при -20°С вплоть до предстоящего проведения анализа.
3.1.4. Проведение количественной оценки уровней соединения в плазме крови.
Плазменные концентрации каждого испытуемого соединения определяют методом жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектрометрии (ЬС-Μδ/Μδ), в котором масс-спектрометр работает в режиме электрораспыления положительно заряженных ионов.
3.1.5. Определение фармакокинетических параметров.
Фармакокинетические параметры вычисляют с использованием программы \νίηποπ1ίπ® (Рйаг81дб!®, Соединенные Штаты).
Пример 4.8. 7-Дневное исследование токсичности на крысах.
7-Дневное исследование токсичности при пероральном введении испытуемых соединений осуществляют на крысах-самцах линии 8ргадие-Оа^1еу для анализирования их токсического потенциала и токсикокинетических данных в суточных дозах 100, 300 и 500 мг/кг/сутки через зонд при постоянном объеме дозы 5 мл/кг/сутки.
Испытуемые соединения составляют в смеси на основе 30% (об./об.) раствора ΗΡβί,Ό (2гидроксипропил-в-циклодекстрин) в очищенной воде. Каждая группа включает 5 подопытных крыссамцов, а также 3 контрольных животных для проведения анализа токсикокинетических параметров. Четвертой группе дают только 30% (об./об.) раствор ΗΡβί,Ό в воде с аналогичными частотой, объемом дозы и с использованием аналогичного пути введения, и эта группа служит в качестве контрольной группы, которая получает только среду для лекарства.
Целью исследования является определение самой низкой дозы, которая не дает в результате нежелательных побочных реакций, которые можно выявить (уровень, не вызывающий видимых нежелательных побочных реакций - ΝΘΆΕΕ).
Специалистам в данной области будет ясно, что предыдущие описания являются показательными и пояснительными по сути и фактически предназначены для иллюстрации изобретения и его предпочтительных вариантов осуществления. В результате проведения экспериментов в соответствии с общепринятой практикой специалисту будут понятны модификации и вариации, которые могут быть выполнены без выхода за пределы объема этого изобретения. Таким образом, подразумевается, что изобретение определяется не вышеупомянутым описанием, а следующими пунктами формулы и их эквивалентами.
Ссылки
Сйоу Ε.Η., Рапау1 6.8. (2001). Ν Епд1. 1. Меб. 344: 907-16.
СбиЬшккауа 8. апб Киебпег Κ.Ε. (2003). Кеди1абоп οί ойеодешс рго!е1п§ Ьу сйопбгосу1е5. Тйе ш!егпабопа1 )оигпа1 οί ЬюсбетЦбу & се11 Ью1оду 35(9)1323-1340.
С1едд Ό.Θ. е! а1. (2006) N Епд1. ί. Меб. 2006 354:795-808. б1исо8атше, сбопбгоШп 8иИа!е, апб !йе 1\νο ίη сотЫпабоп ίοτ ρηίπΓυ1 кпее о81еоаг(Нг1118.
Епейеш 6.8. (2003). №!иге. 423:356-61.
КасЫд1ап Ь.М. (2006) Со11адеп апбЬобу-шбисеб аг(Нг1118. №1Шге Рго!осо1з 2512-2516.
Ьее Ώ.Μ., №ешЬ1аб Μ.Ε. (2001). Ьапсе!. 358: 903-11.
Ьедепбге Е., ЭибЫа ί., Ри)о1 Т-Р., Водбапо\\!сх Р. (2003) 1АК/8ТАТ Ьи! по! ЕКК1/ЕКК2 ра!бтау теб1а!ез ш!ег1еикшд ([к)-6/5о1иЬ1е [6-66 бо^п-геди1абоп οί !уре II со11адеп, аддгесап соге, апб бпк рго!еш бапзспрбоп ш агбси1аг сбопбгосу!ев. ί. Βίο1. Сйет. 278(5)2903-2912.
Ь1 \ν.Ο.. Эейпабе Е., 2аГаги11аб Μ. (2001) Опсойабп Μ-тбисеб табгх те!а11орго!ешазе апб бззие шЬ1Ь1!ог οί те!а11орго!е1пазе-3 депез ехргеззюп ш сйопбгосу!е8 гес.|шге5 дапщ кшазе/ЗТАТ бдпайпд ра!бгау. (2001) ί. ]ттипо1. 166:3491-3498.
О'Эе11 ТК. (2004). Тйегареибс 8ба!ед1ез Гог гйеита!о1б абйпбз. Ν. Епд1. ί. Μеб. 350(25):2591-602.
Озак1 Μ., Тап Ь., Сйоу Β.Κ., УозЫба Υ., Сйеай Κ.8.Ε., Аигоп Р.Е., 6о1бппд Μ.Β. (2003) Тйе ТАТАсопабшпд соге ргото!ег οί !йе !уре II со11адеп депе (СОЬ2А1) б !йе !агде! οί ш!егГегоп-датта-теб1а!еб шй1Ь1боп ш йитап сйопбгосу!ез: гес.|ибетеп1 Гог 8ТАТ1а1рйа, ЧАК1 апб ЧАК2. Вюсйет ί. 369:103-115.
Оз!е Ь. е! а1., ЕСТС Μοη!^еа1 2007: А Ыдй !йгоидйри! те!йоб οί теазиппд Ьопе агсйбес!ига1 бЦ!игЬапсе ш а типпе СЧА тобе1 Ьу ткго-СТ тогрботебу.
О!его Μ., Ьадо К., Ьадо Е., боте/ Кешо И, 6иаб11о О. (2005) 81дпа11шд ра!йтау шуокеб ш пйпс ох1бе зуйбазе !уре II асбуабоп ш сбопбгосу!ез: зупегд1збс ейес! οί 1ербп \\Тй т!ег1еикт-1. Аббпбз Кезеагсб & Тйегару 7:К581-К591.
Коб1д 8.Т, Μе^аζ Μ.Λ., №ййе ί.Μ., Ьатре Р.А., К11еу ί.Κ., Аббиг ΟΌ., Кшд К.Ь., 8йеейап К.С.Е.,
Υ61 Ь., Репшса Ό., Чойпзоп Ε.Μ., 8сйге1Ьег ΚΌ. (1998) ОЦгирбоп οί !йе ίΛΙ<1 депе бетопз!га!ез оЬбда!огу
- 136 018587 апй попгейипйай го1ек оГ !ке )акк ίη су!оШпе-тйисей Ыо1одю гекропзек Се11 93: 373-383.
8ίιηκ ΝΑ е! а1., (2004) Тагдейпд ок!еос1ак!к \\Чк хо1ейгошс асШ ргеуейк копе йек!гис!юп ш со11адепшйисей аг!кгШк, Аг!кпкк Ккеит 50 2338-2346.
8то1еп 18., 8!етег 6. (2003). Νι! Кеу Эгид Эксои. 2: 473-88.
ХУегшд е! а1. (2008) ЕГПсасу оГ Т6101348, а ке1ес!1уе 1АК2 ккикког, ш !геа!теп! оГ а типпе тойе1 оГ 1АК2У617Е-тйисей ро1усу!кет1а уега, Сапсег Се11. 13(4), 311-320.
6егоп е! а1. (2008) 8е1ес!1уе шШкйюп оГ 1АК2-йпуеп егу!кгспй й1ГГегепка!юп оГ ро1усу1кет1а уега ргодепйогк Сапсег Се11. 13 (4), 321-30.
^1е1апй Н.А., Мюкаекк М., Ккксккаит ВЭ., Кийо1рк1 К.А. (2005). Νι!. Кеу. Эгид. Эксои. 4:331-44. ОЧеоайкгШк - ап ип!геа!ак1е Шкеаке?
\νίΠζ е! а1. (2007) Мойке Мойе1к оГ МаттаШ^ Вотее1 Экеаке, Айуапсей Эгад Оекуегу Кеу1етек, 2007, 1073-1083.
Тат, Ь., Мс61упп, Ь.М., Тгаупог, Р., Миккецее, К., Вагкек, 1.М.8., Ейтеагйк, I. (2007) Впккк 1оигпа1 оГ Сапсег, 97, 378-383 Сопк!ап!текси е! а1., 2007, Тгепйк шВюскетЫ 8с1епсек 33(3): 122-131.
Те!ки)1 Ыака, Шпкко №кк1то!о апй Тайатйки КЫйтоЮ, АйкгШк Кек 2002, 4 (кирр1 3):8233-8242.
О'8кеа, кк, Реки, М., Воле, О.С., Скапдекап, Р.8., №11иге Кеу1етек, 2004, 555-564.
№11к е! а1. (2008) Мойке Мойе1к оГ А11егдю Ак11ипа: Аси!е апй Скгошс А11егдеп Ска11епде, Экеаке Мойе1к & Мескашктк, 213-220.
ф е! а1. (2006) Iηΐе^1еик^η (Ш)-4 апй Ш-13 ир-геди1а!е топосу!е скетоа!!гас!ап! рго!е1п-1 ехргеккюп т китап кгопсШа1 ерйке11а1 се11к: туокетеп! оГ р38 1ш!одеп-ас!ка!ей рго!ет Шпаке, ех1гасе11и1аг к1дпа1геди1а!ей Шпаке 1/2 апй 1ашк Шпаке-2 ки! по! с-1ип кН2-!егтта1 Шпаке 1/ 2 ЦдпаШпд ра!йтеаук, С1т Ехр. Iттиη, 162-172.
Регшк е! а1. (2002) 1АК-8ТАТ Цдпайпд т ак!1та I. СНп. Икек!. 1279.
Κий1асζ е! а1. (2008) Тке 1АК-3 1пк1кйог СР-690550 1к а ро!еп! ап!ыпПатта!огу адеп! т а тигте тойе1 оГ ри1топагу еокторкШа, Еиг. I. Ркагтасо. 154-161.
МиШдкап С.6., 2капд I., Нагуеу К.С., Со11тк-ипйег\\оой кК., 8ски1тап В.А., РЫШрк Ь.А., Так1ап
8.К., Ьок М.Ь., 8и X., Ьт V., ЭеуШак М., А!1ак 8.К., Скеп к-М., Сййогй К.к, бегйагй Ό.8., Сагго11 ν.Κ, Кеатап 6.Н., 8тйН М., Оотешпд 1.К., Нипдег 8.Р., ’№111тапе С.Ь.; (2009) 1АК ти!а!юпк т ШдН-пкк ск11йкоой аси!е 1утркок1акйс 1еикет1а, РЫА8 Мау 22. [Ерик акеай оГ рг1п!|.
АгдПек 1.М., ^οреζ-8ο^^аηο Е.к (1998) Са!акоНс рго1пЛатта!огу су!оШпек. Сигг Орт С1т Νι.ι!γ Ме!ак Саге. 1:245-51.
Викк К.А., Еагтег К.М., Vа1ке^ 18., Кпккат Ε.\ν. (2002) Кейископ оГ )от! тГ1атта!юп апй копе егокюп ш га! ай)иуап! айкгШк ку !геа!теп! тейк 1п!ег1еик1п-17 гесер!ог ^61 Ес Гичоп рго!ет. АйкгШк Ккеит. 46:802-5.
1ои ГМ., 8Шаи А.Ь., Скеп 8.Υ., ^^апд С.К., 8к1ек О.В., Тка1 С.8., νυ С.Ь. (2005) Ткготкокропйт 1 ак ап еГГес!ке депе !кегареийс к!га!еду т со11адеп-тйисей агШпкк. Агбшкк Ккеит. 52:339-44.
№кк1йа К., Кот1уата Т., М1угиа\уа 8., 8кеп Ζ.Ν., Еигита!ки Т., Эо1 Н., УокЫйа А., Υатаηа I., Υιтатига М., Мпоппуа Υ., Шоие Н., Акакага Н. (2004) Н1к!опе йеасе!у1аке тЫкйог кирргеккюп оГ аи!оапккойу-тей1а!ей айкпкк т иксе У1а геди1акоп оГ р1бINΚ4а апй р21(VАЕ1/С^р1) ехргеккюп. Айкпкк Ккеит. 10: 3365-76.
Ка11 Ь.С., КоикепоГГ К. (2004) КкеитаШШ саскех1а: те!акоНс акпогтаккек, тескашктк апй йНегуеп!юпк. Ккеита!о1оду; 10:1219-23.
8а1уетт1 Ό., Маζζοη Е., Эидо Ь., 8еггато I., Эе 8агго А., Сарик А.Р., Сг^осгеа 8. (2001) АтеНоткоп оГ]от! йкеаке т а га! тойе1 оГ со11адеп-тйисей айкпкк ку М40403, а кирегоШйе й1кти!аке ттекс. Айкпкк Ккеит. 44:2909-21.
8ке1!оп Ό.Ε., Ζе11е^ I., Но №.Н., Ропк I., Кокеп!ка1 А. (2005) №гуе дго\\1к Гас!ог тей1а!ек курега1дек1а апй саскех1а т ап!о-1ттппе аккг1кк. Рат. 116:8-16.
81тк Ν.Α, 6гееп 1.К., 61ак М., 8сккс! 8., Магкп Т.к, 6Шекр1е М.Т., Котак Е. (2004) Тагдекпд ок!еос1ак!к тейк ζο1ей^οη^с ас1й ргеуейк копе йек!гископ ш со11адеп-тйисей айкпйк. АйкгШк Ккеит., 50: 233846.
Vа1κт^!к I., Акай Ь., Кекау1ак I., КоикепоГГ К. (2004) Титог песгочк Гас!ог-а1рка ргойископ 1к аккоск а!ей тейк 1екк койу се11 такк ттеотеп тейк гкеита!о1й айкпйк. I. Ккеита!о1.; 31:23-9.
КкасШд1ап, Ь.М. Со11адеп апйкойу-тйисей айкпйк. (2006) №1Шгс Рго!осо1к 1,2512-6.
Ьт Н.8., Ни Ο..Υ, Скап ΠΥ., Ыете Υ.Υ., Ниапд Н.Р., Ьерекскеих Ь., ВаккапеШ Е., Вагоп К., Катеай1 6., С1етеп!-Еасго1х Р. (2007) Апй-гйеитайс асЙУЙ1ек оГ к1к!опе йеасе!у1аке (НОАС) шШкйогк т у1уо ш со11адеп-тйисей айкпйк т гойеп!к. Вг. I. Ркагтасок Арг; 150 (7):829-31.
Все публикации, включающие патенты и заявки на патенты, цитируемые в этом описании изобретения, но не ограниченные этим, включены в этот документ путем ссылки, как если бы каждая отдельно взятая публикация, которая должна быть включена путем ссылки в этот документ, была бы точно и отдельно упомянута словно полностью изложенная.
На основе вышеприведенного описания специалистам в данной области будут приходить на ум различные модификации и изменения композиций и способов этого изобретения. Все такие модификации,
- 137 018587 возникающие в рамках объема прилагаемых пунктов формулы, как подразумевается, являются включенным в этот документ.
Следует понимать, что факторы, такие как дифференциальная способность различных соединений к проникновению в клетки, могут приводить к возникновению расхождений в значениях активности соединений в методах биохимического и клеточного анализа.
По меньшей мере, некоторые химические названия соединений изобретения, которые даны и указаны в этой заявке, могут быть получены на автоматической основе посредством использования коммерчески доступного программного обеспечения для присваивания назвазваний химическим соединениям и не были независимо проверены. Репрезентативные программы, осуществляющие такую функцию, включают инструмент присваивания названий Ьех1сЬет, продаваемый компанией Ореп Еуе 8ойшаге, 1пс., и инструмент АШопот 8оГ1\\аге, продаваемый компанией МОЬ, 1пс. В случае, когда указанное химическое название и отраженная структура отличаются, отраженная структура будет проверяться.
Химические структуры, показанные в этом документе, получены с использованием либо программы СИетОгаш®, либо программы Ι8Ι8®/ΌΚΑ^. Любая открытая валентность, возникающая в структурах на атоме углерода, кислорода или азота, в этом документе указывает на наличие атома водорода. В том случае, когда в структуре существует хиральный центр, но конкретная стехиометрия не показана для хирального центра, оба энантиомера, связанные с хиральной структурой, охвачены этой структурой.
Claims (16)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение соединения формулы (I) в которойЬ1 выбирают из одинарной связи, -О-, -С(О)-, -С| \(1<ъ)|-, -Ν(Κ4>, -СО^К4а)-, -8Ο2Ν(Κ4ί1)-, -8(Ο)2-, -^К4а)СО-, -СН2-Х(К4а)- или -Ν(Κ4ί1)8Ο2-;К3Ь независимо выбирают из замещенного или незамещенного С6-10арила, замещенного или незамещенного С3-С7циклоалкила, замещенного или незамещенного 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8, замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8; илиК3Ь независимо выбирают из Ο-Κ3<φ ΝΗ-Κ3^ СΟ-Κ3с и СΟN(Κ4а)-Κ3с; иК3с независимо выбирают из замещенного С1-С6алкила, замещенного или незамещенного С6-10арила, замещенного или незамещенного С3-С7циклоалкила, замещенного или незамещенного 4-7-членного гетероциклоалкила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8, замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8,;каждый К4а независимо выбирают из Н, С1-С6алкила, замещенного С1-С6алкила, С3-С7циклоалкила, замещенного С3-С7циклоалкила;причем заместители в определениях К3Ь , К3с, К4а выбирают из группы, состоящей из галогена, циано, нитро, трифторметила, трифторметокси, азидо, -ΝΚ'8Ο2Κ, -8Ο2ΝΚΚ', -^Ο)Κ, -^Ο)ΟΚ, -ΟΟ(Ο)Κ, -ΝΚΌ(Ο)Κ, -^Ο)ΝΚΚ', -ΝΚΚ', где каждый К независимо выбран из Н,С1-С8алкила, -(СН2)4(С6-С10арила), -(СН2)4(5-10-членного гетероарила, включающего 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8), -(СН2)4(С3-С10циклоалкила) и -(СН2\(4-10-членного гетероциклоалкила, включающего 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8), где ΐ представляет целое число 0-4; и любая алкильная группа может быть замещена галогеном или ОН; и любой арил, гетероарил, циклоакил или гетероциклоалкил могут быть замещены замещенным или незамещенным С1-С4алкилом, галогеном, незамещенным С1-С4алкокси, незамещенным С1С4галогеналкилом, незамещенным С1-С4гидроксиалкилом или незамещенным С1-С4галогеналкокси или ОН;каждый Κ' независимо представляет Н или С1-С6алкил; п1 равно 0, 1, 2, 3 или 4;- 138 018587 при условии, чтоΐ) когда Ь1 представляет собой -О-, -\(1<18)-, -СН2-Х(К41)-, -СО^К41)- или -ВОг^К48)- и К3Ь является отличным от циклоалкила, арила или 5-10-членного гетероарила, тогда п1 равен 1, 2, 3 или 4;ΐΐ) когда Г1 представляет собой связь, п1 равен 0 и К3Ь представляет собой -ОК3с, тогда К3с является отличным от Ме или СР3;или его фармацевтически приемлемой соли в лечении и/или предупреждении заболеваний, включающих деградацию хряща, деградацию кости и/или сустава; и/или состояний, включающих воспаление или иммунные реакции, таких как болезнь Крона, ревматоидный артрит, псориаз, аллергия дыхательных путей, ювенильный идиопатический артрит, колит, воспалительные заболевания кишечника, обусловленные действием эндотоксина болезненные состояния, заболевания, включающие ухудшение ремоделирования хряща, врожденные мальформации хряща, болезни Кастлемена, множественной миеломы, псориаза, саркомы Капоши и/или месангиального пролиферативного гломерунефрита и отторжение трансплантата; или пролиферативных заболеваний.
- 2. Применение соединения по п.1, где Г1 выбирают из одинарной связи, -О-, -Ν(Κ41)-; -С(О)-, ^[=Ν(Κ41)]-, -СО^К41)-, -8ОЛ([Г)-. -8(О)2-, -МК4а)8О2- и -МК4а)СО-; п1 имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4; и К3Ь представляет собой пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, гомопиперазинил или пирролидинил, каждый из которых может быть не замещен или замещен С1-С6алкилом, ацилом, фенилом или ОН, при условии, что когда гетероцикл прикреплен через гетероатом и Г1 представляет собой -О-, -Ν(Κ41)-, -ЗОг^К41)- и -СО^К41)-; п1 не равно 0 или 1.
- 3. Применение соединения по п.1 или 2, где К4а представляет собой Н, замещенный или незамещенный С1-С4алкил.
- 4. Применение соединения по п.1 или 2, где К4а представляет собой -(СН2)п2-К6а; где п2 имеет значение 0, 1 или 2; и К6а представляет собой Н, ΟΝ, NΜе2 или тетрагидрофуранил.
- 5. Применение соединения по п.1 или 2, где К4а представляет собой -СН(СН3)-(СН2)п2-К6а; где п2 имеет значение 0 или 1; и К6а представляет собой Н или ОМе.
- 6. Применение соединения по п. 1 или 2, где К3Ь представляет собой ОРИ, или О-(4-Р-РИ).
- 7. Применение соединения по п.1, где Рй-Ь1-(СН2)п1-К3Ь выбирают изК*О ΝΗ р36' где п2 равен п1; и К3Ь или незамещенную Ν-содержащую 4-7-членную гетероциклоалкильную группу.
- 8. Применение соединения по п.7, где К3Ь выбирают из и п1 являются такими же, как вп.1; и Су3 представляет собой замещенную где каждый К5а независимо представляет собой СгС4алкил, галоген, СР3 или фенил; К5Ь представляет Н, С6-10арил, 5-10-членный гетероарил, включающий 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8, С3- 139 018587Сбциклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил, включающий 1-3 гетероатома, выбранных из Ν, О или 8; и т5 равен 0, 1 или 2.
- 9. Применение соединения по п.7, где Су3 выбирают из где каждый К5а независимо представляет собой С1-С4алкил, галоген, оксогруппу, СР3 или фенил; К5Ь представляет собой Н, С1-С4алкил, Сб-С10арил, 5-10-членный гетероарил, включающий 1-3 гетероатома, выбранных Ν, О или 8, С3-Сбциклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, включающий 1-3 гетероатома, выбранных Ν, О или 8; К5с представляет собой Н, С1-С4алкил; т5 имеет значение 0, 1 или 2; и п5 имеет значение 0, 1 или 2.
- 10. Применение соединения по любому из пп.1-9, где заболевание включает в себя воспаление, состояние, включающее иммунную реакцию или аутоиммунное заболевание, ухудшение ремоделирования хряща, пролиферативное заболевание, врожденную мальформацию хряща, болезнь Кастлемена, множественную миелому, псориаз, саркому Капоши и/или месангиальный пролиферативный гломерунефрит или представляет собой отторжение трансплантата.
- 11. Применение соединений по любому из пп.1-9, где заболевание, включающее воспаление, выбирают из ревматоидного артрита, остеоартрита, аллергии дыхательных путей и воспалительных заболеваний кишечника.
- 12. Применение соединений по любому из пп.1-9, где состояние, включающее иммунный ответ или аутоиммунное заболевание, выбирают из СОРЭ. астмы, системной эриматозной волчанки, сахарного диабета типа I и воспалительного заболевания кишечника.
- 13. Применение соединений по любому из пп.1-9, где состояние, включающее ухудшение ремоделирования хряща, выбирают из остеоартрита, псориатического артрита, ювенильного ревматоидного артрита, подагрического артрита, септического или инфекционного артрита, реактивного артрита, симпатической рефлекторной дистрофии, альгодистрофии, синдромома Т1е1хе или костального хондрита, фибромиалгии, остеохондрита, нейрогенного или невропатического артрита, артропатии, эндемических форм артрита, болезни М§е1еш и болезни Напйщойи; дегенерации, являющейся результатом фибромиалгии, системной эритематозной волчанки, склеродермы и анкилозирующего спондилита.
- 14. Применение соединений по любому из пп.1-9, где пролиферативное заболевание выбирают из рака, лейкемии, множественной миеломы или псориаза.
- 15. Применение соединений по любому из пп.1-9, где заболевание, включающее воспаление, представляет ревматоидный артрит.
- 16. Применение соединений по любому из пп.1-9, где заболевание является отторжением транс плантата.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US13592008P | 2008-07-25 | 2008-07-25 | |
US22068509P | 2009-06-26 | 2009-06-26 | |
PCT/EP2009/059604 WO2010010190A1 (en) | 2008-07-25 | 2009-07-24 | Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201170257A1 EA201170257A1 (ru) | 2011-08-30 |
EA018587B1 true EA018587B1 (ru) | 2013-09-30 |
Family
ID=41021059
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201170255A EA018080B1 (ru) | 2008-07-25 | 2009-07-24 | Соединения, пригодные для лечения дегенеративных и воспалительных заболеваний |
EA201170257A EA018587B1 (ru) | 2008-07-25 | 2009-07-24 | ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ЦИКЛОПРОПИЛКАРБОНИЛАМИНО-5-ФЕНИЛ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕГЕНЕРАТИВНЫХ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201170255A EA018080B1 (ru) | 2008-07-25 | 2009-07-24 | Соединения, пригодные для лечения дегенеративных и воспалительных заболеваний |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US8853240B2 (ru) |
EP (2) | EP2361251B1 (ru) |
JP (2) | JP5559168B2 (ru) |
KR (2) | KR101711911B1 (ru) |
CN (2) | CN102105471B (ru) |
AR (1) | AR072875A1 (ru) |
AU (2) | AU2009273143B2 (ru) |
BR (2) | BRPI0916659B8 (ru) |
CA (2) | CA2730757A1 (ru) |
CL (1) | CL2009001637A1 (ru) |
CO (1) | CO6361925A2 (ru) |
CR (1) | CR20110092A (ru) |
CY (2) | CY1113945T1 (ru) |
DK (2) | DK2346864T3 (ru) |
DO (1) | DOP2011000022A (ru) |
EA (2) | EA018080B1 (ru) |
ES (2) | ES2406691T3 (ru) |
HK (2) | HK1158634A1 (ru) |
HR (2) | HRP20130357T1 (ru) |
IL (2) | IL210261A (ru) |
JO (1) | JO3041B1 (ru) |
MA (1) | MA32551B1 (ru) |
ME (1) | ME02046B (ru) |
MX (2) | MX2011000758A (ru) |
MY (1) | MY157615A (ru) |
NZ (1) | NZ590646A (ru) |
PE (1) | PE20100152A1 (ru) |
PL (2) | PL2346864T3 (ru) |
PT (2) | PT2346864E (ru) |
RS (2) | RS53406B (ru) |
SI (2) | SI2346864T1 (ru) |
SM (2) | SMT201300051B (ru) |
TW (1) | TWI447118B (ru) |
UY (1) | UY32006A (ru) |
WO (2) | WO2010010190A1 (ru) |
ZA (2) | ZA201100396B (ru) |
Families Citing this family (75)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0719803D0 (en) | 2007-10-10 | 2007-11-21 | Cancer Rec Tech Ltd | Therapeutic compounds and their use |
JO3041B1 (ar) | 2008-07-25 | 2016-09-05 | Galapagos Nv | مركبات جديدة مفيدة لمعالجة الأمراض التنكسية والالتهابية |
WO2010141796A2 (en) | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Cephalon, Inc. | PREPARATION AND USES OF 1,2,4-TRIAZOLO [1,5a] PYRIDINE DERIVATIVES |
CA2708690A1 (en) * | 2009-06-26 | 2010-12-26 | Markus Braun | Process for producing cellulose beads from solutions of cellulose in ionic liquid |
JO3030B1 (ar) * | 2009-06-26 | 2016-09-05 | Galapagos Nv | مركب جديد مفيد لمعالجة الامراض التنكسية والالتهابات |
TWI462920B (zh) * | 2009-06-26 | 2014-12-01 | 葛萊伯格有限公司 | 用於治療退化性及發炎疾病之新穎化合物 |
EP2566333A4 (en) | 2010-05-07 | 2014-04-02 | Univ Leland Stanford Junior | IDENTIFICATION OF STABILIZERS OF MULTIMEDER PROTEINS |
US20130143915A1 (en) | 2010-07-01 | 2013-06-06 | Cellzome Limited | Triazolopyridines as tyk2 inhibitors |
AR086042A1 (es) | 2011-04-28 | 2013-11-13 | Galapagos Nv | Compuesto util para el tratamiento de enfermedades degenerativas e inflamatorias y composicion farmaceutica |
CA2880896C (en) | 2012-06-26 | 2021-11-16 | Del Mar Pharmaceuticals | Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, dibromodulcitol, or analogs or derivatives thereof |
US9169214B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-10-27 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Compounds and compositions that bind and stabilize transthyretin and their use for inhibiting transthyretin amyloidosis and protein-protein interactions |
CN103965114B (zh) * | 2013-01-28 | 2016-01-06 | 苏州泽璟生物制药有限公司 | 氘代的苯基氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物 |
US20160123982A1 (en) | 2013-02-04 | 2016-05-05 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for assaying jak2 activity in red blood cells and uses thereof |
JP6435323B2 (ja) * | 2013-06-19 | 2018-12-05 | ガラパゴス・ナムローゼ・フェンノートシャップGalapagos N.V. | 炎症性障害の治療のための新規化合物及びその医薬組成物 |
JP6192839B2 (ja) | 2013-12-05 | 2017-09-06 | ファイザー・インク | ピロロ[2,3−d]ピリミジニル、ピロロ[2,3−b]ピラジニル、およびピロロ[2,3−d]ピリジニルアクリルアミド |
KR20160100329A (ko) | 2013-12-20 | 2016-08-23 | 3-브이 바이오사이언시스, 인코포레이티드 | 지질 합성의 헤테로사이클릭 조절물질 및 이들의 조합물 |
GB201402071D0 (en) * | 2014-02-07 | 2014-03-26 | Galapagos Nv | Novel salts and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders |
GB201402070D0 (en) * | 2014-02-07 | 2014-03-26 | Galapagos Nv | Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory disorders |
US20160045609A1 (en) | 2014-08-14 | 2016-02-18 | Mamoun M. Alhamadsheh | Conjugation of pharmaceutically active agents with transthyretin ligands through adjustable linkers to increase serum half-life |
TWI679205B (zh) | 2014-09-02 | 2019-12-11 | 日商日本新藥股份有限公司 | 吡唑并噻唑化合物及醫藥 |
WO2016119700A1 (en) | 2015-01-28 | 2016-08-04 | Jn Therapeutics | Substituted imidazo [1, 2-a] pyridin-2-ylamine compounds, and pharmaceutical compositions and methods of use thereof |
CN107531694A (zh) * | 2015-04-13 | 2018-01-02 | 加拉帕戈斯股份有限公司 | 用于治疗炎性疾病的方法 |
ES2734048T3 (es) * | 2015-04-29 | 2019-12-04 | Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd | Inhibidores de Janus cinasas (JAK) |
AU2016257892A1 (en) * | 2015-05-05 | 2017-11-09 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated filgotinib |
CN105061420B (zh) * | 2015-06-04 | 2017-09-05 | 南京旗昌医药科技有限公司 | 一种jak抑制剂的晶型及其制备方法和应用 |
CN104987333B (zh) * | 2015-07-14 | 2017-01-11 | 苏州富士莱医药股份有限公司 | 一种Filgotinib的合成方法 |
WO2017012770A1 (en) | 2015-07-23 | 2017-01-26 | Ratiopharm Gmbh | Acid addition salts of filgotinib |
WO2017012773A1 (en) | 2015-07-23 | 2017-01-26 | Ratiopharm Gmbh | Solid forms of filgotinib free base |
WO2017012771A1 (en) | 2015-07-23 | 2017-01-26 | Ratiopharm Gmbh | Crystalline filgotinib sulfonic acid addition salts |
CN105198880B (zh) * | 2015-09-18 | 2017-07-25 | 上海宣创生物科技有限公司 | 一种环丙烷甲酰胺衍生物a晶型及其制备方法 |
CN105198877B (zh) * | 2015-09-18 | 2017-09-22 | 上海宣创生物科技有限公司 | 一种环丙烷甲酰胺衍生物g晶型及其制备方法 |
CN105218539B (zh) * | 2015-09-18 | 2017-07-25 | 上海宣创生物科技有限公司 | 一种环丙烷甲酰胺衍生物b晶型及其制备方法 |
CN105198879B (zh) * | 2015-09-18 | 2017-09-22 | 上海宣创生物科技有限公司 | 一种环丙烷甲酰胺衍生物c晶型及其制备方法 |
CN105111206B (zh) * | 2015-09-18 | 2017-07-25 | 上海宣创生物科技有限公司 | 一种环丙烷甲酰胺衍生物e晶型及其制备方法 |
CN105111207B (zh) * | 2015-09-18 | 2017-07-25 | 上海宣创生物科技有限公司 | 一种环丙烷甲酰胺衍生物d晶型及其制备方法 |
CN105198876B (zh) * | 2015-09-18 | 2017-09-29 | 上海宣创生物科技有限公司 | 一种环丙烷甲酰胺衍生物h晶型及其制备方法 |
CN105198878B (zh) * | 2015-09-18 | 2017-07-25 | 上海宣创生物科技有限公司 | 一种环丙烷甲酰胺衍生物f晶型及其制备方法 |
WO2017133423A1 (zh) * | 2016-02-02 | 2017-08-10 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 一种取代的吡啶酰胺类化合物及其应用 |
TWI712604B (zh) | 2016-03-01 | 2020-12-11 | 日商日本新藥股份有限公司 | 具jak抑制作用之化合物之結晶 |
CN109790158B (zh) * | 2016-07-26 | 2022-06-24 | 苏州隆博泰药业有限公司 | 作为jak抑制剂杂环化合物,该化合物的盐类及其治疗用途 |
JOP20190024A1 (ar) | 2016-08-26 | 2019-02-19 | Gilead Sciences Inc | مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها |
CN107880038B (zh) * | 2016-09-30 | 2021-09-28 | 中国医药研究开发中心有限公司 | [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法和医药用途 |
JOP20190077A1 (ar) * | 2016-10-10 | 2019-04-09 | Array Biopharma Inc | مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret |
WO2018080916A1 (en) * | 2016-10-26 | 2018-05-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Fused azaheterocyclic compounds and their use as ampa receptor modulators |
WO2018080917A1 (en) * | 2016-10-26 | 2018-05-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Fused bicylic pyridine compounds and their use as ampa receptor modulators |
EA039344B1 (ru) * | 2017-01-19 | 2022-01-17 | Сучжоу Лонгбайотек Фармасьютикалз Ко., Лтд. | Гетероциклическое соединение в качестве ингибитора jak и его соли и терапевтическое применение |
CN108341814B (zh) * | 2017-01-23 | 2021-09-03 | 上海翔锦生物科技有限公司 | Jak激酶抑制剂及其应用 |
GB201702603D0 (en) | 2017-02-17 | 2017-04-05 | Galápagos Nv | Novel compositions and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders |
MX2021015220A (es) | 2017-02-17 | 2022-12-01 | Eidos Therapeutics Inc | Procesos para preparar ácido 3-(3-(3,5-dimetil-1h-pirazol-4-il)pro poxi)-4- 5-fluorobenzoico (ag-10), sus compuestos intermedios, y sales del mismo. |
WO2018167283A1 (en) | 2017-03-17 | 2018-09-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma associated neural remodeling |
WO2018189335A1 (en) | 2017-04-13 | 2018-10-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma |
WO2019149244A1 (zh) * | 2018-01-31 | 2019-08-08 | 南京明德新药研发股份有限公司 | Jak抑制剂及其应用 |
KR102526964B1 (ko) | 2018-02-26 | 2023-04-28 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Hbv 복제 억제제로서의 치환된 피롤리진 화합물 |
WO2019169135A1 (en) * | 2018-02-28 | 2019-09-06 | University Of Southern California | Compositions and methods for modulating inflammatory and degenerative disorder |
SG11202009073WA (en) | 2018-03-23 | 2020-10-29 | Eidos Therapeutics Inc | Methods of treating ttr amyloidosis using ag10 |
EP3836920A4 (en) | 2018-08-17 | 2022-04-13 | Eidos Therapeutics, Inc. | AG10 FORMULATIONS |
EP3842431B1 (en) * | 2018-08-23 | 2023-12-27 | Zhuhai United Laboratories Co., Ltd. | [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine compound as jak inhibitor and application thereof |
US10815227B2 (en) | 2018-08-27 | 2020-10-27 | Cadila Healthcare Limited | Processes for the preparation of filgotinib |
WO2020092015A1 (en) | 2018-11-02 | 2020-05-07 | University Of Rochester | Therapeutic mitigation of epithelial infection |
US20230391768A2 (en) * | 2018-11-07 | 2023-12-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Imidazopyridine derivatives and aza-imidazopyridine derivatives as janus kinase 2 inhibitors and uses thereof |
US11633399B2 (en) | 2018-12-25 | 2023-04-25 | Sol-Gel Technologies Ltd. | Treatment of skin disorders with compositions comprising an EGFR inhibitor |
WO2021007477A1 (en) | 2019-07-11 | 2021-01-14 | E-Scape Bio, Inc. | Indazoles and azaindazoles as lrrk2 inhibitors |
WO2021023207A1 (zh) * | 2019-08-06 | 2021-02-11 | 江苏柯菲平医药股份有限公司 | Jak激酶抑制剂及其用途 |
CN111072655B (zh) * | 2019-12-30 | 2021-12-10 | 深圳市坤健创新药物研究院 | 一种三氮唑并吡啶类化合物及其制备方法和药用组合物与应用 |
AU2020428591B2 (en) * | 2020-02-13 | 2024-05-23 | Zhuhai United Laboratories Co., Ltd. | Use of JAK inhibitors in preparation of drugs for treating JAK kinase-related diseases |
CA3166743A1 (en) * | 2020-02-21 | 2021-08-26 | Weiwei Mao | Crystalline forms of jak inhibitor and uses thereof |
AU2021267373A1 (en) | 2020-05-06 | 2022-12-08 | Ajax Therapeutics, Inc. | 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as JAK2 inhibitors |
CN111617318B (zh) * | 2020-05-26 | 2021-12-10 | 南京市儿童医院 | 可注射型儿童骺板再生水凝胶的制备方法 |
WO2022140527A1 (en) | 2020-12-23 | 2022-06-30 | Ajax Therapeutics, Inc. | 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors |
CN114394965B (zh) * | 2021-01-29 | 2023-09-12 | 深圳市乐土生物医药有限公司 | 三唑并吡啶类化合物及其制备方法与用途 |
EP4430042A1 (en) | 2021-11-09 | 2024-09-18 | Ajax Therapeutics, Inc. | 6-he tero aryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors |
CN113773322B (zh) * | 2021-11-10 | 2022-02-11 | 奥锐特药业(天津)有限公司 | 一种Filgotinib的制备方法 |
CN116496268A (zh) * | 2022-01-18 | 2023-07-28 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种含环丙酰胺化合物及其应用 |
US11596612B1 (en) | 2022-03-08 | 2023-03-07 | PTC Innovations, LLC | Topical anesthetics |
US11746108B1 (en) * | 2022-06-13 | 2023-09-05 | Apm Therapeutics 1, Inc. | Triazolopyridine polymorph A |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003010167A1 (en) * | 2001-07-20 | 2003-02-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 8-methoxy-(1,2,4)triazolo(1,5-a)pyridine derivatives and their use as adenosine receptor ligands |
US20050222171A1 (en) * | 2004-01-22 | 2005-10-06 | Guido Bold | Organic compounds |
WO2007009773A1 (en) * | 2005-07-21 | 2007-01-25 | Novartis Ag | Pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-7-yl amine derivatives as protein kinase inhibitors |
WO2008025821A1 (en) * | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Cellzome Limited | Triazole derivatives as kinase inhibitors |
WO2008150015A1 (en) * | 2007-06-05 | 2008-12-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterobicyclic compounds as kinase inhibitors |
WO2009010530A1 (en) * | 2007-07-18 | 2009-01-22 | Novartis Ag | Bicyclic heteroaryl compounds and their use as kinase inhibitors |
WO2009017954A1 (en) * | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Phenomix Corporation | Inhibitors of jak2 kinase |
WO2009027283A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Merck Serono S.A. | Triazolopyridine compounds and their use as ask inhibitors |
WO2009047514A1 (en) * | 2007-10-10 | 2009-04-16 | Cancer Research Technology Limited | [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine and [1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine compounds and their use |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1156037B1 (en) | 1999-01-29 | 2004-12-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Chondrongenesis promotors and indolin-2-one derivatives |
WO2002087620A1 (fr) | 2001-04-27 | 2002-11-07 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Promoteurs de la chondrogenese |
DE602004001676T2 (de) | 2003-02-14 | 2007-08-30 | Pfizer Products Inc., Groton | Triazolo-Pyridine als entzündungshemmende Verbindungen |
TWI221602B (en) * | 2003-07-21 | 2004-10-01 | Benq Corp | Emergent disc-withdrawing apparatus |
US20070004658A1 (en) | 2004-06-21 | 2007-01-04 | Nick Vandeghinste | Method and means for treatment of osteoarthritis |
BRPI0514327A (pt) | 2004-08-18 | 2008-06-10 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | compostos triazolopiridina |
US7524860B2 (en) | 2004-10-07 | 2009-04-28 | Pfizer Inc. | Antibacterial agents |
WO2008065198A1 (en) * | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Galapagos N.V. | Triazolopyridine compounds useful for the treatment of degenerative & inflammatory diseases |
US8284682B2 (en) * | 2008-02-19 | 2012-10-09 | Qualcomm, Incorporated | Facilitating transfer of push and pull messages for remotely testing mobile devices |
US20090217316A1 (en) * | 2008-02-22 | 2009-08-27 | Binita Gupta | Systems and Methods for Advertising Insertion Notification in a Real-Time Streaming Media Service |
PE20110063A1 (es) | 2008-06-20 | 2011-02-16 | Genentech Inc | DERIVADOS DE [1, 2, 4]TRIAZOLO[1, 5-a]PIRIDINA COMO INHIBIDORES DE JAK |
WO2010010186A1 (en) * | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Galapagos Nv | Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases |
WO2010010189A1 (en) | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Galapagos Nv | Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases |
JO3041B1 (ar) | 2008-07-25 | 2016-09-05 | Galapagos Nv | مركبات جديدة مفيدة لمعالجة الأمراض التنكسية والالتهابية |
WO2010010187A1 (en) | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Galapagos Nv | Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases |
WO2010010188A1 (en) | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Galapagos Nv | Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases. |
WO2010010184A1 (en) | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Galapagos Nv | [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridines as jak inhibitors |
DE102009000543A1 (de) * | 2009-02-02 | 2010-08-12 | Evonik Degussa Gmbh | Verfahren, Absorptionsmedien und Vorrichtung zur Absorption von CO2 aus Gasmischungen |
CA2750460C (en) * | 2009-02-02 | 2017-01-24 | Basf Se | Absorbent containing cyclic amines for removing acid gases |
WO2010141796A2 (en) | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Cephalon, Inc. | PREPARATION AND USES OF 1,2,4-TRIAZOLO [1,5a] PYRIDINE DERIVATIVES |
JO3030B1 (ar) | 2009-06-26 | 2016-09-05 | Galapagos Nv | مركب جديد مفيد لمعالجة الامراض التنكسية والالتهابات |
TWI462920B (zh) | 2009-06-26 | 2014-12-01 | 葛萊伯格有限公司 | 用於治療退化性及發炎疾病之新穎化合物 |
US20130310340A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating muscular degradation |
ES2685985T3 (es) | 2012-06-22 | 2018-10-15 | Galapagos Nv | Aminotriazolopiridina para su uso en el tratamiento de la inflamación, y composiciones farmacéuticas de la misma |
-
2009
- 2009-07-12 JO JOP/2009/0259A patent/JO3041B1/ar active
- 2009-07-22 AR ARP090102793A patent/AR072875A1/es active IP Right Grant
- 2009-07-23 TW TW098124908A patent/TWI447118B/zh active
- 2009-07-23 CL CL2009001637A patent/CL2009001637A1/es unknown
- 2009-07-24 ES ES09781073T patent/ES2406691T3/es active Active
- 2009-07-24 PL PL09781073T patent/PL2346864T3/pl unknown
- 2009-07-24 RS RS20140345A patent/RS53406B/en unknown
- 2009-07-24 EA EA201170255A patent/EA018080B1/ru unknown
- 2009-07-24 KR KR1020117004383A patent/KR101711911B1/ko active IP Right Grant
- 2009-07-24 US US13/055,936 patent/US8853240B2/en active Active
- 2009-07-24 KR KR1020117004384A patent/KR101676391B1/ko active IP Right Grant
- 2009-07-24 JP JP2011519188A patent/JP5559168B2/ja active Active
- 2009-07-24 CN CN200980129088.4A patent/CN102105471B/zh active Active
- 2009-07-24 EA EA201170257A patent/EA018587B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-07-24 CN CN2009801291247A patent/CN102105472B/zh active Active
- 2009-07-24 SI SI200930582T patent/SI2346864T1/sl unknown
- 2009-07-24 NZ NZ590646A patent/NZ590646A/en unknown
- 2009-07-24 ME MEP-2014-72A patent/ME02046B/me unknown
- 2009-07-24 AU AU2009273143A patent/AU2009273143B2/en active Active
- 2009-07-24 EP EP09781072.5A patent/EP2361251B1/en active Active
- 2009-07-24 RS RS20130214A patent/RS52823B/en unknown
- 2009-07-24 UY UY0001032006A patent/UY32006A/es active IP Right Grant
- 2009-07-24 PL PL09781072T patent/PL2361251T3/pl unknown
- 2009-07-24 WO PCT/EP2009/059604 patent/WO2010010190A1/en active Application Filing
- 2009-07-24 ES ES09781072.5T patent/ES2485913T3/es active Active
- 2009-07-24 BR BRPI0916659A patent/BRPI0916659B8/pt active IP Right Grant
- 2009-07-24 SI SI200930973T patent/SI2361251T1/sl unknown
- 2009-07-24 MX MX2011000758A patent/MX2011000758A/es active IP Right Grant
- 2009-07-24 DK DK09781073.3T patent/DK2346864T3/da active
- 2009-07-24 PE PE2009000989A patent/PE20100152A1/es active IP Right Grant
- 2009-07-24 JP JP2011519189A patent/JP5480261B2/ja active Active
- 2009-07-24 CA CA2730757A patent/CA2730757A1/en not_active Abandoned
- 2009-07-24 EP EP09781073A patent/EP2346864B1/en active Active
- 2009-07-24 CA CA2730762A patent/CA2730762C/en active Active
- 2009-07-24 PT PT97810733T patent/PT2346864E/pt unknown
- 2009-07-24 BR BRPI0916862A patent/BRPI0916862B8/pt active IP Right Grant
- 2009-07-24 MX MX2011000756A patent/MX2011000756A/es active IP Right Grant
- 2009-07-24 MY MYPI20093101A patent/MY157615A/en unknown
- 2009-07-24 AU AU2009273144A patent/AU2009273144B2/en active Active
- 2009-07-24 PT PT97810725T patent/PT2361251E/pt unknown
- 2009-07-24 WO PCT/EP2009/059605 patent/WO2010010191A1/en active Application Filing
- 2009-07-24 DK DK09781072.5T patent/DK2361251T3/da active
- 2009-07-24 US US12/508,950 patent/US8242274B2/en active Active
-
2010
- 2010-12-26 IL IL210261A patent/IL210261A/en active IP Right Grant
- 2010-12-26 IL IL210262A patent/IL210262A/en active IP Right Grant
-
2011
- 2011-01-14 ZA ZA2011/00396A patent/ZA201100396B/en unknown
- 2011-01-18 DO DO2011000022A patent/DOP2011000022A/es unknown
- 2011-01-18 ZA ZA2011/00472A patent/ZA201100472B/en unknown
- 2011-02-11 MA MA33602A patent/MA32551B1/fr unknown
- 2011-02-16 CR CR20110092A patent/CR20110092A/es unknown
- 2011-02-24 CO CO11022531A patent/CO6361925A2/es active IP Right Grant
- 2011-11-30 HK HK11112985.9A patent/HK1158634A1/xx unknown
- 2011-11-30 HK HK11112990.2A patent/HK1158635A1/xx unknown
-
2012
- 2012-08-10 US US13/572,043 patent/US20120309784A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-04-23 HR HRP20130357AT patent/HRP20130357T1/hr unknown
- 2013-04-24 CY CY20131100335T patent/CY1113945T1/el unknown
- 2013-05-15 SM SM201300051T patent/SMT201300051B/xx unknown
-
2014
- 2014-06-17 SM SM201400072T patent/SMT201400072B/xx unknown
- 2014-07-15 HR HRP20140681AT patent/HRP20140681T1/hr unknown
- 2014-07-29 CY CY20141100572T patent/CY1115569T1/el unknown
- 2014-10-06 US US14/507,396 patent/US9415037B2/en active Active
-
2016
- 2016-08-15 US US15/236,578 patent/US10206907B2/en active Active
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003010167A1 (en) * | 2001-07-20 | 2003-02-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 8-methoxy-(1,2,4)triazolo(1,5-a)pyridine derivatives and their use as adenosine receptor ligands |
US20050222171A1 (en) * | 2004-01-22 | 2005-10-06 | Guido Bold | Organic compounds |
WO2007009773A1 (en) * | 2005-07-21 | 2007-01-25 | Novartis Ag | Pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-7-yl amine derivatives as protein kinase inhibitors |
WO2008025821A1 (en) * | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Cellzome Limited | Triazole derivatives as kinase inhibitors |
WO2008150015A1 (en) * | 2007-06-05 | 2008-12-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterobicyclic compounds as kinase inhibitors |
WO2009010530A1 (en) * | 2007-07-18 | 2009-01-22 | Novartis Ag | Bicyclic heteroaryl compounds and their use as kinase inhibitors |
WO2009017954A1 (en) * | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Phenomix Corporation | Inhibitors of jak2 kinase |
WO2009027283A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-05 | Merck Serono S.A. | Triazolopyridine compounds and their use as ask inhibitors |
WO2009047514A1 (en) * | 2007-10-10 | 2009-04-16 | Cancer Research Technology Limited | [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine and [1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine compounds and their use |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NETTEKOVEN MATTHIAS ET AL.: "Synthetic access to 2-amido-5-aryl-8-methoxy-triazolopyridine and 2-amido-5-morpholino-8-methoxy-triazolopyridine derivatives as potential inhibitors of the adenosine receptor subtypes" SYNTHESIS, GEORG THIEME VERLAG, STUTTGART, DE, no. 11, 1 January 2003 (2003-01-01), pages 1649-1652, XP002416826 ISSN: 0039-7881 Examples * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA018587B1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ЦИКЛОПРОПИЛКАРБОНИЛАМИНО-5-ФЕНИЛ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕГЕНЕРАТИВНЫХ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | |
JP6429954B2 (ja) | Fgfr4阻害剤としての縮環二環式ピリジル誘導体 | |
ES2664985T3 (es) | Compuestos y métodos para modulación de quinasa, e indicaciones de los mismos | |
CN105143221B (zh) | 用于治疗炎性障碍的化合物及其药物组合物 | |
ES2889757T3 (es) | Compuestos y procedimientos para la modulación de quinasas e indicaciones para estos | |
JP6062453B2 (ja) | 炎症性障害の治療のための新規ジヒドロピリミジノイソキノリノン及びその医薬組成物 | |
EA024743B1 (ru) | Соединение, предназначенное для лечения дегенеративных и воспалительных состояний | |
KR20210005222A (ko) | Rip1 억제 화합물 및 이를 제조하고 사용하는 방법 | |
EA028821B1 (ru) | Соединения и способы для модуляции киназ, а также показания к их применению | |
CN105339370A (zh) | 用于治疗炎症性疾病的新化合物和及其药物组合物 | |
KR20150128839A (ko) | 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도 | |
TW201625636A (zh) | (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯啶-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羥基吡咯啶-1-甲醯胺硫酸氫鹽結晶型 | |
EA024068B1 (ru) | Производные бициклических гетероциклов для лечения пульмонарной артериальной гипертонии | |
JP6472454B2 (ja) | 炎症性疾患治療のためのベンゾイミダゾール誘導体及びその医薬組成物 | |
CN104379173A (zh) | 用于治疗炎症的氨基三唑并吡啶及其药物组合物 | |
CN107108579A (zh) | 作为adamts抑制剂用于治疗骨关节炎的5‑[(哌嗪‑1‑基)‑3‑氧代‑丙基]‑咪唑烷‑2,4‑二酮衍生物 | |
KR20190100337A (ko) | 피라졸로피리미딘 화합물 및 이의 사용 방법 | |
KR102511209B1 (ko) | 벤즈이미다졸 유도체 및 염증 질환의 치료를 위한 그의 약학 조성물 | |
SA108290827B1 (ar) | مشتقات ثنائية الحلقة من أجل الاستخدام في علاج الحالات المتعلقة بمستقبل الأندروجين - 155 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |