KR20110053435A - 퇴행성 및 염증성 질병의 치료에 유용한 신규 화합물 - Google Patents

퇴행성 및 염증성 질병의 치료에 유용한 신규 화합물 Download PDF

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KR20110053435A
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Abstract

하기 화학식 I에 의해 나타내는 화학식을 갖는 신규의 [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 화합물을 개시한다:
Figure pct00087

상기 화합물은 약학 조성물로서 제조될 수도 있으며, 인간을 포함한 포유동물에서 비 제한적으로 예를 들어 연골 퇴화, 뼈 및/또는 관절 퇴화를 수반하는 질병, 예를 들어 골관절염; 및/또는 염증 또는 면역 반응을 수반하는 병, 예를 들어 크론병, 류머티스성 관절염, 건선, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식, 비염), 소아특발성 관절염, 대장염, 염증성 장 질병, 내독소-유발된 질병 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전의 원인이 되는 만성 내독소 상태), 연골 전환의 장애를 수반하는 질병(예를 들어 연골세포의 이화작용성 자극을 수반하는 질병), 선천성 연골 기형, IL6의 과다분비와 관련된 질병 및 이식 거부(예를 들어 기관 이식편 거부) 및 증식성 질병을 포함한 다양한 병의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.

Description

퇴행성 및 염증성 질병의 치료에 유용한 신규 화합물 {NOVEL COMPOUNDS USEFUL FOR THE TREATMENT OF DEGENERATIVE AND INFLAMMATORY DISEASES}
본 발명은 연골의 퇴화, 관절 퇴행 및 상기와 같은 퇴화 및/또는 염증을 수반하는 질병의 조절과 관련된 타이로신 키타제 과, JAK의 억제제인 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 연골 퇴화, 뼈 및/또는 관절 퇴화를 수반하는 질병, 염증 또는 면역 반응을 수반하는 병, 내독소-유발된 질병 상태, 연골 전환의 장애를 수반하는 질병(예를 들어 연골세포의 이화작용성 자극을 수반하는 질병), 선천성 연골 기형, IL6의 과다분비와 관련된 질병 및 이식 거부(예를 들어 기관 이식편 거부)의 치료 및/또는 예방 방법; 및/또는 본 발명의 화합물을 투여함으로써 연골 퇴화, 관절 퇴화 및/또는 염증을 수반하는 질병을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.
야누스 키나제(JAK)는 막 수용체로부터 STAT 전사 인자로의 사이토킨 신호전달을 도입하는 세포질 타이로신 키나제이다. 4 개의 JAK 과 구성원, JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2가 개시되어 있다. 상기 사이토킨이 그의 수용체에 결합 시, JAK 과 구성원들은 서로 자기- 및/또는 트랜스인산화한 다음, STAT의 인산화에 이어서 핵으로 이동하여 전사를 조절한다. JAK-STAT 세포 내 신호 전달은 인터페론, 대부분의 인터류킨 뿐만 아니라 다양한 사이토킨 및 내분비 인자들, 예를 들어 EPO, TPO, GH, OSM, LIF, CNTF, GM-CSF, PRL을 조작한다(Vainchenker W. et al.(2008)).
유전자 모델 및 소 분자 JAK 억제제의 조합 연구는 여러 JAK의 치료 가능성을 밝혔다. JAK3는 면역-억제 표적으로서 마우스 및 인간 유전학에 의해 확인된다(O'Shea J. et al.(2004)). JAK3 억제제는 초기에 기관 이식펀 거부에 대해서, 그러나 나중에는 또한 다른 면역-염증성 징후, 예를 들어 류머티스성 관절염(RA), 건선 및 크론병에 대해 성공적으로 임상 개발되었다(http://clinicaltrials.gov/).
TYK2는 면역-염증성 질병에 대한 잠재적인 표적이며, 인간 유전학 및 마우스 녹-아웃 연구에 의해 확인된다(Levy D. and Loomis C.(2007)).
JAK1은 면역-염증성 질병 분야에서 신규의 표적이다. JAK1은 다른 JAK와 이종이량체화하여 사이토킨-유발된 염증-전 신호전달을 도입한다. 따라서, JAK1 및/또는 다른 JAK의 억제는 일련의 염증 상태뿐만 아니라 JAK-매개된 신호 전달에 의해 유발되는 다른 질병들에 대해 치료 이점을 갖는 것으로 예상된다.
발명의 배경
연골은 연골세포가 주 세포 성분이 무혈관 조직이다. 정상적인 관절 연골에서 연골세포는 상기 조직 부피의 대략 5%를 차지하는 반면, 세포 외 기질이 상기 조직의 나머지 95%를 구성한다. 상기 연골세포는 상기 기질의 성분들, 주로 프로테오글리칸 및 콜라겐을 분비하고, 이들은 차례로 상기 연골세포에 역학적 스트레스 하에서 상기 세포의 생존에 적합한 환경을 공급한다. 연골에서, II형 콜라겐은 IX형 단백질 콜라겐과 함께 고형의 원섬유-형 구조로 배열되어 연골에 큰 역학 강도를 제공한다. 상기 프로테오글리칸은 물을 흡수할 수 있으며 상기 연골의 탄력성 및 충격 흡수 성질에 기여한다.
관절에서 연골의 기능상 역할들 중 하나는 뼈들이 서로 매끄럽게 관절로 이어지게 하는 것이다. 따라서 관절 연골의 상실은 뼈들이 서로에 대해 마찰을 일으키게 하여 통증과 이동성의 상실에 이르게 한다. 연골의 퇴화는 다양한 원인들을 가질 수 있다. 예를 들어 류머티스성 관절염과 같은 염증성 관절염에서, 연골 퇴화는 염증을 일으킨 조직(예를 들어 염증을 일으킨 활액막)에 의한 프로테아제(예를 들어 콜라게나제)의 분비에 의해 유발된다. 연골 퇴화는 또한 사고 또는 수술, 또는 지나친 하중 또는 '마모 및 인열'로 인한 연골 손상의 결과일 수 있다. 상기와 같은 손상 후에 연골 조직을 재생하는 능력은 제한된다. 손상된 연골에서 연골세포들은 종종 감소된 연골 합성(동화작용) 활성 및/또는 증가된 연골 퇴화(이화작용) 활성을 나타낸다.
연골의 퇴행은 다양한 질병들의 특징이며, 상기 질병 중에서도 류머티스성 관절염 및 골관절염이 가장 두드러진다. 류머티스성 관절염(RA)은 염증 및 관절 구조의 파괴를 특징으로 하는, 만성적인 관절 퇴행성 질병이다. 상기 질병이 억제되지 않으면, 관절 기능의 상실로 인해 실질적인 불구 및 통증 및 심지어 조기 사망에 이르게 된다. 따라서 RA 치료의 목적은 상기 질병을 늦추는 것이 아니라 관절 파괴를 멈추기 위해 질병을 소실시키는 것이다. 상기 질병 과정의 중증도 이외에, RA의 높은 유병률(세계적으로 성인의 ∼0.8%가 앓고 있다)은 높은 사회-경제적 영향을 의미한다(RA에 대한 고찰에 대해서, 문헌[Smolen and Steiner(2003); Lee and Weinblatt(2001); Choy and Panayi(2001); O'Dell(2004) and Firestein(2003)]을 참조한다).
골관절염(또한 OA, 또는 마모 관절염으로도 지칭된다)은 가장 통상적인 형태의 관절염이며 관절 연골의 상실을 특징으로 하고, 종종 뼈의 비대 및 통증과 연관된다. 상기 질병은 주로 손 및 체중-관련 관절, 예를 들어 무릎, 고관절 및 척추를 침범한다. 상기 과정은 연골을 희박화한다. 표면 영역이 상기 희박화로 인해 사라진 경우, I 등급 관절염에 도달하고; 접하는 표면 영역이 사라진 경우, II 등급 관절염에 도달한다. 퇴행 및 파괴의 진전된 수준들이 존재하며, 이들은 연골밑 뼈와 경계를 이루는 깊고 석회화된 연골 층을 침범한다. 골관절염에 대한 광범위한 고찰에 대해서 문헌[Wieland et al., 2005]을 참조한다.
골관절염 상태의 발생에 대한 임상적 표시는 증가된 관절 부피, 통증, 마찰음 및 기능성 불구이며 관절의 통증 및 감소된 이동성에 이르게 된다. 질병이 더욱 진행하는 경우, 정지 통증이 나타난다. 상기 상태가 교정 및/또는 치료 없이 지속되는 경우, 관절이 파괴되어 불구에 이른다. 이때 전치환술에 의한 교체 수술이 요구된다.
골관절 질병 중에 나타나는 관절 연골 장애의 교정을 위한 치료 방법들이 개발되었으나, 지금까지 이들 중 어느 것도 원위치 및 생체 내에서 관절 연골의 재생을 매개할 수 없었다.
골관절염은 치료하기가 어렵다. 현재, 완치는 가능하지 않으며 치료는 통증의 완화 및 감염된 관절이 불구가 되는 것을 막는데 초점을 두고 있다. 통상적인 치료는 비-스테로이드성 소염 약물(NSAID)의 사용을 포함한다. 콘드로이친 및 글루코사민과 같은 건강기능식품들이 골관절염의 치료에 안전하고 유효한 옵션으로서 주장되었지만, 최근의 임상 시험은 상기 둘 모두의 치료가 골관절염과 관련된 통증을 감소시키지 못함을 밝혔다(Clegg et al., 2006). 이와 함께, 질병 개질 골관절염 약물들을 입수할 수 없다.
심한 경우, 관절 교체가 필요할 수도 있다. 이는 고관절 및 무릎의 경우 특히 그렇다. 관절이 매우 고통스럽고 교체될 수 없다면, 상기 관절을 융합시킬 수도 있다. 상기 시술은 통증을 중단시키지만, 관절 기능의 영구적인 상실을 발생시켜 걷고 구부리기 어렵게 만든다.
또 다른 가능한 치료는 배양된 자가 연골세포의 이식이다. 여기에서, 연골 세포 물질을 환자로부터 취하고, 실험실로 보내어 확대시킨다. 이어서 상기 물질을 손상된 조직에 이식하여 상기 조직의 결함을 덮는다.
또 다른 치료는 활액의 유동성을 일시적으로 개선하여, 자유로운 이동의 거의 즉각적인 지각 및 통증의 현저한 감소를 생성시키는 물질인 하이란(Hylan) G-F 20(예를 들어 Synvisc(등록상표), Hyalgan(등록상표), Artz(등록상표))의 관절 내 주입을 포함한다.
다른 보고된 방법들로는 건, 골막, 근막, 근육 또는 연골막 이식편의 적용; 섬유소 또는 배양된 연골세포의 이식; 합성 기질, 예를 들어 콜라겐, 탄소 섬유의 이식; 전자기장의 투여가 있다. 이들은 모두, 가중된 하중을 지탱하지도 못하고 정상적인 움직임을 갖는 관절 기능의 회복을 허용하지도 못하는 불량한 품질을 생성시키는 최소한의 불완전한 효과를 보고하였다.
동화 과정의 자극, 이화 과정의 차단, 또는 이들 둘의 조합은 연골의 안정화, 및 추정 상 심지어 상기 손상의 역전을 생성시키고, 따라서 상기 질병의 추가적인 진행을 방지할 수도 있다. 다양한 촉발제들이 연골세포의 동화작용 자극을 자극할 수 있다. 인슐린형 성장 인자-I(IGF-I)는 활액 중의 탁월한 동화작용성 성장 인자이며 프로테오글리칸과 콜라겐 모두의 합성을 자극한다. 또한 뼈 형태발생 단백질(BMP) 과의 구성원들, 현저하게는 BMP2, BMP4, BMP6 및 BMP7, 및 인간 형질전환성 성장 인자-β(TGF-β) 과의 구성원들이 연골세포 동화작용성 자극을 유도할 수 있음이 입증되었다(Chubinskaya and Kuettner, 2003). 연골세포의 동화작용성 자극을 유도하는 화합물이 최근에 확인되었다(US 6,500,854; EP 1 391 211). 그러나, 이들 화합물의 대부분은 심각한 부작용을 나타내며, 결과적으로 상기 부작용없이 연골세포 분화를 자극하는 화합물이 대단히 필요하다.
반데그힌스테(Vandeghinste) 등(WO 2005/124342)은 억제가 OA를 포함한 여러 질병에 대해 치료학적 관련성을 가질 수도 있는 표적으로서 JAK1을 발견하였다. JAK1은 사이토킨 수용체-매개된 세포 내 신호 전달에 연루된, 세포질 타이로신 키나제의 야누스 키나제(JAK) 과에 속한다. 상기 JAK 과는 4 개의 구성원, 즉 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2로 이루어진다. JAK는 사이토킨 수용체에 모여들고, 상기 사이토킨에 결합 시 상기 사이토킨 수용체 및 공유된 수용체 서브유닛(통상적인 감마-c 쇄, gp130)이 이종이량체화가 이어진다. 이어서 JAK는 또 다른 JAK에 의한 자기- 및/또는 트랜스인산화에 의해 활성화되어, 상기 수용체들의 인산화 및 상기 신호 전달인자 및 전사 활성인자(STAT)의 구성원들의 보충 및 인산화를 생성시킨다. 인산화된 STAT는 이량체화하고 상기가 사이토킨-반응성 유전자의 인헨서 부위에 결합하는 핵으로 전위한다. 마우스에서 JAK1 유전자의 녹아웃은 JAK1이 발생 중 필수적이고 필요한 역할을 한다는 것을 입증하였다, 즉 JAK1 -/- 마우스는 출생 후 24 시간 내에 죽고 림프구 발생이 심각하게 손상되었다. 더욱이, JAK1 -/- 세포는 II 부류 사이토킨 수용체, 신호전달을 위해 감마-c 서브유닛을 사용하는 사이토킨 수용체 및 신호전달을 위해 gp130 서브유닛을 사용하는 사이노킨 수용체 과를 사용하는 사이토킨들에 반응성이 아니거나 덜 반응성이었다(Rodig et al., 1998).
다양한 그룹들이 연골세포 생물학에서 JAK-STAT 신호에 연루되었다. 리(Lie) 등(2001)은 온코스타틴 M이 JAK/STAT 및 MAPK 신호전달 경로의 활성화에 의해 1차 연골세포에서 MMP 및 TIMP3 유전자 발현을 유도함을 보였다. 오사키(Osaki) 등(2003)은 연골세포에서 콜라겐 II의 인터페론-감마 매개된 억제가 JAK-STAT 신호 전달을 수반함을 보였다. IL1-베타는 기질 성분의 발현을 감소시키고 콜라게나제 및 유도 가능한 산화 질소 신타제(NOS2)(산화 질소(NO)의 생산을 매개한다)의 발현을 유도함으로써 연골 이화작용을 유도한다. 오테로(Otero) 등(2005)은 렙틴 및 IL1-베타가 연골세포에서 NO 생산 및 NOS2 mRNA의 발현을 상승적으로 유도하고 이는 JAK 억제제에 의해 차단됨을 보였다. 레젠드레(Legendre) 등(2003)은 IL6/IL6 수용체가 소 관절 연골세포에서 연골-특이적 기질 유전자 콜라겐 II, 아그레칸 코어 및 링크 단백질의 하향조절을 유도하고, 이는 JAK/STAT 신호 전달에 의해 매개됨을 보였다. 따라서, 이러한 관찰들은 연골 항상성에서 JAK 키나제 활성에 대한 역할 및 JAK 키나제 억제제의 치료 기회를 암시한다.
JAK 과 구성원들은 골수증식성 질환을 포함한 추가적인 병들에 연루되었으며(O'Sullivan et al, 2007, Mol Immunol. 44(10):2497-506), 여기에서 JAK2의 돌연변이가 확인되었다. 이는 JAK, 특히 JAK2의 억제제가 또한 골수증식성 질환의 치료에 사용될 수도 있음을 가리킨다. 또한, JAK 과, 특히 JAK1, JAK2 및 JAK3는 암, 특히 백혈병, 예를 들어 급성 골수성 백혈병(O'Sullivan et al, 2007, Mol Immunol. 44(10):2497-506; Xiang et al., 2008, "급성 골수성 백혈병 환자에서 체세포 JAK1 돌연변이의 확인" Blood First Edition Paper, prepublished online December 26, 2007; DIO 10.1182/blood-2007-05-090308) 및 급성 림프모구성 백혈병(Mullighan et al, 2009) 또는 고형 종양, 예를 들어 자궁 평활근육종(Constantinescu et al., 2007, Trends in Biochemical Sciences 33(3):122-131), 전립선 암(Tam et al., 2007, British Journal of Cancer, 97, 378-383)과 관련지어져 왔다. 이러한 결과들은 JAK, 특히 JAK1 및/또는 JAK2의 억제제가 또한 암(백혈병 및 고형 종양, 예를 들어 자궁 평활근육종, 전립선 암)의 치료에 유용성을 가질 수도 있음을 가리킨다.
또한, 캐슬만씨 병, 다발성 골수종, 사구체간질 증식성 사구체신염, 건선 및 카포시 육종은 사이토킨 IL-6의 과다분비로 인한 듯하며, 그의 생물학적 효과는 세포 내 JAK-STAT 신호에 의해 매개된다(Tetsuji Naka, Norihiro Nishimoto and Tadamitsu Kishimoto, Arthritis Res 2002, 4(suppl 3):S233-S242). 상기 결과는 JKA의 억제제가 또한 상기 질병의 치료에서도 유용성을 발견할 수 있음을 나타낸다.
자가면역 질병과의 연계성이 JAK3 및 Tyk2에 대해서 확립되었다. JAK3뿐만 아니라 상향 신호전달 성분 감마-c 수용체 쇄 및 IL7 수용체의 돌연변이는 합해서 인간 중증복합면역결핍증 사례의 ∼70%에 달하는 것으로 생각된다('Oshea et al., 2004). JAK1은 감마-c 수용체 쇄로부터의 신호 전달에서 JAK3와 협력함에 주목한다. Tyk2 다형성이 전신 홍반성 루프스(SLE)에서 나타난다(O'Sullivan et al., 2007, Mol Immunol. 44(10):2497-506). 따라서, 상기 JAK 과의 표적화는 면역-염증 분야에 치료 기회를 제공할 수도 있다.
현행 요법들은 만족스럽지 않으며 따라서 연골 퇴화, 뼈 및/또는 관절 퇴화를 수반하는 질병, 예를 들어 골관절염; 및/또는 염증 또는 면역 반응을 수반하는 병, 예를 들어 크론병, 류머티스성 관절염, 건선, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식, 비염), 소아특발성 관절염, 대장염, 염증성 장 질병, 내독소-유발된 질병 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전의 원인이 되는 만성 내독소 상태), 연골 전환의 장애를 수반하는 질병(예를 들어 연골세포의 이화작용성 자극을 수반하는 질병), 선천성 연골 기형, IL6의 과다분비와 관련된 질병 및 이식 거부(예를 들어 기관 이식편 거부)의 치료에 사용될 수 있는 추가의 화합물들을 확인할 필요가 여전히 존재한다. JAK의 억제제는 또한 증식성 질병의 치료에서 용도를 찾을 수 있다. 특히 JAK의 억제제는 암, 특히 백혈병 및 고형 종양(예를 들어 자궁 평활근육종, 전립선 암)의 치료에서 용도가 발견된다.
따라서 본 발명은 화합물, 그의 제조 방법 및 적합한 약학 담체와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 약제를 제공한다. 본 발명은 또한 퇴행성 관절 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명 화합물의 용도를 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 JAK의 억제제가 연골 퇴화, 뼈 및/또는 관절 퇴화를 수반하는 질병, 예를 들어 골관절염; 및/또는 염증 또는 면역 반응을 수반하는 병, 예를 들어 크론병, 류머티스성 관절염, 건선, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식, 비염), 소아특발성 관절염, 대장염, 염증성 장 질병, 내독소-유발된 질병 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전의 원인이 되는 만성 내독소 상태), 연골 전환의 장애를 수반하는 질병(예를 들어 연골세포의 이화작용성 자극을 수반하는 질병), 선천성 연골 기형, IL6의 과다분비와 관련된 질병 및 이식 거부(예를 들어 기관 이식편 거부)의 치료에 유용하다는 발견을 기본으로 한다. JAK의 억제제는 또한 증식성 질병의 치료에서 용도를 찾을 수 있다. 특히 JAK의 억제제는 암, 특히 백혈병 및 고형 종양(예를 들어 자궁 평활근육종, 전립선 암)의 치료에서 용도가 발견된다. 본 발명은 또한 상기 화합물들의 제조 방법, 상기 화합물들을 포함하는 약학 조성물, 및 본 발명의 화합물을 투여함으로써 연골 퇴화, 관절 퇴화 및/또는 염증을 수반하는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명의 첫 번째 태양에서, 하기 화학식 I를 갖는 1,2,4-트라이아졸로[1,5-a]피리딘 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물을 개시한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
Cy1은 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되고;
L1은 단일 결합, -O-, -C(O)-, -C[=N(R4a)]-, -N(R4a)-, -CON(R4a)-, -SO2N(R4a)-, -S(O)2-, -N(R4a)CO- 및 -N(R4a)SO2- 중에서 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 아실, 치환된 아실, 치환되거나 비 치환된 아실아미노, 치환되거나 비 치환된 C1-C6 알콕시, 치환되거나 비 치환된 아미도, 치환되거나 비 치환된 아미노, 치환된 설피닐, 치환된 설포닐, 치환되거나 비 치환된 아미노설포닐, 설폰산, 설폰산 에스터, 카복시, 시아노, 치환되거나 비 치환된 C3-C7 사이클로알킬, 치환되거나 비 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 할로 및 하이드록실 중에서 선택되고;
각각의 R3a는 독립적으로 C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 아실, 치환된 아실, 치환되거나 비 치환된 아실아미노, 치환되거나 비 치환된 C1-C6 알콕시, 치환되거나 비 치환된 아미도, 알콕시카보닐, 치환된 알콕시카보닐, 아릴알킬옥시, 치환된아릴알킬옥시, 치환되거나 비 치환된 아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 설파닐, 치환된 설피닐, 치환된 설포닐, 치환되거나 비 치환된 아미노설포닐, 설폰산, 설폰산 에스터, 아지도, 카복시, 시아노, 치환되거나 비 치환된 C3-C7 사이클로알킬, 치환되거나 비 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 할로, 치환되거나 비 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 나이트로 및 티올 중에서 선택되고;
R2a는 치환되거나 비 치환된 C1-C6 알킬 및 치환되거나 비 치환된 C3-C7 사이클로알킬 중에서 선택되고;
R3b는 독립적으로 치환되거나 비 치환된 아릴, 치환되거나 비 치환된 C3-C7 사이클로알킬, 치환되거나 비 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 중에서 선택되거나; 또는 R3b는 독립적으로 O-R3c, CO-R3c, 및 CON(R4a)-R3c 중에서 선택되고; R3c는 독립적으로 치환되거나 비 치환된 아릴, 치환되거나 비 치환된 C3-C7 사이클로알킬, 치환되거나 비 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 중에서 선택되고;
각각의 R4a, R4b 및 R4c는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 및 치환된 C3-C7 사이클로알킬 중에서 선택되고;
m1은 0, 1 또는 2이고; m2는 0, 1, 2 또는 3이고; n1은 0, 1, 2, 3 또는 4이나; 단
L1이 -O-, -N(R4a)-, -CON(R4a)- 또는 -SO2N(R4a)-이고, R3b가 사이클로알킬, 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 이외의 것인 경우, n1은 1, 2, 3 또는 4이다.
보다 특정한 실시태양에서, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물은 하기 화학식 VIa에 따른다:
[화학식 VIa]
Figure pct00002
추가의 태양에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 약학 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 상기 태양에서, 상기 약학 조성물은 본 발명에 개시된 화합물들 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 더욱이, 본 발명에 개시된 약학 조성물 및 치료 방법에 유용한 본 발명의 화합물들은 모두 제조 및 사용 시 약학적으로 허용 가능하다.
본 발명의 추가의 태양에서, 본 발명은 본 발명에 나열된 것들 중에서 선택된 병 및 특히 이상 JAK 활성과 관련될 수도 있는 상기와 같은 병, 예를 들어 연골 퇴화, 뼈 및/또는 관절 퇴화를 수반하는 질병, 예를 들어 골관절염; 및/또는 염증 또는 면역 반응을 수반하는 병, 예를 들어 크론병, 류머티스성 관절염, 건선, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식, 비염), 소아특발성 관절염, 대장염, 염증성 장 질병, 내독소-유발된 질병 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전의 원인이 되는 만성 내독소 상태), 연골 전환의 장애를 수반하는 질병(예를 들어 연골세포의 이화작용성 자극을 수반하는 질병), 선천성 연골 기형, IL6의 과다분비와 관련된 질병 및 이식 거부(예를 들어 기관 이식편 거부)에 걸리기 쉽거나 또는 걸린 포유동물의 치료 방법을 제공한다. JAK의 억제제는 또한 증식성 질병의 치료에서 용도를 찾을 수 있다. 특히 JAK의 억제제는 암, 특히 백혈병 및 고형 종양(예를 들어 자궁 평활근육종, 전립선 암)의 치료에서 용도가 발견된다. 특정 실시태양에서, 본 발명은 염증, 예를 들어 류머티스성 관절염, 소아특발성 관절염, 건선, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식, 비염), 염증성 장 질병(예를 들어 크론병, 대장염), 내독소-유발된 질병 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전의 원인이 되는 만성 내독소 상태), 및 기관 이식편 거부; 및 연골, 뼈 및/또는 관절 퇴화 또는 퇴행, 예를 들어 골 관절염 중에서 선택된 병의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 본 발명에 개시된 약학 조성물들 또는 화합물들 중 하나 이상을 투여함을 포함한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 증식성 질환, 특히 암, (예를 들어 고형 종양), 백혈병, 다발성 골수종 또는 건선에 걸리기 쉽거나 또는 걸린 포유동물의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 본 발명에 개시된 약학 조성물들 또는 화합물들 중 하나 이상을 투여함을 포함한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 연골 퇴화, 뼈 및/또는 관절 퇴화를 수반하는 질병, 예를 들어 골관절염; 및/또는 염증 또는 면역 반응을 수반하는 병, 예를 들어 크론병, 류머티스성 관절염, 건선, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식, 비염), 소아특발성 관절염, 대장염, 염증성 장 질병, 내독소-유발된 질병 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전의 원인이 되는 만성 내독소 상태), 연골 전환의 장애를 수반하는 질병(예를 들어 연골세포의 이화작용성 자극을 수반하는 질병), 선천성 연골 기형, IL6의 과다분비와 관련된 질병 및 이식 거부(예를 들어 기관 이식편 거부) 또는 증식성 질병의 치료 및/또는 예방에서 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 증식성 질환, 특히 암(예를 들어 고형 종양), 백혈병, 다발성 골수종 또는 건선에 걸리기 쉽거나 또는 걸린 포유동물의 치료 방법을 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 본 발명에 나열된 것들 중에서 선택된 병, 특히 이상 JAK 활성과 관련될 수도 있는 상기와 같은 병, 예를 들어 연골 퇴화, 뼈 및/또는 관절 퇴화를 수반하는 질병, 예를 들어 골관절염; 및/또는 염증 또는 면역 반응을 수반하는 병, 예를 들어 크론병, 류머티스성 관절염, 건선, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식, 비염), 소아특발성 관절염, 대장염, 염증성 장 질병, 내독소-유발된 질병 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전의 원인이 되는 만성 내독소 상태), 연골 전환의 장애를 수반하는 질병(예를 들어 연골세포의 이화작용성 자극을 수반하는 질병), 선천성 연골 기형, IL6의 과다분비와 관련된 질병 및 이식 거부(예를 들어 기관 이식편 거부)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. JAK의 억제제는 또한 증식성 질병의 치료에서 용도를 찾을 수 있다. 특히 JAK의 억제제는 암, 특히 백혈병 및 고형 종양(예를 들어 자궁 평활근육종, 전립선 암)의 치료에서 용도가 발견된다. 특정 실시태양에서, 상기 병은 염증, 예를 들어 류머티스성 관절염, 소아특발성 관절염, 건선, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식, 비염), 염증성 장 질병(예를 들어 크론병, 대장염), 내독소-유발된 질병 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전의 원인이 되는 만성 내독소 상태), 및 기관 이식편 거부; 및 연골, 뼈 및/또는 관절 퇴화 또는 퇴행, 예를 들어 골 관절염 중에서 선택된다.
추가의 태양에서, 본 발명은 증식성 질환, 특히 암(예를 들어 고형 종양), 백혈병, 다발성 골수종 또는 건선의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
더욱 또 다른 치료 방법의 태양에서, 본 발명은 본 발명에 개시된 바와 같은 비정상적인 JAK 활성과 일상적으로 관련된 병에 걸리기 쉽거나 걸린 포유동물의 치료 방법을 제공하며, 유효한 병-치료 또는 병-예방 량의 본 발명에 개시된 약학 조성물들 또는 화합물들 중 하나 이상을 투여함을 포함한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 비정상적인 JAK 활성과 일상적으로 관련된 병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 본 발명에서 이후에 개시되는 전형적인 합성 프로토콜 및 경로를 사용하여, 본 발명의 화합물을 합성하는 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명의 주요 목적은 JAK의 활성을 변경시킬 수 있고 따라서 일상적으로 관련될 수도 있는 임의의 질병을 예방 또는 치료할 수 있는 신규의 일련의 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 JAK의 활성과 일상적으로 관련될 수도 있는 질병 또는 그의 증상, 예를 들어 연골 및/또는 뼈 퇴화 및 관련된 염증, 및 관절 질병을 치료 또는 경감시킬 수 있는 일련의 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 더욱 추가의 목적은 JAK 활성과 관련된 질병을 포함한 다양한 질병 상태, 예를 들어 연골 퇴화, 뼈 및/또는 관절 퇴화를 수반하는 질병, 예를 들어 골관절염; 및/또는 염증 또는 면역 반응을 수반하는 병, 예를 들어 크론병, 류머티스성 관절염, 건선, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식, 비염), 소아특발성 관절염, 대장염, 염증성 장 질병, 내독소-유발된 질병 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전의 원인이 되는 만성 내독소 상태), 연골 전환의 장애를 수반하는 질병(예를 들어 연골세포의 이화작용성 자극을 수반하는 질병), 선천성 연골 기형, IL6의 과다분비와 관련된 질병 및 이식 거부(예를 들어 기관 이식편 거부)의 치료 또는 예방에 사용될 수 있는 약학 조성물을 제공하는 것이다. JAK의 억제제는 또한 증식성 질병의 치료에서 용도를 찾을 수 있다. 특히 JAK의 억제제는 암, 특히 백혈병 및 고형 종양(예를 들어 자궁 평활근육종, 전립선 암)의 치료에서 용도가 발견된다. 특정 실시태양에서, 상기 병은 염증, 예를 들어 크론병, 류머티스성 관절염, 건선, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식, 비염), 소아특발성 관절염, 대장염, 염증성 장 질병, 내독소-유발된 질병 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전의 원인이 되는 만성 내독소 상태), 및 기관 이식편 거부; 및 연골, 뼈 및/또는 관절 퇴화 또는 퇴행, 예를 들어 골 관절염 또는 암(예를 들어 고형 종양 또는 백혈병) 중에서 선택된다.
다른 목적들 및 이점들은 계속되는 상세한 설명의 고려로부터 당해 분야의 숙련가들에게 자명해질 것이다.
인간을 포함한 포유동물에서 비 제한적으로 예를 들어 연골 퇴화, 뼈 및/또는 관절 퇴화를 수반하는 질병, 예를 들어 골관절염; 및/또는 염증 또는 면역 반응을 수반하는 병, 예를 들어 크론병, 류머티스성 관절염, 건선, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식, 비염), 소아특발성 관절염, 대장염, 염증성 장 질병, 내독소-유발된 질병 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전의 원인이 되는 만성 내독소 상태), 연골 전환의 장애를 수반하는 질병(예를 들어 연골세포의 이화작용성 자극을 수반하는 질병), 선천성 연골 기형, IL6의 과다분비와 관련된 질병 및 이식 거부(예를 들어 기관 이식편 거부) 및 증식성 질병을 포함한 다양한 병의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
정의
하기의 용어들은 하기에 함께 제공된 의미들을 가짐을 의미하며 본 발명의 설명 및 의도하는 범위를 이해하는데 유용하다.
화합물, 상기와 같은 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 상기와 같은 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 포함할 수 있는 본 발명을 개시할 때, 하기의 용어들(존재하는 경우)은 달리 나타내지 않는 한 하기의 의미들을 갖는다. 하기에 정의된 부분들 중 임의의 것은 본 발명에 개시될 때 다양한 치환체들로 치환될 수 있으며, 각각의 정의는 하기에 나타낸 바와 같은 그의 범위 내에 상기와 같은 치환된 부분들을 포함하고자 함은 또한 물론이다. 달리 나타내지 않는 한, "치환된"이란 용어는 하기에 나타낸 바와 같이 정의되어야 한다. 또한 "그룹" 및 "라디칼"이란 용어는 본 발명에 사용 시 호환적으로 간주할 수 있음은 물론이다.
"하나의"란 관사는 본 발명에서 상기 관사의 문법적 목적어 중 하나 또는 하나보다 많음(즉 하나 이상)을 지칭하는데 사용될 수 있다. 예로서 "하나의 동족체"는 하나 또는 하나보다 많은 동족체를 의미한다.
'아실' 또는 '알카노일'은 라디칼 -C(O)R20을 지칭하며, 여기에서 R20은 본 발명에서 정의한 바와 같은 수소, C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 사이클로알킬메틸, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다. 전형적인 예로는 비 제한적으로 폼일, 아세틸, 사이클로헥실카보닐, 사이클로헥실메틸카보닐, 벤조일 및 벤질카보닐이 있다. 예시적인 '아실' 그룹은 -C(O)H, -C(O)-C1-C8 알킬, -C(O)-(CH2)t(C6-C10 아릴), -C(O)-(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -C(O)-(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬) 및 -C(O)-(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)이며, 여기에서 t는 0 내지 4의 정수이다.
'치환된 아실' 또는 '치환된 알카노일'은 라디칼 -C(O)R21을 지칭하며, 여기에서 R21은 독립적으로
·할로 또는 하이드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 또는
·C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 아릴알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 이들은 각각 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시로 치환된다.
'아실아미노'는 라디칼 -NR22C(O)R23을 지칭하며, 여기에서 R22는 수소, C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 아릴알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, R23은 본 발명에서 정의한 바와 같은, 수소, C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 아릴알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다. 예시적인 '아실아미노'는 비 제한적으로 폼일아미노, 아세틸아미노, 사이클로헥실카보닐아미노, 사이클로헥실메틸-카보닐아미노, 벤조일아미노 및 벤질카보닐아미노를 포함한다. 예시적인 '아실아미노' 그룹은 -NR21'C(O)-C1-C8 알킬, -NR21'C(O)-(CH2)t(C6-C10 아릴), -NR21'C(O)-(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -NR21'C(O)-(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬) 및 -NR21'C(O)-(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)이며, 여기에서 t는 0 내지 4의 정수이고 각각의 R21'은 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬을 나타낸다.
'치환된 아실아미노'는 라디칼 -NR24C(O)R25를 지칭하며, 여기에서
R24는 독립적으로
·H, 할로 또는 하이드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 또는
·C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 아릴알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 이들은 각각 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시로 치환되고;
R25는 독립적으로
·H, 할로 또는 하이드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 또는
·C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 아릴알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 이들은 각각 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록실로 치환되나; 단
R24 및 R25 중 하나 이상은 H 이외의 것이다.
'알콕시'는 그룹 -OR26을 지칭하며, 여기에서 R26은 C1-C8 알킬이다. 특정한 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, 2급-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 및 1,2-다이메틸부톡시이다. 특정한 알콕시 그룹은 저급 알콕시, 즉 탄소수 1 내지 6의 알콕시이다. 추가의 특정한 알콕시 그룹은 탄소수 1 내지 4를 갖는다.
'치환된 알콕시'는 본 발명에서 "치환된"의 정의에 인용된 그룹들 중 하나 이상으로 치환된 알콕시 그룹을 지칭하며, 특히 아미노, 치환된 아미노, C6-C10 아릴, -O-아릴, 카복실, 시아노, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 5 내지 10원 헤테로아릴, 하이드록실, 나이트로, 티오알콕시, 티오-O-아릴, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)2- 및 아릴-S(O)2-로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체, 예를 들어 1 내지 5 개의 치환체, 및 특히 1 내지 3 개의 치환체, 특히 하나의 치환체를 갖는 알콕시 그룹을 지칭한다. 예시적인 '치환된 알콕시' 그룹은 -O-(CH2)t(C6-C10 아릴), -O-(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -O-(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬) 및 -O-(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)이고, 여기에서 t는 0 내지 4의 정수이며, 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹은 자신이 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수도 있다. 특정의 예시적인 '치환된 알콕시' 그룹은 OCF3, OCH2CF3, OCH2Ph, OCH2-사이클로프로필, OCH2CH2OH, OCH2CH2NMe2이다.
'알콕시카보닐'은 라디칼 -C(O)-OR27을 지칭하며, 여기에서 R27은 본 발명에서 정의한 바와 같은 C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 사이클로알킬알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬알킬, 아르알킬, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴알킬이다. 예시적인 "알콕시카보닐" 그룹은 C(O)O-C1-C8 알킬, -C(O)O-(CH2)t(C6-C10 아릴), -C(O)O-(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -C(O)O-(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬) 및 -C(O)O-(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)이며, 여기에서 t는 1 내지 4의 정수이다.
'치환된 알콕시카보닐'은 라디칼 -C(O)-OR28을 지칭하며, 여기에서 R28은
·C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 사이클로알킬알킬, 또는 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬알킬(이들은 각각 할로, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 또는 하이드록시로 치환된다); 또는
·C6-C10 아르알킬, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴알킬이며, 이들은 각각 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록실로 치환된다.
'알킬'은 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 분지된 지방족 탄화수소를 의미한다. 특정의 알킬은 탄소수 1 내지 12를 갖는다. 보다 특히 탄소수 1 내지 6을 갖는 저급 알킬이다. 추가의 특정 그룹은 탄소수 1 내지 4를 갖는다. 예시적인 직쇄 그룹으로는 메틸, 에틸 n-프로필 및 n-부틸이 있다. 분지된은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 선형 알킬 쇄에 부착됨을 의미하며, 예시적인 분지쇄 그룹으로는 아이소프로필, 아이소-부틸, t-부틸 및 아이소아밀이 있다.
'치환된 알킬'은 본 발명에서 "치환된"의 정의에 인용된 그룹들 중 하나 이상으로 치환된 상기 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 지칭하며, 특히 아실, 아실아미노, 아실옥시(-O-아실 또는 -OC(O)R20), 알콕시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐아미노(-NR"-알콕시카보닐 또는 -NH-C(O)-OR27), 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐(카바모일 또는 아미도 또는 -C(O)-NR"2), 아미노카보닐아미노(-NR"-C(O)-NR"2), 아미노카보닐옥시(-OC(O)NR"2), 아미노설포닐, 설포닐아미노, 아릴, -O-아릴, 아지도, 카복실, 시아노, 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, 헤테로아릴, 나이트로, 티올, -S-알킬, -S-아릴, -S(O)-알킬, -S(O)-아릴, -S(O)2-알킬 및 -S(O)2아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체, 예를 들어 1 내지 5 개의 치환체, 및 특히 1 내지 3 개의 치환체, 특히 하나의 치환체를 갖는 알콕시 그룹을 지칭한다. 특정 실시태양에서 '치환된 알킬'은 할로, 시아노, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아지도, -NR"'SO2R", -SO2NR"R"', -C(O)R", -C(O)OR", -OC(O)R", -NR"'C(O)R", -C(O)NR"R"', -NR"R"' 또는 -(CR"'R"")mOR"'로 치환된 C1-C8 알킬 그룹을 지칭하며; 여기에서 각각의 R"는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬) 및 -(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클로알킬) 중에서 선택되고, 여기에서 t는 0 내지 4의 정수이며, 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹은 자신이 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수도 있다. R"' 및 R""는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬을 나타낸다.
'아미노'는 라디칼 -NH2를 지칭한다.
'치환된 아미노'는 본 발명에서 "치환된"의 정의에 인용된 그룹들 중 하나 이상으로 치환된 아미노 그룹을 지칭하며, 특히 그룹 -N(R33)2을 지칭하고, 여기에서 각각의 R23은 독립적으로
·수소, C1-C8 알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 C3-C10 사이클로알킬;
·할로 또는 하이드록시로 치환된 C1-C8 알킬;
·-(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬) 또는 -(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)(여기에서 t는 0 내지 8의 정수이고 이들은 각각 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환된다)
중에서 선택되고;
·2 개의 R33은 모두 결합하여 알킬렌 그룹을 형성한다.
2 개의 R33 그룹이 모두 수소인 경우, -N(R33)2은 아미노 그룹이다. 예시적인 '치환된 아미노' 그룹은 -NR33'-C1-C8 알킬, -NR33'-(CH2)t(C6-C10 아릴), -NR33'-(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -NR33'-(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬) 및 -NR33'-(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)이고, 여기에서 t는 0 내지 4의 정수이며 각각의 R33'은 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬을 나타내고; 존재하는 임의의 알킬 그룹은 자신이 할로, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 또는 하이드록시에 의해 치환될 수도 있으며; 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹은 자신이 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수도 있다. 의심을 피하기 위해서 "치환된 아미노"란 용어는 하기 정의된 바와 같은 알킬아미노, 치환된 알킬아미노, 알킬아릴아미노, 치환된 알킬아릴아미노, 아릴아미노, 치환된 아릴아미노, 다이알킬아미노 및 치환된 다이알킬아미노 그룹들을 포함한다.
"아미노설포닐" 또는 "설폰아미드"는 라디칼 -S(O2)NH2를 지칭한다.
"치환된 아미노설포닐" 또는 "치환된 설폰아미드"는 라디칼 -S(O2)N(R48)2를 지칭하며, 여기에서 각각의 R48은 독립적으로
·H, C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 아르알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬;
·할로 또는 하이드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 및
·C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 아르알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬(이들은 각각 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환된다)
중에서 선택되나; 단
하나 이상의 R48은 H 이외의 것이다.
예시적인 '치환된 아미노설포닐' 또는 '치환된 설폰아미드' 그룹은 -S(O2)N(R48')-C1-C8 알킬, -S(O2)N(R48')-(CH2)t(C6-C10 아릴), -S(O2)N(R48')-(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -S(O2)N(R48')-(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬) 및 -S(O2)N(R48')-(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)이고, 여기에서 t는 0 내지 4의 정수이며 각각의 R48'은 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬을 나타내고; 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹은 자신이 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수도 있다.
'아르알킬' 또는 '아릴알킬'은 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 아릴 그룹으로 치환된, 상기 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 지칭한다. 특정한 아르알킬 또는 아릴알킬 그룹은 하나의 아릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹이다.
'치환된 아르알킬' 또는 '치환된 아릴알킬'은 하나 이상의 아릴 그룹으로 치환된, 상기 정의한 바와 같은 알킬 그룹이고; 존재하는 임의의 아릴 그룹 중 하나 이상은 자신이 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 시아노, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수도 있다.
'아릴'은 모 원자 고리 시스템의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 1가 방향족 탄화수소 그룹을 지칭한다. 특히 아릴은 5 내지 12 개의 고리 구성원, 보다 대개는 6 내지 10 개의 고리 구성원을 포함하는 모노-사이클릭 또는 폴리-사이클릭 방향족 고리 구조를 지칭한다. 상기 아릴 그룹이 모노사이클릭 고리 시스템인 경우, 상기는 우선적으로 탄소수 6을 함유한다. 전형적인 아릴 그룹으로는 비 제한적으로 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세펜안트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오르안텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥사렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥타렌, 오바렌, 펜타-2,4-다이엔, 펜타센, 펜타렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 펜안트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트라이페닐렌 및 트라이나프탈렌으로부터 유도된 그룹들이 있다. 특히 아릴 그룹은 페닐, 나프틸, 인데닐, 및 테트라하이드로나프틸을 포함한다.
'치환된 아릴'은 본 발명에서 '치환된'의 정의에 인용된 그룹들 중 하나 이상으로 치환된 아릴 그룹을 지칭하며, 특히 하나 이상의 치환체, 예를 들어 1 내지 5 개의 치환체, 특히 1 내지 3 개의 치환체, 특히 하나의 치환체로 임의로 치환될 수도 있는 아릴 그룹을 지칭한다. '치환된 아릴'은 할로, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 할로알콕시, 시아노, 하이드록시, C1-C8 알콕시 및 아미노 중에서 선택된 그룹들 중 하나 이상으로 치환된 아릴 그룹을 지칭한다.
전형적인 치환된 아릴의 예로는 하기의 것들이 있다:
Figure pct00003
상기 화학식들에서 R49 및 R50 중 하나는 수소일 수 있고 R49 및 R50 중 하나 이상은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 알카노일, C1-C8 알콕시, 헤테로-O-아릴, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, NR51COR52, NR51SOR52NR51SO2R52, COO알킬, COO아릴, CONR51R52, CONR51OR52, NR51R52, SO2NR51R52, S-알킬, SO알킬, SO2알킬, S아릴, SO아릴, SO2아릴 중에서 선택되거나; 또는 R49 및 R50이 결합하여 그룹 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 5 내지 8 개 원자의 사이클릭 고리(포화되거나 불포화된)를 형성할 수도 있다. R51 및 R52는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 치환된 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴이다.
'아릴알킬옥시'는 -O-알킬아릴 라디칼을 지칭하며 이때 알킬아릴은 본 발명에서 정의한 바와 같다.
'치환된 아릴알킬옥시'는 -O-알킬아릴 라디칼을 지칭하며 이때 알킬아릴은 본 발명에서 정의한 바와 같고; 존재하는 임의의 아릴 그룹은 자신이 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 시아노, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수도 있다.
'아지도'는 라디칼 -N3을 지칭한다.
'카바모일 또는 아미도'는 라디칼 -C(O)NH2를 지칭한다.
'치환된 카바모일 또는 치환된 아미도'는 라디칼 -C(O)N(R53)2을 지칭하며, 여기에서 각각의 R53은 독립적으로
·H, C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 아르알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬;
·할로 또는 하이드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 및
·C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 아르알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이며, 이들은 각각 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환되나; 단
하나 이상의 R53 은 H 이외의 것이다.
예시적인 '치환된 아미도/카바모일' 그룹은 -C(O)NR53'-C1-C8 알킬, -C(O)NR53'-(CH2)t(C6-C10 아릴), -C(O)NR53'-(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -C(O)NR53'-(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬) 및 -C(O)NR53'-(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)이고, 여기에서 t는 0 내지 4의 정수이며 각각의 R53'은 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬을 나타내고; 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹은 자신이 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수도 있다.
'카복시'는 라디칼 -C(O)OH를 지칭한다.
'사이클로알킬'은 탄소수 3 내지 10의 사이클릭 비-방향족 하이드로카빌 그룹을 지칭한다. 상기와 같은 사이클로알킬 그룹은 예로서 단일 고리 구조, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다.
'치환된 사이클로알킬'은 본 발명에서 '치환된'의 정의에 인용된 그룹들 중 하나 이상으로 치환된 상기 정의한 바와 같은 사이클로알킬 그룹을 지칭하며, 특히 하나 이상의 치환체, 예를 들어 1 내지 5 개의 치환체, 특히 1 내지 3 개의 치환체, 특히 하나의 치환체를 갖는 사이클로알킬 그룹을 지칭한다.
'시아노'는 라디칼 -CN을 지칭한다.
'할로' 또는 '할로겐'은 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 및 요오도(I)를 지칭한다. 특히 할로 그룹은 플루오로이거나 클로로이다.
'헤테로'는 화합물 상에 존재하는 화합물 또는 그룹을 기술하기 위해 사용되는 경우 상기 화합물 또는 그룹 중의 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황 헤테로원자에 의해 치환된 것을 의미한다. 헤테로는 상술한 하이드로카빌 그룹들 중 어느 하나, 예를 들어 알킬에 적용될 수 있다, 예를 들어 헤테로알킬, 사이클로알킬, 예를 들어 헤테로사이클로알킬, 아릴, 예를 들어 헤테로아릴, 사이클로알케닐, 예를 들어 사이클로헤테로알케닐, 및 1 내지 5, 및 특히 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 유사한 것들이 있다.
'헤테로아릴'은 하나 이상의 헤테로원자 및 5 내지 12 개의 고리 구성원, 보다 대개는 5 내지 10 개의 고리 구성원을 포함하는 모노-사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 고리 구조를 의미한다. 상기 헤테로아릴 그룹은 예를 들어 축합된 5 및 6원 고리 또는 2 개의 축합된 6원 고리, 또는 추가의 예로 2 개의 축합된 5원 고리로부터 형성된 5원 또는 6원 모노사이클릭 고리 또는 바이사이클릭 구조일 수 있다. 각각의 고리는 전형적으로 질소, 황 및 산소 중에서 선택된 4 개 이하의 헤테로원자를 함유할 수도 있다. 전형적으로 상기 헤테로아릴 고리는 4 개 이하의 헤테로원자, 보다 전형적으로는 3 개 이하의 헤테로원자, 보다 대개는 2 개 이하, 예를 들어 단일 헤테로원자를 함유할 것이다. 하나의 실시태양에서, 상기 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 고리 질소 원자를 함유한다. 상기 헤테로아릴 고리 중의 질소 원자는, 이미다졸 또는 피리딘의 경우에서와 같이 염기성이거나, 또는 인돌 또는 피롤 질소의 경우에서와 같이 본질적으로 비-염기성일 수 있다. 일반적으로 상기 헤테로아릴 그룹 중에 존재하는 염기성 질소 원자의 수는, 상기 고리의 임의의 아미노 그룹 치환체를 포함하여, 5 개 미만일 것이다. 5원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예로는 비 제한적으로 피롤, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 퓨라잔, 옥사졸, 옥사다이아졸, 옥사트라이아졸, 아이속사졸, 티아졸, 아이소티아졸, 피라졸, 트라이아졸 및 테트라졸 그룹이 있다. 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예로는 비 제한적으로 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 및 트라이아진이 있다. 또 다른 5원 고리에 축합된 5원 고리를 함유하는 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 특정 예로는 비 제한적으로 이미다조티아졸 및 이미다조이미다졸이 있다. 5원 고리에 축합된 6원 고리를 함유하는 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 특정한 예로는 비 제한적으로 벤즈퓨란, 벤즈티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 아이소벤즈옥사졸, 벤즈아이속사졸, 벤즈티아졸, 벤즈아이소티아졸, 아이소벤조퓨란, 인돌, 아이소인돌, 아이소인돌론, 인돌리아연, 인돌린, 아이소인돌린, 퓨린(예를 들어 아데닌, 구아닌), 인다졸, 피라졸로피리미딘, 트라이아졸로피리미딘, 벤조다이옥솔 및 피라졸로피리딘 그룹이 있다. 2 개의 축합된 6원 고리를 함유하는 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 특정한 예로는 비 제한적으로 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 크로만, 티오크로만, 크로멘, 아이소크로멘, 크로만, 아이소크로만, 벤조다이옥산, 퀴놀리아연, 벤족사진, 벤조다이아진, 피리도피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프탈라진, 나프티리딘 및 프테리딘 그룹이 있다. 특정한 헤테로아릴 그룹은 티오펜, 피롤, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 인돌, 피리딘, 퀴놀린, 이미다졸, 옥사졸 및 피라진으로부터 유도된 것들이다.
헤테로원자 함유 치환을 갖는 전형적인 아릴의 예로는 하기의 것들이 있다:
Figure pct00004
상기에서,
각각의 W는 C(R54)2, NR54, O 및 S 중에서 선택되고; 각각의 Y는 카보닐, NR54, O 및 S 중에서 선택되고; R54는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5 내지 10원 헤테로아릴이다.
전형적인 헤테로아릴의 예로는 하기의 것들이 있다:
Figure pct00005
상기에서,
각각의 Y는 카보닐, N, NR55, O 및 S 중에서 선택되고; R55는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5 내지 10원 헤테로아릴이다.
본 발명에 사용된 바와 같이, '헤테로사이클로알킬'이란 용어는 4 내지 10원의 안정한 헤테로사이클릭 비-방향족 고리 및/또는 상기 고리에 축합된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리를 지칭한다. 축합된 헤테로사이클릭 고리 시스템은 카보사이클릭 고리를 포함할 수 있으며 오직 하나의 헤테로사이클릭 고리를 포함하는 것만이 필요하다. 헤테로사이클릭 고리의 예로는 비 제한적으로 모폴린, 피페리딘(예를 들어 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐 및 4-피페리디닐), 피롤리딘(예를 들어 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐 및 3-피롤리디닐), 피롤리돈, 피란(2H-피란 또는 4H-피란), 다이하이드로티오펜, 다이하이드로피란, 다이하이드로퓨란, 다이하이드로티아졸, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 다이옥산, 테트라하이드로피란(예를 들어 4-테트라하이드로 피라닐), 이미다졸린, 이미다졸리디논, 옥사졸린, 티아졸린, 2-피라졸린, 피라졸리딘, 피페라진, 및 N-알킬 피페라진, 예를 들어 N-메틸 피페라진이 있다. 추가의 예로 티오모폴린 및 그의 S-옥사이드 및 S,S-다이옥사이드(특히 티오모폴린)가 있다. 더욱 추가의 예로 아제티딘, 피페리돈, 피페라존, 및 N-알킬 피페리딘, 예를 들어 N-메틸 피페리딘이 있다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 특정한 예를 하기 예시적인 예로 나타낸다:
Figure pct00006
상기에서,
각각의 W는 CR56, C(R56)2, NR56, O 및 S 중에서 선택되고; 각각의 Y는 NR56, O 및 S 중에서 선택되고; R56은 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 상기 헤테로사이클로알킬 고리는 아실, 아실아미노, 아실옥시(-O-아실 또는 -OC(O)R20), 알콕시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐아미노(-NR"-알콕시카보닐 또는 -NH-C(O)-OR27), 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐(아미도 또는 -C(O)-NR"2), 아미노카보닐아미노(-NR"-C(O)-NR"2), 아미노카보닐옥시(-O-C(O)-NR"2), 아미노설포닐, 설포닐아미노, 아릴, -O-아릴, 아지도, 카복실, 시아노, 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 티올, -S-알킬, -S-아릴, -S(O)-알킬, -S(O)-아릴, -S(O)2-알킬, 및 -S(O)2-아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수도 있다. 치환 그룹은 예를 들어 락탐 및 유레아 유도체를 제공하는 카보닐 또는 티오카보닐을 포함한다.
'하이드록시'는 라디칼 -OH를 지칭한다.
'나이트로'는 라디칼 -NO2를 지칭한다.
'치환된'은 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 치환체(들)로 각각 독립적으로 치환된 그룹을 지칭한다. 전형적인 치환체를
할로겐, -R57, -O-, =O, -OR57, -SR57, -S-, =S, -NR57R58, =NR57, -CCl3, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2O-, -S(O)2OH, -S(O)2R57, -OS(O2)O-, -OS(O)2R57, -P(O)(O-)2, -P(O)(OR57)(O-), -OP(O)(OR57)(OR58), -C(O)R57, -C(S)R57, -C(O)OR57, -C(O)NR57R58, -C(O)O-, -C(S)OR57, -NR59C(O)NR57R58, -NR59C(S)NR57R58, -NR60C(NR59)NR57R58 및 -C(NR59)NR57R58
로 이루어진 그룹 중에서 선택할 수 있고;
여기에서 각각의 R57, R58, R59 및 R60은 독립적으로
·수소, C1-C8 알킬, C6-C10 아릴, 아릴알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬; 또는
·할로 또는 하이드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 또는
·치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환된 C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C6-C10 사이클로알킬 또는 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬이다.
특정 실시태양에서, 치환된 그룹들은 하나 이상의 치환체, 특히 1 내지 3 개의 치환체, 특히 하나의 치환체 그룹으로 치환된다.
추가의 특정 실시태양에서, 상기 치환체 그룹 또는 그룹들은 할로, 시아노, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아지도, -NR"'SO2R", -SO2NR"R"', -C(O)R", -C(O)OR", -OC(O)R", -NR"'C(O)R", -C(O)NR"R"', -NR"R"', -(CR"'R"')mOR"' 중에서 선택되고, 여기에서 각각의 R"는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬) 및 -(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클로알킬) 중에서 선택되고, 여기에서 t는 0 내지 4의 정수이며;
·존재하는 임의의 알킬 그룹은 자신이 할로 또는 하이드록시에 의해 치환될 수도 있고;
·존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹은 자신이 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수도 있다. 각각의 R"는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬을 나타낸다.
'치환된 설파닐'은 그룹 -SR61을 지칭하며, 여기에서 R61은
·C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 아르알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬;
·할로, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 또는 하이드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 및
·C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 아르알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬(이들은 각각 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환된다)
중에서 선택된다.
예시적인 '치환된 설파닐' 그룹은 -S-(C1-C8 알킬) 및 -S-(C3-C10 사이클로알킬), -S-(CH2)t(C6-C10 아릴), -S-(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -S-(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬) 및 -S-(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)이고, 여기에서 t는 0 내지 4의 정수이며; 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹은 자신이 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수도 있다.
'치환된 설피닐'은 그룹 -S(O)R68을 지칭하며, 여기에서 R68은
·C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 아르알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬;
·할로, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 또는 하이드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 및
·치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환된 C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 아르알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬
중에서 선택된다.
예시적인 '치환된 설피닐' 그룹은 -S(O)-(C1-C8 알킬) 및 -S(O)-(C3-C10 사이클로알킬), -S(O)-(CH2)t(C6-C10 아릴), -S(O)-(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -S(O)-(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬) 및 -S(O)-(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)이고, 여기에서 t는 0 내지 4의 정수이며; 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹은 자신이 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수도 있다.
'치환된 설포닐'은 그룹 -S(O)2R75를 지칭하며, 여기에서 R75는
·C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 아르알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬;
·할로, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 또는 하이드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 및
·치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환된 C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 아르알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬
중에서 선택된다.
예시적인 '치환된 설포닐' 그룹은 -S(O)2-(C1-C8 알킬) 및 -S(O)2-(C3-C10 사이클로알킬), -S(O)2-(CH2)t(C6-C10 아릴), -S(O)2-(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -S(O)2-(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬) 및 -S(O)2-(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)이고, 여기에서 t는 0 내지 4의 정수이며; 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹은 자신이 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수도 있다..
'설포' 또는 '설폰산'은 -SO3H와 같은 라디칼을 지칭한다.
'치환된 설포' 또는 '설폰산 에스터'는 그룹 -S(O)2OR82를 지칭하며, 여기에서 R82는
·C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 아르알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬;
·할로, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 또는 하이드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 및
·치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환된 C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 아르알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬
중에서 선택된다.
예시적인 '치환된 설포' 또는 '설폰산 에스터' 그룹은 -S(O)2-O-(C1-C8 알킬) 및 -S(O)2-O-(C3-C10 사이클로알킬), -S(O)2-O-(CH2)t(C6-C10 아릴), -S(O)2-O-(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -S(O)2-O-(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬) 및 -S(O)2-O-(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)이고, 여기에서 t는 0 내지 4의 정수이며; 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹은 자신이 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수도 있다.
'티올'은 그룹 -SH를 지칭한다.
유기 합성 분야의 통상적인 숙련가는 안정한, 화학적으로 적합한 헤테로사이클릭 고리 중의 헤테로원자의 최대 수가, 상기 고리가 방향족이든 방향족이 아니든 간에, 상기 고리의 크기, 불포화 정도 및 상기 헤테로원자의 원자가에 의해 결정됨을 알 것이다. 일반적으로, 헤테로사이클릭 고리는 상기 헤테로방향족 고리가 화학적으로 적합하고 안정한 한 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가질 수 있다.
'약학적으로 허용가능한'은 연방 또는 주 정부의 규제 기관 또는 미국 이외 국가의 해당 기관에 의해 승인되거나 승인될 수 있음, 또는 동물, 및 보다 특히 인간용으로 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정된 약전에 나열됨을 의미한다.
'약학적으로 허용 가능한 염'은 약학적으로 허용 가능하고 모 화합물의 목적하는 약물 활성을 갖는 본 발명 화합물의 염을 지칭한다. 특히, 상기와 같은 염은 무독성이며 무기 또는 유기 산 부가염 및 염기 부가염일 수 있다. 구체적으로, 상기와 같은 염은 (1) 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나, 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등으로 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물 중에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나, 또는 유기 염기, 예를 들어 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 배위하는 경우 형성되는 염을 포함한다. 염은 단지 예로서 나트륨 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등; 및 상기 화합물이 염기성 작용기를 함유하는 경우, 무독성 유기 또는 무기산의 염, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말리에이트, 옥살레이트 등을 추가로 포함한다. "약학적으로 허용 가능한 양이온"이란 용어는 산성 작용기의 허용 가능한 양이온성 대이온을 지칭한다. 상기와 같은 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 양이온 등으로 예시된다.
'약학적으로 허용 가능한 비히클'은 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체를 지칭한다.
'전구약물'은 절단 가능한 그룹을 가지며 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서 생체 내에서 약학적으로 활성인 본 발명의 화합물로 되는, 본 발명 화합물의 유도체를 포함한 화합물을 지칭한다. 상기와 같은 예로는 비 제한적으로 콜린 에스터 유도체 등, N-알킬모폴린 에스터 등이 있다.
'용매화물'은 대개 가용매 분해 반응에 의해, 용매와 회합되는 화합물의 형태를 지칭한다. 상기 물리적인 회합은 수소 결합을 포함한다. 통상적인 용매로는 물, 에탄올, 아세트산 등을 포함한다. 본 발명의 화합물을 예를 들어 결정성 형태로 제조할 수 있으며 용매화 또는 수화시킬 수 있다. 적합한 용매화물은 약학적으로 허용 가능함 용매화물, 예를 들어 수화물을 포함하며, 화학량론적 용매화물 및 비-화학량론적 용매화물 모두를 추가로 포함한다. 몇몇 경우에 상기 용매화물은, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자 중에 결합된 경우 단리가 가능할 것이다. '용매화물'은 용액상 및 단리 가능한 용매화물 모두를 포함한다. 전형적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트 및 메탄올레이트를 포함한다.
'환자'는 인간을 포함한다. '인간' 및 '환자'란 용어는 본 발명에서 호환적으로 사용된다.
'치료 유효량'은 질병의 치료를 위해 환자에게 투여 시 상기 질병에 대해 상기와 같은 치료를 수행하기에 충분한 본 발명 화합물의 양을 의미한다. "치료 유효량"은 상기 화합물, 질병 및 그의 중증도, 및 치료하려는 환자의 연령, 체중 등에 따라 변할 수 있다.
'예방하다' 또는 '예방'은 질병 또는 질환이 초래되거나 발병할 위험의 감소(즉 질병 유발제에 노출되거나 질병의 발병에 앞서 상기 질병에 걸리기 쉬울 수 있는 환자에게서 상기 질병의 임상적 증상들 중 하나 이상이 발생하지 않게 함)를 지칭한다.
'예방학'이란 용어는 '예방'과 관련이 있으며, 질병을 치료 또는 치유하는 것이기 보다는, 예방을 목적으로 하는 수단 또는 시술을 지칭한다. 예방학적 수단의 비 제한적인 예로 백신의 투여; 예를 들어 고정화로 인한 혈전증의 위험이 있는 환자에게 저 분자량 헤파린의 투여; 및 말라리아가 유행하는 지역 또는 말라리아 접촉 위험이 높은 지역을 방문하기에 앞서, 항말라리아제, 예를 들어 클로로퀸의 투여가 있을 수 있다.
임의의 질병 또는 질환을 '치료하는' 또는 '치료'는 하나의 실시태양에서 상기 질병 또는 질환의 개선(즉 상기 질병을 억제하거나 그의 임상적 증상들 중 하나 이상의 표시, 정도 또는 중증도를 감소시킴)을 지칭한다. 또 다른 실시태양에서 '치료하는' 또는 '치료'는 환자가 분간할 수 없을 수도 있는 하나 이상의 신체 매개변수의 개선을 지칭한다. 더욱 또 다른 실시태양에서, '치료하는' 또는 '치료'는 상기 질병 또는 질환을 신체적으로(예를 들어 분간할 수 있는 증상의 안정화), 생리학적으로(예를 들어 신체 매개변수의 안정화), 또는 이둘 모두로 조절함을 지칭한다. 추가의 실시태양에서, '치료하는' 또는 '치료'는 상기 질병의 진행을 늦추는 것에 관한 것이다.
본 발명에 사용된 바와 같이, '염증을 수반하는 병(들)'이란 용어는 류머티스성 관절염, 골관절염, 소아특발성 관절염, 건선, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식, 비염), 염증성 장 질병(예를 들어 크론병, 대장염), 내독소-유발된 질병 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전의 원인이 되는 만성 내독소 상태), 및 연골, 예를 들어 관절의 연골을 포함하는 관련된 질병을 포함한 병의 그룹을 지칭한다. 특히 상기 용어는 류머티스성 관절염, 골관절염, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식) 및 염증성 장 질병을 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같이 '면역 반응을 수반하는 병(들)' 또는 '자가면역 병'이란 용어는 호환적으로 사용되며 폐쇄성 기도 질병을 포함하는 질병의 그룹, 예를 들어 COPD, 천식(예를 들어 내인성 천식, 외인성 천식, 먼지 천식, 유아 천식), 특히 만성 또는 고질 친식(예를 들어 말기 천식 및 기도 고반응성), 기관지염, 예를 들어 기관지 천식, 전신 홍반성 루프스(SLE), 다발성 경화증, I형 당뇨병 및 이와 관련된 합병증, 아토피성 습진(아토피성 피부염), 접촉 피부염 및 추가적인 습진 피부염, 염증성 장 질병(예를 들어 크론병 및 궤양성 대장염), 동맥경화증 및 근위축성 측삭 경화증과 같은 병을 지칭한다. 특히 상기 용어는 COPD, 천식, 전신 홍반성 루프스, I형 당뇨병 및 염증성 장 질병을 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같이 "이식 거부"란 용어는 세포, 조직 또는 고형 기관, 예를 들어 이자섬, 줄기 세포, 골수, 피부, 근육, 각막 조직, 신경 조직, 심장, 폐, 결합된 심장-폐, 신장, 간, 장, 췌장, 기관 또는 식도의 동종- 또는 이종이식편의 급성 또는 만성 거부, 또는 이식편 대 숙주병을 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같이 '증식성 질병(들)'이란 용어는 암(예를 들어 자궁 평활근육종 또는 전립선 암), 골수증식성 질환, 특히 Re JAK2 활성화 돌연변이라 명명되는 질환(적혈구 증가증, 본태성 혈소판증가증, 및 골수섬유증을 갖는 골수 화생), 백혈병(예를 들어 급성 골수성 백혈병 및 급성 림프모구성 백혈병), 다발성 골수종, 건선, 재협착증, 경화성피부염 또는 섬유증과 같은 병을 지칭한다. 특히 상기 용어는 암, 백혈병, 다발성 골수종 및 건선을 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같이 '암'이란 용어는 피부 또는 신체 기관, 예를 들어 비 제한적으로 유방, 전립선, 폐, 신장, 췌장, 위 또는 장 세포의 악성 또는 양성 성장을 지칭한다. 암은 인접한 조직 내로 침투하고 원위 기관, 예를 들어 뼈, 간, 폐 또는 뇌로 확산(전이)하는 성향이 있다. 본 발명에 사용된 바와 같이 암이란 용어는 전이성 루머 세포 유형, 예를 들어 비 제한적으로 흑색종, 림프종, 백혈병, 섬유육종, 횡문근육종, 및 비만세포종과, 조직 암종의 유형, 예를 들어 비 제한적으로 결장직장암, 전립선암, 소 세포 폐암 및 비 소 세포 폐암, 유방암, 췌장암, 방광암, 신장암, 위암, 교모세포종, 원발성 간암, 난소암, 전립선암 및 자궁 평활근육종을 모두 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같이 '백혈병'이란 용어는 혈액 및 혈액 형성 기관의 신생물형성 질병을 지칭한다. 상기와 같은 질병은 골수 및 면역 체계 기능장애를 유발할 수 있으며, 이는 숙주를 감염 및 출혈에 민감하게 한다. 특히 백혈병이란 용어는 급성 골수성 백혈병(AML) 및 급성 림프모구성 백혈병(ALL)을 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같이 '연골 전환의 장애를 수반하는 질병' 또는 '연골세포의 이화작용성 자극을 수반하는 질병'이란 용어는 골관절염, 건선성 관절염, 청소년 류머티스성 관절염, 통풍성 관절염, 패혈성 또는 감염성 관절염, 반응성 관절염, 복합 부위 통증 증후군, 반사성 교감신경 위축증, 티지 증후군 또는 늑연골염, 섬유근육통, 골연골염, 신경성 또는 신경병성 관절염, 관절증, 변형성 골관절염 풍토병과 같은 풍토성 형태의 관절염, 므셀리니병 및 한디고두병; 섬유근육통, 전신 홍반성 루프스, 경화증 및 강직성 척추염으로부터 발생하는 퇴행과 같은 병을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같이 '선천성 연골 기형(들)'이란 용어는 유전성 연골분해, 연골 형성 이상증 및 의사 연골 형성 이상증과 같은 병, 특히 비 제한적으로 소이증, 무이증, 골간단 연골 형성 이상증, 및 관련된 질환들을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같이 'IL6의 과다분비와 관련된 질병(들)'이란 용어는 캐슬만씨 병, 다발성 골수종, 건선, 카포시 육종 및/또는 사구체간질 증식성 사구체신염과 같은 병을 포함한다.
'본 발명의 화합물(들)' 및 동등한 표현은 본 발명에서 앞서 개시된 바와 같은 화학식(들)의 화합물을 포함함을 의미하며, 그 표현은 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염, 및 용매화물, 예를 들어 수화물, 및 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물(내용상 그렇게 허용하는 경우)을 포함한다. 유사하게, 중간체에 대한 언급은, 그 자체가 청구되었는지의 여부와 관계없이, 그의 염 및 용매화물(내용상 그렇게 허용하는 경우)을 포함함을 의미한다.
범위를 본 발명에서 언급하는 경우, 예를 들어 비 제한적으로 C1-C8 알킬을 언급하는 경우, 상기 범위의 인용은 상기 범위의 각 구성원의 표시를 고려해야 한다.
본 발명 화합물의 다른 유도체들은 그들의 산 및 산 유도체 형태 모두에서 활성을 가질 수 있으나, 산 민감성 형태에서는 종종 용해도의 이점, 조직 적합성, 또는 포유동물 유기체에서 지연된 방출을 제공한다(문헌[Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985]을 참조하시오). 전구약물은 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지된 산 유도체, 예를 들어 모 산과 적합한 알콜과의 반응에 의해 제조된 에스터, 또는 모 산 화합물과 치환되거나 치환되지 않은 아민과의 반응에 의해 제조된 아미드, 또는 산 무수물, 또는 혼합된 무수물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 펜던트인 산 그룹으로부터 유도된 간단한 지방족 또는 방향족 에스터, 아미드 및 무수물이 특히 유용한 전구약물이다. 일부의 경우, 이중 에스터 유형 전구약물, 예를 들어 (아실옥시)알킬 에스터 또는 ((알콕시카보닐)옥시)알킬에스터를 제조하는 것이 바람직할 수 있다. 특정의 상기와 같은 전구약물은 본 발명 화합물의 C1 내지 C8 알킬, C2-C8 알케닐, 아릴, C7-C12 치환된 아릴, 및 C7-C12 아릴알킬 에스터이다.
본 발명에 사용된 바와 같이, '동위원소 변체'란 용어는 화합물을 구성하는 원자들 중 하나 이상에 부자연한 비율의 동위원소를 함유하는 상기와 같은 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 화합물의 '동위원소 변체'는 하나 이상의 비-방사성 동위원소, 예를 들어 중수소(2H 또는 D), 탄소-13(13C), 질소-15(15N) 등을 함유할 수 있다. 상기와 같은 동위원소 치환이 이루어진 화합물에서, 하기의 원자들(존재하는 경우)은, 예를 들어 임의의 수소가 2H/D이거나, 임의의 탄소가 13C이거나, 또는 임의의 질소가 15N일 수 있고 상기와 같은 원자의 존재 및 치환이 당해 분야의 기술 내에서 측정될 수 있도록 다양할 수 있음을 이해할 것이다. 마찬가지로, 본 발명은 방사성 동위원소를 갖는 동위원소 변체의 제조를, 예를 들어 생성 화합물이 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 사용될 수 있는 경우, 포함할 수 있다. 상기 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C는 그들의 결합 용이성 및 용이한 검출 수단에 비추어 상기 목적에 특히 유용하다. 더욱이, 양전자 방출 동위원소, 예를 들어 11C, 18F, 15O 및 13N으로 치환되고 기질 수용체 점유를 검사하기 위한 양전자 단층촬영(PET) 연구에 유용한 화합물들을 제조할 수 있다.
본 발명에 제공된 본 발명 화합물의 모든 동위원소 변체들을, 방사성이든 아니든, 본 발명의 범위 내에 포함하고자 한다.
또한 동일한 분자식을 갖지만 원자들의 결합 성질 또는 순서 또는 원자들의 공간상 배열이 상이한 화합물들을 '이성체'라 칭함은 물론이다. 상기 원자들의 공간상 배열이 상이한 이성체를 '입체이성체'라 칭한다.
서로 거울상이 아닌 입체이성체를 '부분입체이성체'라 칭하며, 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 것들은 '거울상 이성체'라 칭한다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어 4 개의 상이한 그룹들에 결합하는 경우, 한 쌍의 거울상 이성체가 가능하다. 거울상 이성체는 그의 비대칭 중심의 절대 형태를 특징으로 할 수 있으며 칸과 프레로그의 R- 및 S-서열화 규칙에 의해서, 또는 상기 분자가 편광된 빛의 면을 회전하는 방식에 의해 우선성 또는 좌선성(즉 각각 (+) 또는 (-)-이성체)으로 표시하여 개시된다. 키랄 화합물이 개별적인 거울상 이성체로서 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 같은 비율의 거울상 이성체들을 함유하는 혼합물을 '라세미 혼합물'이라 칭한다.
'토오토머'는 모 화합물 구조의 호환 가능한 형태이고 수소 원자 및 전자의 치환이 다양한 화합물을 지칭한다. 따라서, 2 개의 구조가 π 전자 및 원자(대개 H)를 통해 평형일 수 있다. 예를 들어, 에놀 및 케톤은 산이나 염기에 의한 처리에 의해 신속히 상호전환되므로 토오토머이다. 토오토머화의 또 다른 예는 페닐나이트로메탄의 액시- 및 나이트로-형태이며, 이는 마찬가지로 산 또는 염기에 의한 처리에 의해 형성된다.
토오토머 형태는 관심 화합물의 최적의 화학적 안정성 및 생물학적 안정성의 획득과 관련이 있을 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며; 따라서 상기와 같은 화합물을 개별적인 (R)- 또는 (S)-입체이성체로서 또는 이들의 혼합물로서 생성시킬 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 청구의 범위의 특정 화합물에 대한 설명 및 명명은 라세미 또는 달리 그의 개별적인 거울상 이성체 및 혼합물을 모두 포함함을 의미한다. 입체화학의 측정 및 입체이성체의 분리 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있다.
화합물
본 발명은 JAK의 억제제가 연골 퇴화, 뼈 및/또는 관절 퇴화를 수반하는 질병, 예를 들어 골관절염; 및/또는 염증 또는 면역 반응을 수반하는 병, 예를 들어 크론병, 류머티스성 관절염, 건선, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식, 비염), 소아특발성 관절염, 대장염, 염증성 장 질병, 내독소-유발된 질병 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전의 원인이 되는 만성 내독소 상태), 연골 전환의 장애를 수반하는 질병(예를 들어 연골세포의 이화작용성 자극을 수반하는 질병), 선천성 연골 기형, IL6의 과다분비와 관련된 질병 및 이식 거부(예를 들어 기관 이식편 거부)의 치료에 유용하다는 발견을 기본으로 한다. JAK의 억제제는 또한 증식성 질병의 치료에서 용도를 찾을 수 있다. 특히 JAK의 억제제는 본 발명의 화합물을 투여함으로써 암, 특히 백혈병 및 고형 종양(예를 들어 자궁 평활근육종, 전립선 암), 특히 연골 퇴화, 뼈 및/또는 관절 퇴화 및/또는 염증을 수반하는 질병의 치료에서 용도가 발견된다. 본 발명은 또한 상기 화합물들의 제조 방법, 상기 화합물들을 포함하는 약학 조성물, 및 본 발명의 화합물을 투여함으로써 연골 퇴화, 뼈 및/또는 관절 퇴화 및/또는 염증을 수반하는 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 JAK 과 중 하나 이상의 구성원의 억제제일 수 있으며; 구체적으로 상기 화합물은 JAK1, JAK2, JAK3 및/또는 TYK2 중 하나 이상의 활성을 억제할 수도 있다.
따라서, 본 발명의 첫 번째 태양에서, 하기 화학식 I을 갖는 1,2,4-트라이아졸로[1,5-a]피리딘 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물을 개시한다:
화학식 I
Figure pct00007
상기 식에서,
Cy1은 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되고;
L1은 단일 결합, -O-, -C(O)-, -C[=N(R4a)]-, -N(R4a)-, -CON(R4a)-, -SO2N(R4a)-, -S(O)2-, -N(R4a)CO- 및 -N(R4a)SO2- 중에서 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 아실, 치환된 아실, 치환되거나 비 치환된 아실아미노, 치환되거나 비 치환된 C1-C6 알콕시, 치환되거나 비 치환된 아미도, 치환되거나 비 치환된 아미노, 치환된 설피닐, 치환된 설포닐, 치환되거나 비 치환된 아미노설포닐, 설폰산, 설폰산 에스터, 카복시, 시아노, 치환되거나 비 치환된 C3-C7 사이클로알킬, 치환되거나 비 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 할로 및 하이드록실 중에서 선택되고;
각각의 R3a는 독립적으로 C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 아실, 치환된 아실, 치환되거나 비 치환된 아실아미노, 치환되거나 비 치환된 C1-C6 알콕시, 치환되거나 비 치환된 아미도, 알콕시카보닐, 치환된 알콕시카보닐, 아릴알킬옥시, 치환된아릴알킬옥시, 치환되거나 비 치환된 아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 설파닐, 치환된 설피닐, 치환된 설포닐, 치환되거나 비 치환된 아미노설포닐, 설폰산, 설폰산 에스터, 아지도, 카복시, 시아노, 치환되거나 비 치환된 C3-C7 사이클로알킬, 치환되거나 비 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 할로, 치환되거나 비 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 나이트로 및 티올 중에서 선택되고;
R2a는 치환되거나 비 치환된 C1-C6 알킬 및 치환되거나 비 치환된 C3-C7 사이클로알킬 중에서 선택되고;
R3b는 독립적으로 치환되거나 비 치환된 아릴, 치환되거나 비 치환된 C3-C7 사이클로알킬, 치환되거나 비 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 중에서 선택되거나; 또는 R3b는 독립적으로 O-R3c, CO-R3c, 및 CON(R4a)-R3c 중에서 선택되고; R3c는 독립적으로 치환되거나 비 치환된 아릴, 치환되거나 비 치환된 C3-C7 사이클로알킬, 치환되거나 비 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 중에서 선택되고;
각각의 R4a, R4b 및 R4c는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 및 치환된 C3-C7 사이클로알킬 중에서 선택되고;
m1은 0, 1 또는 2이고; m2는 0, 1, 2 또는 3이고; n1은 0, 1, 2, 3 또는 4이나; 단
L1이 -O-, -N(R4a)-, -CON(R4a)- 또는 -SO2N(R4a)-이고, R3b가 사이클로알킬, 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 이외의 것인 경우, n1은 1, 2, 3 또는 4이다.
하나의 실시태양에서, 화학식 I의 화합물에 관하여 m1은 0이다.
또 다른 실시태양에서, 화학식 I의 화합물에 관하여 R2a는 치환되거나 비 치환된 C3-C7 사이클로알킬이다.
특정 실시태양에서, 화학식 I의 화합물에 관하여, R2a는 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸이다.
추가의 실시태양에서, 화학식 I의 화합물에 관하여, R4b 및 R4c는 독립적으로 H 및 Me 중에서 선택된다.
보다 특정한 실시태양에서, 화학식 I의 화합물에 관하여, 상기 화합물은 하기 화학식 II에 따른다:
[화학식 II]
Figure pct00008
상기 식에서,
Cyl, L1, R3a, R3b, m2 및 n1은 앞서 개시한 바와 같다.
하나의 실시태양에서, 화학식 II의 화합물에 관하여, Cy1은 Ph이고; m2는 0이다.
보다 특정한 실시태양에서, 상기 화합물은 하기 화학식 III에 따른다:
[화학식 III]
Figure pct00009
상기 식에서,
L1, R3b 및 n1은 상기와 같다.
하나의 실시태양에서, 화학식 III의 화합물에 관하여, R3b는 치환되거나 비 치환된 아릴, 치환되거나 비 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 치환되거나 비 치환된 C3-C7 사이클로알킬, 또는 치환되거나 비 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬이다.
특정 실시태양에서, 화학식 III의 화합물에 관하여 L1은 단일 결합, -O-, -C(O)-, -C[=N(R4a)]-, -N(R4a)-, -CON(R4a)-, -SO2N(R4a)-, -S(O)2-, -N(R4a)CO- 및 -N(R4a)SO2- 중에서 선택되고; n1은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R3b는 치환되거나 비 치환된 아릴, 치환되거나 비 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 치환되거나 비 치환된 C3-C7 사이클로알킬, 치환되거나 비 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬이다.
또 다른 특정 실시태양에서, 화학식 III의 화합물에 관하여 L1은 단일 결합, -O-, -C(O)-, -C[=N(R4a)]-, -N(R4a)-, -CON(R4a)-, -SO2N(R4a)-, -S(O)2-, -N(R4a)CO- 및 -N(R4a)SO2- 중에서 선택되고; n1은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R3b는 치환되거나 비 치환된 아릴 또는 치환되거나 비 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다.
특정한 실시태양에서, 화학식 III의 화합물에 관하여 L1은 단일 결합, -O-, -C(O)-, -C[=N(R4a)]-, -N(R4a)-, -CON(R4a)-, -SO2N(R4a)-, -S(O)2-, -N(R4a)CO- 및 -N(R4a)SO2- 중에서 선택되고; n1은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R3b는 치환되거나 비 치환된 페닐, 치환되거나 비 치환된 피리딜, 치환되거나 비 치환된 피롤릴, 치환되거나 비 치환된 피라졸릴, 치환되거나 비 치환된 이미다졸릴, 치환되거나 비 치환된 트라이아졸릴, 치환되거나 비 치환된 테트라졸릴, 치환되거나 비 치환된 옥사졸릴, 치환되거나 비 치환된 옥사다이아졸릴, 치환되거나 비 치환된 티아졸릴, 치환되거나 비 치환된 티오페닐, 치환되거나 비 치환된 인돌릴, 치환되거나 비 치환된 인다졸릴, 치환되거나 비 치환된 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 비 치환된 벤조퓨라닐, 치환되거나 비 치환된 벤조다이옥사닐, 치환되거나 비 치환된 벤즈옥사졸릴, 치환되거나 비 치환된 퀴놀리닐, 또는 치환되거나 비 치환된 아이소퀴놀리닐이다.
또 다른 특정 실시태양에서, 화학식 III의 화합물에 관하여, L1은 -O- 및 -N(R4a)- 중에서 선택된다.
또 다른 특정 실시태양에서, 화학식 III의 화합물에 관하여, L1은 -O-이다.
하나의 실시태양에서, 상기 화합물은 화학식 III에 따르며, -Ph-L1-(CH2)n1-R3b는
Figure pct00010
중에서 선택되고:
상기에서,
n2는 n1이고; R3b 및 n1은 화학식 I에서와 같고; Cy3은 치환되거나 비 치환된 질소 함유 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 그룹이다.
하나의 실시태양에서, 상기 화합물은 화학식 III에 따르며, -Ph-L1-(CH2)n1-R3b는
Figure pct00011
이고:
상기에서,
n2는 n1이고; R3b 및 n1은 화학식 I에서와 같다.
하나의 실시태양에서, 상기 화합물은 화학식 III에 따르며, -Ph-L1-(CH2)n1-R3b는
Figure pct00012
이고:
상기에서,
n2는 n1이고;
R3b는 독립적으로 치환되거나 비 치환된 아릴, 치환되거나 비 치환된 C3-C7 사이클로알킬, 치환되거나 비 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 중에서 선택되거나; 또는 R3b는 독립적으로 O-R3c, CO-R3c, 및 CON(R4a)-R3c 중에서 선택되고; R3c는 독립적으로 치환되거나 비 치환된 아릴, 치환되거나 비 치환된 C3-C7 사이클로알킬, 치환되거나 비 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 중에서 선택되고; n1은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
하나의 실시태양에서, 상기 화합물은 화학식 III에 따르며, -Ph-L1-(CH2)n1-R3b는
Figure pct00013
이고:
상기에서,
n2는 n1이고; R3b는 치환되거나 비 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이고; n1은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
보다 특정한 실시태양에서, 상기 화합물은 하기 화학식 VIa, VIb, VIc 또는 VId에 따른다:
Figure pct00014
보다 특정한 실시태양에서, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물은 하기 화학식 VIa에 따른다:
Figure pct00015
하나의 실시태양에서 본 발명의 화합물은 동위원소 변체가 아니다.
하나의 실시태양에서, 화학식 I에 관하여, 상기 화합물은 표 1에 예시된 화합물들 중에서 선택된다.
하나의 실시태양에서, 화학식 I에 관하여, 상기 화합물은 표 1의 화합물 176이다.
몇몇 태양에서, 본 발명은 또한 상기 화학식(들)에 따른 화합물의 전구 약물 및 유도체를 제공한다. 전구 약물은 대사적으로 절단 가능한 그룹을 가지며 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서 생체 내에서 약학적으로 활성인 본 발명의 화합물로 되는, 본 발명 화합물의 유도체이다. 상기와 같은 예로는 비 제한적으로 콜린 에스터 유도체 등, N-알킬모폴린 에스터 등이 있다.
본 발명 화합물의 다른 유도체들은 그들의 산 및 산 유도체 형태 모두에서 활성을 가지나, 산 민감성 형태는 종종 포유동물 유기체에서 용해도 이점, 조직 적합성 또는 지연된 방출을 제공한다(문헌[Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985] 참조). 전구 약물은 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 산 유도체, 예를 들어 모 산과 적합한 알콜과의 반응에 의해 제조된 에스터, 또는 모 산 화합물과 치환되거나 치환되지 않은 아민과의 반응에 의해 제조된 아미드, 또는 산 무수물, 또는 혼합된 무수물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 펜던트인 산 그룹으로부터 유도된 간단한 지방족 또는 방향족 에스터, 아미드 및 무수물이 특히 바람직한 전구 약물이다. 일부의 경우, 이중 에스터 유형 전구 약물, 예를 들어 (아실옥시)알킬 에스터 또는 ((알콕시카보닐)옥시)알킬에스터를 제조하는 것이 바람직할 수 있다. 본 발명 화합물의 C1 내지 C8 알킬, C2-C8 알케닐, 아릴, C7-C12 치환된 아릴, 및 C7-C12 아릴알킬 에스터가 특히 유용하다.
약학 조성물
본 발명의 화합물은 약제로서 사용될 때, 전형적으로는 약학 조성물의 형태로 투여된다. 상기와 같은 조성물을 제약 분야에 널리 공지된 방식으로 제조할 수 있으며, 상기 조성물은 하나 이상의 활성 화합물을 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물을 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 실제로 투여되는 상기 화합물의 양을 전형적으로는 관련 환경, 예를 들어 치료하려는 병, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개인 환자의 연령, 체중 및 반응, 상기 환자 증상의 중증도 등에 비추어 의사가 결정할 것이다.
본 발명의 약학 조성물을 다양한 경로, 예를 들어 경구, 직장, 피 내, 피 하, 관절 내, 정맥 내, 근육 내 및 비 내로 투여할 수 있다. 의도하는 전달 경로에 따라, 본 발명의 화합물을 바람직하게는 주사가능한 또는 경구 조성물로서 또는 연고로서, 로션으로서, 또는 경피 투여용 패치로서 제형화할 수 있다.
경구 투여용 조성물은 벌크 액체 용액 또는 현탁액, 또는 벌크 분말의 형태를 취할 수 있다. 그러나 보다 통상적으로 상기 조성물은 정확한 투약을 용이하게 하기 위해 단위 투여형으로 제공된다. "단위 투여형"이란 용어는 인간 환자 및 다른 포유동물에게 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위들을 지칭하며, 각 단위는 적합한 약학 부형제와 함께, 목적하는 치료 효과를 생성시키도록 계산된 소정 량의 활성 물질을 함유한다. 전형적인 단위 투여형은 액체 조성물의 이미 충전된, 미리 측정된 앰풀 또는 주사기, 또는 고체 조성물의 경우에 환제, 정제, 캡슐 등을 포함한다. 상기와 같은 조성물에서, 퓨란설폰산 화합물은 대개 소량 성분(약 0.1 내지 약 50 중량% 또는 바람직하게는 약 1 내지 약 40 중량%)이며 나머지는 목적하는 투여형을 형성시키는데 도움이 되는 다양한 비히클 또는 담체 및 가공 보조제들이다.
경구 투여에 적합한 액체 형태는 완충제, 현탁 및 분배제, 착색제, 풍미제 등과 함께 적합한 수성 또는 비 수성 비히클을 포함할 수 있다. 고체 형태는 예를 들어 하기의 성분들, 또는 유사한 성질의 화합물들 중 어느 하나를 포함할 수 있다: 결합제, 예를 들어 미정질 셀룰로스, 트라가칸트 또는 젤라틴 검; 부형제, 예를 들어 전분 또는 락토오스, 붕해제, 예를 들어 알긴산, 프리모젤, 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트; 윤활제, 예를 들어 콜로이드성 이산화 규소; 감미제, 예를 들어 슈크로스 또는 사카린; 또는 풍미제, 예를 들어 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 풍미제.
주사 가능한 조성물은 전형적으로는 주사 가능한 멸균 염수 또는 포스페이트-완충 염수 또는 당해 분야에 공지된 다른 주사 가능한 담체를 기본으로 한다. 이전과 같이, 상기와 같은 조성물 중의 활성 화합물은 전형적으로는 소량 성분이며, 종종 약 0.05 내지 10 중량%이고 나머지는 상기 주사 가능한 담체 등이다.
경피 조성물은 전형적으로는 활성 성분(들)을, 일반적으로 약 0.01 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 중량%, 및 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 15 중량% 범위의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 제형화된다. 연고로서 제형화 시, 상기 활성 성분들을 전형적으로는 파라핀 또는 수-혼화성 연고 베이스와 배합할 것이다. 한편으로, 상기 활성 성분을 예를 들어 수중 유적형 크림 베이스와 함께 크림으로 제형화할 수 있다. 상기와 같은 경피 제형은 당해 분야에 널리 공지되어 있으며 일반적으로 상기 활성 성분 또는 제형의 피부 침투 안정성을 향상시키기 위한 추가의 성분들을 포함한다. 모든 상기와 같은 공지된 경피 제형 및 성분은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물을 또한 경피 장치에 의해 투여할 수 있다. 따라서, 경피 투여를 저장소나 다공성 멤브레인 유형, 또는 고체 기질 종류의 패치를 사용하여 수행할 수 있다.
경구 투여가능하거나, 주사 가능하거나 또는 국소 투여 가능한 조성물에 대해 상술한 성분들은 단지 전형적인 것이다. 다른 물질들뿐만 아니라 가공 기법 등이 문헌[Part 8 of Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania](본 발명에 참고로 인용된다)에 나열되어 있다.
본 발명의 화합물을 또한 서방성 형태로 또는 서방성 약물 전달 시스템으로부터 투여할 수 있다. 전형적인 서방성 물질에 대한 설명을 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]에서 찾을 수 있다.
하기의 제형예들은 본 발명에 따라 제조될 수 있는 전형적인 약학 조성물을 예시한다. 그러나, 본 발명은 하기의 약학 조성물들로 제한되지 않는다.
제형 1 - 정제
본 발명의 화합물을 무수 젤라틴 결합제와 적합한 1:2 중량비로 건조 분말로서 혼합할 수 있다. 소량의 마그네슘 스테아레이트를 윤활제로서 첨가한다. 상기 혼합물은 정제 프레스에서 240 내지 270 ㎎ 정제(정제당 80 내지 90 ㎎의 활성 아미드 화합물)로 형성된다.
제형 2 - 캡슐
본 발명의 화합물을 전분 희석제와 적합한 1:1 중량비로 건조 분말로서 혼합할 수 있다. 상기 혼합물을 250 ㎎ 캡슐(캡슐당 125 ㎎의 활성 아미드 화합물)에 충전한다.
제형 3 - 액체
본 발명의 화합물(125 ㎎)을 슈크로스(1.75 g) 및 잔탄 검(4 ㎎)과 함께 혼합하고 생성 혼합물을 블렌딩하고, 10 번 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 이어서 앞서 제조된 수중 미정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스의 용액(11:89, 50 ㎎)과 혼합한다. 나트륨 벤조에이트(10 ㎎), 풍미제 및 착색제를 물로 희석하고 교반하면서 첨가한다. 이어서 충분한 물을 가하여 5 ㎖의 전체 부피를 생성시킬 수 있다.
제형 4 - 정제
본 발명의 화합물을 무수 젤라틴 결합제와 적합한 1:2 중량비로 건조 분말로서 혼합할 수 있다. 소량의 마그네슘 스테아레이트를 윤활제로서 첨가한다. 상기 혼합물은 정제 프레스에서 450 내지 900 ㎎ 정제(150 내지 300 ㎎의 활성 아미드 화합물)로 형성된다.
제형 5 - 주사
본 발명의 화합물을 완충된 멸균 염수 주사 가능한 수성 매질에 대략 5 ㎎/㎖의 농도로 용해하거나 현탁할 수 있다.
제형 6 - 국소
스테아릴 알콜(250 g) 및 백색 바셀린(250 g)을 약 75 ℃에서 용융시키고 이어서 물(약 370 g)에 용해된 본 발명의 화합물(50 g) 메틸파라벤(0.25 g), 프로필파라벤(0.15 g), 나트륨 라우릴 설페이트(10 g), 및 프로필렌 글리콜(120 g)의 혼합물을 가할 수 있으며 생성 혼합물을 응고시까지 교반할 수 있다.
치료 방법
본 발명의 화합물을 JAK의 이상 활성과 일상적으로 관련되거나 이에 기인할 수 있는 포유동물의 병, 특히 JAK1, JAK2, JAK3 및/또는 TYK2 중 하나 이상의 이상 활성과 관련된 병의 치료를 위한 치료제로서 사용한다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 본 발명의 약학 조성물은 연골 퇴화, 뼈 및/또는 관절 퇴화를 수반하는 질병, 예를 들어 골관절염; 및/또는 염증 또는 면역 반응을 수반하는 병, 예를 들어 크론병, 류머티스성 관절염, 건선, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식, 비염), 소아특발성 관절염, 대장염, 염증성 장 질병, 내독소-유발된 질병 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전의 원인이 되는 만성 내독소 상태), 연골 전환의 장애를 수반하는 질병(예를 들어 연골세포의 이화작용성 자극을 수반하는 질병), 선천성 연골 기형, IL6의 과다분비와 관련된 질병 및 이식 거부(예를 들어 기관 이식편 거부)의 예방 및/또는 치료를 위한 치료제로서 용도를 발견한다. JAK의 억제제는 또한 증식성 질병의 치료에서 용도를 찾을 수 있다. 특히 JAK의 억제제는 암, 특히 백혈병 및 고형 종양(예를 들어 자궁 평활근육종, 전립선 암)의 치료에서 용도가 발견된다. 특히 상기 병은 인간을 포함한 포유동물의 염증성 병, 연골 및/또는 관절 퇴화와 관련된 병 중에서 선택된다. 또 다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물 및 약학 조성물은 인간을 포함한 포유동물의 증식성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 치료제로서 용도를 발견한다. 특정 실시태양에서 본 발명의 화합물 및 그의 약학 조성물은 인간을 포함한 포유동물의 암의 예방 및/또는 치료를 위한 치료제로서 용도를 발견한다.
추가적인 치료 방법의 태양에서, 본 발명은 면역 반응 또는 자가면역 질병을 포함한 병에 걸리기 쉽거나 또는 걸린 포유동물의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 유효한 병-치료 또는 병-예방 량의, 본 발명에 개시된 본 발명의 약학 조성물 또는 화합물 중 하나 이상을 투여함을 포함한다. 특정 실시태양에서, 상기 자가면역 질병은 COPD, 천식, 전신 홍반성 루프스, I형 당뇨병 및 염증성 장 질병 중에서 선택된다.
또 다른 태양에서 본 발명은 면역 반응 또는 자가면역 질병을 포함한 병의 치료, 방지 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 특정 실시태양에서, 상기 자가면역 질병은 COPD, 천식, 전신 홍반성 루프스, I형 당뇨병 및 염증성 장 질병 중에서 선택된다.
치료 방법의 태양에서, 본 발명은 연골 전환의 장애를 수반하는 질병(예를 들어 연골세포의 이화작용성 자극과 관련된 병, 또는 이를 수반하는 질병), 예를 들어 골관절염, 건선성 관절염, 청소년 류머티스성 관절염, 통풍성 관절염, 패혈성 또는 감염성 관절염, 반응성 관절염, 복합 부위 통증 증후군, 반사성 교감신경 위축증, 티지 증후군 또는 늑연골염, 섬유근육통, 골연골염, 신경성 또는 신경병성 관절염, 관절증, 변형성 골관절염 풍토병과 같은 풍토성 형태의 관절염, 므셀리니병 및 한디고두병; 섬유근육통, 전신 홍반성 루프스, 경화증 및 강직성 척추염으로부터 발생하는 퇴행에 걸리기 쉽거나 또는 이에 걸린 포유동물의 치료, 방지 또는 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명에 개시된 약학 조성물 또는 화합물들 중 하나 이상을 투여함을 포함한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 연골 전환의 장애를 수반하는 질병(예를 들어 연골세포의 이화작용성 자극과 관련된 병, 또는 이를 수반하는 질병), 예를 들어 골관절염, 건선성 관절염, 청소년 류머티스성 관절염, 통풍성 관절염, 패혈성 또는 감염성 관절염, 반응성 관절염, 복합 부위 통증 증후군, 반사성 교감신경 위축증, 티지 증후군 또는 늑연골염, 섬유근육통, 골연골염, 신경성 또는 신경병성 관절염, 관절증, 변형성 골관절염 풍토병과 같은 풍토성 형태의 관절염, 므셀리니병 및 한디고두병; 섬유근육통, 전신 홍반성 루프스, 경화증 및 강직성 척추염으로부터 발생하는 퇴행의 치료, 방지 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 선천성 연골 기형, 예를 들어 유전성 연골분해, 연골 형성 이상증 및 의사 연골 형성 이상증과 같은 병, 특히 비 제한적으로 소이증, 무이증, 골간단 연골 형성 이상증, 및 관련된 질환들의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료 유효량의 본 발명에 개시된 약학 조성물 또는 화합물들 중 하나 이상을 투여함을 포함한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 선천성 연골 기형, 예를 들어 유전성 연골분해, 연골 형성 이상증 및 의사 연골 형성 이상증과 같은 병, 특히 비 제한적으로 소이증, 무이증, 골간단 연골 형성 이상증, 및 관련된 질환들의 치료, 방지 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 염증을 수반하는 병에 걸리기 쉽거나 또는 이에 걸린 포유동물을 치료하는 방법을 제공한다. 추가의 치료 방법의 태양에서, 본 발명은 염증에 의해 매개되거나 염증을 생성시키는 질병 및 질환, 예를 들어 류머티스성 관절염 및 골관절염, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식, 비염), 소아특발성 관절염, 대장염, 염증성 장 질병, 내독소-유발된 질병 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전의 원인이 되는 만성 내독소 상태), 및 연골, 예를 들어 관절의 연골과 관련된 질병에 걸리기 쉽거나 또는 이에 걸린 포유동물의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명에 개시된 약학 조성물 중 하나 이상을 투여함을 포함한다. 특정한 실시태양에서, 상기 염증을 수반하는 병은 류머티스성 관절염, 골관절염, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식) 및 염증성 장 질병 중에서 선택된다. 상기 방법은 유효한 병-치료 또는 병-예방 량의 본 발명에 개시된 약학 조성물 또는 화합물들 중 하나 이상을 투여함을 포함한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 염증을 수반하는 병의 치료, 방지 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 또 다른 태양에서, 본 발명은 염증에 의해 매개되거나 염증을 생성시키는 질병 및 질환, 예를 들어 류머티스성 관절염 및 골관절염, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식, 비염), 소아특발성 관절염, 대장염, 염증성 장 질병, 내독소-유발된 질병 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전의 원인이 되는 만성 내독소 상태), 및 연골, 예를 들어 관절의 연골과 관련된 질병의 치료, 방지 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 특정한 실시태양에서, 상기 염증을 수반하는 병은 류머티스성 관절염, 골관절염, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식) 및 염증성 장 질병 중에서 선택된다.
추가의 치료 방법의 태양에서, 본 발명은 증식성 질병, 특히 암(예를 들어 고형 종양, 예를 들어 자궁 평활근육종 또는 전립선 암), 백혈병(예를 들어 AML 또는 ALL), 다발성 골수종 및/또는 건선에 걸리기 쉽거나 또는 이에 걸린 포유동물의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명에 개시된 약학 조성물 중 하나 이상을 투여함을 포함한다. 추가의 치료 방법의 태양에서, 본 발명은 암(예를 들어 고형 종양, 예를 들어 자궁 평활근육종 또는 전립선 암) 및/또는 백혈병에 걸리기 쉽거나 또는 이에 걸린 포유동물의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 증식성 질병, 특히 암(예를 들어 고형 종양, 예를 들어 자궁 평활근육종 또는 전립선 암), 백혈병(예를 들어 AML 또는 ALL), 다발성 골수종 및/또는 건선의 치료, 방지 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 또 다른 태양에서, 본 발명은 암(예를 들어 고형 종양, 예를 들어 자궁 평활근육종 또는 전립선암) 및/또는 백혈병의 치료, 방지 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
추가의 치료 방법의 태양에서, 본 발명은 IL6의 과다분비와 관련된 질병, 특히 캐슬만씨 병 또는 사구체간질 증식성 사구체신염에 걸리기 쉽거나 또는 이에 걸린 포유동물의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명에 개시된 약학 조성물 중 하나 이상을 투여함을 포함한다.
또 다른 태양에서 본 발명은 IL6의 과다분비와 관련된 질병, 특히 캐슬만씨 병 또는 사구체간질 증식성 사구체신염의 치료, 방지 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
추가의 치료 방법의 태양에서, 본 발명은 이식 거부에 걸리기 쉽거나 또는 이에 걸린 포유동물의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명에 개시된 약학 조성물 중 하나 이상을 투여함을 포함한다. 특정 실시태양에서, 본 발명은 기관 이식편 거부의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 이식 거부의 치료, 방지 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 특정 실시태양에서, 본 발명은 기관 이식편 거부의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 태양으로서 특히 상기 언급한 병 및 질병들의 치료 또는 예방에서 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 또한 상기 언급한 병 및 질병들 중 하나의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 본 발명 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명 방법의 특정 섭생은 염증을 수반하는 질병을 앓고 있는 환자에게 상기 환자에게서 염증 수준을 감소시키고, 바람직하게는 상기 염증의 원인이 되는 과정을 종결시키기에 충분한 기간 동안 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함을 포함한다. 상기 방법의 특정 실시태양은 류마티스성 관절염을 앓고 있거나 또는 상기 질병이 발병되기 쉬운 환자에게 상기 환자의 관절 중의 염증을 각각 감소 또는 예방하고, 바람직하게는 상기 염증의 원인이 되는 과정을 종결시키기에 충분한 기간 동안 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함을 포함한다.
본 발명 방법의 추가의 특정 섭생은 연골 또는 관절 퇴화를 특징으로 하는 질병 상태(예를 들어 골관절염)을 앓고 있는 환자에게 상기 퇴화의 원인이 되는 저절로-계속되는 과정을 감소시키고 바람직하게는 종결시키기에 충분한 기간 동안 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함을 포함한다. 상기 방법의 특정 실시태양은 골관절염을 앓고 있거나 또는 상기 질병이 발병되기 쉬운 환자에게 상기 환자의 관절 중의 연골 퇴화를 각각 감소 또는 예방하고, 바람직하게는 상기 퇴화의 원인이 되는 과정을 종결시키기에 충분한 기간 동안 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함을 포함한다. 특정 실시태양에서 상기 화합물은 연골 동화작용 및/또는 항-이화작용 성질을 나타낸다.
주사 용량 수준은 전부 약 1 내지 약 120 시간 및 특히 24 내지 96 시간 동안 약 0.1 내지 10 ㎎/㎏/시간 이상의 범위이다. 적합한 정상 상태 수준을 성취하기 위해서 또한 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏ 이상의 프리로딩(preloading) 일시주사를 투여할 수 있다. 상기 최대 전체 용량은 40 내지 80 ㎏ 인간 환자의 경우 약 2 g/일을 초과하지 않을 것으로 예상된다.
장기적인 병, 예를 들어 퇴행성 병의 예방 및/또는 치료를 위해서, 상기 치료 섭생을 대개는 수 개월 또는 수 년 이상 연장하며, 따라서 경구 투여가 환자의 편리성 및 허용성을 위해 바람직하다. 경구 투여의 경우, 하루에 1 내지 5 회 및 특히 2 내지 4 회 및 전형적으로 3 회 경구 용량이 전형적인 섭생이다. 상기 투여 패턴을 사용하는 경우, 각 용량은 약 0.01 내지 약 20 ㎎/㎏의 본 발명의 화합물을 제공하며, 특정 용량은 각각 약 0.1 내지 약 10 ㎎/㎏ 및 특히 약 1 내지 약 5 ㎎/㎏을 제공한다.
주사 용량을 사용하여 성취되는 경우와 유사하거나 이보다 낮은 혈액 수준을 제공하기 위해 일반적으로 경피 용량이 선택된다.
염증성 병의 발병을 예방하기 위해 사용되는 경우, 본 발명의 화합물을 상기 병의 발병 위험이 있는 환자에게, 전형적으로는 의사의 조언 및 관리 하에, 상술한 투여량 수준으로 투여할 것이다. 특정 병의 발병 위험이 있는 환자는 상기 병의 가족력이 있는 환자, 또는 유전자 시험 또는 선별에 의해 상기 병이 발병하기 특히 쉬운 것으로 확인된 환자를 포함한다.
본 발명의 화합물을 유일한 활성제로서 투여하거나 또는 다른 치료제들, 예를 들어 동일하거나 유사한 치료 활성을 나타내고 병행 투여에 대해 안전하고 효능 있는 것으로 결정된 다른 화합물들과 함께 투여할 수 있다. 특정 실시태양에서, 2 개(또는 그 이상) 작용제의 동시 투여는 각각을 현저하게 더 낮은 용량으로 사용할 수 있게 하며, 따라서 나타나는 부작용들이 감소된다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 염증을 수반하는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며; 특정 작용제는 비 제한적으로 면역조절제, 예를 들어 아자티오프린, 코르티코스테로이드(예를 들어 프레드니솔론 또는 덱사메타손), 사이클로포스파미드, 사이클로스포린 A, 타크로리무스, 마이코페놀레이트 모페틸, 뮤로모납-CD3(OKT-3, 예를 들어 오쏘콜론(등록상표)), ATG, 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프톡센 및 피록시캄을 포함한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 관절염(예를 들어 류머티스성 관절염)의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며; 특정 작용제는 비 제한적으로 진통제, 비-스테로이드성 소염 약물(NSAID), 스테로이드, 합성 DMARDS(예를 들어 비 제한적으로 메토트렉세이트, 레플루노미드, 설파살라진, 아우라노핀, 나트륨 아우로티오말레이트, 페니실라민, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 아자티오프린, 및 시클로스포린) 및 생물학적 DMARDS(예를 들어 비 제한적으로 인플릭시맵, 에타너셉트, 아달리뮤맵, 리툭시맵 및 아바타셉트)를 포함한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 증식성 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 또 다른 치료제와 함께 투여하며; 특정 작용제로는 비 제한적으로 메토트렉세이트, 류코보린, 아드리아마이신, 프레니손, 블레오마이신, 사이클로포스파미드, 5-플루오로유라실, 패클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 독소루비신, 타목시펜, 토레미펜, 메제스트롤 아세테이트, 아나스트로졸, 고세렐린, 항-HER2 단클론 항체(예를 들어 허셉틴TM), 카페시타빈, 랄록시펜 하이드로클로라이드, EGFR 억제제(예를 들어 이레사(등록상표), 타세바TM, 에르비툭스TM), VEGF 억제제(예를 들어 아바스틴TM), 프로테아솜 억제제(예를 들어 벨케이드TM), 글리벡(등록상표) 또는 hsp90 억제제(예를 들어 17-AAG)가 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 다른 요법들, 예를 들어 비 제한적으로 방사선요법 또는 수술과 함께 투여할 수도 있다. 특정 실시태양에서 상기 증식성 질환은 암, 골수증식성 질병 및 백혈병 중에서 선택된다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 자가면역 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정 작용제로는 비 제한적으로 글루코코르티코이드, 세포증식억제제(예를 들어 퓨린 동족체), 알킬화제(예를 들어 질소 머스타드(사이클로포스파미드), 나이트로소유레아, 백금 화합물 및 다른 것들), 대사길항물질(예를 들어 메토트렉세이트, 아자티오프린 및 머캅토퓨린), 세포독성 항생제(예를 들어 닥티노마이신 안트라사이클린, 마이토마이신 C, 블레오마이신 및 미트라마이신), 항체(예를 들어 항-CD20, 항-CD25 또는 항-CD3(OTK3) 단클론 항체, 아트감(등록상표) 및 타이모글로불린(등록상표)), 사이클로스포린, 타크로리무스, 라파마이신(시로리무스), 인터페론(예를 들어 IFN-β), TNF 결합 단백질(예를 들어 인플릭시맵(레미케이드), 에타너셉트(엔브렐), 또는 아달리뮤맵(휴미라)), 마이코페놀레이트, 핑고리모드, 마이리오신이 있다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 이식 거부의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정 작용제로는 비 제한적으로 칼시뉴린 억제제(예를 들어 사이클로스포린 또는 타크로리무스(FK506)), mTOR 억제제(예를 들어 시로리무스, 에베로리무스), 증식 억제제(예를 들어 아자티오프린, 마이코페놀산), 코르티코스테로이드(예를 들어 프레드니솔론, 하이드로코르티손), 항체(예를 들어 단클론 항-IL-2Rα 수용체 항체, 바실릭시맵, 다클리주맵), 다클론 항-T-세포 항체(예를 들어 항-흉선세포 글로불린(ATG), 항-림프구 글로불린(ALG))가 있다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 천식 및/또는 비염 및/또는 COPD의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정 작용제로는 비 제한적으로 베타2-아드레날린수용체 작용물질(예를 들어 살부타몰, 레발부테롤, 터부탈린 및 비톨테롤), 에피네프린(흡입 또는 정제), 항콜린제(예를 들어 이프라트로피움 브로마이드), 글루코코르티코이드(경구 또는 흡입), 장시간-작용 베타2-작용물질(예를 들어 살메테롤, 포모테롤, 밤부테롤, 및 서방성 경구 알부테롤), 흡입 스테로이드와 장시간-작용 기관지확장제의 조합(예를 들어 플루티카손/살메테롤, 부데소니드/포모테롤), 류코트리엔 길항물질 및 합성 억제제(예를 들어 몬테류카스트, 자피르류카스트 및 질류톤), 매개체 방출 억제제(예를 들어 크로모글리케이트 및 케토티펜), IgE 반응의 생물학적 조절제(예를 들어 오말리주맵), 항히스타민제(예를 들어 세테리진, 신나리진, 펙소페나딘), 혈관수축제(예를 들어 옥시메타졸린, 자일로메타졸린, 나파졸린 및 트라마졸린)가 있다.
또한, 본 발명의 화합물을 천식 및/또는 COPD를 위한 응급 치료와 함께 투여할 수 있으며, 상기와 같은 요법으로는 산소 또는 헬리옥스 투여, 분무된 살부타몰 또는 터부탈린(항콜린제(예를 들어 이프라트로피움), 전신 스테로이드(경구 또는 정맥 내, 예를 들어 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 또는 하이드로코르티손), 정맥 내 살부타몰, 비특이성 베타-작용물질, 주입 또는 흡입된(예를 들어 에피네프린, 아이소에타린, 아이소프로테레놀, 메타프로테레놀), 항콜린제(IV 또는 분무된, 예를 들어 글리코피롤레이트, 아트로핀, 이프라트로피움), 메틸잔틴(테오필린, 아미노필린, 바미필린), 기관지확장 효과를 갖는 흡입 마취제(예를 들어 아이소플루란, 할로탄, 엔플루란), 케타민, 정맥 내 황산 마그네슘과 임의로 배합된)이 있다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 IBD의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정 작용제로는 비 제한적으로 글루코코르티코이드(예를 들어 프레드니손, 부데소니드) 합성 질병 개질성, 면역조절제(예를 들어 메토트렉세이트, 레플루노미드, 설파살라진, 메살라진, 아자티오프린, 6-머캅토퓨린 및 사이클로스포린) 및 생물학적 질병 개질성, 면역조절제(인플릭시맵, 아달리뮤맵, 리툭시맵 및 아바타셉트)가 있다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 SLE의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정 작용제로는 비 제한적으로 질병-개질성 항류머티스성 약물(DMARD), 예를 들어 항말라리아제(예를 들어 플라퀘닐, 하이드록시클로로퀸), 면역억제제(예를 들어 메토트렉세이트 및 아자티오프린), 사이클로포스파미드 및 마이코페놀산; 면역억제성 약물 및 진통제, 예를 들어 비스테로이드성 소염 약물, 아편제(예를 들어 덱스트로프로폭시펜 및 코-코다몰), 아편양제제(예를 들어 하이드로코돈, 옥시코돈, MS 콘틴, 또는 메타돈) 및 펜타닐 듀라제식 경피 패치가 있다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 건선의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정 작용제로는 비 제한적으로 국소 치료제, 예를 들어 콜타르, 다이트라놀(안트랄린), 코르티코스테로이드형 데속시메타손(토피코트), 플루코시노니드, 비타민 D3 동족체(예를 들어 칼시포트리올), 아르간 오일 및 레티노이드(에트레티네이트, 아시트레틴, 타자로텐), 전신 치료제, 예를 들어 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 레티노이드, 티오구아닌, 하이드록시유레아, 설파살라진, 마이코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 타크로리무스, 퓨마르산 에스터 또는 생물학적 약제, 예를 들어 아메비브, 엔브렐, 휴미라, 레미케이드, 랩티바 및 유스테키뮤맵(IL-12 및 IL-23 차단제)을 함유하는 입욕 용액, 보습제, 약물첨가 크림 및 연고가 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 다른 요법들, 예를 들어 비 제한적으로 광선치료, 또는 광화학요법(예를 들어 프소랄렌 및 자외선 A 광선치료(PUVA))과 함께 투여할 수 있다.
동시 투여는 숙련가에게 자명한 바와 같이, 2 개 이상의 치료제를 동일한 치료 섭생의 부분으로서 환자에게 전달하는 임의의 수단을 포함한다. 2 개 이상의 작용제들을 단일 제형으로 동시에 투여할 수도 있지만, 이는 필수적인 것은 아니다. 상기 작용제들을 상이한 제형 및 상이한 시간으로 투여할 수 있다.
일반적인 합성 과정
일반적인 사항
본 발명의 화합물들을 하기의 일반적인 방법 및 과정을 사용하여 쉽게 입수할 수 있는 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건들(즉 반응 온도, 시간, 반응물들의 몰 비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 달리 나타내지 않는 한 다른 공정 조건들도 또한 사용할 수 있음을 알 것이다. 최적 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 변할 수 있지만, 상기와 같은 조건들은 통상적인 최적화 과정에 의해 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
또한, 당해 분야의 숙련가들에게 자명한 바와 같이, 몇몇 작용기들이 바람직하지 못한 반응을 겪지 않기 위해서 통상적인 보호 그룹들이 필요할 수 있다. 적합한 보호 및 탈보호 조건들뿐만 아니라 특정 작용기들에 적합한 보호 그룹의 선택은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 다수의 보호 그룹들, 및 이들의 도입 및 제거가 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991] 및 이 중에 인용된 참고문헌들에 개시되어 있다.
하기의 방법들을 상기 본 발명에 나타낸 전형적인 바이사이클로헤테로아릴들의 제조에 대한 상세한 설명과 함께 제공한다. 본 발명의 화합물을 유기 합성 분야의 숙련가에 의해, 공지되거나 상업적으로 입수할 수 있는 출발 물질로부터 제조할 수 있다.
모든 시약들은 상업적인 등급이며 달리 나타내지 않는 한 추가의 정제 없이 제공받은 대로 사용되었다. 상업적으로 입수할 수 있는 무수 용매들을 불활성 분위기 하에서 수행된 반응들에 대해 사용하였다. 시약 등급 용매를, 달리 나타내지 않는 한, 모든 다른 경우들에 사용하였다. 컬럼 크로마토그래피를 실리카젤 60(35-70 ㎛) 상에서 수행하였다. 박층 크로마토그래피를 예비 코팅된 실리카젤 F-254 플레이트(두께 0.25 ㎜)를 사용하여 수행하였다. 1H NMR 스펙트럼을 브루커 DPX 400 NMR 광도계(400 MHz) 상에 기록하였다. 1H NMR 스펙트럼에 대한 화학 이동(δ)은 내부 기준으로서 테트라메틸실란(δ 0.00) 또는 적합한 잔류 용매 피크, 즉 CHCl3(δ 7.27)에 대한 ppm으로 기록한다. 중복성을 단일선(s), 이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q), 다중선(m) 및 브로드(br)로서 제공한다. 커플링 상수(J)를 Hz로 제공한다. 전기분무 MS 스펙트럼을 마이크로매스 플랫폼 LC/MS 광도계 상에서 획득하였다. 모든 LCMS 분석에 대해 사용된 컬럼: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC BEH C18 1.7 ㎛, 2.1 ㎜ ID x 50 ㎜ L(파트 No. 186002350). 예비 HPLC: 워터스 XBridge Prep C18 5 ㎛ ODB 19 ㎜ ID x 100 ㎜ L(파트 No. 186002978). 상기 방법들은 모두 MeCN/H2O 구배를 사용한다. H2O는 0.1% TFA 또는 0.1% NH3를 함유한다.
실험 부분에 사용된 약어들의 목록
DCM: 다이클로로메탄
DiPEA: N,N-다이아이소프로필에틸아민
MeCN 아세토나이트릴
BOC 3급-부틸옥시-카보닐
DMF N,N-다이메틸폼아미드
TFA 트라이플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
NMR 핵 자기 공명
DMSO 다이메틸설폭사이드
DPPA 다이페닐포스포릴아지드
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분광측정
Ppm 백만 당 부
EtOAc 에틸 아세테이트
APCI 대기압 화학 이온화
Rt 체류 시간
s 단일선
br s 브로드 단일선
m 다중선
d 이중선
PdCl2dppf [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)
TEA 트라이에틸아민
본 발명 화합물의 합성적 제조
본 발명의 화합물을 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다.
일반적인 합성 방법
[반응식 1]
Figure pct00016
상기에서,
Ar은 Cy1-L1-(CR4bR4c)n1-R3b이고; Cy1, L1, n1, R2a, R3b, R4b 및 R4c는 본 발명에 개시된 바와 같다.
일반적인 내용
1.1.1. 1-(6-브로모-피리딘-2-일)-3-카보에톡시-티오유레아(2)
Figure pct00017
5 ℃로 냉각된 DCM(2.5 L) 중의 2-아미노-6-브로모피리딘(1)(253.8 g, 1.467 몰)의 용액에 15 분에 걸쳐 에톡시카보닐 아이소티오시아네이트(173.0 ㎖, 1.467 몰)를 적가하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 실온(20 ℃)으로 가온되게 하고 16 시간 동안 교반하였다. 진공 하에서 증발시켜 고체를 제공하고 이를 여과에 의해 수거하고, 가솔린(3 x 600 ㎖)으로 철저히 세척하고 공기 건조시켜 (2)를 제공하였다. 상기 티오유레아를 임의의 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00018
Figure pct00019
1.1.2. 5-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(3)
Figure pct00020
EtOH/MeOH(1:1, 900 ㎖) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(101.8 g, 1.465 mol)의 현탁액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(145.3 ㎖, 0.879 몰)을 가하고 상기 혼합물을 실온(20 ℃)에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 1-(6-브로모-피리딘-2-일)-3-카보에톡시-티오유레아(2)(89.0 g, 0.293 몰)를 가하고 상기 혼합물을 서서히 가열 환류시켰다(주: 방출되는 H2S를 소멸시키기 위해서 표백 세척기가 필요하다). 환류 하에서 3 시간 후에, 상기 혼합물을 냉각되게 하고 여과하여 침전된 고체를 수거하였다. 추가의 생성물을 상기 여액의 진공 증발, H2O(250 ㎖)의 첨가 및 여과에 의해 수거하였다. 합한 고체를 H2O(250 ㎖), EtOH/MeOH(1:1, 250 ㎖) 및 Et2O(250 ㎖)로 연속적으로 세척하고, 이어서 진공 하에서 건조시켜 고체로서 트라이아졸로피리딘 유도체(3)를 제공하였다. 상기 화합물을 임의의 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00021
Figure pct00022
1.1.3. 중간체(4)를 제공하기 위한 모노-아실화에 대한 일반적인 과정
Figure pct00023
5 ℃에서 무수 CH3CN(150 ㎖) 중의 2-아미노-트라이아졸로피리딘(3)(7.10 g, 33.3 밀리몰)의 용액에 Et3N(11.6 ㎖, 83.3 밀리몰)에 이어서 사이클로프로판카보닐 클로라이드(83.3 밀리몰)를 가하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 주변 온도로 가온되게 하고 모든 출발 물질(3)이 소모될 때까지 교반하였다. 경우에 따라, 추가의 Et3N(4.64 ㎖, 33.3 밀리몰) 및 산 클로라이드(33.3 밀리몰)를 가하여 반응을 완료시켰다. 진공 하에서 용매를 증발시킨 다음 생성된 잔사를 7N 메탄올 암모니아 용액(50 ㎖)으로 처리하고 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하여(1 내지 16 시간 동안) 임의의 비스-아실화된 생성물을 가수분해시켰다. 진공 하에서 휘발성 물질을 제거한 다음 Et2O(50 ㎖)로 연마하여 생성물을 단리시켰다. 상기 고체를 여과에 의해 수거하고, H2O(2 x 50 ㎖), 아세톤(50 ㎖) 및 Et2O(50 ㎖)로 세척한 다음, 진공 하에서 건조시켜 목적하는 아실 중간체(4)를 제공하였다. 일부의 경우 순수한 화합물을 수득하기 위해서 컬럼 크로마토그래피(가솔린/EtOAc)가 필요할 수도 있다.
방법 A
1.1.4. 스즈키 커플링을 통한 본 발명 화합물(5)의 제조:
적합한 보론산(2 당량)을 1,4-다이옥산/물(5:1)의 브로모 중간체(4) 용액에 가한다. K2CO3(2 당량) 및 PdCl2dppf(5%)를 상기 용액에 가한다. 이어서 생성 혼합물을 마이크로오븐 140 ℃에서 30 분간 가열한다(상기 반응을 또한 N2 하에 90 ℃에서 오일 욕에서 16 시간 동안의 전통적인 가열에 의해 수행할 수 있다). 물을 가하고 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층들을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 증발시킨다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제 후 최종 화합물을 수득한다.
방법 C
Figure pct00024
상기에서,
R4a, R4b, R4c, R3b 및 n1은 본 발명에서 개시한 바와 같다.
알킬화의 반응(일반적인 방법)
Figure pct00025
방법 A에 의해 수득된 사이클로프로판카복실산 [5-(4-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드(1.1 당량) 및 K2CO3(5 당량)(또는 AgCO3)를 N2 하에서 DMF 중에 용해시키고 적합한 알킬화제(1.1 당량)를 적가한다. 생성 현탁액을 50 ℃에서 16 시간 동안 가열한다. 상기 시간 후에, 반응이 완료된다. 상기 화합물을 EtOAc 및 물로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨다. 유기층들을 여과하고 증발시킨다. 최종 화합물을 예비 HPLC에 의해 단리한다(예비 HPLC: Waters XBridge Prep C18 5 ㎛ ODB 19 ㎜ ID x 100 ㎜ L(Part No. 186002978)). 상기 모든 방법들은 MeCN/H2O 구배를 사용한다. H2O는 0.1% TFA 또는 0.1% NH3를 함유한다.
방법 E
Figure pct00026
상기에서,
R4a, R4b, R4c, R3b 및 n1은 본 발명에서 개시한 바와 같다.
환원적 아민화(일반적인 방법)
Figure pct00027
적합한 알데하이드(2 당량), 방법 A에 의해 수득된 아닐린 유도체(1 당량) 및 Ti(OPr)4을 혼합하고 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 에탄올 중에서 희석하고 Na(CN)BH3(1 당량)를 가하였다. 생성 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 물에 희석하고 여과한다. 상기 여액을 에탄올로 세척한다. 합한 용매 상들을 진공 하에서 증발시킨다. 최종 화합물을 예비 HPLC에 의해 단리한다.
예비 HPLC: Waters XBridge Prep C18 5 ㎛ ODB 19 ㎜ ID x 100 ㎜ L(Part No. 186002978). 상기 모든 방법들은 MeCN/H2O 구배를 사용한다. H2O는 0.1% TFA 또는 0.1% NH3를 함유한다.
방법 F
Figure pct00028
상기에서,
Ar은 Cy1-L1-(CR4bR4c)n1-R3b이고; Cy1, L1, n1, R3b, R4b 및 R4c는 본 발명에 개시된 바와 같다.
N-(5-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아세트아미드
Figure pct00029
5 ℃에서 무수 CH3CN 중의 5-브로모-2-아미노-트라이아졸로피리딘(1 당량)의 용액에 Et3N(2.5 당량)을 가한 다음 염화 아세틸(2.5 당량)을 가한다. 이어서 반응 혼합물을 주변 온도로 가온되게 하고 모든 출발 물질이 소모될 때까지 교반한다. 필요한 경우, 추가의 Et3N(1 당량) 및 산 클로라이드(1 당량)를 가하여 반응이 완료되게 한다. 진공 하에서 용매를 증발시킨 다음 생성 잔사를 7N 메탄올 암모니아 용액으로 처리하고 주변 온도에서 교반하여(16 시간 동안) 임의의 비스-아실화된 생성물을 가수분해시킨다. 진공 하에서 휘발성 물질을 제거한 다음 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 생성물을 단리한다. 이어서 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 증발시킨다. 상기 화합물을 추가의 정제 없이 사용할 수도 있다.
스즈키 커플링(일반적인 방법)
Figure pct00030
보론산(2 당량)을 1,4-다이옥산/물(5:1) 중의 N-(5-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아세트아미드 용액에 가한다. K2CO3(2 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(5%)(dppf = 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)를 상기 용액에 가한다. 이어서 생성 혼합물을 마이크로웨이브 오븐(CEM discover)에서 밀폐된 튜브에서 140 ℃에서 30 분간 가열한다. 물을 가하고 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층들을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 증발시킨다. 예비 HPLC에 의해 정제 후 최종 화합물을 수득한다. 분석: Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 ㎛, 2.1 ㎜ ID x 50 ㎜ L(Part No. 186002350).
예비 HPLC: Waters XBridge Prep C18 5 ㎛ ODB 19 ㎜ ID x 100 ㎜ L(Part No. 186002978). 상기 모든 방법들은 MeCN/H2O 구배를 사용한다. H2O는 0.1% TFA 또는 0.1% NH3를 함유한다.
방법 L
Figure pct00031
L.1 친핵성 방향족 치환(일반적인 방법)
Figure pct00032
방법 C에 의해 제조된 사이클로프로판카복실산 {5-[4-(6-클로로-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드(1 당량), 적합한 아민(1.5 당량)을 밀폐된 튜브 중의 DMSO에서 혼합한다. 상기 반응물을 24 시간 동안 100 ℃에서 가열한다. 일단 모든 SM이 LCMS에 의해 사라지면, 상기 반응 혼합물에 물을 가하고 유기물질을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 증발시킨다. 최종 화합물을 예비 HPLC에 의해 단리한다. 분석: Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 ㎛, 2.1 ㎜ ID x 50 ㎜ L(Part No. 186002350).
예비 HPLC: Waters XBridge Prep C18 5 ㎛ ODB 19 ㎜ ID x 100 ㎜ L(Part No. 186002978). 상기 모든 방법들은 MeCN/H2O 구배를 사용한다. H2O는 0.1% TFA 또는 0.1% NH3를 함유한다.
방법 N
Figure pct00033
N.1 사이클로프로판카복실산 {5-[4-(니트릴-아릴메톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
Figure pct00034
Pd(PPh3)4(0.04 밀리몰)를 DMF(1 ㎖) 중의 방법 B에 의해 제조된 사이클로프로판카복실산 {5-[4-(할로아릴-3-일메톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드 및 Zn(CN)2의 탈기된 용액에 가한다. 상기 반응 혼합물을 30 분간 마이크로웨이브 조사(W:150 W; T: 150 ℃)에 노출시킨다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척한다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공 하에서 제거한다. 상기 화합물을 예비 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 제공한다(30% 내지 50%).
본 발명의 전형적인 화합물들의 합성
화합물 57: 사이클로프로판카복실산 [5-(6-벤질옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드
Figure pct00035
0 ℃에서 N2 분위기 하에서 THF 중의 벤질 알콜(2 당량) 용액을 30 분간 무기 오일(4 당량) 중의 60% NaH로 처리하였다. 이어서 방법 A에 의해 제조된 사이클로프로판카복실산 [5-(6-클로로-피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드를 상기 용액에 가하고 상기 혼합물을 70 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응이 완료되었다. 상기 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 상기 화합물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 화합물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 화합물을 예비 HPLC 상에서 정제하였다.
화합물 176: N-(5-(4-((6-시아노피리딘-3-일)메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
176.1: 5-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페녹시메틸]-피리딘-2-카보나이트릴의 합성
Figure pct00036
실온에서 아세톤(250 ㎖) 중의 4-하이드록시페닐보론산 피나콜 에스터(25 g; 0.11 몰; 1.0 당량)에 아르곤 하에서 5-클로로메틸-피리딘-2-카보나이트릴(19 g; 0.12 몰; 1.1 당량) 및 세슘 카보네이트(73.9 g, 0.22 몰; 2 당량)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류 하에서 4 시간 동안 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 상기 아세톤을 증발시켰다. 물(200 ㎖)을 가하고 생성물을 EtOAc(3 x 200 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 생성 잔사를 실리카젤 상에서 크로마토그래피(가솔린:EtOAc 10:1)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 예상된 보로네이트를 제공하였다.
176.2: 사이클로프로판카복실산 {5-[4-(6-시아노-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드의 합성
Figure pct00037
5-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페녹시메틸]-피리딘-2-카보나이트릴(10 g, 0.03 몰, 1.1 당량)을 1,4-다이옥산/물(4:1, 70 ㎖) 중의 사이클로프로판카복실산 (5-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드(7.6 g, 0.027 몰) 용액에 가하였다. K2CO3(7.45, 0.054 몰, 2 당량) 및 PdCl2dppf(5%)를 상기 용액에 가하였다. 이어서 생성 혼합물을 완료 시까지(LCMS에 의해 모니터함) N2 하에 90 ℃에서 오일 욕에서 가열하였다. 1,4-다이옥산을 진공 하에서 제거하고, 물/EtOAc를 가하고 고체를 여과하였다. 수득된 고체를 메탄올/DCM에 용해시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 최종 화합물을 순수한 EtOAc로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시킨 후에 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 192: 5-{4-[2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-페녹시메틸}-피리딘-2-카복실산 아미드
Figure pct00038
10 ℃에서 DMSO(0.2 ㎖) 중의 사이클로프로판카복실산 {5-[4-(6-시아노-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드(30 ㎎, 0.073 밀리몰, 1 당량) 및 K2CO3(10 ㎎, 0.073 밀리몰, 1 당량)의 용액에 30% H2O2(17 ㎕, 0.146 밀리몰, 2 당량)를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 DMSO로 희석하고 여과하였다. 상기 여액에 예비 HPLC 정제를 수행하여(UPLC 시스템(XBridgeTM Prep C18, 5 ㎛, 19 x 100 ㎜ 컬럼); 8 분 LC; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 수중 30%에서 70% 아세토나이트릴 0.1% TFA) 순수한 최종 생성물을 단리하였다.
본 발명에 개시된 합성 방법에 따라 제조되었거나 제조될 수 있는 예시적인 화합물들을 하기 표 I에 나타낸다. 본 발명의 일부 전형적인 화합물들의 NMR 스펙트럼 데이터를 표 II에 제공한다.
화합물# 화학식 명칭 방법 MW 측정된 MS
12
Figure pct00039
 N-(5-(4-(벤질옥시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 A 384.44 385.10
14
Figure pct00040
 N-(5-(3-(벤질옥시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 A 388.44 385.20
15
Figure pct00041
 N-(5-(4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 A 402.43 403.10
16
Figure pct00042
 N-(5-(2-(벤질옥시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 A 384.44 385.20
36
Figure pct00043
 N-(5-(4-(피리딘-3-일메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 C 385.43 408.0
(M++Na)
37
Figure pct00044
 N-(5-(4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 C 385.43 408.0
(M++Na)
38
Figure pct00045
 N-(5-(4-(3-(트라이플루오로메톡시)벤질옥시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 C 468.44 469.00
46
Figure pct00046
 N-(5-(4-페톡시페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 A 370.41 371.00
57
Figure pct00047
 N-(5-(6-(벤질옥시)피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 상기 개시됨 385.43 386.00
72
Figure pct00048
 N-(5-(4-(벤질아미노)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 E 383.46 384.00
78
Figure pct00049
 N-(5-(4-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 C 453.43 454.00
92
Figure pct00050
 N-(5-(4-(4-아세트아미도벤질옥시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 C 441.49 442.00
127
Figure pct00051
 N-(5-(4-(2-(피리딘-3-일)에톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 C 399.45 400.0
163
Figure pct00052
 N-(5-(4-(벤질옥시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아세트아미드 F 358.40 359.0
165
Figure pct00053
 N-(5-(4-((6-모폴리노피리딘-3-일)메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 L 470.53 471.1
167
Figure pct00054
 N-(5-(4-((6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 L 483.58 484.1
174
Figure pct00055
 N-(5-(4-((6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 L 454.53 455.1
176
Figure pct00056
 N-(5-(4-((6-시아노피리딘-3-일)메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 상술한 방법 410.44 411.0
182
Figure pct00057
 N-(5-(4-(피리딘-3-일메틸아미노)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 E 384.44 385.0
190
Figure pct00058
 메틸 6-((4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)페닐사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)페녹시)메틸)니코티네이트 C 443.47 444.0
192
Figure pct00059
 5-((4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)페닐사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)페녹시)메틸)피콜린아미드 상기 개시됨 428.45 429.1
197
Figure pct00060
 사이클로프로판카복실산 {5-[4-(6-메틸-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드 C 399.45 400.1
198
Figure pct00061
 사이클로프로판카복실산 {5-[4-(6-클로로-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드 C 419.87 420.0
[표 II]
본 발명의 전형적인 화합물들의 NMR 데이터
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064

생물학적 실시예
실시예 1 - 시험관 내 분석
실시예 1.1 JAK1 억제 분석
재조합 인간 JAK1 촉매 도메인(아미노산 850-1154; 카탈로그 번호 08-144)을 카르나 바이오사이언스(Carna Bioscience)로부터 구입하였다. 10 ng의 JAK1을 폴리프로필렌 96-웰 플레이트(Greiner, V-바닥) 중에서, 총 25 ㎕의 부피로, 5 ㎕ 시험 화합물 또는 비히클(DMSO, 1% 최종 농도)의 존재 또는 부재 하에 키나제 반응 완충액(15 mM 트리스-HCl pH 7.5, 1 mM DTT, 0.01% 트윈-20, 10 mM MgCl2, 2 μM 비-방사성 ATP, 0.25 μCi 33P-감마-ATP(GE Healthcare, 카탈로그 번호 AH9968) 최종 농도) 중의 12.5 ㎍의 폴리GT 기질(Sigma 카탈로그 번호 P0275)과 함께 배양하였다. 30 ℃에서 45 분 후에, 150 mM 인산 25 ㎕/웰을 가하여 반응을 중지시켰다. 종결된 키나제 반응물을 모두 세포 수확기(Perkin Elmer)를 사용하여, 미리 세척한(75 mM 인산) 96 웰 필터 플레이트(Perkin Elmer 카탈로그 번호 6005177)로 옮겼다. 플레이트를 웰당 300 ㎕의 75 mM 인산 용액으로 6 회 세척하고 상기 플레이트의 바닥을 밀봉시켰다. 40 ㎕/웰의 마이크로신트(Microscint)-20을 가하고, 상기 플레이트의 상부를 밀봉하고 탑카운트(Topcount)(Perkin Elmer)를 사용하여 판독을 수행하였다. 비히클의 존재 하에서 수득한 분당 카운트(cpm)로부터 양성 대조군 억제제(10 μM 스타우로스포린)의 존재 하에서 수득한 cpm을 감하여 키나제 활성을 계산하였다. 상기 활성을 억제하는 시험 화합물의 능력을 하기와 같이 측정하였다:
억제 퍼센트 = ((시험 화합물이 존재하는 샘플에 대해 측정된 cpm - 양성 대조군 억제제를 갖는 샘플에 대해 측정된 cpm)/(비히클 존재 하에서 측정된 cpm - 양성 대조군 억제제를 갖는 샘플에 대해 측정된 cpm)) x 100%.
상기 JAK1 분석에서 용량-반응 효과의 시험 및 각 화합물에 대한 IC50의 계산이 가능하도록 상기 화합물들에 대한 일련의 용량 희석물을 제조하였다. 각각의 화합물을 20 μM의 농도에 이어서 1/3의 일련의 희석, 8 개의 점(20 μM - 6.67 μM - 2.22 μM - 740 nM - 247 nM - 82 nM - 27 nM - 9 nM)에서 1% DMSO의 최종 농도로 통상적으로 시험하였다. 상기 일련의 화합물의 효능이 증가했을 때, 더 희석하고/하거나 최고 농도를 낮추었다(예를 들어 5 μM, 1 μM).
반-정량 점수:
Figure pct00065
[표 III]
화합물들의 JAK1 IC50 값
Figure pct00066
실시예 1.2 JAK2 억제 분석
재조합 인간 JAK2 촉매 도메인(아미노산 808-1132; 카탈로그 번호 PV4210)을 인비트로젠(Invitrogen)으로부터 구입하였다. 0.025 mU의 JAK2를 폴리프로필렌 96-웰 플레이트(Greiner, V-바닥) 중에서, 총 25 ㎕의 부피로, 5 ㎕ 시험 화합물 또는 비히클(DMSO, 1% 최종 농도)의 존재 또는 부재 하에 키나제 반응 완충액(15 mM MOPS pH 7.5, 9 mM MgAc, 0.0 mM EDTA, 0.06% Brij 및 0.6 mM DTT, 1 μM 비-방사성 ATP, 0.25 μCi 33P-감마-ATP(GE Healthcare, 카탈로그 번호 AH9968) 최종 농도) 중의 2.5 ㎍의 폴리GT 기질(Sigma 카탈로그 번호 P0275)과 함께 배양하였다. 30 ℃에서 90 분 후에, 150 mM 인산 25 ㎕/웰을 가하여 반응을 중지시켰다. 종결된 키나제 반응물을 모두 세포 수확기(Perkin Elmer)를 사용하여, 미리 세척한(75 mM 인산) 96 웰 필터 플레이트(Perkin Elmer 카탈로그 번호 6005177)로 옮겼다. 플레이트를 웰당 300 ㎕의 75 mM 인산 용액으로 6 회 세척하고 상기 플레이트의 바닥을 밀봉시켰다. 40 ㎕/웰의 마이크로신트-20을 가하고, 상기 플레이트의 상부를 밀봉하고 탑카운트(Perkin Elmer)를 사용하여 판독을 수행하였다. 비히클의 존재 하에서 수득한 분당 카운트(cpm)로부터 양성 대조군 억제제(10 μM 스타우로스포린)의 존재 하에서 수득한 cpm을 감하여 키나제 활성을 계산하였다. 상기 활성을 억제하는 시험 화합물의 능력을 하기와 같이 측정하였다:
억제 퍼센트 = ((시험 화합물이 존재하는 샘플에 대해 측정된 cpm - 양성 대조군 억제제를 갖는 샘플에 대해 측정된 cpm)/(비히클 존재 하에서 측정된 cpm - 양성 대조군 억제제를 갖는 샘플에 대해 측정된 cpm)) x 100%.
상기 JAK2 분석에서 용량-반응 효과의 시험 및 각 화합물에 대한 IC50의 계산이 가능하도록 상기 화합물들에 대한 일련의 용량 희석물을 제조하였다. 각각의 화합물을 20 μM의 농도에 이어서 1/3의 일련의 희석, 8 개의 점(20 μM - 6.67 μM - 2.22 μM - 740 nM - 247 nM - 82 nM - 27 nM - 9 nM)에서 1% DMSO의 최종 농도로 통상적으로 시험하였다. 상기 일련의 화합물의 효능이 증가했을 때, 더 희석하고/하거나 최고 농도를 낮추었다(예를 들어 5 μM, 1 μM).
반-정량 점수:
Figure pct00067
[표 IV]
화합물들의 JAK2 IC50 값
Figure pct00068
실시예 1.3 JAK3 억제 분석
재조합 인간 JAK3 촉매 도메인(아미노산 781-1124; 카탈로그 번호 PV3855)을 인비트로젠으로부터 구입하였다. 0.025 mU의 JAK3를 폴리프로필렌 96-웰 플레이트(Greiner, V-바닥) 중에서, 총 25 ㎕의 부피로, 5 ㎕ 시험 화합물 또는 비히클(DMSO, 1% 최종 농도)의 존재 또는 부재 하에 키나제 반응 완충액(25 mM 트리스 pH 7.5, 0.5 mM EGTA, 0.5 mM Na3VO4, 5 mM b-글리세로포스페이트, 0.01% 트리톤 X-100, 1 μM 비-방사성 ATP, 0.25 μCi 33P-감마-ATP(GE Healthcare, 카탈로그 번호 AH9968) 최종 농도) 중의 2.5 ㎍의 폴리GT 기질(Sigma 카탈로그 번호 P0275)과 함께 배양하였다. 30 ℃에서 105 분 후에, 150 mM 인산 25 ㎕/웰을 가하여 반응을 중지시켰다. 종결된 키나제 반응물을 모두 세포 수확기(Perkin Elmer)를 사용하여, 미리 세척한(75 mM 인산) 96 웰 필터 플레이트(Perkin Elmer 카탈로그 번호 6005177)로 옮겼다. 플레이트를 웰당 300 ㎕의 75 mM 인산 용액으로 6 회 세척하고 상기 플레이트의 바닥을 밀봉시켰다. 40 ㎕/웰의 마이크로신트-20을 가하고, 상기 플레이트의 상부를 밀봉하고 탑카운트(Perkin Elmer)를 사용하여 판독을 수행하였다. 비히클의 존재 하에서 수득한 분당 카운트(cpm)로부터 양성 대조군 억제제(10 μM 스타우로스포린)의 존재 하에서 수득한 cpm을 감하여 키나제 활성을 계산하였다. 상기 활성을 억제하는 시험 화합물의 능력을 하기와 같이 측정하였다:
억제 퍼센트 = ((시험 화합물이 존재하는 샘플에 대해 측정된 cpm - 양성 대조군 억제제를 갖는 샘플에 대해 측정된 cpm)/(비히클 존재 하에서 측정된 cpm - 양성 대조군 억제제를 갖는 샘플에 대해 측정된 cpm)) x 100%.
상기 JAK3 분석에서 용량-반응 효과의 시험 및 각 화합물에 대한 IC50의 계산이 가능하도록 상기 화합물들에 대한 일련의 용량 희석물을 제조하였다. 각각의 화합물을 20 μM의 농도에 이어서 1/3의 일련의 희석, 8 개의 점(20 μM - 6.67 μM - 2.22 μM - 740 nM - 247 nM - 82 nM -27 nM - 9 nM)에서 1% DMSO의 최종 농도로 통상적으로 시험하였다. 상기 일련의 화합물의 효능이 증가했을 때, 더 희석하고/하거나 최고 농도를 낮추었다(예를 들어 5 μM, 1 μM).
반-정량 점수:
Figure pct00069
[표 V]
화합물들의 JAK3 IC50 값
Figure pct00070
Figure pct00071
실시예 1.4 TYK2 억제 분석
재조합 인간 TYK2 촉매 도메인(아미노산 871-1187; 카탈로그 번호 08-147)을 카르나 바이오사이언스로부터 구입하였다. 5 ng의 TYK2를 폴리프로필렌 96-웰 플레이트(Greiner, V-바닥) 중에서, 총 25 ㎕의 부피로, 5 ㎕ 시험 화합물 또는 비히클(DMSO, 1% 최종 농도)의 존재 또는 부재 하에 키나제 반응 완충액(25 mM Hepes pH 7.5, 100 mM NaCl, 0.2 mM Na3VO4, 0.1% NP-40, 0.1 μM 비-방사성 ATP, 0.125 μCi 33P-감마-ATP(GE Healthcare, 카탈로그 번호 AH9968) 최종 농도) 중의 12.5 ㎍의 폴리GT 기질(Sigma 카탈로그 번호 P0275)과 함께 배양하였다. 30 ℃에서 90 분 후에, 150 mM 인산 25 ㎕/웰을 가하여 반응을 중지시켰다. 종결된 키나제 반응물을 모두 세포 수확기(Perkin Elmer)를 사용하여, 미리 세척한(75 mM 인산) 96 웰 필터 플레이트(Perkin Elmer 카탈로그 번호 6005177)로 옮겼다. 플레이트를 웰당 300 ㎕의 75 mM 인산 용액으로 6 회 세척하고 상기 플레이트의 바닥을 밀봉시켰다. 40 ㎕/웰의 마이크로신트-20을 가하고, 상기 플레이트의 상부를 밀봉하고 탑카운트(Perkin Elmer)를 사용하여 판독을 수행하였다. 비히클의 존재 하에서 수득한 분당 카운트(cpm)로부터 양성 대조군 억제제(10 μM 스타우로스포린)의 존재 하에서 수득한 cpm을 감하여 키나제 활성을 계산하였다. 상기 활성을 억제하는 시험 화합물의 능력을 하기와 같이 측정하였다:
억제 퍼센트 = ((시험 화합물이 존재하는 샘플에 대해 측정된 cpm - 양성 대조군 억제제를 갖는 샘플에 대해 측정된 cpm)/(비히클 존재 하에서 측정된 cpm - 양성 대조군 억제제를 갖는 샘플에 대해 측정된 cpm)) x 100%.
상기 TYK2 분석에서 용량-반응 효과의 시험 및 각 화합물에 대한 IC50의 계산이 가능하도록 상기 화합물들에 대한 일련의 용량 희석물을 제조하였다. 각각의 화합물을 20 μM의 농도에 이어서 1/3의 일련의 희석, 8 개의 점(20 μM - 6.67 μM - 2.22 μM - 740 nM - 247 nM - 82 nM -27 nM - 9 nM)에서 1% DMSO의 최종 농도로 통상적으로 시험하였다. 상기 일련의 화합물의 효능이 증가했을 때, 더 희석하고/하거나 최고 농도를 낮추었다(예를 들어 5 μM, 1 μM).
반-정량 점수:
Figure pct00072
[표 VI]
화합물들의 TYK2 IC50 값
Figure pct00073
실시예 2. 세포 분석
실시예 2.1 JAK - STAT 신호전달 분석:
HeLa 세포를 10% 열 불활성화된 송아지 태아 혈청, 100 U/㎖ 페니실린 및 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신을 함유하는 둘베코의 변형된 이글 배지(DMEM)에서 유지시켰다. HeLa 세포를 70% 감염 융합률로 사용하였다. 87 ㎕ 세포 배양 배지 중의 20,000 세포를, 96-웰 플레이트 포맷으로 웰당 형질감염 시약으로서 0.32 ㎕ 제트-PEI(Polyplus)를 사용하여 40 ng pSTAT1(2)-루시페라제 리포터(Panomics), 내부 대조용 리포터로서 8 ng의 LacZ 리포터 및 52 ng의 pBSK로 일시 형질감염시켰다. 37 ℃, 10% CO2에서 밤새 배양 후에, 형질감염 배지를 제거하였다. 75 ㎕의 DMEM + 1.5% 열 불활성화된 송아지 태아 혈청을 가하였다. 15 ㎕의 화합물을 6.7 배 농도로 60 분간 가하고 이어서 10 ㎕의 인간 OSM(Peprotech)을 33 ng/㎖의 최종 농도로 가하였다.
모든 화합물을 20 μM의 농도부터 출발하고 이어서 1/3의 일련의 희석, 총 8 개 용량(20 μM - 6.6 μM - 2.22 μM - 740 nM - 250 nM - 82 nM - 27 nM - 9 nM)에서 0.2% DMSO의 최종 농도로 중복 시험하였다.
37 ℃, 10% CO2에서 밤새 배양 후, 세포를 100 ㎕ 용해 완충액/웰(PBS, 0.9 mM CaCl2, 0.5 mM MgCl2, 5% 트레할로스, 0.025% 터지톨 NP9, 0.15% BSA)에 용해시켰다.
세포 용해물 40 ㎕를 사용하여, 20 분간 βGal 용액 180 ㎕(30 ㎕ ONPG 4 ㎎/㎖ + 150 ㎕ β-갈락토시다제 완충액(0.06 M Na2HPO4, 0.04 M NaH2PO4, 1 mM MgCl2))을 가하여 β-갈락토시다제 활성을 판독하였다. 1M Na2CO3 50 ㎕를 가하여 상기 반응을 중지시켰다. 405 ㎚에서 흡광도를 판독하였다.
엔비젼(Envision)(Perkin Elmer) 상에서, 제조사(Perkin Elmer)에 의해 개시된 바와 같이 40 ㎕ 세포 용해물 + 40 ㎕의 스테디라이트(Steadylite)(등록상표)를 사용하여 루시페라제 활성을 측정하였다.
10 μM의 범-JAK 억제제를 양성 대조군(100% 억제)으로서 사용하였다. 음성 대조군으로서 0.5% DMSO(0% 억제)를 사용하였다. 상기 양성 및 음성 대조군을 사용하여 z' 및 '억제 퍼센트'(PIN) 값을 계산하였다.
억제 퍼센트 = ((비히클 존재 하에서 측정된 형광 - 시험 화합물이 존재하는 샘플에 대해 측정된 형광)/(비히클 존재 하에서 측정된 형광 - 촉발제 부재 샘플에 대해 측정된 형광)) x 100%.
PIN 값을 용량-반응에서 시험된 화합물에 대해 플롯팅하고 EC50 값을 이끌어 냈다.
[표 VII]
JAK - STAT 신호전달 EC 50 값
Figure pct00074
Figure pct00075
실시예 2.2 OSM / IL -1β 신호전달 분석
OSM 및 IL-1β는 인간 연골육종 세포 주 SW1353에서 MMP13 수준을 상승적으로 상향조절하는 것으로 나타났다. 상기 세포를 96 웰 플레이트에 37 ℃, 5% CO2에서 배양한 10%(v/v) FBS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신(InVitrogen)을 함유하는 120 ㎕ 부피의 DMEM(Invitrogen)에서 15,000 세포/웰로 시딩하였다. 세포를 2% DMSO가 있는 M199 배지 중의 화합물 15 ㎕로 예비배양한 후 1 시간째에 15 ㎕ OSM 및 IL-1β로 촉발시켜 25 ng/㎖ OSM 및 1 ng/㎖ IL-1β에 도달하고, MMP13 수준을 촉발 후 48 시간째에 처리된 배지에서 측정하였다. MMP13 활성을 항체 포획 활성 분석을 사용하여 측정하였다. 이를 위해서, 384 웰 플레이트(NUNC, 460518, MaxiSorb black)를 4 ℃에서 24 시간 동안 1.5 ㎍/㎖ 항-인간 MMP13 항체(R&D Systems, MAB511) 35 ㎕로 코팅하였다. 상기 웰을 PBS + 0.05% 트윈으로 2 회 세척한 후에, 나머지 결합 부위를 4 ℃에서 24 시간 동안 PBS 중의 5% 무지방 분유(Santa Cruz, sc-2325, Blotto) 100 ㎕로 차단하였다. 이어서, 상기 웰을 PBS + 0.05% 트윈으로 2 회 세척하고 100 배 희석된 차단 완충액 중에 MMP13을 함유하는 배양 상등액의 1/10 희석액 35 ㎕를 가하고 실온에서 4 시간 동안 배양하였다. 이어서 상기 웰을 PBS + 0.05% 트윈으로 2 회 세척한 다음 1.5 mM 4-아미노페닐머큐릭 아세테이트(APMA)(Sigma, A9563) 용액 35 ㎕를 첨가하고 37 ℃에서 1 시간 동안 배양하여 MMP13을 활성화시켰다. 상기 웰을 다시 PBS + 0.05% 트윈으로 세척하고 MMP13 기질(Biomol, P-126, OmniMMP 형광 기질) 35 ㎕를 가하였다. 37 ℃에서 24 시간 배양 후 상기 전환된 기질의 형광을 퍼킨 엘머 왈락 엔비젼(Perkin Elmer Wallac EnVision) 2102 다중표지 판독기(파장 여기: 320 ㎚, 파장 방출: 405 ㎚)에서 측정하였다.
억제 퍼센트 = ((비히클 존재 하에서 측정된 형광 - 시험 화합물이 존재하는 샘플에 대해 측정된 형광)/(비히클 존재 하에서 측정된 형광 - 촉발제 부재 샘플에 대해 측정된 형광)) x 100%.
Figure pct00076
[표 VIII]
MMP13 EC 50 값
Figure pct00077
Figure pct00078
실시예 2.3 PBL 증식 분석
인간 말초 혈액 림프구(PBL)를 IL-2로 자극하고 증식을 BrdU 결합 분석을 사용하여 측정하였다. 상기 PBL을 먼저 72 시간 동안 PHA로 자극하여 IL-2 수용체를 유도하고, 24 시간 동안 굶겨 세포증식을 중단시킨 다음 추가로 72 시간(24 시간 BrdU 표지화 포함) 동안 IL-2 자극하였다. 세포를 시험 화합물과 함께 1 시간 예비배양한 후에 IL-2를 첨가하였다. 세포를 10%(v/v) FBS를 함유하는 RPMI 1640 중에서 배양하였다.
실시예 3. 생체 내 모델
실시예 3.1 CIA 모델
3.1.1 물질
완전 프로인트 항원보강제(CFA) 및 불완전 프로인트 항원보강제(IFA)를 디프코(Difco)로부터 구입하였다. 소 콜라겐 유형 II(CII), 리포폴리사카라이드(LPS), 및 엔브렐(Enbrel)을 각각 콘드렉스(Chondrex)(Isle d'Abeau, France); 시그마( Sigma)(P4252, L'Isle d'Abeau, France), 와이예트(Whyett)(25 ㎎ 주사가능한 주사기, France), 아크로스 오가닉스(Acros Organics)(Palo Alto, CA)로부터 수득하였다. 사용된 다른 모든 시약들은 시약 등급이며 모든 용매는 분석 등급을 가졌다.
3.1.2 동물
다크 아구티 래트(수컷, 7 내지 8 주된 것)를 할란 레보라토리즈(Harlan Laboratories)(Maison-Alfort, France)로부터 수득하였다. 래트를 12 시간 명/암 주기(0700-1900)로 유지시켰다. 온도를 22 ℃에서 유지시키고, 음식과 물을 임의로 제공하였다.
3.1.3 콜라겐 유발시킨 관절염(CIA)
실험 하루 전에, CII 용액(2 ㎎/㎖)을 0.05M 아세트산으로 제조하고 4 ℃에서 보관하였다. 면역화 직전에, 동 분량의 항원보강제(IFA) 및 CII를 빙수 욕에서 예냉된 유리병 중에서 균질화기에 의해 혼합하였다. 유화액이 형성되지 않는 경우 여분의 항원보강제 및 연장된 균질화가 필요할 수도 있다. 0.2 ㎖의 상기 유화액을 1일째에 각 래트의 꼬리 맨 아랫부분에 피 내 주사하고, 2차 추가접종 피 내 주사(CFA 0.1 ㎖ 염수 중의 CII 용액 2 ㎎/㎖)를 9일째에 수행하였다. 상기 면역화 방법을 공개된 방법들로부터 변형시켰다(Sims NA et al., (2004); Jou et al., 2005).
3.1.4 연구 디자인
시험 화합물의 치료 효과를 래트 CIA 모델에서 시험하였다. 래트를 동등한 그룹으로 랜덤하게 나누고 각 그룹에 10 마래의 래트를 포함시켰다. 모든 래트를 1일째에 면역화하고 9일째에 추가접종하였다. 치료 투여를 16일부터 30일까지 지속시켰다. 음성 대조군을 비히클(MC 0.5%)로 처리하고 양성 대조군은 엔브렐(10 ㎎/㎏, 3x주, s.c.)로 처리하였다. 관심 화합물들을 전형적으로 3 회 용량, 예를 들어 3, 10, 30 ㎎/㎏, p.o로 시험하였다.
3.1.5 관절염의 임상 평가
관절염을 문헌[Khachigian 2006, Lin et al 2007] 및 [Nishida et al. 2004]의 방법에 따라 기록하였다. 4 개의 각 앞발의 종창을 하기와 같은 관절염 점수로 순위를 매겼다: 0 - 증상 없음; 1 - 관절, 예를 들어 발목 또는 손목의 한 가지 유형의 순하지만, 뚜렷한 발적 및 종창, 또는 감염된 손 발가락의 수와 상관없이, 개별적인 손 발가락으로 제한된 명백한 발적 및 종창; 2 - 관절의 2 가지 이상 유형의 보통의 발적 및 종창; 3 - 손 발가락을 포함한 전체 발의 심한 발적 및 종창; 4 - 다수의 관절을 포함한 최대로 염증을 일으킨 사지(동물당 최대의 누적 임상 관절염 점수 16)(Nishida et al., 2004).
3.1.6 관절염 발병 후 체중 변화(%)
임상적으로, 체중 손실은 관절염과 관련이 있다(Shelton et al., 2005; Argiles et al., 1998; Rall, 2004; Walsmith et al., 2004). 따라서, 관절염 발병 후 체중 변화를 상기 래트 모델에서 치료 효과를 평가하기 위한 불특정 종점으로서 사용할 수 있다. 상기 관절염 발병 후 체중 변화(%)를 하기와 같이 계산하였다:
마우스: (체중(6주) - 체중(5주))/체중(5주) x 100%
래트: (체중(4주) - 체중(3주))/체중(3주) x 100%
3.1.7 방사선학
X-선 사진을 각각의 개별적인 동물의 뒷발로부터 촬영하였다. 랜덤한 블라인드 확인 번호를 각 사진에 할당하고, 골 미란의 중증도를 하기와 같이 방사선학적 라르센 득점 시스템을 사용한 2 개의 독립적인 점수에 의해 등급을 매겼다: 0 - 완전한 골 윤곽과 정상적인 관절 공간을 갖는 정상적인 상태; 1 - 임의의 하나 또는 2 개의 가벼운 골 미란을 나타내는 외부 척골을 갖는 약간 비정상적인 상태; 2 - 임의의 3 내지 5 개의 골 미란을 나타내는 외부 척골을 갖는 뚜렷한 초기 비정상적인 상태; 3 - 임의의 하나 또는 2 개의 뚜렷한 골 미란을 나타내는 외부 척골뿐만 아니라 모든 외부 척골을 갖는 중간 파괴적인 비정상 상태; 4 - 뚜렷한 골 미란을 나타내는 모든 척골 및 하나 이상의 완전히 미란되어 부분적으로 보존된 일부 골 관절 윤곽을 남기는 내부 척골 관절을 갖는 중증의 파괴적인 비정상 상태; 5 - 골 윤곽이 없는 절단 비정상 상태. 상기 득점 시스템은 문헌[Salvemini et al., 2001; Bush et al., 2002; Sims et al., 2004; Jou et al., 2005]의 변형이다.
3.1.8 조직학
방사선학 분석 후, 마우스의 뒷발을 10% 포스페이트-완충된 포르말린(pH 7.4)에 고정시키고, 미세 조직학을 위해 빠른 골 칼슘제거제(Laboratories Eurobio)로 칼슘을 제거하고 파라핀에 묻었다. 상기 관절염 관절의 광범위한 평가를 확실히 하기 위해서, 4 개 이상의 일련의 구획(5 ㎛ 두께)을 절단하고 일련의 각 구획들의 사이를 100 ㎛로 하였다. 상기 구획들을 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 염색하였다. 활액 염증 및 뼈 및 연골 손상에 대한 조직학적 검사를 이중 맹검법으로 수행하였다. 각각의 발에서, 4 개의 매개변수를 4-점 등급으로 평가하였다. 상기 매개변수들은 세포 침윤, 판누스 중증도, 연골 미란 및 골 미란이었다. 득점을 하기와 같이 수행하였다: 1 - 정상, 2 - 순함, 3 - 보통, 4 - 현저함. 이들 4 개의 점수를 합산하고 추가적인 점수, 즉 'RA 총점'으로 나타내었다.
3.1.9 종골(발꿈치 뼈)의 미세 컴퓨터 단층촬영(μCT) 분석
RA에서 관찰된 골 퇴화는 특히 겉질 뼈에서 발생하며 μCT 분석에 의해 밝힐 수 있다(Sims NA et al., 2004; Oste L et al., ECTC Montreal 2007). 상기 종골의 스캐닝 및 3D 재건 후에, 골 퇴화를 상기 뼈의 종 방향 축에 수직으로 인실리코 단리한, 슬라이드당 존재하는 구별되는 물체의 수로서 측정하였다. 퇴화된 뼈가 많을수록, 측정되는 구별되는 물체가 많다. 상기 종골을 따라 고르게 분포된(약 10.8 ㎛로 이격됨) 1000 개의 슬라이스를 분석한다.
3.1.10 결과
화합물 176이 래트 CIA 연구에서 수행된 모든 정보판독에서 효능이 있었다. 상기 임상 점수 및 앞발 종창 판독의 경우 3 ㎎/㎏에서 통계학적 유의수준이 획득된다. 선택된 추가의 화합물들을 또한 래트 CIA 연구에서 시험하였으며, 화합물 36은 30 ㎎/㎏에서, 화합물 37은 10 ㎎/㎏에서 활성이었다.
실시예 3.2 패혈증 쇼크 모델
리포폴리사카라이드(LPS)의 주사는 용해성 종양 괴사 인자(TNF-α)의 말초 혈관 내로의 빠른 방출을 유도한다. 상기 모델을 사용하여 생체 내 TNF 방출의 가망 있는 차단제들을 분석한다.
그룹당 6 마리의 BALB/cJ 암컷 마우스(20 g)를 1 회 목적하는 용량으로 처리한다, po. 30 분 후에, LPS(15 ㎍/㎏; 이 콜라이 혈청형 0111:B4)를 ip 주사한다. 90 분 후에, 마우스를 안락사시키고 채혈한다. 순환하는 TNF 알파 수준을 상업적으로 입수할 수 있는 ELISA 키트를 사용하여 측정한다. 덱사메타손(5 ㎍/㎏)을 표준 소염 화합물로서 사용한다. 선택된 화합물들을 1 회 또는 수 회 용량, 예를 들어 3 및/또는 10 및/또는 30 ㎎/㎏, po에서 시험한다.
화합물 176은 3, 10 및 30 ㎎/㎏, po에서 통계학적으로 유의수준의 TNF 방출 감소(>50%)를 나타내었다.
선택된 추가의 화합물들을 또한 패혈증 쇼크 모델에서 시험하였으며, 화합물 36은 30 ㎎/㎏에서, 화합물 37 및 197은 3 ㎎/㎏에서 활성이었다.
실시예 3.3 MAB 모델
상기 MAB 모델은 치료제에 의한 RA-형 염증 반응의 변화에 대한 빠른 평가를 허용한다(Kachigian LM. Nature Protocols(2006) 2512-2516: 콜라겐 항체-유발된 관절염). DBA/J 마우스에게 콜라겐 II에 대한 mAb의 칵테일을 iv 주사하였다. 1일 후에, 화합물 처리를 개시하였다(비히클: 10% (v/v) HPβCD). 3일 후에, 마우스에게 LPS(50 ㎍/마우스)를 ip 주사하여, 염증을 빨리 발병시켰다. 상기 mAb 주사 후 10일까지 화합물 처리를 계속하였다. 앞발 종창을 측정하고 각 발의 임상 점수를 기록하여 염증을 판독하였다. 사지의 누적된 임상 관절염 점수로 염증의 중증도를 나타내었다. 득점 시스템을 0 내지 4의 등급으로 각 수족에 적용하며, 이때 4는 가장 심한 염증이다.
0 증상 없음
1 관절, 예를 들어 발목 또는 손목의 한 가지 유형의 순하지만, 뚜렷한 발적 및 종창, 또는 감염된 손 발가락의 수와 상관없이, 개별적인 손 발가락으로 제한된 명백한 발적 및 종창
2 관절의 2 가지 이상 유형의 보통의 발적 및 종창
3 손 발가락을 포함한 전체 발의 심한 발적 및 종창
4 다수의 관절을 포함한 최대로 염증을 일으킨 사지.
10 및 30 ㎎/㎏으로 po 투여된 화합물 176은 30 ㎎/㎏에서 통계학적 유의수준을 갖는 임상 점수를 감소시켰고 10 및 30 ㎎/㎏ 용량 모두에서 염증을 현저하게 감소시켰다.
선택된 추가의 화합물들을 또한 MAB 모델에서 시험하였으며, 화합물 36 및 37은 30 ㎎/㎏에서 활성이었다.
실시예 3.4 종양학 모델
JAK2-유발된 골수증식성 질병에 대한 소 분자들의 효능을 확인하기 위한 시험관 내 및 생체 내 모델이 문헌[Wernig et al. Cancer Cell 13, 311, 2008] 및 [Geron et al. Cancer Cell 13, 321, 2008]에 개시되어 있다.
실시예 3.5 마우스 IBD 모델
IBD에 대한 소 분자들의 효능을 확인하기 위한 시험관 내 및 생체 내 모델이 문헌[Wirtz et al. 2007]에 개시되어 있다.
실시예 3.6 마우스 천식 모델
천식에 대한 소 분자들의 효능을 확인하기 위한 시험관 내 및 생체 내 모델이 문헌[Nials et al., 2008; Ip et al. 2006; Pernis et al., 2002; Kudlacz et al., 2008]에 개시되어 있다.
실시예 4: 독성, DMPK 및 안전성 모델
실시예 4.1 열역학적 용해도
시험 화합물 1 ㎎/㎖의 용액을 유리 바이알 중에서 실온에서 0.2M 포스페이트 완충액 pH 7.4 또는 0.1M 시트레이트 완충액 pH 3.0 중에서 제조한다.
상기 샘플을 실온에서 24 시간 동안 3.0의 속도로 로테이터(Rotator) 구동 STR 4(Stuart Scientific, Bibby)에서 회전시킨다.
24 시간 후에, 상기 샘플 800 ㎕를 에펜도르프 튜브로 옮기고 14000 rpm에서 5 분간 원심분리한다. 이어서 상기 샘플의 상등액 200 ㎕를 멀티스크린R 용해도 플레이트(Millipore, MSSLBPC50)로 옮기고 상기 상등액을 진공 다기관의 도움으로 깨끗한 그레이너(Greiner) 폴리프로필렌 V-바닥 96 웰 플레이트(Cat no. 651201) 내로 여과한다(10 내지 12" Hg). 상기 여액 5 ㎕를 상기 사용된 것과 동일한 완충액 95 ㎕(F20)로 희석하여 표준 곡선을 포함하는 플레이트에서 배양한다(Greiner, Cat no. 651201).
상기 화합물에 대한 표준 곡선을 DMSO(500 μM) 중의 10 mM DMSO 모액 희석된 인자 2로부터 출발하고 이어서 DMSO 중에서 19.5 μM까지 추가로 희석하여 DMSO 중에서 새로 작성한다. 이어서 5000 μM로부터의 일련의 희석액 3 ㎕를 97 ㎕의 아세토나이트릴-완충액 혼합물(50/50)로 옮긴다. 최종 농도 범위는 2.5 내지 150 μM이었다.
상기 플레이트를 밀봉 매트(MA96RD-04S, www.kinesis.co.kr)로 밀봉하고 샘플들을 콴옵티마이즈(Quanoptimize)를 사용하여 최적화된 조건 하에 LCMS(Waters로부터 ZQ 1525) 상에서 실온에서 측정하여 상기 분자의 적합한 질량을 측정한다.
상기 샘플들을 1 ㎖/분의 유속으로 LCMS 상에서 분석한다. 용매 A는 15 mM 암모니아이고 용매 B는 아세토나이트릴이다. 상기 샘플을 XBridge C18 3.5 μM(2.1 x 30 ㎜) 컬럼(Waters로부터) 상에서 양 이온 분무 하에 실행한다. 용매 구배는 2 분의 총 실행 시간을 가지며 5% B에서부터 95% B의 범위이다.
피크 면적을 Masslynx 소프트웨어 패키지의 도움으로 분석하고 상기 샘플들의 피크 면적을 상기 표준 곡선에 대해 플롯팅하여 상기 화합물의 용해도를 획득한다.
용해도 값을 μM 또는 ㎍/㎖로 기록한다.
실시예 4.2 수용해도
DMSO 중에서 10 mM 모액으로부터 출발하여, 상기 화합물의 일련의 희석액을 DMSO 중에서 제조한다. 상기 일련의 희석액을 96 NUNC Maxisorb 플레이트 F-바닥(Cat no. 442404)으로 옮기고 실온에서 0.2M 포스페이트 완충액 pH 7.4 또는 0.1M 시트레이트 완충액 pH 3.0을 가한다.
최종 농도는 5 회의 동등한 희석 단계로 200 μM에서부터 2.5 μM까지의 범위이다. 최종 DMSO 농도는 2%를 초과하지 않는다. 200 μM 파이렌을 상기 각각의 96 웰 플레이트의 모서리 점들에 가하며 이는 현미경 상에서 Z-축의 눈금화를 위한 기준 점으로서 작용한다.
상기 분석 플레이트를 밀봉하고 230 rpm에서 진탕하면서 37 ℃에서 1 시간 동안 배양한다. 이어서 상기 플레이트를 백색광 현미경 하에서 스캐닝하여, 농도당 침전물의 개별적인 그림을 제공한다. 상기 침전물을 분석하고 이를 그래프 상에 플롯팅된 숫자로 전환하였다. 상기 화합물이 완전히 용해된 것으로 보이는 첫 번째 농도를 기록하나, 진정한 농도는 상기 농도와 더 높은 하나의 희석 단계 사이의 어딘 가에 놓인다.
용해도 값을 ㎍/㎖로 기록한다.
실시예 4.3 혈장 단백질 결합(평형 투석)
DMSO 중의 10 mM 화합물 모액을 DMSO 중에서 인자 5로 희석한다. 상기 용액을 새로 해동된 인간, 래트, 마우스 또는 개 혈장(BioReclamation INC) 중에서 10 μM의 최종 농도 및 0.5%의 최종 DMSO 농도(PP-Masterblock 95 웰(Greiner, Cat no. 780285) 중의 1094.5 ㎕ 혈장 중 5.5 ㎕)로 추가 희석한다.
삽입물을 갖는 피어스 레드 디바이스(Pierce Red Device) 플레이트(ThermoScientific, Cat no. 89809)를 제조하고 완충액 챔버 중의 PBS 750 ㎕ 및 혈장 챔버 중의 상기 첨가된(spiked) 혈장 500 ㎕로 채운다. 상기 플레이트를 230 rpm에서 진탕하면서 37 ℃에서 4 시간 동안 배양한다. 배양 후, 상기 두 챔버 모두의 120 ㎕를 96-웰 환저, PP 깊은-웰 플레이트(Nunc, Cat no. 278743) 중의 360 ㎕ 아세토나이트릴로 옮기고 알루미늄 호일 뚜껑으로 밀봉한다. 상기 샘플들을 혼합하고 30 분간 얼음 상에 둔다. 이어서 상기 플레이트를 4 ℃에서 1200 rcf에서 30 분 원심분리하고 상등액을 LCMS 상에서 분석을 위해 96 v-바닥 PP 플레이트(Greiner, 651201)로 옮긴다.
상기 플레이트를 www.kinesis.co.uk의 밀봉 매트(MA96RD-04S)로 밀봉하고 샘플들을 콴옵티마이즈를 사용하여 최적화된 조건 하에 LCMS(Waters로부터 ZQ 1525) 상에서 실온에서 측정하여 상기 분자의 적합한 질량을 측정한다.
상기 샘플들을 1 ㎖/분의 유속으로 LCMS 상에서 분석한다. 용매 A는 15 mM 암모니아이고 용매 B는 아세토나이트릴이다. 상기 샘플을 XBridge C18 3.5 μM(2.1 x 30 ㎜) 컬럼(Waters로부터) 상에서 양 이온 분무 하에 실행한다. 용매 구배는 2 분의 총 실행 시간을 가지며 5% B에서부터 95% B의 범위이다.
상기 완충액 챔버 및 혈장 챔버 중의 상기 화합물로부터의 피크 면적은 100% 화합물인 것으로 간주한다. 혈장에 결합된 퍼센트를 상기 결과로부터 획득하고 이를 혈장에 결합된 퍼센트로서 LIMS에 보고한다.
PBS에 대한 최종 시험 농도의 화합물의 용해도를 현미경으로 검사하며 이는 침전의 관측 유무를 나타낸다.
실시예 4.4 QT 연장을 위한 의무
QT 연장에 대한 가능성을 hERG 패치 클램프 분석에서 평가한다.
4.4.1 통상적인 전-세포 패치-클램프
전-세포 패치-클램프 기록을 펄스(Pulse) v8.77 소프트웨어(HEKA)에 의해 조절되는 EPC10 증폭기를 사용하여 수행한다. 일련의 저항은 전형적으로는 10 MΩ 미만이고 60% 초과까지 보정되며, 기록들을 누락하지 않는다. 전극은 GC150TF 피펫 유리(Harvard)로부터 제작되며, 저항은 2 내지 3 MΩ이다.
외부 욕 용액은 135 mM NaCl, 5 mM KCl, 1.8 mM CaCl2, 5 mM 글루코스, 10 mM HEPES, pH 7.4를 함유한다.
내부 패치 피펫 용액은 100 mM K 글루코네이트, 20 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 5 mM Na2ATP, 2 mM 글루타치온, 11 mM EGTA, 10 mM HEPES, pH 7.2를 함유한다.
약물들을 바이오로직 MEV-9/EVH-9 고속 관류 시스템을 사용하여 관류한다.
모든 기록을 hERG 채널을 안정하게 발현하는 HEK293 세포 상에서 수행한다. 세포를 2 개의 백금 막대(Goodfellow)를 사용하여 기록 챔버 중에 고정시킨 12 ㎜ 둥근 커버슬립(German glass, Bellco) 상에서 배양한다. hERG 전류를 1000 분 동안 +40 mV로의 활성화 펄스에 이어서 2000 분간 -50 mV로의 꼬리 전류 펄스를 사용하여 발생시키며, 유지 포텐셜은 -80 mV이었다. 펄스를 매 20 초마다 적용하고 모든 실험을 실온에서 수행한다.
4.4.2 데이터 분석
IC50 및 IC20 값을 시험된 각 화합물들에 대해 계산한다. 상기 래트 CIA 모델로부터 획득된 결과에 의해 측정된 바와 같은 관련된 치료 용량에서 수득한 시험 화합물의 IC20과 결합되지 않은 Cmax 농도 간의 차이 배수를 계산한다.
농도 반응 곡선에 대해서, 피크 꼬리 전류 진폭을 -50 mV까지의 전압 단계 동안 측정한다. 농도-반응 데이터의 곡선-대입을 하기식을 사용하여 수행한다:
y = a + [(b - a)/(1 + 10^((logc-x)d)]
상기 식에서, a는 최소 반응이고, b는 최대 반응이며, d는 경사면 기울기이고, 상기 식을 사용하여 IC50(이때 y = 50이고 c는 IC50 값이다) 및 IC20(이때 y = 20이고 c는 IC20 값이다)를 모두 계산할 수 있다. 그래프패드(등록상표) 프리즘(등록상표)(Graphpad(등록상표) Software Inc.) 소프트웨어를 모든 곡선 대입에 사용한다.
하기 표 IX는 시험된 상기 선택된 화합물들에 대해 획득한 결과들을 요약한다.
[표 IX]
Figure pct00079
(화합물/용량/차이배수)
100 배 이상의 차이는 QT 연장에 대해 낮은 가능성을 가리킨다. 따라서, 화합물 37에 비해, 화합물 176이 훨씬 더 낮은 잠재적인 QT 연장 문제를 가짐을 알 수 있다.
실시예 4.5 마이크로솜 안정성
DMSO 중의 10 mM 화합물 모액을 96 깊은 웰 플레이트(Greiner, Cat no. 780285) 중의 182 mM 포스페이트 완충액 pH 7.4로 1000 배 희석하고 37 ℃에서 예비 배양하였다.
40 ㎕의 탈이온수를 폴리프로필렌 매트릭스 2D 바코드 표지된 보관 튜브(Thermo Scientific)의 웰에 가하고 37 ℃에서 예비배양하였다.
글루코스-6-포스페이트-데하이드로게나제(G6PDH) 실행 모액을 182 mM 포스페이트 완충액 pH 7.4 중에서 제조하고 사용 전에 얼음 상에 두었다. MgCl2, 글루코스-6-포스페이트 및 NADP+를 함유하는 보조-인자를 탈이온수 중에서 제조하고 사용 전에 얼음 상에 두었다.
관심 종(인간, 마우스, 래트, 개)의 간 마이크로솜(Xenotech)을 함유하는 최종 실행 용액, 앞서 개시된 G6PDH 및 보조-인자를 제조하고 상기 혼합물을 실온에서 20 분 이하로 배양하였다.
30 ㎕의 상기 예비-배양된 화합물 희석액을 상기 매트릭스 튜브 중의 예열된 물 40 ㎕에 가하고 30 ㎕의 상기 마이크로솜 혼합물을 가하였다. 최종 반응 농도는 3 μM 화합물, 1 ㎎ 마이크로솜, 0.4 U/㎖ GDPDH, 3.3 mM MgCl2, 3.3 mM 글루코스-6-포스페이트 및 1.3 mM NADP+이었다.
0 시간째에 남아있는 화합물의 퍼센트를 측정하기 위해서 상기 마이크로솜 혼합물 첨가 전에 MeOH 또는 ACN을 상기 웰에 가하였다(1:1). 상기 플레이트를 매트릭스 세프라 실즈(Matrix Sepra seals)TM(Matrix, Cat. No. 4464)으로 밀봉하고 수 초간 진탕시켜 모든 화합물들이 완전히 혼합되게 한다.
중지되지 않은 샘플들을 37 ℃, 300 rpm에서 배양하고 1 시간 배양 후에 상기 반응을 MeOH 또는 ACN(1:1)으로 중지시켰다.
상기 반응을 중지시킨 후에 상기 샘플들을 혼합하고 30 분간 얼음 상에 두어 단백질을 침전시켰다. 이어서 상기 플레이트를 4 ℃, 1200 rcf에서 30 분 원심분리하고 상등액을 LCMS 상에서 분석을 위해 96 v-바닥 PP 플레이트(Greiner, 651201)로 옮겼다.
상기 플레이트를 www.kinesis.co.uk의 밀봉 매트(MA96RD-04S)로 밀봉하고 샘플들을 콴옵티마이즈를 사용하여 최적화된 조건 하에 LCMS(Waters로부터 ZQ 1525) 상에서 실온에서 측정하여 상기 모 분자의 적합한 질량을 측정하였다.
상기 샘플들을 1 ㎖/분의 유속으로 LCMS 상에서 분석하였다. 용매 A는 15 mM 암모니아이고 용매 B는 사용된 중지 용액에 따라 메탄올 또는 아세토나이트릴이었다. 상기 샘플을 XBridge C18 3.5 μM(2.1 x 30 ㎜) 컬럼(Waters로부터) 상에서 양 이온 분무 하에 실행하였다. 용매 구배는 2 분의 총 실행 시간을 가지며 5% B에서부터 95% B의 범위이다.
0 시간째에 상기 모 화합물로부터의 피크 면적은 100% 화합물인 것으로 간주하였다. 1 시간 배양 후에 남아있는 퍼센트를 0 시간째로부터 계산하고 남아있는 퍼센트로서 계산하였다. 완충액에 대한 최종 시험 농도의 화합물의 용해도를 현미경으로 검사하고 결과를 기록한다.
마이크로솜 안정성에 대한 데이터를 60 분 후에 남아있는 화합물의 총량의 퍼센트로서 나타낸다.
[표 X]
마이크로솜 안정성
Figure pct00080

실시예 4.6 Caco2 침투성
양방향 Caco-2 분석을 하기 개시하는 바와 같이 수행하였다. Caco-2 세포를 유러피안 콜렉션 오브 셀 컬쳐(ECACC, cat 86010202)로부터 수득하고 24-웰 트랜스웰 플레이트(Fisher TKT-545-020B)에서 21일 세포 배양 후 사용하였다.
2 x 105 세포/웰을 DMEM + GlutaMAX1 + 1% NEAA + 10% FBS(FetalClone II) + 1% Pen/Strep으로 이루어진 도말 배지에 시딩하였다. 상기 배지를 매 2 내지 3일마다 교환하였다.
시험 및 비교 화합물(프로프라놀올 및 로다민123 또는 빈블라스틴, 모두 Sigma로부터 구입하였다)을 25 mM HEPES(pH 7.4)를 함유하는 행크의 균형 염 용액 중에서 제조하고 상기 트랜스웰 플레이트 조립체의 정점(125 ㎕) 또는 기저측면(600 ㎕) 챔버에 0.25%의 최종 DMSO 농도로 10 μM의 농도로 가하였다.
50 μM 루시퍼 옐로우(Sigma)를 모든 웰 중의 공여 완충액에 가하여 루시퍼 옐로우 침투를 모니터함으로써 상기 세포층의 보전을 평가하였다. 루시퍼 옐로우(LY)는 친지성 장벽을 자유롭게 침투할 수 없기 때문에, 높은 정도의 LY 수송은 상기 세포층의 불량한 보전을 가리킨다.
150 rpm에서 궤도 진탕기에서 진탕시키면서 37 ℃에서 1 시간 배양 후에, 70 ㎕ 분액을 상기 정점(A) 및 기저(B) 챔버 모두로부터 취하고 96 웰 플레이트 중의 분석학적 내부 표준(0.5 μM 카바마제핀)을 함유하는 50:50 아세토나이트릴:수 용액 100 ㎕에 가하였다.
루시퍼 옐로우를, 기저측면 및 정점 면으로부터의 150 ㎕의 액체를 함유하는 깨끗한 96 웰 플레이트 중의 스펙트라맥스 제미니(Spectramax Gemini) XS(Ex 426 ㎚ 및 Em 538 ㎚)로 측정하였다.
상기 샘플 중의 화합물 농도를 고성능 액체-크로마토그래피/질량 분광학(LC-MS/MS)에 의해 측정하였다.
겉보기 침투성(Papp) 값을 하기의 관계로부터 계산하였다:
Papp = [화합물]최종 수용체 x V수용체/([화합물]초기 공여체 x V공여체)/Tinc x V공여체/표면적 x 60 x 10-6 ㎝/s
V = 챔버 부피
Tinc = 배양 시간
표면적 = 0.33 ㎠
상기 정점 세포 표면으로부터 능동 배출의 표시로서, 배출 비를 PappB>A/PappA>B의 비를 사용하여 계산하였다.
하기의 분석 허용 기준을 사용하였다:
프로프라놀올: Papp(A>B) 값 ≥ 20(x10-6 ㎝/s)
로다민 123 또는 빈블라스틴: Papp(A>B) 값 < 5(x10-6 ㎝/s)(이때 배출 비 ≥5).
루시퍼 옐로우 침투성: ≤100 ㎚/s
[표 XI]
CaCo2 배출 속도
Figure pct00081
Figure pct00082
(화합물/배출비)
실시예 4.7 설치류에서 약동학 연구
4.7.1 약동학 연구
화합물을 정맥 내 경로의 경우 PEG2000/생리식염수 또는 PEG400/DMSO/생리식염수 혼합물 중에서, 경구 경로의 경우 0.5% 메틸셀룰로스 또는 10 내지 30% 하이드록실프로필-β-사이클로덱스트린 pH 3 또는 pH 7.4 중에서 제형화한다. 시험 화합물을 단일의 식도 위관영양으로서 5 내지 10 ㎎/㎏으로 경구 투여하고 미정맥을 통한 일시주사로서 1 ㎎/㎏으로 정맥 내 투여한다. 각 그룹은 3 마리의 래트로 이루어진다. 혈액 샘플을 캐뉼러 삽입한 래트를 사용하여 경정맥을 통해서 또는 항응고제로서 리튬 헤파린을 사용하여 후-안구 동에서 하기 범위의 시점으로 채혈한다: 0.05 내지 8 시간(정맥 내 경로), 및 0.25 내지 6 또는 24 시간(경구 경로). 전혈 샘플을 5000 rpm에서 10 분간 원심분리하고 생성되는 혈장 샘플을 분석시까지 -20 ℃에서 보관한다.
4.7.2 혈장 중의 화합물 수준의 정량화
각 시험 화합물의 혈장 농도를 LC-MS/MS 방법에 의해 측정하며 여기에서 질량 분광계를 양의 전기분무 방식으로 작동시켰다.
4.7.3 약동학적 매개변수의 측정
약동학적 매개변수를 윈논린(Winnonlin)(등록상표)(Pharsight(등록상표), United States)을 사용하여 계산한다.
실시예 4.8 7-일 래트 독성 연구
시험 화합물을 사용한 7-일 경구 독성 연구를 스프래그-다우리 수컷 래트에서, 100, 300 및 500 ㎎/㎏/일의 1일 용량으로, 위관영양에 의해, 5 ㎖/㎏/일의 일정한 투여량-부피로 상기 래트의 독성 가능성 및 독성동태학을 평가한다.
상기 시험 화합물을 정제 수 중의 30%(v/v) HPβCD 중에서 제형화한다. 각각의 그룹은 5 마리의 주 수컷 래트뿐만 아니라 독성동태학을 위한 3 마리의 보조 동물을 포함하였다. 네 번째 그룹에게 오직 수 중의 30%(v/v) HPβCD를, 동일한 회수, 투여량 부피로, 동일한 투여 경로에 의해 제공하며, 이는 비히클 대조군으로서 작용한다.
상기 연구의 목적은 부작용이 확인되지 않는 최저 용량을 측정하는 것이다(관찰할 수 있는 부작용 수준이 없음 - NOAEL). 화합물 37 및 176을 본 프로토콜에서 시험하였다.
화합물 37 및 176에 대한 상기 NOAEL 수준을 모두 500 ㎎/㎏에서 평가하였다.
당해 분야의 숙련가들은 상기 설명이 사실상 예시적이고 설명적이며, 본 발명 및 그의 바람직한 실시태양들을 예시하고자 하는 것임을 알 것이다. 통상적인 실험을 통해, 숙련가는 본 발명의 진의로부터 이탈됨 없이 수행될 수 있는 자명한 변경 및 변화들을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명을 상기 설명에 의해서가 아니라, 하기 청구의 범위 및 이의 등가물에 의해서 한정하고자 한다.
참고문헌
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
비 제한적으로 본 명세서에 인용된 특허 및 특허 출원들을 포함하여 모든 공보들은, 각각의 개별적인 공보가 충분히 나열된 바와 같이 본 발명에 인용됨을 구체적이고 개별적으로 가리키는 것처럼 본 발명에 참고로 인용된다.
상기 설명으로부터, 본 발명의 조성물 및 방법의 다양한 변경 및 변화가 당해 분야의 숙련가들에게 떠오를 것이다. 첨부된 청구의 범위 내에 있는 모든 상기와 같은 변경들을 상기 중에 포함시키고자 한다.
다양한 화합물들의 차별적인 세포 침투 능력과 같은 인자들이 시험관 내 생화학 및 세포 분석에서 상기 화합물들의 활성 간의 불일치에 원인이 될 수 있음은 물론이다.
본 출원에 제공되고 나열된 바와 같은 본 발명 화합물들의 화학 명칭 중 적어도 일부는 상업적으로 입수할 수 있는 화학 명명 소프트웨어 프로그램의 사용에 의해 자동적으로 생성될 수도 있다. 상기 기능을 수행하는 전형적인 프로그램은 오픈 아이 소프트웨어 인코포레이티드(Open Eye Software, Inc.)에 의해 판매되는 렉시켐(Lexichem) 명명 도구 및 MDL 인코포레이티드에 의해 판매되는 오토놈(Autonom) 소프트웨어 도구를 포함한다. 상기 나타낸 화학명 및 도시된 구조가 상이한 경우, 상기 도시된 구조는 조절될 것이다.
본 발명에 나타낸 화학 구조는 ChemDraw(등록상표) 또는 ISIS(등록상표)/DRAW를 사용하여 제조되었다. 본 발명의 화학식들에 나타낸 탄소, 산소 또는 질소 원자 상에 존재하는 임의의 개방 원자가는 수소 원자의 존재를 가리킨다. 화학식 중에 키랄 중심이 존재하지만 상기 키랄 중심에 대해 구체적인 입체화학을 나타내지 않은 경우, 상기 키랄 구조와 관련된 2 개의 거울상이성체가 모두 상기 구조에 포함된다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 VIa에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 VIa
    Figure pct00086
  2. 약학적으로 허용 가능한 담체 및 약학적으로 유효한 양의 제 1 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  3. 약제의 제조에서 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
  4. 연골 퇴화, 뼈 및/또는 관절 퇴화를 수반하는 질병, 예를 들어 골관절염; 및/또는 염증 또는 면역 반응을 수반하는 병, 예를 들어 크론병, 류머티스성 관절염, 건선, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식, 비염), 소아특발성 관절염, 대장염, 염증성 장 질병, 내독소-유발된 질병 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전의 원인이 되는 만성 내독소 상태), 연골 전환의 장애를 수반하는 질병(예를 들어 연골세포의 이화작용성 자극을 수반하는 질병), 선천성 연골 기형, IL6의 과다분비와 관련된 질병 및 이식 거부(예를 들어 기관 이식편 거부)의 치료, 방지 또는 예방에 사용하기 위한 제 1 항에 따른 화합물 또는 제 2 항에 따른 약학 조성물.
  5. 증식성 질병의 치료, 방지 또는 예방에 사용하기 위한 제 1 항에 따른 화합물 또는 제 2 항에 따른 약학 조성물.
  6. 연골 퇴화, 뼈 및/또는 관절 퇴화를 수반하는 질병, 예를 들어 골관절염; 및/또는 염증 또는 면역 반응을 수반하는 병, 예를 들어 크론병, 류머티스성 관절염, 건선, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식, 비염), 소아특발성 관절염, 대장염, 염증성 장 질병, 내독소-유발된 질병 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전의 원인이 되는 만성 내독소 상태), 연골 전환의 장애를 수반하는 질병(예를 들어 연골세포의 이화작용성 자극을 수반하는 질병), 선천성 연골 기형, IL6의 과다분비와 관련된 질병 및 이식 거부(예를 들어 기관 이식편 거부)의 치료, 방지 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
  7. 증식성 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서 제 1 항에 따른 화합물의 용도.
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KR1020117004383A KR101711911B1 (ko) 2008-07-25 2009-07-24 퇴행성 및 염증성 질병의 치료에 유용한 신규 화합물

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110045020A (ko) * 2008-07-25 2011-05-03 갈라파고스 엔.브이. 퇴행성 및 염증성 질병의 치료에 유용한 신규 화합물

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0719803D0 (en) 2007-10-10 2007-11-21 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
BRPI1009637A2 (pt) 2009-06-05 2019-04-30 Cephalon, Inc composto, composição e uso de um composto
US20100331222A1 (en) * 2009-06-26 2010-12-30 Basf Se Process for producing cellulose beads from solutions of cellulose in ionic liquid
JO3030B1 (ar) 2009-06-26 2016-09-05 Galapagos Nv مركب جديد مفيد لمعالجة الامراض التنكسية والالتهابات
TWI462920B (zh) * 2009-06-26 2014-12-01 葛萊伯格有限公司 用於治療退化性及發炎疾病之新穎化合物
EP2566333A4 (en) 2010-05-07 2014-04-02 Univ Leland Stanford Junior IDENTIFICATION OF STABILIZERS OF MULTIMEDER PROTEINS
WO2012000970A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Cellzome Limited Triazolopyridines as tyk2 inhibitors
AR086042A1 (es) * 2011-04-28 2013-11-13 Galapagos Nv Compuesto util para el tratamiento de enfermedades degenerativas e inflamatorias y composicion farmaceutica
SG10201805807PA (en) 2012-06-26 2018-08-30 Del Mar Pharmaceuticals Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, dibromodulcitol, or analogs or derivatives thereof
US9169214B2 (en) * 2012-12-21 2015-10-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compounds and compositions that bind and stabilize transthyretin and their use for inhibiting transthyretin amyloidosis and protein-protein interactions
CN103965114B (zh) * 2013-01-28 2016-01-06 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代的苯基氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物
EP2951590A1 (en) 2013-02-04 2015-12-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for assaying jak2 activity in red blood cells and uses thereof
CN105339370B (zh) * 2013-06-19 2017-09-15 加拉帕戈斯股份有限公司 用于治疗炎症性疾病的化合物和及其药物组合物
WO2015095767A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 3-V Biosciences, Inc. Heterocyclic modulators of lipid synthesis and combinations thereof
GB201402070D0 (en) 2014-02-07 2014-03-26 Galapagos Nv Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory disorders
GB201402071D0 (en) * 2014-02-07 2014-03-26 Galapagos Nv Novel salts and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
US20160045609A1 (en) 2014-08-14 2016-02-18 Mamoun M. Alhamadsheh Conjugation of pharmaceutically active agents with transthyretin ligands through adjustable linkers to increase serum half-life
TWI679205B (zh) 2014-09-02 2019-12-11 日商日本新藥股份有限公司 吡唑并噻唑化合物及醫藥
CN107428749B (zh) 2015-01-28 2020-07-24 上海复旦张江生物医药股份有限公司 取代的咪唑并[1,2-α]吡啶-2-基胺化合物及其药物组合物和使用方法
MX2017013099A (es) * 2015-04-13 2018-01-26 Galapagos Nv Metodos para el tratamiento de trastornos inflamatorios.
TR201909694T4 (tr) * 2015-04-29 2019-07-22 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd Janus kinaz (jak) inhibitörleri.
WO2016179207A1 (en) * 2015-05-05 2016-11-10 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated filgotinib
CN105061420B (zh) * 2015-06-04 2017-09-05 南京旗昌医药科技有限公司 一种jak抑制剂的晶型及其制备方法和应用
CN104987333B (zh) * 2015-07-14 2017-01-11 苏州富士莱医药股份有限公司 一种Filgotinib的合成方法
WO2017012771A1 (en) 2015-07-23 2017-01-26 Ratiopharm Gmbh Crystalline filgotinib sulfonic acid addition salts
WO2017012770A1 (en) 2015-07-23 2017-01-26 Ratiopharm Gmbh Acid addition salts of filgotinib
WO2017012773A1 (en) 2015-07-23 2017-01-26 Ratiopharm Gmbh Solid forms of filgotinib free base
CN105198877B (zh) * 2015-09-18 2017-09-22 上海宣创生物科技有限公司 一种环丙烷甲酰胺衍生物g晶型及其制备方法
CN105198879B (zh) * 2015-09-18 2017-09-22 上海宣创生物科技有限公司 一种环丙烷甲酰胺衍生物c晶型及其制备方法
CN105111206B (zh) * 2015-09-18 2017-07-25 上海宣创生物科技有限公司 一种环丙烷甲酰胺衍生物e晶型及其制备方法
CN105198878B (zh) * 2015-09-18 2017-07-25 上海宣创生物科技有限公司 一种环丙烷甲酰胺衍生物f晶型及其制备方法
CN105198876B (zh) * 2015-09-18 2017-09-29 上海宣创生物科技有限公司 一种环丙烷甲酰胺衍生物h晶型及其制备方法
CN105218539B (zh) * 2015-09-18 2017-07-25 上海宣创生物科技有限公司 一种环丙烷甲酰胺衍生物b晶型及其制备方法
CN105198880B (zh) * 2015-09-18 2017-07-25 上海宣创生物科技有限公司 一种环丙烷甲酰胺衍生物a晶型及其制备方法
CN105111207B (zh) * 2015-09-18 2017-07-25 上海宣创生物科技有限公司 一种环丙烷甲酰胺衍生物d晶型及其制备方法
WO2017133423A1 (zh) * 2016-02-02 2017-08-10 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的吡啶酰胺类化合物及其应用
TWI712604B (zh) 2016-03-01 2020-12-11 日商日本新藥股份有限公司 具jak抑制作用之化合物之結晶
CN109790158B (zh) 2016-07-26 2022-06-24 苏州隆博泰药业有限公司 作为jak抑制剂杂环化合物，该化合物的盐类及其治疗用途
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
CN107880038B (zh) * 2016-09-30 2021-09-28 中国医药研究开发中心有限公司 [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法和医药用途
JOP20190077A1 (ar) * 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
WO2018080916A1 (en) * 2016-10-26 2018-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Fused azaheterocyclic compounds and their use as ampa receptor modulators
AU2017350689B2 (en) * 2016-10-26 2021-05-20 Rapport Therapeutics, Inc. Fused bicylic pyridine compounds and their use as AMPA receptor modulators
EA039352B1 (ru) * 2017-01-19 2022-01-17 Сучжоу Лонгбайотек Фармасьютикалз Ко., Лтд. Соединение в качестве селективного ингибитора jak и его соли и терапевтическое применение
CN108341814B (zh) * 2017-01-23 2021-09-03 上海翔锦生物科技有限公司 Jak激酶抑制剂及其应用
GB201702603D0 (en) 2017-02-17 2017-04-05 Galápagos Nv Novel compositions and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
EP3582773A4 (en) 2017-02-17 2021-03-10 Eidos Therapeutics, Inc. PROCESSES FOR THE PREPARATION OF AG-10, ITS INTERMEDIARIES AND CORRESPONDING SALTS
WO2018167283A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma associated neural remodeling
US20200088732A1 (en) 2017-04-13 2020-03-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Mèdicale) Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma
CN111479810B (zh) * 2018-01-31 2022-11-22 珠海联邦制药股份有限公司 Jak抑制剂及其应用
US10836769B2 (en) 2018-02-26 2020-11-17 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds and uses thereof
EP3758700A4 (en) 2018-02-28 2021-11-17 University of Southern California COMPOSITIONS AND METHODS OF MODULATING INFLAMMATORY AND DEGENERATIVE DISORDERS
MX2020009844A (es) 2018-03-23 2021-01-15 Eidos Therapeutics Inc Metodos para tratar amiloidosis por transtiretina (ttr) usando ag10.
EP3836920A4 (en) 2018-08-17 2022-04-13 Eidos Therapeutics, Inc. AG10 FORMULATIONS
WO2020038457A1 (zh) * 2018-08-23 2020-02-27 珠海联邦制药股份有限公司 作为JAK抑制剂的[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶类化合物及其应用
US10815227B2 (en) 2018-08-27 2020-10-27 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of filgotinib
WO2020092015A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 University Of Rochester Therapeutic mitigation of epithelial infection
EP3877371A4 (en) * 2018-11-07 2022-07-27 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. IMIDAZOPYRIDINE DERIVATIVES AND AZA-IMIDAZOPYRIDINE DERIVATIVES USED AS JANUS KINASE 2 INHIBITORS AND ASSOCIATED USES
US11633399B2 (en) 2018-12-25 2023-04-25 Sol-Gel Technologies Ltd. Treatment of skin disorders with compositions comprising an EGFR inhibitor
WO2021007477A1 (en) 2019-07-11 2021-01-14 E-Scape Bio, Inc. Indazoles and azaindazoles as lrrk2 inhibitors
CN111892592B (zh) * 2019-08-06 2023-09-19 江苏柯菲平医药股份有限公司 Jak激酶抑制剂及其用途
CN111072655B (zh) * 2019-12-30 2021-12-10 深圳市坤健创新药物研究院 一种三氮唑并吡啶类化合物及其制备方法和药用组合物与应用
CA3169832A1 (en) * 2020-02-13 2021-08-19 Zhuhai United Laboratories Co., Ltd. Use of jak inhibitors in preparation of drugs for treatment of jak kinase related diseases
JP2023514291A (ja) * 2020-02-21 2023-04-05 チューハイ ユナイテッド ラボラトリーズ カンパニー リミテッド Ｊａｋ阻害剤の結晶形およびその使用
AU2021267373A1 (en) 2020-05-06 2022-12-08 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as JAK2 inhibitors
CN111617318B (zh) * 2020-05-26 2021-12-10 南京市儿童医院 可注射型儿童骺板再生水凝胶的制备方法
CN114394965B (zh) * 2021-01-29 2023-09-12 深圳市乐土生物医药有限公司 三唑并吡啶类化合物及其制备方法与用途
CN113773322B (zh) * 2021-11-10 2022-02-11 奥锐特药业(天津)有限公司 一种Filgotinib的制备方法
CN116496268A (zh) * 2022-01-18 2023-07-28 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种含环丙酰胺化合物及其应用
US11596612B1 (en) 2022-03-08 2023-03-07 PTC Innovations, LLC Topical anesthetics
US11746108B1 (en) * 2022-06-13 2023-09-05 Apm Therapeutics 1, Inc. Triazolopyridine polymorph A

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003010167A1 (en) * 2001-07-20 2003-02-06 F. Hoffmann-La Roche Ag 8-methoxy-(1,2,4)triazolo(1,5-a)pyridine derivatives and their use as adenosine receptor ligands
US20050022217A1 (en) * 2003-07-21 2005-01-27 Ming-Huang Lee Ejecting apparatus of a tray-type disk drive
WO2007009773A1 (en) * 2005-07-21 2007-01-25 Novartis Ag Pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-7-yl amine derivatives as protein kinase inhibitors
WO2008025821A1 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Cellzome Limited Triazole derivatives as kinase inhibitors

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000044722A1 (fr) * 1999-01-29 2000-08-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Promoteurs de la chondrogenese et derives d'indolin-2-one
EP1391211A1 (en) 2001-04-27 2004-02-25 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Chondrogenesis promoters
ATE334131T1 (de) 2003-02-14 2006-08-15 Pfizer Prod Inc Triazolopyridine als entzündungshemmende verbindungen
US20050222171A1 (en) * 2004-01-22 2005-10-06 Guido Bold Organic compounds
ES2427046T3 (es) 2004-06-21 2013-10-28 Galapagos N.V. Métodos y medios para el tratamiento de la osteoartritis
BRPI0514327A (pt) 2004-08-18 2008-06-10 Pharmacia & Upjohn Co Llc compostos triazolopiridina
BRPI0516819A (pt) 2004-10-07 2008-09-23 Warner Lambert Co derivados de triazolopiridina e agentes antibacterianos
DE602007012133D1 (de) * 2006-12-01 2011-03-03 Andrew Burritt Triazolopyridinverbindungen zur behandlung von degenerations- und entzündungskrankheiten
EP2162445B1 (en) * 2007-06-05 2013-11-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterobicyclic compounds as kinase inhibitors
JP2010533680A (ja) * 2007-07-18 2010-10-28 ノバルティス アーゲー 二環ヘテロアリール化合物およびそれらのキナーゼ阻害剤としての使用
WO2009017954A1 (en) * 2007-08-01 2009-02-05 Phenomix Corporation Inhibitors of jak2 kinase
US8263595B2 (en) * 2007-08-31 2012-09-11 Merck Serono Sa Triazolopyridine compounds and their use as ask inhibitors
GB0719803D0 (en) 2007-10-10 2007-11-21 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
US9088430B2 (en) * 2008-02-19 2015-07-21 Qualcomm Incorporated Providing network originated push messages for remotely testing a mobile device
US20090217316A1 (en) * 2008-02-22 2009-08-27 Binita Gupta Systems and Methods for Advertising Insertion Notification in a Real-Time Streaming Media Service
CN102131390A (zh) 2008-06-20 2011-07-20 健泰科生物技术公司 三唑并吡啶jak抑制剂化合物和方法
JO3041B1 (ar) 2008-07-25 2016-09-05 Galapagos Nv مركبات جديدة مفيدة لمعالجة الأمراض التنكسية والالتهابية
WO2010010186A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
WO2010010184A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridines as jak inhibitors
WO2010010187A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
WO2010010189A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
WO2010010188A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Galapagos Nv Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases.
WO2010086449A1 (de) * 2009-02-02 2010-08-05 Basf Se Zyklische amine enthaltendes absorptionsmittel zum entfernen saurer gase
DE102009000543A1 (de) * 2009-02-02 2010-08-12 Evonik Degussa Gmbh Verfahren, Absorptionsmedien und Vorrichtung zur Absorption von CO2 aus Gasmischungen
BRPI1009637A2 (pt) 2009-06-05 2019-04-30 Cephalon, Inc composto, composição e uso de um composto
JO3030B1 (ar) 2009-06-26 2016-09-05 Galapagos Nv مركب جديد مفيد لمعالجة الامراض التنكسية والالتهابات
TWI462920B (zh) 2009-06-26 2014-12-01 葛萊伯格有限公司 用於治療退化性及發炎疾病之新穎化合物
US20130310340A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
PL2863950T3 (pl) 2012-06-22 2019-02-28 Galapagos Nv Aminotriazolopirydyna do zastosowania w leczeniu zapalenia i jej kompozycje farmaceutyczne

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003010167A1 (en) * 2001-07-20 2003-02-06 F. Hoffmann-La Roche Ag 8-methoxy-(1,2,4)triazolo(1,5-a)pyridine derivatives and their use as adenosine receptor ligands
US20050022217A1 (en) * 2003-07-21 2005-01-27 Ming-Huang Lee Ejecting apparatus of a tray-type disk drive
WO2007009773A1 (en) * 2005-07-21 2007-01-25 Novartis Ag Pyrazolo[1.5-a]pyrimidin-7-yl amine derivatives as protein kinase inhibitors
WO2008025821A1 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Cellzome Limited Triazole derivatives as kinase inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110045020A (ko) * 2008-07-25 2011-05-03 갈라파고스 엔.브이. 퇴행성 및 염증성 질병의 치료에 유용한 신규 화합물

Also Published As

Publication number Publication date
UY32006A (es) 2010-02-26
PT2346864E (pt) 2013-04-04
JP5559168B2 (ja) 2014-07-23
US8242274B2 (en) 2012-08-14
EP2361251A1 (en) 2011-08-31
CA2730757A1 (en) 2010-01-28
AR072875A1 (es) 2010-09-29
JP2011529033A (ja) 2011-12-01
NZ590646A (en) 2011-11-25
JP5480261B2 (ja) 2014-04-23
SMT201300051B (it) 2013-07-09
CO6361925A2 (es) 2012-01-20
HK1158634A1 (en) 2012-07-20
BRPI0916659B1 (pt) 2020-12-08
EP2361251B1 (en) 2014-04-30
HRP20140681T1 (hr) 2014-10-24
MX2011000758A (es) 2011-02-23
KR20110045020A (ko) 2011-05-03
DK2346864T3 (da) 2013-05-13
BRPI0916862B1 (pt) 2020-08-11
RS53406B (en) 2014-10-31
US20120309784A1 (en) 2012-12-06
EA201170255A1 (ru) 2011-08-30
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