KR101711911B1 - 퇴행성 및 염증성 질병의 치료에 유용한 신규 화합물 - Google Patents
퇴행성 및 염증성 질병의 치료에 유용한 신규 화합물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101711911B1 KR101711911B1 KR1020117004383A KR20117004383A KR101711911B1 KR 101711911 B1 KR101711911 B1 KR 101711911B1 KR 1020117004383 A KR1020117004383 A KR 1020117004383A KR 20117004383 A KR20117004383 A KR 20117004383A KR 101711911 B1 KR101711911 B1 KR 101711911B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pyridin
- triazolo
- cyclopropanecarboxamide
- compound
- amide
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 832
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 76
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 title description 10
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 title description 4
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 title 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 216
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 195
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 68
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 claims abstract description 54
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims abstract description 48
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 34
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 claims abstract description 15
- LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N tributyl([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)stannane Chemical class C1=C([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)C=CC2=NC=NN21 LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 427
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 177
- -1 (6-cyanopyridin-3- yl) methoxy Chemical group 0.000 claims description 160
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 141
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 111
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 104
- AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1 AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 102
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 85
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 claims description 65
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 54
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 50
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 21
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 13
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 125000006568 (C4-C7) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 9
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 claims description 5
- 201000008171 proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 4
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002804 Osteochondritis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009859 Osteochondrosis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 4-Piperidine carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNCC1 DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 claims description 3
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 18
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 125000006514 pyridin-2-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims 6
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 5
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 3
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 2
- JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbaldehyde Chemical compound O=CC1CC1 JMYVMOUINOAAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 claims 1
- FOHVBSWLQDUYRK-UHFFFAOYSA-N 2-methylazetidine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1NCC1C(O)=O FOHVBSWLQDUYRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- SDMXXELKHDUNQA-UHFFFAOYSA-N 3-oxopiperazine-1-carboxamide Chemical class NC(=O)N1CCNC(=O)C1 SDMXXELKHDUNQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GWRSATNRNFYMDI-UHFFFAOYSA-N 4-[(9-cyclopentyl-7,7-difluoro-5-methyl-6-oxo-8h-pyrimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-yl)amino]-2-fluoro-5-methoxy-n-(1-methylpiperidin-4-yl)benzamide Chemical compound FC=1C=C(NC=2N=C3N(C4CCCC4)CC(F)(F)C(=O)N(C)C3=CN=2)C(OC)=CC=1C(=O)NC1CCN(C)CC1 GWRSATNRNFYMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WPMSDEBTZJGSQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluoropiperidine-1-carboxamide Chemical compound FC1CCN(CC1)C(=O)N WPMSDEBTZJGSQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RBWVVXMMIBCDID-UHFFFAOYSA-N CC(=O)NC1CN(C1)C(N)=O Chemical class CC(=O)NC1CN(C1)C(N)=O RBWVVXMMIBCDID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010011219 Costochondritis Diseases 0.000 claims 1
- NMMIHXMBOZYNET-UHFFFAOYSA-N Methyl picolinate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=N1 NMMIHXMBOZYNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZAJFBQHZHEFPB-UHFFFAOYSA-N N-pyrazol-1-ylcyclopropanecarboxamide Chemical compound C1(CC1)C(=O)NN1N=CC=C1 KZAJFBQHZHEFPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000026317 Tietze syndrome Diseases 0.000 claims 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- MFNYBOWJWGPXFM-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCC1 MFNYBOWJWGPXFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCCC1 PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SGBIPKSFOQACNA-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1CC1 SGBIPKSFOQACNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N diethylazanide Chemical compound CC[N-]CC UZBQIPPOMKBLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LTQSJFXQCJFYSV-UHFFFAOYSA-N n-[5-(4-phenoxyphenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC1C(=O)NC(=NN12)N=C1C=CC=C2C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 LTQSJFXQCJFYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 abstract description 32
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract description 30
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 28
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 abstract description 22
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 abstract description 21
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 abstract description 21
- 210000003321 cartilage cell Anatomy 0.000 abstract description 20
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 abstract description 19
- 230000008355 cartilage degradation Effects 0.000 abstract description 18
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 abstract description 18
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 abstract description 18
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 abstract description 17
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 17
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 abstract description 16
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 abstract description 15
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 abstract description 15
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 abstract description 14
- 230000028327 secretion Effects 0.000 abstract description 14
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 12
- 208000035965 Postoperative Complications Diseases 0.000 abstract description 11
- 230000036244 malformation Effects 0.000 abstract description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 90
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 86
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 80
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 44
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 44
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 43
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 41
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 36
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 32
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 32
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 31
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 31
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 29
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 29
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 25
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 23
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 19
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 18
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 17
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 17
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 17
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 17
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 16
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 16
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 206010046799 Uterine leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 14
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 14
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 14
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 14
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 11
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 210000001612 chondrocyte Anatomy 0.000 description 10
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 10
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 10
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 9
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 8
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 8
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 8
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- FKKRGXZJQLLGGN-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[(6-bromopyridin-2-yl)carbamothioyl]carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC(Br)=N1 FKKRGXZJQLLGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 8
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 7
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 7
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 7
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 7
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 7
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 7
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 7
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 6
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 6
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 5
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 5
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 5
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 101000844245 Homo sapiens Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Proteins 0.000 description 5
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 5
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100032028 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Human genes 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 5
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 5
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 5
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 5
- NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCC1 NDOVLWQBFFJETK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SKYXZSVBBFFJQQ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-pyrazine Chemical compound CN1CC=NC=C1 SKYXZSVBBFFJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KHCXGFNZZRXOND-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)pyridine Chemical compound BrCC1=CC=CN=C1 KHCXGFNZZRXOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RDRQUUWCJTYHCT-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)piperidine Chemical compound FC(F)(F)C1CCNCC1 RDRQUUWCJTYHCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 4
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000495 immunoinflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N n-methylphenethylamine Chemical compound CNCCC1=CC=CC=C1 SASNBVQSOZSTPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LZKAPHHZFJPLII-UHFFFAOYSA-N triazolo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical compound C1=CC=NC2=NN(N)N=C21 LZKAPHHZFJPLII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N (3e)-6-oxo-3-[[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]hydrazinylidene]cyclohexa-1,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)O)=C\C1=N\NC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)C=C1 OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N 0.000 description 3
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1 MFEILWXBDBCWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFTPSTRUUZKFRH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylethyl)piperidine Chemical compound C1CNCCC1CCC1=CC=CC=C1 WFTPSTRUUZKFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVOJIBGZFYMWDT-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CNN=C1 TVOJIBGZFYMWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BKLJUYPLUWUEOQ-UHFFFAOYSA-N 6-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=CC(Br)=N1 BKLJUYPLUWUEOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 3
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 3
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBIUUJCEMUAWJJ-UHFFFAOYSA-N azetidine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1CNC1 PBIUUJCEMUAWJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000008407 joint function Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N piperazin-2-one Chemical compound O=C1CNCCN1 IWELDVXSEVIIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 3
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 3
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- DIQOUXNTSMWQSA-WHFBIAKZSA-N (1s,4s)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1O[C@]2([H])CN[C@@]1([H])C2 DIQOUXNTSMWQSA-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- HNVIQLPOGUDBSU-OLQVQODUSA-N (2s,6r)-2,6-dimethylmorpholine Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](C)O1 HNVIQLPOGUDBSU-OLQVQODUSA-N 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSHQGNNZIQLBHV-UHFFFAOYSA-N 1-(azetidin-3-yl)-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)CC1CNC1 MSHQGNNZIQLBHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTBAPWCYTNCZTO-UHFFFAOYSA-N 1H-isoindolone Natural products C1=CC=C2C(=O)N=CC2=C1 XTBAPWCYTNCZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVUYNNMVJLUTMJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethylamino)acetonitrile Chemical compound N#CCNCCC1=CC=CC=C1 XVUYNNMVJLUTMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical compound NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMLAIXAZMVDRGA-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanamine Chemical compound NCCOC1=CC=CC=C1 IMLAIXAZMVDRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAHHNSMHYCLMON-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CN=C1 NAHHNSMHYCLMON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVTUSMPNLUCCQO-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoropyrrolidine Chemical compound FC1(F)CCNC1 KVTUSMPNLUCCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLVVIGIYIMDCAU-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylazetidine Chemical compound CC1(C)CNC1 RLVVIGIYIMDCAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEYGLTRAXBZNAD-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylmorpholine Chemical compound CC1(C)COCCN1 HEYGLTRAXBZNAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVLQAPQDEZOFQU-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazol-1-yl]methyl]pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN(CC=2C=NC=CC=2)N=C1 LVLQAPQDEZOFQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZYBILDYPCVNMU-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpiperidine Chemical compound C1CCNCC1C1=CC=CC=C1 NZYBILDYPCVNMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJOUJKDTBGXKIU-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoropiperidine Chemical compound FC1(F)CCNCC1 MJOUJKDTBGXKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXSGXEMMBLFIEK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-piperidin-4-ylethyl)morpholine Chemical compound C1CNCCC1CCN1CCOCC1 DXSGXEMMBLFIEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKQHTSSNSJIMAL-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)piperidine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1CCNCC1 VKQHTSSNSJIMAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIUFKKBCKXIXLW-UHFFFAOYSA-N 4-(azetidin-3-yloxymethyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1COC1CNC1 MIUFKKBCKXIXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYHQAXYDSYSGEI-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxypiperidine Chemical compound CCOC1CCNCC1 OYHQAXYDSYSGEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBLLOOKBLTTXHB-UHFFFAOYSA-N 4-fluoropiperidine Chemical compound FC1CCNCC1 QBLLOOKBLTTXHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEYSHALLPAKUHG-UHFFFAOYSA-N 4-methoxypiperidine Chemical compound COC1CCNCC1 ZEYSHALLPAKUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYBXNWIRMJXEQJ-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-4-ylmorpholine Chemical compound C1CNCCC1N1CCOCC1 YYBXNWIRMJXEQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FATPQDPUKVVCLT-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-indole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(NC=C2)C2=C1 FATPQDPUKVVCLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHMVOYGAZCZVOX-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)pyridine-2-carbonitrile Chemical compound ClCC1=CC=C(C#N)N=C1 FHMVOYGAZCZVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZTCEWZBMOTKCJ-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N)C=N1 NZTCEWZBMOTKCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=N1 UUVDJIWRSIJEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVTSPTCBHTWXMD-UHFFFAOYSA-N 6-morpholin-4-ylpyridin-3-amine Chemical compound N1=CC(N)=CC=C1N1CCOCC1 VVTSPTCBHTWXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 2
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000045195 Cicer arietinum Species 0.000 description 2
- 235000010523 Cicer arietinum Nutrition 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 2
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 2
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 2
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 2
- 108090000630 Oncostatin M Proteins 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 125000004054 acenaphthylenyl group Chemical group C1(=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 2
- HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N acetnaphthylene Natural products C1=CC(C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004947 alkyl aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N benzofuran Natural products C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N chrysene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=C3C4=CC=CC=C4C=CC3=C21 WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- VPUGDVKSAQVFFS-UHFFFAOYSA-N coronene Chemical compound C1=C(C2=C34)C=CC3=CC=C(C=C3)C4=C4C3=CC=C(C=C3)C4=C2C3=C1 VPUGDVKSAQVFFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005171 cycloalkylsulfanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005149 cycloalkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005144 cycloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFWWSGFPICCWGU-UHFFFAOYSA-N cyclopropanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1CC1 PFWWSGFPICCWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 2
- 125000005056 dihydrothiazolyl group Chemical group S1C(NC=C1)* 0.000 description 2
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000002988 disease modifying antirheumatic drug Substances 0.000 description 2
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 2
- DFBKLUNHFCTMDC-GKRDHZSOSA-N endrin Chemical compound C([C@@H]1[C@H]2[C@@]3(Cl)C(Cl)=C([C@]([C@H]22)(Cl)C3(Cl)Cl)Cl)[C@@H]2[C@H]2[C@@H]1O2 DFBKLUNHFCTMDC-GKRDHZSOSA-N 0.000 description 2
- 229960000305 enflurane Drugs 0.000 description 2
- JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N enflurane Chemical compound FC(F)OC(F)(F)C(F)Cl JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=C[CH]C=CC3=CC2=C1 RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 2
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 2
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 2
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical group OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 2
- XHOADYKJSBCVBJ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CCN(CC)C1CCNC1 XHOADYKJSBCVBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRQWCOFOSMREBQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylazetidin-3-amine Chemical compound CN(C)C1CNC1 IRQWCOFOSMREBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFIFISZIQCYPCA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylazetidine-3-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1CNC1 WFIFISZIQCYPCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVAWMINJNRAQFS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyrrolidin-3-amine Chemical compound CN(C)C1CCNC1 AVAWMINJNRAQFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXGRRNXWWIQUOO-UHFFFAOYSA-N n-(azetidin-3-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1CNC1 SXGRRNXWWIQUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCLYIHWFGNNAGX-UHFFFAOYSA-N n-[5-(4-bromophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=CC2=NC(NC(=O)C3CC3)=NN12 CCLYIHWFGNNAGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005054 naphthyridines Chemical class 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 2
- WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- GBROPGWFBFCKAG-UHFFFAOYSA-N picene Chemical compound C1=CC2=C3C=CC=CC3=CC=C2C2=C1C1=CC=CC=C1C=C2 GBROPGWFBFCKAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ol Chemical compound OC1CCCNC1 BIWOSRSKDCZIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSDNTQSJGHSJBG-UHFFFAOYSA-N piperidine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1CCNCC1 FSDNTQSJGHSJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004928 piperidonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Polymers 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N psoralen Chemical compound C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OC=C2 ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LETVJWLLIMJADE-UHFFFAOYSA-N pyridazin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=N1 LETVJWLLIMJADE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004929 pyrrolidonyl group Chemical group N1(C(CCC1)=O)* 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 2
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- JHJSEBFGEBLLQN-RNFRBKRXSA-N (1r,4r)-2-ethyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1N(CC)[C@@]2([H])CN[C@]1([H])C2 JHJSEBFGEBLLQN-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- MCAIDINWZOCYQK-UHFFFAOYSA-N (2-phenylmethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MCAIDINWZOCYQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- DQPDLDQJMUGVGI-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-4-phenylmethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound FC1=CC(B(O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DQPDLDQJMUGVGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVSVMNXRLWSNGS-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(F)=C1 QVSVMNXRLWSNGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIJNYNBSPQMJGO-UHFFFAOYSA-N (3-phenylmethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 WIJNYNBSPQMJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- HBVNLKQGRZPGRP-LLVKDONJSA-N (3r)-1-benzylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1[C@H](N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HBVNLKQGRZPGRP-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-SCSAIBSYSA-N (3r)-pyrrolidin-3-ol Chemical compound O[C@@H]1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- HBVNLKQGRZPGRP-NSHDSACASA-N (3s)-1-benzylpyrrolidin-3-amine Chemical compound C1[C@@H](N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HBVNLKQGRZPGRP-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-BYPYZUCNSA-N (3s)-pyrrolidin-3-ol Chemical compound O[C@H]1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GGMPYGYRHKTIHU-UHFFFAOYSA-N (4-benzoyloxyphenyl)boronic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC1=CC=C(C=C1)B(O)O GGMPYGYRHKTIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMIVCCXDVRXST-UHFFFAOYSA-N (4-benzoylphenyl)boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 CWMIVCCXDVRXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYKYOOPFBCOXSL-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxyphenyl)acetonitrile Chemical compound OC1=CC=C(CC#N)C=C1 AYKYOOPFBCOXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFXUHRXGLWUOJT-UHFFFAOYSA-N (4-phenoxyphenyl)boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 KFXUHRXGLWUOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPEIJWZLPWNNOK-UHFFFAOYSA-N (4-phenylphenyl)boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 XPEIJWZLPWNNOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJEDGSABTJJBGN-UHFFFAOYSA-N (4-thiophen-2-ylphenyl)boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1C1=CC=CS1 DJEDGSABTJJBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N (5S)-5-[[[5-[2-chloro-3-[2-chloro-3-[6-methoxy-5-[[[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methylamino]methyl]pyrazin-2-yl]phenyl]phenyl]-3-methoxypyrazin-2-yl]methylamino]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1(=C(N=C(C2=C(C(C3=CC=CC(=C3Cl)C3=NC(OC)=C(N=C3)CNC[C@H]3NC(=O)CC3)=CC=C2)Cl)C=N1)OC)CNC[C@H]1NC(=O)CC1 OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N (R)-nipecotic acid zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N (R)-salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-3-amine Chemical compound NC=1C=CON=1 RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJMOXMNDXFFONV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[2-(n-methylanilino)ethyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCN(C)C1=CC=CC=C1 DJMOXMNDXFFONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUUKYAXSSNWKLV-UHFFFAOYSA-N 1-(1,5-dimethylpyrazol-3-yl)-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC=1C=C(C)N(C)N=1 CUUKYAXSSNWKLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFPOCAYEKCWFPD-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazine Chemical compound FC(F)(F)CN1CCNCC1 GFPOCAYEKCWFPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-Pyrimidyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=CC=N1 MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIJFPNKGGAPZFJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=C(OC)C=C1 AIJFPNKGGAPZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSIVWRRHVXSDNE-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(CBr)=C1 QSIVWRRHVXSDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- GOWMBYUZXIZENX-CAUSLRQDSA-N 1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-(hexadecylamino)pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(NCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 GOWMBYUZXIZENX-CAUSLRQDSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- LLQBOANXABUDKR-UHFFFAOYSA-N 1-cyanocyclopropane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1(C#N)CC1 LLQBOANXABUDKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERIBIOLVVNLDM-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]piperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=CC=N1 CERIBIOLVVNLDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-amine Chemical compound CN1CCC(N)CC1 ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- SIAVYRCOEMDHCU-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-4-ylbenzotriazole Chemical compound C1CNCCC1N1C2=CC=CC=C2N=N1 SIAVYRCOEMDHCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFJCPDOGFAYSTF-UHFFFAOYSA-N 1H-isochromene Chemical compound C1=CC=C2COC=CC2=C1 MFJCPDOGFAYSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical group C1=CN=C2C=NNC2=C1 AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVUNXVAMKPTHKT-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluoroazetidine Chemical compound FC1CNC1F PVUNXVAMKPTHKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISMLABQIDHXORP-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-3-methoxyaniline Chemical compound COC1=C(F)C=CC(N)=C1F ISMLABQIDHXORP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFJBYLCQNJHFMI-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1ONC=C1 OFJBYLCQNJHFMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODUZJBKKYBQIBX-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoroaniline Chemical compound NC1=C(F)C=CC=C1F ODUZJBKKYBQIBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCVXHLSNYSXXEO-UHFFFAOYSA-N 2-(1-phenylpyrazol-4-yl)ethanamine Chemical compound C1=C(CCN)C=NN1C1=CC=CC=C1 XCVXHLSNYSXXEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDPYYUISNUGGT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminophenyl)acetonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1CC#N LMDPYYUISNUGGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KULUITPKYGNZQE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)ethanesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(CCS(Cl)(=O)=O)=C1 KULUITPKYGNZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETSXNCIBVRWEC-UHFFFAOYSA-N 2-(azidomethyl)pyridine Chemical compound [N-]=[N+]=NCC1=CC=CC=N1 CETSXNCIBVRWEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFPWMRMIFDHXFE-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)pyridine Chemical compound BrCC1=CC=CC=N1 OFPWMRMIFDHXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQDNCGRNPYKRAO-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)pyridine;hydron;bromide Chemical compound Br.BrCC1=CC=CC=N1 JQDNCGRNPYKRAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZMADPOGYCRPAI-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-4-yl)ethanamine Chemical compound NCCC1CCOCC1 BZMADPOGYCRPAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpiperidine Chemical compound CC1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMFOBPNVAAAACP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 HMFOBPNVAAAACP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-5-(5-iodo-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidin-2-yl]amino]propane-1,3-diol Chemical compound C1=C(I)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(NC(CO)CO)N=C1N PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurine-6-thione;hydrate Chemical compound O.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKCNYHLTRZIINA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)N=C1 SKCNYHLTRZIINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYGYGNMGANLDQP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound FC1=CC=CC(NC(=O)CCl)=C1 BYGYGNMGANLDQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUOFGWLJEBESHL-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-methyl-n-phenylacetamide Chemical compound ClCC(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 VUOFGWLJEBESHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQEXBVHABAJPHJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(N)C(F)=C1 ZQEXBVHABAJPHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRKWGMXFFCPZLW-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1F DRKWGMXFFCPZLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTJMEDHISAJXDF-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-methylpyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)C(F)=N1 QTJMEDHISAJXDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSZKAQCISWFDCQ-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O ZSZKAQCISWFDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXYZQUYVNLCTG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-morpholin-4-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)(N)CN1CCOCC1 JCXYZQUYVNLCTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOABFSONXOOIIH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-propylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCCC=1C=C(C(O)=O)N(C)N=1 KOABFSONXOOIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISBGBCOJYLFKKE-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CCOC1=CC=CC=C1 ISBGBCOJYLFKKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKFNLHZZPHHFEC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CCC1=CC=CC=C1 LKFNLHZZPHHFEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLNGFYDJXZZFJP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmorpholine Chemical compound C1NCCOC1C1=CC=CC=C1 ZLNGFYDJXZZFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLJZIQHWAUYAPA-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-yl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(N2CCCCC2)N=C1 MLJZIQHWAUYAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHVGYFSOPFMYPH-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-yl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN=C(N2CCCCC2)N=C1 PHVGYFSOPFMYPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBOGHPAOOWUTLB-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-yl-1h-benzimidazole Chemical compound C1CNCCC1C1=NC2=CC=CC=C2N1 HBOGHPAOOWUTLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSRJRFKZHTCIL-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-yl-1h-indole Chemical compound C1CNCCC1C1=CC2=CC=CC=C2N1 QUSRJRFKZHTCIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIXYTWTZMGUQPT-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-ylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C1CCNCC1 IIXYTWTZMGUQPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGSCNCRVBHIXSO-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-yl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN=C(N2CCCC2)N=C1 CGSCNCRVBHIXSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2C=CNOC2=C1 CMLFRMDBDNHMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMZCLZPXPCNKML-UHFFFAOYSA-N 2h-imidazo[4,5-d][1,3]thiazole Chemical compound C1=NC2=NCSC2=N1 UMZCLZPXPCNKML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUHVRXKSQHIZNV-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoroazetidine Chemical compound FC1(F)CNC1 QUHVRXKSQHIZNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDODDZJCEADUQQ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCNC1 CDODDZJCEADUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWNEKFMGCWNPR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiochromene Chemical compound C1=CC=C2CCCSC2=C1 WPWNEKFMGCWNPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNKUJUOSWZNSJW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1C YNKUJUOSWZNSJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVLFMTZUPSBCNJ-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluoropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(F)C=C1F JVLFMTZUPSBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDWRJRPUIXRFRX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylpiperidine Chemical compound CC1CNCC(C)C1 IDWRJRPUIXRFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNTABMURWRWYSV-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)pyridine Chemical compound ClCCC1=CC=CN=C1 GNTABMURWRWYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASGJFGPILHALRC-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-5-methyl-1,2-oxazole Chemical compound CC1=CC(CBr)=NO1 ASGJFGPILHALRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNHPUOJKUXFUKN-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)pyridine;hydron;bromide Chemical compound Br.BrCC1=CC=CN=C1 FNHPUOJKUXFUKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSNKGJCEHOJIDK-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound ClCC=1N=CON=1 YSNKGJCEHOJIDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUBUISLMIHBGTE-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-1-methyl-1,2,4-triazole Chemical compound CN1C=NC(CCl)=N1 XUBUISLMIHBGTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHOBZYGMEYEAEM-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-1-methylpyrazole Chemical compound CN1C=CC(CCl)=N1 DHOBZYGMEYEAEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCJYEZKDLOGBOD-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC(CCl)=C1 UCJYEZKDLOGBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CN=C1 UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKMKJBYBPYBDMN-RYUDHWBXSA-N 3-(difluoromethoxy)-5-[2-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)-6-[(1s,4s)-2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl]pyrimidin-4-yl]pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(OC(F)F)C(N)=NC=C1C1=CC(N2[C@H]3C[C@H](OC3)C2)=NC(N2CC(F)(F)CC2)=N1 SKMKJBYBPYBDMN-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWFFKDBLNXCYLO-UHFFFAOYSA-N 3-(piperidin-4-ylmethoxy)pyridine Chemical compound C1CNCCC1COC1=CC=CN=C1 PWFFKDBLNXCYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOHFJTBDUSVGQB-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)piperidine Chemical compound FC(F)(F)C1CCCNC1 JOHFJTBDUSVGQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INCJNDAQNPWMPZ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=O)C=C1N INCJNDAQNPWMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYBKAZXQKUFAHG-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=C(C(N)=O)C=C1N VYBKAZXQKUFAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGMMGKYJUWYIIG-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 NGMMGKYJUWYIIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPAYFOQPGPSCC-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyazetidine Chemical compound COC1CNC1 AVPAYFOQPGPSCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine Chemical compound CC1CCCNC1 JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBSYFELXUYBRND-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxypropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCOC1=CC=CC=C1 SBSYFELXUYBRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylamine Chemical compound NCCCC1=CC=CC=C1 LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URPWHVAXGCXZOR-UHFFFAOYSA-N 3-piperidin-4-yloxypyridine Chemical compound C1CNCCC1OC1=CC=CN=C1 URPWHVAXGCXZOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 4',5'-Dihydropsoralen Natural products C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OCC2 VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKLCYBZPQDOFQK-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-phenyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC=C1 KKLCYBZPQDOFQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGGLMDBNLJUEKA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)-3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC1=NNC(C)=C1CCBr HGGLMDBNLJUEKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFRZNPZXWGSTJL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)-3,5-dimethyl-1,2-oxazole Chemical compound CC1=NOC(C)=C1CCCl GFRZNPZXWGSTJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRAVSVBVHDLLPO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyphenyl)piperidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1CCNCC1 SRAVSVBVHDLLPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BICZJRAGTCRORZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(O)C=C1 BICZJRAGTCRORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZAYOZUFUAMFLD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxypiperidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(O)CCNCC1 LZAYOZUFUAMFLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLHXYSFEVOAOSL-UHFFFAOYSA-N 4-(azetidin-3-yl)morpholine Chemical compound C1NCC1N1CCOCC1 GLHXYSFEVOAOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEKFHFFHXPDDKZ-UHFFFAOYSA-N 4-(azetidin-3-ylmethoxy)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCC1CNC1 PEKFHFFHXPDDKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJPYDEOXYPCUHQ-UHFFFAOYSA-N 4-(azetidin-3-yloxy)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OC1CNC1 NJPYDEOXYPCUHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOWNNZROJKFRSK-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazole Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=NC(CCl)=CS1 QOWNNZROJKFRSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIFAUKBQIAURIM-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-3,5-dimethyl-1,2-oxazole Chemical compound CC1=NOC(C)=C1CCl NIFAUKBQIAURIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLLSOEKIMZEGFV-UHFFFAOYSA-N 4-(dibutylsulfamoyl)benzoic acid Chemical compound CCCCN(CCCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 HLLSOEKIMZEGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXKNDCQREJHGRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(ethoxymethyl)piperidine Chemical compound CCOCC1CCNCC1 GXKNDCQREJHGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIKYZXDTTPVVAC-UHFFFAOYSA-N 4-Aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 QIKYZXDTTPVVAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVLZQVJPOZTGMJ-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylphenoxy)methyl]piperidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1OCC1CCNCC1 PVLZQVJPOZTGMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPCPADMQGUJDCY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-methylimidazol-1-yl)ethyl]piperidine Chemical compound CC1=NC=CN1CCC1CCNCC1 FPCPADMQGUJDCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFHPYNCFMBMENJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(cyclopropanecarbonylamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]benzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC2=NC(NC(=O)C3CC3)=NN12 CFHPYNCFMBMENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCPALIMHMYIZPZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]morpholine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(N2CCOCC2)C=C1 UCPALIMHMYIZPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGDLVKWIZHHWIR-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]morpholine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(N2CCOCC2)N=C1 ZGDLVKWIZHHWIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNVAYPJNFUXYII-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN=C(N2CCOCC2)N=C1 HNVAYPJNFUXYII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGZLIXYVSQGOX-UHFFFAOYSA-N 4-[8-[4-(4-tert-butylpiperazin-1-yl)anilino]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-5-yl]furan-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC(C1=NC=NN11)=NC=C1C1=COC(C(N)=O)=C1 DLGZLIXYVSQGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- RCGRLLZELIIKDH-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]methyl]morpholine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC(CN2CCOCC2)=C1 RCGRLLZELIIKDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOIXYIWXEYXHHG-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]methyl]morpholine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 JOIXYIWXEYXHHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWQVQSXLXAXOPJ-QNGMFEMESA-N 4-[[[6-[5-chloro-2-[[4-[[(2r)-1-methoxypropan-2-yl]amino]cyclohexyl]amino]pyridin-4-yl]pyridin-2-yl]amino]methyl]oxane-4-carbonitrile Chemical compound C1CC(N[C@H](C)COC)CCC1NC1=CC(C=2N=C(NCC3(CCOCC3)C#N)C=CC=2)=C(Cl)C=N1 XWQVQSXLXAXOPJ-QNGMFEMESA-N 0.000 description 1
- BWOHUVMBCGXODG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-benzylpyrrolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1CC(N)CN1CC1=CC=CC=C1 BWOHUVMBCGXODG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLMBRRQWBTWGMB-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-fluorobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1F RLMBRRQWBTWGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVCLNACSYKYUHP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-7-(2-hydroxyethoxymethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbothioamide Chemical compound C1=NC(N)=C2C(C(=S)N)=CN(COCCO)C2=N1 GVCLNACSYKYUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJZBZOFESQSBCV-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(O)CCNCC1 KJZBZOFESQSBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(3-chloroanilino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSFDTBRRIBJILD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1F CSFDTBRRIBJILD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidin-4-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(O)CCNCC1 KQKFQBTWXOGINC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEFGAGRZHLNPLS-UHFFFAOYSA-N 4-propylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CCCC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 LEFGAGRZHLNPLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAKKTZOUPCDMCN-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylpiperidine Chemical compound CC(C)(C)C1CCNCC1 HAKKTZOUPCDMCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- MRUWJENAYHTDQG-UHFFFAOYSA-N 4H-pyran Chemical compound C1C=COC=C1 MRUWJENAYHTDQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGEZKPNUNBVVLB-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1,3-dimethylpyrazole Chemical compound CC=1C=C(CCl)N(C)N=1 SGEZKPNUNBVVLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRPAYPBERKUDKO-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-2-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(CCl)C=N1 PRPAYPBERKUDKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDEBRYJZUMDNFA-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(CCl)C=N1 ZDEBRYJZUMDNFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQDLNQVZWBHIFC-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy]methyl]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(C#N)N=C1 OQDLNQVZWBHIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMKGDWJLHKRYMG-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(cyclopropanecarbonylamino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-5-yl]phenoxy]methyl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(C(=O)N)=CC=C1COC1=CC=C(C=2N3N=C(NC(=O)C4CC4)N=C3C=CC=2)C=C1 DMKGDWJLHKRYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTRKHVUBTUHSQK-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound BrC1=CC=CC2=NC=NN12 FTRKHVUBTUHSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZJDIFWFANKJMS-UHFFFAOYSA-N 5-bromotriazolo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical compound C1=CC(Br)=NC2=NN(N)N=C21 CZJDIFWFANKJMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- YWHWPIRLFHZSFS-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-2-methylpyrazol-3-amine Chemical compound C1=C(N)N(C)N=C1C1CC1 YWHWPIRLFHZSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(2-phenylethylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1NCCC1=CC=CC=C1 IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRMGJMGHPJZSAE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-piperidin-4-yl-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C1CCNCC1 MRMGJMGHPJZSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 7-[4-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)phenyl]-n-[[(2s)-morpholin-2-yl]methyl]pyrido[3,4-b]pyrazin-5-amine Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCC1C1=CC=C(C=2N=C(NC[C@H]3OCCNC3)C3=NC=CN=C3C=2)C=C1 NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 7-methylxanthine Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 9-(2-cyclopropylethynyl)-2-[[(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methoxy]-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=C2C3=CC=C(C#CC4CC4)C=C3CCN2C(=O)N=C1OC[C@@H]1COCCO1 IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710192389 Aggrecan core protein Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N Ammonia-15N Chemical compound [15NH3] QGZKDVFQNNGYKY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000008822 Ankylosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- GFXJAPGWMIQWRR-UHFFFAOYSA-N B([O-])([O-])F.B([O-])([O-])F.B([O-])([O-])F.B([O-])([O-])F.B([O-])([O-])F.B([O-])([O-])F.N1(N=NC2=C1C=CC=C2)O[P+](N2CCCC2)(N2CCCC2)N2CCCC2.N2(N=NC1=C2C=CC=C1)O[P+](N1CCCC1)(N1CCCC1)N1CCCC1.N1(N=NC2=C1C=CC=C2)O[P+](N2CCCC2)(N2CCCC2)N2CCCC2.N2(N=NC1=C2C=CC=C1)O[P+](N1CCCC1)(N1CCCC1)N1CCCC1.N1(N=NC2=C1C=CC=C2)O[P+](N2CCCC2)(N2CCCC2)N2CCCC2.N2(N=NC1=C2C=CC=C1)O[P+](N1CCCC1)(N1CCCC1)N1CCCC1.N1(N=NC2=C1C=CC=C2)O[P+](N2CCCC2)(N2CCCC2)N2CCCC2.N2(N=NC1=C2C=CC=C1)O[P+](N1CCCC1)(N1CCCC1)N1CCCC1.N1(N=NC2=C1C=CC=C2)O[P+](N2CCCC2)(N2CCCC2)N2CCCC2.N2(N=NC1=C2C=CC=C1)O[P+](N1CCCC1)(N1CCCC1)N1CCCC1.N1(N=NC2=C1C=CC=C2)O[P+](N2CCCC2)(N2CCCC2)N2CCCC2.N2(N=NC1=C2C=CC=C1)O[P+](N1CCCC1)(N1CCCC1)N1CCCC1 Chemical compound B([O-])([O-])F.B([O-])([O-])F.B([O-])([O-])F.B([O-])([O-])F.B([O-])([O-])F.B([O-])([O-])F.N1(N=NC2=C1C=CC=C2)O[P+](N2CCCC2)(N2CCCC2)N2CCCC2.N2(N=NC1=C2C=CC=C1)O[P+](N1CCCC1)(N1CCCC1)N1CCCC1.N1(N=NC2=C1C=CC=C2)O[P+](N2CCCC2)(N2CCCC2)N2CCCC2.N2(N=NC1=C2C=CC=C1)O[P+](N1CCCC1)(N1CCCC1)N1CCCC1.N1(N=NC2=C1C=CC=C2)O[P+](N2CCCC2)(N2CCCC2)N2CCCC2.N2(N=NC1=C2C=CC=C1)O[P+](N1CCCC1)(N1CCCC1)N1CCCC1.N1(N=NC2=C1C=CC=C2)O[P+](N2CCCC2)(N2CCCC2)N2CCCC2.N2(N=NC1=C2C=CC=C1)O[P+](N1CCCC1)(N1CCCC1)N1CCCC1.N1(N=NC2=C1C=CC=C2)O[P+](N2CCCC2)(N2CCCC2)N2CCCC2.N2(N=NC1=C2C=CC=C1)O[P+](N1CCCC1)(N1CCCC1)N1CCCC1.N1(N=NC2=C1C=CC=C2)O[P+](N2CCCC2)(N2CCCC2)N2CCCC2.N2(N=NC1=C2C=CC=C1)O[P+](N1CCCC1)(N1CCCC1)N1CCCC1 GFXJAPGWMIQWRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 102100024506 Bone morphogenetic protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100024505 Bone morphogenetic protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100022525 Bone morphogenetic protein 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100022544 Bone morphogenetic protein 7 Human genes 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- PJFHZKIDENOSJB-UHFFFAOYSA-N Budesonide/formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1CC2=CC(=O)C=CC2(C)C2C1C1CC3OC(CCC)OC3(C(=O)CO)C1(C)CC2O PJFHZKIDENOSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC Chemical compound C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- SCJNYBYSTCRPAO-LXBQGUBHSA-N CN(C)C\C=C\C(=O)NC1=CC=C(N=C1)C(=O)N[C@@]1(C)CCC[C@H](C1)NC1=NC(C2=CNC3=CC=CC=C23)=C(Cl)C=N1 Chemical compound CN(C)C\C=C\C(=O)NC1=CC=C(N=C1)C(=O)N[C@@]1(C)CCC[C@H](C1)NC1=NC(C2=CNC3=CC=CC=C23)=C(Cl)C=N1 SCJNYBYSTCRPAO-LXBQGUBHSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000049 Carbon (fiber) Polymers 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010007710 Cartilage injury Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008642 Cholesteatoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 1
- 206010061762 Chondropathy Diseases 0.000 description 1
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 1
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102100025278 Coxsackievirus and adenovirus receptor Human genes 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Chemical group OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical group OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101000762366 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000762379 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000899390 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000899361 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000858031 Homo sapiens Coxsackievirus and adenovirus receptor Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000018682 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Human genes 0.000 description 1
- 108010066719 Interleukin Receptor Common gamma Subunit Proteins 0.000 description 1
- 102000010782 Interleukin-7 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038498 Interleukin-7 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 230000035986 JAK-STAT signaling Effects 0.000 description 1
- 229940123241 Janus kinase 3 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010023198 Joint ankylosis Diseases 0.000 description 1
- 206010023203 Joint destruction Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 102100032352 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- OUXRMEUJNPVXMM-UHFFFAOYSA-N N,n-diethyl-4-piperidinamine Chemical compound CCN(CC)C1CCNCC1 OUXRMEUJNPVXMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N N-[2-[(3S,4R)-3-fluoro-4-methoxypiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]-8-[(2R,3S)-2-methyl-3-(methylsulfonylmethyl)azetidin-1-yl]-5-propan-2-ylisoquinolin-3-amine Chemical compound F[C@H]1CN(CC[C@H]1OC)C1=NC=CC(=N1)NC=1N=CC2=C(C=CC(=C2C=1)C(C)C)N1[C@@H]([C@H](C1)CS(=O)(=O)C)C LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N 0.000 description 1
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N N-cyclopentyl-5-[2-[[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]amino]-5-fluoropyrimidin-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CCCC1)NC=1SC(=C(N=1)C)C1=NC(=NC=C1F)NC1=NC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)CC POFVJRKJJBFPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 1
- 102000011779 Nitric Oxide Synthase Type II Human genes 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 102000004140 Oncostatin M Human genes 0.000 description 1
- 102100031942 Oncostatin-M Human genes 0.000 description 1
- 208000004286 Osteochondrodysplasias Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000006735 Periostitis Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 102000007078 STAT Transcription Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010072819 STAT Transcription Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 101150079992 Timp3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N Triphenylene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C3C2=C1 SLGBZMMZGDRARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N Xylometazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CC1=NCCN1 HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N Zorac Chemical compound N1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C#CC1=CC=C(SCCC2(C)C)C2=C1 OGQICQVSFDPSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- DRBWRJPFNOBNIO-KOLCDFICSA-N [(2r)-1-[(2r)-2-(pyridine-4-carbonylamino)propanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound N([C@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)B(O)O)C(=O)C1=CC=NC=C1 DRBWRJPFNOBNIO-KOLCDFICSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- YYAZJTUGSQOFHG-IAVNQIGZSA-N [(6s,8s,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-6,9-difluoro-17-(fluoromethylsulfanylcarbonyl)-11-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] propanoate;2-(hydroxymethyl)-4-[1-hydroxy-2-[6-(4-phenylbutoxy)hexylamino]eth Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)C1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O YYAZJTUGSQOFHG-IAVNQIGZSA-N 0.000 description 1
- DACWQSNZECJJGG-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine Chemical class C1=CC=CN2N=CN=C21 DACWQSNZECJJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCRPDYXXIVYAAJ-UHFFFAOYSA-N [4-(cyclopropylcarbamoyl)phenyl]boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1C(=O)NC1CC1 WCRPDYXXIVYAAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZRPBPMLSSNFOM-UHFFFAOYSA-N [4-(hydroxymethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 PZRPBPMLSSNFOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005339 acitretin Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 108010084938 adenovirus receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 1
- IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N all-trans-acitretin Chemical compound COC1=CC(C)=C(\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C(O)=O)C(C)=C1C IHUNBGSDBOWDMA-AQFIFDHZSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21 PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N anthralin Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003160 anti-catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000781 anti-lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001494 anti-thymocyte effect Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000010478 argan oil Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024429 articular cartilage disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005163 aryl sulfanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- OTKPPUXRIADSGD-PPRNARJGSA-N avoparcina Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=C(C(=C2)Cl)OC=2C=C3C=C(C=2O[C@H]2C([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](N)C2)OC2=CC=C(C=C2)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)C=1C=CC(O)=CC=1)=O)NC(=O)[C@H](NC)C=1C=CC(O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)=CC=1)[C@H]1C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 OTKPPUXRIADSGD-PPRNARJGSA-N 0.000 description 1
- AAMATCKFMHVIDO-UHFFFAOYSA-N azane;1h-pyrrole Chemical compound N.C=1C=CNC=1 AAMATCKFMHVIDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDLLFLQFQMACJB-UHFFFAOYSA-N azidomethylbenzene Chemical compound [N-]=[N+]=NCC1=CC=CC=C1 UDLLFLQFQMACJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 description 1
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000005528 benzodioxoles Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPECLNSLLIQJJO-UHFFFAOYSA-M benzyl-diethyl-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C[N+](CC)(CC)CCOC1=CC=C(C(C)(C)CC(C)(C)C)C=C1 DPECLNSLLIQJJO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229940000031 blood and blood forming organ drug Drugs 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- FLHFTXCMKFVKRP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclobutane Chemical compound BrCC1CCC1 FLHFTXCMKFVKRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclohexane Chemical compound BrCC1CCCCC1 UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- 229940080593 budesonide / formoterol Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940046731 calcineurin inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 1
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004917 carbon fiber Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003848 cartilage regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000008367 cartilage synthesis Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical compound C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 description 1
- 150000005753 chloropyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000020719 chondrogenic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical class N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001854 cinnolines Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- ZCZQDTUCMRSEAS-CCLYOLAMSA-N co-codamol Chemical compound OP(O)(O)=O.CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC ZCZQDTUCMRSEAS-CCLYOLAMSA-N 0.000 description 1
- 239000011280 coal tar Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000005549 deoxyribonucleoside Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-SNVBAGLBSA-N dextrofloxacin Chemical compound C([C@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N diazepane Chemical compound C1CCNNCC1 QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGWBRDLMPFSSJV-UHFFFAOYSA-N diazonio-[[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]methyl]azanide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(CN=[N+]=[N-])C=N1 HGWBRDLMPFSSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- BFXLJWUGRPGMFU-UHFFFAOYSA-N dipropoxyphosphinothioyl n,n-diethylcarbamodithioate;sulfane Chemical compound S.CCCOP(=S)(OCCC)SC(=S)N(CC)CC BFXLJWUGRPGMFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- VXIHRIQNJCRFQX-UHFFFAOYSA-K disodium aurothiomalate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(S[Au])C([O-])=O VXIHRIQNJCRFQX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960002311 dithranol Drugs 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical group CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005672 electromagnetic field Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDTDECDAHYOJRO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(sulfanylidenemethylidene)carbamate Chemical compound CCOC(=O)N=C=S BDTDECDAHYOJRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N etretinate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C=C(OC)C(C)=C1C HQMNCQVAMBCHCO-DJRRULDNSA-N 0.000 description 1
- 229960002199 etretinate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 201000010934 exostosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229940114006 fluticasone / salmeterol Drugs 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 1
- 230000009760 functional impairment Effects 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 1
- GWUAFYNDGVNXRS-UHFFFAOYSA-N helium;molecular oxygen Chemical compound [He].O=O GWUAFYNDGVNXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005150 heteroarylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 description 1
- QSQIGGCOCHABAP-UHFFFAOYSA-N hexacene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC4=CC5=CC6=CC=CC=C6C=C5C=C4C=C3C=C21 QSQIGGCOCHABAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKIFBGYEEVFWTJ-UHFFFAOYSA-N hexaphene Chemical compound C1=CC=C2C=C3C4=CC5=CC6=CC=CC=C6C=C5C=C4C=CC3=CC2=C1 PKIFBGYEEVFWTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 102000049918 human JAK1 Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940018991 hyalgan Drugs 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010930 hyperostosis Diseases 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000033065 inborn errors of immunity Diseases 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000003983 inhalation anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- PCEBAZIVZVIQEO-UHFFFAOYSA-N iodocyclopentane Chemical compound IC1CCCC1 PCEBAZIVZVIQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N isochromane Chemical compound C1=CC=C2COCCC2=C1 HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229950008204 levosalbutamol Drugs 0.000 description 1
- 108700041430 link Proteins 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 229940125386 long-acting bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006971 mastocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N morpholin-3-one Chemical compound O=C1COCCN1 VSEAAEQOQBMPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YODDNPCNUDVZEO-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-yl(piperidin-4-yl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1COCCN1C(=O)C1CCNCC1 YODDNPCNUDVZEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- NMGVIZJUIPNHLI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpiperidin-3-amine Chemical compound CN(C)C1CCCNC1 NMGVIZJUIPNHLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWXNXBGZWQGAMM-UHFFFAOYSA-N n-(3-morpholin-4-ylpropyl)butan-1-amine Chemical compound CCCCNCCCN1CCOCC1 AWXNXBGZWQGAMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEZPZICUISHPCM-UHFFFAOYSA-N n-(azetidin-3-yl)-n-methylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1CNC1 IEZPZICUISHPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKOSVGABACUJCD-UHFFFAOYSA-N n-(oxolan-2-ylmethyl)propan-1-amine Chemical compound CCCNCC1CCCO1 IKOSVGABACUJCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSYIAEXWPJHPKR-UHFFFAOYSA-N n-[(4-fluorophenyl)methyl]-1-methoxypropan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.COCC(C)NCC1=CC=C(F)C=C1 JSYIAEXWPJHPKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDBGEFCTVZDCHP-UHFFFAOYSA-N n-[(4-piperidin-1-ylphenyl)methyl]propan-2-amine Chemical compound C1=CC(CNC(C)C)=CC=C1N1CCCCC1 NDBGEFCTVZDCHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N n-[2-hydroxy-4-(1h-pyrazol-4-yl)phenyl]-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromene-3-carboxamide Chemical compound C1C2=CC(OC)=CC=C2OCC1C(=O)NC(C(=C1)O)=CC=C1C=1C=NNC=1 IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRHLVANTDHUAOY-UHFFFAOYSA-N n-[4-(chloromethyl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(CCl)C=C1 CRHLVANTDHUAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXNXHLCZIZQFTN-UHFFFAOYSA-N n-[5-(4-aminophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=CC2=NC(NC(=O)C3CC3)=NN12 ZXNXHLCZIZQFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWQBHURURBUCRL-UHFFFAOYSA-N n-[5-[4-(hydroxymethyl)phenyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1C1=CC=CC2=NC(NC(=O)C3CC3)=NN12 KWQBHURURBUCRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPOIGVZLNWEGJG-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-nitroaniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(NCC=2C=CC=CC=2)=C1 LPOIGVZLNWEGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLSJAFHDYCTFCM-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCNCC1=CC=CC=C1 LLSJAFHDYCTFCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQSWRIGANADNJD-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-methylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CNCCC1N(C)CC1=CC=CC=C1 JQSWRIGANADNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOINJDRZIKXIFW-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(4-pyridin-2-ylphenyl)methanamine Chemical compound C1=CC(CNC)=CC=C1C1=CC=CC=N1 YOINJDRZIKXIFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKANTTBTKVSRKO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(4-pyrimidin-5-ylphenyl)methanamine Chemical compound C1=CC(CNC)=CC=C1C1=CN=CN=C1 AKANTTBTKVSRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSAQVGDZLPTBS-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CN=C1 MCSAQVGDZLPTBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOEKUQRWTOSZOR-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-pyrrolidin-3-ylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1CCNC1 KOEKUQRWTOSZOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCXSCZDWARFWAW-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-3-ylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1CCCNC1 BCXSCZDWARFWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLWUSMHZABTZGP-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-ylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1CCNCC1 YLWUSMHZABTZGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- VLZLOWPYUQHHCG-UHFFFAOYSA-N nitromethylbenzene Chemical compound [O-][N+](=O)CC1=CC=CC=C1 VLZLOWPYUQHHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- PFTXKXWAXWAZBP-UHFFFAOYSA-N octacene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC4=CC5=CC6=CC7=CC8=CC=CC=C8C=C7C=C6C=C5C=C4C=C3C=C21 PFTXKXWAXWAZBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- LSQODMMMSXHVCN-UHFFFAOYSA-N ovalene Chemical compound C1=C(C2=C34)C=CC3=CC=C(C=C3C5=C6C(C=C3)=CC=C3C6=C6C(C=C3)=C3)C4=C5C6=C2C3=C1 LSQODMMMSXHVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CQDAMYNQINDRQC-UHFFFAOYSA-N oxatriazole Chemical compound C1=NN=NO1 CQDAMYNQINDRQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229960001528 oxymetazoline Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- PMJHHCWVYXUKFD-UHFFFAOYSA-N penta-1,3-diene Chemical compound CC=CC=C PMJHHCWVYXUKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLIUAWYAILUBJU-UHFFFAOYSA-N pentacene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC4=CC5=CC=CC=C5C=C4C=C3C=C21 SLIUAWYAILUBJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQQSUOJIMKJQHS-UHFFFAOYSA-N pentaphene Chemical compound C1=CC=C2C=C3C4=CC5=CC=CC=C5C=C4C=CC3=CC2=C1 JQQSUOJIMKJQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 210000003460 periosteum Anatomy 0.000 description 1
- 125000002080 perylenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC5=CC=CC(C1=C23)=C45)* 0.000 description 1
- CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N peryrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=3C2=C2C=CC=3)=C3C2=CC=CC3=C1 CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DDRCHUGHUHZNKZ-UHFFFAOYSA-N phenyl(piperidin-4-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1CCNCC1 DDRCHUGHUHZNKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical class C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- OSZRYTYCKGZYLB-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-yl(piperidin-3-yl)methanone Chemical compound C1CCCCN1C(=O)C1CCCNC1 OSZRYTYCKGZYLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOXMAOLZXRIELZ-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-yl-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]methanone Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(C(=O)N2CCCCC2)C=C1 YOXMAOLZXRIELZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N piperidin-3-ylmethanol Chemical compound OCC1CCCNC1 VUNPWIPIOOMCPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1CCNCC1 XBXHCBLBYQEYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIMBESZRBTVIOD-UHFFFAOYSA-N piperidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCCN1 XIMBESZRBTVIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIJNSQQKNIVDPV-UHFFFAOYSA-N pleiadene Chemical compound C1=C2[CH]C=CC=C2C=C2C=CC=C3[C]2C1=CC=C3 DIJNSQQKNIVDPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 208000028529 primary immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- LNKHTYQPVMAJSF-UHFFFAOYSA-N pyranthrene Chemical compound C1=C2C3=CC=CC=C3C=C(C=C3)C2=C2C3=CC3=C(C=CC=C4)C4=CC4=CC=C1C2=C34 LNKHTYQPVMAJSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXJKATOSKLUITR-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CN=CC=N1 TXJKATOSKLUITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDRNYKLYADJTMN-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 CDRNYKLYADJTMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N pyridinylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVIFPVRUEPSHLJ-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-yl-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]methanone Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(C(=O)N2CCCC2)C=C1 LVIFPVRUEPSHLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOIQEFCPTOUZNC-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine;pyrrolidin-2-one Chemical compound C1CCNC1.O=C1CCCN1 SOIQEFCPTOUZNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003252 quinoxalines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002119 raloxifene hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- FMKFBRKHHLWKDB-UHFFFAOYSA-N rubicene Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC3=C2C1=C1C=CC=C2C4=CC=CC=C4C3=C21 FMKFBRKHHLWKDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEMQMWWWCBYPOV-UHFFFAOYSA-N s-indacene Chemical compound C=1C2=CC=CC2=CC2=CC=CC2=1 WEMQMWWWCBYPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960001315 sodium aurothiomalate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Chemical group 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940036220 synvisc Drugs 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960000565 tazarotene Drugs 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NEMXVXVJGXZDRR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(azetidin-3-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CNC1 NEMXVXVJGXZDRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-piperidin-4-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNCC1 CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960001262 tramazoline Drugs 0.000 description 1
- QQJLHRRUATVHED-UHFFFAOYSA-N tramazoline Chemical compound N1CCN=C1NC1=CC=CC2=C1CCCC2 QQJLHRRUATVHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 108091006106 transcriptional activators Proteins 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- MPSUGQWRVNRJEE-UHFFFAOYSA-N triazol-1-amine Chemical compound NN1C=CN=N1 MPSUGQWRVNRJEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005580 triphenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
하기 화학식 I에 의해 나타내는 화학식을 갖는 [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 화합물을 개시한다:
상기 화합물은 약학 조성물로서 제조될 수도 있으며, 인간을 포함한 포유동물에서 비 제한적으로 예를 들어 연골 퇴화, 뼈 및/또는 관절 퇴화를 수반하는 질병, 예를 들어 골관절염; 및/또는 염증 또는 면역 반응을 수반하는 병, 예를 들어 크론병, 류머티스성 관절염, 건선, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식, 비염), 소아특발성 관절염, 대장염, 염증성 장 질병, 내독소-유발된 질병 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전의 원인이 되는 만성 내독소 상태), 연골 전환의 장애를 수반하는 질병(예를 들어 연골세포의 이화작용성 자극을 수반하는 질병), 선천성 연골 기형, IL6의 과다분비와 관련된 질병, 이식 거부(예를 들어 기관 이식편 거부) 및 증식성 질병을 포함한 다양한 병의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
상기 화합물은 약학 조성물로서 제조될 수도 있으며, 인간을 포함한 포유동물에서 비 제한적으로 예를 들어 연골 퇴화, 뼈 및/또는 관절 퇴화를 수반하는 질병, 예를 들어 골관절염; 및/또는 염증 또는 면역 반응을 수반하는 병, 예를 들어 크론병, 류머티스성 관절염, 건선, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식, 비염), 소아특발성 관절염, 대장염, 염증성 장 질병, 내독소-유발된 질병 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전의 원인이 되는 만성 내독소 상태), 연골 전환의 장애를 수반하는 질병(예를 들어 연골세포의 이화작용성 자극을 수반하는 질병), 선천성 연골 기형, IL6의 과다분비와 관련된 질병, 이식 거부(예를 들어 기관 이식편 거부) 및 증식성 질병을 포함한 다양한 병의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 연골의 퇴화, 관절 퇴행 및 상기와 같은 퇴화 및/또는 염증을 수반하는 질병의 조절과 관련된 타이로신 키타제 과, JAK의 억제제인 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 연골 퇴화, 뼈 및/또는 관절 퇴화를 수반하는 질병, 염증 또는 면역 반응을 수반하는 병, 내독소-유발된 질병 상태, 암, 및 기관 이식편 거부의 예방 및/또는 치료 방법; 및/또는 본 발명의 화합물을 투여함으로써 연골 퇴화, 관절 퇴화 및/또는 염증을 수반하는 질병을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법을 제공한다.
야누스 키나제(JAK)는 막 수용체로부터 STAT 전사 인자로의 사이토킨 신호전달을 도입하는 세포질 타이로신 키나제이다. 4 개의 JAK 과 구성원, JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2가 개시되어 있다. 상기 사이토킨이 그의 수용체에 결합 시, JAK 과 구성원들은 서로 자기- 및/또는 트랜스인산화한 다음, STAT의 인산화에 이어서 핵으로 이동하여 전사를 조절한다. JAK-STAT 세포 내 신호 전달은 인터페론, 대부분의 인터류킨 뿐만 아니라 다양한 사이토킨 및 내분비 인자들, 예를 들어 EPO, TPO, GH, OSM, LIF, CNTF, GM-CSF, PRL을 조작한다(Vainchenker W. et al.(2008)).
유전자 모델 및 소 분자 JAK 억제제의 조합 연구는 여러 JAK의 치료 가능성을 밝혔다. JAK3는 면역-억제 표적으로서 마우스 및 인간 유전학에 의해 확인된다(O'Shea J. et al.(2004)). JAK3 억제제는 초기에 기관 이식펀 거부에 대해서, 그러나 나중에는 또한 다른 면역-염증성 징후, 예를 들어 류머티스성 관절염(RA), 건선 및 크론병에 대해 성공적으로 임상 개발되었다(http://clinicaltrials.gov/).
TYK2는 면역-염증성 질병에 대한 잠재적인 표적이며, 인간 유전학 및 마우스 녹-아웃 연구에 의해 확인된다(Levy D. and Loomis C.(2007)).
JAK1은 면역-염증성 질병 분야에서 신규의 표적이다. JAK1은 다른 JAK와 이종이량체화하여 사이토킨-유발된 염증-전 신호전달을 도입한다. 따라서, JAK1 및/또는 다른 JAK의 억제는 일련의 염증 상태뿐만 아니라 JAK-매개된 신호 전달에 의해 유발되는 다른 질병들에 대해 치료 이점을 갖는 것으로 예상된다.
발명의 배경
연골은 연골세포가 주 세포 성분이 무혈관 조직이다. 정상적인 관절 연골에서 연골세포는 상기 조직 부피의 대략 5%를 차지하는 반면, 세포 외 기질이 상기 조직의 나머지 95%를 구성한다. 상기 연골세포는 상기 기질의 성분들, 주로 프로테오글리칸 및 콜라겐을 분비하고, 이들은 차례로 상기 연골세포에 역학적 스트레스 하에서 상기 세포의 생존에 적합한 환경을 공급한다. 연골에서, II형 콜라겐은 IX형 단백질 콜라겐과 함께 고형의 원섬유-형 구조로 배열되어 연골에 큰 역학 강도를 제공한다. 상기 프로테오글리칸은 물을 흡수할 수 있으며 상기 연골의 탄력성 및 충격 흡수 성질에 기여한다.
관절에서 연골의 기능상 역할들 중 하나는 뼈들이 서로 매끄럽게 관절로 이어지게 하는 것이다. 따라서 관절 연골의 상실은 뼈들이 서로에 대해 마찰을 일으키게 하여 통증과 이동성의 상실에 이르게 한다. 연골의 퇴화는 다양한 원인들을 가질 수 있다. 예를 들어 류머티스성 관절염과 같은 염증성 관절염에서, 연골 퇴화는 염증을 일으킨 조직(예를 들어 염증을 일으킨 활액막)에 의한 프로테아제(예를 들어 콜라게나제)의 분비에 의해 유발된다. 연골 퇴화는 또한 사고 또는 수술, 또는 지나친 하중 또는 '마모 및 인열'로 인한 연골 손상의 결과일 수 있다. 상기와 같은 손상 후에 연골 조직을 재생하는 능력은 제한된다. 손상된 연골에서 연골세포들은 종종 감소된 연골 합성(동화작용) 활성 및/또는 증가된 연골 퇴화(이화작용) 활성을 나타낸다.
연골의 퇴행은 다양한 질병들의 특징이며, 상기 질병 중에서도 류머티스성 관절염 및 골관절염이 가장 두드러진다. 류머티스성 관절염(RA)은 염증 및 관절 구조의 파괴를 특징으로 하는, 만성적인 관절 퇴행성 질병이다. 상기 질병이 억제되지 않으면, 관절 기능의 상실로 인해 실질적인 불구 및 통증 및 심지어 조기 사망에 이르게 된다. 따라서 RA 치료의 목적은 상기 질병을 늦추는 것이 아니라 관절 파괴를 멈추기 위해 질병을 소실시키는 것이다. 상기 질병 과정의 중증도 이외에, RA의 높은 유병률(세계적으로 성인의 ∼0.8%가 앓고 있다)은 높은 사회-경제적 영향을 의미한다(RA에 대한 고찰에 대해서, 문헌[Smolen and Steiner(2003); Lee and Weinblatt(2001); Choy and Panayi(2001); O'Dell(2004) and Firestein(2003)]을 참조한다).
골관절염(또한 OA, 또는 마모 관절염으로도 지칭된다)은 가장 통상적인 형태의 관절염이며 관절 연골의 상실을 특징으로 하고, 종종 뼈의 비대 및 통증과 연관된다. 상기 질병은 주로 손 및 체중-관련 관절, 예를 들어 무릎, 고관절 및 척추를 침범한다. 상기 과정은 연골을 희박화한다. 표면 영역이 상기 희박화로 인해 사라진 경우, I 등급 관절염에 도달하고; 접하는 표면 영역이 사라진 경우, II 등급 관절염에 도달한다. 퇴행 및 파괴의 진전된 수준들이 존재하며, 이들은 연골밑 뼈와 경계를 이루는 깊고 석회화된 연골 층을 침범한다. 골관절염에 대한 광범위한 고찰에 대해서 문헌[Wieland et al., 2005]을 참조한다.
골관절염 상태의 발생에 대한 임상적 표시는 증가된 관절 부피, 통증, 마찰음 및 기능성 불구이며 관절의 통증 및 감소된 이동성에 이르게 된다. 질병이 더욱 진행하는 경우, 정지 통증이 나타난다. 상기 상태가 교정 및/또는 치료 없이 지속되는 경우, 관절이 파괴되어 불구에 이른다. 이때 전치환술에 의한 교체 수술이 요구된다.
골관절 질병 중에 나타나는 관절 연골 장애의 교정을 위한 치료 방법들이 개발되었으나, 지금까지 이들 중 어느 것도 원위치 및 생체 내에서 관절 연골의 재생을 매개할 수 없었다.
골관절염은 치료하기가 어렵다. 현재, 완치는 가능하지 않으며 치료는 통증의 완화 및 감염된 관절이 불구가 되는 것을 막는데 초점을 두고 있다. 통상적인 치료는 비-스테로이드성 소염 약물(NSAID)의 사용을 포함한다. 콘드로이친 및 글루코사민과 같은 건강기능식품들이 골관절염의 치료에 안전하고 유효한 옵션으로서 주장되었지만, 최근의 임상 시험은 상기 둘 모두의 치료가 골관절염과 관련된 통증을 감소시키지 못함을 밝혔다(Clegg et al., 2006). 이와 함께, 질병 개질 골관절염 약물들을 입수할 수 없다.
심한 경우, 관절 교체가 필요할 수도 있다. 이는 고관절 및 무릎의 경우 특히 그렇다. 관절이 매우 고통스럽고 교체될 수 없다면, 상기 관절을 융합시킬 수도 있다. 상기 시술은 통증을 중단시키지만, 관절 기능의 영구적인 상실을 발생시켜 걷고 구부리기 어렵게 만든다.
또 다른 가능한 치료는 배양된 자가 연골세포의 이식이다. 여기에서, 연골 세포 물질을 환자로부터 취하고, 실험실로 보내어 확대시킨다. 이어서 상기 물질을 손상된 조직에 이식하여 상기 조직의 결함을 덮는다.
또 다른 치료는 활액의 유동성을 일시적으로 개선하여, 자유로운 이동의 거의 즉각적인 지각 및 통증의 현저한 감소를 생성시키는 물질인 하이란(Hylan) G-F 20(예를 들어 Synvisc(등록상표), Hyalgan(등록상표), Artz(등록상표))의 관절 내 주입을 포함한다.
다른 보고된 방법들로는 건, 골막, 근막, 근육 또는 연골막 이식편의 적용; 섬유소 또는 배양된 연골세포의 이식; 합성 기질, 예를 들어 콜라겐, 탄소 섬유의 이식; 전자기장의 투여가 있다. 이들은 모두, 가중된 하중을 지탱하지도 못하고 정상적인 움직임을 갖는 관절 기능의 회복을 허용하지도 못하는 불량한 품질을 생성시키는 최소한의 불완전한 효과를 보고하였다.
동화 과정의 자극, 이화 과정의 차단, 또는 이들 둘의 조합은 연골의 안정화, 및 추정 상 심지어 상기 손상의 역전을 생성시키고, 따라서 상기 질병의 추가적인 진행을 방지할 수도 있다. 다양한 촉발제들이 연골세포의 동화작용 자극을 자극할 수 있다. 인슐린형 성장 인자-I(IGF-I)는 활액 중의 탁월한 동화작용성 성장 인자이며 프로테오글리칸과 콜라겐 모두의 합성을 자극한다. 또한 뼈 형태발생 단백질(BMP) 과의 구성원들, 현저하게는 BMP2, BMP4, BMP6 및 BMP7, 및 인간 형질전환성 성장 인자-β(TGF-β) 과의 구성원들이 연골세포 동화작용성 자극을 유도할 수 있음이 입증되었다(Chubinskaya and Kuettner, 2003). 연골세포의 동화작용성 자극을 유도하는 화합물이 최근에 확인되었다(US 6,500,854; EP 1 391 211). 그러나, 이들 화합물의 대부분은 심각한 부작용을 나타내며, 결과적으로 상기 부작용없이 연골세포 분화를 자극하는 화합물이 대단히 필요하다.
반데그힌스테(Vandeghinste) 등(WO 2005/124342)은 억제가 OA를 포함한 여러 질병에 대해 치료학적 관련성을 가질 수도 있는 표적으로서 JAK1을 발견하였다. JAK1은 사이토킨 수용체-매개된 세포 내 신호 전달에 연루된, 세포질 타이로신 키나제의 야누스 키나제(JAK) 과에 속한다. 상기 JAK 과는 4 개의 구성원, 즉 JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2로 이루어진다. JAK는 사이토킨 수용체에 모여들고, 상기 사이토킨에 결합 시 상기 사이토킨 수용체 및 공유된 수용체 서브유닛(통상적인 감마-c 쇄, gp130)이 이종이량체화가 이어진다. 이어서 JAK는 또 다른 JAK에 의한 자기- 및/또는 트랜스인산화에 의해 활성화되어, 상기 수용체들의 인산화 및 상기 신호 전달인자 및 전사 활성인자(STAT)의 구성원들의 보충 및 인산화를 생성시킨다. 인산화된 STAT는 이량체화하고 상기가 사이토킨-반응성 유전자의 인헨서 부위에 결합하는 핵으로 전위한다. 마우스에서 JAK1 유전자의 녹아웃은 JAK1이 발생 중 필수적이고 필요한 역할을 한다는 것을 입증하였다, 즉 JAK1 -/- 마우스는 출생 후 24 시간 내에 죽고 림프구 발생이 심각하게 손상되었다. 더욱이, JAK1 -/- 세포는 II 부류 사이토킨 수용체, 신호전달을 위해 감마-c 서브유닛을 사용하는 사이토킨 수용체 및 신호전달을 위해 gp130 서브유닛을 사용하는 사이노킨 수용체 과를 사용하는 사이토킨들에 반응성이 아니거나 덜 반응성이었다(Rodig et al., 1998).
다양한 그룹들이 연골세포 생물학에서 JAK-STAT 신호에 연루되었다. 리(Lie) 등(2001)은 온코스타틴 M이 JAK/STAT 및 MAPK 신호전달 경로의 활성화에 의해 1차 연골세포에서 MMP 및 TIMP3 유전자 발현을 유도함을 보였다. 오사키(Osaki) 등(2003)은 연골세포에서 콜라겐 II의 인터페론-감마 매개된 억제가 JAK-STAT 신호 전달을 수반함을 보였다. IL1-베타는 기질 성분의 발현을 감소시키고 콜라게나제 및 유도 가능한 산화 질소 신타제(NOS2)(산화 질소(NO)의 생산을 매개한다)의 발현을 유도함으로써 연골 이화작용을 유도한다. 오테로(Otero) 등(2005)은 렙틴 및 IL1-베타가 연골세포에서 NO 생산 및 NOS2 mRNA의 발현을 상승적으로 유도하고 이는 JAK 억제제에 의해 차단됨을 보였다. 레젠드레(Legendre) 등(2003)은 IL6/IL6 수용체가 소 관절 연골세포에서 연골-특이적 기질 유전자 콜라겐 II, 아그레칸 코어 및 링크 단백질의 하향조절을 유도하고, 이는 JAK/STAT 신호 전달에 의해 매개됨을 보였다. 따라서, 이러한 관찰들은 연골 항상성에서 JAK 키나제 활성에 대한 역할 및 JAK 키나제 억제제의 치료 기회를 암시한다.
JAK 과 구성원들은 골수증식성 질환을 포함한 추가적인 병들에 연루되었으며(O'Sullivan et al, 2007, Mol Immunol. 44(10):2497-506), 여기에서 JAK2의 돌연변이가 확인되었다. 이는 JAK, 특히 JAK2의 억제제가 또한 골수증식성 질환의 치료에 사용될 수도 있음을 가리킨다. 또한, JAK 과, 특히 JAK1, JAK2 및 JAK3는 암, 특히 백혈병, 예를 들어 급성 골수성 백혈병(O'Sullivan et al, 2007, Mol Immunol. 44(10):2497-506; Xiang et al., 2008, "급성 골수성 백혈병 환자에서 체세포 JAK1 돌연변이의 확인" Blood First Edition Paper, prepublished online December 26, 2007; DIO 10.1182/blood-2007-05-090308) 및 급성 림프모구성 백혈병(Mullighan et al, 2009) 또는 고형 종양, 예를 들어 자궁 평활근육종(Constantinescu et al., 2007, Trends in Biochemical Sciences 33(3):122-131), 전립선 암(Tam et al., 2007, British Journal of Cancer, 97, 378-383)과 관련지어져 왔다. 이러한 결과들은 JAK, 특히 JAK1 및/또는 JAK2의 억제제가 또한 암(백혈병 및 고형 종양, 예를 들어 자궁 평활근육종, 전립선 암)의 치료에 유용성을 가질 수도 있음을 가리킨다.
또한, 캐슬만씨 병, 다발성 골수종, 사구체간질 증식성 사구체신염, 건선 및 카포시 육종은 사이토킨 IL-6의 과다분비로 인한 듯하며, 그의 생물학적 효과는 세포 내 JAK-STAT 신호에 의해 매개된다(Tetsuji Naka, Norihiro Nishimoto and Tadamitsu Kishimoto, Arthritis Res 2002, 4(suppl 3):S233-S242). 상기 결과는 JKA의 억제제가 또한 상기 질병의 치료에서도 유용성을 발견할 수 있음을 나타낸다.
자가면역 질병과의 연계성이 JAK3 및 Tyk2에 대해서 확립되었다. JAK3뿐만 아니라 상향 신호전달 성분 감마-c 수용체 쇄 및 IL7 수용체의 돌연변이는 합해서 인간 중증복합면역결핍증 사례의 ∼70%에 달하는 것으로 생각된다('Oshea et al., 2004). JAK1은 감마-c 수용체 쇄로부터의 신호 전달에서 JAK3와 협력함에 주목한다. Tyk2 다형성이 전신 홍반성 루프스(SLE)에서 나타난다(O'Sullivan et al., 2007, Mol Immunol. 44(10):2497-506). 따라서, 상기 JAK 과의 표적화는 면역-염증 분야에 치료 기회를 제공할 수도 있다.
현행 요법들은 만족스럽지 않으며 따라서 연골 퇴화, 뼈 및/또는 관절 퇴화를 수반하는 질병, 예를 들어 골관절염; 및/또는 염증 또는 면역 반응을 수반하는 병, 예를 들어 크론병, 류머티스성 관절염, 건선, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식, 비염), 소아특발성 관절염, 대장염, 염증성 장 질병, 내독소-유발된 질병 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전의 원인이 되는 만성 내독소 상태), 연골 전환의 장애를 수반하는 질병(예를 들어 연골세포의 이화작용성 자극을 수반하는 질병), 선천성 연골 기형, IL6의 과다분비와 관련된 질병 및 이식 거부(예를 들어 기관 이식편 거부)의 치료에 사용될 수 있는 추가의 화합물들을 확인할 필요가 여전히 존재한다. JAK의 억제제는 또한 증식성 질병의 치료에서 용도를 찾을 수 있다. 특히 JAK의 억제제는 암, 특히 백혈병 및 고형 종양(예를 들어 자궁 평활근육종, 전립선 암)의 치료에서 용도가 발견된다.
따라서 본 발명은 화합물, 그의 제조 방법 및 적합한 약학 담체와 함께 본 발명의 화합물을 포함하는 약제를 제공한다. 본 발명은 또한 퇴행성 관절 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서 본 발명 화합물의 용도를 제공한다.
발명의 요약
본 발명은 JAK의 억제제가 연골 퇴화, 뼈 및/또는 관절 퇴화를 수반하는 질병, 예를 들어 골관절염; 및/또는 염증 또는 면역 반응을 수반하는 병, 예를 들어 크론병, 류머티스성 관절염, 건선, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식, 비염), 소아특발성 관절염, 대장염, 염증성 장 질병, 내독소-유발된 질병 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전의 원인이 되는 만성 내독소 상태), 연골 전환의 장애를 수반하는 질병(예를 들어 연골세포의 이화작용성 자극을 수반하는 질병), 선천성 연골 기형, IL6의 과다분비와 관련된 질병 및 이식 거부(예를 들어 기관 이식편 거부)의 치료에 유용하다는 발견을 기본으로 한다. JAK의 억제제는 또한 증식성 질병의 치료에서 용도를 찾을 수 있다. 특히 JAK의 억제제는 암, 특히 백혈병 및 고형 종양(예를 들어 자궁 평활근육종, 전립선 암)의 치료에서 용도가 발견된다. 본 발명은 또한 상기 화합물들의 제조 방법, 상기 화합물들을 포함하는 약학 조성물, 및 본 발명의 화합물을 투여함으로써 연골 퇴화, 관절 퇴화 및/또는 염증을 수반하는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명의 첫 번째 태양에서, 하기 화학식 I를 갖는 1,2,4-트라이아졸로[1,5-a]피리딘 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물을 개시한다:
[화학식 I]
상기 식에서,
Cy1은 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되고;
L1은 단일 결합, -O-, -C(O)-, -C[=N(R4a)]-, -N(R4a)-, -CON(R4a)-, -SO2N(R4a)-, -S(O)2-, -N(R4a)CO-, -CH2-N(R4a)- 및 -N(R4a)SO2- 중에서 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 아실, 치환된 아실, 치환되거나 비 치환된 아실아미노, 치환되거나 비 치환된 C1-C6 알콕시, 치환되거나 비 치환된 아미도, 치환되거나 비 치환된 아미노, 치환된 설피닐, 치환된 설포닐, 치환되거나 비 치환된 아미노설포닐, 설폰산, 설폰산 에스터, 카복시, 시아노, 치환되거나 비 치환된 C3-C7 사이클로알킬, 치환되거나 비 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 할로 및 하이드록실 중에서 선택되고;
각각의 R3a는 독립적으로 C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 아실, 치환된 아실, 치환되거나 비 치환된 아실아미노, 치환되거나 비 치환된 C1-C6 알콕시, 치환되거나 비 치환된 아미도, 알콕시카보닐, 치환된 알콕시카보닐, 아릴알킬옥시, 치환된아릴알킬옥시, 치환되거나 비 치환된 아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 설파닐, 치환된 설피닐, 치환된 설포닐, 치환되거나 비 치환된 아미노설포닐, 설폰산, 설폰산 에스터, 아지도, 카복시, 시아노, 치환되거나 비 치환된 C3-C7 사이클로알킬, 치환되거나 비 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 할로, 치환되거나 비 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 나이트로 및 티올 중에서 선택되고;
R2a는 치환되거나 비 치환된 C1-C6 알킬 및 치환되거나 비 치환된 C3-C7 사이클로알킬 중에서 선택되고;
R3b는 독립적으로 치환되거나 비 치환된 아릴, 치환되거나 비 치환된 C3-C7 사이클로알킬, 치환되거나 비 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 중에서 선택되거나; 또는 R3b는 독립적으로 O-R3c, NH-R3c, CO-R3c, 및 CON(R4a)-R3c 중에서 선택되고; R3c는 독립적으로 치환된 C1-C6 알킬, 치환되거나 비 치환된 아릴, 치환되거나 비 치환된 C3-C7 사이클로알킬, 치환되거나 비 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 중에서 선택되고;
각각의 R4a, R4b 및 R4c는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 및 치환된 C3-C7 사이클로알킬, 치환되거나 비 치환된 아실 중에서 선택되고;
m1은 0, 1 또는 2이고; m2는 0, 1, 2 또는 3이고; n1은 0, 1, 2, 3 또는 4이나; 단
i) L1이 -O-, -N(R4a)-, -CH2-N(R4a)-, -CON(R4a)- 또는 -SO2N(R4a)-이고, R3b가 사이클로알킬, 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 이외의 것인 경우, n1은 1, 2, 3 또는 4이고;
ii) Cy1이 Ph이고, L1이 단일 결합이고, n1이 0이고, R3b가 -OR3c인 경우, R3c는 Me 또는 CF3 이외의 것이다.
추가의 태양에서, 본 발명은 생체 내에서 JAK의 활성을 조절할 수 있는 화학식 I에 따른 1,2,4-트라이아졸로[1,5-a]피리딘 화합물을 개시한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 약학 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 상기 태양에서, 상기 약학 조성물은 본 발명에 개시된 화합물들 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 더욱이, 본 발명에 개시된 약학 조성물 및 치료 방법에 유용한 본 발명의 화합물들은 모두 제조 및 사용 시 약학적으로 허용 가능하다.
본 발명의 추가의 태양에서, 본 발명은 본 발명에 나열된 것들 중에서 선택된 병 및 특히 이상 JAK 활성과 관련될 수도 있는 상기와 같은 병, 예를 들어 연골 퇴화, 뼈 및/또는 관절 퇴화를 수반하는 질병, 예를 들어 골관절염; 및/또는 염증 또는 면역 반응을 수반하는 병, 예를 들어 크론병, 류머티스성 관절염, 건선, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식, 비염), 소아특발성 관절염, 대장염, 염증성 장 질병, 내독소-유발된 질병 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전의 원인이 되는 만성 내독소 상태), 연골 전환의 장애를 수반하는 질병(예를 들어 연골세포의 이화작용성 자극을 수반하는 질병), 선천성 연골 기형, IL6의 과다분비와 관련된 질병 및 이식 거부(예를 들어 기관 이식편 거부)에 걸리기 쉽거나 또는 걸린 포유동물의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 본 발명에 개시된 약학 조성물들 또는 화합물들 중 하나 이상을 투여함을 포함한다. JAK의 억제제는 또한 증식성 질병의 치료에서 용도를 찾을 수 있다. 특히 JAK의 억제제는 암, 특히 백혈병 및 고형 종양(예를 들어 자궁 평활근육종, 전립선 암)의 치료에서 용도가 발견된다. 특정 실시태양에서, 본 발명은 염증, 예를 들어 류머티스성 관절염, 소아특발성 관절염, 건선, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식, 비염), 염증성 장 질병(예를 들어 크론병, 대장염), 내독소-유발된 질병 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전의 원인이 되는 만성 내독소 상태), 및 기관 이식편 거부; 및 연골, 뼈 및/또는 관절 퇴화 또는 퇴행, 예를 들어 골 관절염 중에서 선택된 병의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 본 발명에 개시된 약학 조성물들 또는 화합물들 중 하나 이상을 투여함을 포함한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 연골 퇴화, 뼈 및/또는 관절 퇴화를 수반하는 질병, 예를 들어 골관절염; 및/또는 염증 또는 면역 반응을 수반하는 병, 예를 들어 크론병, 류머티스성 관절염, 건선, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식, 비염), 소아특발성 관절염, 대장염, 염증성 장 질병, 내독소-유발된 질병 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전의 원인이 되는 만성 내독소 상태), 연골 전환의 장애를 수반하는 질병(예를 들어 연골세포의 이화작용성 자극을 수반하는 질병), 선천성 연골 기형, IL6의 과다분비와 관련된 질병 및 이식 거부(예를 들어 기관 이식편 거부) 또는 증식성 질병의 치료 및/또는 예방에서 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 증식성 질환, 특히 암(예를 들어 고형 종양), 백혈병, 다발성 골수종 또는 건선에 걸리기 쉽거나 또는 걸린 포유동물의 치료 방법을 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 본 발명에 나열된 것들 중에서 선택된 병, 특히 이상 JAK 활성과 관련될 수도 있는 상기와 같은 병, 예를 들어 연골 퇴화, 뼈 및/또는 관절 퇴화를 수반하는 질병, 예를 들어 골관절염; 및/또는 염증 또는 면역 반응을 수반하는 병, 예를 들어 크론병, 류머티스성 관절염, 건선, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식, 비염), 소아특발성 관절염, 대장염, 염증성 장 질병, 내독소-유발된 질병 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전의 원인이 되는 만성 내독소 상태), 연골 전환의 장애를 수반하는 질병(예를 들어 연골세포의 이화작용성 자극을 수반하는 질병), 선천성 연골 기형, IL6의 과다분비와 관련된 질병 및 이식 거부(예를 들어 기관 이식편 거부)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. JAK의 억제제는 또한 증식성 질병의 치료에서 용도를 찾을 수 있다. 특히 JAK의 억제제는 암, 특히 백혈병 및 고형 종양(예를 들어 자궁 평활근육종, 전립선 암)의 치료에서 용도가 발견된다. 특정 실시태양에서, 상기 병은 염증, 예를 들어 류머티스성 관절염, 소아특발성 관절염, 건선, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식, 비염), 염증성 장 질병(예를 들어 크론병, 대장염), 내독소-유발된 질병 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전의 원인이 되는 만성 내독소 상태), 및 기관 이식편 거부; 및 연골, 뼈 및/또는 관절 퇴화 또는 퇴행, 예를 들어 골 관절염 중에서 선택된다.
추가의 태양에서, 본 발명은 증식성 질환, 특히 암(예를 들어 고형 종양), 백혈병, 다발성 골수종 또는 건선의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
더욱 또 다른 치료 방법의 태양에서, 본 발명은 본 발명에 개시된 바와 같은 비정상적인 JAK 활성과 일상적으로 관련된 병에 걸리기 쉽거나 걸린 포유동물의 치료 방법을 제공하며, 유효한 병-치료 또는 병-예방 량의 본 발명에 개시된 약학 조성물들 또는 화합물들 중 하나 이상을 투여함을 포함한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 비정상적인 JAK 활성과 일상적으로 관련된 병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
추가의 태양에서, 본 발명은 본 발명에서 이후에 개시되는 전형적인 합성 프로토콜 및 경로를 사용하여, 본 발명의 화합물을 합성하는 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명의 주요 목적은 JAK의 활성을 변경시킬 수 있고 따라서 일상적으로 관련될 수도 있는 임의의 질병을 예방 또는 치료할 수 있는 신규의 일련의 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 JAK의 활성과 일상적으로 관련될 수도 있는 질병 또는 그의 증상, 예를 들어 연골 및/또는 뼈 퇴화 및 관련된 염증, 및 관절 질병을 치료 또는 경감시킬 수 있는 일련의 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 더욱 추가의 목적은 JAK 활성과 관련된 질병을 포함한 다양한 질병 상태, 예를 들어 연골 퇴화, 뼈 및/또는 관절 퇴화를 수반하는 질병, 예를 들어 골관절염; 및/또는 염증 또는 면역 반응을 수반하는 병, 예를 들어 크론병, 류머티스성 관절염, 건선, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식, 비염), 소아특발성 관절염, 대장염, 염증성 장 질병, 내독소-유발된 질병 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전의 원인이 되는 만성 내독소 상태), 연골 전환의 장애를 수반하는 질병(예를 들어 연골세포의 이화작용성 자극을 수반하는 질병), 선천성 연골 기형, IL6의 과다분비와 관련된 질병 및 이식 거부(예를 들어 기관 이식편 거부)의 치료 또는 예방에 사용될 수 있는 약학 조성물을 제공하는 것이다. JAK의 억제제는 또한 증식성 질병의 치료에서 용도를 찾을 수 있다. 특히 JAK의 억제제는 암, 특히 백혈병 및 고형 종양(예를 들어 자궁 평활근육종, 전립선 암)의 치료에서 용도가 발견된다. 특정 실시태양에서, 상기 병은 염증, 예를 들어 크론병, 류머티스성 관절염, 건선, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식, 비염), 소아특발성 관절염, 대장염, 염증성 장 질병, 내독소-유발된 질병 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전의 원인이 되는 만성 내독소 상태), 및 기관 이식편 거부; 및 연골, 뼈 및/또는 관절 퇴화 또는 퇴행, 예를 들어 골 관절염 또는 암(예를 들어 고형 종양 또는 백혈병) 중에서 선택된다.
다른 목적들 및 이점들은 계속되는 상세한 설명의 고려로부터 당해 분야의 숙련가들에게 자명해질 것이다.
인간을 포함한 포유동물에서 비 제한적으로 예를 들어 연골 퇴화, 뼈 및/또는 관절 퇴화를 수반하는 질병, 예를 들어 골관절염; 및/또는 염증 또는 면역 반응을 수반하는 병, 예를 들어 크론병, 류머티스성 관절염, 건선, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식, 비염), 소아특발성 관절염, 대장염, 염증성 장 질병, 내독소-유발된 질병 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전의 원인이 되는 만성 내독소 상태), 연골 전환의 장애를 수반하는 질병(예를 들어 연골세포의 이화작용성 자극을 수반하는 질병), 선천성 연골 기형, IL6의 과다분비와 관련된 질병, 이식 거부(예를 들어 기관 이식편 거부) 및 증식성 질병을 포함한 다양한 병의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
정의
하기의 용어들은 하기에 함께 제공된 의미들을 가짐을 의미하며 본 발명의 설명 및 의도하는 범위를 이해하는데 유용하다.
화합물, 상기와 같은 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 상기와 같은 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 포함할 수 있는 본 발명을 개시할 때, 하기의 용어들(존재하는 경우)은 달리 나타내지 않는 한 하기의 의미들을 갖는다. 하기에 정의된 부분들 중 임의의 것은 본 발명에 개시될 때 다양한 치환체들로 치환될 수 있으며, 각각의 정의는 하기에 나타낸 바와 같은 그의 범위 내에 상기와 같은 치환된 부분들을 포함하고자 함은 또한 물론이다. 달리 나타내지 않는 한, "치환된"이란 용어는 하기에 나타낸 바와 같이 정의되어야 한다. 또한 "그룹" 및 "라디칼"이란 용어는 본 발명에 사용 시 호환적으로 간주할 수 있음은 물론이다.
"하나의"란 관사는 본 발명에서 상기 관사의 문법적 목적어 중 하나 또는 하나보다 많음(즉 하나 이상)을 지칭하는데 사용될 수 있다. 예로서 "하나의 동족체"는 하나 또는 하나보다 많은 동족체를 의미한다.
'아실'은 라디칼 -C(O)R20을 지칭하며, 여기에서 R20은 본 발명에서 정의한 바와 같은 수소, C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 사이클로알킬메틸, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다. 전형적인 예로는 비 제한적으로 폼일, 아세틸, 사이클로헥실카보닐, 사이클로헥실메틸카보닐, 벤조일 및 벤질카보닐이 있다. 예시적인 '아실' 그룹은 -C(O)H, -C(O)-C1-C8 알킬, -C(O)-(CH2)t(C6-C10 아릴), -C(O)-(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -C(O)-(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬) 및 -C(O)-(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)이며, 여기에서 t는 0 내지 4의 정수이다.
'치환된 아실'은 라디칼 -C(O)R21을 지칭하며, 여기에서 R21은 독립적으로
·할로 또는 하이드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 또는
·C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 아릴알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 이들은 각각 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시로 치환된다.
'아실아미노'는 라디칼 -NR22C(O)R23을 지칭하며, 여기에서 R22는 수소, C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 아릴알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, R23은 본 발명에서 정의한 바와 같은, 수소, C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 아릴알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다. 예시적인 '아실아미노'는 비 제한적으로 폼일아미노, 아세틸아미노, 사이클로헥실카보닐아미노, 사이클로헥실메틸-카보닐아미노, 벤조일아미노 및 벤질카보닐아미노를 포함한다. 예시적인 '아실아미노' 그룹은 -NR21'C(O)-C1-C8 알킬, -NR21'C(O)-(CH2)t(C6-C10 아릴), -NR21'C(O)-(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -NR21'C(O)-(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬) 및 -NR21'C(O)-(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)이며, 여기에서 t는 0 내지 4의 정수이고 각각의 R21'은 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬을 나타낸다.
'치환된 아실아미노'는 라디칼 -NR24C(O)R25를 지칭하며, 여기에서
R24는 독립적으로
·H, 할로 또는 하이드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 또는
·C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 아릴알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 이들은 각각 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시로 치환되고;
R25는 독립적으로
·H, 할로 또는 하이드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 또는
·C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 아릴알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 이들은 각각 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록실로 치환되나; 단
R24 및 R25 중 하나 이상은 H 이외의 것이다.
'알콕시'는 그룹 -OR26을 지칭하며, 여기에서 R26은 C1-C8 알킬이다. 특정한 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, 2급-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시 및 1,2-다이메틸부톡시이다. 특정한 알콕시 그룹은 저급 알콕시, 즉 탄소수 1 내지 6의 알콕시이다. 추가의 특정한 알콕시 그룹은 탄소수 1 내지 4를 갖는다.
'치환된 알콕시'는 본 발명에서 "치환된"의 정의에 인용된 그룹들 중 하나 이상으로 치환된 알콕시 그룹을 지칭하며, 특히 아미노, 치환된 아미노, C6-C10 아릴, -O-아릴, 카복실, 시아노, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 할로겐, 5 내지 10원 헤테로아릴, 하이드록실, 나이트로, 티오알콕시, 티오-O-아릴, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)2- 및 아릴-S(O)2-로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체, 예를 들어 1 내지 5 개의 치환체, 및 특히 1 내지 3 개의 치환체, 특히 하나의 치환체를 갖는 알콕시 그룹을 지칭한다. 예시적인 '치환된 알콕시' 그룹은 -O-(CH2)t(C6-C10 아릴), -O-(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -O-(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬) 및 -O-(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)이고, 여기에서 t는 0 내지 4의 정수이며, 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹은 자신이 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수도 있다. 특정의 예시적인 '치환된 알콕시' 그룹은 OCF3, OCH2CF3, OCH2Ph, OCH2-사이클로프로필, OCH2CH2OH, OCH2CH2NMe2이다.
'알콕시카보닐'은 라디칼 -C(O)-OR27을 지칭하며, 여기에서 R27은 본 발명에서 정의한 바와 같은 C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 사이클로알킬알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬알킬, 아르알킬, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴알킬이다. 예시적인 "알콕시카보닐" 그룹은 C(O)O-C1-C8 알킬, -C(O)O-(CH2)t(C6-C10 아릴), -C(O)O-(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -C(O)O-(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬) 및 -C(O)O-(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)이며, 여기에서 t는 1 내지 4의 정수이다.
'치환된 알콕시카보닐'은 라디칼 -C(O)-OR28을 지칭하며, 여기에서 R28은
·C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, C3-C10 사이클로알킬알킬, 또는 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬알킬(이들은 각각 할로, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 또는 하이드록시로 치환된다); 또는
·C6-C10 아르알킬, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴알킬이며, 이들은 각각 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록실로 치환된다.
'알킬'은 탄소수 1 내지 20의 직쇄 또는 분지된 지방족 탄화수소를 의미한다. 특정의 알킬은 탄소수 1 내지 12를 갖는다. 보다 특히 탄소수 1 내지 6을 갖는 저급 알킬이다. 추가의 특정 그룹은 탄소수 1 내지 4를 갖는다. 예시적인 직쇄 그룹으로는 메틸, 에틸 n-프로필 및 n-부틸이 있다. 분지된은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸과 같은 하나 이상의 저급 알킬 그룹이 선형 알킬 쇄에 부착됨을 의미하며, 예시적인 분지쇄 그룹으로는 아이소프로필, 아이소-부틸, t-부틸 및 아이소아밀이 있다.
'치환된 알킬'은 본 발명에서 "치환된"의 정의에 인용된 그룹들 중 하나 이상으로 치환된 상기 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 지칭하며, 특히 아실, 아실아미노, 아실옥시(-O-아실 또는 -OC(O)R20), 알콕시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐아미노(-NR"-알콕시카보닐 또는 -NH-C(O)-OR27), 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐(카바모일 또는 아미도 또는 -C(O)-NR"2), 아미노카보닐아미노(-NR"-C(O)-NR"2), 아미노카보닐옥시(-OC(O)NR"2), 아미노설포닐, 설포닐아미노, 아릴, -O-아릴, 아지도, 카복실, 시아노, 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, 헤테로아릴, 나이트로, 티올, -S-알킬, -S-아릴, -S(O)-알킬, -S(O)-아릴, -S(O)2-알킬 및 -S(O)2아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 치환체, 예를 들어 1 내지 5 개의 치환체, 및 특히 1 내지 3 개의 치환체, 특히 하나의 치환체를 갖는 알콕시 그룹을 지칭한다. 특정 실시태양에서 '치환된 알킬'은 할로, 시아노, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아지도, -NR"'SO2R", -SO2NR"R"', -C(O)R", -C(O)OR", -OC(O)R", -NR"'C(O)R", -C(O)NR"R"', -NR"R"' 또는 -(CR"'R"")mOR"'로 치환된 C1-C8 알킬 그룹을 지칭하며; 여기에서 각각의 R"는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬) 및 -(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클로알킬) 중에서 선택되고, 여기에서 t는 0 내지 4의 정수이며, 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹은 자신이 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수도 있다. R"' 및 R""는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬을 나타낸다.
'아미노'는 라디칼 -NH2를 지칭한다.
'치환된 아미노'는 본 발명에서 "치환된"의 정의에 인용된 그룹들 중 하나 이상으로 치환된 아미노 그룹을 지칭하며, 특히 그룹 -N(R33)2을 지칭하고, 여기에서 각각의 R23은 독립적으로
·수소, C1-C8 알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 또는 C3-C10 사이클로알킬;
·할로 또는 하이드록시로 치환된 C1-C8 알킬;
·-(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬) 또는 -(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)(여기에서 t는 0 내지 8의 정수이고 이들은 각각 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환된다)
중에서 선택되고;
·2 개의 R33은 모두 결합하여 알킬렌 그룹을 형성한다.
2 개의 R33 그룹이 모두 수소인 경우, -N(R33)2은 아미노 그룹이다. 예시적인 '치환된 아미노' 그룹은 -NR33'-C1-C8 알킬, -NR33'-(CH2)t(C6-C10 아릴), -NR33'-(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -NR33'-(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬) 및 -NR33'-(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)이고, 여기에서 t는 0 내지 4의 정수이며 각각의 R33'은 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬을 나타내고; 존재하는 임의의 알킬 그룹은 자신이 할로, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 또는 하이드록시에 의해 치환될 수도 있으며; 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹은 자신이 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수도 있다. 의심을 피하기 위해서 "치환된 아미노"란 용어는 하기 정의된 바와 같은 알킬아미노, 치환된 알킬아미노, 알킬아릴아미노, 치환된 알킬아릴아미노, 아릴아미노, 치환된 아릴아미노, 다이알킬아미노 및 치환된 다이알킬아미노 그룹들을 포함한다.
'알킬아미노'는 그룹 -NHR34를 지칭하며, 여기에서 R34는 C1-C8 알킬이다.
'치환된 알킬아미노'는 그룹 -NHR35를 지칭하며, 여기에서 R35는 C1-C8 알킬이고; 상기 알킬 그룹은 할로, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 하이드록시, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬에 의해 치환되며; 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹은 자신이 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수도 있다.
'다이알킬아미노'는 그룹 -NR42R43을 지칭하며, 여기에서 R42 및 R43 은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬로부터 선택된다.
'치환된 다이알킬아미노'는 그룹 -NR44R45를 지칭하며, 여기에서 R44 및 R45 는 각각 독립적으로 C1-C8 알킬로부터 선택되고; 상기 알킬 그룹은 할로, 하이드록시, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬에 의해 치환되며; 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹은 자신이 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수도 있다.
'아미노설포닐' 또는 '설폰아미드'는 라디칼 -S(O2)NH2를 지칭한다.
'치환된 아미노설포닐' 또는 '치환된 설폰아미드'는 라디칼 -S(O2)N(R48)2를 지칭하며, 여기에서 각각의 R48은 독립적으로
·H, C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 아르알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬;
·할로 또는 하이드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 및
·C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 아르알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬(이들은 각각 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환된다)
중에서 선택되나; 단
하나 이상의 R48은 H 이외의 것이다.
예시적인 '치환된 아미노설포닐' 또는 '치환된 설폰아미드' 그룹은 -S(O2)N(R48')-C1-C8 알킬, -S(O2)N(R48')-(CH2)t(C6-C10 아릴), -S(O2)N(R48')-(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -S(O2)N(R48')-(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬) 및 -S(O2)N(R48')-(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)이고, 여기에서 t는 0 내지 4의 정수이며 각각의 R48'은 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬을 나타내고; 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹은 자신이 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수도 있다.
'아릴'은 모 원자 고리 시스템의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 1가 방향족 탄화수소 그룹을 지칭한다. 특히 아릴은 5 내지 12 개의 고리 구성원, 보다 대개는 6 내지 10 개의 고리 구성원을 포함하는 모노-사이클릭 또는 폴리-사이클릭 방향족 고리 구조를 지칭한다. 상기 아릴 그룹이 모노사이클릭 고리 시스템인 경우, 상기는 우선적으로 탄소수 6을 함유한다. 전형적인 아릴 그룹으로는 비 제한적으로 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세펜안트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오르안텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥사렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥타렌, 오바렌, 펜타-2,4-다이엔, 펜타센, 펜타렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 펜안트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트라이페닐렌 및 트라이나프탈렌으로부터 유도된 그룹들이 있다. 특히 아릴 그룹은 페닐, 나프틸, 인데닐, 및 테트라하이드로나프틸을 포함한다.
'치환된 아릴'은 본 발명에서 '치환된'의 정의에 인용된 그룹들 중 하나 이상으로 치환된 아릴 그룹을 지칭하며, 특히 하나 이상의 치환체, 예를 들어 1 내지 5 개의 치환체, 특히 1 내지 3 개의 치환체, 특히 하나의 치환체로 임의로 치환될 수도 있는 아릴 그룹을 지칭한다. '치환된 아릴'은 할로, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 할로알콕시, 시아노, 하이드록시, C1-C8 알콕시 및 아미노 중에서 선택된 그룹들 중 하나 이상으로 치환된 아릴 그룹을 지칭한다.
전형적인 치환된 아릴의 예로는 하기의 것들이 있다:
상기 화학식들에서 R49 및 R50 중 하나는 수소일 수 있고 R49 및 R50 중 하나 이상은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 알카노일, C1-C8 알콕시, 헤테로-O-아릴, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, NR51COR52, NR51SOR52NR51SO2R52, COO알킬, COO아릴, CONR51R52, CONR51OR52, NR51R52, SO2NR51R52, S-알킬, SO알킬, SO2알킬, S아릴, SO아릴, SO2아릴 중에서 선택되거나; 또는 R49 및 R50이 결합하여 그룹 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 5 내지 8 개 원자의 사이클릭 고리(포화되거나 불포화된)를 형성할 수도 있다. R51 및 R52는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 치환된 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴이다.
'아릴알킬옥시'는 -O-알킬아릴 라디칼을 지칭하며 이때 알킬아릴은 본 발명에서 정의한 바와 같다.
'치환된 아릴알킬옥시'는 -O-알킬아릴 라디칼을 지칭하며 이때 알킬아릴은 본 발명에서 정의한 바와 같고; 존재하는 임의의 아릴 그룹은 자신이 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 시아노, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수도 있다.
'아지도'는 라디칼 -N3을 지칭한다.
'아미도'는 라디칼 -C(O)NH2를 지칭한다.
'치환된 아미도'는 라디칼 -C(O)N(R53)2을 지칭하며, 여기에서 각각의 R53은 독립적으로
·H, C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 아르알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬;
·할로 또는 하이드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 및
·C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 아르알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이며, 이들은 각각 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환되나; 단
하나 이상의 R53 은 H 이외의 것이다.
예시적인 '치환된 아미도' 그룹은 -C(O)NR53'-C1-C8 알킬, -C(O)NR53'-(CH2)t(C6-C10 아릴), -C(O)NR53'-(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -C(O)NR53'-(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬) 및 -C(O)NR53'-(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)이고, 여기에서 t는 0 내지 4의 정수이며 각각의 R53'은 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬을 나타내고; 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹은 자신이 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수도 있다.
'카복시'는 라디칼 -C(O)OH를 지칭한다.
'사이클로알킬'은 탄소수 3 내지 10의 사이클릭 비-방향족 하이드로카빌 그룹을 지칭한다. 상기와 같은 사이클로알킬 그룹은 예로서 단일 고리 구조, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다.
'치환된 사이클로알킬'은 본 발명에서 '치환된'의 정의에 인용된 그룹들 중 하나 이상으로 치환된 상기 정의한 바와 같은 사이클로알킬 그룹을 지칭하며, 특히 하나 이상의 치환체, 예를 들어 1 내지 5 개의 치환체, 특히 1 내지 3 개의 치환체, 특히 하나의 치환체를 갖는 사이클로알킬 그룹을 지칭한다.
'시아노'는 라디칼 -CN을 지칭한다.
'할로' 또는 '할로겐'은 플루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br) 및 요오도(I)를 지칭한다. 특히 할로 그룹은 플루오로이거나 클로로이다.
'헤테로'는 화합물 상에 존재하는 화합물 또는 그룹을 기술하기 위해 사용되는 경우 상기 화합물 또는 그룹 중의 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황 헤테로원자에 의해 치환된 것을 의미한다. 헤테로는 상술한 하이드로카빌 그룹들 중 어느 하나, 예를 들어 알킬에 적용될 수 있다, 예를 들어 헤테로알킬, 사이클로알킬, 예를 들어 헤테로사이클로알킬, 아릴, 예를 들어 헤테로아릴, 사이클로알케닐, 예를 들어 사이클로헤테로알케닐, 및 1 내지 5, 및 특히 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 유사한 것들이 있다.
'헤테로아릴'은 하나 이상의 헤테로원자 및 5 내지 12 개의 고리 구성원, 보다 대개는 5 내지 10 개의 고리 구성원을 포함하는 모노-사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 고리 구조를 의미한다. 상기 헤테로아릴 그룹은 예를 들어 축합된 5 및 6원 고리 또는 2 개의 축합된 6원 고리, 또는 추가의 예로 2 개의 축합된 5원 고리로부터 형성된 5원 또는 6원 모노사이클릭 고리 또는 바이사이클릭 구조일 수 있다. 각각의 고리는 전형적으로 질소, 황 및 산소 중에서 선택된 4 개 이하의 헤테로원자를 함유할 수도 있다. 전형적으로 상기 헤테로아릴 고리는 4 개 이하의 헤테로원자, 보다 전형적으로는 3 개 이하의 헤테로원자, 보다 대개는 2 개 이하, 예를 들어 단일 헤테로원자를 함유할 것이다. 하나의 실시태양에서, 상기 헤테로아릴 고리는 하나 이상의 고리 질소 원자를 함유한다. 상기 헤테로아릴 고리 중의 질소 원자는, 이미다졸 또는 피리딘의 경우에서와 같이 염기성이거나, 또는 인돌 또는 피롤 질소의 경우에서와 같이 본질적으로 비-염기성일 수 있다. 일반적으로 상기 헤테로아릴 그룹 중에 존재하는 염기성 질소 원자의 수는, 상기 고리의 임의의 아미노 그룹 치환체를 포함하여, 5 개 미만일 것이다. 5원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예로는 비 제한적으로 피롤, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 퓨라잔, 옥사졸, 옥사다이아졸, 옥사트라이아졸, 아이속사졸, 티아졸, 아이소티아졸, 피라졸, 트라이아졸 및 테트라졸 그룹이 있다. 6원 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹의 예로는 비 제한적으로 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 및 트라이아진이 있다. 또 다른 5원 고리에 축합된 5원 고리를 함유하는 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 특정 예로는 비 제한적으로 이미다조티아졸 및 이미다조이미다졸이 있다. 5원 고리에 축합된 6원 고리를 함유하는 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 특정한 예로는 비 제한적으로 벤즈퓨란, 벤즈티오펜, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸, 아이소벤즈옥사졸, 벤즈아이속사졸, 벤즈티아졸, 벤즈아이소티아졸, 아이소벤조퓨란, 인돌, 아이소인돌, 아이소인돌론, 인돌리아연, 인돌린, 아이소인돌린, 퓨린(예를 들어 아데닌, 구아닌), 인다졸, 피라졸로피리미딘, 트라이아졸로피리미딘, 벤조다이옥솔 및 피라졸로피리딘 그룹이 있다. 2 개의 축합된 6원 고리를 함유하는 바이사이클릭 헤테로아릴 그룹의 특정한 예로는 비 제한적으로 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 크로만, 티오크로만, 크로멘, 아이소크로멘, 크로만, 아이소크로만, 벤조다이옥산, 퀴놀리아연, 벤족사진, 벤조다이아진, 피리도피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프탈라진, 나프티리딘 및 프테리딘 그룹이 있다. 특정한 헤테로아릴 그룹은 티오펜, 피롤, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 인돌, 피리딘, 퀴놀린, 이미다졸, 옥사졸 및 피라진으로부터 유도된 것들이다.
헤테로원자 함유 치환을 갖는 전형적인 아릴의 예로는 하기의 것들이 있다:
상기에서,
각각의 W는 C(R54)2, NR54, O 및 S 중에서 선택되고; 각각의 Y는 카보닐, NR54, O 및 S 중에서 선택되고; R54는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5 내지 10원 헤테로아릴이다.
전형적인 헤테로아릴의 예로는 하기의 것들이 있다:
상기에서,
각각의 Y는 카보닐, N, NR55, O 및 S 중에서 선택되고; R55는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5 내지 10원 헤테로아릴이다.
본 발명에 사용된 바와 같이, '헤테로사이클로알킬'이란 용어는 4 내지 10원의 안정한 헤테로사이클릭 비-방향족 고리 및/또는 상기 고리에 축합된, N, O 및 S 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 고리를 지칭한다. 축합된 헤테로사이클릭 고리 시스템은 카보사이클릭 고리를 포함할 수 있으며 오직 하나의 헤테로사이클릭 고리를 포함하는 것만이 필요하다. 헤테로사이클릭 고리의 예로는 비 제한적으로 모폴린, 피페리딘(예를 들어 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐 및 4-피페리디닐), 피롤리딘(예를 들어 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐 및 3-피롤리디닐), 피롤리돈, 피란(2H-피란 또는 4H-피란), 다이하이드로티오펜, 다이하이드로피란, 다이하이드로퓨란, 다이하이드로티아졸, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 다이옥산, 테트라하이드로피란(예를 들어 4-테트라하이드로 피라닐), 이미다졸린, 이미다졸리디논, 옥사졸린, 티아졸린, 2-피라졸린, 피라졸리딘, 피페라진, 및 N-알킬 피페라진, 예를 들어 N-메틸 피페라진이 있다. 추가의 예로 티오모폴린 및 그의 S-옥사이드 및 S,S-다이옥사이드(특히 티오모폴린)가 있다. 더욱 추가의 예로 아제티딘, 피페리돈, 피페라존, 및 N-알킬 피페리딘, 예를 들어 N-메틸 피페리딘이 있다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 특정한 예를 하기 예시적인 예로 나타낸다:
상기에서,
각각의 W는 CR56, C(R56)2, NR56, O 및 S 중에서 선택되고; 각각의 Y는 NR56, O 및 S 중에서 선택되고; R56은 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 상기 헤테로사이클로알킬 고리는 아실, 아실아미노, 아실옥시(-O-아실 또는 -OC(O)R20), 알콕시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐아미노(-NR"-알콕시카보닐 또는 -NH-C(O)-OR27), 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐(아미도 또는 -C(O)-NR"2), 아미노카보닐아미노(-NR"-C(O)-NR"2), 아미노카보닐옥시(-O-C(O)-NR"2), 아미노설포닐, 설포닐아미노, 아릴, -O-아릴, 아지도, 카복실, 시아노, 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, 나이트로, 티올, -S-알킬, -S-아릴, -S(O)-알킬, -S(O)-아릴, -S(O)2-알킬, 및 -S(O)2-아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환될 수도 있다. 치환 그룹은 예를 들어 락탐 및 유레아 유도체를 제공하는 카보닐 또는 티오카보닐을 포함한다.
'하이드록시'는 라디칼 -OH를 지칭한다.
'나이트로'는 라디칼 -NO2를 지칭한다.
'치환된'은 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 치환체(들)로 각각 독립적으로 치환된 그룹을 지칭한다. 전형적인 치환체를
할로겐, -R57, -O-, =O, -OR57, -SR57, -S-, =S, -NR57R58, =NR57, -CCl3, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2O-, -S(O)2OH, -S(O)2R57, -OS(O2)O-, -OS(O)2R57, -P(O)(O-)2, -P(O)(OR57)(O-), -OP(O)(OR57)(OR58), -C(O)R57, -C(S)R57, -C(O)OR57, -C(O)NR57R58, -C(O)O-, -C(S)OR57, -NR59C(O)NR57R58, -NR59C(S)NR57R58, -NR60C(NR59)NR57R58 및 -C(NR59)NR57R58
로 이루어진 그룹 중에서 선택할 수 있고;
여기에서 각각의 R57, R58, R59 및 R60은 독립적으로
·수소, C1-C8 알킬, C6-C10 아릴, 아릴알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬; 또는
·할로 또는 하이드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 또는
·치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환된 C6-C10 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, C6-C10 사이클로알킬 또는 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬이다.
특정 실시태양에서, 치환된 그룹들은 하나 이상의 치환체, 특히 1 내지 3 개의 치환체, 특히 하나의 치환체 그룹으로 치환된다.
추가의 특정 실시태양에서, 상기 치환체 그룹 또는 그룹들은 할로, 시아노, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아지도, -NR"'SO2R", -SO2NR"R"', -C(O)R", -C(O)OR", -OC(O)R", -NR"'C(O)R", -C(O)NR"R"', -NR"R"', -(CR"'R"')mOR"' 중에서 선택되고, 여기에서 각각의 R"는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬) 및 -(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클로알킬) 중에서 선택되고, 여기에서 t는 0 내지 4의 정수이며;
·존재하는 임의의 알킬 그룹은 자신이 할로 또는 하이드록시에 의해 치환될 수도 있고;
·존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹은 자신이 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수도 있다. 각각의 R"는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬을 나타낸다.
'치환된 설파닐'은 그룹 -SR61을 지칭하며, 여기에서 R61은
·C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 아르알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬;
·할로, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 또는 하이드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 및
·C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 아르알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬(이들은 각각 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환된다)
중에서 선택된다.
예시적인 '치환된 설파닐' 그룹은 -S-(C1-C8 알킬) 및 -S-(C3-C10 사이클로알킬), -S-(CH2)t(C6-C10 아릴), -S-(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -S-(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬) 및 -S-(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)이고, 여기에서 t는 0 내지 4의 정수이며; 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹은 자신이 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수도 있다. '치환된 설파닐'이란 용어는 하기 정의하는 바와 같은 '알킬설파닐' 또는 '알킬티오', '치환된 알킬티오' 또는 '치환된 알킬설파닐', '사이클로알킬설파닐' 또는 '사이클로알킬티오', '치환된 사이클로알킬설파닐' 또는 '치환된 사이클로알킬티오', '아릴설파닐' 또는 '아릴티오' 및 '헤테로아릴설파닐' 또는 '헤테로아릴티오' 그룹들을 포함한다.
'치환된 설피닐'은 그룹 -S(O)R68을 지칭하며, 여기에서 R68은
·C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 아르알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬;
·할로, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 또는 하이드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 및
·치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환된 C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 아르알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬
중에서 선택된다.
예시적인 '치환된 설피닐' 그룹은 -S(O)-(C1-C8 알킬) 및 -S(O)-(C3-C10 사이클로알킬), -S(O)-(CH2)t(C6-C10 아릴), -S(O)-(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -S(O)-(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬) 및 -S(O)-(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)이고, 여기에서 t는 0 내지 4의 정수이며; 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹은 자신이 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수도 있다. 치환된 설피닐이란 용어는 본 발명에서 정의하는 바와 같은 '알킬설피닐', '치환된 알킬설피닐', '사이클로알킬설피닐', '치환된 사이클로알킬설피닐', '아릴설피닐' 및 '헤테로아릴설피닐' 그룹들을 포함한다.
'치환된 설포닐'은 그룹 -S(O)2R75를 지칭하며, 여기에서 R75는
·C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 아르알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬;
·할로, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 또는 하이드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 및
·치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환된 C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 아르알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬
중에서 선택된다.
예시적인 '치환된 설포닐' 그룹은 -S(O)2-(C1-C8 알킬) 및 -S(O)2-(C3-C10 사이클로알킬), -S(O)2-(CH2)t(C6-C10 아릴), -S(O)2-(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -S(O)2-(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬) 및 -S(O)2-(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)이고, 여기에서 t는 0 내지 4의 정수이며; 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹은 자신이 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수도 있다. 치환된 설포닐이란 용어는 알킬설포닐, 치환된 알킬설포닐, 사이클로알킬설포닐, 치환된 사이클로알킬설포닐, 아릴설포닐 및 헤테로아릴설포닐 그룹들을 포함한다.
'설포' 또는 '설폰산'은 -SO3H와 같은 라디칼을 지칭한다.
'치환된 설포' 또는 '설폰산 에스터'는 그룹 -S(O)2OR82를 지칭하며, 여기에서 R82는
·C1-C8 알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 아르알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴, 및 헤테로아르알킬;
·할로, 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 또는 하이드록시로 치환된 C1-C8 알킬; 및
·치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환된 C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 아르알킬, 5 내지 10원 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬
중에서 선택된다.
예시적인 '치환된 설포' 또는 '설폰산 에스터' 그룹은 -S(O)2-O-(C1-C8 알킬) 및 -S(O)2-O-(C3-C10 사이클로알킬), -S(O)2-O-(CH2)t(C6-C10 아릴), -S(O)2-O-(CH2)t(5 내지 10원 헤테로아릴), -S(O)2-O-(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬) 및 -S(O)2-O-(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클로알킬)이고, 여기에서 t는 0 내지 4의 정수이며; 존재하는 임의의 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹은 자신이 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 할로, 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 치환되지 않은 C1-C4 할로알킬, 치환되지 않은 C1-C4 하이드록시알킬, 또는 치환되지 않은 C1-C4 할로알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환될 수도 있다.
'티올'은 그룹 -SH를 지칭한다.
유기 합성 분야의 통상적인 숙련가는 안정한, 화학적으로 적합한 헤테로사이클릭 고리 중의 헤테로원자의 최대 수가, 상기 고리가 방향족이든 방향족이 아니든 간에, 상기 고리의 크기, 불포화 정도 및 상기 헤테로원자의 원자가에 의해 결정됨을 알 것이다. 일반적으로, 헤테로사이클릭 고리는 상기 헤테로방향족 고리가 화학적으로 적합하고 안정한 한 1 내지 4 개의 헤테로원자를 가질 수 있다.
'약학적으로 허용가능한'은 연방 또는 주 정부의 규제 기관 또는 미국 이외 국가의 해당 기관에 의해 승인되거나 승인될 수 있음, 또는 동물, 및 보다 특히 인간용으로 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정된 약전에 나열됨을 의미한다.
'약학적으로 허용 가능한 염'은 약학적으로 허용 가능하고 모 화합물의 목적하는 약물 활성을 갖는 본 발명 화합물의 염을 지칭한다. 특히, 상기와 같은 염은 무독성이며 무기 또는 유기 산 부가염 및 염기 부가염일 수 있다. 구체적으로, 상기와 같은 염은 (1) 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나, 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 3급 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등으로 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물 중에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 치환되거나, 또는 유기 염기, 예를 들어 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 배위하는 경우 형성되는 염을 포함한다. 염은 단지 예로서 나트륨 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등; 및 상기 화합물이 염기성 작용기를 함유하는 경우, 무독성 유기 또는 무기산의 염, 예를 들어 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말리에이트, 옥살레이트 등을 추가로 포함한다. "약학적으로 허용 가능한 양이온"이란 용어는 산성 작용기의 허용 가능한 양이온성 대이온을 지칭한다. 상기와 같은 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 양이온 등으로 예시된다.
'약학적으로 허용 가능한 비히클'은 본 발명의 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체를 지칭한다.
'전구약물'은 절단 가능한 그룹을 가지며 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서 생체 내에서 약학적으로 활성인 본 발명의 화합물로 되는, 본 발명 화합물의 유도체를 포함한 화합물을 지칭한다. 상기와 같은 예로는 비 제한적으로 콜린 에스터 유도체 등, N-알킬모폴린 에스터 등이 있다.
'용매화물'은 대개 가용매 분해 반응에 의해, 용매와 회합되는 화합물의 형태를 지칭한다. 상기 물리적인 회합은 수소 결합을 포함한다. 통상적인 용매로는 물, 에탄올, 아세트산 등을 포함한다. 본 발명의 화합물을 예를 들어 결정성 형태로 제조할 수 있으며 용매화 또는 수화시킬 수 있다. 적합한 용매화물은 약학적으로 허용 가능함 용매화물, 예를 들어 수화물을 포함하며, 화학량론적 용매화물 및 비-화학량론적 용매화물 모두를 추가로 포함한다. 몇몇 경우에 상기 용매화물은, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자 중에 결합된 경우 단리가 가능할 것이다. '용매화물'은 용액상 및 단리 가능한 용매화물 모두를 포함한다. 전형적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트 및 메탄올레이트를 포함한다.
'환자'는 인간을 포함한다. '인간' 및 '환자'란 용어는 본 발명에서 호환적으로 사용된다.
'치료 유효량'은 질병의 치료를 위해 환자에게 투여 시 상기 질병에 대해 상기와 같은 치료를 수행하기에 충분한 본 발명 화합물의 양을 의미한다. "치료 유효량"은 상기 화합물, 질병 및 그의 중증도, 및 치료하려는 환자의 연령, 체중 등에 따라 변할 수 있다.
'예방하다' 또는 '예방'은 질병 또는 질환이 초래되거나 발병할 위험의 감소(즉 질병 유발제에 노출되거나 질병의 발병에 앞서 상기 질병에 걸리기 쉬울 수 있는 환자에게서 상기 질병의 임상적 증상들 중 하나 이상이 발생하지 않게 함)를 지칭한다.
'예방학'이란 용어는 '예방'과 관련이 있으며, 질병을 치료 또는 치유하는 것이기 보다는, 예방을 목적으로 하는 수단 또는 시술을 지칭한다. 예방학적 수단의 비 제한적인 예로 백신의 투여; 예를 들어 고정화로 인한 혈전증의 위험이 있는 환자에게 저 분자량 헤파린의 투여; 및 말라리아가 유행하는 지역 또는 말라리아 접촉 위험이 높은 지역을 방문하기에 앞서, 항말라리아제, 예를 들어 클로로퀸의 투여가 있을 수 있다.
임의의 질병 또는 질환을 '치료하는' 또는 '치료'는 하나의 실시태양에서 상기 질병 또는 질환의 개선(즉 상기 질병을 억제하거나 그의 임상적 증상들 중 하나 이상의 표시, 정도 또는 중증도를 감소시킴)을 지칭한다. 또 다른 실시태양에서 '치료하는' 또는 '치료'는 환자가 분간할 수 없을 수도 있는 하나 이상의 신체 매개변수의 개선을 지칭한다. 더욱 또 다른 실시태양에서, '치료하는' 또는 '치료'는 상기 질병 또는 질환을 신체적으로(예를 들어 분간할 수 있는 증상의 안정화), 생리학적으로(예를 들어 신체 매개변수의 안정화), 또는 이둘 모두로 조절함을 지칭한다. 추가의 실시태양에서, '치료하는' 또는 '치료'는 상기 질병의 진행을 늦추는 것에 관한 것이다.
본 발명에 사용된 바와 같이, '염증을 수반하는 병(들)'이란 용어는 류머티스성 관절염, 골관절염, 소아특발성 관절염, 건선, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식, 비염), 염증성 장 질병(예를 들어 크론병, 대장염), 내독소-유발된 질병 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전의 원인이 되는 만성 내독소 상태), 및 연골, 예를 들어 관절의 연골을 포함하는 관련된 질병을 포함한 병의 그룹을 지칭한다. 특히 상기 용어는 류머티스성 관절염, 골관절염, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식) 및 염증성 장 질병을 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같이 '면역 반응을 수반하는 병(들)' 또는 '자가면역 병'이란 용어는 호환적으로 사용되며 폐쇄성 기도 질병을 포함하는 질병의 그룹, 예를 들어 COPD, 천식(예를 들어 내인성 천식, 외인성 천식, 먼지 천식, 유아 천식), 특히 만성 또는 고질 친식(예를 들어 말기 천식 및 기도 고반응성), 기관지염, 예를 들어 기관지 천식, 전신 홍반성 루프스(SLE), 다발성 경화증, I형 당뇨병 및 이와 관련된 합병증, 아토피성 습진(아토피성 피부염), 접촉 피부염 및 추가적인 습진 피부염, 염증성 장 질병(예를 들어 크론병 및 궤양성 대장염), 동맥경화증 및 근위축성 측삭 경화증과 같은 병을 지칭한다. 특히 상기 용어는 COPD, 천식, 전신 홍반성 루프스, I형 당뇨병 및 염증성 장 질병을 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같이 "이식 거부"란 용어는 세포, 조직 또는 고형 기관, 예를 들어 이자섬, 줄기 세포, 골수, 피부, 근육, 각막 조직, 신경 조직, 심장, 폐, 결합된 심장-폐, 신장, 간, 장, 췌장, 기관 또는 식도의 동종- 또는 이종이식편의 급성 또는 만성 거부, 또는 이식편 대 숙주병을 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같이 '증식성 질병(들)'이란 용어는 암(예를 들어 자궁 평활근육종 또는 전립선 암), 골수증식성 질환, 특히 Re JAK2 활성화 돌연변이라 명명되는 질환(적혈구 증가증, 본태성 혈소판증가증, 및 골수섬유증을 갖는 골수 화생), 백혈병(예를 들어 급성 골수성 백혈병 및 급성 림프모구성 백혈병), 다발성 골수종, 건선, 재협착증, 경화성피부염 또는 섬유증과 같은 병을 지칭한다. 특히 상기 용어는 암, 백혈병, 다발성 골수종 및 건선을 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같이 '암'이란 용어는 피부 또는 신체 기관, 예를 들어 비 제한적으로 유방, 전립선, 폐, 신장, 췌장, 위 또는 장 세포의 악성 또는 양성 성장을 지칭한다. 암은 인접한 조직 내로 침투하고 원위 기관, 예를 들어 뼈, 간, 폐 또는 뇌로 확산(전이)하는 성향이 있다. 본 발명에 사용된 바와 같이 암이란 용어는 전이성 루머 세포 유형, 예를 들어 비 제한적으로 흑색종, 림프종, 백혈병, 섬유육종, 횡문근육종, 및 비만세포종과, 조직 암종의 유형, 예를 들어 비 제한적으로 결장직장암, 전립선암, 소 세포 폐암 및 비 소 세포 폐암, 유방암, 췌장암, 방광암, 신장암, 위암, 교모세포종, 원발성 간암, 난소암, 전립선암 및 자궁 평활근육종을 모두 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같이 '백혈병'이란 용어는 혈액 및 혈액 형성 기관의 신생물형성 질병을 지칭한다. 상기와 같은 질병은 골수 및 면역 체계 기능장애를 유발할 수 있으며, 이는 숙주를 감염 및 출혈에 민감하게 한다. 특히 백혈병이란 용어는 급성 골수성 백혈병(AML) 및 급성 림프모구성 백혈병(ALL)을 지칭한다.
본 발명에 사용된 바와 같이 '연골 전환의 장애를 수반하는 질병' 또는 '연골세포의 이화작용성 자극을 수반하는 질병'이란 용어는 골관절염, 건선성 관절염, 청소년 류머티스성 관절염, 통풍성 관절염, 패혈성 또는 감염성 관절염, 반응성 관절염, 복합 부위 통증 증후군, 반사성 교감신경 위축증, 티지 증후군 또는 늑연골염, 섬유근육통, 골연골염, 신경성 또는 신경병성 관절염, 관절증, 변형성 골관절염 풍토병과 같은 풍토성 형태의 관절염, 므셀리니병 및 한디고두병; 섬유근육통, 전신 홍반성 루프스, 경화증 및 강직성 척추염으로부터 발생하는 퇴행과 같은 병을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같이 '선천성 연골 기형(들)'이란 용어는 유전성 연골분해, 연골 형성 이상증 및 의사 연골 형성 이상증과 같은 병, 특히 비 제한적으로 소이증, 무이증, 골간단 연골 형성 이상증, 및 관련된 질환들을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같이 'IL6의 과다분비와 관련된 질병(들)'이란 용어는 캐슬만씨 병, 다발성 골수종, 건선, 카포시 육종 및/또는 사구체간질 증식성 사구체신염과 같은 병을 포함한다.
'본 발명의 화합물(들)' 및 동등한 표현은 본 발명에서 앞서 개시된 바와 같은 화학식(들)의 화합물을 포함함을 의미하며, 그 표현은 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염, 및 용매화물, 예를 들어 수화물, 및 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물(내용상 그렇게 허용하는 경우)을 포함한다. 유사하게, 중간체에 대한 언급은, 그 자체가 청구되었는지의 여부와 관계없이, 그의 염 및 용매화물(내용상 그렇게 허용하는 경우)을 포함함을 의미한다.
범위를 본 발명에서 언급하는 경우, 예를 들어 비 제한적으로 C1-C8 알킬을 언급하는 경우, 상기 범위의 인용은 상기 범위의 각 구성원의 표시를 고려해야 한다.
본 발명 화합물의 다른 유도체들은 그들의 산 및 산 유도체 형태 모두에서 활성을 가질 수 있으나, 산 민감성 형태에서는 종종 용해도의 이점, 조직 적합성, 또는 포유동물 유기체에서 지연된 방출을 제공한다(문헌[Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985]을 참조하시오). 전구약물은 당해 분야의 숙련가들에게 널리 공지된 산 유도체, 예를 들어 모 산과 적합한 알콜과의 반응에 의해 제조된 에스터, 또는 모 산 화합물과 치환되거나 치환되지 않은 아민과의 반응에 의해 제조된 아미드, 또는 산 무수물, 또는 혼합된 무수물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 펜던트인 산 그룹으로부터 유도된 간단한 지방족 또는 방향족 에스터, 아미드 및 무수물이 특히 유용한 전구약물이다. 일부의 경우, 이중 에스터 유형 전구약물, 예를 들어 (아실옥시)알킬 에스터 또는 ((알콕시카보닐)옥시)알킬에스터를 제조하는 것이 바람직할 수 있다. 특정의 상기와 같은 전구약물은 본 발명 화합물의 C1 내지 C8 알킬, C2-C8 알케닐, 아릴, C7-C12 치환된 아릴, 및 C7-C12 아릴알킬 에스터이다.
본 발명에 사용된 바와 같이, '동위원소 변체'란 용어는 화합물을 구성하는 원자들 중 하나 이상에 부자연한 비율의 동위원소를 함유하는 상기와 같은 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 화합물의 '동위원소 변체'는 하나 이상의 비-방사성 동위원소, 예를 들어 중수소(2H 또는 D), 탄소-13(13C), 질소-15(15N) 등을 함유할 수 있다. 상기와 같은 동위원소 치환이 이루어진 화합물에서, 하기의 원자들(존재하는 경우)은, 예를 들어 임의의 수소가 2H/D이거나, 임의의 탄소가 13C이거나, 또는 임의의 질소가 15N일 수 있고 상기와 같은 원자의 존재 및 치환이 당해 분야의 기술 내에서 측정될 수 있도록 다양할 수 있음을 이해할 것이다. 마찬가지로, 본 발명은 방사성 동위원소를 갖는 동위원소 변체의 제조를, 예를 들어 생성 화합물이 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 사용될 수 있는 경우, 포함할 수 있다. 상기 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C는 그들의 결합 용이성 및 용이한 검출 수단에 비추어 상기 목적에 특히 유용하다. 더욱이, 양전자 방출 동위원소, 예를 들어 11C, 18F, 15O 및 13N으로 치환되고 기질 수용체 점유를 검사하기 위한 양전자 단층촬영(PET) 연구에 유용한 화합물들을 제조할 수 있다.
본 발명에 제공된 본 발명 화합물의 모든 동위원소 변체들을, 방사성이든 아니든, 본 발명의 범위 내에 포함하고자 한다.
또한 동일한 분자식을 갖지만 원자들의 결합 성질 또는 순서 또는 원자들의 공간상 배열이 상이한 화합물들을 '이성체'라 칭함은 물론이다. 상기 원자들의 공간상 배열이 상이한 이성체를 '입체이성체'라 칭한다.
서로 거울상이 아닌 입체이성체를 '부분입체이성체'라 칭하며, 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 것들은 '거울상 이성체'라 칭한다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어 4 개의 상이한 그룹들에 결합하는 경우, 한 쌍의 거울상 이성체가 가능하다. 거울상 이성체는 그의 비대칭 중심의 절대 형태를 특징으로 할 수 있으며 칸과 프레로그의 R- 및 S-서열화 규칙에 의해서, 또는 상기 분자가 편광된 빛의 면을 회전하는 방식에 의해 우선성 또는 좌선성(즉 각각 (+) 또는 (-)-이성체)으로 표시하여 개시된다. 키랄 화합물이 개별적인 거울상 이성체로서 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 같은 비율의 거울상 이성체들을 함유하는 혼합물을 '라세미 혼합물'이라 칭한다.
'토오토머'는 모 화합물 구조의 호환 가능한 형태이고 수소 원자 및 전자의 치환이 다양한 화합물을 지칭한다. 따라서, 2 개의 구조가 π 전자 및 원자(대개 H)를 통해 평형일 수 있다. 예를 들어, 에놀 및 케톤은 산이나 염기에 의한 처리에 의해 신속히 상호전환되므로 토오토머이다. 토오토머화의 또 다른 예는 페닐나이트로메탄의 액시- 및 나이트로-형태이며, 이는 마찬가지로 산 또는 염기에 의한 처리에 의해 형성된다. 상기와 같은 토오토머는, 적합한 경우, 본 발명에 개시된 바와 같은 본 발명의 화합물 내에 포함된다.
토오토머 형태는 관심 화합물의 최적의 화학적 안정성 및 생물학적 안정성의 획득과 관련이 있을 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으며; 따라서 상기와 같은 화합물을 개별적인 (R)- 또는 (S)-입체이성체로서 또는 이들의 혼합물로서 생성시킬 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 청구의 범위의 특정 화합물에 대한 설명 및 명명은 라세미 또는 달리 그의 개별적인 거울상 이성체 및 혼합물을 모두 포함함을 의미한다. 입체화학의 측정 및 입체이성체의 분리 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있다.
화합물
본 발명은 JAK의 억제제가 연골 퇴화, 뼈 및/또는 관절 퇴화를 수반하는 질병, 예를 들어 골관절염; 및/또는 염증 또는 면역 반응을 수반하는 병, 예를 들어 크론병, 류머티스성 관절염, 건선, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식, 비염), 소아특발성 관절염, 대장염, 염증성 장 질병, 내독소-유발된 질병 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전의 원인이 되는 만성 내독소 상태), 연골 전환의 장애를 수반하는 질병(예를 들어 연골세포의 이화작용성 자극을 수반하는 질병), 선천성 연골 기형, IL6의 과다분비와 관련된 질병 및 이식 거부(예를 들어 기관 이식편 거부)의 치료에 유용하다는 발견을 기본으로 한다. JAK의 억제제는 또한 증식성 질병의 치료에서 용도를 찾을 수 있다. 특히 JAK의 억제제는 본 발명의 화합물을 투여함으로써 암, 특히 백혈병 및 고형 종양(예를 들어 자궁 평활근육종, 전립선 암), 특히 연골 퇴화, 뼈 및/또는 관절 퇴화 및/또는 염증을 수반하는 질병의 치료에서 용도가 발견된다. 본 발명의 화합물은 JAK 과 중 하나 이상의 구성원의 억제제일 수 있으며; 구체적으로 상기 화합물은 JAK1, JAK2, JAK3 및/또는 TYK2의 하나 이상의 활성을 억제할 수도 있다.
따라서, 본 발명의 첫 번째 태양에서, 하기 화학식 I을 갖는 1,2,4-트라이아졸로[1,5-a]피리딘 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물을 개시한다:
화학식 I
상기 식에서,
Cy1은 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되고;
L1은 단일 결합, -O-, -C(O)-, -C[=N(R4a)]-, -N(R4a)-, -CON(R4a)-, -SO2N(R4a)-, -S(O)2-, -N(R4a)CO-, -CH2-N(R4a)- 및 -N(R4a)SO2- 중에서 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 아실, 치환된 아실, 치환되거나 비 치환된 아실아미노, 치환되거나 비 치환된 C1-C6 알콕시, 치환되거나 비 치환된 아미도, 치환되거나 비 치환된 아미노, 치환된 설피닐, 치환된 설포닐, 치환되거나 비 치환된 아미노설포닐, 설폰산, 설폰산 에스터, 카복시, 시아노, 치환되거나 비 치환된 C3-C7 사이클로알킬, 치환되거나 비 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 할로 및 하이드록실 중에서 선택되고;
각각의 R3a는 독립적으로 C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 아실, 치환된 아실, 치환되거나 비 치환된 아실아미노, 치환되거나 비 치환된 C1-C6 알콕시, 치환되거나 비 치환된 아미도, 알콕시카보닐, 치환된 알콕시카보닐, 아릴알킬옥시, 치환된아릴알킬옥시, 치환되거나 비 치환된 아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 설파닐, 치환된 설피닐, 치환된 설포닐, 치환되거나 비 치환된 아미노설포닐, 설폰산, 설폰산 에스터, 아지도, 카복시, 시아노, 치환되거나 비 치환된 C3-C7 사이클로알킬, 치환되거나 비 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 할로, 치환되거나 비 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 나이트로 및 티올 중에서 선택되고;
R2a는 치환되거나 비 치환된 C1-C6 알킬 및 치환되거나 비 치환된 C3-C7 사이클로알킬 중에서 선택되고;
R3b는 독립적으로 치환되거나 비 치환된 아릴, 치환되거나 비 치환된 C3-C7 사이클로알킬, 치환되거나 비 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 중에서 선택되거나; 또는 R3b는 독립적으로 O-R3c, NH-R3c, CO-R3c, 및 CON(R4a)-R3c 중에서 선택되고; R3c는 독립적으로 치환된 C1-C6 알킬, 치환되거나 비 치환된 아릴, 치환되거나 비 치환된 C3-C7 사이클로알킬, 치환되거나 비 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 치환되거나 비 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴 중에서 선택되고;
각각의 R4a, R4b 및 R4c는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 및 치환된 C3-C7 사이클로알킬, 치환되거나 비 치환된 아실 중에서 선택되고;
m1은 0, 1 또는 2이고; m2는 0, 1, 2 또는 3이고; n1은 0, 1, 2, 3 또는 4이나; 단
i) L1이 -O-, -N(R4a)-, -CH2-N(R4a)-, -CON(R4a)- 또는 -SO2N(R4a)-이고, R3b가 사이클로알킬, 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 이외의 것인 경우, n1은 1, 2, 3 또는 4이고;
ii) Cy1이 Ph이고, L1이 단일 결합이고, n1이 0이고, R3b가 -OR3c인 경우, R3c는 Me 또는 CF3 이외의 것이다.
추가의 태양에서, 본 발명은 연골 퇴화, 뼈 및/또는 관절 퇴화를 수반하는 질병, 예를 들어 골관절염; 및/또는 염증 또는 면역 반응을 수반하는 병, 예를 들어 크론병, 류머티스성 관절염, 건선, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식, 비염), 소아특발성 관절염, 대장염, 염증성 장 질병, 내독소-유발된 질병 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전의 원인이 되는 만성 내독소 상태), 연골 전환의 장애를 수반하는 질병(예를 들어 연골세포의 이화작용성 자극을 수반하는 질병), 선천성 연골 기형, IL6의 과다분비와 관련된 질병 및 이식 거부(예를 들어 기관 이식편 거부) 또는 증식성 질병의 치료 및/또는 예방에서 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
추가의 태양에서, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물은
Cy1이 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되고;
L1이 단일 결합, -O-, -C(O)-, -C[=N(R4a)]-, -N(R4a)-, -CON(R4a)-, -SO2N(R4a)-, -S(O)2-, -N(R4a)CO-, -CH2-N(R4a)- 및 -N(R4a)SO2- 중에서 선택되고;
각각의 R1이 독립적으로 비 치환된 C1-C6 알킬, 비 치환된 아실, 비 치환된 아실아미노, 비 치환된 C1-C6 알콕시, 비 치환된 아미도, 비 치환된 아미노, 비 치환된 아미노설포닐, 설폰산, 설폰산 에스터, 카복시, 시아노, 비 치환된 C3-C7 사이클로알킬, 비 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 할로 및 하이드록실 중에서 선택되고;
각각의 R3a가 독립적으로 비 치환된 C1-C6 알킬, 비 치환된 아실, 비 치환된 아실아미노, 비 치환된 C1-C6 알콕시, 비 치환된 아미도, 비 치환된 알콕시카보닐, 비 치환된 아릴알킬옥시, 비 치환된 아미노, 비 치환된 아릴, 비 치환된 아릴알킬, 아미노설포닐(상기 아미노설포닐은 비 치환된 C1-C4 알킬로 치환될 수도 있다) , 설폰산, 설폰산 에스터, 아지도, 카복시, 시아노, 비 치환된 C3-C7 사이클로알킬, 비 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 할로, 비 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 나이트로 및 티올 중에서 선택되고;
R2a가 비 치환된 C1-C6 알킬 및 비 치환된 C3-C7 사이클로알킬 중에서 선택되고;
R3b가 독립적으로 아릴(상기 아릴은 할로, 비 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 비 치환된 C1-C4 알킬, 비 치환된 C1-C4 알콕시, 비 치환된 C1-C4 할로알킬, 비 치환된 C1-C4 할로알콕시, 비 치환된 5 내지 7원 헤테로아릴, 비 치환된 아실아미노, 비 치환된 아미노, 시아노, -(CH2)1-4-CN으로 치환될 수도 있다), C3-C7 사이클로알킬(상기 C3-C7 사이클로알킬은 시아노로 치환될 수도 있다), 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬(상기 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 C1-C4 알킬(상기 C1-C4 알킬은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-C4 알콕시, -O-아릴, -O-헤테로아릴, OH로 치환될 수도 있다), 비 치환된 C1-C4 할로알킬, 아릴(상기 아릴은 할로, 비 치환된 C1-C4 알콕시로 치환될 수도 있다), OH, 할로, 시아노, 아실(상기 아실은 비 치환된 아릴, 비 치환된 헤테로사이클로알킬, 비 치환된 C1-C4 알킬로 치환될 수도 있다), 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 할로로 치환될 수도 있다), C1-C4 다이알킬아미노, 비 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 비 치환된 -O-헤테로아릴, 아미도(상기 헤테로아릴은 비 치환된 C1-C4 알킬로 치환될 수도 있다), 비 치환된 C1-C4 알콕시로 치환될 수도 있다), 5 내지 10원 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 C1-C4 알킬(상기 C1-C4 알킬은 비 치환된 아릴로 치환될 수도 있다), 비 치환된 C1-C4 할로알킬, 비 치환된 아미도, 할로, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬(상기 헤테로사이클로알킬은 비 치환된 C1-C4 알킬로 치환될 수도 있다), 비 치환된 C1-C4 알콕시, CN, 비 치환된 C3-C7 사이클로알킬, OH, 아릴(상기 아릴은 비 치환된 C1-C4 할로알킬로 치환될 수도 있다), 비 치환된 5 내지 7원 헤테로아릴, 카복시(상기 카복시는 비 치환된 C1-C4 알킬로 치환될 수도 있다)로 치환될 수도 있다) 중에서 선택되거나; 또는
R3b가 독립적으로 O-R3c, NH-R3c, CO-R3c, 및 CON(R4a)-R3c 중에서 선택되고;
R3c가 독립적으로
C1-C6 알킬(상기 C1-C4 알킬은 아릴(상기 아릴은 할로, CN, 비 치환된 C1-C4 알킬, 비 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 비 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 치환될 수도 있다), 5 내지 10원 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 비 치환된 C1-C4 알킬로 치환될 수도 있다)로 치환된다),
아릴(상기 아릴은 할로, CN, 비 치환된 C1-C4 알콕시, 비 치환된 아미도, 비 치환된 C1-C4 알킬, 비 치환된 C1-C4 할로알킬, -(CH2)1-4-CN으로 치환될 수도 있다),
C3-C7 사이클로알킬(상기 C3-C7 사이클로알킬은 치환될 수도 있다),
비 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬,
5 내지 10원 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 할로, 시아노, 비 치환된 C1-C4 알킬, 비 치환된 C1-C4 알콕시, 비 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬로 치환될 수도 있다)
중에서 선택되고;
각각의 R4a, R4b 및 R4c가 독립적으로 H, C1-C6 알킬(상기 C1-C4 알킬은 비 치환된 C1-C4 알콕시, 비 치환된 다이알킬아미노, 비 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬로 치환될 수도 있다), 비 치환된 C3-C7 사이클로알킬, 아실(상기 아실은 비 치환된 C1-C6 알킬로 치환될 수도 있다) 중에서 선택되고;
m1이 0, 1 또는 2이고; m2가 0, 1, 2 또는 3이고; n1이 0, 1, 2, 3 또는 4이나; 단
L1이 -O-, -N(R4a)-, -CON(R4a)- 또는 -SO2N(R4a)-이고, R3b가 사이클로알킬, 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 이외의 것인 경우, n1이 1, 2, 3 또는 4인
화학식 I에 따른다.
바람직한 실시태양에서, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 상기 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물은
Cy1이 아릴 및 헤테로아릴 중에서 선택되고;
L1이 단일 결합, -O-, -C(O)-, -C[=N(R4a)]-, -N(R4a)-, -CON(R4a)-, -SO2N(R4a)-, -S(O)2-, -N(R4a)CO-, -CH2-N(R4a)- 및 -N(R4a)SO2- 중에서 선택되고;
각각의 R1이 독립적으로 비 치환된 C1-C6 알킬, 비 치환된 아실, 비 치환된 아실아미노, 비 치환된 C1-C6 알콕시, 비 치환된 아미도, 비 치환된 아미노, 비 치환된 아미노설포닐, 설폰산, 설폰산 에스터, 카복시, 시아노, 비 치환된 C3-C7 사이클로알킬, 비 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 할로 및 하이드록실 중에서 선택되고;
각각의 R3a가 독립적으로 비 치환된 C1-C6 알킬, 비 치환된 아실, 비 치환된 아실아미노, 비 치환된 C1-C6 알콕시, 비 치환된 아미도, 비 치환된 알콕시카보닐, 비 치환된 아릴알킬옥시, 비 치환된 아미노, 비 치환된 아릴, 비 치환된 아릴알킬, 아미노설포닐(상기 아미노설포닐은 비 치환된 C1-C4 알킬로 치환될 수도 있다) , 설폰산, 설폰산 에스터, 아지도, 카복시, 시아노, 비 치환된 C3-C7 사이클로알킬, 비 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 할로, 비 치환된 헤테로아릴, 하이드록실, 나이트로 및 티올 중에서 선택되고;
R2a가 비 치환된 C1-C6 알킬 및 비 치환된 C3-C7 사이클로알킬 중에서 선택되고;
R3b가 독립적으로 아릴(상기 아릴은 할로, 비 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 비 치환된 C1-C4 알킬, 비 치환된 C1-C4 알콕시, 비 치환된 C1-C4 할로알킬, 비 치환된 C1-C4 할로알콕시, 비 치환된 5 내지 7원 헤테로아릴, 비 치환된 아실아미노, 비 치환된 아미노, 시아노, -(CH2)1-4-CN으로 치환될 수도 있다), C3-C7 사이클로알킬(상기 C3-C7 사이클로알킬은 시아노로 치환될 수도 있다), 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬(상기 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 C1-C4 알킬(상기 C1-C4 알킬은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, C1-C4 알콕시, -O-아릴, -O-헤테로아릴, OH로 치환될 수도 있다), 비 치환된 C1-C4 할로알킬, 아릴(상기 아릴은 할로, 비 치환된 C1-C4 알콕시로 치환될 수도 있다), OH, 할로, 시아노, 아실(상기 아실은 비 치환된 아릴, 비 치환된 헤테로사이클로알킬, 비 치환된 C1-C4 알킬로 치환될 수도 있다), 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 할로로 치환될 수도 있다), C1-C4 다이알킬아미노, 비 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 비 치환된 -O-헤테로아릴, 아미도(상기 헤테로아릴은 비 치환된 C1-C4 알킬로 치환될 수도 있다), 비 치환된 C1-C4 알콕시로 치환될 수도 있다), 5 내지 10원 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 C1-C4 알킬(상기 C1-C4 알킬은 비 치환된 아릴로 치환될 수도 있다), 비 치환된 C1-C4 할로알킬, 비 치환된 아미도, 할로, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬(상기 헤테로사이클로알킬은 비 치환된 C1-C4 알킬로 치환될 수도 있다), 비 치환된 C1-C4 알콕시, CN, 비 치환된 C3-C7 사이클로알킬, OH, 아릴(상기 아릴은 비 치환된 C1-C4 할로알킬로 치환될 수도 있다), 비 치환된 5 내지 7원 헤테로아릴, 카복시(상기 카복시는 비 치환된 C1-C4 알킬로 치환될 수도 있다)로 치환될 수도 있다) 중에서 선택되거나; 또는
R3b가 독립적으로 O-R3c, NH-R3c, CO-R3c, 및 CON(R4a)-R3c 중에서 선택되고;
R3c가 독립적으로
C1-C6 알킬(상기 C1-C4 알킬은 아릴(상기 아릴은 할로, CN, 비 치환된 C1-C4 알킬, 비 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 비 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴로 치환될 수도 있다), 5 내지 10원 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 비 치환된 C1-C4 알킬로 치환될 수도 있다)로 치환될 수도 있다),
아릴(상기 아릴은 할로, CN, 비 치환된 C1-C4 알콕시, 비 치환된 아미도, 비 치환된 C1-C4 알킬, 비 치환된 C1-C4 할로알킬, -(CH2)1-4-CN으로 치환될 수도 있다),
C3-C7 사이클로알킬(상기 C3-C7 사이클로알킬은 치환될 수도 있다),
비 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬,
5 내지 10원 헤테로아릴(상기 헤테로아릴은 할로, 시아노, 비 치환된 C1-C4 알킬, 비 치환된 C1-C4 알콕시, 비 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬로 치환될 수도 있다)
중에서 선택되고;
각각의 R4a, R4b 및 R4c가 독립적으로 H, C1-C6 알킬(상기 C1-C4 알킬은 비 치환된 C1-C4 알콕시, 비 치환된 다이알킬아미노, 비 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬로 치환될 수도 있다), 비 치환된 C3-C7 사이클로알킬, 아실(상기 아실은 비 치환된 C1-C6 알킬로 치환될 수도 있다) 중에서 선택되고;
m1이 0, 1 또는 2이고; m2가 0, 1, 2 또는 3이고; n1이 0, 1, 2, 3 또는 4이나; 단
L1이 -O-, -N(R4a)-, -CH2-N(R4a)-, -CON(R4a)- 또는 -SO2N(R4a)-이고, R3b가 사이클로알킬, 아릴 또는 5 내지 10원 헤테로아릴 이외의 것인 경우, n1이 1, 2, 3 또는 4인
화학식 I에 따른다.
하나의 실시태양에서, 화학식 I의 화합물에 관하여 m1은 0이다.
하나의 실시태양에서, 화학식 I의 화합물에 관하여 m1은 1 또는 2이고; 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬 및 할로 중에서 선택된다.
특정 실시태양에서, 화학식 I의 화합물에 관하여 m1은 1 또는 2이고; 각각의 R1은 독립적으로 Me, CF3, Cl 및 F 중에서 선택된다.
하나의 실시태양에서, 화학식 I의 화합물에 관하여 R2a는 치환되거나 비 치환된 C1-C6 알킬이다.
또 다른 실시태양에서, 화학식 I의 화합물에 관하여 R2a는 치환되거나 비 치환된 C3-C7 사이클로알킬이다.
특정 실시태양에서, 화학식 I의 화합물에 관하여, R2a는 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸이다.
추가의 실시태양에서, 화학식 I의 화합물에 관하여, R4b 및 R4c는 독립적으로 H 및 Me 중에서 선택된다.
보다 특정한 실시태양에서, 화학식 I의 화합물에 관하여, 상기 화합물은 하기 화학식 II에 따른다:
[화학식 II]
상기 식에서,
Cyl, L1, R3a, R3b, m2 및 n1은 화학식 I에 대해 개시된 바와 같다.
하나의 실시태양에서, 화학식 II의 화합물에 관하여, Cy1은 Ph이고; m2는 0이다.
하나의 실시태양에서, 화학식 II의 화합물에 관하여, Cy1은 Ph이고; m2는 1, 2 또는 3이고; 각각의 R3a는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시 또는 할로이다.
특정 실시태양에서, 화학식 II의 화합물에 관하여, Cy1은 Ph이고; m2는 1, 2 또는 3이고; 각각의 R3a는 독립적으로 Cl, F, Me, Et, OMe, CF3, CONH2, CONMe2, CONHMe, CN, NHCOMe, COOH, OH 또는 COOEt이다.
또 다른 실시태양에서, 화학식 II의 화합물에 관하여, Cy1은 치환되거나 비 치환된 피리딜, 치환되거나 비 치환된 피롤릴, 치환되거나 비 치환된 피라졸릴, 치환되거나 비 치환된 이미다졸릴, 치환되거나 비 치환된 트라이아졸릴, 치환되거나 비 치환된 옥사졸릴, 치환되거나 비 치환된 티아졸릴, 치환되거나 비 치환된 인돌릴, 치환되거나 비 치환된 인다졸릴, 치환되거나 비 치환된 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 비 치환된 벤조퓨라닐, 치환되거나 비 치환된 벤조다이옥사닐, 치환되거나 비 치환된 벤즈옥사졸릴, 치환되거나 비 치환된 퀴놀리닐, 또는 치환되거나 비 치환된 아이소퀴놀리닐이고; m2는 0이다.
보다 특정한 실시태양에서, 상기 화합물은 하기 화학식 III에 따른다:
[화학식 III]
상기 식에서,
L1, R3b 및 n1은 화학식 I에 대해 개시된 바와 같다.
하나의 실시태양에서, 화학식 III의 화합물에 관하여, R3b는 치환되거나 비 치환된 아릴, 치환되거나 비 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 치환되거나 비 치환된 C3-C7 사이클로알킬, 또는 치환되거나 비 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬이다.
특정 실시태양에서, 화학식 III의 화합물에 관하여 L1은 단일 결합, -O-, -C(O)-, -C[=N(R4a)]-, -N(R4a)-, -CON(R4a)-, -SO2N(R4a)-, -S(O)2-, -N(R4a)CO- 및 -N(R4a)SO2- 중에서 선택되고; n1은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R3b는 치환되거나 비 치환된 아릴, 치환되거나 비 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴, 치환되거나 비 치환된 C3-C7 사이클로알킬, 치환되거나 비 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬이다.
또 다른 특정 실시태양에서, 화학식 III의 화합물에 관하여 L1은 단일 결합, -O-, -C(O)-, -C[=N(R4a)]-, -N(R4a)-, -CON(R4a)-, -SO2N(R4a)-, -S(O)2-, -N(R4a)CO- 및 -N(R4a)SO2- 중에서 선택되고; n1은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R3b는 치환되거나 비 치환된 C3-C7 사이클로알킬이다.
보다 특정한 실시태양에서, 화학식 III의 화합물에 관하여 L1은 단일 결합, -O-, -C(O)-, -C[=N(R4a)]-, -N(R4a)-, -CON(R4a)-, -SO2N(R4a)-, -S(O)2-, -SO2N(R4a)-, -N(R4a)CO- 및 -N(R4a)SO2- 중에서 선택되고; n1은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R3b는 치환되거나 비 치환된 사이클로프로필, 치환되거나 비 치환된 사이클로부틸, 치환되거나 비 치환된 사이클로헥실, 또는 치환되거나 비 치환된 사이클로펜틸이다.
하나의 실시태양에서, 화학식 III의 화합물에 관하여 L1은 단일 결합, -O-, -C(O)-, -C[=N(R4a)]-, -N(R4a)-, -CON(R4a)-, -SO2N(R4a)-, -S(O)2-, -N(R4a)CO- 및 -N(R4a)SO2- 중에서 선택되고; n1은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R3b는 치환되거나 비 치환된 아릴 또는 치환되거나 비 치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다.
특정 실시태양에서, 화학식 III의 화합물에 관하여 L1은 단일 결합, -O-, -C(O)-, -C[=N(R4a)]-, -N(R4a)-, -CON(R4a)-, -SO2N(R4a)-, -S(O)2-, -N(R4a)CO- 및 -N(R4a)SO2- 중에서 선택되고; n1은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R3b는 치환되거나 비 치환된 페닐, 치환되거나 비 치환된 피리딜, 치환되거나 비 치환된 피롤릴, 치환되거나 비 치환된 피라졸릴, 치환되거나 비 치환된 이미다졸릴, 치환되거나 비 치환된 트라이아졸릴, 치환되거나 비 치환된 테트라졸릴, 치환되거나 비 치환된 옥사졸릴, 치환되거나 비 치환된 옥사다이아졸릴, 치환되거나 비 치환된 티아졸릴, 치환되거나 비 치환된 티오페닐, 치환되거나 비 치환된 인돌릴, 치환되거나 비 치환된 인다졸릴, 치환되거나 비 치환된 벤즈이미다졸릴, 치환되거나 비 치환된 벤조퓨라닐, 치환되거나 비 치환된 벤조다이옥사닐, 치환되거나 비 치환된 벤즈옥사졸릴, 치환되거나 비 치환된 퀴놀리닐, 또는 치환되거나 비 치환된 아이소퀴놀리닐이다.
하나의 실시태양에서, 화학식 III의 화합물에 관하여 L1은 단일 결합, -O-, -C(O)-, -C[=N(R4a)]-, -N(R4a)-, -CON(R4a)-, -SO2N(R4a)-, -S(O)2-, -N(R4a)CO- 및 -N(R4a)SO2- 중에서 선택되고; n1은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R3b는 치환되거나 비 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬이나, 단 상기 헤테로사이클이 헤테로원자를 통해 결합되고 L1이 -O-, -N(R4a)-, -CON(R4a)- 또는 -SO2N(R4a)-인 경우, n1은 0 또는 1이 아니다.
특정 실시태양에서, 화학식 III의 화합물에 관하여 L1은 단일 결합, -O-, -C(O)-, -C[=N(R4a)]-, -N(R4a)-, -CON(R4a)-, -SO2N(R4a)-, -S(O)2-, -N(R4a)CO- 및 -N(R4a)SO2- 중에서 선택되고; n1은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R3b는 피페리디닐, 모폴리닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐 또는 피롤리디닐이고, 이들은 각각 비 치환되거나 C1-C6 알킬, 아실, 페닐 또는 OH로 치환될 수도 있으나, 단 상기 헤테로사이클이 헤테로원자를 통해 결합되고 L1이 -O-, -N(R4a)-, -CON(R4a)- 또는 -SO2N(R4a)-인 경우, n1은 0 또는 1이 아니다.
하나의 특정 실시태양에서, 화학식 III의 화합물에 관하여, L1은 단일 결합이다.
또 다른 특정 실시태양에서, 화학식 III의 화합물에 관하여, L1은 -O- 및 -N(R4a)- 중에서 선택된다.
또 다른 특정 실시태양에서, 화학식 III의 화합물에 관하여, L1은 -C(O)- 및 -S(O)2- 중에서 선택된다.
또 다른 특정 실시태양에서, 화학식 III의 화합물에 관하여, L1은 -CON(R4a)- 및 -SO2N(R4a)- 중에서 선택된다.
또 다른 특정 실시태양에서, 화학식 III의 화합물에 관하여, L1은 -N(R4a)SO2- 및 -N(R4a)CO- 중에서 선택된다.
하나의 특정 실시태양에서, 화학식 III의 화합물에 관하여, L1은 -C[=N(R4a)]-이다.
본 발명의 추가의 태양에서, R4a는 H, 치환되거나 비 치환된 C1-C4 알킬, 치환되거나 비 치환된 C1-C4 알콕시이다.
하나의 실시태양에서, 화학식 I의 화합물에 관하여, R4a는 H이다.
하나의 실시태양에서, 화학식 I의 화합물에 관하여, R4a는 -(CH2)n2-R6a이고; 여기에서 n2는 0, 1, 2이고 R6a는 H, CN, NMe2 또는 테트라하이드로퓨라닐이다.
또 다른 실시태양에서, 화학식 I의 화합물에 관하여, R4a는 -CH(CH3)-(CH2)n2-R6a이고; 여기에서 n2는 0 또는 1이고 R6a는 H 또는 OMe이다.
또 다른 실시태양에서, 화학식 I의 화합물에 관하여, R3b는 OPh 및 O-(4-F-Ph)이다.
하나의 실시태양에서, 상기 화합물은 화학식 III에 따르며, -Ph-L1-(CH2)n1-R3b는
이고:
상기에서,
n2는 n1이고; R3b 및 n1은 화학식 I에 대해 개시한 바와 같고; Cy3은 치환되거나 비 치환된 질소 함유 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 그룹이다.
또 다른 실시태양에서, 상기 화합물은 화학식 III에 따르며, -Ph-L1-(CH2)n1-R3b는
이고:
상기에서,
n2는 n1이고; R3b 및 n1은 화학식 I에 대해 개시한 바와 같고; Cy3은 치환되거나 비 치환된 질소 함유 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 그룹이다.
하나의 실시태양에서, -Ph-L1-(CH2)n1-R3b는 선행 단락에 개시된 바와 같고; R3b는 비 치환된 아릴이다.
또 다른 실시태양에서, -Ph-L1-(CH2)n1-R3b는 선행 단락에 개시된 바와 같고; R3b는 치환된 아릴이다.
또 다른 실시태양에서, -Ph-L1-(CH2)n1-R3b는 선행 단락에 개시된 바와 같고; R3b는 이고 R49 및 R50 중 하나는 수소일 수 있으며 R49 및 R50 중 하나 이상은 각각 독립적으로 C1-C8 알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C1-C8 알콕시, 헤테로-O-아릴, 알킬아미노, NR51COR52, NR51SOR52, NR51SO2R52, COO알킬, COO아릴, CONR51R52, CONR51OR52, NR51R52, SO2NR51R52, S-알킬, SO알킬, SO2알킬, S아릴, SO아릴, SO2아릴 중에서 선택되거나; 또는 R49 및 R50 이 결합하여 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 임의로 함유하는, 5 내지 8 개 원자의 사이클릭 고리(포화되거나 불포화된)를 형성할 수도 있다. R51 및 R52 는 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C1-C4 할로알킬, C3-C10 사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 치환된 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴이다.
또 다른 실시태양에서, -Ph-L1-(CH2)n1-R3b는 선행 단락에 개시된 바와 같고; R3b는 할로, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 할로알콕시, 시아노, 하이드록시, C1-C8 알콕시 및 아미노 중에서 선택된 그룹들 중 하나 이상으로 치환된 아릴이다.
또 다른 실시태양에서, -Ph-L1-(CH2)n1-R3b는 선행 단락에 개시된 바와 같고; R3b는 할로, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, C1-C8 할로알콕시, 시아노, 하이드록시, C1-C8 알콕시 및 아미노 중에서 선택된 그룹들 중 하나 이상으로 치환된 페닐이다.
하나의 실시태양에서, -Ph-L1-(CH2)n1-R3b는 선행 단락에 개시된 바와 같고; 상기 치환은 3-OMe 이외의 것이다.
또 다른 실시태양에서, 상기 화합물은 N-[5-[4-[(3-메톡시페닐)-메톡시]페닐][1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-사이클로프로판카복스아미드이외의 것이다.
또 다른 실시태양에서, -Ph-L1-(CH2)n1-R3b는 선행 단락에 개시된 바와 같고; R3b는 치환되거나 비 치환된 헤테로아릴이다.
또 다른 실시태양에서, -Ph-L1-(CH2)n1-R3b는 선행 단락에 개시된 바와 같고; R3b는 비 치환된 티오페닐, 피롤릴, 벤조티오페닐, 벤조퓨라닐, 인돌릴, 피리딜, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴 및 피라지닐이다.
또 다른 실시태양에서, -Ph-L1-(CH2)n1-R3b는 선행 단락에 개시된 바와 같고; R3b는 할로, 시아노, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아지도, -NR"'SO2R", -SO2NR"R"', -C(O)R", -C(O)OR", -OC(O)R", -NR"'C(O)R", -C(O)NR"R"', -NR"R"', -(CR"'R"')mOR"' 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 티오페닐, 피롤릴, 벤조티오페닐, 벤조퓨라닐, 인돌릴, 피리딜, 퀴놀리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴 및 피라지닐이고, 여기에서 각각의 R"는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5 내지 10 원 헤테로아릴), -(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬) 및 -(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬) 중에서 선택되며, 여기에서 t는 0 내지 4의 정수이다.
또 다른 실시태양에서, -Ph-L1-(CH2)n1-R3b는 선행 단락에 개시된 바와 같고; R3b는 비 치환된 피리딜이다.
또 다른 실시태양에서, -Ph-L1-(CH2)n1-R3b는 선행 단락에 개시된 바와 같고; R3b는 할로, 시아노, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 아지도, -NR"'SO2R", -SO2NR"R"', -C(O)R", -C(O)OR", -OC(O)R", -NR"'C(O)R", -C(O)NR"R"', -NR"R"', -(CR"'R"')mOR"' 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 피리딜이고, 여기에서 각각의 R"는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(5 내지 10 원 헤테로아릴), -(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬) 및 -(CH2)t(4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬) 중에서 선택되며, 여기에서 t는 0 내지 4의 정수이다.
또 다른 실시태양에서, -Ph-L1-(CH2)n1-R3b는 선행 단락에 개시된 바와 같고; R3b는 할로, 시아노, 메틸 또는 트라이플루오로메틸로 치환된 피리딜이다.
또 다른 실시태양에서, -Ph-L1-(CH2)n1-R3b는 선행 단락에 개시된 바와 같고; n1 또는 n2는 1이다.
또 다른 실시태양에서, -Ph-L1-(CH2)n1-R3b는 선행 단락에 개시된 바와 같고; n1 또는 n2는 2이다.
특정 실시태양에서, 상기 화합물은 화학식 III에 따르며 R3b는 하기 중에서 선택되고:
상기에서
각각의 R5a는 독립적으로 C1-C4 알킬, 할로, CF3 또는 페닐이고; R5b는 H, 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 또는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고; m5는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 특정 실시태양에서, 상기 화합물은 화학식 III에 따르며 R3b는 하기 중에서 선택되고:
상기에서
각각의 R5a는 독립적으로 C1-C4 알킬, 할로, 옥소, CF3 또는 페닐이고; R5b는 H, C1-C4 알킬, 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴, 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 또는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고; m5는 0, 1 또는 2이다.
또 다른 특정 실시태양에서, 상기 화합물은 화학식 III에 따르며 Cy3는 하기 중에서 선택되고:
상기에서
각각의 R5a는 독립적으로 C1-C4 알킬, 할로, CF3 또는 페닐이고; R5b는 H, 아릴, 5 내지 10원 헤테로아릴 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 또는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고; R5c는 H 또는 C1-C4 알킬이고; m5는 0, 1 또는 2이고; n5는 0, 1 또는 2이다.
보다 특정한 실시태양에서, 상기 화합물은 하기 화학식 IVa, IVb, IVc, IVd, IVe 및 IVf 중 어느 하나에 따른다:
보다 특정한 실시태양에서, 상기 화합물은 하기 화학식 Va, Vb, Vc 및 Vd 중 어느 하나에 따른다:
보다 특정한 실시태양에서, 상기 화합물은 하기 화학식 VIa, VIb, VIc 및 VId 중 어느 하나에 따른다:
보다 특정한 실시태양에서, 상기 화합물은 하기 화학식 VIIa, VIIb, VIIc, VIId, VIIe 및 VIIf 중 어느 하나에 따른다:
또 다른 보다 특정한 실시태양에서, 상기 화합물은 하기 화학식 VIIIa, VIIIb, VIIIc, VIIId, VIIIe, VIIIf, VIIIg, VIIIh, VIIIi, VIIIj, VIIIk 및 VIIl 중 어느 하나에 따른다:
또 다른 보다 특정한 실시태양에서, 상기 화합물은 하기 화학식 IXa, IXb, IXc, IXd, IXe, IXf, IXg, IXh, IXi, IXj, IXk 및 IXl 중 어느 하나에 따른다:
몇몇 태양들에서, 본 발명은 하기 화학식 X 또는 XI에 따른 화합물을 제공한다:
상기 식들에서,
R3b는 치환되거나 비 치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬이나; 단
상기 화합물이 화학식 X에 따르는 경우, 상기 헤테로사이클로알킬 고리는 비 치환된 모폴린-1-일 이외의 것이다.
하나의 실시태양에서, 상기 화합물은 화학식 X에 따른다. 또 다른 실시태양에서, 상기 화합물은 화학식 XI에 따른다.
하나의 특정 실시태양에서, 화학식 X에 따른 화합물에 관하여, R3b는 비 치환된 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제피닐, 피롤리도닐, 피라닐, 다이하이드로티오페닐, 다이하이드로피라닐, 다이하이드로퓨라닐, 다이하이드로티아졸릴, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 다이옥사닐, 테트라하이드로피라닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디노닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 티오모폴리닐-S-옥사이드, 및 티오모폴리닐-S,S-다이옥사이드 피페리도닐 또는 피페라조닐이다.
하나의 특정한 실시태양에서, 화학식 X의 화합물에 관하여, R3b는 비 치환된 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 티오모폴린-1-일-S,S-다이옥사이드, 피페라진-1-일, 또는 아제핀-1-일이다.
하나의 특정한 실시태양에서, 화학식 X의 화합물에 관하여, R3b는 비 치환된 아제티딘-1-일이다.
하나의 특정한 실시태양에서, 화학식 X의 화합물에 관하여, R3b는 비 치환된 피롤리딘-1-일이다.
하나의 특정한 실시태양에서, 화학식 X의 화합물에 관하여, R3b는 비 치환된 피페리딘-1-일 또는 피페라진-1-일이다.
하나의 특정한 실시태양에서, 화학식 X의 화합물에 관하여, R3b는 비 치환된 티오모폴린-1-일-S,S-다이옥사이드이다.
하나의 특정한 실시태양에서, 화학식 X의 화합물에 관하여, R3b는 비 치환된 아제핀-1-일이다.
하나의 특정한 실시태양에서, 화학식 X의 화합물에 관하여, R3b는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 시아노, 아미노, 다이알킬아미노, 다이알킬아미노메틸, 하이드록시, 할로, 아실, 아실아미노, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시, 카복스아미도 및 C1-C4 다이알킬 카복스아미도 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모폴린-1-일, 피페라진-1-일, 또는 아제핀-1-일이다.
하나의 특정한 실시태양에서, 화학식 X의 화합물에 관하여, R3b는 Me, CF3, F, Cl, 다이플루오로, 다이메틸, 하이드록시, 시아노, 다이메틸아미노, 다이메틸아미노메틸, 하이드록시메틸, 카복스아미도, N,N-다이메틸카복스아미도, 메톡시, 에톡시 또는 2,2,2-트라이플루오로에틸로 치환된 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모폴린-1-일, 피페라진-1-일, 또는 아제핀-1-일이다.
하나의 특정 실시태양에서, 화학식 XI에 따른 화합물에 관하여, R3b는 비 치환된 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제피닐, 피롤리도닐, 피라닐, 다이하이드로티오페닐, 다이하이드로피라닐, 다이하이드로퓨라닐, 다이하이드로티아졸릴, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 다이옥사닐, 테트라하이드로피라닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디노닐, 옥사졸리닐, 티아졸리닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 모폴리닐, 티오모폴리닐-S-옥사이드, 및 티오모폴리닐-S,S-다이옥사이드 피페리도닐 또는 피페라조닐이다.
하나의 특정한 실시태양에서, 화학식 XI의 화합물에 관하여, R3b는 비 치환된 아제티딘-1-일, 피롤리디딘-1-일, 피페리디딘-1-일, 모폴리닐, 티오모폴린-1-일-S,S-다이옥사이드, 피페라진-1-일, 또는 아제핀-1-일이다.
하나의 특정한 실시태양에서, 화학식 XI의 화합물에 관하여, R3b는 비 치환된 아제티딘-1-일이다.
하나의 특정한 실시태양에서, 화학식 XI의 화합물에 관하여, R3b는 비 치환된 피롤리딘-1-일이다.
하나의 특정한 실시태양에서, 화학식 XI의 화합물에 관하여, R3b는 비 치환된 피페리딘-1-일 또는 피페라진-1-일이다.
하나의 특정한 실시태양에서, 화학식 XI의 화합물에 관하여, R3b는 비 치환된 티오모폴린-1-일-S,S-다이옥사이드이다.
하나의 특정한 실시태양에서, 화학식 XI의 화합물에 관하여, R3b는 비 치환된 모폴린-1-일이다.
하나의 특정한 실시태양에서, 화학식 XI의 화합물에 관하여, R3b는 비 치환된 아제핀-1-일이다.
하나의 특정한 실시태양에서, 화학식 XI의 화합물에 관하여, R3b는 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 시아노, 아미노, 다이알킬아미노, 다이알킬아미노메틸, 하이드록시, 할로, 아실, 아실아미노, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시, 카복스아미도 및 C1-C4 다이알킬 카복스아미도 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모폴린-1-일, 피페라진-1-일, 또는 아제핀-1-일이다.
하나의 특정한 실시태양에서, 화학식 XI의 화합물에 관하여, R3b는 Me, CF3, F, Cl, 다이플루오로, 다이메틸, 하이드록시, 시아노, 다이메틸아미노, 다이메틸아미노메틸, 하이드록시메틸, 카복스아미도, N,N-다이메틸카복스아미도, 메톡시, 에톡시 또는 2,2,2-트라이플루오로에틸로 치환된 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모폴린-1-일, 피페라진-1-일, 또는 아제핀-1-일이다.
하나의 실시태양에서, 화학식 I에 관하여, 상기 화합물은 표 1에 예시된 화합물들 중에서 선택된다.
하나의 실시태양에서 본 발명의 화합물은 동위원소 변체가 아니다.
하나의 태양에서 본 발명에 개시된 실시태양들 중 어느 하나에 따른 본 발명의 화합물은 유리 염기로서 존재한다.
하나의 태양에서 본 발명에 개시된 실시태양들 중 어느 하나에 따른 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염이다.
하나의 태양에서 본 발명에 개시된 실시태양들 중 어느 하나에 따른 본 발명의 화합물은 상기 화합물의 용매화물이다.
하나의 태양에서 본 발명에 개시된 실시태양들 중 어느 하나에 따른 본 발명의 화합물은 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물이다.
각 실시태양들에 대해 명시된 그룹들이 별도로 상기에 일반적으로 나열되었지만, 본 발명의 화합물은 상기 화학식들뿐만 아니라 본 발명에 제공된 다른 화학식들 중의 여러 가지 또는 각각의 실시태양이 각각의 변수에 대해, 각각 나타낸 특정 구성원들 또는 그룹들 중 하나 이상 중에서 선택된 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 그의 범위 내에 상기와 같은 실시태양들의 모든 조합을 포함하고자 한다.
몇몇 태양에서, 본 발명은 상기 화학식들에 따른 본 발명 화합물의 전구 약물 및 유도체를 제공한다. 전구 약물은 대사적으로 절단 가능한 그룹을 가지며 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서 생체 내에서 약학적으로 활성인 본 발명의 화합물로 되는, 본 발명 화합물의 유도체이다. 상기와 같은 예로는 비 제한적으로 콜린 에스터 유도체 등, N-알킬모폴린 에스터 등이 있다.
본 발명 화합물의 다른 유도체들은 그들의 산 및 산 유도체 형태 모두에서 활성을 가지나, 산 민감성 형태는 종종 포유동물 유기체에서 용해도 이점, 조직 적합성 또는 지연된 방출을 제공한다(문헌[Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985] 참조). 전구 약물은 당해 분야의 숙련가에게 널리 공지된 산 유도체, 예를 들어 모 산과 적합한 알콜과의 반응에 의해 제조된 에스터, 또는 모 산 화합물과 치환되거나 치환되지 않은 아민과의 반응에 의해 제조된 아미드, 또는 산 무수물, 또는 혼합된 무수물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 펜던트인 산 그룹으로부터 유도된 간단한 지방족 또는 방향족 에스터, 아미드 및 무수물이 특히 바람직한 전구 약물이다. 일부의 경우, 이중 에스터 유형 전구 약물, 예를 들어 (아실옥시)알킬 에스터 또는 ((알콕시카보닐)옥시)알킬에스터를 제조하는 것이 바람직할 수 있다. 본 발명 화합물의 C1 내지 C8 알킬, C2-C8 알케닐, 아릴, C7-C12 치환된 아릴, 및 C7-C12 아릴알킬 에스터가 특히 유용하다.
약학 조성물
본 발명의 화합물은 약제로서 사용될 때, 전형적으로는 약학 조성물의 형태로 투여된다. 상기와 같은 조성물을 제약 분야에 널리 공지된 방식으로 제조할 수 있으며, 상기 조성물은 하나 이상의 활성 화합물을 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물을 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 실제로 투여되는 상기 화합물의 양을 전형적으로는 관련 환경, 예를 들어 치료하려는 병, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개인 환자의 연령, 체중 및 반응, 상기 환자 증상의 중증도 등에 비추어 의사가 결정할 것이다.
본 발명의 약학 조성물을 다양한 경로, 예를 들어 경구, 직장, 피 내, 피 하, 관절 내, 정맥 내, 근육 내 및 비 내로 투여할 수 있다. 의도하는 전달 경로에 따라, 본 발명의 화합물을 바람직하게는 주사가능한 또는 경구 조성물로서 또는 연고로서, 로션으로서, 또는 경피 투여용 패치로서 제형화할 수 있다.
경구 투여용 조성물은 벌크 액체 용액 또는 현탁액, 또는 벌크 분말의 형태를 취할 수 있다. 그러나 보다 통상적으로 상기 조성물은 정확한 투약을 용이하게 하기 위해 단위 투여형으로 제공된다. "단위 투여형"이란 용어는 인간 환자 및 다른 포유동물에게 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위들을 지칭하며, 각 단위는 적합한 약학 부형제와 함께, 목적하는 치료 효과를 생성시키도록 계산된 소정 량의 활성 물질을 함유한다. 전형적인 단위 투여형은 액체 조성물의 이미 충전된, 미리 측정된 앰풀 또는 주사기, 또는 고체 조성물의 경우에 환제, 정제, 캡슐 등을 포함한다. 상기와 같은 조성물에서, 퓨란설폰산 화합물은 대개 소량 성분(약 0.1 내지 약 50 중량% 또는 바람직하게는 약 1 내지 약 40 중량%)이며 나머지는 목적하는 투여형을 형성시키는데 도움이 되는 다양한 비히클 또는 담체 및 가공 보조제들이다.
경구 투여에 적합한 액체 형태는 완충제, 현탁 및 분배제, 착색제, 풍미제 등과 함께 적합한 수성 또는 비 수성 비히클을 포함할 수 있다. 고체 형태는 예를 들어 하기의 성분들, 또는 유사한 성질의 화합물들 중 어느 하나를 포함할 수 있다: 결합제, 예를 들어 미정질 셀룰로스, 트라가칸트 또는 젤라틴 검; 부형제, 예를 들어 전분 또는 락토오스, 붕해제, 예를 들어 알긴산, 프리모젤, 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트; 윤활제, 예를 들어 콜로이드성 이산화 규소; 감미제, 예를 들어 슈크로스 또는 사카린; 또는 풍미제, 예를 들어 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 풍미제.
주사 가능한 조성물은 전형적으로는 주사 가능한 멸균 염수 또는 포스페이트-완충 염수 또는 당해 분야에 공지된 다른 주사 가능한 담체를 기본으로 한다. 이전과 같이, 상기와 같은 조성물 중의 활성 화합물은 전형적으로는 소량 성분이며, 종종 약 0.05 내지 10 중량%이고 나머지는 상기 주사 가능한 담체 등이다.
경피 조성물은 전형적으로는 활성 성분(들)을, 일반적으로 약 0.01 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10 중량%, 및 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 15 중량% 범위의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 제형화된다. 연고로서 제형화 시, 상기 활성 성분들을 전형적으로는 파라핀 또는 수-혼화성 연고 베이스와 배합할 것이다. 한편으로, 상기 활성 성분을 예를 들어 수중 유적형 크림 베이스와 함께 크림으로 제형화할 수 있다. 상기와 같은 경피 제형은 당해 분야에 널리 공지되어 있으며 일반적으로 상기 활성 성분 또는 제형의 피부 침투 안정성을 향상시키기 위한 추가의 성분들을 포함한다. 모든 상기와 같은 공지된 경피 제형 및 성분은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물을 또한 경피 장치에 의해 투여할 수 있다. 따라서, 경피 투여를 저장소나 다공성 멤브레인 유형, 또는 고체 기질 종류의 패치를 사용하여 수행할 수 있다.
경구 투여가능하거나, 주사 가능하거나 또는 국소 투여 가능한 조성물에 대해 상술한 성분들은 단지 전형적인 것이다. 다른 물질들뿐만 아니라 가공 기법 등이 문헌[Part 8 of Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania](본 발명에 참고로 인용된다)에 나열되어 있다.
본 발명의 화합물을 또한 서방성 형태로 또는 서방성 약물 전달 시스템으로부터 투여할 수 있다. 전형적인 서방성 물질에 대한 설명을 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]에서 찾을 수 있다.
하기의 제형예들은 본 발명에 따라 제조될 수 있는 전형적인 약학 조성물을 예시한다. 그러나, 본 발명은 하기의 약학 조성물들로 제한되지 않는다.
제형 1 - 정제
본 발명의 화합물을 무수 젤라틴 결합제와 적합한 1:2 중량비로 건조 분말로서 혼합할 수 있다. 소량의 마그네슘 스테아레이트를 윤활제로서 첨가한다. 상기 혼합물은 정제 프레스에서 240 내지 270 ㎎ 정제(정제당 80 내지 90 ㎎의 활성 아미드 화합물)로 형성된다.
제형 2 - 캡슐
본 발명의 화합물을 전분 희석제와 적합한 1:1 중량비로 건조 분말로서 혼합할 수 있다. 상기 혼합물을 250 ㎎ 캡슐(캡슐당 125 ㎎의 활성 아미드 화합물)에 충전한다.
제형 3 - 액체
본 발명의 화합물(125 ㎎)을 슈크로스(1.75 g) 및 잔탄 검(4 ㎎)과 함께 혼합하고 생성 혼합물을 블렌딩하고, 10 번 메쉬 U.S. 체에 통과시키고, 이어서 앞서 제조된 수중 미정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스의 용액(11:89, 50 ㎎)과 혼합한다. 나트륨 벤조에이트(10 ㎎), 풍미제 및 착색제를 물로 희석하고 교반하면서 첨가한다. 이어서 충분한 물을 가하여 5 ㎖의 전체 부피를 생성시킬 수 있다.
제형 4 - 정제
본 발명의 화합물을 무수 젤라틴 결합제와 적합한 1:2 중량비로 건조 분말로서 혼합할 수 있다. 소량의 마그네슘 스테아레이트를 윤활제로서 첨가한다. 상기 혼합물은 정제 프레스에서 450 내지 900 ㎎ 정제(150 내지 300 ㎎의 활성 아미드 화합물)로 형성된다.
제형 5 - 주사
본 발명의 화합물을 완충된 멸균 염수 주사 가능한 수성 매질에 대략 5 ㎎/㎖의 농도로 용해하거나 현탁할 수 있다.
제형 6 - 국소
스테아릴 알콜(250 g) 및 백색 바셀린(250 g)을 약 75 ℃에서 용융시키고 이어서 물(약 370 g)에 용해된 본 발명의 화합물(50 g) 메틸파라벤(0.25 g), 프로필파라벤(0.15 g), 나트륨 라우릴 설페이트(10 g), 및 프로필렌 글리콜(120 g)의 혼합물을 가할 수 있으며 생성 혼합물을 응고시까지 교반할 수 있다.
치료 방법
본 발명의 화합물을 JAK의 이상 활성과 일상적으로 관련되거나 이에 기인할 수 있는 포유동물의 병, 특히 JAK1, JAK2, JAK3 및/또는 TYK2 중 하나 이상의 이상 활성과 관련된 병의 치료를 위한 치료제로서 사용한다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 본 발명의 약학 조성물은 연골 퇴화, 뼈 및/또는 관절 퇴화를 수반하는 질병, 예를 들어 골관절염; 및/또는 염증 또는 면역 반응을 수반하는 병, 예를 들어 크론병, 류머티스성 관절염, 건선, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식, 비염), 소아특발성 관절염, 대장염, 염증성 장 질병, 내독소-유발된 질병 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전의 원인이 되는 만성 내독소 상태), 연골 전환의 장애를 수반하는 질병(예를 들어 연골세포의 이화작용성 자극을 수반하는 질병), 선천성 연골 기형, IL6의 과다분비와 관련된 질병 및 이식 거부(예를 들어 기관 이식편 거부)의 예방 및/또는 치료를 위한 치료제로서 용도를 발견한다. JAK의 억제제는 또한 증식성 질병의 치료에서 용도를 찾을 수 있다. 특히 JAK의 억제제는 암, 특히 백혈병 및 고형 종양(예를 들어 자궁 평활근육종, 전립선 암)의 치료에서 용도가 발견된다. 특히 상기 병은 인간을 포함한 포유동물의 염증성 병, 연골 및/또는 관절 퇴화와 관련된 병 중에서 선택된다. 또 다른 실시태양에서, 본 발명의 화합물 및 약학 조성물은 인간을 포함한 포유동물의 증식성 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 치료제로서 용도를 발견한다. 특정 실시태양에서 본 발명의 화합물 및 그의 약학 조성물은 인간을 포함한 포유동물의 암의 예방 및/또는 치료를 위한 치료제로서 용도를 발견한다.
추가적인 치료 방법의 태양에서, 본 발명은 면역 반응 또는 자가면역 질병을 포함한 병에 걸리기 쉽거나 또는 걸린 포유동물의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 유효한 병-치료 또는 병-예방 량의, 본 발명에 개시된 본 발명의 약학 조성물 또는 화합물 중 하나 이상을 투여함을 포함한다. 특정 실시태양에서, 상기 자가면역 질병은 COPD, 천식, 전신 홍반성 루프스, I형 당뇨병 및 염증성 장 질병 중에서 선택된다.
또 다른 태양에서 본 발명은 면역 반응 또는 자가면역 질병을 포함한 병의 치료, 방지 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 특정 실시태양에서, 상기 자가면역 질병은 COPD, 천식, 전신 홍반성 루프스, I형 당뇨병 및 염증성 장 질병 중에서 선택된다.
치료 방법의 태양에서, 본 발명은 연골 전환의 장애를 수반하는 질병(예를 들어 연골세포의 이화작용성 자극과 관련된 병, 또는 이를 수반하는 질병), 예를 들어 골관절염, 건선성 관절염, 청소년 류머티스성 관절염, 통풍성 관절염, 패혈성 또는 감염성 관절염, 반응성 관절염, 복합 부위 통증 증후군, 반사성 교감신경 위축증, 티지 증후군 또는 늑연골염, 섬유근육통, 골연골염, 신경성 또는 신경병성 관절염, 관절증, 변형성 골관절염 풍토병과 같은 풍토성 형태의 관절염, 므셀리니병 및 한디고두병; 섬유근육통, 전신 홍반성 루프스, 경화증 및 강직성 척추염으로부터 발생하는 퇴행에 걸리기 쉽거나 또는 이에 걸린 포유동물의 치료, 방지 또는 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명에 개시된 약학 조성물 또는 화합물들 중 하나 이상을 투여함을 포함한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 연골 전환의 장애를 수반하는 질병(예를 들어 연골세포의 이화작용성 자극과 관련된 병, 또는 이를 수반하는 질병), 예를 들어 골관절염, 건선성 관절염, 청소년 류머티스성 관절염, 통풍성 관절염, 패혈성 또는 감염성 관절염, 반응성 관절염, 복합 부위 통증 증후군, 반사성 교감신경 위축증, 티지 증후군 또는 늑연골염, 섬유근육통, 골연골염, 신경성 또는 신경병성 관절염, 관절증, 변형성 골관절염 풍토병과 같은 풍토성 형태의 관절염, 므셀리니병 및 한디고두병; 섬유근육통, 전신 홍반성 루프스, 경화증 및 강직성 척추염으로부터 발생하는 퇴행의 치료, 방지 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 선천성 연골 기형, 예를 들어 유전성 연골분해, 연골 형성 이상증 및 의사 연골 형성 이상증과 같은 병, 특히 비 제한적으로 소이증, 무이증, 골간단 연골 형성 이상증, 및 관련된 질환들의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명에 개시된 약학 조성물 중 하나 이상을 투여함을 포함한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 선천성 연골 기형, 예를 들어 유전성 연골분해, 연골 형성 이상증 및 의사 연골 형성 이상증과 같은 병, 특히 비 제한적으로 소이증, 무이증, 골간단 연골 형성 이상증, 및 관련된 질환들의 치료, 방지 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 염증을 수반하는 병에 걸리기 쉽거나 또는 이에 걸린 포유동물을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료 유효량의, 본 발명의 화합물 또는 본 발명에 개시된 약학 조성물 중 하나 이상을 투여함을 포함한다. 추가의 치료 방법의 태양에서, 본 발명은 염증에 의해 매개되거나 염증을 생성시키는 질병 및 질환, 예를 들어 류머티스성 관절염 및 골관절염, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식, 비염), 소아특발성 관절염, 대장염, 염증성 장 질병, 내독소-유발된 질병 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전의 원인이 되는 만성 내독소 상태), 및 연골, 예를 들어 관절의 연골과 관련된 질병에 걸리기 쉽거나 또는 이에 걸린 포유동물의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명에 개시된 약학 조성물 중 하나 이상을 투여함을 포함한다. 특정한 실시태양에서, 상기 염증을 수반하는 병은 류머티스성 관절염, 골관절염, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식) 및 염증성 장 질병 중에서 선택된다. 상기 방법은 유효한 병-치료 또는 병-예방 량의 본 발명에 개시된 약학 조성물 또는 화합물들 중 하나 이상을 투여함을 포함한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 염증을 수반하는 병의 치료, 방지 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 또 다른 태양에서, 본 발명은 염증에 의해 매개되거나 염증을 생성시키는 질병 및 질환, 예를 들어 류머티스성 관절염 및 골관절염, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식, 비염), 소아특발성 관절염, 대장염, 염증성 장 질병, 내독소-유발된 질병 상태(예를 들어 우회술 후 합병증 또는 예를 들어 만성 심부전의 원인이 되는 만성 내독소 상태), 및 연골, 예를 들어 관절의 연골과 관련된 질병의 치료, 방지 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 특정한 실시태양에서, 상기 염증을 수반하는 병은 류머티스성 관절염, 골관절염, 알러지성 기도 질병(예를 들어 천식) 및 염증성 장 질병 중에서 선택된다.
추가의 치료 방법의 태양에서, 본 발명은 증식성 질병, 특히 암(예를 들어 고형 종양, 예를 들어 자궁 평활근육종 또는 전립선 암), 백혈병(예를 들어 AML 또는 ALL), 다발성 골수종 및/또는 건선에 걸리기 쉽거나 또는 이에 걸린 포유동물의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명에 개시된 약학 조성물 중 하나 이상을 투여함을 포함한다. 추가의 치료 방법의 태양에서, 본 발명은 암(예를 들어 고형 종양, 예를 들어 자궁 평활근육종 또는 전립선 암) 및/또는 백혈병에 걸리기 쉽거나 또는 이에 걸린 포유동물의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명에 개시된 약학 조성물 중 하나 이상을 투여함을 포함한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 증식성 질병, 특히 암(예를 들어 고형 종양, 예를 들어 자궁 평활근육종 또는 전립선 암), 백혈병(예를 들어 AML 또는 ALL), 다발성 골수종 및/또는 건선의 치료, 방지 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 또 다른 태양에서, 본 발명은 암(예를 들어 고형 종양, 예를 들어 자궁 평활근육종 또는 전립선암) 및/또는 백혈병의 치료, 방지 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
추가의 치료 방법의 태양에서, 본 발명은 IL6의 과다분비와 관련된 질병, 특히 캐슬만씨 병 또는 사구체간질 증식성 사구체신염에 걸리기 쉽거나 또는 이에 걸린 포유동물의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명에 개시된 약학 조성물 중 하나 이상을 투여함을 포함한다.
또 다른 태양에서 본 발명은 IL6의 과다분비와 관련된 질병, 특히 캐슬만씨 병 또는 사구체간질 증식성 사구체신염의 치료, 방지 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
추가의 치료 방법의 태양에서, 본 발명은 이식 거부에 걸리기 쉽거나 또는 이에 걸린 포유동물의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명에 개시된 약학 조성물 중 하나 이상을 투여함을 포함한다. 특정 실시태양에서, 본 발명은 기관 이식편 거부의 치료 방법을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 이식 거부의 치료, 방지 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 특정 실시태양에서, 본 발명은 기관 이식편 거부의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 태양으로서 특히 상기 언급한 병 및 질병들의 치료 또는 예방에서 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 또한 상기 언급한 병 및 질병들 중 하나의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 본 발명 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명 방법의 특정 섭생은 염증을 수반하는 질병을 앓고 있는 환자에게 상기 환자에게서 염증 수준을 감소시키고, 바람직하게는 상기 염증의 원인이 되는 과정을 종결시키기에 충분한 기간 동안 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함을 포함한다. 상기 방법의 특정 실시태양은 류마티스성 관절염을 앓고 있거나 또는 상기 질병이 발병되기 쉬운 환자에게 상기 환자의 관절 중의 염증을 각각 감소 또는 예방하고, 바람직하게는 상기 염증의 원인이 되는 과정을 종결시키기에 충분한 기간 동안 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함을 포함한다.
본 발명 방법의 추가의 특정 섭생은 연골 또는 관절 퇴화를 특징으로 하는 질병 상태(예를 들어 골관절염)을 앓고 있는 환자에게 상기 퇴화의 원인이 되는 저절로-계속되는 과정을 감소시키고 바람직하게는 종결시키기에 충분한 기간 동안 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함을 포함한다. 상기 방법의 특정 실시태양은 골관절염을 앓고 있거나 또는 상기 질병이 발병되기 쉬운 환자에게 상기 환자의 관절 중의 연골 퇴화를 각각 감소 또는 예방하고, 바람직하게는 상기 퇴화의 원인이 되는 과정을 종결시키기에 충분한 기간 동안 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함을 포함한다. 특정 실시태양에서 상기 화합물은 연골 동화작용 및/또는 항-이화작용 성질을 나타낸다.
주사 용량 수준은 전부 약 1 내지 약 120 시간 및 특히 24 내지 96 시간 동안 약 0.1 내지 10 ㎎/㎏/시간 이상의 범위이다. 적합한 정상 상태 수준을 성취하기 위해서 또한 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏ 이상의 프리로딩(preloading) 일시주사를 투여할 수 있다. 상기 최대 전체 용량은 40 내지 80 ㎏ 인간 환자의 경우 약 2 g/일을 초과하지 않을 것으로 예상된다.
장기적인 병, 예를 들어 퇴행성 병의 예방 및/또는 치료를 위해서, 상기 치료 섭생을 대개는 수 개월 또는 수 년 이상 연장하며, 따라서 경구 투여가 환자의 편리성 및 허용성을 위해 바람직하다. 경구 투여의 경우, 하루에 1 내지 5 회 및 특히 2 내지 4 회 및 전형적으로 3 회 경구 용량이 전형적인 섭생이다. 상기 투여 패턴을 사용하는 경우, 각 용량은 약 0.01 내지 약 20 ㎎/㎏의 본 발명의 화합물을 제공하며, 특정 용량은 각각 약 0.1 내지 약 10 ㎎/㎏ 및 특히 약 1 내지 약 5 ㎎/㎏을 제공한다.
주사 용량을 사용하여 성취되는 경우와 유사하거나 이보다 낮은 혈액 수준을 제공하기 위해 일반적으로 경피 용량이 선택된다.
염증성 병의 발병을 예방하기 위해 사용되는 경우, 본 발명의 화합물을 상기 병의 발병 위험이 있는 환자에게, 전형적으로는 의사의 조언 및 관리 하에, 상술한 투여량 수준으로 투여할 것이다. 특정 병의 발병 위험이 있는 환자는 상기 병의 가족력이 있는 환자, 또는 유전자 시험 또는 선별에 의해 상기 병이 발병하기 특히 쉬운 것으로 확인된 환자를 포함한다.
본 발명의 화합물을 유일한 활성제로서 투여하거나 또는 다른 치료제들, 예를 들어 동일하거나 유사한 치료 활성을 나타내고 병행 투여에 대해 안전하고 효능 있는 것으로 결정된 다른 화합물들과 함께 투여할 수 있다. 특정 실시태양에서, 2 개(또는 그 이상) 작용제의 동시 투여는 각각을 현저하게 더 낮은 용량으로 사용할 수 있게 하며, 따라서 나타나는 부작용들이 감소된다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 염증을 수반하는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며; 특정 작용제는 비 제한적으로 면역조절제, 예를 들어 아자티오프린, 코르티코스테로이드(예를 들어 프레드니솔론 또는 덱사메타손), 사이클로포스파미드, 사이클로스포린 A, 타크로리무스, 마이코페놀레이트 모페틸, 뮤로모납-CD3(OKT-3, 예를 들어 오쏘콜론(등록상표)), ATG, 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프톡센 및 피록시캄을 포함한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 관절염(예를 들어 류머티스성 관절염)의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며; 특정 작용제는 비 제한적으로 진통제, 비-스테로이드성 소염 약물(NSAID), 스테로이드, 합성 DMARDS(예를 들어 비 제한적으로 메토트렉세이트, 레플루노미드, 설파살라진, 아우라노핀, 나트륨 아우로티오말레이트, 페니실라민, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 아자티오프린, 및 시클로스포린) 및 생물학적 DMARDS(예를 들어 비 제한적으로 인플릭시맵, 에타너셉트, 아달리뮤맵, 리툭시맵 및 아바타셉트)를 포함한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 증식성 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 또 다른 치료제와 함께 투여하며; 특정 작용제로는 비 제한적으로 메토트렉세이트, 류코보린, 아드리아마이신, 프레니손, 블레오마이신, 사이클로포스파미드, 5-플루오로유라실, 패클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 독소루비신, 타목시펜, 토레미펜, 메제스트롤 아세테이트, 아나스트로졸, 고세렐린, 항-HER2 단클론 항체(예를 들어 허셉틴TM), 카페시타빈, 랄록시펜 하이드로클로라이드, EGFR 억제제(예를 들어 이레사(등록상표), 타세바TM, 에르비툭스TM), VEGF 억제제(예를 들어 아바스틴TM), 프로테아솜 억제제(예를 들어 벨케이드TM), 글리벡(등록상표) 또는 hsp90 억제제(예를 들어 17-AAG)가 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 다른 요법들, 예를 들어 비 제한적으로 방사선요법 또는 수술과 함께 투여할 수도 있다. 특정 실시태양에서 상기 증식성 질환은 암, 골수증식성 질병 및 백혈병 중에서 선택된다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 자가면역 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정 작용제로는 비 제한적으로 글루코코르티코이드, 세포증식억제제(예를 들어 퓨린 동족체), 알킬화제(예를 들어 질소 머스타드(사이클로포스파미드), 나이트로소유레아, 백금 화합물 및 다른 것들), 대사길항물질(예를 들어 메토트렉세이트, 아자티오프린 및 머캅토퓨린), 세포독성 항생제(예를 들어 닥티노마이신 안트라사이클린, 마이토마이신 C, 블레오마이신 및 미트라마이신), 항체(예를 들어 항-CD20, 항-CD25 또는 항-CD3(OTK3) 단클론 항체, 아트감(등록상표) 및 타이모글로불린(등록상표)), 사이클로스포린, 타크로리무스, 라파마이신(시로리무스), 인터페론(예를 들어 IFN-β), TNF 결합 단백질(예를 들어 인플릭시맵(레미케이드), 에타너셉트(엔브렐), 또는 아달리뮤맵(휴미라)), 마이코페놀레이트, 핑고리모드, 마이리오신이 있다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 이식 거부의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정 작용제로는 비 제한적으로 칼시뉴린 억제제(예를 들어 사이클로스포린 또는 타크로리무스(FK506)), mTOR 억제제(예를 들어 시로리무스, 에베로리무스), 증식 억제제(예를 들어 아자티오프린, 마이코페놀산), 코르티코스테로이드(예를 들어 프레드니솔론, 하이드로코르티손), 항체(예를 들어 단클론 항-IL-2Rα 수용체 항체, 바실릭시맵, 다클리주맵), 다클론 항-T-세포 항체(예를 들어 항-흉선세포 글로불린(ATG), 항-림프구 글로불린(ALG))가 있다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 천식 및/또는 비염 및/또는 COPD의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정 작용제로는 비 제한적으로 베타2-아드레날린수용체 작용물질(예를 들어 살부타몰, 레발부테롤, 터부탈린 및 비톨테롤), 에피네프린(흡입 또는 정제), 항콜린제(예를 들어 이프라트로피움 브로마이드), 글루코코르티코이드(경구 또는 흡입), 장시간-작용 베타2-작용물질(예를 들어 살메테롤, 포모테롤, 밤부테롤, 및 서방성 경구 알부테롤), 흡입 스테로이드와 장시간-작용 기관지확장제의 조합(예를 들어 플루티카손/살메테롤, 부데소니드/포모테롤), 류코트리엔 길항물질 및 합성 억제제(예를 들어 몬테류카스트, 자피르류카스트 및 질류톤), 매개체 방출 억제제(예를 들어 크로모글리케이트 및 케토티펜), IgE 반응의 생물학적 조절제(예를 들어 오말리주맵), 항히스타민제(예를 들어 세테리진, 신나리진, 펙소페나딘), 혈관수축제(예를 들어 옥시메타졸린, 자일로메타졸린, 나파졸린 및 트라마졸린)가 있다.
또한, 본 발명의 화합물을 천식 및/또는 COPD를 위한 응급 치료와 함께 투여할 수 있으며, 상기와 같은 요법으로는 산소 또는 헬리옥스 투여, 분무된 살부타몰 또는 터부탈린(항콜린제(예를 들어 이프라트로피움), 전신 스테로이드(경구 또는 정맥 내, 예를 들어 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 또는 하이드로코르티손), 정맥 내 살부타몰, 비특이성 베타-작용물질, 주입 또는 흡입된(예를 들어 에피네프린, 아이소에타린, 아이소프로테레놀, 메타프로테레놀), 항콜린제(IV 또는 분무된, 예를 들어 글리코피롤레이트, 아트로핀, 이프라트로피움), 메틸잔틴(테오필린, 아미노필린, 바미필린), 기관지확장 효과를 갖는 흡입 마취제(예를 들어 아이소플루란, 할로탄, 엔플루란), 케타민, 정맥 내 황산 마그네슘과 임의로 배합된)이 있다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 IBD의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정 작용제로는 비 제한적으로 글루코코르티코이드(예를 들어 프레드니손, 부데소니드) 합성 질병 개질성, 면역조절제(예를 들어 메토트렉세이트, 레플루노미드, 설파살라진, 메살라진, 아자티오프린, 6-머캅토퓨린 및 사이클로스포린) 및 생물학적 질병 개질성, 면역조절제(인플릭시맵, 아달리뮤맵, 리툭시맵 및 아바타셉트)가 있다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 SLE의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정 작용제로는 비 제한적으로 질병-개질성 항류머티스성 약물(DMARD), 예를 들어 항말라리아제(예를 들어 플라퀘닐, 하이드록시클로로퀸), 면역억제제(예를 들어 메토트렉세이트 및 아자티오프린), 사이클로포스파미드 및 마이코페놀산; 면역억제성 약물 및 진통제, 예를 들어 비스테로이드성 소염 약물, 아편제(예를 들어 덱스트로프로폭시펜 및 코-코다몰), 아편양제제(예를 들어 하이드로코돈, 옥시코돈, MS 콘틴, 또는 메타돈) 및 펜타닐 듀라제식 경피 패치가 있다.
하나의 실시태양에서, 본 발명의 화합물을 건선의 치료 및/또는 예방을 위한 또 다른 치료제와 함께 투여하며, 특정 작용제로는 비 제한적으로 국소 치료제, 예를 들어 콜타르, 다이트라놀(안트랄린), 코르티코스테로이드형 데속시메타손(토피코트), 플루코시노니드, 비타민 D3 동족체(예를 들어 칼시포트리올), 아르간 오일 및 레티노이드(에트레티네이트, 아시트레틴, 타자로텐), 전신 치료제, 예를 들어 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 레티노이드, 티오구아닌, 하이드록시유레아, 설파살라진, 마이코페놀레이트 모페틸, 아자티오프린, 타크로리무스, 퓨마르산 에스터 또는 생물학적 약제, 예를 들어 아메비브, 엔브렐, 휴미라, 레미케이드, 랩티바 및 유스테키뮤맵(IL-12 및 IL-23 차단제)을 함유하는 입욕 용액, 보습제, 약물첨가 크림 및 연고가 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 다른 요법들, 예를 들어 비 제한적으로 광선치료, 또는 광화학요법(예를 들어 프소랄렌 및 자외선 A 광선치료(PUVA))과 함께 투여할 수 있다.
동시 투여는 숙련가에게 자명한 바와 같이, 2 개 이상의 치료제를 동일한 치료 섭생의 부분으로서 환자에게 전달하는 임의의 수단을 포함한다. 2 개 이상의 작용제들을 단일 제형으로 동시에 투여할 수도 있지만, 이는 필수적인 것은 아니다. 상기 작용제들을 상이한 제형 및 상이한 시간으로 투여할 수 있다.
일반적인 합성 과정
일반적인 사항
본 발명의 화합물들을 하기의 일반적인 방법 및 과정을 사용하여 쉽게 입수할 수 있는 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건들(즉 반응 온도, 시간, 반응물들의 몰 비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 달리 나타내지 않는 한 다른 공정 조건들도 또한 사용할 수 있음을 알 것이다. 최적 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 변할 수 있지만, 상기와 같은 조건들은 통상적인 최적화 과정에 의해 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
또한, 당해 분야의 숙련가들에게 자명한 바와 같이, 몇몇 작용기들이 바람직하지 못한 반응을 겪지 않기 위해서 통상적인 보호 그룹들이 필요할 수 있다. 적합한 보호 및 탈보호 조건들뿐만 아니라 특정 작용기들에 적합한 보호 그룹의 선택은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 다수의 보호 그룹들, 및 이들의 도입 및 제거가 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991] 및 이 중에 인용된 참고문헌들에 개시되어 있다.
하기의 방법들을 상기 본 발명에 나타낸 전형적인 바이사이클로헤테로아릴들의 제조에 대한 상세한 설명과 함께 제공한다. 본 발명의 화합물을 유기 합성 분야의 숙련가에 의해, 공지되거나 상업적으로 입수할 수 있는 출발 물질로부터 제조할 수 있다.
모든 시약들은 상업적인 등급이며 달리 나타내지 않는 한 추가의 정제 없이 제공받은 대로 사용되었다. 상업적으로 입수할 수 있는 무수 용매들을 불활성 분위기 하에서 수행된 반응들에 대해 사용하였다. 시약 등급 용매를, 달리 나타내지 않는 한, 모든 다른 경우들에 사용하였다. 컬럼 크로마토그래피를 실리카젤 60(35-70 ㎛) 상에서 수행하였다. 박층 크로마토그래피를 예비 코팅된 실리카젤 F-254 플레이트(두께 0.25 ㎜)를 사용하여 수행하였다. 1H NMR 스펙트럼을 브루커 DPX 400 NMR 광도계(400 MHz) 상에 기록하였다. 1H NMR 스펙트럼에 대한 화학 이동(δ)은 내부 기준으로서 테트라메틸실란(δ 0.00) 또는 적합한 잔류 용매 피크, 즉 CHCl3(δ 7.27)에 대한 ppm으로 기록한다. 중복성을 단일선(s), 이중선(d), 삼중선(t), 사중선(q), 다중선(m) 및 브로드(br)로서 제공한다. 커플링 상수(J)를 Hz로 제공한다. 전기분무 MS 스펙트럼을 마이크로매스 플랫폼 LC/MS 광도계 상에서 획득하였다. 모든 LCMS 분석에 대해 사용된 컬럼: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC BEH C18 1.7 ㎛, 2.1 ㎜ ID x 50 ㎜ L(파트 No. 186002350). 예비 HPLC: 워터스 XBridge Prep C18 5 ㎛ ODB 19 ㎜ ID x 100 ㎜ L(파트 No. 186002978). 상기 방법들은 모두 MeCN/H2O 구배를 사용한다. H2O는 0.1% TFA 또는 0.1% NH3를 함유한다.
실험 부분에 사용된 약어들의 목록
DCM: 다이클로로메탄
DiPEA: N,N-다이아이소프로필에틸아민
MeCN 아세토나이트릴
BOC 3급-부틸옥시-카보닐
MF N,N-다이메틸폼아미드
Cat. 촉매 량
TFA 트라이플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
NMR 핵 자기 공명
DMSO 다이메틸설폭사이드
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분광측정
Ppm 백만 당 부
Pd/C 목탄 상 10% 팔라듐
PMB 파라-메톡시-벤질
PyBOP 벤조트라이아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로보레이트
EtOAc 에틸 아세테이트
APCI 대기압 화학 이온화
Rt 체류 시간
s 단일선
br s 브로드 단일선
m 다중선
min 분
mL 밀리리터
μL 마이크로리터
g 그램
mg 밀리그램
PdCl2dppf [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)
TEA 트라이에틸아민
MMP 기질 메탈로 프로테이나제
NHAC 정상적인 인간 관절 연골세포
shRNA 짧은 헤어핀 RNA
RNA 리보핵산
Ad-Si RNA 아데노바이러스 암호화된 siRNA
PBST 트윈 3.2 mM Na2HPO4, 0.5 mM KH2PO4, 1.3 mM KCl, 135 mM NaCl, 0.05% 트윈 20, pH 7.4를 갖는 포스페이트 완충 염수
APMA 4-아미노페닐머큐릭 아세테이트
DMEM 둘베코의 변형된 이글 배지
FBS 소 태아 혈청
hCAR 인간 세포 아데노바이러스 수용체
3-MOI 3의 감염배수
dNTP 데옥시리보뉴클레오사이드 트라이포스페이트
QPCR 정량적인 폴리머라제 연쇄 반응
cDNA 데옥시리보핵산 사본
GAPDH 글리세르알데하이드 포스페이트 데하이드로게나제
본 발명 화합물의
합성적
제조
본 발명의 화합물을 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다.
코어 중간체의 제조
[반응식 1]
상기에서,
Ar은 Cy1-L1-(CR4bR4c)n1-R3b이고; Cy1, L1, n1, R2a, R3b, R4b 및 R4c는 본 발명에 개시된 바와 같다.
1.1.1. 1-(6-브로모-피리딘-2-일)-3-카보에톡시-티오유레아(2)
5 ℃로 냉각된 DCM(2.5 L) 중의 2-아미노-6-브로모피리딘(1)(253.8 g, 1.467 몰)의 용액에 15 분에 걸쳐 에톡시카보닐 아이소티오시아네이트(173.0 ㎖, 1.467 몰)를 적가하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 실온(20 ℃)으로 가온되게 하고 16 시간 동안 교반하였다. 진공 하에서 증발시켜 고체를 제공하고 이를 여과에 의해 수거하고, 가솔린(3 x 600 ㎖)으로 철저히 세척하고 공기 건조시켜 (2)를 제공하였다. 상기 티오유레아를 임의의 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다.
1.1.2. 5-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(3)
EtOH/MeOH(1:1, 900 ㎖) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(101.8 g, 1.465 mol)의 현탁액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(145.3 ㎖, 0.879 몰)을 가하고 상기 혼합물을 실온(20 ℃)에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 1-(6-브로모-피리딘-2-일)-3-카보에톡시-티오유레아(2)(89.0 g, 0.293 몰)를 가하고 상기 혼합물을 서서히 가열 환류시켰다(주: 방출되는 H2S를 소멸시키기 위해서 표백 세척기가 필요하다). 환류 하에서 3 시간 후에, 상기 혼합물을 냉각되게 하고 여과하여 침전된 고체를 수거하였다. 추가의 생성물을 상기 여액의 진공 증발, H2O(250 ㎖)의 첨가 및 여과에 의해 수거하였다. 합한 고체를 H2O(250 ㎖), EtOH/MeOH(1:1, 250 ㎖) 및 Et2O(250 ㎖)로 연속적으로 세척하고, 이어서 진공 하에서 건조시켜 고체로서 트라이아졸로피리딘 유도체(3)를 제공하였다. 상기 화합물을 임의의 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다.
1.1.3. 중간체 사이클로프로판카복실산 (5-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드를 제공하기 위한 모노-아실화 과정
5 ℃에서 무수 CH3CN(150 ㎖) 중의 2-아미노-트라이아졸로피리딘(3)(7.10 g, 33.3 밀리몰)의 용액에 Et3N(11.6 ㎖, 83.3 밀리몰)에 이어서 사이클로프로판카보닐 클로라이드(83.3 밀리몰)를 가하였다. 이어서 상기 반응 혼합물을 주변 온도로 가온되게 하고 모든 출발 물질(3)이 소모될 때까지 교반하였다. 경우에 따라, 추가의 Et3N(4.64 ㎖, 33.3 밀리몰) 및 산 클로라이드(33.3 밀리몰)를 가하여 반응을 완료시켰다. 진공 하에서 용매를 증발시킨 다음 생성된 잔사를 7N 메탄올 암모니아 용액(50 ㎖)으로 처리하고 주변 온도에서 1 시간 동안 교반하여 임의의 비스-아실화된 생성물을 가수분해시켰다. 진공 하에서 휘발성 물질을 제거한 다음 Et2O(50 ㎖)로 연마하여 생성물을 단리시켰다. 상기 고체를 여과에 의해 수거하고, H2O(2 x 50 ㎖), 아세톤(50 ㎖) 및 Et2O(50 ㎖)로 세척한 다음, 진공 하에서 건조시켜 목적하는 아실 중간체(4)를 제공하였다.
방법 A
1.1.4. 스즈키 커플링을 통한 본 발명 화합물(5)의 제조:
1.1.5.
적합한 보론산(2 당량)을 1,4-다이옥산/물(5:1)의 브로모 중간체 용액에 가한다. K2CO3(2 당량) 및 PdCl2dppf(5%)를 상기 용액에 가한다. 이어서 생성 혼합물을 마이크로오븐 140 ℃에서 30 분간 가열한다(상기 반응을 또한 N2 하에 90 ℃에서 오일 욕에서 16 시간 동안의 전통적인 가열에 의해 수행할 수 있다). 물을 가하고 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층들을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 증발시킨다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제 후 최종 화합물을 수득한다.
방법 B
상기에서,
R4a, R4b, R4c, R3b 및 n1은 본 발명에서 개시한 바와 같다.
B1. 4,4-[2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-벤조일 클로라이드
2 방울의 DMF를 N2 분위기 하에서 DCM 중의 방법 A에 의해 수득된 4-[2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-벤조산(1 당량)의 용액에 가하였다. 이어서 염화 옥살릴(2 당량)을 상기 생성 용액에 적가하였다(기체 방출). 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응의 완료 후, 용매를 제거하였다. 조 산 클로라이드를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
B2. 아미드 형성(일반적인 방법)
적합한 아민(1.1 당량; R2b, R2c 및 m1은 본 발명에 개시한 바와 같다) 및 Et3N(5 당량)을 N2 분위기 하에서 DCM 중에 용해시키고 0 ℃로 냉각시킨다. DCM 중에 용해된 산 클로라이드(B1, 1 당량)를 상기 용액에 적가한다. 상기 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 상기 시간 후에, 반응이 완료된다. 상기 화합물을 EtOAc 및 물로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨다. 유기층들을 여과하고 증발시킨다. 최종 화합물을 예비 HPLC에 의해 단리한다(예비 HPLC: Waters XBridge Prep C18 5 ㎛ ODB 19 ㎜ ID x 100 ㎜ L(Part No. 186002978)). 상기 모든 방법들은 MeCN/H2O 구배를 사용한다. H2O는 0.1% TFA 또는 0.1% NH3를 함유한다.
방법 C
상기에서,
R4a, R4b, R4c, R3b 및 n1은 본 발명에서 개시한 바와 같다.
알킬화의 반응(일반적인 방법)
방법 A에 의해 수득된 사이클로프로판카복실산 [5-(4-하이드록시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드(1.1 당량) 및 K2CO3(5 당량)(또는 AgCO3)를 N2 하에서 DCM 중에 용해시키고 적합한 알킬화제(1.1 당량)를 적가한다. 생성 현탁액을 50 ℃에서 16 시간 동안 가열한다. 상기 시간 후에, 반응이 완료된다. 상기 화합물을 EtOAc 및 물로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨다. 유기층들을 여과하고 증발시킨다. 최종 화합물을 예비 HPLC에 의해 단리한다(예비 HPLC: Waters XBridge Prep C18 5 ㎛ ODB 19 ㎜ ID x 100 ㎜ L(Part No. 186002978)). 상기 모든 방법들은 MeCN/H2O 구배를 사용한다. H2O는 0.1% TFA 또는 0.1% NH3를 함유한다.
방법 D
커플링 반응(일반적인 방법)
상기에서,
R4a, R4b, R4c, R3b 및 n1은 본 발명에서 개시한 바와 같고 L은 -C(=O)- 또는 -SO2-이다.
방법 A에 의해 수득한 아닐린 유도체(1 당량) 및 Et3N(5 당량)을 N2 하에서 DCM 중에 용해시키고 0 ℃로 냉각시킨다. DCM 중에 용해된 적합한 산 클로라이드(A의 경우) 또는 염화 설포닐(B의 경우)(1.5 당량)을 상기 용액에 적가한다. 상기 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 상기 시간 후에, 반응이 완료된다. 상기 화합물을 EtOAc 및 물로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨다. 유기층들을 여과하고 증발시킨다. 최종 화합물을 예비 HPLC에 의해 단리한다(예비 HPLC: Waters XBridge Prep C18 5 ㎛ ODB 19 ㎜ ID x 100 ㎜ L(Part No. 186002978)). 상기 모든 방법들은 MeCN/H2O 구배를 사용한다. H2O는 0.1% TFA 또는 0.1% NH3를 함유한다.
방법 E
상기에서,
R4a, R4b, R4c, R3b 및 n1은 본 발명에서 개시한 바와 같다.
환원적 아민화(일반적인 방법)
적합한 알데하이드(2 당량), 방법 A에 의해 수득된 아닐린 유도체(1 당량) 및 Ti(OPr)4을 혼합하고 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 에탄올 중에서 희석하고 Na(CN)BH3(1 당량)를 가하였다. 생성 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 물에 희석하고 여과한다. 상기 여액을 에탄올로 세척한다. 합한 용매 상들을 진공 하에서 증발시킨다. 최종 화합물을 예비 HPLC에 의해 단리한다.
예비 HPLC: Waters XBridge Prep C18 5 ㎛ ODB 19 ㎜ ID x 100 ㎜ L(Part No. 186002978). 상기 모든 방법들은 MeCN/H2O 구배를 사용한다. H2O는 0.1% TFA 또는 0.1% NH3를 함유한다.
방법 F
상기에서,
Ar은 Cy1-L1-(CR4bR4c)n1-R3b이고; Cy1, L1, n1, R3b, R4b 및 R4c는 본 발명에 개시된 바와 같다.
N-(5-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아세트아미드
5 ℃에서 무수 CH3CN 중의 5-브로모-2-아미노-트라이아졸로피리딘(1 당량)의 용액에 Et3N(2.5 당량)을 가한 다음 염화 아세틸(2.5 당량)을 가한다. 이어서 반응 혼합물을 주변 온도로 가온되게 하고 모든 출발 물질이 소모될 때까지 교반한다. 필요한 경우, 추가의 Et3N(1 당량) 및 산 클로라이드(1 당량)를 가하여 반응이 완료되게 한다. 진공 하에서 용매를 증발시킨 다음 생성 잔사를 7N 메탄올 암모니아 용액으로 처리하고 주변 온도에서 교반하여(16 시간 동안) 임의의 비스-아실화된 생성물을 가수분해시킨다. 진공 하에서 휘발성 물질을 제거한 다음 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 생성물을 단리한다. 이어서 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 증발시킨다. 상기 화합물을 추가의 정제 없이 사용할 수도 있다.
스즈키 커플링(일반적인 방법)
보론산(2 당량)을 1,4-다이옥산/물(5:1) 중의 N-(5-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아세트아미드 용액에 가한다. K2CO3(2 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(5%)(dppf = 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)를 상기 용액에 가한다. 이어서 생성 혼합물을 마이크로웨이브 오븐(CEM discover)에서 밀폐된 튜브에서 140 ℃에서 30 분간 가열한다. 물을 가하고 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층들을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 증발시킨다. 예비 HPLC에 의해 정제 후 최종 화합물을 수득한다. 분석: Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 ㎛, 2.1 ㎜ ID x 50 ㎜ L(Part No. 186002350).
예비 HPLC: Waters XBridge Prep C18 5 ㎛ ODB 19 ㎜ ID x 100 ㎜ L(Part No. 186002978). 상기 모든 방법들은 MeCN/H2O 구배를 사용한다. H2O는 0.1% TFA 또는 0.1% NH3를 함유한다.
방법 G
스즈키 반응(일반적인 방법)
적합한 보론산(2 당량)을 1,4-다이옥산/물(5:1) 중의 방법 A에 의해 수득된 사이클로프로판카복실산 [5-(6-클로로-피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드 용액에 가한다. K2CO3(2 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(5%)(dppf = 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)를 상기 용액에 가한다. 이어서 생성 혼합물을 마이크로웨이브 오븐(CEM discover)에서 밀폐된 튜브에서 140 ℃에서 30 분간 가열한다. 물을 가하고 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층들을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 증발시킨다. 예비 HPLC에 의해 정제 후 최종 화합물을 수득한다. 분석: Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 ㎛, 2.1 ㎜ ID x 50 ㎜ L(Part No. 186002350).
예비 HPLC: Waters XBridge Prep C18 5 ㎛ ODB 19 ㎜ ID x 100 ㎜ L(Part No. 186002978). 상기 모든 방법들은 MeCN/H2O 구배를 사용한다. H2O는 0.1% TFA 또는 0.1% NH3를 함유한다.
방법 H
상기에서,
R4a, R4b, R4c, R3b 및 n1은 본 발명에서 개시한 바와 같다.
방향족 친핵성 치환(일반적인 방법)
방법 A에 의해 수득된 클로로피리딘 유도체(1 당량), 적합한 아민(1.5 당량)을 밀폐된 튜브에서 3급-부탄올 중에서 혼합한다. 상기 반응물을 90 ℃에서 24 시간 동안 가열한다. 일단 모든 SM이 LCMS에 의해 사라지면, 상기 반응 혼합물에 물을 가하고 유기물질을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 증발시킨다. 최종 화합물을 예비 HPLC에 의해 단리한다.
분석: Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 ㎛, 2.1 ㎜ ID x 50 ㎜ L(Part No. 186002350).
예비 HPLC: Waters XBridge Prep C18 5 ㎛ ODB 19 ㎜ ID x 100 ㎜ L(Part No. 186002978). 상기 모든 방법들은 MeCN/H2O 구배를 사용한다. H2O는 0.1% TFA 또는 0.1% NH3를 함유한다.
방법 I
환원적 알킬화(일반적인 방법)
적합한 알데하이드(2 당량), 방법 A에 의해 제조된 사이클로프로판카복실산(예를 들어 사이클로프로판카복실산 [5-(4-폼일-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드)(1 당량) 및 Ti(OPr)4을 혼합하고 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 에탄올 중에서 희석하고 Na(CN)BH3(1 당량)를 가하였다. 생성 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 물에 희석하고 여과한다. 상기 여액을 에탄올로 세척한다. 합한 용매 상들을 진공 하에서 증발시킨다. 최종 화합물을 예비 HPLC에 의해 단리한다.
방법 J
알킬화의 반응
2-(4-브로모메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란(1 당량) 및 Et3N(2 당량)(또는 AgCO3)를 N2 하에서 DCM/MeOH(4:1 v:v)에 용해시키고 아민(2 당량)을 적가한다. 생성 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 상기 시간 후에, 반응이 완료된다. 용매를 증발시킨다. 상기 화합물을 EtOAc 및 물로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨다. 유기층들을 여과하고 증발시킨다. 최종 화합물을 플래시 크로마토그래피에 의해 단리한다.
스즈키 커플링
이어서 표제 화합물을 방법 A를 사용하여 합성한다.
방법 K
K.1 사이클로프로판카복실산 (5-트라이메틸실라닐에티닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드
THF(3.5 ㎖) 중의 사이클로프로판카복실산 (5-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드(0.36 mmol)의 탈기된 용액에 CuI(0.036 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(0.036 mmol), (iPr)2NH(0.137 ㎖) 및 트라이메틸실릴아세틸렌(0.43 밀리몰)을 가한다. 상기 반응물을 밤새(70 ℃) 가열 환류시키고 이어서 용매를 진공 하에서 제거한다. 조 물질을 에틸 아세테이트로 재용해시키고 물로 세척한다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공 하에서 제거하여 표제 화합물(95 ㎎, 89% 수율)을 제공한다. 추가의 정제를 수행하지 않는다.
K.2 사이클로프로판카복실산 (5-에티닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드
THF 중의 TBAF(0.4 밀리몰) 1M 용액을 실온에서 아세토나이트릴(4 ㎖) 중의 사이클로프로판카복실산 (5-트라이메틸실라닐에티닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드(0.32 밀리몰)의 용액에 가한다. 상기 반응 혼합물을 모든 출발 물질이 LCMS에 의해 사라질 때까지 실온에서 교반한다. 상기 반응물의 용매를 진공 하에서 제거하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트에 재용해시킨다. 유기상을 물로 세척한다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공 하에서 제거하여 순수한 생성물(70 ㎎, 97% 수율)을 제공한다. 상기 생성물에 대해 추가의 정제를 수행하지 않는다.
K.3 고리첨가반응(일반적인 방법)
상응하는 아지드 유도체(0.44 밀리몰)를 실온에서 CHCl3/EtOH/H2O(9:1:1) 중의 사이클로프로판카복실산 (5-에티닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드(0.44 밀리몰), CuSO4.5H2O(0.022 밀리몰) 및 나트륨 아스코르베이트(0.044 밀리몰)의 용액에 가한다. 상기 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지(LCMS에 의해 모니터함) 50 ℃에서 가열한다. 상기 조 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척한다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공 하에서 증발시킨다. 최종 화합물을 예비 HPLC에 의해 정제하여 예상된 화합물을 제공한다.
방법 L
L.1 친핵성 방향족 치환(일반적인 방법)
방법 C에 의해 제조된 사이클로프로판카복실산 {5-[4-(6-클로로-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드(1 당량), 적합한 아민(1.5 당량)을 밀폐된 튜브 중의 DMSO에서 혼합한다. 상기 반응물을 24 시간 동안 100 ℃에서 가열한다. 일단 모든 SM이 LCMS에 의해 사라지면, 상기 반응 혼합물에 물을 가하고 유기물질을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 증발시킨다. 최종 화합물을 예비 HPLC에 의해 단리한다. 분석: Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 ㎛, 2.1 ㎜ ID x 50 ㎜ L(Part No. 186002350).
예비 HPLC: Waters XBridge Prep C18 5 ㎛ ODB 19 ㎜ ID x 100 ㎜ L(Part No. 186002978). 상기 모든 방법들은 MeCN/H2O 구배를 사용한다. H2O는 0.1% TFA 또는 0.1% NH3를 함유한다.
방법 M
M.1 스즈키 반응(일반적인 방법)
보론산(2 당량)을 1,4-다이옥산/물(5:1) 중의 사이클로프로판카복실산 {5-[4-(6-클로로-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드(방법 B에 의해 제조됨) 용액에 가한다. K2CO3(2 당량) 및 PdCl2dppf(5%)를 상기 용액에 가한다. 이어서 생성 혼합물을 마이크로웨이브 오븐 140 ℃에서 30 분간 가열한다(상기 반응을 또한 N2 하에 90 ℃에서 오일 욕에서 16 시간 동안의 전통적인 가열에 의해 수행할 수 있다). 물을 가하고 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층들을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 증발시킨다. 예비 HPLC에 의해 정제 후 최종 화합물을 수득한다.
방법 O
설폰의 제조를 위한 일반적인 과정
상기에서,
R4b, R4c 및 R3b는 본 발명에서 개시된 바와 같다.
수(10 ㎖) 중의 4-브로모벤젠설포닐 클로라이드(1.0 g, 3.96 밀리몰, 1.0 당량), 나트륨 설파이트(0.6 g, 4.35 밀리몰, 1.1 당량) 및 탄산 수소 나트륨(1.7 g, 79.8 밀리몰, 5.0 당량)의 용액을 4 시간 동안 100 ℃로 가열한다. 상기 반응 혼합물은 등명해지고 적합한 할라이드(4.76 밀리몰, 1.2 당량)를 100 ℃에서 가한다. 상기 혼합물을 상기 온도에서 16 시간 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 이어서, 추가의 물을 가하고(50 ㎖), 생성되는 수성층을 다이클로로메탄(3 x 50 ㎖)으로 추출한다. 합한 유기층들을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시킨다. 생성되는 조 생성물을 실리카젤 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상된 설폰을 제공한다.
상기에서,
R4b, R4c R3b 및 n1은 본 발명에서 개시된 바와 같다.
마이크로웨이브 용기에서, 다이옥산(2.0 ㎖) 중의 상술한 과정에 따라 수득된 설폰 용액(0.84 밀리몰, 1.5 당량), 다이(피나콜레이토)다이보란(283.0 ㎎, 1.11 밀리몰, 2.0 당량), 칼륨 아세테이트(109.0 ㎎; 1.11 밀리몰, 2.0 당량)의 용액을 아르곤으로 플러싱시킨다(3 회). 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(20.0 ㎎, 0.03 밀리몰, 0.05 당량)을 가하고 상기 반응 혼합물을 다시 아르곤으로 플러싱시키고(3 회) 반응이 TLC 상에서 완료될 때까지 20 시간 동안 90 ℃로 가열한다.
이어서, 사이클로프로판카복실산 (5-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드(200.0 ㎎, 0.56 밀리몰, 1.0 당량), 탄산 수소 나트륨(233.0 ㎎, 2.78 밀리몰, 5.0 당량), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(20.0 ㎎, 0.03 밀리몰, 0.05 당량) 및 다이옥산/물 2:1(1.5 ㎖)을 상기 혼합물에 가한다. 이어서 상기 반응 혼합물에, 출발 물질 133이 완전히 소모될 때까지 마이크로웨이브 조사(P: 150 W, T = 20 ℃, t = 15 분)를 수 회(1 내지 5 회) 제공한다. 나트륨 설페이트를 상기 반응 혼합물(2.0 g)에 가한 다음 이를 다이클로로메탄(3.0 ㎖)으로 희석한다. 실리카젤 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시킨 다음(다이클로로메탄/메탄올, 99:1 → 90:10), 수거된 화합물을 메탄올에서 연마하여 만족스러운 HPLC 순도를 갖는 예상된 생성물을 제공한다.
방법 P
알킬화의 반응
적합한 알킬화제(1.5 당량)를 0 ℃에서 DMF 중의 방법 A에 의해 수득된 아세트아미드 유도체(1 당량) 및 NaH(2 당량)의 용액에 가한다. 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 이어서 상기 용액을 0 ℃에서 물에 희석하고 상기 용액을 EtOAc로 추출한다. 유기 상들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공 하에서 제거한다. 최종 화합물을 예비 HPLC에 의해 단리한다.
방법 Q
2-(4-브로모메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란(1 당량) 및 K2CO3(2 당량)(또는 AgCO3)을 N2 하에서 DMF에 용해시키고 적합한 페놀(2 당량)을 적가한다. 생성 현탁액을 50 ℃에서 16 시간 동안 가열한다. 상기 시간 후에, 상기 반응이 완료된다. 상기 화합물을 EtOAc 및 물로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨다. 유기층들을 여과하고 증발시켜 추가의 정제 없이 목적하는 화합물을 제공한다.
표제 화합물을 상술한 중간체 보로네이트 에스터를 사용하여 방법 A에 의해 수득한다.
방법 U
EDCI(1.5 당량), HOBt(1.5 당량) 및 Et3N(2 당량)을 실온에서 DCM 중의 {4-[2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-페닐}-아세트산의 용액에 가한다. 생성 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 적합한 아민을 상기 용액에 가하고 상기 반응물을 16 시간 동안 교반한다. 물을 상기 반응 혼합물에 가하고, 이를 EtOAc로 추출한다. 유기 상들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 증발시킨다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상된 생성물을 제공한다.
본 발명의 전형적인 화합물들의 합성
화합물 1
본 화합물을 1-메틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-피페라진을 사용하여 방법 A를 통해 제조하였다.
화합물 2
본 화합물을 3-(4-모폴리노메틸)-페닐보론산 피나콜 에스터 하이드로클로라이드를 사용하여 방법 A를 통해 제조하였다.
화합물 3
본 화합물을 2-(피페리딘-1-일)피리딘-5-보론산 피나콜 에스터를 사용하여 방법 A를 통해 제조하였다.
화합물 4
본 화합물을 2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-보론산 피나콜 에스터를 사용하여 방법 A를 통해 제조하였다.
화합물 5
본 화합물을 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-보론산 피나콜 에스터를 사용하여 방법 A를 통해 제조하였다.
화합물 6
본 화합물을 2-(4-모폴리노)피리딘-5-보론산 피나콜 에스터를 사용하여 방법 A를 통해 제조하였다.
화합물 7
본 화합물을 바이페닐-4-보론산을 사용하여 방법 A를 통해 제조하였다.
화합물 8
본 화합물을 2-(4-모폴리노)피리미딘-5-보론산 피나콜 에스터를 사용하여 방법 A를 통해 제조하였다.
화합물 9
본 화합물을 2-(피페리딘-1-일)피리미딘-5-보론산 피나콜 에스터를 사용하여 방법 A를 통해 제조하였다.
화합물 10
본 화합물을 4-벤조일페닐보론산을 사용하여 방법 A를 통해 제조하였다.
화합물 11
본 화합물을 [4-(사이클로프로필아미노카보닐)페닐]보론산을 사용하여 방법 A를 통해 제조하였다.
화합물 12
본 화합물을 4-벤조일옥시페닐보론산을 사용하여 방법 A를 통해 제조하였다.
화합물 13
본 화합물을 4-(N-사이클로프로필설폰아미드)페닐보론산 피나콜 에스터를 사용하여 방법 A를 통해 제조하였다.
화합물 14
본 화합물을 3-벤질옥시페닐보론산을 사용하여 방법 A를 통해 제조하였다.
화합물 15
본 화합물을 4-벤질옥시-3-플루오로페닐보론산을 사용하여 방법 A를 통해 제조하였다.
화합물 16
본 화합물을 2-벤질옥시페닐보론산을 사용하여 방법 A를 통해 제조하였다.
화합물 17
본 화합물을 피페리딘-1-일-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄온을 사용하여 방법 A를 통해 제조하였다.
화합물 18
본 화합물을 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-벤질]-모폴린을 사용하여 방법 A를 통해 제조하였다.
화합물 19
본 화합물을 피롤리딘-1-일-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄온을 사용하여 방법 A를 통해 제조하였다.
화합물 20
본 화합물을 4-(2-티에닐)페닐보론산을 사용하여 방법 A를 통해 제조하였다.
화합물 21
본 화합물을 벤조일 클로라이드를 사용하여 방법 D를 통해 제조하였다.
화합물 22
본 화합물을 4-트라이플루오로메틸-벤조일 클로라이드를 사용하여 방법 D를 통해 제조하였다.
화합물 23
본 화합물을 페닐-아세틸 클로라이드를 사용하여 방법 D를 통해 제조하였다.
화합물 24
본 화합물을 모폴린을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 25
본 화합물을 4-아미노-피리딘을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 26
본 화합물을 아미노-사이클로헥산을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 27
본 화합물을 4-3급-부틸-피페리딘을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 28
본 화합물을 [1,4]다이아제판을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 29
본 화합물을 3-플루오로-벤질아민을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 30
본 화합물을 N-메틸아닐린을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 31
본 화합물을 (4-메톡시-벤질)-메틸-아민을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 32
본 화합물을 1-메틸-피페리딘-4-일아민을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 33
본 화합물을 4-플루오로-설포닐클로라이드를 사용하여 방법 D를 통해 제조하였다.
화합물 34
본 화합물을 2-플루오로벤조일클로라이드를 사용하여 방법 D를 통해 제조하였다.
화합물 35
본 화합물을 피라진-2-카보닐 클로라이드를 사용하여 방법 D를 통해 제조하였다.
화합물 36
본 화합물을 3-브로모메틸-피리딘-하이드로브로마이드를 사용하여 방법 C를 통해 제조하였다.
화합물 37
본 화합물을 2-브로모메틸-피리딘 하이드로브로마이드를 사용하여 방법 C를 통해 제조하였다.
화합물 38
본 화합물을 3-(트라이플루오로메톡시)벤질 브로마이드를 사용하여 방법 C를 통해 제조하였다.
화합물 39
본 화합물을 (브로모메틸)사이클로부탄을 사용하여 방법 C를 통해 제조하였다.
화합물 40
본 화합물을 요오도사이클로펜탄을 사용하여 방법 C를 통해 제조하였다.
화합물 41
본 화합물을 (브로모메틸)사이클로헥산을 사용하여 방법 C를 통해 제조하였다.
화합물 42
본 화합물을 C-피리딘-3-일-메틸아민을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 43
본 화합물을 아닐린을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 44
본 화합물을 벤조일 클로라이드를 사용하여 방법 D를 통해 제조하였다.
화합물 45
본 화합물을 사이클로헥산카보닐 클로라이드를 사용하여 방법 D를 통해 제조하였다.
화합물 46
본 화합물을 4-페녹시페닐보론산을 사용하여 방법 A를 통해 제조하였다.
화합물 47
본 화합물을 페닐 보론산을 사용하여 방법 G를 통해 제조하였다.
화합물 48
본 화합물을 3-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여 방법 C를 통해 제조하였다.
화합물 49
본 화합물을 4-(클로로메틸)-3,5-다이메틸아이속사졸을 사용하여 방법 C를 통해 제조하였다.
화합물 50
본 화합물을 5-(클로로메틸)-1,3-다이메틸-1H-피라졸을 사용하여 방법 C를 통해 제조하였다.
화합물 51
본 화합물을 4-(2-브로모에틸)-3,5-다이메틸-1H-피라졸을 사용하여 방법 C를 통해 제조하였다.
화합물 52
본 화합물을 3-(브로모메틸)-5-메틸아이속사졸을 사용하여 방법 C를 통해 제조하였다.
화합물 53
본 화합물을 3-메톡시-벤조일 클로라이드를 사용하여 방법 D를 통해 제조하였다.
화합물 54
본 화합물을 2-플루오로-페닐 설포닐 클로라이드를 사용하여 방법 D를 통해 제조하였다.
화합물 55
본 화합물을 피리딘-2-카복실산(옥살릴 클로라이드의 반응에 의해 형성된 산 클로라이드)을 사용하여 방법 D를 통해 제조하였다.
화합물 56
본 화합물을 벤질아민을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 57: 사이클로프로판카복실산 [5-(6-벤질옥시-피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드
0 ℃에서 N2 분위기 하에서 THF 중의 벤질 알콜(2 당량) 용액을 30 분간 무기 오일(4 당량) 중의 60% NaH로 처리하였다. 이어서 방법 A에 의해 제조된 사이클로프로판카복실산 [5-(6-클로로-피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드를 상기 용액에 가하고 상기 혼합물을 70 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응이 완료되었다. 상기 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 상기 화합물을 EtOAc로 추출하였다. 상기 화합물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 화합물을 예비 HPLC 상에서 정제하였다.
화합물 58
본 화합물을 1,2,3,4-테트라하이드로-아이소퀴놀린을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 59
본 화합물을 사이클로프로판설포닐 클로라이드를 사용하여 방법 D를 통해 제조하였다.
화합물 60
본 화합물을 2-페녹시-에틸아민을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 61
본 화합물을 피라진을 사용하여 방법 H를 통해 제조하였다.
화합물 62
본 화합물을 3-(클로로메틸)-1,5-다이메틸-1H-피라졸을 사용하여 방법 C를 통해 제조하였다.
화합물 63
본 화합물을 4-(클로로메틸)-2,5-다이메틸-1,3-옥사졸을 사용하여 방법 C를 통해 제조하였다.
화합물 64
본 화합물을 피리딘-3-설포닐 클로라이드를 사용하여 방법 D를 통해 제조하였다.
화합물 65
본 화합물을 1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-설포닐 클로라이드를 사용하여 방법 D를 통해 제조하였다.
화합물 66
3-피리딘보론산(1.1 당량)을 1,4-다이옥산/물(5:1) 중의, 방법 A에 의해 제조된 사이클로프로판카복실산 [5-(4-브로모-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드 용액에 가하였다. K2CO3(2 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(0.03 당량)(dppf = 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)를 상기 용액에 가하였다. 이어서 생성 혼합물을 밀폐된 튜브에서 90 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 물을 가하고 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층들을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 증발시켰다. 예비 HPLC에 의해 정제 후 최종 화합물을 수득하였다. 분석: Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 ㎛, 2.1 ㎜ ID x 50 ㎜ L(Part No. 186002350).
화합물 67
1H-피라졸-4-보론산(1.1 당량)을 1,4-다이옥산/물(5:1) 중의, 방법 A에 의해 제조된 사이클로프로판카복실산 [5-(4-브로모-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드 용액에 가하였다. K2CO3(2 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(0.03 당량)(dppf = 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)를 상기 용액에 가하였다. 이어서 생성 혼합물을 밀폐된 튜브에서 90 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 물을 가하고 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층들을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 증발시켰다. 예비 HPLC에 의해 정제 후 최종 화합물을 수득하였다. 분석: Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 ㎛, 2.1 ㎜ ID x 50 ㎜ L(Part No. 186002350).
화합물 68
3-피리딘보론산(1.1 당량)을 1,4-다이옥산/물(5:1) 중의, 방법 A에 의해 제조된 사이클로프로판카복실산 [5-(6-클로로-피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드 용액에 가하였다. K2CO3(2 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(0.03 당량)(dppf = 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)를 상기 용액에 가하였다. 이어서 생성 혼합물을 밀폐된 튜브에서 90 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 물을 가하고 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층들을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 증발시켰다. 예비 HPLC에 의해 정제 후 최종 화합물을 수득하였다. 분석: Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 ㎛, 2.1 ㎜ ID x 50 ㎜ L(Part No. 186002350).
화합물 69
본 화합물을 2-메틸-5-프로필-2H-피라졸-3-카복실산(먼저 옥살릴 클로라이드의 존재 하에서 반응시켜 산 클로라이드를 수득하였다)을 사용하여 방법 D를 통해 제조하였다.
화합물 70
본 화합물을 사이클로부탄카보닐 클로라이드를 사용하여 방법 D를 통해 제조하였다.
화합물 71
본 화합물을 N-메틸 피라진을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 72
본 화합물을 벤즈알데하이드를 사용하여 방법 E를 통해 제조하였다.
화합물 73
본 화합물을 4-에톡시메틸-피페리딘을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 74
본 화합물을 페닐-피페리딘-4-일-메탄온을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 75
본 화합물을 1-벤질-[1,4]다이아제판을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 76
본 화합물을 2-페닐-에탄설포닐 클로라이드를 사용하여 방법 D를 통해 제조하였다.
화합물 77
본 화합물을 페닐-메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 방법 D를 통해 제조하였다.
화합물 78
본 화합물을 3-(클로로메틸)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용하여 방법 C를 통해 제조하였다.
화합물 79
본 화합물을 페닐설포닐 클로라이드를 사용하여 방법 D를 통해 제조하였다.
화합물 80
본 화합물을 2-피롤리딘-1-일-에틸아민을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 81
본 화합물을 3-모필린-4-일-프로필아민을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 82
본 화합물을 4-펜에틸-피페리딘을 사용하여 방법 H를 통해 제조하였다.
화합물 83
본 화합물을 4-(4-클로로-페닐)-피페리딘을 사용하여 방법 H를 통해 제조하였다.
화합물 84
본 화합물을 3-페닐피페리딘을 사용하여 방법 H를 통해 제조하였다.
화합물 85
본 화합물을 4-프로필-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 방법 D를 통해 제조하였다.
화합물 86
본 화합물을 4-(4-클로로-페닐)-피페리딘을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 87
본 화합물을 펜에틸아민을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 88
본 화합물을 2-(3-플루오로-페닐)-에탄설포닐 클로라이드를 사용하여 방법 D를 통해 제조하였다.
화합물 89
본 화합물을 피페리딘을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 90
본 화합물을 부틸-(3-모폴린-4-일-프로필)-아민을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 91
본 화합물을 4-(클로로메틸)-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-티아졸을 사용하여 방법 C를 통해 제조하였다.
화합물 92
본 화합물을 4-아세트아미도벤질 클로라이드를 사용하여 방법 C를 통해 제조하였다.
화합물 93
본 화합물을 2-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸아민을 사용하여 방법 H를 통해 제조하였다.
화합물 94
본 화합물을 4-(2-피페리딘-4-일-에틸)-모폴린을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 95
본 화합물을 4-(2-피페리딘-4-일-에틸)-모폴린을 사용하여 방법 H를 통해 제조하였다.
화합물 96
본 화합물을 메틸-펜에틸-아민을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 97
본 화합물을 2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸아민을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 98
본 화합물을 1-(2-브로모-에틸)-1H-피라졸을 사용하여 방법 C를 통해 제조하였다.
화합물 99
본 화합물을 3-(클로로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸을 사용하여 방법 C를 통해 제조하였다.
화합물 100
본 화합물을 2-페녹시에틸아민을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 101
본 화합물을 4-피페리딘-4-일-모폴린을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 102
본 화합물을 1,1-다이메틸-2-모폴린-4-일-에틸아민을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 103
본 화합물을 벤질-메틸-피페리딘-4-일-아민을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 104
본 화합물을 벤질아민을 사용하여 방법 H를 통해 제조하였다.
화합물 105
본 화합물을 [2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-메틸-아민을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 106
본 화합물을 2-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-에틸아민을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 107
본 화합물을 1-벤질-1H-피라졸-4-보론산을 사용하여 방법 A를 통해 제조하였다.
화합물 108
본 화합물을 3-페녹시-프로피오닐 클로라이드를 사용하여 방법 D를 통해 제조하였다.
화합물 109
본 화합물을 3-페닐-프로피오닐 클로라이드를 사용하여 방법 D를 통해 제조하였다.
화합물 110
본 화합물을 3-(피페리딘-4-일옥시)-피리딘을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 111
본 화합물을 펜에틸아민을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 112
본 화합물을 4-펜에틸-피페리딘을 사용하여 방법 H를 통해 제조하였다.
화합물 113
본 화합물을 1-(3-클로로-페닐)-피페라진을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 114
본 화합물을 3-페닐-프로필아민을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 115
본 화합물을 1-(2-브로모에톡시)-4-플루오로벤젠을 사용하여 방법 C를 통해 제조하였다.
화합물 116
본 화합물을 N-(클로로아세틸)-3-플루오로아닐린을 사용하여 방법 C를 통해 제조하였다.
화합물 117
본 화합물을 1-(4-벤질-피페리딘-1-일)-2-클로로-에탄온을 사용하여 방법 C를 통해 제조하였다.
화합물 118
본 화합물을 2-클로로-N-메틸-N-페닐-아세트아미드를 사용하여 방법 C를 통해 제조하였다.
화합물 119
본 화합물을 (S)-1-벤질-피롤리딘-3-일아민을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 120
본 화합물을 (R)-1-벤질-피롤리딘-3-일아민을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 121: 사이클로프로판카복실산 [5-(1-벤질-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드
121.1 1-벤질-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-1H-인돌
실온에서 아세톤(10.0 ㎖) 중의 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-1H-인돌(2.27 밀리몰; 1.0 당량) 용액에 아르곤 하에서 벤질 브로마이드(3.18 밀리몰; 1.4 당량) 및 세슘 카보네이트(3.18 밀리몰; 1.4 당량)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류 하에서 4 시간 동안 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 탄산 수소 나트륨의 포화된 수용액(100 ㎖)을 가하여 급냉시키고 다이클로로메탄(2 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 생성 잔사를 실리카젤 상에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 예상된 보로네이트를 제공하고 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
121.2 사이클로프로판카복실산 [5-(1-벤질-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드
이어서 표제 화합물을 1-벤질-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-1H-인돌을 사용하여 방법 A에 의해 합성하였다.
화합물 122
본 화합물을 2-페녹시-에탄설포닐 클로라이드를 사용하여 방법 D를 통해 제조하였다.
화합물 123
본 화합물을 펜에틸아민을 사용하여 방법 H를 통해 제조하였다.
화합물 124
본 화합물을 2-피리딘-3-일-에틸아민을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 125
본 화합물을 (4-피라졸-1-일-페닐)-메탄올의 메실레이트 유도체를 사용하여 방법 C를 통해 제조하였다.
화합물 126
본 화합물을 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-메탄올의 메실레이트 유도체를 사용하여 방법 C를 통해 제조하였다.
화합물 127
본 화합물을 3-(2-클로로-에틸)-피리딘을 사용하여 방법 C를 통해 제조하였다.
화합물 128
본 화합물을 2-피페리딘-4-일-1H-벤조이미다졸을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 129
본 화합물을 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐]모폴린을 사용하여 방법 A를 통해 제조하였다.
화합물 130
본 화합물을 N-메틸-피라진을 사용하여 방법 I를 통해 제조하였다.
화합물 131
본 화합물을 4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 132
본 화합물을 4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-4-올을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 133
본 화합물을 4-o-톨릴옥시메틸-피페리딘을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 134
본 화합물을 3,5-다이메틸 피페리딘을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 135
본 화합물을 N-(4-피페리딘-1-일벤질)프로판-2-아민을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 136
본 화합물을 프로필-(테트라하이드로-퓨란-2-일메틸)-아민을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 137
본 화합물을 4-플루오로피페리딘을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 138
본 화합물을 2-피페리딘-4-일-1H-인돌을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 139
본 화합물을 피페리딘을 사용하여 방법 I를 통해 제조하였다.
화합물 140
본 화합물을 피페리딘-4-카복실산 아미드를 사용하여 방법 I를 통해 제조하였다.
화합물 141
본 화합물을 1-피페라진-1-일-에탄온을 사용하여 방법 I를 통해 제조하였다.
화합물 142
본 화합물을 1-피리딘-2-일-피페라진을 사용하여 방법 I를 통해 제조하였다.
화합물 143
본 화합물을 2-피페라진-1-일-피리미딘을 사용하여 방법 I를 통해 제조하였다.
화합물 144
본 화합물을 2-메틸피페리딘을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 145
본 화합물을 3-메틸피페리딘을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 146
본 화합물을 4-메틸 피페리딘을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 147
본 화합물을 4-펜에틸-피페리딘을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 148
본 화합물을 4-트라이플루오로메틸피페리딘을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 149
본 화합물을 6-플루오로-3-피페리딘-4-일-벤조[d]아이속사졸을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 150
본 화합물을 N'-벤질-N,N-다이메틸에틸렌다이아민을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 151
본 화합물을 (4-플루오로-벤질)-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-아민 하이드로클로라이드를 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 152
본 화합물을 1-피페리딘-4-일-1H-벤조트라이아졸을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 153
본 화합물을 (4-플루오로-벤질)-(테트라하이드로-퓨란-2-일메틸)-아민을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 154
본 화합물을 4-[2-(2-메틸-아미다졸-1-일)-에틸]-피페리딘을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 155
본 화합물을 메틸-펜에틸-아민을 사용하여 방법 I를 통해 제조하였다.
화합물 156
본 화합물을 4-벤질-피페리딘-4-올을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 157
본 화합물을 벤질 브로마이드를 사용하여 방법 E를 통해 제조하였다.
화합물 158: N-(5-(4-((1H-테트라졸-5-일)메틸1H-테트라졸-5-일)메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
사이클로프로판카복실산 [5-(4-시아노메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드(1 당량), 나트륨 아지드(2 당량) 및 암모늄 클로라이드(2 당량)의 용액을 0 ℃에서 질소 하에서 30 분간 교반하였다. 그 후에 상기 혼합물에 16 시간 동안 100 ℃를 가하였다. 상기 반응의 조 물질을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 건조시켰다. 상기 조 물질을 DMSO로 희석하고 예비 HPLC 정제를 수행하여(UPLC 시스템(XBridgeTM Prep C18, 5 ㎛, 19 x 100 ㎜ 컬럼); 8 분 LC; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 수중 30%에서 70% 아세토나이트릴 0.1% TFA) 순수한 최종 생성물(10% 수율)을 제공하였다.
화합물 159
본 화합물을 메틸-(4-피리딘-2-일-벤질)-아민을 사용하여 방법 I를 통해 제조하였다.
화합물 160
본 화합물을 (1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일메틸)-메틸-아민을 사용하여 방법 I를 통해 제조하였다.
화합물 161
본 화합물을 메틸-(4-피리미딘-5-일-벤질)-아민을 사용하여 방법 I를 통해 제조하였다.
화합물 162
본 화합물을 메틸-피리딘-3-일메틸-아민을 사용하여 방법 I를 통해 제조하였다.
화합물 163
본 화합물을 2-(4-벤질옥시-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]다이옥사보로란을 사용하여 방법 F를 통해 제조하였다.
화합물 164
본 화합물을 3-트라이플루오로메틸 피페리딘을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 165
본 화합물을 모폴린을 사용하여 방법 L를 통해 제조하였다.
화합물 166
본 화합물을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 방법 M을 통해 제조하였다.
화합물 167
본 화합물을 N-메틸 모폴린을 사용하여 방법 L을 통해 제조하였다.
화합물 168
본 화합물을 4,4-다이플루오로-피페리딘을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 169
본 화합물을 3-페닐-피페리딘을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 170
본 화합물을 C-피리딘-3-일-메틸아민을 사용하여 방법 E를 통해 제조하였다.
화합물 171
본 화합물을 C-피리딘-2-일-메틸아민을 사용하여 방법 E를 통해 제조하였다.
화합물 172
본 화합물을 2-피리딘-3-일-에틸아민을 사용하여 방법 E를 통해 제조하였다.
화합물 173
본 화합물을 C-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)-메틸아민을 사용하여 방법 E를 통해 제조하였다.
화합물 174
본 화합물을 피롤리딘을 사용하여 방법 L을 통해 제조하였다.
화합물 175
본 화합물을 3,3-다이메틸-피페리딘을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 176: N-(5-(4-((6-시아노피리딘-3-일)메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
176.1: 5-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페녹시메틸]-피리딘-2-카보나이트릴의 합성
실온에서 아세톤(250 ㎖) 중의 4-하이드록시페닐보론산 피나콜 에스터(25 g; 0.11 몰; 1.0 당량)에 아르곤 하에서 5-클로로메틸-피리딘-2-카보나이트릴(19 g; 0.12 몰; 1.1 당량) 및 세슘 카보네이트(73.9 g, 0.22 몰; 2 당량)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류 하에서 4 시간 동안 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 상기 아세톤을 증발시켰다. 물(200 ㎖)을 가하고 생성물을 EtOAc(3 x 200 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 생성 잔사를 실리카젤 상에서 크로마토그래피(가솔린:EtOAc 10:1)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 예상된 보로네이트를 제공하였다.
176.2: 사이클로프로판카복실산 {5-[4-(6-시아노-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드의 합성
5-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페녹시메틸]-피리딘-2-카보나이트릴(10 g, 0.03 몰, 1.1 당량)을 1,4-다이옥산/물(4:1, 70 ㎖) 중의 사이클로프로판카복실산 (5-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드(7.6 g, 0.027 몰) 용액에 가하였다. K2CO3(7.45, 0.054 몰, 2 당량) 및 PdCl2dppf(5%)를 상기 용액에 가하였다. 이어서 생성 혼합물을 완료 시까지(LCMS에 의해 모니터함) N2 하에 90 ℃에서 4 내지 16 시간 동안 오일 욕에서 가열하였다. 1,4-다이옥산을 진공 하에서 제거하고, 물/EtOAc를 가하고 고체를 여과하였다. 수득된 고체를 메탄올/DCM에 용해시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 최종 화합물을 순수한 EtOAc로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시킨 후에 수득하였다.
화합물 177
본 화합물을 1-시아노-사이클로프로판카보닐 클로라이드를 사용하여 방법 D를 통해 제조하였다.
화합물 178
본 화합물을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 방법 M을 통해 제조하였다.
화합물 179: 사이클로프로판카복실산 {5-[1-(3-페닐-프로피오닐)-1H-인돌-5-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
179.1 3-페닐-1-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-인돌-1-일]-프로판-1-온
실온에서 DMF(10.0 ㎖) 중의 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-1H-인돌(2.27 밀리몰; 1.0 당량) 용액에 아르곤 하에서 3-페닐-프로피오닐 클로라이드(3.18 밀리몰; 1.4 당량) 및 나트륨 하이드라이드(3.18 밀리몰; 1.4 당량)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 60 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100 ㎖)을 가하여 급냉시키고 다이클로로메탄(2 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 생성 잔사를 실리카젤 상에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 예상된 보로네이트를 제공하고 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
179.2 사이클로프로판카복실산 {5-[1-(3-페닐-프로피오닐)-1H-인돌-5-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
표제 화합물을 3-페닐-1-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-인돌-1-일]-프로판-1-온을 사용하여 방법 A에 의해 제조하였다.
화합물 180
본 화합물을 벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 방법 D를 통해 제조하였다.
화합물 181
181.1 펜에틸아미노-아세토나이트릴의 제조
클로로-아세토나이트릴(1.5 당량)을 CH3CN 중의 펜에틸아민(1 당량) 및 K2CO3(2 당량)의 용액에 가하였다. 상기 혼합물을 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응의 완료 후에, 상기 혼합물을 여과하고 상기 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 예상된 화합물을 제공하였다.
181.2 화합물 181을 펜에틸아미노-아세토나이트릴을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 182
본 화합물을 3-브로모메틸-피리딘을 사용하여 방법 E를 통해 제조하였다.
화합물 183: 사이클로프로판카복실산 (5-{4-[6-(2H-테트라졸-5-일)-피리딘-3-일메톡시]페닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(6-시아노-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드(143 ㎎, 0.35 밀리몰, 1 당량), 나트륨 아지드(46 ㎎, 0.7 밀리몰, 2 당량), 암모늄 클로라이드(38 ㎎, 0.7 밀리몰, 2 당량)의 용액을 0 ℃에서 질소 하에서 30 분간 교반하였다. 그 후에 상기 혼합물에 16 시간 동안 100 ℃를 가하였다. 상기 반응의 조 물질을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 건조시켰다. 상기 조 물질을 DMSO로 희석하고 예비 HPLC 정제를 수행하여(UPLC 시스템(XBridgeTM Prep C18, 5 ㎛, 19 x 100 ㎜ 컬럼); 8 분 LC; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 수중 30%에서 70% 아세토나이트릴 0.1% TFA) 순수한 최종 생성물(9 ㎎, 6% 수율)을 제공하였다.
화합물 184
본 화합물을 페닐-메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 방법 D를 통해 제조하였다.
화합물 185: 사이클로프로판카복실산 [5-(1-피리딘-3-일메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드
185.1 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-피라졸-1-일메틸]-피리딘
실온에서 아세톤(10.0 ㎖) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(2.27 밀리몰; 1.0 당량) 용액에 아르곤 하에서 3-클로로메틸-피리딘 하이드로클로라이드(3.18 밀리몰; 1.4 당량) 및 세슘 카보네이트(2.8 당량)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 환류 하에서 4 시간 동안 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 탄산 수소 나트륨 포화 수용액(100 ㎖)을 가하여 급냉시키고 다이클로로메탄(2 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 생성 잔사를 실리카젤 상에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 예상된 보로네이트를 제공하고 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
185.2 사이클로프로판카복실산 [5-(1-피리딘-3-일메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드
표제 화합물을 3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-피라졸-1-일메틸]-피리딘을 사용하여 방법 A에 의해 제조하였다.
화합물 186: 사이클로프로판카복실산 {5-[1-(3-페닐-프로피오닐)-1H-피라졸-4-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
186.1 3-페닐-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-피라졸-1-일]-프로판-1-온
실온에서 DMF(10.0 ㎖) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(2.27 밀리몰; 1.0 당량) 용액에 아르곤 하에서 3-페닐-프로피오닐 클로라이드(3.18 밀리몰; 1.4 당량) 및 나트륨 하이드라이드(3.18 밀리몰; 1.4 당량)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 60 ℃에서 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물의 포화 수용액(100 ㎖)을 가하여 급냉시키고 다이클로로메탄(2 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 생성 잔사를 실리카젤 상에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 예상된 보로네이트를 제공하고 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
186.2 사이클로프로판카복실산 {5-[1-(3-페닐-프로피오닐)-1H-피라졸-4-일]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
표제 화합물을 3-페닐-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-피라졸-1-일]-프로판-1-온을 사용하여 방법 A에 의해 제조하였다.
화합물 187
본 화합물을 아지도메틸-벤젠을 사용하여 방법 K를 통해 제조하였다.
화합물 188
본 화합물을 5-아지도메틸-2-트라이플루오로메틸-피리딘을 사용하여 방법 K를 통해 제조하였다.
화합물 189
본 화합물을 1-피리딘-2-일-에탄올의 메실레이트 유도체를 사용하여 방법 C를 통해 제조하였다.
화합물 190
본 화합물을 6-하이드록시메틸-니코틴산 메틸 에스터의 메실레이트 유도체를 사용하여 방법 C를 통해 제조하였다.
화합물 191
본 화합물을 사이클로프로판설포닐 클로라이드를 사용하여 방법 D를 통해 제조하였다.
화합물 192: 5-{4-[2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-페녹시메틸}-피리딘-2-카복실산 아미드
10 ℃에서 DMSO(0.2 ㎖) 중의 사이클로프로판카복실산 {5-[4-(6-시아노-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드(30 ㎎, 0.073 밀리몰, 1 당량) 및 K2CO3(10 ㎎, 0.073 밀리몰, 1 당량)의 용액에 30% H2O2(17 ㎕, 0.146 밀리몰, 2 당량)를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 DMSO로 희석하고 여과하였다. 상기 여액에 예비 HPLC 정제를 수행하여(UPLC 시스템(XBridgeTM Prep C18, 5 ㎛, 19 x 100 ㎜ 컬럼); 8 분 LC; 유속: 20 ㎖/분; 구배: 수중 30%에서 70% 아세토나이트릴 0.1% TFA) 순수한 최종 생성물(25 ㎎, 81% 수율)을 제공하였다.
화합물 193
본 화합물을 2-아지도메틸-피리딘을 사용하여 방법 K를 통해 제조하였다.
화합물 194
본 화합물을 2-브로모메틸-피리딘을 사용하여 방법 O를 통해 제조하였다.
화합물 195
본 화합물을 3-브로모메틸-피리딘을 사용하여 방법 O를 통해 제조하였다.
화합물 196
본 화합물을 3-클로로메틸-피리딘 1-옥사이드를 사용하여 방법 C를 통해 제조하였다.
화합물 197
본 화합물을 5-클로로메틸-2-메틸-피리딘을 사용하여 방법 C를 통해 제조하였다.
화합물 198
본 화합물을 2-클로로-5-클로로메틸-피리딘을 사용하여 방법 C를 통해 제조하였다.
화합물 199
본 화합물을 3-클로로메틸-1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸을 사용하여 방법 C를 통해 제조하였다.
화합물 200
2-(4-브로모메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란(1 당량) 및 DIPEA(2 당량)를 N2 하에서 DCM/MeOH(5:1 v:v)에 용해시키고 티오모폴린 1,1-다이옥사이드(2 당량)를 나누어 가하였다. 생성 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후에, 반응이 완료되었다. 용매를 증발시켰다. 상기 화합물을 EtOAc 및 물로 추출하고, 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기 층들을 여과하고 증발시켰다. 최종 화합물을 추가의 정제 없이 단리하였다.
스즈키 커플링
4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-벤질]-티오모폴린-1,1-다이옥사이드(1 당량)를 1,4-다이옥산/물(4:1) 중의 사이클로프로판카복실산(5-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드의 용액에 가하였다. K2CO3(2 당량) 및 PdCl2dppf(0.03 당량)를 상기 용액에 가하였다. 이어서 생성 혼합물을 오일 욕에서 90 ℃에서 N2 하에 16 시간 동안 가열하였다. 물을 가하고 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에서 증발시켰다. 최종 화합물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시킨 후에 수득하였다.
화합물 200에 대한 또 다른 경로:
4-(하이드록시메틸)페닐보론산(1.1 당량)을 1,4-다이옥산/물(4:1) 중의 사이클로프로판카복실산(5-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드의 용액에 가하였다. K2CO3(2 당량) 및 PdCl2dppf(0.03 당량)를 상기 용액에 가하였다. 이어서 생성 혼합물을 오일 욕에서 90 ℃에서 N2 하에 16 시간 동안 가열하였다. 물을 가하고 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에서 증발시켰다. 최종 화합물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
클로로폼 중의 사이클로프로판카복실산 [5-(4-하이드록시메틸-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드(1.0 당량)의 용액에 인 트라이브로마이드(1.0 당량)를 서서히 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 얼음 및 물(20 ㎖)로 급냉시키고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 생성되는 백색 잔사를 다이클로로메탄/다이에틸 에테르 2:1(20 ㎖)에서 연마하여 백색 고체로서 예상된 생성물을 제공하였다.
사이클로프로판카복실산 [5-(4-브로모메틸-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드(1 당량) 및 DIPEA(2 당량)를 N2 하에서 DCM/MeOH(5:1 v:v)에 용해시키고 티오모폴린 1,1-다이옥사이드(1.1 당량)를 적가하였다. 생성 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 시간 후에, 상기 반응이 완료되었다. 용매를 증발시켰다. 상기 화합물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 유기층들을 여과하고 증발시켰다. 최종 화합물을 EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 단리하여 목적하는 생성물을 제공하였다.
화합물 201
본 화합물을 4-(2-클로로-에틸)-3,5-다이메틸-아이속사졸을 사용하여 방법 C를 통해 제조하였다.
화합물 202
본 화합물을 3-브로모메틸-피리딘을 사용하여 방법 P를 통해 제조하였다.
화합물 203
본 화합물을 6-메톡시-피리딘-3-일아민을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 204
본 화합물을 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 205
본 화합물을 6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일아민을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 206
본 화합물을 피리딘-3-일아민을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 207
본 화합물을 티오모폴린 1,1-다이옥사이드를 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 208
본 화합물을 3-브로모메틸-피리딘을 사용하여 방법 P를 통해 제조하였다.
화합물 209
본 화합물을 4-하이드록시 피페리딘을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 210
본 화합물을 피페리딘-4-카보나이트릴을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 211:
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(2-피리딘-2-일-에틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
칼륨 3급-부톡사이드(1.3 당량)를 THF(10 ㎖/밀리몰) 중의 2-[(트라이페닐-λ5-포스파닐)-메틸]-피리미딘(1.1 당량)의 빙냉 용액에 가하였다. 생성 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 교반하고, 이어서 실온에서 추가로 30 분간 교반하였다. THF(10 ㎖/밀리몰) 중의 사이클로프로판카복실산 [8-(4-폼일-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드(1 당량)의 용액을 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 교반을 8 시간 동안 유지하였다. 이어서 상기 반응물을 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 제거하였다. 고체를 메탄올로 세척하여 표제 화합물을 69% 수율로 제공하였다.
사이클로프로판카복실산 {5-[4-((E)-2-피리딘-3-일-비닐)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드(320 ㎎, 0.84 몰)를 MeOH 10 ㎖에 용해시켰다. Pd/C(50 ㎎)를 가하고 반응물을 H2 하에서 통상 압력 하에 둔다. 상기 반응물을 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 유기 용매를 가압 하에서 제거하였다. NaHCO3 포화 용액을 생성 혼합물에 가하였다. 상기 화합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에서 제거하여 표제 화합물을 100% 수율로 제공하였다.
화합물 212
본 화합물을 4-클로로-2-플루오로-페닐아민을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 213
본 화합물을 3,3-다이메틸-모폴린을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 214
본 화합물을 시스-2,6-다이메틸-모폴린을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 215
본 화합물을 시스-2,6-다이메틸-모폴린을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 216
본 화합물을 3,3-다이메틸-모폴린을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 217
본 화합물을 (1S,4S)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 218
본 화합물을 5-사이클로프로필-2-메틸-2H-피라졸-3-일아민을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 219
본 화합물을 모폴린-4-일-피페리딘-4-일-메탄온을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 220
본 화합물을 1-피페라진-1-일-에탄온을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 221
본 화합물을 피리다진-3-일아민을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 222
본 화합물을 피리다진-3-일아민을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 223
본 화합물을 피리딘-3-일아민을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 224
본 화합물을 (4-아미노-페닐)-아세토나이트릴을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 225
본 화합물을 (2-아미노-페닐)-아세토나이트릴을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 226
본 화합물을 (4-아미노-페닐)-아세토나이트릴을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 227
본 화합물을 4-아미노-벤즈아미드를 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 228
본 화합물을 3-아미노-벤즈아미드를 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 229
본 화합물을 피리미딘-2-일아민을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 230
본 화합물을 (1S,4S)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 231
본 화합물을 2-페닐-모폴린을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 232
본 화합물을 피페리딘-4-카보나이트릴을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 233
본 화합물을 4-플루오로피페리딘을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 234
본 화합물을 4,4-다이플루오로피페리딘을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 235
본 화합물을 6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일아민을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 236
본 화합물을 6-메톡시-피리딘-3-일아민을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 237
본 화합물을 6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아민을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 238
본 화합물을 페놀을 사용하여 방법 Q를 통해 제조하였다.
화합물 239: 사이클로프로판카복실산 {5-[4-(6-시아노-피리딘-3-일)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-벤조나이트릴(1.1 당량)을 1,4-다이옥산/물(5:1) 중의, 방법 A에 의해 제조된 사이클로프로판카복실산 [5-(4-브로모-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드 용액에 가하였다. K2CO3(2 당량) 및 Pd(dppf)Cl2(0.03 당량)(dppf = 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)를 상기 용액에 가하였다. 이어서 생성 혼합물을 밀폐된 튜브에서 90 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 물을 가하고 상기 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층들을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 증발시켰다. 예비 HPLC에 의해 정제 후 최종 화합물을 수득하였다. 분석: Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7 ㎛, 2.1 ㎜ ID x 50 ㎜ L(Part No. 186002350).
화합물 240
본 화합물을 4-트라이플루오로메틸 피페리딘을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 241
본 화합물을 1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피페라진을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 242
본 화합물을 4-하이드록시-피페리딘을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 243
본 화합물을 2-피페리딘-4-일-프로판-2-올을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 244
본 화합물을 피리딘-2-일아민을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 245
본 화합물을 2,4-다이플루오로-3-메톡시-페닐아민을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 246
본 화합물을 2,6-다이플루오로-페닐아민을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 247
본 화합물을 다이에틸-피페리딘-4-일-아민을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 248
본 화합물을 2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐아민을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 249
본 화합물을 3-아미노-4-메틸-벤즈아미드를 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 250
본 화합물을 피페리딘-4-일-메탄올을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 251
본 화합물을 3-하이드록시-벤즈아미드를 사용하여 방법 Q를 통해 제조하였다.
화합물 252
본 화합물을 다이에틸-피롤리딘-3-일-아민을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 253
본 화합물을 (1R,4R)-2-에틸-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 254: 사이클로프로판카복실산 {5-[4-(3-옥소-모폴린-4-일메틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
254.1 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-벤질]-모폴린-3-온
NaH(81 ㎎, 3 당량)를 DCM 중의 모폴린-3-온 용액에 가하였다. 2-(4-브로모메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란을 상기 생성 용액에 가하고 상기 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. DCM을 증발시킨 다음 물을 첨가하였다. 상기 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 증발시켜 표제 생성물을 제공하고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
254.2 사이클로프로판카복실산 {5-[4-(3-옥소-모폴린-4-일메틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
이어서 표제 화합물을 방법 A에 의해 합성하였다.
화합물 255
본 화합물을 3-아미노-4-메톡시-벤즈아미드를 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 256
본 화합물을 2-플루오로-6-메틸-피리딘-3-일아민을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 257
본 화합물을 3,5-다이플루오로-피리딘-2-일아민을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 258
본 화합물을 4-아미노-3-플루오로-벤조나이트릴을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 259
본 화합물을 2-플루오로-4-메틸-페닐아민을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 260
본 화합물을 피롤리딘을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 261
본 화합물을 아닐린을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 262
본 화합물을 N-메틸-N-피롤리딘-3-일-아세트아미드를 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 263
본 화합물을 다이메틸-피롤리딘-3-일-아민을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 264
본 화합물을 3,3-다이플루오로-피롤리딘을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 265
본 화합물을 4-(아제티딘-3-일메톡시)-벤조나이트릴을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 266
본 화합물을 피페리딘을 사용하여 방법 U를 통해 제조하였다.
화합물 267
본 화합물을 티오모폴린 1,1-다이옥사이드를 사용하여 방법 U를 통해 제조하였다.
화합물 268:
DCM 중의 사이클로프로판카복실산 [5-(4-아미노메틸-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드(1 당량), CDI(1.1 당량) 및 Et3N(2.5 당량)을 50 ℃에서 1 시간 동안 함께 혼합하였다. 용매를 증발시키고 생성 혼합물을 DMF에 용해시켰다. N-메틸-피라진을 상기 수득된 혼합물에 가하였다. 상기 용액을 50 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응의 완료 후에 물을 첨가하고 유기 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 증발시켜 표제 생성물을 제공하고 이를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
화합물 269
THF 중의 모폴린(1 당량), CDI(1.1 당량) 및 Et3N(2.5 당량)을 환류 하에서 18 시간 동안 함께 혼합하였다. 용매를 증발시키고 생성 혼합물을 아세토나이트릴에 용해시켰다. 메틸 요오다이드를 상기 생성 용액에 가하였다. 상기 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 생성 혼합물을 DMF에 용해시켰다. 사이클로프로판카복실산 [5-(4-아미노메틸-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민(1 당량) 및 Et3N(2.5 당량)을 상기 용액에 가하고 이어서 이를 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 가하고 상기 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 증발시켜 표제 생성물을 제공하고 이를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
화합물 268
본 화합물을 사이클로부탄카보닐 클로라이드를 사용하여 방법 V를 통해 제조하였다.
화합물 269
본 화합물을 다이메틸-피페리딘-3-일-아민을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 270
본 화합물을 피페리딘-3-올을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 271
본 화합물을 3,3-다이플루오로-피롤리딘을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 272
본 화합물을 사이클로프로판카보닐 클로라이드를 사용하여 방법 V를 통해 제조하였다.
화합물 273
본 화합물을 (1,1-다이옥소-테트라하이드로티오펜-3-일)-메틸-아민을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 274
본 화합물을 피페리딘-4-카복실산 아미드를 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 275
본 화합물을 피페리딘-2-카복실산 아미드를 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 276
본 화합물을 피페리딘-3-일-메탄올을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 277
본 화합물을 피페라진-2-온을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 278
본 화합물을 4-(아제티딘-3-일옥시)-벤조나이트릴을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 279
본 화합물을 아제티딘-3-일-카밤산 3급-부틸 에스터를 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 280
본 화합물을 4-트라이플루오로메틸-피페리딘을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 281
본 화합물을 4-메톡시-피페리딘을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 282
본 화합물을 4-에톡시-피페리딘을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 283
본 화합물을 N-아제티딘-3-일-N-메틸-아세트아미드를 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 284
방법 A에 의해 제조된 조 사이클로프로판카복실산 [5-(4-브로모-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드(1.0 당량)를 무수 1,4-다이옥산(1 ㎖) 중의 4-(아제티딘-3-일옥시메틸)-벤조나이트릴(1.2 당량) 및 칼륨 3급-부톡사이드(2.0 당량)와 함께 혼합하였다. 상기 혼합물을 80 ℃에서 질소 하에 교반하였다. 그 후에, 무수 1,4-다이옥산(1 ㎖) 중의 Pd(OAc)2(0.1 당량) 및 BINAP(0.1 당량)를 주사기로 상기 반응 혼합물에 가하였다. 상기 반응물을 밤새 교반하였다. LCMS는 목적하는 생성물의 존재를 보였다. 상기 혼합물을 여과하고 예비 HPLC 정제시켜 순수한 생성물을 제공하였다.
화합물 285
본 화합물을 다이에틸-피롤리딘-3-일-아민을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 286
본 화합물을 4-페닐-피페리딘-4-올을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 287
본 화합물을 N-아제티딘-3-일-아세트아미드를 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 288
방법 A에 의해 제조된 조 사이클로프로판카복실산 [5-(4-브로모-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드(1.0 당량)를 무수 1,4-다이옥산(1 ㎖) 중의 아제티딘-3-카보나이트릴(1.2 당량) 및 칼륨 3급-부톡사이드(2.0 당량)와 함께 혼합하였다. 상기 혼합물을 80 ℃에서 질소 하에 교반하였다. 그 후에, 무수 1,4-다이옥산(1 ㎖) 중의 Pd(OAc)2(0.1 당량) 및 BINAP(0.1 당량)를 주사기로 상기 반응 혼합물에 가하였다. 상기 반응물을 밤새 교반하였다. LCMS는 목적하는 생성물의 존재를 보였다. 상기 혼합물을 여과하고 예비 HPLC 정제시켜 순수한 생성물을 제공하였다.
화합물 289
본 화합물을 다이메틸-피롤리딘-3-일-아민을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 290
본 화합물을 피페리딘-1-일-피페리딘-3-일-메탄온을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 291
본 화합물을 아제티딘-3-일-다이메틸-아민을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 292
본 화합물을 3-(피페리딘-4-일메톡시)-피리딘을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 293
본 화합물을 4-메톡시-피페리딘을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 294
본 화합물을 4-에톡시-피페리딘을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 295
본 화합물을 피페리딘-3-카복실산을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 296
본 화합물을 N-피페리딘-3-일-아세트아미드를 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 297
본 화합물을 5-클로로메틸-피리딘-2-카보나이트릴을 사용하여 방법 P를 통해 제조하였다.
화합물 298
본 화합물을 아제티딘-3-일메틸-다이메틸-아민을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 299
본 화합물을 아제티딘-3-카복실산 다이메틸아미드를 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 300
본 화합물을 4-피페리딘-4-일-모폴린을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 301
본 화합물을 (4-하이드록시-페닐)-아세토나이트릴을 사용하여 방법 Q를 통해 제조하였다.
화합물 302
본 화합물을 아이속사졸-3-일아민을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 303
본 화합물을 아제티딘-3-카보나이트릴을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 304
본 화합물을 1,1-다이옥소-테트라하이드로티오펜-3-일아민을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 305
본 화합물을 (S)-피롤리딘-3-올을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 306
본 화합물을 2-아미노-벤즈아미드를 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 307
본 화합물을 (R)-피롤리딘-3-올을 사용하여 방법을 통해 제조하였다.
화합물 308
DCM 중의 사이클로프로판카복실산 [5-(4-아미노메틸-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드(1 당량), CDI(1.1 당량) 및 Et3N(2.5 당량)을 50 ℃에서 1 시간 동안 함께 혼합하였다. 용매를 증발시키고 생성 혼합물을 DMF에 용해시켰다. N-메틸-피라진을 상기 수득된 용액에 가하였다. 상기 용액을 50 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응의 완료 후에 물을 가하고 유기상을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 증발시켜 표제 생성물을 제공하고 이를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
화합물 309
THF 중의 모폴린(1 당량), CDI(1.1 당량) 및 Et3N(2.5 당량)을 환류 하에서 18 시간 동안 함께 혼합하였다. 용매를 증발시키고 생성 혼합물을 아세토나이트릴에 용해시켰다. 메틸 요오다이드를 상기 생성 용액에 가하였다. 상기 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 생성 혼합물을 DMF에 용해시켰다. 사이클로프로판카복실산 [5-(4-아미노메틸-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드(1 당량) 및 Et3N(2.5 당량)을 상기 용액에 가하고 이어서 이를 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 가하고 상기 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공 하에서 증발시켜 표제 생성물을 제공하고 이를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
화합물 310
본 화합물을 피페리딘-4-일-카밤산 3급-부틸 에스터를 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 311
본 화합물을 피페라진-2-온을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 312
본 화합물을 사이클로프로필아민을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 313
본 화합물을 3-하이드록시-피페리딘을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 314
본 화합물을 3,3-다이메틸아제티딘을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 315
본 화합물을 3,4-다이플루오로-아제티딘을 사용하여 방법 J를 통해 제조하였다.
화합물 316
본 화합물을 피리딘-3-일아민을 사용하여 방법 U를 통해 제조하였다.
화합물 317
본 화합물을 3,3-다이플루오로-아제티딘을 사용하여 방법 U를 통해 제조하였다.
화합물 318
본 화합물을 아제티딘을 사용하여 방법 U를 통해 제조하였다.
화합물 319
본 화합물을 4-트라이플루오로메틸-피페리딘을 사용하여 방법 U를 통해 제조하였다.
화합물 320
본 화합물을 4,5-다이메틸 피페리딘을 사용하여 방법 U를 통해 제조하였다.
화합물 321
본 화합물을 3-메톡시-아제티딘을 사용하여 방법 U를 통해 제조하였다.
화합물 322
본 화합물을 N-아제티딘-3-일-아세트아미드를 사용하여 방법 U를 통해 제조하였다.
화합물 323
본 화합물을 N-피페리딘-4-일-아세트아미드를 사용하여 방법 U를 통해 제조하였다.
화합물 324
본 화합물을 아제티딘-3-카복실산 다이메틸아미드를 사용하여 방법 U를 통해 제조하였다.
화합물 325
본 화합물을 4-(아제티딘-3-일옥시메틸)-벤조나이트릴을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 326
본 화합물을 4-아제티딘-3-일-모폴린을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 327
본 화합물을 아제티딘-3-일-다이메틸-아민을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 328
본 화합물을 아제티딘-3-카보나이트릴을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 329
본 화합물을 아제티딘-3-일메틸-다이메틸-아민을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 330
본 화합물을 3,3-다이메틸-아제티딘을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
화합물 331
본 화합물을 1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아민을 사용하여 방법 B를 통해 제조하였다.
본 발명에 개시된 합성 방법에 따라 제조되었거나 제조될 수 있는 예시적인 화합물들을 하기 표 I에 나타낸다. 본 발명의 일부 전형적인 화합물들의 NMR 스펙트럼 데이터를 표 II에 제공한다.
[표 I]
[표 II]
본 발명의 전형적인 화합물들의 NMR 데이터
생물학적
실시예
실시예
1 - 시험관 내 분석
실시예
1.1
JAK1
억제 분석
재조합 인간 JAK1 촉매 도메인(아미노산 850-1154; 카탈로그 번호 08-144)을 카르나 바이오사이언스(Carna Bioscience)로부터 구입하였다. 10 ng의 JAK1을 폴리프로필렌 96-웰 플레이트(Greiner, V-바닥) 중에서, 총 25 ㎕의 부피로, 5 ㎕ 시험 화합물 또는 비히클(DMSO, 1% 최종 농도)의 존재 또는 부재 하에 키나제 반응 완충액(15 mM 트리스-HCl pH 7.5, 1 mM DTT, 0.01% 트윈-20, 10 mM MgCl2, 2 μM 비-방사성 ATP, 0.25 μCi 33P-감마-ATP(GE Healthcare, 카탈로그 번호 AH9968) 최종 농도) 중의 12.5 ㎍의 폴리GT 기질(Sigma 카탈로그 번호 P0275)과 함께 배양하였다. 30 ℃에서 45 분 후에, 150 mM 인산 25 ㎕/웰을 가하여 반응을 중지시켰다. 종결된 키나제 반응물을 모두 세포 수확기(Perkin Elmer)를 사용하여, 미리 세척한(75 mM 인산) 96 웰 필터 플레이트(Perkin Elmer 카탈로그 번호 6005177)로 옮겼다. 플레이트를 웰당 300 ㎕의 75 mM 인산 용액으로 6 회 세척하고 상기 플레이트의 바닥을 밀봉시켰다. 40 ㎕/웰의 마이크로신트(Microscint)-20을 가하고, 상기 플레이트의 상부를 밀봉하고 탑카운트(Topcount)(Perkin Elmer)를 사용하여 판독을 수행하였다. 비히클의 존재 하에서 수득한 분당 카운트(cpm)로부터 양성 대조군 억제제(10 μM 스타우로스포린)의 존재 하에서 수득한 cpm을 감하여 키나제 활성을 계산하였다. 상기 활성을 억제하는 시험 화합물의 능력을 하기와 같이 측정하였다:
억제 퍼센트 = ((시험 화합물이 존재하는 샘플에 대해 측정된 cpm - 양성 대조군 억제제를 갖는 샘플에 대해 측정된 cpm)/(비히클 존재 하에서 측정된 cpm - 양성 대조군 억제제를 갖는 샘플에 대해 측정된 cpm)) x 100%.
상기 JAK1 분석에서 용량-반응 효과의 시험 및 각 화합물에 대한 IC50의 계산이 가능하도록 상기 화합물들에 대한 일련의 용량 희석물을 제조하였다. 각각의 화합물을 20 μM의 농도에 이어서 1/3의 일련의 희석, 8 개의 점(20 μM - 6.67 μM - 2.22 μM - 740 nM - 247 nM - 82 nM - 27 nM - 9 nM)에서 1% DMSO의 최종 농도로 통상적으로 시험하였다. 상기 일련의 화합물의 효능이 증가했을 때, 더 희석하고/하거나 최고 농도를 낮추었다(예를 들어 5 μM, 1 μM).
반-정량 점수:
[표 III]
화합물들의 JAK1 IC50 값
실시예
1.2
JAK2
억제 분석
재조합 인간 JAK2 촉매 도메인(아미노산 808-1132; 카탈로그 번호 PV4210)을 인비트로젠(Invitrogen)으로부터 구입하였다. 0.025 mU의 JAK2를 폴리프로필렌 96-웰 플레이트(Greiner, V-바닥) 중에서, 총 25 ㎕의 부피로, 5 ㎕ 시험 화합물 또는 비히클(DMSO, 1% 최종 농도)의 존재 또는 부재 하에 키나제 반응 완충액(15 mM MOPS pH 7.5, 9 mM MgAc, 0.0 mM EDTA, 0.06% Brij 및 0.6 mM DTT, 1 μM 비-방사성 ATP, 0.25 μCi 33P-감마-ATP(GE Healthcare, 카탈로그 번호 AH9968) 최종 농도) 중의 2.5 ㎍의 폴리GT 기질(Sigma 카탈로그 번호 P0275)과 함께 배양하였다. 30 ℃에서 90 분 후에, 150 mM 인산 25 ㎕/웰을 가하여 반응을 중지시켰다. 종결된 키나제 반응물을 모두 세포 수확기(Perkin Elmer)를 사용하여, 미리 세척한(75 mM 인산) 96 웰 필터 플레이트(Perkin Elmer 카탈로그 번호 6005177)로 옮겼다. 플레이트를 웰당 300 ㎕의 75 mM 인산 용액으로 6 회 세척하고 상기 플레이트의 바닥을 밀봉시켰다. 40 ㎕/웰의 마이크로신트-20을 가하고, 상기 플레이트의 상부를 밀봉하고 탑카운트(Perkin Elmer)를 사용하여 판독을 수행하였다. 비히클의 존재 하에서 수득한 분당 카운트(cpm)로부터 양성 대조군 억제제(10 μM 스타우로스포린)의 존재 하에서 수득한 cpm을 감하여 키나제 활성을 계산하였다. 상기 활성을 억제하는 시험 화합물의 능력을 하기와 같이 측정하였다:
억제 퍼센트 = ((시험 화합물이 존재하는 샘플에 대해 측정된 cpm - 양성 대조군 억제제를 갖는 샘플에 대해 측정된 cpm)/(비히클 존재 하에서 측정된 cpm - 양성 대조군 억제제를 갖는 샘플에 대해 측정된 cpm)) x 100%.
상기 JAK2 분석에서 용량-반응 효과의 시험 및 각 화합물에 대한 IC50의 계산이 가능하도록 상기 화합물들에 대한 일련의 용량 희석물을 제조하였다. 각각의 화합물을 20 μM의 농도에 이어서 1/3의 일련의 희석, 8 개의 점(20 μM - 6.67 μM - 2.22 μM - 740 nM - 247 nM - 82 nM - 27 nM - 9 nM)에서 1% DMSO의 최종 농도로 통상적으로 시험하였다. 상기 일련의 화합물의 효능이 증가했을 때, 더 희석하고/하거나 최고 농도를 낮추었다(예를 들어 5 μM, 1 μM).
반-정량 점수:
[표 IV]
화합물들의 JAK2 IC50 값
실시예
1.3
JAK3
억제 분석
재조합 인간 JAK3 촉매 도메인(아미노산 781-1124; 카탈로그 번호 PV3855)을 인비트로젠으로부터 구입하였다. 0.025 mU의 JAK3를 폴리프로필렌 96-웰 플레이트(Greiner, V-바닥) 중에서, 총 25 ㎕의 부피로, 5 ㎕ 시험 화합물 또는 비히클(DMSO, 1% 최종 농도)의 존재 또는 부재 하에 키나제 반응 완충액(25 mM 트리스 pH 7.5, 0.5 mM EGTA, 0.5 mM Na3VO4, 5 mM b-글리세로포스페이트, 0.01% 트리톤 X-100, 1 μM 비-방사성 ATP, 0.25 μCi 33P-감마-ATP(GE Healthcare, 카탈로그 번호 AH9968) 최종 농도) 중의 2.5 ㎍의 폴리GT 기질(Sigma 카탈로그 번호 P0275)과 함께 배양하였다. 30 ℃에서 105 분 후에, 150 mM 인산 25 ㎕/웰을 가하여 반응을 중지시켰다. 종결된 키나제 반응물을 모두 세포 수확기(Perkin Elmer)를 사용하여, 미리 세척한(75 mM 인산) 96 웰 필터 플레이트(Perkin Elmer 카탈로그 번호 6005177)로 옮겼다. 플레이트를 웰당 300 ㎕의 75 mM 인산 용액으로 6 회 세척하고 상기 플레이트의 바닥을 밀봉시켰다. 40 ㎕/웰의 마이크로신트-20을 가하고, 상기 플레이트의 상부를 밀봉하고 탑카운트(Perkin Elmer)를 사용하여 판독을 수행하였다. 비히클의 존재 하에서 수득한 분당 카운트(cpm)로부터 양성 대조군 억제제(10 μM 스타우로스포린)의 존재 하에서 수득한 cpm을 감하여 키나제 활성을 계산하였다. 상기 활성을 억제하는 시험 화합물의 능력을 하기와 같이 측정하였다:
억제 퍼센트 = ((시험 화합물이 존재하는 샘플에 대해 측정된 cpm - 양성 대조군 억제제를 갖는 샘플에 대해 측정된 cpm)/(비히클 존재 하에서 측정된 cpm - 양성 대조군 억제제를 갖는 샘플에 대해 측정된 cpm)) x 100%.
상기 JAK3 분석에서 용량-반응 효과의 시험 및 각 화합물에 대한 IC50의 계산이 가능하도록 상기 화합물들에 대한 일련의 용량 희석물을 제조하였다. 각각의 화합물을 20 μM의 농도에 이어서 1/3의 일련의 희석, 8 개의 점(20 μM - 6.67 μM - 2.22 μM - 740 nM - 247 nM - 82 nM -27 nM - 9 nM)에서 1% DMSO의 최종 농도로 통상적으로 시험하였다. 상기 일련의 화합물의 효능이 증가했을 때, 더 희석하고/하거나 최고 농도를 낮추었다(예를 들어 5 μM, 1 μM).
반-정량 점수:
(N/A - 입수할 수 없음)
[표 V]
화합물들의 JAK3 IC50 값
실시예
1.4
TYK2
억제 분석
재조합 인간 TYK2 촉매 도메인(아미노산 871-1187; 카탈로그 번호 08-147)을 카르나 바이오사이언스로부터 구입하였다. 5 ng의 TYK2를 폴리프로필렌 96-웰 플레이트(Greiner, V-바닥) 중에서, 총 25 ㎕의 부피로, 5 ㎕ 시험 화합물 또는 비히클(DMSO, 1% 최종 농도)의 존재 또는 부재 하에 키나제 반응 완충액(25 mM Hepes pH 7.5, 100 mM NaCl, 0.2 mM Na3VO4, 0.1% NP-40, 0.1 μM 비-방사성 ATP, 0.125 μCi 33P-감마-ATP(GE Healthcare, 카탈로그 번호 AH9968) 최종 농도) 중의 12.5 ㎍의 폴리GT 기질(Sigma 카탈로그 번호 P0275)과 함께 배양하였다. 30 ℃에서 90 분 후에, 150 mM 인산 25 ㎕/웰을 가하여 반응을 중지시켰다. 종결된 키나제 반응물을 모두 세포 수확기(Perkin Elmer)를 사용하여, 미리 세척한(75 mM 인산) 96 웰 필터 플레이트(Perkin Elmer 카탈로그 번호 6005177)로 옮겼다. 플레이트를 웰당 300 ㎕의 75 mM 인산 용액으로 6 회 세척하고 상기 플레이트의 바닥을 밀봉시켰다. 40 ㎕/웰의 마이크로신트-20을 가하고, 상기 플레이트의 상부를 밀봉하고 탑카운트(Perkin Elmer)를 사용하여 판독을 수행하였다. 비히클의 존재 하에서 수득한 분당 카운트(cpm)로부터 양성 대조군 억제제(10 μM 스타우로스포린)의 존재 하에서 수득한 cpm을 감하여 키나제 활성을 계산하였다. 상기 활성을 억제하는 시험 화합물의 능력을 하기와 같이 측정하였다:
억제 퍼센트 = ((시험 화합물이 존재하는 샘플에 대해 측정된 cpm - 양성 대조군 억제제를 갖는 샘플에 대해 측정된 cpm)/(비히클 존재 하에서 측정된 cpm - 양성 대조군 억제제를 갖는 샘플에 대해 측정된 cpm)) x 100%.
상기 TYK2 분석에서 용량-반응 효과의 시험 및 각 화합물에 대한 IC50의 계산이 가능하도록 상기 화합물들에 대한 일련의 용량 희석물을 제조하였다. 각각의 화합물을 20 μM의 농도에 이어서 1/3의 일련의 희석, 8 개의 점(20 μM - 6.67 μM - 2.22 μM - 740 nM - 247 nM - 82 nM -27 nM - 9 nM)에서 1% DMSO의 최종 농도로 통상적으로 시험하였다. 상기 일련의 화합물의 효능이 증가했을 때, 더 희석하고/하거나 최고 농도를 낮추었다(예를 들어 5 μM, 1 μM).
반-정량 점수:
N/A 입수할 수 없음
[표 VI]
화합물들의 TYK2 IC50 값
실시예
2. 세포 분석
실시예
2.1
JAK
-
STAT
신호전달 분석:
HeLa 세포를 10% 열 불활성화된 송아지 태아 혈청, 100 U/㎖ 페니실린 및 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신을 함유하는 둘베코의 변형된 이글 배지(DMEM)에서 유지시켰다. HeLa 세포를 70% 감염 융합률로 사용하였다. 87 ㎕ 세포 배양 배지 중의 20,000 세포를, 96-웰 플레이트 포맷으로 웰당 형질감염 시약으로서 0.32 ㎕ 제트-PEI(Polyplus)를 사용하여 40 ng pSTAT1(2)-루시페라제 리포터(Panomics), 내부 대조용 리포터로서 8 ng의 LacZ 리포터 및 52 ng의 pBSK로 일시 형질감염시켰다. 37 ℃, 10% CO2에서 밤새 배양 후에, 형질감염 배지를 제거하였다. 75 ㎕의 DMEM + 1.5% 열 불활성화된 송아지 태아 혈청을 가하였다. 15 ㎕의 화합물을 6.7 배 농도로 60 분간 가하고 이어서 10 ㎕의 인간 OSM(Peprotech)을 33 ng/㎖의 최종 농도로 가하였다.
모든 화합물을 20 μM의 농도부터 출발하고 이어서 1/3의 일련의 희석, 총 8 개 용량(20 μM - 6.6 μM - 2.22 μM - 740 nM - 250 nM - 82 nM - 27 nM - 9 nM)에서 0.2% DMSO의 최종 농도로 중복 시험하였다.
37 ℃, 10% CO2에서 밤새 배양 후, 세포를 100 ㎕ 용해 완충액/웰(PBS, 0.9 mM CaCl2, 0.5 mM MgCl2, 5% 트레할로스, 0.025% 터지톨 NP9, 0.15% BSA)에 용해시켰다.
세포 용해물 40 ㎕를 사용하여, 20 분간 βGal 용액 180 ㎕(30 ㎕ ONPG 4 ㎎/㎖ + 150 ㎕ β-갈락토시다제 완충액(0.06 M Na2HPO4, 0.04 M NaH2PO4, 1 mM MgCl2))을 가하여 β-갈락토시다제 활성을 판독하였다. 1M Na2CO3 50 ㎕를 가하여 상기 반응을 중지시켰다. 405 ㎚에서 흡광도를 판독하였다.
엔비젼(Envision)(Perkin Elmer) 상에서, 제조사(Perkin Elmer)에 의해 개시된 바와 같이 40 ㎕ 세포 용해물 + 40 ㎕의 스테디라이트(Steadylite)(등록상표)를 사용하여 루시페라제 활성을 측정하였다.
10 μM의 범-JAK 억제제를 양성 대조군(100% 억제)으로서 사용하였다. 음성 대조군으로서 0.5% DMSO(0% 억제)를 사용하였다. 상기 양성 및 음성 대조군을 사용하여 z' 및 '억제 퍼센트'(PIN) 값을 계산하였다.
억제 퍼센트 = ((비히클 존재 하에서 측정된 형광 - 시험 화합물이 존재하는 샘플에 대해 측정된 형광)/(비히클 존재 하에서 측정된 형광 - 촉발제 부재 샘플에 대해 측정된 형광)) x 100%.
PIN 값을 용량-반응에서 시험된 화합물에 대해 플롯팅하고 EC50 값을 이끌어 냈다.
[표 VII]
화합물의
STAT
신호전달
EC
50
값
실시예
2.2
OSM
/
IL
-1β 신호전달 분석
OSM 및 IL-1β는 인간 연골육종 세포 주 SW1353에서 MMP13 수준을 상승적으로 상향조절하는 것으로 나타났다. 상기 세포를 96 웰 플레이트에 37 ℃, 5% CO2에서 배양한 10%(v/v) FBS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신(InVitrogen)을 함유하는 120 ㎕ 부피의 DMEM(Invitrogen)에서 15,000 세포/웰로 시딩하였다. 세포를 2% DMSO가 있는 M199 배지 중의 화합물 15 ㎕로 예비배양한 후 1 시간째에 15 ㎕ OSM 및 IL-1β로 촉발시켜 25 ng/㎖ OSM 및 1 ng/㎖ IL-1β에 도달하고, MMP13 수준을 촉발 후 48 시간째에 처리된 배지에서 측정하였다. MMP13 활성을 항체 포획 활성 분석을 사용하여 측정하였다. 이를 위해서, 384 웰 플레이트(NUNC, 460518, MaxiSorb black)를 4 ℃에서 24 시간 동안 1.5 ㎍/㎖ 항-인간 MMP13 항체(R&D Systems, MAB511) 35 ㎕로 코팅하였다. 상기 웰을 PBS + 0.05% 트윈으로 2 회 세척한 후에, 나머지 결합 부위를 4 ℃에서 24 시간 동안 PBS 중의 5% 무지방 분유(Santa Cruz, sc-2325, Blotto) 100 ㎕로 차단하였다. 이어서, 상기 웰을 PBS + 0.05% 트윈으로 2 회 세척하고 100 배 희석된 차단 완충액 중에 MMP13을 함유하는 배양 상등액의 1/10 희석액 35 ㎕를 가하고 실온에서 4 시간 동안 배양하였다. 이어서 상기 웰을 PBS + 0.05% 트윈으로 2 회 세척한 다음 1.5 mM 4-아미노페닐머큐릭 아세테이트(APMA)(Sigma, A9563) 용액 35 ㎕를 첨가하고 37 ℃에서 1 시간 동안 배양하여 MMP13을 활성화시켰다. 상기 웰을 다시 PBS + 0.05% 트윈으로 세척하고 MMP13 기질(Biomol, P-126, OmniMMP 형광 기질) 35 ㎕를 가하였다. 37 ℃에서 24 시간 배양 후 상기 전환된 기질의 형광을 퍼킨 엘머 왈락 엔비젼(Perkin Elmer Wallac EnVision) 2102 다중표지 판독기(파장 여기: 320 ㎚, 파장 방출: 405 ㎚)에서 측정하였다.
억제 퍼센트 = ((비히클 존재 하에서 측정된 형광 - 시험 화합물이 존재하는 샘플에 대해 측정된 형광)/(비히클 존재 하에서 측정된 형광 - 촉발제 부재 샘플에 대해 측정된 형광)) x 100%.
[표 VIII]
화합물의
MMP13
EC
50
값
실시예
2.3
PBL
증식 분석
인간 말초 혈액 림프구(PBL)를 IL-2로 자극하고 증식을 BrdU 결합 분석을 사용하여 측정하였다. 상기 PBL을 먼저 72 시간 동안 PHA로 자극하여 IL-2 수용체를 유도하고, 24 시간 동안 굶겨 세포증식을 중단시킨 다음 추가로 72 시간(24 시간 BrdU 표지화 포함) 동안 IL-2 자극하였다. 세포를 시험 화합물과 함께 1 시간 예비배양한 후에 IL-2를 첨가하였다. 세포를 10%(v/v) FBS를 함유하는 RPMI 1640 중에서 배양하였다.
실시예
3. 생체 내 모델
실시예
3.1
CIA
모델
3.1.1 물질
완전 프로인트 항원보강제(CFA) 및 불완전 프로인트 항원보강제(IFA)를 디프코(Difco)로부터 구입하였다. 소 콜라겐 유형 II(CII), 리포폴리사카라이드(LPS), 및 엔브렐(Enbrel)을 각각 콘드렉스(Chondrex)(Isle d'Abeau, France); 시그마( Sigma)(P4252, L'Isle d'Abeau, France), 와이예트(Whyett)(25 ㎎ 주사가능한 주사기, France), 아크로스 오가닉스(Acros Organics)(Palo Alto, CA)로부터 수득하였다. 사용된 다른 모든 시약들은 시약 등급이며 모든 용매는 분석 등급을 가졌다.
3.1.2 동물
다크 아구티 래트(수컷, 7 내지 8 주된 것)를 할란 레보라토리즈(Harlan Laboratories)(Maison-Alfort, France)로부터 수득하였다. 래트를 12 시간 명/암 주기(0700-1900)로 유지시켰다. 온도를 22 ℃에서 유지시키고, 음식과 물을 임의로 제공하였다.
3.1.3 콜라겐 유발시킨 관절염(CIA)
실험 하루 전에, CII 용액(2 ㎎/㎖)을 0.05M 아세트산으로 제조하고 4 ℃에서 보관하였다. 면역화 직전에, 동 분량의 항원보강제(IFA) 및 CII를 빙수 욕에서 예냉된 유리병 중에서 균질화기에 의해 혼합하였다. 유화액이 형성되지 않는 경우 여분의 항원보강제 및 연장된 균질화가 필요할 수도 있다. 0.2 ㎖의 상기 유화액을 1일째에 각 래트의 꼬리 맨 아랫부분에 피 내 주사하고, 2차 추가접종 피 내 주사(CFA 0.1 ㎖ 염수 중의 CII 용액 2 ㎎/㎖)를 9일째에 수행하였다. 상기 면역화 방법을 공개된 방법들로부터 변형시켰다(Sims NA et al., (2004) 졸레드로닉산에 의한 파골세포 표적화는 콜라겐-유발시킨 관절염에서 골 파괴를 방지한다, Arthritis Rheum. 50 2338-2346; Jou et al., 2005).
3.1.4 연구 디자인
시험 화합물의 치료 효과를 래트 CIA 모델에서 시험하였다. 래트를 동등한 그룹으로 랜덤하게 나누고 각 그룹에 10 마래의 래트를 포함시켰다. 모든 래트를 1일째에 면역화하고 9일째에 추가접종하였다. 치료 투여를 16일부터 30일까지 지속시켰다. 음성 대조군을 비히클(MC 0.5%)로 처리하고 양성 대조군은 엔브렐(10 ㎎/㎏, 3x주, s.c.)로 처리하였다. 관심 화합물들을 전형적으로 3 회 용량, 예를 들어 3, 10, 30 ㎎/㎏, p.o로 시험하였다.
3.1.5 관절염의 임상 평가
관절염을 문헌[Khachigian 2006, Lin et al 2007] 및 [Nishida et al. 2004]의 방법에 따라 기록하였다. 4 개의 각 앞발의 종창을 하기와 같은 관절염 점수로 순위를 매겼다: 0 - 증상 없음; 1 - 관절, 예를 들어 발목 또는 손목의 한 가지 유형의 순하지만, 뚜렷한 발적 및 종창, 또는 감염된 손 발가락의 수와 상관없이, 개별적인 손 발가락으로 제한된 명백한 발적 및 종창; 2 - 관절의 2 가지 이상 유형의 보통의 발적 및 종창; 3 - 손 발가락을 포함한 전체 발의 심한 발적 및 종창; 4 - 다수의 관절을 포함한 최대로 염증을 일으킨 사지(동물당 최대의 누적 임상 관절염 점수 16)(Nishida et al., 2004).
3.1.6 관절염 발병 후 체중 변화(%)
임상적으로, 체중 손실은 관절염과 관련이 있다(Shelton et al., 2005; Argiles et al., 1998; Rall, 2004; Walsmith et al., 2004). 따라서, 관절염 발병 후 체중 변화를 상기 래트 모델에서 치료 효과를 평가하기 위한 불특정 종점으로서 사용할 수 있다. 상기 관절염 발병 후 체중 변화(%)를 하기와 같이 계산하였다:
마우스: (체중(6주) - 체중(5주))/체중(5주) x 100%
래트: (체중(4주) - 체중(3주))/체중(3주) x 100%
3.1.7 방사선학
X-선 사진을 각각의 개별적인 동물의 뒷발로부터 촬영하였다. 랜덤한 블라인드 확인 번호를 각 사진에 할당하고, 골 미란의 중증도를 하기와 같이 방사선학적 라르센 득점 시스템을 사용한 2 개의 독립적인 점수에 의해 등급을 매겼다: 0 - 완전한 골 윤곽과 정상적인 관절 공간을 갖는 정상적인 상태; 1 - 임의의 하나 또는 2 개의 가벼운 골 미란을 나타내는 외부 척골을 갖는 약간 비정상적인 상태; 2 - 임의의 3 내지 5 개의 골 미란을 나타내는 외부 척골을 갖는 뚜렷한 초기 비정상적인 상태; 3 - 임의의 하나 또는 2 개의 뚜렷한 골 미란을 나타내는 외부 척골뿐만 아니라 모든 외부 척골을 갖는 중간 파괴적인 비정상 상태; 4 - 뚜렷한 골 미란을 나타내는 모든 척골 및 하나 이상의 완전히 미란되어 부분적으로 보존된 일부 골 관절 윤곽을 남기는 내부 척골 관절을 갖는 중증의 파괴적인 비정상 상태; 5 - 골 윤곽이 없는 절단 비정상 상태. 상기 득점 시스템은 문헌[Salvemini et al., 2001; Bush et al., 2002; Sims et al., 2004; Jou et al., 2005]의 변형이다.
3.1.8 조직학
방사선학 분석 후, 마우스의 뒷발을 10% 포스페이트-완충된 포르말린(pH 7.4)에 고정시키고, 미세 조직학을 위해 빠른 골 칼슘제거제(Laboratories Eurobio)로 칼슘을 제거하고 파라핀에 묻었다. 상기 관절염 관절의 광범위한 평가를 확실히 하기 위해서, 4 개 이상의 일련의 구획(5 ㎛ 두께)을 절단하고 일련의 각 구획들의 사이를 100 ㎛로 하였다. 상기 구획들을 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 염색하였다. 활액 염증 및 뼈 및 연골 손상에 대한 조직학적 검사를 이중 맹검법으로 수행하였다. 각각의 발에서, 4 개의 매개변수를 4-점 등급으로 평가하였다. 상기 매개변수들은 세포 침윤, 판누스 중증도, 연골 미란 및 골 미란이었다. 득점을 하기와 같이 수행하였다: 1 - 정상, 2 - 순함, 3 - 보통, 4 - 현저함. 이들 4 개의 점수를 합산하고 추가적인 점수, 즉 'RA 총점'으로 나타내었다.
3.1.9 종골(발꿈치 뼈)의 미세 컴퓨터 단층촬영(μCT) 분석
RA에서 관찰된 골 퇴화는 특히 겉질 뼈에서 발생하며 μCT 분석에 의해 밝힐 수 있다(Sims NA et al., 2004; Oste L et al., ECTC Montreal 2007). 상기 종골의 스캐닝 및 3D 재건 후에, 골 퇴화를 상기 뼈의 종 방향 축에 수직으로 인실리코 단리한, 슬라이드당 존재하는 구별되는 물체의 수로서 측정하였다. 퇴화된 뼈가 많을수록, 측정되는 구별되는 물체가 많다. 상기 종골을 따라 고르게 분포된(약 10.8 ㎛로 이격됨) 1000 개의 슬라이스를 분석한다.
3.1.10 결과
하기의 화합물들은 래트 CIA 연구에서 수행된 모든 정보판독에서 효능이 있었으며, 상기 정보판독 중 여러 개에서 통계학적 유의수준을 갖는다: 18, 37, 145, 176, 200, 215 및 330.
실시예
3.2 패혈증 쇼크 모델
리포폴리사카라이드(LPS)의 주사는 용해성 종양 괴사 인자(TNF-α)의 말초 혈관 내로의 빠른 방출을 유도한다. 상기 모델을 사용하여 생체 내 TNF 방출의 가망 있는 차단제들을 분석한다.
그룹당 6 마리의 BALB/cJ 암컷 마우스(20 g)를 1 회 목적하는 용량으로 처리한다, po. 30 분 후에, LPS(15 ㎍/㎏; 이 콜라이 혈청형 0111:B4)를 ip 주사한다. 90 분 후에, 마우스를 안락사시키고 채혈한다. 순환하는 TNF 알파 수준을 상업적으로 입수할 수 있는 ELISA 키트를 사용하여 측정한다. 덱사메타손(5 ㎍/㎏)을 표준 소염 화합물로서 사용한다. 선택된 화합물들을 1 회 또는 수 회 용량, 예를 들어 3 및/또는 10 및/또는 30 ㎎/㎏, po에서 시험한다.
하기의 화합물들은 30 ㎎/㎏, po에서 통계학적으로 유의수준의 TNF 방출 감소(>50%)를 나타내었다: 12, 18, 36, 37, 52, 60, 74, 125, 148, 176, 197, 200, 207, 208, 215 및 229.
실시예
3.3
MAB
모델
상기 MAB 모델은 치료제에 의한 RA-형 염증 반응의 변화에 대한 빠른 평가를 허용한다(Kachigian LM. Nature Protocols(2006) 2512-2516: 콜라겐 항체-유발된 관절염). DBA/J 마우스에게 콜라겐 II에 대한 mAb의 칵테일을 iv 주사하였다. 1일 후에, 화합물 처리를 개시하였다(비히클: 10% (v/v) HPβCD). 3일 후에, 마우스에게 LPS(50 ㎍/마우스)를 ip 주사하여, 염증을 빨리 발병시켰다. 상기 mAb 주사 후 10일까지 화합물 처리를 계속하였다. 앞발 종창을 측정하고 각 발의 임상 점수를 기록하여 염증을 판독하였다. 사지의 누적된 임상 관절염 점수로 염증의 중증도를 나타내었다. 득점 시스템을 0 내지 4의 등급으로 각 수족에 적용하며, 이때 4는 가장 심한 염증이다.
0 증상 없음
1 관절, 예를 들어 발목 또는 손목의 한 가지 유형의 순하지만, 뚜렷한 발적 및 종창, 또는 감염된 손 발가락의 수와 상관없이, 개별적인 손 발가락으로 제한된 명백한 발적 및 종창
2 관절의 2 가지 이상 유형의 보통의 발적 및 종창
3 손 발가락을 포함한 전체 발의 심한 발적 및 종창
4 다수의 관절을 포함한 최대로 염증을 일으킨 사지.
30 ㎎/㎏으로 po 투여된 하기의 화합물들은 30 ㎎/㎏에서 통계학적 유의수준을 갖는 임상 점수를 감소시켰고 30 ㎎/㎏ 용량에서 염증을 현저하게 감소시켰다: 36, 37, 176.
실시예
3.4 종양학 모델
JAK2-유발된 골수증식성 질병에 대한 소 분자들의 효능을 확인하기 위한 시험관 내 및 생체 내 모델이 문헌[Wernig et al. Cancer Cell 13, 311, 2008] 및 [Geron et al. Cancer Cell 13, 321, 2008]에 개시되어 있다.
실시예
3.5 마우스
IBD
모델
IBD에 대한 소 분자들의 효능을 확인하기 위한 시험관 내 및 생체 내 모델이 문헌[Wirtz et al. 2007]에 개시되어 있다.
실시예
3.6 마우스 천식 모델
천식에 대한 소 분자들의 효능을 확인하기 위한 시험관 내 및 생체 내 모델이 문헌[Nials et al., 2008; Ip et al. 2006; Pernis et al., 2002; Kudlacz et al., 2008]에 개시되어 있다.
실시예
4: 독성,
DMPK
및 안전성 모델
실시예
4.1 열역학적 용해도
시험 화합물 1 ㎎/㎖의 용액을 유리 바이알 중에서 실온에서 0.2M 포스페이트 완충액 pH 7.4 또는 0.1M 시트레이트 완충액 pH 3.0 중에서 제조한다.
상기 샘플을 실온에서 24 시간 동안 3.0의 속도로 로테이터(Rotator) 구동 STR 4(Stuart Scientific, Bibby)에서 회전시킨다.
24 시간 후에, 상기 샘플 800 ㎕를 에펜도르프 튜브로 옮기고 14000 rpm에서 5 분간 원심분리한다. 이어서 상기 샘플의 상등액 200 ㎕를 멀티스크린R 용해도 플레이트(Millipore, MSSLBPC50)로 옮기고 상기 상등액을 진공 다기관의 도움으로 깨끗한 그레이너(Greiner) 폴리프로필렌 V-바닥 96 웰 플레이트(Cat no. 651201) 내로 여과한다(10 내지 12" Hg). 상기 여액 5 ㎕를 상기 사용된 것과 동일한 완충액 95 ㎕(F20)로 희석하여 표준 곡선을 포함하는 플레이트에서 배양한다(Greiner, Cat no. 651201).
상기 화합물에 대한 표준 곡선을 DMSO(500 μM) 중의 10 mM DMSO 모액 희석된 인자 2로부터 출발하고 이어서 DMSO 중에서 19.5 μM까지 추가로 희석하여 DMSO 중에서 새로 작성한다. 이어서 5000 μM로부터의 일련의 희석액 3 ㎕를 97 ㎕의 아세토나이트릴-완충액 혼합물(50/50)로 옮긴다. 최종 농도 범위는 2.5 내지 150 μM이었다.
상기 플레이트를 밀봉 매트(MA96RD-04S, www.kinesis.co.kr)로 밀봉하고 샘플들을 콴옵티마이즈(Quanoptimize)를 사용하여 최적화된 조건 하에 LCMS(Waters로부터 ZQ 1525) 상에서 실온에서 측정하여 상기 분자의 적합한 질량을 측정한다.
상기 샘플들을 1 ㎖/분의 유속으로 LCMS 상에서 분석한다. 용매 A는 15 mM 암모니아이고 용매 B는 아세토나이트릴이다. 상기 샘플을 XBridge C18 3.5 μM(2.1 x 30 ㎜) 컬럼(Waters로부터) 상에서 양 이온 분무 하에 실행한다. 용매 구배는 2 분의 총 실행 시간을 가지며 5% B에서부터 95% B의 범위이다.
피크 면적을 Masslynx 소프트웨어 패키지의 도움으로 분석하고 상기 샘플들의 피크 면적을 상기 표준 곡선에 대해 플롯팅하여 상기 화합물의 용해도를 획득한다.
용해도 값을 μM 또는 ㎍/㎖로 기록한다.
실시예
4.2 수용해도
DMSO 중에서 10 mM 모액으로부터 출발하여, 상기 화합물의 일련의 희석액을 DMSO 중에서 제조한다. 상기 일련의 희석액을 96 NUNC Maxisorb 플레이트 F-바닥(Cat no. 442404)으로 옮기고 실온에서 0.2M 포스페이트 완충액 pH 7.4 또는 0.1M 시트레이트 완충액 pH 3.0을 가한다.
최종 농도는 5 회의 동등한 희석 단계로 200 μM에서부터 2.5 μM까지의 범위이다. 최종 DMSO 농도는 2%를 초과하지 않는다. 200 μM 파이렌을 상기 각각의 96 웰 플레이트의 모서리 점들에 가하며 이는 현미경 상에서 Z-축의 눈금화를 위한 기준 점으로서 작용한다.
상기 분석 플레이트를 밀봉하고 230 rpm에서 진탕하면서 37 ℃에서 1 시간 동안 배양한다. 이어서 상기 플레이트를 백색광 현미경 하에서 스캐닝하여, 농도당 침전물의 개별적인 그림을 제공한다. 상기 침전물을 분석하고 이를 그래프 상에 플롯팅된 숫자로 전환하였다. 상기 화합물이 완전히 용해된 것으로 보이는 첫 번째 농도를 기록하나, 진정한 농도는 상기 농도와 더 높은 하나의 희석 단계 사이의 어딘 가에 놓인다.
용해도 값을 ㎍/㎖로 기록한다.
실시예
4.3 혈장 단백질 결합(평형 투석)
DMSO 중의 10 mM 화합물 모액을 DMSO 중에서 인자 5로 희석한다. 상기 용액을 새로 해동된 인간, 래트, 마우스 또는 개 혈장(BioReclamation INC) 중에서 10 μM의 최종 농도 및 0.5%의 최종 DMSO 농도(PP-Masterblock 95 웰(Greiner, Cat no. 780285) 중의 1094.5 ㎕ 혈장 중 5.5 ㎕)로 추가 희석한다.
삽입물을 갖는 피어스 레드 디바이스(Pierce Red Device) 플레이트(ThermoScientific, Cat no. 89809)를 제조하고 완충액 챔버 중의 PBS 750 ㎕ 및 혈장 챔버 중의 상기 첨가된(spiked) 혈장 500 ㎕로 채운다. 상기 플레이트를 230 rpm에서 진탕하면서 37 ℃에서 4 시간 동안 배양한다. 배양 후, 상기 두 챔버 모두의 120 ㎕를 96-웰 환저, PP 깊은-웰 플레이트(Nunc, Cat no. 278743) 중의 360 ㎕ 아세토나이트릴로 옮기고 알루미늄 호일 뚜껑으로 밀봉한다. 상기 샘플들을 혼합하고 30 분간 얼음 상에 둔다. 이어서 상기 플레이트를 4 ℃에서 1200 rcf에서 30 분 원심분리하고 상등액을 LCMS 상에서 분석을 위해 96 v-바닥 PP 플레이트(Greiner, 651201)로 옮긴다.
상기 플레이트를 www.kinesis.co.uk의 밀봉 매트(MA96RD-04S)로 밀봉하고 샘플들을 콴옵티마이즈를 사용하여 최적화된 조건 하에 LCMS(Waters로부터 ZQ 1525) 상에서 실온에서 측정하여 상기 분자의 적합한 질량을 측정한다.
상기 샘플들을 1 ㎖/분의 유속으로 LCMS 상에서 분석한다. 용매 A는 15 mM 암모니아이고 용매 B는 아세토나이트릴이다. 상기 샘플을 XBridge C18 3.5 μM(2.1 x 30 ㎜) 컬럼(Waters로부터) 상에서 양 이온 분무 하에 실행한다. 용매 구배는 2 분의 총 실행 시간을 가지며 5% B에서부터 95% B의 범위이다.
상기 완충액 챔버 및 혈장 챔버 중의 상기 화합물로부터의 피크 면적은 100% 화합물인 것으로 간주한다. 혈장에 결합된 퍼센트를 상기 결과로부터 획득하고 이를 혈장에 결합된 퍼센트로서 LIMS에 보고한다.
PBS에 대한 최종 시험 농도의 화합물의 용해도를 현미경으로 검사하며 이는 침전의 관측 유무를 나타낸다.
실시예
4.4
QT
연장을 위한 의무
QT 연장에 대한 가능성을 hERG 패치 클램프 분석에서 평가한다.
4.4.1 통상적인 전-세포 패치-클램프
전-세포 패치-클램프 기록을 펄스(Pulse) v8.77 소프트웨어(HEKA)에 의해 조절되는 EPC10 증폭기를 사용하여 수행한다. 일련의 저항은 전형적으로는 10 MΩ 미만이고 60% 초과까지 보정되며, 기록들을 누락하지 않는다. 전극은 GC150TF 피펫 유리(Harvard)로부터 제작되며, 저항은 2 내지 3 MΩ이다.
외부 욕 용액은 135 mM NaCl, 5 mM KCl, 1.8 mM CaCl2, 5 mM 글루코스, 10 mM HEPES, pH 7.4를 함유한다.
내부 패치 피펫 용액은 100 mM K 글루코네이트, 20 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 5 mM Na2ATP, 2 mM 글루타치온, 11 mM EGTA, 10 mM HEPES, pH 7.2를 함유한다.
약물들을 바이오로직 MEV-9/EVH-9 고속 관류 시스템을 사용하여 관류한다.
모든 기록을 hERG 채널을 안정하게 발현하는 HEK293 세포 상에서 수행한다. 세포를 2 개의 백금 막대(Goodfellow)를 사용하여 기록 챔버 중에 고정시킨 12 ㎜ 둥근 커버슬립(German glass, Bellco) 상에서 배양한다. hERG 전류를 1000 분 동안 +40 mV로의 활성화 펄스에 이어서 2000 분간 -50 mV로의 꼬리 전류 펄스를 사용하여 발생시키며, 유지 포텐셜은 -80 mV이었다. 펄스를 매 20 초마다 적용하고 모든 실험을 실온에서 수행한다.
4.4.2 데이터 분석
IC50 및 IC20 값을 시험된 각 화합물들에 대해 계산한다. 상기 래트 CIA 모델로부터 획득된 결과에 의해 측정된 바와 같은 관련된 치료 용량에서 수득한 시험 화합물의 IC20과 결합되지 않은 Cmax 농도 간의 차이 배수를 계산한다.
농도 반응 곡선에 대해서, 피크 꼬리 전류 진폭을 -50 mV까지의 전압 단계 동안 측정한다. 농도-반응 데이터의 곡선-대입을 하기식을 사용하여 수행한다:
y = a + [(b - a)/(1 + 10^((logc-x)d)]
상기 식에서, a는 최소 반응이고, b는 최대 반응이며, d는 경사면 기울기이고, 상기 식을 사용하여 IC50(이때 y = 50이고 c는 IC50 값이다) 및 IC20(이때 y = 20이고 c는 IC20 값이다)를 모두 계산할 수 있다. 그래프패드(등록상표) 프리즘(등록상표)(Graphpad(등록상표) Software Inc.) 소프트웨어를 모든 곡선 대입에 사용한다.
100 배 이상의 차이는 QT 연장에 대해 낮은 가능성을 가리킨다.
실시예
4.5
마이크로솜
안정성
DMSO 중의 10 mM 화합물 모액을 96 깊은 웰 플레이트(Greiner, Cat no. 780285) 중의 182 mM 포스페이트 완충액 pH 7.4로 1000 배 희석하고 37 ℃에서 예비 배양하였다.
40 ㎕의 탈이온수를 폴리프로필렌 매트릭스 2D 바코드 표지된 보관 튜브(Thermo Scientific)의 웰에 가하고 37 ℃에서 예비배양하였다.
글루코스-6-포스페이트-데하이드로게나제(G6PDH) 실행 모액을 182 mM 포스페이트 완충액 pH 7.4 중에서 제조하고 사용 전에 얼음 상에 두었다. MgCl2, 글루코스-6-포스페이트 및 NADP+를 함유하는 보조-인자를 탈이온수 중에서 제조하고 사용 전에 얼음 상에 두었다.
관심 종(인간, 마우스, 래트, 개)의 간 마이크로솜(Xenotech)을 함유하는 최종 실행 용액, 앞서 개시된 G6PDH 및 보조-인자를 제조하고 상기 혼합물을 실온에서 20 분 이하로 배양하였다.
30 ㎕의 상기 예비-배양된 화합물 희석액을 상기 매트릭스 튜브 중의 예열된 물 40 ㎕에 가하고 30 ㎕의 상기 마이크로솜 혼합물을 가하였다. 최종 반응 농도는 3 μM 화합물, 1 ㎎ 마이크로솜, 0.4 U/㎖ GDPDH, 3.3 mM MgCl2, 3.3 mM 글루코스-6-포스페이트 및 1.3 mM NADP+이었다.
0 시간째에 남아있는 화합물의 퍼센트를 측정하기 위해서 상기 마이크로솜 혼합물 첨가 전에 MeOH 또는 ACN을 상기 웰에 가하였다(1:1). 상기 플레이트를 매트릭스 세프라 실즈(Matrix Sepra seals)TM(Matrix, Cat. No. 4464)으로 밀봉하고 수 초간 진탕시켜 모든 화합물들이 완전히 혼합되게 한다.
중지되지 않은 샘플들을 37 ℃, 300 rpm에서 배양하고 1 시간 배양 후에 상기 반응을 MeOH 또는 ACN(1:1)으로 중지시켰다.
상기 반응을 중지시킨 후에 상기 샘플들을 혼합하고 30 분간 얼음 상에 두어 단백질을 침전시켰다. 이어서 상기 플레이트를 4 ℃, 1200 rcf에서 30 분 원심분리하고 상등액을 LCMS 상에서 분석을 위해 96 v-바닥 PP 플레이트(Greiner, 651201)로 옮겼다.
상기 플레이트를 www.kinesis.co.uk의 밀봉 매트(MA96RD-04S)로 밀봉하고 샘플들을 콴옵티마이즈를 사용하여 최적화된 조건 하에 LCMS(Waters로부터 ZQ 1525) 상에서 실온에서 측정하여 상기 모 분자의 적합한 질량을 측정하였다.
상기 샘플들을 1 ㎖/분의 유속으로 LCMS 상에서 분석하였다. 용매 A는 15 mM 암모니아이고 용매 B는 사용된 중지 용액에 따라 메탄올 또는 아세토나이트릴이었다. 상기 샘플을 XBridge C18 3.5 μM(2.1 x 30 ㎜) 컬럼(Waters로부터) 상에서 양 이온 분무 하에 실행하였다. 용매 구배는 2 분의 총 실행 시간을 가지며 5% B에서부터 95% B의 범위이다.
0 시간째에 상기 모 화합물로부터의 피크 면적은 100% 화합물인 것으로 간주하였다. 1 시간 배양 후에 남아있는 퍼센트를 0 시간째로부터 계산하고 남아있는 퍼센트로서 계산하였다. 완충액에 대한 최종 시험 농도의 화합물의 용해도를 현미경으로 검사하고 결과를 기록한다.
마이크로솜 안정성에 대한 데이터를 60 분 후에 남아있는 화합물의 총량의 퍼센트로서 나타낸다.
* 0 - 25
** 26 - 50
*** 51 - 75
**** 76 - 100
[표 IX]
화합물의 마이크로솜 안정성
실시예
4.6
Caco2
침투성
양방향 Caco-2 분석을 하기 개시하는 바와 같이 수행하였다. Caco-2 세포를 유러피안 콜렉션 오브 셀 컬쳐(ECACC, cat 86010202)로부터 수득하고 24-웰 트랜스웰 플레이트(Fisher TKT-545-020B)에서 21일 세포 배양 후 사용하였다.
2 x 105 세포/웰을 DMEM + GlutaMAX1 + 1% NEAA + 10% FBS(FetalClone II) + 1% Pen/Strep으로 이루어진 도말 배지에 시딩하였다. 상기 배지를 매 2 내지 3일마다 교환하였다.
시험 및 비교 화합물(프로프라놀올 및 로다민123 또는 빈블라스틴, 모두 Sigma로부터 구입하였다)을 25 mM HEPES(pH 7.4)를 함유하는 행크의 균형 염 용액 중에서 제조하고 상기 트랜스웰 플레이트 조립체의 정점(125 ㎕) 또는 기저측면(600 ㎕) 챔버에 0.25%의 최종 DMSO 농도로 10 μM의 농도로 가하였다.
50 μM 루시퍼 옐로우(Sigma)를 모든 웰 중의 공여 완충액에 가하여 루시퍼 옐로우 침투를 모니터함으로써 상기 세포층의 보전을 평가하였다. 루시퍼 옐로우(LY)는 친지성 장벽을 자유롭게 침투할 수 없기 때문에, 높은 정도의 LY 수송은 상기 세포층의 불량한 보전을 가리킨다.
150 rpm에서 궤도 진탕기에서 진탕시키면서 37 ℃에서 1 시간 배양 후에, 70 ㎕ 분액을 상기 정점(A) 및 기저(B) 챔버 모두로부터 취하고 96 웰 플레이트 중의 분석학적 내부 표준(0.5 μM 카바마제핀)을 함유하는 50:50 아세토나이트릴:수 용액 100 ㎕에 가하였다.
루시퍼 옐로우를, 기저측면 및 정점 면으로부터의 150 ㎕의 액체를 함유하는 깨끗한 96 웰 플레이트 중의 스펙트라맥스 제미니(Spectramax Gemini) XS(Ex 426 ㎚ 및 Em 538 ㎚)로 측정하였다.
상기 샘플 중의 화합물 농도를 고성능 액체-크로마토그래피/질량 분광학(LC-MS/MS)에 의해 측정하였다.
겉보기 침투성(Papp) 값을 하기의 관계로부터 계산하였다:
Papp = [화합물]최종 수용체 x V수용체/([화합물]초기 공여체 x V공여체)/Tinc x V공여체/표면적 x 60 x 10-6 ㎝/s
V = 챔버 부피
Tinc = 배양 시간
표면적 = 0.33 ㎠
상기 정점 세포 표면으로부터 능동 배출의 표시로서, 배출 비를 PappB>A/PappA>B의 비를 사용하여 계산하였다.
하기의 분석 허용 기준을 사용하였다:
프로프라놀올: Papp(A>B) 값 ≥ 20(x10-6 ㎝/s)
로다민 123 또는 빈블라스틴: Papp(A>B) 값 < 5(x10-6 ㎝/s)(이때 배출 비 ≥5).
루시퍼 옐로우 침투성: ≤100 ㎚/s
[표 X]
화합물의
P
app
및 배출 값
(배출 비)
실시예
4.7 설치류에서 약동학 연구
3.1.3 약동학 연구
화합물을 정맥 내 경로의 경우 PEG2000/생리식염수 또는 PEG400/DMSO/생리식염수 혼합물 중에서, 경구 경로의 경우 0.5% 메틸셀룰로스 또는 10 내지 30% 하이드록실프로필-β-사이클로덱스트린 pH 3 또는 pH 7.4 중에서 제형화한다. 시험 화합물을 단일의 식도 위관영양으로서 5 내지 10 ㎎/㎏으로 경구 투여하고 미정맥을 통한 일시주사로서 1 ㎎/㎏으로 정맥 내 투여한다. 각 그룹은 3 마리의 래트로 이루어진다. 혈액 샘플을 캐뉼러 삽입한 래트를 사용하여 경정맥을 통해서 또는 항응고제로서 리튬 헤파린을 사용하여 후-안구 동에서 하기 범위의 시점으로 채혈한다: 0.05 내지 8 시간(정맥 내 경로), 및 0.25 내지 6 또는 24 시간(경구 경로). 전혈 샘플을 5000 rpm에서 10 분간 원심분리하고 생성되는 혈장 샘플을 분석시까지 -20 ℃에서 보관한다.
3.1.4 혈장 중의 화합물 수준의 정량화
각 시험 화합물의 혈장 농도를 LC-MS/MS 방법에 의해 측정하며 여기에서 질량 분광계를 양의 전기분무 방식으로 작동시켰다.
3.1.5 약동학적 매개변수의 측정
약동학적 매개변수를 윈논린(Winnonlin)(등록상표)(Pharsight(등록상표), United States)을 사용하여 계산한다.
실시예
4.8 7-일
래트
독성 연구
시험 화합물을 사용한 7-일 경구 독성 연구를 스프래그-다우리 수컷 래트에서, 100, 300 및 500 ㎎/㎏/일의 1일 용량으로, 위관영양에 의해, 5 ㎖/㎏/일의 일정한 투여량-부피로 상기 래트의 독성 가능성 및 독성동태학을 평가한다.
상기 시험 화합물을 정제 수 중의 30%(v/v) HPβCD 중에서 제형화한다. 각각의 그룹은 5 마리의 주 수컷 래트뿐만 아니라 독성동태학을 위한 3 마리의 보조 동물을 포함하였다. 네 번째 그룹에게 오직 수 중의 30%(v/v) HPβCD를, 동일한 회수, 투여량 부피로, 동일한 투여 경로에 의해 제공하며, 이는 비히클 대조군으로서 작용한다.
상기 연구의 목적은 부작용이 확인되지 않는 최저 용량을 측정하는 것이다(관찰할 수 있는 부작용 수준이 없음 - NOAEL).
당해 분야의 숙련가들은 상기 설명이 사실상 예시적이고 설명적이며, 본 발명 및 그의 바람직한 실시태양들을 예시하고자 하는 것임을 알 것이다. 통상적인 실험을 통해, 숙련가는 본 발명의 진의로부터 이탈됨 없이 수행될 수 있는 자명한 변경 및 변화들을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명을 상기 설명에 의해서가 아니라, 하기 청구의 범위 및 이의 등가물에 의해서 한정하고자 한다.
참고문헌
비 제한적으로 본 명세서에 인용된 특허 및 특허 출원들을 포함하여 모든 공보들은, 각각의 개별적인 공보가 충분히 나열된 바와 같이 본 발명에 인용됨을 구체적이고 개별적으로 가리키는 것처럼 본 발명에 참고로 인용된다.
상기 설명으로부터, 본 발명의 조성물 및 방법의 다양한 변경 및 변화가 당해 분야의 숙련가들에게 떠오를 것이다. 첨부된 청구의 범위 내에 있는 모든 상기와 같은 변경들을 상기 중에 포함시키고자 한다.
다양한 화합물들의 차별적인 세포 침투 능력과 같은 인자들이 시험관 내 생화학 및 세포 분석에서 상기 화합물들의 활성 간의 불일치에 원인이 될 수 있음은 물론이다.
본 출원에 제공되고 나열된 바와 같은 본 발명 화합물들의 화학 명칭 중 적어도 일부는 상업적으로 입수할 수 있는 화학 명명 소프트웨어 프로그램의 사용에 의해 자동적으로 생성될 수도 있다. 상기 기능을 수행하는 전형적인 프로그램은 오픈 아이 소프트웨어 인코포레이티드(Open Eye Software, Inc.)에 의해 판매되는 렉시켐(Lexichem) 명명 도구 및 MDL 인코포레이티드에 의해 판매되는 오토놈(Autonom) 소프트웨어 도구를 포함한다. 상기 나타낸 화학명 및 도시된 구조가 상이한 경우, 상기 도시된 구조는 조절될 것이다.
본 발명에 나타낸 화학 구조는 ChemDraw(등록상표) 또는 ISIS(등록상표)/DRAW를 사용하여 제조되었다. 본 발명의 화학식들에 나타낸 탄소, 산소 또는 질소 원자 상에 존재하는 임의의 개방 원자가는 수소 원자의 존재를 가리킨다. 화학식 중에 키랄 중심이 존재하지만 상기 키랄 중심에 대해 구체적인 입체화학을 나타내지 않은 경우, 상기 키랄 구조와 관련된 2 개의 거울상이성체가 모두 상기 구조에 포함된다.
Claims (50)
- 화학식 III에 따른 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는,
류머티스성 관절염, 골관절염, 알러지성 기도 질병, 염증성 장 질병,
COPD, 천식, 전신 홍반성 루프스,
캐슬만씨 병, 사구체간질 증식성 사구체신염,
연골 전환의 장애를 수반하는 질병, 선천성 연골 기형, 및 이식 거부
로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
화학식 III
상기 식에서,
L1은 단일결합, -O-, -N(R4a)-, -C(O)-, C[=N(R4a)]-, -CON(R4a)-, -SO2N(R4a)-, -S(O)2-, -N(R4a)SO2-, 및 -N(R4a)CO- 중에서 선택되고;
n1은 0,1,2,3, 또는 4 이고;
R3b는 치환 또는 비치환된 C6-10 아릴, N, O, 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 5 내지 10 원 헤테로 아릴, 치환 또는 비치환된 C3-C7 사이클로알킬, N, O, 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬 중에서 선택되고;
R4a는 H, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4 알콕시 중에서 선택된다.
상기 R3b 및 R4a의 정의에서 "치환된"은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 치환되는 것을 의미한다:
할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR"'SO2R", -SO2NR"R"', -C(O)R", -C(O)OR", -OC(O)R", -NR"'C(O)R", -C(O)NR"R"', -NR"R"', -(CR"'R"')mOR"',
상기에서, 각각의 R" 는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, -(CH2)t(C6-C10 아릴), -(CH2)t(N, O, 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10 원 헤테로아릴), -(CH2)t(C3-C10 사이클로알킬), 및 -(CH2)t(N, O, 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3 헤테로원자를 포함하는 4 내지 10 원 헤테로사이클로알킬) 중에서 선택되고, 상기에서 t 는 0 내지 4의 정수이다;
알킬기가 존재할 때, 그것은 할로 또는 히드록시에 의해 치환되고,
아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기가 존재할 때, 그것은 비치환된 C1-C4 알킬, 할로, 비치환된 C1-C4 알콕시, 비치환된 C1-C4 할로알킬, 비치환된 C1-C4 히드록시알킬, 또는 비치환된 C1-C4 할로알콕시 또는 히드록실에 의해 치환되고;
상기에서, 각 R"' 는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
단, i) L1이 -O-, -N(R4a)-, -CON(R4a)-, 또는 -SO2N(R4a)- 이고, R3b 가 사이클로알킬, 아릴 또는 5 내지 10 원 헤테로아릴 이외의 것인 경우, n1은 1, 2, 3, 또는 4 이고,
ii) 상기 화학식 III에 따른 화합물은 N-(5-(4-((6-시아노피리딘-3-일)메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드(화합물 176),
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일메틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드 (화합물 200), 및
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(3,3-다이메틸-아제티딘-1-카보닐)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드 (화합물 330) 이 아니고,
상기에서, 상기 연골 전환의 장애를 수반하는 질병은 하기로부터 선택된다.
골관절염, 건선성 관절염, 청소년 류머티스성 관절염, 통풍성 관절염, 패혈성 또는 감염성 관절염, 반응성 관절염, 복합 부위 통증 증후군, 반사성 교감신경 위축증, 티지 증후군 또는 늑연골염, 섬유근육통, 골연골염, 신경성 또는 신경병성 관절염, 관절증, 변형성 골관절염 풍토병, 므셀리니병 및 한디고두병, 전신 홍반성 루프스, 경화증, 및 강직성 척추염.
- 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 중에서 선택되는 약학적 조성물.
N-(5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(3-(모폴리노메틸)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(바이페닐-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-벤조일페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
4-(2-사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N-사이클로프로필벤즈아미드
N-(5-(4-벤질옥시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(N-사이클로프로필설파모일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(3-(벤질옥시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(벤질옥시)-3-플루오로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(2-(벤질옥시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(피페리딘-1-카보닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(모폴리노메틸)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(피롤리딘-1-카보닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(티오펜-2-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)페닐)벤즈아미드
N-(4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)페닐)-4-(트라이플루오로메틸)벤즈아미드
N-(5-(4-(2-페닐아세트아미도)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(모폴린-4-카보닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
(4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N-(피리딘-4-일)벤즈아미드
N-사이클로헥실-(4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)벤즈아미드
N-(5-(4-(4-3급-부틸피페리딘-1-카보닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(1,4-다이아제판-1-카보닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N-(3-플루오로벤질)벤즈아미드
4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N-메틸-N-페닐벤즈아미드
4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N-(4-메톡시벤질)-N-메틸벤즈아미드
4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
N-(5-(4-(4-플루오로페닐설폰아미도)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드
N-(4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)페닐)피라진-2-카복스아미드
N-(5-(4-(피리딘-3-일메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(3-(트라이플루오로메톡시)벤질옥시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(사이클로부틸메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(사이클로펜틸옥시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(사이클로헥실메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N-(피리딘-3-일메틸)벤즈아미드
4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N-페닐벤즈아미드
N-(5-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)피리딘-2-일)벤즈아미드
N-(4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)페닐)사이클로헥산카복스아미드
N-(5-(4-페녹시페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-((3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-((1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-일)메틸다이메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(2-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)에틸다이메틸-1H-피라졸-4-일)에톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-((5-메틸아이속사졸-3-일)메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)페닐)-3-메톡시벤즈아미드
N-(5-(4-(2-플루오로페닐설폰아미도)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)페닐)피콜린아미드
N-벤질-4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)벤즈아미드
N-(5-(4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-2-카보닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(사이클로프로판설폰아미도)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N-(2-페녹시에틸)벤즈아미드
N-(5-(4-((1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)메틸다이메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-((2,5-다이메틸옥사졸-4-일)메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(피리딘-3-설폰아미도)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-4-설폰아미도)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(피리딘-3-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)페닐)-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸-5-카복스아미드
N-(4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)페닐)사이클로부탄카복스아미드
N-(5-(4-(4-메틸피페라진-1-카보닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(벤질아미노)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(4-(에톡시메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(4-벤조일피페리딘-1-카보닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(4-벤질-1,4-다이아제판-1-카보닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(2-페닐에틸설폰아미도)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(페닐메틸설폰아미도)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(페닐설폰아미도)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)벤즈아미드
4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N-(3-모폴리노프로필)벤즈아미드
N-(5-(4-(4-프로필페닐설폰아미도)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카보닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N-펜에틸벤즈아미드
N-(5-(4-(2-(3-플루오로페닐)에틸설폰아미도)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(2-플루오로-4-(피페리딘-1-카보닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-부틸-4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N-(3-모폴리노프로필)벤즈아미드
N-(5-(4-((2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)티아졸-4-일)메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(4-아세트아미도벤질옥시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(6-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸아미노)피리딘-3-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(4-(2-모폴리노에틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N-메틸-N-펜에틸벤즈아미드
4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N-(4-(트라이플루오로메틸)펜에틸)벤즈아미드
N-(5-(4-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸-1H-피라졸-1-일)에톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-((1,2,4-옥사다이아졸-3-일)메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-3-플루오로-N-(2-페녹시에틸)벤즈아미드
N-(5-(4-(4-모폴리노피페리딘-1-카보닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N-(2-메틸-1-모폴리노프로판-2-일)벤즈아미드
N-(5-(4-(4-(벤질(메틸)아미노)피페리딘-1-카보닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N-(3,4-다이메톡시펜에틸)-N-메틸벤즈아미드
4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N-(2-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)에틸)벤즈아미드
N-(5-(4-(3-페녹시프로판아미도)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(3-페닐프로판아미도)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(4-(피리딘-3-일옥시)피페리딘-1-카보닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-3-플루오로-N-펜에틸벤즈아미드
N-(5-(4-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-카보닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N-(3-페닐프로필)벤즈아미드
N-(5-(4-(2-(4-플루오로페녹시)에톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(2-(3-플루오로페닐아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(2-(메틸(페닐)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
(S)-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)벤즈아미드
(R)-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)-4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)벤즈아미드
N-(5-(4-(2-페녹시에틸설폰아미도)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N-(2-(피리딘-3-일)에틸)벤즈아미드
N-(5-(4-(1H-피라졸-1-일)벤질옥시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)벤질옥시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(2-(피리딘-3-일)에톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피페리딘-1-카보닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-모폴리노페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-카보닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(4-(o-톨릴옥시메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(3,5-다이메틸피페리딘-1-카보닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N-아이소프로필-N-(4-피페리딘-1-일)벤질)벤즈아미드
4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N-프로필-N-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아미드
N-(5-(4-(4-플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(4-(1H-인돌-2-일)피페리딘-1-카보닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(피페리딘-1-일메틸)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
1-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)벤질)피페리딘-4-카복스아미드
N-(5-(4-((4-아세토일피페라진-1-일)메틸)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-((4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-((4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(2-메틸피페리딘-1-카보닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(3-메틸피페리딘-1-카보닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(4-메틸피페리딘-1-카보닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(4-펜에틸피페리딘-1-카보닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(4-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(4-(6-플루오로벤조[d]아이속사졸-3-일)피페리딘-1-카보닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-벤질-4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N-(2-(다이메틸아미노)에틸)벤즈아미드
4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N-(4-플루오로벤질)-N-(1-메톡시프로판-2-일)벤즈아미드
N-(5-(4-(4-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-일)피페리딘-1-카보닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N-(4-플루오로벤질)-N-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)벤즈아미드
N-(5-(4-(이미노(4-(2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸)피페리딘-1-일)메틸)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-((메틸(2-(피리딘-2-일)에틸)아미노)메틸)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(4-벤질-4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(벤질(메틸)아미노)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-((1H-테트라졸-5-일)메틸1H-테트라졸-5-일)메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-((메틸(4-(피리딘-2-일)벤질)아미노)메틸)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-((((1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)(메틸)아미노)메틸)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-((메틸(4-(피리미딘-5-일)벤질)아미노)메틸)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(메틸(피리딘-3-일메틸)아미노)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(벤질옥시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아세트아미드
N-(5-(4-(3-(트라이플루오로메틸)피페리딘-1-카보닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-((6-모폴리노피리딘-3-일)메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-((6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)메틸1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-((6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(3-페닐피페리딘-1-카보닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-((6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(3,3-다이메틸피페리딘-1-카보닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
1-시아노-N-(4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)페닐)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-((6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)메틸메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(시아노메틸)-4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-N-펜에틸벤즈아미드
N-(5-(4-(피리딘-3-일메틸아미노)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-((6-(1H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)메틸1H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(1-(피리딘-2-일)에톡시)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
메틸 6-((4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)페닐사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)페녹시)메틸)니코티네이트
5-((4-(2-(사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)페닐사이클로프로판카복스아미도)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일)페녹시)메틸)피콜린아미드
N-(5-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(피리딘-2-일메틸설포닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드
N-(5-(4-(피리딘-3-일메틸설포닐)페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드.
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(1-하이드록시-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(6-메틸-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(6-클로로-피리딘-3-일메톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(1-메틸-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메톡시)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 (5-{4-[2-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-에톡시]-페닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(아세틸-피리딘-3-일메틸-아미노)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
4-[2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-(6-메톡시-피리딘-3-일)-벤즈아미드
4-[2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-(6-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-벤즈아미드
4-[2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-벤즈아미드
4-[2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-피리딘-3-일-벤즈아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(아세틸-피리딘-2-일메틸-아미노)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(4-시아노-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(2-피리딘-2-일-에틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 (5-{4-[(4-클로로-2-플루오로-페닐아미노)-메틸]-페닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(3,3-다이메틸-모폴린-4-일메틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-((2R,6S)-2,6-다이메틸-모폴린-4-일메틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(2,6-다이메틸-모폴린-4-카보닐)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(3,3-다이메틸-모폴린-4-카보닐)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-((1S,4S)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-카보닐)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
4-(2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-(5-사이클로프로필-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤즈아미드
사이클로프로판카복실산 (5-{4-[4-(모폴린-4-카보닐)-피페리딘-1-카보닐]페닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(4-아세틸-피페라진-1-카보닐)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
4-[2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-피리다진-3-일-벤즈아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(피리다진-3-일아미노메틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(피리딘-3-일아미노메틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 (5-{4-[(4-시아노메틸-페닐아미노)-메틸]-페닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드
사이클로프로판카복실산 (5-{4-[(2-시아노메틸-페닐아미노)-메틸]-페닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드
사이클로프로판카복실산 (5-{4-[(2-플루오로-페닐아미노)-메틸]-페닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드
4-{4-[2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-벤질아미노}-벤즈아미드
3-{4-[2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-벤질아미노}-벤즈아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(피리미딘-2-일아미노메틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 (5-{4-[(1S,4S)-1-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)메틸]-페닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(2-페닐-모폴린-4-일메틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드2-페닐-모폴린-4-일메틸)-페닐]-1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(4-시아노-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 [5-(4-{[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일아미노]메틸}-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드
사이클로프로판카복실산 (5-{4-[(6-메톡시-피리딘-3-일아미노)메틸]-페닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드
사이클로프로판카복실산 (5-{4-[(6-모폴린-4-일-피리딘-3-일아미노)-메틸]-페닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드
사이클로프로판카복실산 [5-(4-페녹시메틸-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(6-시아노-피리딘-3-일)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 (5-{4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피페라진-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 (5-{4-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(피리딘-2-일아미노메틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 (5-{4-[(2,4-다이플루오로-3-메톡시-페닐아미노)-메틸]-페닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드
사이클로프로판카복실산 (5-{4-[(2,6-다이플루오로-페닐아미노)-메틸]-페닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(4-다이에틸아미노-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 (5-{4-[(2-플루오로-5-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-메틸]-페닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드
3-{4-[2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-벤질아미노}-4-메틸-벤즈아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(4-하이드록시메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
3-{4-[2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-벤질옥시}-벤즈아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(3-다이에틸아미노-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-((1R,4R)-5-에틸-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(3-옥소-모폴린-4-일메틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
3-{4-[2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-벤질아미노}-4-메톡시-벤즈아미드
사이클로프로판카복실산 (5-{4-[(2-플루오로-6-메틸-피리딘-3-일아미노)-메틸]-페닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드
사이클로프로판카복실산 (5-{4-[(3,5-다이플루오로-피리딘-2-일아미노)-메틸]-페닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드
사이클로프로판카복실산 (5-{4-[(4-시아노-2-플루오로-페닐아미노)-메틸]-페닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드
사이클로프로판카복실산 (5-{4-[(2-플루오로-4-메틸-페닐아미노)-메틸]-페닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드
사이클로프로판카복실산 [5-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드
사이클로프로판카복실산 [5-(4-페닐아미노메틸-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드
사이클로프로판카복실산 (5-{4-[3-(아세틸-메틸-아미노)-피롤리딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(3-다이메틸아미노-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 (5-{4-[3-(4-시아노-페녹시메틸)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(2-옥소-2-피페리딘-1-일-에틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 (5-{4-[2-(1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드
사이클로프로판카복실산 4-[2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-벤질아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(3-다이메틸아미노-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(3-하이드록시-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 4-[2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-아미드
4-[2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-(1,1-다이옥소-테트라하이드로티오펜-3-일)-N-메틸-벤즈아미드
1-{4-[2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-벤조일}-피페리딘-4-카복실산 아미드
1-{4-[2-(사이클로프로판카보닐아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-벤조일}-피페리딘-2-카복실산 아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(3-하이드록시메틸-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(3-옥소-피페라진-1-카보닐)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 (5-{4-[3-(4-시아노-페녹시)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드
(1-{4-[2-(사이클로프로판카보닐아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-벤질}-아제티딘-3-일)-카밤산 3급-부틸 에스터
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(3-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(4-메톡시-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(4-에톡시-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 (5-{4-[3-(아세틸-메틸-아미노)-아제티딘-1-일메틸]-페닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드
사이클로프로판카복실산 (5-{4-[3-(4-시아노-벤질옥시)-아제티딘-1-일]-페닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(3-다이에틸아미노-피롤리딘-1-카보닐)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(3-아세틸아미노-아제티딘-1-카보닐)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(3-시아노-아제티딘-1-일)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(3-다이메틸아미노-피롤리딘-1-카보닐)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 (5-{4-[3-(피페리딘-1-카보닐)-피페리딘-1-카보닐]-페닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(3-다이메틸아미노-아제티딘-1-일메틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 (5-{4-[4-(피리딘-3-일옥시메틸)-피페리딘-1-카보닐]-페닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(4-메톡시-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(4-에톡시-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
1-{4-[2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-벤조일}-피페리딘-3-카복실산 다이에틸아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(3-아세틸아미노-피페리딘-1-카보닐)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 (5-{4-[아세틸-(6-시아노-피리딘-3-일메틸)-아미노]-페닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(3-다이메틸아미노메틸-아제티딘-1-일메틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
1-{4-[2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-벤질}-아제티딘-3-카복실산 다이메틸아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(3-모폴린-4-일-아제티딘-1-일메틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(4-시아노메틸-페녹시메틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(아이속사졸-3-일아미노메틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(3-시아노-아제티딘-1-일메틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 (5-{4-[(1,1-다이옥소-테트라하이드로-티오펜-3-일아미노)-메틸]-페닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-((S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
2-{4-[2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-벤질아미노}-벤즈아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
4-메틸-피페라진-1-카복실산 4-[2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-벤질아미드
모폴린-4-카복실산 4-[2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-벤질아미드
(1-{4-[2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-벤질}-피페리딘-4-일)-카밤산 3급-부틸 에스터
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(3-옥소-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 [5-(4-사이클로프로필아미노메틸-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(3-하이드록시-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(3,3-다이메틸-아제티딘-1-일메틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일메틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(피리딘-3-일카바모일메틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 (5-{4-[2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(2-아제티딘-1-일-2-옥소-에틸)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 (5-{4-[2-옥소-2-(4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드
사이클로프로판카복실산 (5-{4-[2-(3,5-다이메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드
사이클로프로판카복실산 (5-{4-[2-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드
사이클로프로판카복실산 (5-{4-[2-(3-아세틸아미노-아제티딘-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드
사이클로프로판카복실산 (5-{4-[2-(4-아세틸아미노-피페리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-페닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드
1-(2-{4-[2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-페닐}-아세틸)-아제티딘-3-카복실산 다이메틸아미드
사이클로프로판카복실산 (5-{4-[3-(4-시아노-벤질옥시)아제티딘-1-카보닐]-페닐}-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(3-모폴린-4-일-아제티딘-1-카보닐)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(3-다이메틸아미노-아제티딘-1-카보닐)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(3-시아노-아제티딘-1-카보닐)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
사이클로프로판카복실산 {5-[4-(3-다이메틸아미노메틸-아제티딘-1-카보닐)-페닐]-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일}-아미드
4-[2-(사이클로프로판카보닐-아미노)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-5-일]-N-(1H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-벤즈아미드.
- 제1항에 있어서, 상기 질병은 류머티스성 관절염인 약학적 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 질병은 이식 거부인 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US13592008P | 2008-07-25 | 2008-07-25 | |
US61/135,920 | 2008-07-25 | ||
US22068509P | 2009-06-26 | 2009-06-26 | |
US61/220,685 | 2009-06-26 | ||
PCT/EP2009/059604 WO2010010190A1 (en) | 2008-07-25 | 2009-07-24 | Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20110045020A KR20110045020A (ko) | 2011-05-03 |
KR101711911B1 true KR101711911B1 (ko) | 2017-03-03 |
Family
ID=41021059
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020117004383A KR101711911B1 (ko) | 2008-07-25 | 2009-07-24 | 퇴행성 및 염증성 질병의 치료에 유용한 신규 화합물 |
KR1020117004384A KR101676391B1 (ko) | 2008-07-25 | 2009-07-24 | 퇴행성 및 염증성 질병의 치료에 유용한 신규 화합물 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020117004384A KR101676391B1 (ko) | 2008-07-25 | 2009-07-24 | 퇴행성 및 염증성 질병의 치료에 유용한 신규 화합물 |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US8853240B2 (ko) |
EP (2) | EP2361251B1 (ko) |
JP (2) | JP5559168B2 (ko) |
KR (2) | KR101711911B1 (ko) |
CN (2) | CN102105471B (ko) |
AR (1) | AR072875A1 (ko) |
AU (2) | AU2009273143B2 (ko) |
BR (2) | BRPI0916659B8 (ko) |
CA (2) | CA2730757A1 (ko) |
CL (1) | CL2009001637A1 (ko) |
CO (1) | CO6361925A2 (ko) |
CR (1) | CR20110092A (ko) |
CY (2) | CY1113945T1 (ko) |
DK (2) | DK2346864T3 (ko) |
DO (1) | DOP2011000022A (ko) |
EA (2) | EA018080B1 (ko) |
ES (2) | ES2406691T3 (ko) |
HK (2) | HK1158634A1 (ko) |
HR (2) | HRP20130357T1 (ko) |
IL (2) | IL210261A (ko) |
JO (1) | JO3041B1 (ko) |
MA (1) | MA32551B1 (ko) |
ME (1) | ME02046B (ko) |
MX (2) | MX2011000758A (ko) |
MY (1) | MY157615A (ko) |
NZ (1) | NZ590646A (ko) |
PE (1) | PE20100152A1 (ko) |
PL (2) | PL2346864T3 (ko) |
PT (2) | PT2346864E (ko) |
RS (2) | RS53406B (ko) |
SI (2) | SI2346864T1 (ko) |
SM (2) | SMT201300051B (ko) |
TW (1) | TWI447118B (ko) |
UY (1) | UY32006A (ko) |
WO (2) | WO2010010190A1 (ko) |
ZA (2) | ZA201100396B (ko) |
Families Citing this family (75)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0719803D0 (en) | 2007-10-10 | 2007-11-21 | Cancer Rec Tech Ltd | Therapeutic compounds and their use |
JO3041B1 (ar) | 2008-07-25 | 2016-09-05 | Galapagos Nv | مركبات جديدة مفيدة لمعالجة الأمراض التنكسية والالتهابية |
WO2010141796A2 (en) | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Cephalon, Inc. | PREPARATION AND USES OF 1,2,4-TRIAZOLO [1,5a] PYRIDINE DERIVATIVES |
CA2708690A1 (en) * | 2009-06-26 | 2010-12-26 | Markus Braun | Process for producing cellulose beads from solutions of cellulose in ionic liquid |
JO3030B1 (ar) * | 2009-06-26 | 2016-09-05 | Galapagos Nv | مركب جديد مفيد لمعالجة الامراض التنكسية والالتهابات |
TWI462920B (zh) * | 2009-06-26 | 2014-12-01 | 葛萊伯格有限公司 | 用於治療退化性及發炎疾病之新穎化合物 |
EP2566333A4 (en) | 2010-05-07 | 2014-04-02 | Univ Leland Stanford Junior | IDENTIFICATION OF STABILIZERS OF MULTIMEDER PROTEINS |
US20130143915A1 (en) | 2010-07-01 | 2013-06-06 | Cellzome Limited | Triazolopyridines as tyk2 inhibitors |
AR086042A1 (es) | 2011-04-28 | 2013-11-13 | Galapagos Nv | Compuesto util para el tratamiento de enfermedades degenerativas e inflamatorias y composicion farmaceutica |
CA2880896C (en) | 2012-06-26 | 2021-11-16 | Del Mar Pharmaceuticals | Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, dibromodulcitol, or analogs or derivatives thereof |
US9169214B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-10-27 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Compounds and compositions that bind and stabilize transthyretin and their use for inhibiting transthyretin amyloidosis and protein-protein interactions |
CN103965114B (zh) * | 2013-01-28 | 2016-01-06 | 苏州泽璟生物制药有限公司 | 氘代的苯基氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物 |
US20160123982A1 (en) | 2013-02-04 | 2016-05-05 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for assaying jak2 activity in red blood cells and uses thereof |
JP6435323B2 (ja) * | 2013-06-19 | 2018-12-05 | ガラパゴス・ナムローゼ・フェンノートシャップGalapagos N.V. | 炎症性障害の治療のための新規化合物及びその医薬組成物 |
JP6192839B2 (ja) | 2013-12-05 | 2017-09-06 | ファイザー・インク | ピロロ[2,3−d]ピリミジニル、ピロロ[2,3−b]ピラジニル、およびピロロ[2,3−d]ピリジニルアクリルアミド |
KR20160100329A (ko) | 2013-12-20 | 2016-08-23 | 3-브이 바이오사이언시스, 인코포레이티드 | 지질 합성의 헤테로사이클릭 조절물질 및 이들의 조합물 |
GB201402071D0 (en) * | 2014-02-07 | 2014-03-26 | Galapagos Nv | Novel salts and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders |
GB201402070D0 (en) * | 2014-02-07 | 2014-03-26 | Galapagos Nv | Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory disorders |
US20160045609A1 (en) | 2014-08-14 | 2016-02-18 | Mamoun M. Alhamadsheh | Conjugation of pharmaceutically active agents with transthyretin ligands through adjustable linkers to increase serum half-life |
TWI679205B (zh) | 2014-09-02 | 2019-12-11 | 日商日本新藥股份有限公司 | 吡唑并噻唑化合物及醫藥 |
WO2016119700A1 (en) | 2015-01-28 | 2016-08-04 | Jn Therapeutics | Substituted imidazo [1, 2-a] pyridin-2-ylamine compounds, and pharmaceutical compositions and methods of use thereof |
CN107531694A (zh) * | 2015-04-13 | 2018-01-02 | 加拉帕戈斯股份有限公司 | 用于治疗炎性疾病的方法 |
ES2734048T3 (es) * | 2015-04-29 | 2019-12-04 | Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd | Inhibidores de Janus cinasas (JAK) |
AU2016257892A1 (en) * | 2015-05-05 | 2017-11-09 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated filgotinib |
CN105061420B (zh) * | 2015-06-04 | 2017-09-05 | 南京旗昌医药科技有限公司 | 一种jak抑制剂的晶型及其制备方法和应用 |
CN104987333B (zh) * | 2015-07-14 | 2017-01-11 | 苏州富士莱医药股份有限公司 | 一种Filgotinib的合成方法 |
WO2017012770A1 (en) | 2015-07-23 | 2017-01-26 | Ratiopharm Gmbh | Acid addition salts of filgotinib |
WO2017012773A1 (en) | 2015-07-23 | 2017-01-26 | Ratiopharm Gmbh | Solid forms of filgotinib free base |
WO2017012771A1 (en) | 2015-07-23 | 2017-01-26 | Ratiopharm Gmbh | Crystalline filgotinib sulfonic acid addition salts |
CN105198880B (zh) * | 2015-09-18 | 2017-07-25 | 上海宣创生物科技有限公司 | 一种环丙烷甲酰胺衍生物a晶型及其制备方法 |
CN105198877B (zh) * | 2015-09-18 | 2017-09-22 | 上海宣创生物科技有限公司 | 一种环丙烷甲酰胺衍生物g晶型及其制备方法 |
CN105218539B (zh) * | 2015-09-18 | 2017-07-25 | 上海宣创生物科技有限公司 | 一种环丙烷甲酰胺衍生物b晶型及其制备方法 |
CN105198879B (zh) * | 2015-09-18 | 2017-09-22 | 上海宣创生物科技有限公司 | 一种环丙烷甲酰胺衍生物c晶型及其制备方法 |
CN105111206B (zh) * | 2015-09-18 | 2017-07-25 | 上海宣创生物科技有限公司 | 一种环丙烷甲酰胺衍生物e晶型及其制备方法 |
CN105111207B (zh) * | 2015-09-18 | 2017-07-25 | 上海宣创生物科技有限公司 | 一种环丙烷甲酰胺衍生物d晶型及其制备方法 |
CN105198876B (zh) * | 2015-09-18 | 2017-09-29 | 上海宣创生物科技有限公司 | 一种环丙烷甲酰胺衍生物h晶型及其制备方法 |
CN105198878B (zh) * | 2015-09-18 | 2017-07-25 | 上海宣创生物科技有限公司 | 一种环丙烷甲酰胺衍生物f晶型及其制备方法 |
WO2017133423A1 (zh) * | 2016-02-02 | 2017-08-10 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 一种取代的吡啶酰胺类化合物及其应用 |
TWI712604B (zh) | 2016-03-01 | 2020-12-11 | 日商日本新藥股份有限公司 | 具jak抑制作用之化合物之結晶 |
CN109790158B (zh) * | 2016-07-26 | 2022-06-24 | 苏州隆博泰药业有限公司 | 作为jak抑制剂杂环化合物,该化合物的盐类及其治疗用途 |
JOP20190024A1 (ar) | 2016-08-26 | 2019-02-19 | Gilead Sciences Inc | مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها |
CN107880038B (zh) * | 2016-09-30 | 2021-09-28 | 中国医药研究开发中心有限公司 | [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法和医药用途 |
JOP20190077A1 (ar) * | 2016-10-10 | 2019-04-09 | Array Biopharma Inc | مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret |
WO2018080916A1 (en) * | 2016-10-26 | 2018-05-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Fused azaheterocyclic compounds and their use as ampa receptor modulators |
WO2018080917A1 (en) * | 2016-10-26 | 2018-05-03 | Janssen Pharmaceutica Nv | Fused bicylic pyridine compounds and their use as ampa receptor modulators |
EA039344B1 (ru) * | 2017-01-19 | 2022-01-17 | Сучжоу Лонгбайотек Фармасьютикалз Ко., Лтд. | Гетероциклическое соединение в качестве ингибитора jak и его соли и терапевтическое применение |
CN108341814B (zh) * | 2017-01-23 | 2021-09-03 | 上海翔锦生物科技有限公司 | Jak激酶抑制剂及其应用 |
GB201702603D0 (en) | 2017-02-17 | 2017-04-05 | Galápagos Nv | Novel compositions and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders |
MX2021015220A (es) | 2017-02-17 | 2022-12-01 | Eidos Therapeutics Inc | Procesos para preparar ácido 3-(3-(3,5-dimetil-1h-pirazol-4-il)pro poxi)-4- 5-fluorobenzoico (ag-10), sus compuestos intermedios, y sales del mismo. |
WO2018167283A1 (en) | 2017-03-17 | 2018-09-20 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma associated neural remodeling |
WO2018189335A1 (en) | 2017-04-13 | 2018-10-18 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma |
WO2019149244A1 (zh) * | 2018-01-31 | 2019-08-08 | 南京明德新药研发股份有限公司 | Jak抑制剂及其应用 |
KR102526964B1 (ko) | 2018-02-26 | 2023-04-28 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Hbv 복제 억제제로서의 치환된 피롤리진 화합물 |
WO2019169135A1 (en) * | 2018-02-28 | 2019-09-06 | University Of Southern California | Compositions and methods for modulating inflammatory and degenerative disorder |
SG11202009073WA (en) | 2018-03-23 | 2020-10-29 | Eidos Therapeutics Inc | Methods of treating ttr amyloidosis using ag10 |
EP3836920A4 (en) | 2018-08-17 | 2022-04-13 | Eidos Therapeutics, Inc. | AG10 FORMULATIONS |
EP3842431B1 (en) * | 2018-08-23 | 2023-12-27 | Zhuhai United Laboratories Co., Ltd. | [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine compound as jak inhibitor and application thereof |
US10815227B2 (en) | 2018-08-27 | 2020-10-27 | Cadila Healthcare Limited | Processes for the preparation of filgotinib |
WO2020092015A1 (en) | 2018-11-02 | 2020-05-07 | University Of Rochester | Therapeutic mitigation of epithelial infection |
US20230391768A2 (en) * | 2018-11-07 | 2023-12-07 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Imidazopyridine derivatives and aza-imidazopyridine derivatives as janus kinase 2 inhibitors and uses thereof |
US11633399B2 (en) | 2018-12-25 | 2023-04-25 | Sol-Gel Technologies Ltd. | Treatment of skin disorders with compositions comprising an EGFR inhibitor |
WO2021007477A1 (en) | 2019-07-11 | 2021-01-14 | E-Scape Bio, Inc. | Indazoles and azaindazoles as lrrk2 inhibitors |
WO2021023207A1 (zh) * | 2019-08-06 | 2021-02-11 | 江苏柯菲平医药股份有限公司 | Jak激酶抑制剂及其用途 |
CN111072655B (zh) * | 2019-12-30 | 2021-12-10 | 深圳市坤健创新药物研究院 | 一种三氮唑并吡啶类化合物及其制备方法和药用组合物与应用 |
AU2020428591B2 (en) * | 2020-02-13 | 2024-05-23 | Zhuhai United Laboratories Co., Ltd. | Use of JAK inhibitors in preparation of drugs for treating JAK kinase-related diseases |
CA3166743A1 (en) * | 2020-02-21 | 2021-08-26 | Weiwei Mao | Crystalline forms of jak inhibitor and uses thereof |
AU2021267373A1 (en) | 2020-05-06 | 2022-12-08 | Ajax Therapeutics, Inc. | 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as JAK2 inhibitors |
CN111617318B (zh) * | 2020-05-26 | 2021-12-10 | 南京市儿童医院 | 可注射型儿童骺板再生水凝胶的制备方法 |
WO2022140527A1 (en) | 2020-12-23 | 2022-06-30 | Ajax Therapeutics, Inc. | 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors |
CN114394965B (zh) * | 2021-01-29 | 2023-09-12 | 深圳市乐土生物医药有限公司 | 三唑并吡啶类化合物及其制备方法与用途 |
EP4430042A1 (en) | 2021-11-09 | 2024-09-18 | Ajax Therapeutics, Inc. | 6-he tero aryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors |
CN113773322B (zh) * | 2021-11-10 | 2022-02-11 | 奥锐特药业(天津)有限公司 | 一种Filgotinib的制备方法 |
CN116496268A (zh) * | 2022-01-18 | 2023-07-28 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种含环丙酰胺化合物及其应用 |
US11596612B1 (en) | 2022-03-08 | 2023-03-07 | PTC Innovations, LLC | Topical anesthetics |
US11746108B1 (en) * | 2022-06-13 | 2023-09-05 | Apm Therapeutics 1, Inc. | Triazolopyridine polymorph A |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008025821A1 (en) * | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Cellzome Limited | Triazole derivatives as kinase inhibitors |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1156037B1 (en) | 1999-01-29 | 2004-12-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Chondrongenesis promotors and indolin-2-one derivatives |
WO2002087620A1 (fr) | 2001-04-27 | 2002-11-07 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Promoteurs de la chondrogenese |
US6514989B1 (en) * | 2001-07-20 | 2003-02-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Aromatic and heteroaromatic substituted 1,2,4-triazolo pyridine derivatives |
DE602004001676T2 (de) | 2003-02-14 | 2007-08-30 | Pfizer Products Inc., Groton | Triazolo-Pyridine als entzündungshemmende Verbindungen |
TWI221602B (en) * | 2003-07-21 | 2004-10-01 | Benq Corp | Emergent disc-withdrawing apparatus |
US20050222171A1 (en) * | 2004-01-22 | 2005-10-06 | Guido Bold | Organic compounds |
US20070004658A1 (en) | 2004-06-21 | 2007-01-04 | Nick Vandeghinste | Method and means for treatment of osteoarthritis |
BRPI0514327A (pt) | 2004-08-18 | 2008-06-10 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | compostos triazolopiridina |
US7524860B2 (en) | 2004-10-07 | 2009-04-28 | Pfizer Inc. | Antibacterial agents |
GB0515026D0 (en) | 2005-07-21 | 2005-08-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2008065198A1 (en) * | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Galapagos N.V. | Triazolopyridine compounds useful for the treatment of degenerative & inflammatory diseases |
CL2008001626A1 (es) * | 2007-06-05 | 2009-06-05 | Takeda Pharmaceuticals Co | Compuestos derivados de heterociclos fusionados, agente farmaceutico que los comprende y su uso en la profilaxis y tratamiento del cancer. |
JP2010533680A (ja) * | 2007-07-18 | 2010-10-28 | ノバルティス アーゲー | 二環ヘテロアリール化合物およびそれらのキナーゼ阻害剤としての使用 |
WO2009017954A1 (en) * | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Phenomix Corporation | Inhibitors of jak2 kinase |
EA201070328A1 (ru) * | 2007-08-31 | 2010-08-30 | Мерк Сероно С.А. | Соединения триазолопиридина и их применение в качестве ингибиторов ask |
GB0719803D0 (en) * | 2007-10-10 | 2007-11-21 | Cancer Rec Tech Ltd | Therapeutic compounds and their use |
US8284682B2 (en) * | 2008-02-19 | 2012-10-09 | Qualcomm, Incorporated | Facilitating transfer of push and pull messages for remotely testing mobile devices |
US20090217316A1 (en) * | 2008-02-22 | 2009-08-27 | Binita Gupta | Systems and Methods for Advertising Insertion Notification in a Real-Time Streaming Media Service |
PE20110063A1 (es) | 2008-06-20 | 2011-02-16 | Genentech Inc | DERIVADOS DE [1, 2, 4]TRIAZOLO[1, 5-a]PIRIDINA COMO INHIBIDORES DE JAK |
WO2010010186A1 (en) * | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Galapagos Nv | Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases |
WO2010010189A1 (en) | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Galapagos Nv | Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases |
JO3041B1 (ar) | 2008-07-25 | 2016-09-05 | Galapagos Nv | مركبات جديدة مفيدة لمعالجة الأمراض التنكسية والالتهابية |
WO2010010187A1 (en) | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Galapagos Nv | Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases |
WO2010010188A1 (en) | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Galapagos Nv | Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases. |
WO2010010184A1 (en) | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Galapagos Nv | [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridines as jak inhibitors |
DE102009000543A1 (de) * | 2009-02-02 | 2010-08-12 | Evonik Degussa Gmbh | Verfahren, Absorptionsmedien und Vorrichtung zur Absorption von CO2 aus Gasmischungen |
CA2750460C (en) * | 2009-02-02 | 2017-01-24 | Basf Se | Absorbent containing cyclic amines for removing acid gases |
WO2010141796A2 (en) | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Cephalon, Inc. | PREPARATION AND USES OF 1,2,4-TRIAZOLO [1,5a] PYRIDINE DERIVATIVES |
JO3030B1 (ar) | 2009-06-26 | 2016-09-05 | Galapagos Nv | مركب جديد مفيد لمعالجة الامراض التنكسية والالتهابات |
TWI462920B (zh) | 2009-06-26 | 2014-12-01 | 葛萊伯格有限公司 | 用於治療退化性及發炎疾病之新穎化合物 |
US20130310340A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating muscular degradation |
ES2685985T3 (es) | 2012-06-22 | 2018-10-15 | Galapagos Nv | Aminotriazolopiridina para su uso en el tratamiento de la inflamación, y composiciones farmacéuticas de la misma |
-
2009
- 2009-07-12 JO JOP/2009/0259A patent/JO3041B1/ar active
- 2009-07-22 AR ARP090102793A patent/AR072875A1/es active IP Right Grant
- 2009-07-23 TW TW098124908A patent/TWI447118B/zh active
- 2009-07-23 CL CL2009001637A patent/CL2009001637A1/es unknown
- 2009-07-24 ES ES09781073T patent/ES2406691T3/es active Active
- 2009-07-24 PL PL09781073T patent/PL2346864T3/pl unknown
- 2009-07-24 RS RS20140345A patent/RS53406B/en unknown
- 2009-07-24 EA EA201170255A patent/EA018080B1/ru unknown
- 2009-07-24 KR KR1020117004383A patent/KR101711911B1/ko active IP Right Grant
- 2009-07-24 US US13/055,936 patent/US8853240B2/en active Active
- 2009-07-24 KR KR1020117004384A patent/KR101676391B1/ko active IP Right Grant
- 2009-07-24 JP JP2011519188A patent/JP5559168B2/ja active Active
- 2009-07-24 CN CN200980129088.4A patent/CN102105471B/zh active Active
- 2009-07-24 EA EA201170257A patent/EA018587B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-07-24 CN CN2009801291247A patent/CN102105472B/zh active Active
- 2009-07-24 SI SI200930582T patent/SI2346864T1/sl unknown
- 2009-07-24 NZ NZ590646A patent/NZ590646A/en unknown
- 2009-07-24 ME MEP-2014-72A patent/ME02046B/me unknown
- 2009-07-24 AU AU2009273143A patent/AU2009273143B2/en active Active
- 2009-07-24 EP EP09781072.5A patent/EP2361251B1/en active Active
- 2009-07-24 RS RS20130214A patent/RS52823B/en unknown
- 2009-07-24 UY UY0001032006A patent/UY32006A/es active IP Right Grant
- 2009-07-24 PL PL09781072T patent/PL2361251T3/pl unknown
- 2009-07-24 WO PCT/EP2009/059604 patent/WO2010010190A1/en active Application Filing
- 2009-07-24 ES ES09781072.5T patent/ES2485913T3/es active Active
- 2009-07-24 BR BRPI0916659A patent/BRPI0916659B8/pt active IP Right Grant
- 2009-07-24 SI SI200930973T patent/SI2361251T1/sl unknown
- 2009-07-24 MX MX2011000758A patent/MX2011000758A/es active IP Right Grant
- 2009-07-24 DK DK09781073.3T patent/DK2346864T3/da active
- 2009-07-24 PE PE2009000989A patent/PE20100152A1/es active IP Right Grant
- 2009-07-24 JP JP2011519189A patent/JP5480261B2/ja active Active
- 2009-07-24 CA CA2730757A patent/CA2730757A1/en not_active Abandoned
- 2009-07-24 EP EP09781073A patent/EP2346864B1/en active Active
- 2009-07-24 CA CA2730762A patent/CA2730762C/en active Active
- 2009-07-24 PT PT97810733T patent/PT2346864E/pt unknown
- 2009-07-24 BR BRPI0916862A patent/BRPI0916862B8/pt active IP Right Grant
- 2009-07-24 MX MX2011000756A patent/MX2011000756A/es active IP Right Grant
- 2009-07-24 MY MYPI20093101A patent/MY157615A/en unknown
- 2009-07-24 AU AU2009273144A patent/AU2009273144B2/en active Active
- 2009-07-24 PT PT97810725T patent/PT2361251E/pt unknown
- 2009-07-24 WO PCT/EP2009/059605 patent/WO2010010191A1/en active Application Filing
- 2009-07-24 DK DK09781072.5T patent/DK2361251T3/da active
- 2009-07-24 US US12/508,950 patent/US8242274B2/en active Active
-
2010
- 2010-12-26 IL IL210261A patent/IL210261A/en active IP Right Grant
- 2010-12-26 IL IL210262A patent/IL210262A/en active IP Right Grant
-
2011
- 2011-01-14 ZA ZA2011/00396A patent/ZA201100396B/en unknown
- 2011-01-18 DO DO2011000022A patent/DOP2011000022A/es unknown
- 2011-01-18 ZA ZA2011/00472A patent/ZA201100472B/en unknown
- 2011-02-11 MA MA33602A patent/MA32551B1/fr unknown
- 2011-02-16 CR CR20110092A patent/CR20110092A/es unknown
- 2011-02-24 CO CO11022531A patent/CO6361925A2/es active IP Right Grant
- 2011-11-30 HK HK11112985.9A patent/HK1158634A1/xx unknown
- 2011-11-30 HK HK11112990.2A patent/HK1158635A1/xx unknown
-
2012
- 2012-08-10 US US13/572,043 patent/US20120309784A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-04-23 HR HRP20130357AT patent/HRP20130357T1/hr unknown
- 2013-04-24 CY CY20131100335T patent/CY1113945T1/el unknown
- 2013-05-15 SM SM201300051T patent/SMT201300051B/xx unknown
-
2014
- 2014-06-17 SM SM201400072T patent/SMT201400072B/xx unknown
- 2014-07-15 HR HRP20140681AT patent/HRP20140681T1/hr unknown
- 2014-07-29 CY CY20141100572T patent/CY1115569T1/el unknown
- 2014-10-06 US US14/507,396 patent/US9415037B2/en active Active
-
2016
- 2016-08-15 US US15/236,578 patent/US10206907B2/en active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008025821A1 (en) * | 2006-08-30 | 2008-03-06 | Cellzome Limited | Triazole derivatives as kinase inhibitors |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101711911B1 (ko) | 퇴행성 및 염증성 질병의 치료에 유용한 신규 화합물 | |
JP5947372B2 (ja) | 変性疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規化合物 | |
WO2010010184A1 (en) | [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridines as jak inhibitors | |
WO2010010186A1 (en) | Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases | |
WO2010010189A1 (en) | Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases | |
WO2010010188A1 (en) | Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases. | |
TW201336845A (zh) | 用於治療退化及發炎疾病之新穎化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E90F | Notification of reason for final refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20200129 Year of fee payment: 4 |