JP6192839B2 - ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、およびピロロ［２，３−ｄ］ピリジニルアクリルアミド - Google Patents

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Description

本発明は、薬学的に活性な複素環式アクリルアミド、とりわけ、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、およびピロロ［２，３−ｄ］ピリジニルアクリルアミド、ならびにその類似体を提供する。そのような化合物は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）を阻害するために有用である。本発明はまた、そのような化合物を作製するための方法を含む組成物、ならびにＪＡＫによって媒介される状態を治療および予防するための方法を対象とする。
プロテインキナーゼは、タンパク質中の特定の残基のリン酸化を触媒する酵素のファミリーであり、チロシンおよびセリン／トレオニンキナーゼに大きく分類される。変異、過剰発現、または不適切な調節、調節不全もしくは調節解除から生じる不適切なキナーゼ活性、さらには、成長因子またはサイトカインの過剰産生または過少産生は、これらだけに限定されないが、癌、心臓血管疾患、アレルギー、喘息および他の呼吸器疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝障害、ならびにアルツハイマー病などの神経学的および神経変性障害を含む、多くの疾患に関係している。不適切なキナーゼ活性は、上述の疾患および関連疾患に関係する細胞増殖、細胞分化、生存、アポトーシス、有糸分裂誘発、細胞周期制御、および細胞移動性に関する様々な生物学的細胞応答を引き起こす。
したがって、プロテインキナーゼは、治療介入のためのターゲットとして、酵素の重要な一群として浮上している。特に、細胞タンパク質チロシンキナーゼのＪＡＫファミリー（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴｙｋ２）は、サイトカインシグナル伝達において中心的な役割を果たす（Ｋｉｓｓｅｌｅｖａら、Ｇｅｎｅ、２００２、２８５、１；Ｙａｍａｏｋａら、Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００４、５、２５３）。それらの受容体に結合すると、サイトカインは、ＪＡＫを活性化させ、次いで、これは、サイトカイン受容体をリン酸化し、それによって、シグナル伝達分子、特に、最終的に遺伝子発現をもたらすシグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）ファミリーのメンバーのためのドッキング部位を作り出す。多数のサイトカインが、ＪＡＫファミリーを活性化することが知られている。これらのサイトカインには、ＩＦＮファミリー（ＩＦＮ−アルファ、ＩＦＮ−ベータ、ＩＦＮ−オメガ、リミチン、ＩＦＮ−ガンマ、ＩＬ−１０、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０、ＩＬ−２２）、ｇｐ１３０ファミリー（ＩＬ−６、ＩＬ−１１、ＯＳＭ、ＬＩＦ、ＣＮＴＦ、ＮＮＴ−１／ＢＳＦ−３、Ｇ−ＣＳＦ、ＣＴ−１、レプチン、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−２７、およびＩＬ−３５）、ガンマ−共通鎖ファミリー（ＩＬ−２、ＩＬ−４，ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１）、およびＩＬ−１３、ＴＬＳＰ、ＩＬ−３ファミリー（ＩＬ−３、ＩＬ−５、ＧＭ−ＣＳＦ）、単鎖ファミリー（ＥＰＯ、ＧＨ、ＰＲＬ、ＴＰＯ）、受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＣＳＦ−１、ＨＧＦ）、およびＧタンパク質共役受容体（ＡＴ１）が含まれる。
特定のＪＡＫ酵素、特に、ＪＡＫ３を有効かつ選択的に阻害する新たな化合物が依然として必要とされている。ＪＡＫ３は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２からなるプロテインキナーゼのヤヌスファミリーのメンバーであり、すべての組織において様々なレベルで発現される。多くのサイトカイン受容体は、次の組合せ：ＪＡＫ１／ＪＡＫ２、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３、ＪＡＫ１／ＴＹＫ２、ＪＡＫ２／ＴＹＫ２、またはＪＡＫ２／ＪＡＫ２でのＪＡＫキナーゼの対を介してシグナル伝達する。動物研究によって、ＪＡＫ３は、免疫系の発生、機能、およびホメオスターシスに関係していることが示されている。ＪＡＫ３キナーゼ活性の阻害による免疫活性のモジュレーションは、様々な免疫障害の治療において有用である（Ｍｕｒｒａｙ，Ｐ．Ｊ． Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１７８、２６２３〜２６２９（２００７）；Ｋｉｓｓｅｌｅｖａ，Ｔ．ら、Ｇｅｎｅ、２８５、１〜２４（２００２）；Ｏ’Ｓｈｅａ，Ｊ．Ｊ．ら、Ｃｅｌｌ、１０９、（ｓｕｐｐｌ．）Ｓ１２１〜Ｓ１３１（２００２））一方で、ＪＡＫ２依存性エリスロポイエチン（ＥＰＯ）およびトロンボポイエチン（ＴＰＯ）シグナル伝達は回避する（Ｎｅｕｂａｕｅｒ，Ｈ．ら、Ｃｅｌｌ、９３（３）、３９７〜４０９（１９９８）；Ｐａｒｇａｎａｓ，Ｅ．ら、Ｃｅｌｌ、９３（３）、３８５〜９５（１９９８））ことが判明し得る。
本発明は、下式の構造を有する化合物：
Figure 0006192839
 またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、またはその鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体
［式中、
Ｒ２は、水素、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、−ＳＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、および−ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立に、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、ハロゲン、およびシアノからなる群から選択され、
Ａは、−−（ＣＲａＲｂ）ｑ−（ＣＲｃＲｄ）ｒ−−であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、アルキルアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、別法では、Ｒ０もしくはＲ１、および／またはＲ６もしくはＲ７はそれぞれ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、もしくはＲｄのいずれかと一緒に、独立に、結合もしくはＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ／または、別法では、Ｒ４もしくはＲ５はそれぞれ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、もしくはＲｄのいずれかと一緒に、独立に、結合もしくはＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ／または、別法では、Ｒ８およびＲ９は、一緒に、１個もしくは２個のＯもしくはＮ原子を含有してもよい３〜６員環を形成していてもよく、
Ｒ１１は、水素またはジュウテリウムであり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アルキルアリール、および（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルから独立に選択され、
Ｙは、ＯまたはＮであり、ＹがＯであるとき、ｎは０であり、
ＺおよびＺ’に対する破線結合の一方および一方のみは、単結合を構成し、他方は、存在せず、Ｚに対する破線結合が単結合であるとき、Ｚは、Ｃであり、Ｚ’は、ＮまたはＣＲ１６であるか、またはＺ’に対する破線結合が単結合であるとき、Ｚは、ＣＲ１６またはＮであり、Ｚ’は、Ｃであり、Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／もしくは６員環を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、または（Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）複素環であり、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、ＣＦ３、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｘおよびそれに対する破線結合は、存在しても存在しなくてもよく、それによって、（ａ）Ｘが存在するならば、ＹはＮであり、Ｘは、Ｏまたは−−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−−であり、ＲｅおよびＲｆは独立に、水素、ジュウテリウム、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／もしくは６員環を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、前記破線結合は、存在し、単結合であり、それによって、ｎが０であり、ＸがＯであるとき、前記Ｏは、Ｈに結合しており、Ｘと−−（ＣＨ２）ｎ−−との間の前記破線結合は、存在せず、Ｘが−−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−−であるとき、Ｘは、Ｙに直接結合しており、（ｂ）Ｘが存在しないならば、前記破線結合は、存在せず、ｎは０であり、それによって、ＹがＮであるとき、（ｉ）前記Ｎ原子は、Ｈによって置換されているか、（ｉｉ）Ｚは、Ｃであり、Ｚ’は、ＣもしくはＮであり、Ｚに対する破線結合は、単結合であり、Ｚ’に対する破線結合は、存在しないか、または（ｉｉｉ）Ｚは、ＣもしくはＮであり、Ｚ’は、Ｃであり、Ｚ’に対する破線結合は、単結合であり、Ｚに対する破線結合は、存在せず、Ｎ原子である前記Ｙは、Ｒ２およびそれらの間に介在する原子と一緒に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルによって置換されていてもよい６員環を形成していてもよく、
ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは独立に、０、１、または２である］
を提供する。
他の態様では、本発明はまた、
薬学的に許容できる担体と、本発明の化合物とを含む医薬組成物；
対象に、有効量の、本明細書において上記した化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む組成物を投与するステップを含む、関節リウマチ、筋炎、脈管炎、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、または肥満細胞症、アルツハイマー病、狼瘡、腎炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、湿疹皮膚炎、掻痒症または他の掻痒性状態、白斑、脱毛症、自己免疫性甲状腺障害、多発性硬化症、大うつ病障害、アレルギー、喘息、シェーグレン病、ライター症候群、多発性筋炎−皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、ドライアイ症候群、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性睾丸炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性侵襲性肝炎、膜性糸球体症、臓器移植拒絶、移植片対宿主病、骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、島、腎臓、肢、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸、もしくは気管、または異物移植などの臓器および細胞移植拒絶、コーガン症候群を含む、強直性脊椎炎、ヴェーグナー肉芽腫症、自己免疫性脱毛症、Ｉ型または若年発症型糖尿病、および糖尿病からの合併症、または甲状腺炎、慢性肺閉塞性障害、急性呼吸器疾患、悪液質、消化器／胃腸管癌を含む癌、結腸癌、肝臓癌、肥満細胞腫瘍および扁平上皮細胞癌腫を含む皮膚癌、乳癌および乳房癌、卵巣癌、前立腺癌、白血病、成人Ｔ細胞白血病、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、腎臓癌、肺癌、筋肉癌、骨癌、膀胱癌、脳腫瘍、口腔および転移性黒色腫を含む黒色腫、カポジ肉腫、敗血症性ショック、心肺機能障害、急性骨髄性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球白血病、多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害、増殖性糖尿病性網膜症、または充実性腫瘍を含む脈管形成関連障害、膵臓癌、脳腫瘍、神経膠星状細胞腫、乏突起神経膠腫、および神経膠芽細胞腫を含む膠腫、外傷性脳損傷を含む急性ＣＮＳ外傷、脳炎、卒中、および脊髄損傷、てんかん、発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、前頭側頭骨葉認知症を含む神経変性、ならびに統合失調症、双極性障害、治療抵抗性うつ病、心的外傷後ストレス障害、不安、および自己抗体媒介性脳症を含む神経精神障害と関連する慢性神経炎症、眼疾患、眼の自己免疫疾患を含む障害または状態、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病と関連するブドウ膜炎およびレンズ誘発性ブドウ膜炎を含むブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮ジストロフィー、角膜白色混濁、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼障害、フォークト−小柳−原田症候群、乾燥性角結膜炎（ドライアイ）、小水疱、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌眼障害、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎、および眼血管新生から選択される障害または状態を治療または予防するための方法；
必要とする哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することによる、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、狼瘡、掻痒症、他の掻痒状態、哺乳動物におけるアレルギー性皮膚炎を含むアレルギー反応、ウマにおける咬傷過敏症、夏癬、スイートイッチ（ｓｗｅｅｔ ｉｔｃｈ）を含むウマアレルギー性疾患、ウマ肺胞性肺気腫、炎症性気道疾患、再発性気道閉塞、気道応答性亢進、および慢性閉塞性肺疾患を含む状態または障害を治療するための方法；ならびに
本発明の化合物を調製するための方法を提供する。本発明は、例としてのみ示されている次の記載からさらに理解されるであろう。本発明は、一群のピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニルおよびピロロ［２，３−ｄ］ピリジニルアクリルアミド、ならびにそれらの類似体を対象とする。特に、本発明は、ＪＡＫ、特に、ＪＡＫ３の阻害剤として有用であるピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニルおよびピロロ［２，３−ｄ］ピリジニルアクリルアミドを含む化合物を対象とする。本発明は、それだけに限定されないが、本発明の様々な態様は、次の考察および例によって理解されるであろう。
「アルキル」という用語は、単独で、または組合せで、直鎖または分枝であってよい式ＣｎＨ２ｎ＋１の非環式飽和炭化水素基を意味する。そのような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミルおよびヘキシルが含まれる。別段の指定がない限り、アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含む。アルキルおよび様々な他の炭化水素含有部分の炭素原子含分は、その部分の炭素原子の数の上限および下限を示す接頭辞によって示され、すなわち、接頭辞Ｃｉ〜Ｃｊは、整数「ｉ」から整数「ｊ」個（ｉおよびｊを含めて）の炭素原子の部分を示す。したがって、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜６個（１個および６個を含めて）の炭素原子のアルキルを指す。
「ヒドロキシ」という用語は、本明細書において使用する場合、ＯＨ基を意味する。「複素環式」という用語は、環窒素原子（複素環が炭素原子に結合しているとき）または環炭素原子（すべての場合において）を介して結合していてもよい飽和または部分的飽和（すなわち、非芳香族）複素環を指す。同様に、置換されているとき、置換基は、環窒素原子（置換基が炭素原子によって結合している場合）または環炭素原子（すべての場合において）上に位置してよい。具体的な例には、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキセパニル、オキサゼパニル、およびジアゼピニルが含まれる。
「アリール」という用語は、芳香族単環式炭化水素、または環炭素原子を介して結合していてもよい二環式炭化水素を指す。同様に、置換されているとき、置換基は、環炭素原子上に位置してよい。具体的な例には、フェニル、トルイル、キシリル、トリメチルフェニル、およびナフチルが含まれる。アリール置換基の例には、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ニトリル、アルコキシ、トリフルオロメチル、カルボキサミド、ＳＯ２Ｍｅ、ベンジル、および置換ベンジルが含まれる。
「ヘテロアリール」という用語は、環炭素原子（すべての場合において）または適切な価を有する環窒素原子（複素環が炭素原子に結合しているとき）を介して結合していてもよい芳香族複素環を指す。同様に、置換されているとき、置換基は、環炭素原子（すべての場合において）または適切な価を有する環窒素原子（置換基が炭素原子を介して結合している場合）上に位置してよい。具体的な例には、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルが含まれる。「シクロアルキル」という用語は、式ＣｎＨ２ｎ−１の単環式飽和炭化水素基を指す。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。別段の指定がない限り、シクロアルキル基は、３〜８個の炭素原子を含む。
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フルオリド（Ｆ）、クロリド（Ｃｌ）、ブロミド（Ｂｒ）またはヨージド（Ｉ）を指す。
「哺乳動物」という用語は、ヒト、家畜、またはコンパニオン動物を指す。
「コンパニオン動物（単数）」または「コンパニオン動物（複数）」という用語は、ペットまたは家庭用動物として飼育されている動物を指す。コンパニオン動物の例には、イヌ、ネコ、およびハムスター、モルモット、アレチネズミなどを含むげっ歯類、ウサギ、フェレット、およびトリが含まれる。
「家畜」という用語は、食物または繊維などの生産物を生産するために、またはその労働者のために、農環境において飼養または飼育されている動物を指す。一部の実施形態では、家畜は、哺乳動物、例えば、ヒトが消費するために適している。家畜動物の例には、ウシ、ヤギ、ウマ、ブタ、仔羊を含むヒツジ、およびウサギ、さらには、ニワトリ、アヒル、およびシチメンチョウなどのトリが含まれる。
「治療する」または「治療」という用語は、疾患、障害、もしくは状態に関連する症状の緩和、またはそれらの症状のさらなる進行もしくは悪化の停止を意味する。患者の疾患および状態に応じて、「治療」という用語には、本明細書において使用する場合、治癒的、姑息的、および予防的治療の１種または複数が含まれ得る。治療にはまた、本発明の医薬製剤を、他の治療と組み合わせて投与することが含まれ得る。
「治療上有効な」という用語は、代替療法と典型的に関連する有害な副作用を回避しつつ、障害を予防するか、またはその重症度を改善する薬剤の能力を示す。「治療上有効な」という語句は、「治療、予防、または寛解に有効な」という語句と同等であると理解すべきであり、両方とも、代替療法と典型的に関連する有害な副作用を回避しつつ、単独での各薬剤の治療を上回る、癌、心臓血管疾患、または疼痛および炎症の重症度、ならびに発病頻度の改善という目的を達成するはずの併用療法において使用するために、各薬剤の量を定量することを意図している。
「薬学的に許容できる」は、哺乳動物、コンパニオン動物、または家畜動物において使用するために適していることを意味する。
置換基が、ある群から「独立に選択される」と記載されている場合、各置換基は、相互に独立に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基（複数可）と同一であっても、異なっていてもよい。
本発明は、ＪＡＫ３の調節不全に関連する疾患および状態の治療に有用な選択的ＪＡＫ３モジュレーターである新規の化合物に関する。本発明はさらに、そのようなＪＡＫ３モジュレーターを含む医薬組成物、さらには、そのような疾患および状態を治療および予防する方法を提供する。したがって、本発明は、下式の構造を有する化合物：
Figure 0006192839
 またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、またはその鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体
［式中、
Ｒ２は、水素、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、−ＳＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、および−ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立に、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、ハロゲン、およびシアノからなる群から選択され、
Ａは、−−（ＣＲａＲｂ）ｑ−（ＣＲｃＲｄ）ｒ−−であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、アルキルアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、別法では、Ｒ０もしくはＲ１、および／またはＲ６もしくはＲ７はそれぞれ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、もしくはＲｄのいずれかと一緒に、独立に、結合もしくはＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ／または、別法では、Ｒ４もしくはＲ５はそれぞれ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、もしくはＲｄのいずれかと一緒に、独立に、結合もしくはＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ／または、別法では、Ｒ８およびＲ９は、一緒に、１個もしくは２個のＯもしくはＮ原子を含有してもよい３〜６員環を形成していてもよく、
Ｒ１１は、水素またはジュウテリウムであり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アルキルアリール、および（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルから独立に選択され、
Ｙは、ＯまたはＮであり、ＹがＯであるとき、ｎは０であり、
ＺおよびＺ’に対する破線結合の一方および一方のみは、単結合を構成し、他方は、存在せず、Ｚに対する破線結合が単結合であるとき、Ｚは、Ｃであり、Ｚ’は、ＮまたはＣＲ１６であるか、またはＺ’に対する破線結合が単結合であるとき、Ｚは、ＣＲ１６またはＮであり、Ｚ’は、Ｃであり、Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／もしくは６員環を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、または（Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）複素環であり、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、ＣＦ３、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｘおよびそれに対する破線結合は、存在しても存在しなくてもよく、それによって、（ａ）Ｘが存在するならば、ＹはＮであり、Ｘは、Ｏまたは−−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−−であり、ＲｅおよびＲｆは独立に、水素、ジュウテリウム、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／もしくは６員環を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、前記破線結合は、存在し、単結合であり、それによって、ｎが０であり、ＸがＯであるとき、前記Ｏは、Ｈに結合しており、Ｘと−−（ＣＨ２）ｎ−−との間の前記破線結合は、存在せず、Ｘが−−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−−であるとき、Ｘは、Ｙに直接結合しており、（ｂ）Ｘが存在しないならば、前記破線結合は、存在せず、ｎは０であり、それによって、ＹがＮであるとき、（ｉ）前記Ｎ原子は、Ｈによって置換されているか、（ｉｉ）Ｚは、Ｃであり、Ｚ’は、ＣもしくはＮであり、Ｚに対する破線結合は、単結合であり、Ｚ’に対する破線結合は、存在しないか、または（ｉｉｉ）Ｚは、ＣもしくはＮであり、Ｚ’は、Ｃであり、Ｚ’に対する破線結合は、単結合であり、Ｚに対する破線結合は、存在せず、Ｎ原子である前記Ｙは、Ｒ２およびそれらの間に介在する原子と一緒に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルによって置換されていてもよい６員環を形成していてもよく、
ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは独立に、０、１、または２である］
を提供する。
一実施形態では、本発明は、下式の構造を有する化合物：
Figure 0006192839
 またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、またはその鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体
［式中、
Ｒ２は、水素、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、−ＳＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、および−ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立に、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、ハロゲン、およびシアノからなる群から選択され、
Ａは、−−（ＣＲａＲｂ）ｑ−（ＣＲｃＲｄ）ｒ−−であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、アルキルアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、別法では、Ｒ０もしくはＲ１、および／またはＲ６はそれぞれ、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、もしくはＲｄのいずれかと一緒に、独立に、結合もしくはＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ／または、別法では、Ｒ４はそれぞれ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、もしくはＲｄのいずれかと一緒に、独立に、結合もしくはＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ／または、別法では、Ｒ８およびＲ９は、一緒に、１個もしくは２個のＯもしくはＮ原子を含有してもよい３〜６員環を形成していてもよく、
Ｒ１１は、水素またはジュウテリウムであり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アルキルアリール、および（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルから独立に選択され、
Ｙは、ＯまたはＮであり、ＹがＯであるとき、ｎは０であり、
ＺおよびＺ’に対する破線結合の一方および一方のみは、単結合を構成し、他方は、存在せず、Ｚに対する破線結合が単結合であるとき、Ｚは、Ｃであり、Ｚ’は、ＮまたはＣＲ１６であるか、またはＺ’に対する破線結合が単結合であるとき、Ｚは、ＣＲ１６またはＮであり、Ｚ’は、Ｃであり、Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／もしくは６員環を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、または（Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）複素環であり、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、ＣＦ３、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｘおよびそれに対する破線結合は、存在しても存在しなくてもよく、それによって、（ａ）Ｘが存在するならば、ＹはＮであり、Ｘは、Ｏまたは−−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−−であり、ＲｅおよびＲｆは独立に、水素、ジュウテリウム、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／もしくは６員環を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、前記破線結合は、存在し、単結合であり、それによって、ｎが０であり、ＸがＯであるとき、前記Ｏは、Ｈに結合しており、Ｘと−−（ＣＨ２）ｎ−−との間の前記破線結合は、存在せず、Ｘが−−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−−であるとき、Ｘは、Ｙに直接結合しており、（ｂ）Ｘが存在しないならば、前記破線結合は、存在せず、ｎは０であり、それによって、ＹがＮであるとき、（ｉ）前記Ｎ原子は、Ｈによって置換されているか、（ｉｉ）Ｚは、Ｃであり、Ｚ’は、ＣもしくはＮであり、Ｚに対する破線結合は、単結合であり、Ｚ’に対する破線結合は、存在しないか、または（ｉｉｉ）Ｚは、ＣもしくはＮであり、Ｚ’は、Ｃであり、Ｚ’に対する破線結合は、単結合であり、Ｚに対する破線結合は、存在せず、Ｎ原子である前記Ｙは、Ｒ２およびそれらの間に介在する原子と一緒に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルもしくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルによって置換されていてもよい６員環を形成していてもよく、
ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは独立に、０、１、または２である］
を提供する。
別の実施形態では、本発明は、下式の構造を有する化合物：
Figure 0006192839
 またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、またはその鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体
［式中、
Ｒ２は、水素、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、−ＳＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、および−ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立に、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、ハロゲン、およびシアノからなる群から選択され、
Ａは、−−（ＣＲａＲｂ）ｑ−（ＣＲｃＲｄ）ｒ−−であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、アルキルアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、別法では、Ｒ０もしくはＲ１、および／またはＲ６はそれぞれ、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、もしくはＲｄのいずれかと一緒に、独立に、結合もしくはＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ／または、別法では、Ｒ４は、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、もしくはＲｄのいずれかと一緒にそれぞれ、独立に、結合もしくはＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ／または、別法では、Ｒ８およびＲ９は、一緒に、１個もしくは２個のＯもしくはＮ原子を含有してもよい３〜６員環を形成していてもよく、
Ｒ１１は、水素またはジュウテリウムであり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アルキルアリール、および（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルから独立に選択され、
Ｚは、ＣＲ１６またはＮであり、Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／もしくは６員環を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、または（Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）複素環であり、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、ＣＦ３、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｘおよびそれに対する破線結合は、存在しても存在しなくてもよく、それによって、（ａ）Ｘが存在するならば、Ｘは、Ｏまたは−−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−−であり、ＲｅおよびＲｆは独立に、水素、ジュウテリウム、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／もしくは６員環を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、前記破線結合は、存在し、単結合であり、それによって、ｎが０であり、ＸがＯであるとき、前記Ｏは、Ｈに結合しており、Ｘと−−（ＣＨ２）ｎ−−との間の前記破線結合は、存在せず、（ｂ）Ｘが存在しないならば、前記破線結合は、存在せず、ｎは０であり、それによって、（ｉ）隣接するＮ原子は、Ｈによって置換されているか、または（ｉｉ）前記Ｎ原子は、Ｒ２およびそれらの間に介在する原子と一緒に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルによって置換されていてもよい６員環を形成していてもよく、
ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは独立に、０、１、または２である］
を提供する。
別の実施形態では、本発明は、下式の構造を有する化合物：
Figure 0006192839
 またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、またはその鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体
［式中、
Ｒ２は、水素、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、−ＳＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、および−ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立に、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、ハロゲン、およびシアノからなる群から選択され、
Ａは、−−（ＣＲａＲｂ）ｑ−（ＣＲｃＲｄ）ｒ−−であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、アルキルアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、別法では、Ｒ０もしくはＲ１、および／またはＲ６はそれぞれ、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、もしくはＲｄのいずれかと一緒に、独立に、結合もしくはＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ／または、別法では、Ｒ４は、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、もしくはＲｄのいずれかと一緒にそれぞれ、独立に、結合もしくはＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ／または、別法では、Ｒ８およびＲ９は、一緒に、１個もしくは２個のＯもしくはＮ原子を含有してもよい３〜６員環を形成していてもよく、
Ｚは、ＣＲ１６またはＮであり、Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／もしくは６員環を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、または（Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）複素環であり、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、ＣＦ３、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１１は、水素またはジュウテリウムであり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アルキルアリール、および（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルから独立に選択され、
ｐ、ｑ、およびｒは独立に、０、１、または２である］
を提供する。
別の実施形態では、本発明は、下式の構造を有する化合物：
Figure 0006192839
 またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、またはその鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体
［式中、
Ｒ２は、水素、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、−ＳＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、および−ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立に、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、ハロゲン、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、別法では、Ｒ０もしくはＲ１、および／またはＲ６は、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、もしくはＲｄのいずれかと一緒にそれぞれ、独立に、結合もしくはＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ／または、別法では、Ｒ４は、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、もしくはＲｄのいずれかと一緒にそれぞれ、独立に、結合もしくはＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ／または、別法では、Ｒ８およびＲ９は、一緒に、１個もしくは２個のＯもしくはＮ原子を含有してもよい３〜６員環を形成していてもよく、
Ｚは、ＣＲ１６またはＮであり、Ｒ１６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／もしくは６員環を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、または（Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）複素環であり、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、ＣＦ３、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１１は、水素またはジュウテリウムであり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アルキルアリール、および（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルから独立に選択される］
を提供する。
別の実施形態では、本発明は、下式の構造を有する化合物：
Figure 0006192839
 またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、またはその鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体
［式中、
Ｒ２は、水素、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、−ＳＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、および−ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立に、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、ハロゲン、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、別法では、Ｒ０もしくはＲ１、および／またはＲ６は、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、もしくはＲｄのいずれかと一緒にそれぞれ、独立に、結合もしくはＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ／または、別法では、Ｒ４は、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、もしくはＲｄのいずれかと一緒にそれぞれ、独立に、結合もしくはＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ／または、別法では、Ｒ８およびＲ９は、一緒に、１個もしくは２個のＯもしくはＮ原子を含有してもよい３〜６員環を形成していてもよく、
Ｒ１１は、水素またはジュウテリウムであり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アルキルアリール、および（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルから独立に選択される］
を提供する。
別の実施形態では、本発明は、下式の構造を有する化合物：
Figure 0006192839
 またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、またはその鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体
［式中、
Ｒ２は、水素、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、−ＳＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、および−ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立に、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、ハロゲン、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、別法では、Ｒ０もしくはＲ１、および／またはＲ６は、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、もしくはＲｄのいずれかと一緒にそれぞれ、独立に、結合もしくはＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ／または、別法では、Ｒ４は、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、もしくはＲｄのいずれかと一緒にそれぞれ、独立に、結合もしくはＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ／または、別法では、Ｒ８およびＲ９は、一緒に、１個もしくは２個のＯもしくはＮ原子を含有してもよい３〜６員環を形成していてもよく、
Ｒ１１は、水素またはジュウテリウムであり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アルキルアリール、および（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルから独立に選択される］
を提供する。
別の実施形態では、本発明は、下式の構造を有する化合物：
Figure 0006192839
 またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、またはその鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体
［式中、
Ｒ２は、水素、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、−ＳＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、および−ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立に、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、ハロゲン、およびシアノからなる群から選択され、
Ａは、−−（ＣＲａＲｂ）ｑ−（ＣＲｃＲｄ）ｒ−−であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、アルキルアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、別法では、Ｒ０もしくはＲ１、および／またはＲ６は、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、またはＲｄのいずれかと一緒にそれぞれ、独立に、結合もしくはＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ／または、別法では、Ｒ４は、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、もしくはＲｄのいずれかと一緒にそれぞれ、独立に、結合もしくはＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ／または、別法では、Ｒ８およびＲ９は、一緒に、１個もしくは２個のＯもしくはＮ原子を含有してもよい３〜６員環を形成していてもよく、
Ｒ１１は、水素またはジュウテリウムであり、
Ｙは、ＯまたはＮであり、ＹがＯであるとき、ｎは０であり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アルキルアリール、および（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルから独立に選択され、
Ｘおよびそれに対する破線結合は、存在しても存在しなくてもよく、それによって、（ａ）Ｘが存在するならば、Ｙは、Ｎであり、Ｘは、Ｏまたは−−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−−であり、ＲｅおよびＲｆは独立に、水素、ジュウテリウム、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／もしくは６員環を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、前記破線結合は、存在し、単結合であり、それによって、ｎが０であり、ＸがＯであるとき、前記Ｏは、Ｈに結合しており、Ｘと−−（ＣＨ２）ｎ−−との間の前記破線結合は、存在せず、Ｘが−−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−−であるとき、Ｘは、Ｙに直接結合しており、（ｂ）Ｘが存在しないならば、前記破線結合は、存在せず、ｎは０であり、それによって、ＹがＮであるとき、（ｉ）前記Ｎ原子は、Ｈによって置換されているか、または（ｉｉ）前記Ｎ原子は、Ｒ２およびそれらの間に介在する原子と一緒に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルによって置換されていてもよい６員環を形成していてもよく、
ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは独立に、０、１、または２である］
を提供する。
別の実施形態では、本発明は、下式の構造を有する化合物：
Figure 0006192839
 またはその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｒ２は、水素、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、−ＳＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、および−ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立に、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、ハロゲン、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、別法では、Ｒ０もしくはＲ１、および／またはＲ６はそれぞれ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、もしくはＲｄのいずれかと一緒に、独立に、結合もしくはＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ／または、別法では、Ｒ４は、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、もしくはＲｄのいずれかと一緒にそれぞれ、独立に、結合もしくはＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ／または、別法では、Ｒ８およびＲ９は、一緒に、１個もしくは２個のＯもしくはＮ原子を含有してもよい３〜６員環を形成していてもよく、
Ｒ１１は、水素またはジュウテリウムであり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アルキルアリール、および（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルから独立に選択される］
を提供する。
別の実施形態では、本発明は、下式の構造を有する化合物：
Figure 0006192839
 またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、またはその鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体
［式中、
Ｒ２は、水素、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、−ＳＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、および−ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立に、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、ハロゲン、およびシアノからなる群から選択され、
Ａは、−−（ＣＲａＲｂ）ｑ−（ＣＲｃＲｄ）ｒ−−であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、アルキルアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、アリール、アルキルアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、別法では、Ｒ０もしくはＲ１、および／またはＲ６は、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、またはＲｄのいずれかと一緒にそれぞれ、独立に、結合もしくはＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ／または、別法では、Ｒ４は、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、もしくはＲｄのいずれかと一緒にそれぞれ、独立に、結合もしくはＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ／または、別法では、Ｒ８およびＲ９は、一緒に、１個もしくは２個のＯもしくはＮ原子を含有してもよい３〜６員環を形成していてもよく、
Ｒ１１は、水素またはジュウテリウムであり、
Ｙは、ＯまたはＮであり、ＹがＯであるとき、ｎは０であり、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アルキルアリール、および（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルから独立に選択され、
Ｘおよびそれに対する破線結合は、存在しても存在しなくてもよく、それによって、（ａ）Ｘが存在するならば、Ｙは、Ｎであり、Ｘは、Ｏまたは−−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−−であり、ＲｅおよびＲｆは独立に、水素、ジュウテリウム、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／もしくは６員環を含む単環式もしくは二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキル、または（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、前記破線結合は、存在し、単結合であり、それによって、ｎが０であり、ＸがＯであるとき、前記Ｏは、Ｈに結合しており、Ｘと−−（ＣＨ２）ｎ−−との間の前記破線結合は、存在せず、Ｘが−−（ＣＲｅＲｆ）ｓ−−であるとき、Ｘは、Ｙに直接結合しており、（ｂ）Ｘが存在しないならば、前記破線結合は、存在せず、ｎは０であり、それによって、ＹがＮであるとき、（ｉ）前記Ｎ原子は、Ｈによって置換されているか、または（ｉｉ）前記Ｎ原子は、Ｒ２およびそれらの間に介在する原子と一緒に、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分枝鎖アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルによって置換されていてもよい６員環を形成していてもよく、
ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、およびｓは独立に、０、１、または２である］
を提供する。
具体的には、本発明は、
２−（１−アクリロイルピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）アゼチジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（１−アクリロイルピロリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アクリルアミドシクロブチルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；および
（Ｓ）−２−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）メチルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩を提供する。
本発明はさらに、
（Ｒ）−４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
（Ｒ）−４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
（Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−１−（３−（５−（２−メトキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−エチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−１−（３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（３ａＳ，７ａＳ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−１−（３−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−（２−メトキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−１−（３−（５−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−１−（３−（５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；および
（３Ｒ，５Ｒ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１−アクリロイルピペリジン−３−カルボニトリル
からなる群から選択される追加の化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩を提供する。
特に、本発明は、２−（１−アクリロイルピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；またはその薬学的に許容できる塩；Ｎ−イソプロピル−２−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）アゼチジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；またはその薬学的に許容できる塩；２−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；またはその薬学的に許容できる塩；（Ｓ）−２−（１−アクリロイルピロリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；またはその薬学的に許容できる塩；（Ｓ）−２−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；またはその薬学的に許容できる塩；１−（（３ａＳ，７ａＳ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン；またはその薬学的に許容できる塩；１−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパ−２−エン−１−オン、またはその薬学的に許容できる塩；１−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、またはその薬学的に許容できる塩；１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；またはその薬学的に許容できる塩；（Ｒ）−４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；またはその薬学的に許容できる塩を提供する。
本発明はまた、上記の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含む、医薬組成物または獣医学用組成物を提供する。
本発明はまた、対象に、有効量の、本明細書の上記に記載の化合物を含む組成物を投与するステップを含む、関節リウマチ、筋炎、脈管炎、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、または肥満細胞症、アルツハイマー病、狼瘡、腎炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、湿疹皮膚炎、掻痒症または他の掻痒性状態、白斑、脱毛症、自己免疫性甲状腺障害、多発性硬化症、大うつ病障害、アレルギー、喘息、シェーグレン病、ライター症候群、多発性筋炎−皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、ドライアイ症候群、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性睾丸炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性侵襲性肝炎、膜性糸球体症、臓器移植拒絶、移植片対宿主病、骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、島、腎臓、肢、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸、もしくは気管、または異物移植などの臓器および細胞移植拒絶、コーガン症候群を含む、強直性脊椎炎、ヴェーグナー肉芽腫症、自己免疫性脱毛症、Ｉ型または若年発症型糖尿病、および糖尿病からの合併症、または甲状腺炎、慢性肺閉塞性障害、急性呼吸器疾患、悪液質、消化器／胃腸管癌を含む癌、結腸癌、肝臓癌、肥満細胞腫瘍および扁平上皮細胞癌腫を含む皮膚癌、乳癌および乳房癌、卵巣癌、前立腺癌、白血病、成人Ｔ細胞白血病、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、腎臓癌、肺癌、筋肉癌、骨癌、膀胱癌、脳腫瘍、口腔および転移性黒色腫を含む黒色腫、カポジ肉腫、敗血症性ショック、心肺機能障害、急性骨髄性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球白血病、多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害、増殖性糖尿病性網膜症、または充実性腫瘍を含む脈管形成関連障害、膵臓癌、脳腫瘍、神経膠星状細胞腫、乏突起神経膠腫、および神経膠芽細胞腫を含む膠腫、外傷性脳損傷を含む急性ＣＮＳ外傷、脳炎、卒中、および脊髄損傷、てんかん、発作、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、前頭側頭骨葉認知症を含む神経変性、ならびに統合失調症、双極性障害、治療抵抗性うつ病、心的外傷後ストレス障害、不安、および自己抗体媒介性脳症を含む神経精神障害と関連する慢性神経炎症、眼疾患、眼の自己免疫疾患を含む障害または状態、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病と関連するブドウ膜炎およびレンズ誘発性ブドウ膜炎を含むブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮ジストロフィー、角膜白色混濁、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼障害、フォークト−小柳−原田症候群、乾燥性角結膜炎（ドライアイ）、小水疱、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌眼障害、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎、および眼血管新生から選択される障害または状態を治療または予防するための方法を提供する。
具体的な実施形態では、本発明は、化合物が、
２−（１−アクリロイルピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）アゼチジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（１−アクリロイルピロリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アクリルアミドシクロブチルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）メチルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
（Ｒ）−４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
（Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−１−（３−（５−（２−メトキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−エチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−１−（３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（３ａＳ，７ａＳ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−１−（３−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−（２−メトキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−１−（３−（５−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−１−（３−（５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；および
（３Ｒ，５Ｒ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１−アクリロイルピペリジン−３−カルボニトリル
またはその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される上記の治療または予防法を提供する。
本発明はまた、必要とする哺乳動物に、治療有効量の上記の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することによる、炎症性腸疾患を治療または予防するための方法を提供する。
具体的な実施形態では、本発明は、化合物が、
２−（１−アクリロイルピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（３−（Ｎ−メチルアクリルアミド）アゼチジン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
２−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−３−ヒドロキシピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（１−アクリロイルピロリジン−３−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（（１−アクリロイルピロリジン−２−イル）メチルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−アクリルアミドシクロブチルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）メチルアミノ）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
（Ｒ）−４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
（Ｒ）−４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル；
（Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−１−（３−（５−（２−メトキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−エチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−１−（３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（３ａＳ，７ａＳ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−１−（３−（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−１−（３−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−（２−メトキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−１−（３−（５−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−１−（３−（５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；および
（３Ｒ，５Ｒ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１−アクリロイルピペリジン−３−カルボニトリル
またはそれらの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される炎症性腸疾患を治療または予防するための方法を提供する。
より一般的には、本発明は、対象において、ＪＡＫ、特に、ＪＡＫ３の調節不全に関連する障害または状態を治療する方法であって、対象に、治療有効量の上記化合物、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法を提供する。
ある種の実施形態では、上記方法に従って使用される治療有効量は、０．０１ｍｇ／体重ｋｇ／日〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日である。ある種の他の実施形態では、上記方法に従って使用される治療有効量は、治療有効量は、０．１ｍｇ／体重ｋｇ／日〜１０ｍｇ／体重ｋｇ／日である。上記方法の実行において、化合物を好ましくは、上記で特定したものから選択する。
ある種の実施形態では、上記方法に従って使用される治療有効量は、０．０１ｍｇ／体重ｋｇ／日〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日である。ある種の他の実施形態では、上記方法に従って使用される治療有効量は、治療有効量は、０．１ｍｇ／体重ｋｇ／日〜１０ｍｇ／体重ｋｇ／日である。上記方法では、本発明の化合物で治療される哺乳動物は、コンパニオン動物、イヌ、および家畜から選択される。ある種の実施形態では、本発明の化合物、またはその薬学的に許容できる塩を、上記方法によって経口、非経口、または局所投与することができる。
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配置、または空間におけるそれらの原子の配置において異なる化合物は、「異性体」と称される。空間におけるそれらの原子の配置において異なる異性体は、「立体異性体」と称される。本発明の化合物は、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−アキラルジアステレオ異性体として存在し得ることは、当業者には分かるであろう。
単独でも、さらには、任意の混合物でも、本明細書に記載の化合物のすべての異性体（例えば、ｃｉｓ−、ｔｒａｎｓ−、またはジアステレオ異性体）は、上記化合物の範囲内に含まれる。鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、溶媒和物（水和物を含む）、互変異性体、およびそれらの混合物を含む、これらの形態のすべてが、上記化合物に含まれる。立体異性体混合物、例えば、ジアステレオ異性体の混合物は、適切な分離方法によって、知られている手法で、それらの対応する異性体に分離することができる。ジアステレオ異性体混合物は例えば、分別結晶化、クロマトグラフィー、溶媒分布、および同様の手順によって、それらの個々のジアステレオ異性体に分離することができる。この分離は、出発化合物のいずれかのレベルで、または本発明の化合物自体で実行することができる。鏡像異性体は、ジアステレオ異性体塩の形成によって、例えば、鏡像異性体純粋なキラル酸で塩を形成することによって、またはクロマトグラフィーによって、例えば、キラルリガンドを含むクロマトグラフィー基材を使用するＨＰＬＣによって分離することができる。
哺乳動物において障害を治療するための治療用途では、本発明の化合物またはその医薬組成物を、経口、非経口、局所、直腸、経粘膜、または腸管投与することができる。非経口投与には、全身効果を生じさせるための間接注射または罹患領域への直接注射が含まれる。局所投与には、局所塗布によって容易にアクセス可能な皮膚または器官、例えば、眼または耳の治療が含まれる。これにはまた、全身効果を生じさせるための経皮送達が含まれる。直腸投与には、坐剤の形態が含まれる。投与の好ましい経路は、経口および非経口である。
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／水素リン酸塩／二水素リン酸塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が含まれる。
適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛塩が含まれる。
酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩も形成することができる。適切な塩の総説については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩は、３種の方法：（ｉ）化合物を、所望の酸もしくは塩基と反応させることによる方法；（ｉｉ）本発明の化合物の適切な前駆体から酸−もしくは塩基−不安定性保護基を除去するか、または所望の酸もしくは塩基を使用して、適切な環式前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを開環することによる方法；または（ｉｉｉ）適切な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって、本発明の化合物のある種の塩を別の種に変換することによる方法の１つまたは複数によって、それぞれ調製することができる。３つの反応のすべてを典型的には、溶液中で実施する。得られた塩を沈殿させ、濾取することができるか、または溶媒の蒸発によって回収することができる。得られた塩におけるイオン化度は、完全イオン化からほぼ非イオン化まで様々であり得る。
本発明の医薬組成物は、当技術分野でよく知られている方法によって、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖剤作製、湿式粉砕、乳化、カプセル封入、封入、凍結乾燥プロセス、または噴霧乾燥によって製造することができる。
本発明によって使用するための医薬組成物は、薬学的に使用することができる製剤への活性化合物の加工を容易にする添加剤および補助剤を含む１種または複数の薬学的に許容できる担体を使用して、従来の手法で製剤化することができる。適正な製剤は、選択された投与経路に依存している。薬学的に許容できる添加剤および担体は一般的に、当業者に知られており、したがって、本発明に含まれる。そのような添加剤および担体は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１）において記載されている。本発明の製剤は、短時間作用、急速放出、長時間作用、および持続性放出であるように設計することができる。したがって、医薬製剤を、制御放出または遅効放出のために製剤化することもできる。
本発明において使用するために適した医薬組成物には、意図した目的、すなわち、障害または疾患の制御または治療を達成するために十分な量で活性成分が含有されている組成物が含まれる。より具体的には、治療有効量は、疾患の症状／徴候を予防、緩和、もしくは寛解させるか、または治療されている対象の生存を延長するために有効な化合物の量を意味する。
医薬組成物およびその単位剤形における、本発明の化合物である活性成分の量は、投与手法、特定の化合物の効力、および所望の濃度に応じて、様々であり得るか、または広く調節することができる。治療有効量の決定は、当業者の能力の十分に範囲内である。一般的に、活性成分の量は、組成物の０．０１重量％〜９９重量％の間の範囲である。
一般的に、活性成分の治療有効量の投薬量は、約０．０１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日、好ましくは、約０．１〜約１０ｍｇ／体重ｋｇ／日、より好ましくは、約０．３〜３ｍｇ／体重ｋｇ／日、なおより好ましくは、約０．３〜１．５ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲であろう。投薬量は、各対象の要求および治療されている障害または疾患の重症度に応じて様々であり得ることを理解されたい。
所望の用量を好都合に、単回用量で、または例えば、１日当たり２回、３回、４回以上の下位用量として適切な間隔で投与される分割用量として提供することができる。下位用量自体を、例えば、注入器からの複数回の吸入、または眼への数滴の施与など、いくつかの別個の緩く間隔を空けた投与にさらに分割することができる。
また、所望の血漿中濃度を迅速に達成するために、投与される初回投薬量を、上限を超えて増大させることができることを理解されたい。他方で、初回投薬量が、最適より少なくてもよく、１日投薬量を、特定の状況に応じて、治療経過の間に、漸増させることができる。所望の場合には、１日用量も、投与のために複数回の用量に、例えば、１日あたり２〜４回に分割することができる。
ヒトおよび動物の両方において、アトピー性皮膚炎などのＪＡＫに関連する障害を制御するために、安全かつ有効な薬剤が大いに必要とされている。動物におけるアトピー性皮膚炎を治療するための市場においては現在、コルチコステロイドが優勢であるが、これは、動物において、具体的には、イヌなどのコンパニオン動物において、悲惨で望ましくない副作用の原因となる。ＡＰＯＱＵＥＬ（商標）は、イヌのアトピー性皮膚炎のために最近承認されたｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤である。抗ヒスタミン薬も使用されているが、有効性が不十分である。シクロスポリンのイヌ用製剤（ＡＴＯＰＩＣＡ（商標））が、アトピー性皮膚炎のために現在販売されているが、高価で、かつ有効性の発現が遅い。加えて、ＡＴＯＰＩＣＡ（商標）には、ＧＩ忍容の問題がある。本発明の化合物は、ＪＡＫ３に対して選択的有効性を有するＪＡＫ阻害剤である。これらの化合物は、ステロイド利用の代替物をもたらし、アトピー性皮膚炎において持続するか、またはノミアレルギー性皮膚炎におけるノミなどのアレルゲンまたは原因因子の除去後にゆっくり退行する慢性掻痒症および炎症の解決をもたらすと予測される。
本発明の化合物は、単独で、または哺乳動物の免疫系をモジュレートする１種または複数の追加の薬剤と、もしくは抗炎症薬と組み合わせて、薬学的に許容できる形態で投与することができる。これらの薬剤には、これらだけに限定されないが、シクロスポリンＡ（例えば、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（商標）またはＮｅｏｒａｌ（商標）、ラパマイシン、ＦＫ−５０６（タクロリムス）、レフルノミド、デオキシスペルグアリン、ミコフェノール酸（例えば、Ｃｅｌｌｃｅｐｔ（商標）、アザチオプリン（例えば、Ｉｍｕｒａｎ（商標））、ダクリズマブ（例えば、Ｚｅｎａｐａｘ（商標））、ＯＫＴ３（例えば、Ｏｒｔｈｏｃｏｌｏｎｅ（商標））、ＡｔＧａｍ（商標）、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、および抗炎症性ステロイド（例えば、プレドニゾロンまたはデキサメタゾン）、ＩＦＮ−ベータ、テリフルノミド、ラキニモド、酢酸グラチラマー、ジメチルフメラート（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｆｕｍｅｒａｔｅ）、リツキシマブ、フィンゴリモド、ナタリズマブ、アレムツズマブ、ミトキサントロン、スルファサラジン（アザルフィジン）、メサラミン（アプリソ（Ａｐｒｉｓｏ）、アサコール（Ａｓａｃｏｌ）、リアルダ（Ｌｉａｌｄａ）など）、バルサラジド（コラザール（Ｃｏｌａｚａｌ））、およびオルサラジン（ジペンタム（Ｄｉｐｅｎｔｕｍ））、およびメルカプトプリン（プリネトール（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ））、抗生物質（抗ミコバクテリア薬、例えば、メトロニダゾール、シプロフロキサシン）、ウステキヌマブ、およびベドリツマブ（ｖｅｄｏｌｉｚｕｍａｂ）が含まれ得る。これらの薬剤は、当業者に知られている標準的な薬務に従って、同じか、または別々の剤形の一部として、同じか、または異なる投与経路を介して、同じか、または異なる投与スケジュールで投与することができる。
したがって、本発明は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物などの対象において、ＪＡＫに関連する疾患、状態、または障害を治療または予防する方法であって、有効量の１種または複数の本明細書に記載の化合物を、対象に投与することを含む方法を提供する。治療することができる適切な対象には、家畜または野生動物、イヌ、ネコ、ウマなどのコンパニオン動物；ウシおよび他の反すう動物、ブタ、家禽、ウサギなどを含む家畜；霊長類、例えば、アカゲザルおよびカニクイザル（ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ）（カニクイザル（ｃｒａｂ−ｅａｔｉｎｇ）またはオナガザルとしても知られている）などのサル、マーモセット、タマリン、チンパンジー、マカクなど；およびラット、マウス、アレチネズミ、モルモットなどのげっ歯類が含まれる。一実施形態では、化合物を、任意選択により、薬学的に許容できる担体中の薬学的に許容できる形態で投与する。
別の実施形態は、ＪＡＫ３酵素を選択的に阻害する方法であって、非治療量または治療有効量の１種または複数の本明細書に教示する化合物と接触させることを含む方法を提供する。そのような方法は、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで行うことができる。ｉｎ ｖｉｔｒｏ接触は、選択された酵素に対する１種または複数の化合物の有効性を様々な量または濃度で決定するためのスクリーニングアッセイに関係し得る。治療有効量の１種または複数の化合物とのｉｎ ｖｉｖｏ接触は、接触を行う動物における上記の疾患、障害、もしくは状態の治療、または臓器移植拒絶の予防に関係し得る。ＪＡＫ酵素および／またはホスト動物に対する１種または複数の化合物の作用を、決定または測定することもできる。ＪＡＫ活性を決定するための方法には、実施例において記載する方法、さらには、ＷＯ９９／６５９０８、ＷＯ９９／６５９０９、ＷＯ０１／４２２４６、ＷＯ０２／００６６１、ＷＯ０２／０９６９０９、ＷＯ２００４／０４６１１２、およびＷＯ２００７／０１２９５３において開示されている方法が含まれる。
化学合成
次のスキームおよび文書による説明で、本発明の化合物の調製に関する一般的な詳細を提供する。当業者には、感受性官能基（ＰＧ）を、本発明の化合物の合成中に保護および脱保護する必要があり得ることは明らかであろう。保護および脱保護は、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．（１９９９）およびそれに記載の参照文献において記載されているとおり、慣用の方法によって実現することができる。
そのような化合物を調製するためのいくつかの方法が存在しており、それらは、当業者によく知られており、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９８５）などのテキストにおいて記載されている。ある種の本発明の化合物は、合成の終盤段階において官能基変換によって得ることができることが注意される。そのような官能基変換は、１つのステップまたは複数のステップ、例えば、エステルからアルコールへの還元、アルデヒドへの再酸化、第二級アルコールを形成するための有機マグネシウム試薬の付加、ケトンへの再酸化、および最後に、第三級アルコールを得るための有機マグネシウム試薬の付加を含み得る。中間体および化合物を、ＣｈｅｍＤｒａｗ１１（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（商標））構造名称コンバーターまたはＡＣＤ Ｌａｂｓ Ｎａｍｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ１２を使用して名付けた。ｒａｃ−（またはラセミ）修飾語句を含むことは、物質がラセミ体であることを示している。ｒａｃ−（またはラセミ）がＲ，Ｓ表示と共に含まれている場合、これは、相対的立体化学を示すことが意図されているが、しかしながら、ｒａｃ−（またはラセミ）表示が存在しない場合、化合物絶対立体化学は知られている。一部の場合には、ｒａｃ−（またはラセミ）表示は、化合物の断片の立体化学を示しており、Ｒ，Ｓ表示は、別の部分の絶対立体化学を示している。ラセミ体をそれらの構成鏡像異性体に分離する場合、絶対立体化学は、別段に言及されていない限り、任意に割り当てられる。
本発明の化合物の合成の実行において、当業者は、反応の進行をモニターし、所望の生成物を得るために、反応を続けるべきか、または後処理の用意ができているかを決定するために、後処理の前に、反応混合物をサンプリングおよびアッセイする必要性を認めるであろう。アッセイ反応混合物のための一般方法には、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣＭＳ）、および核磁気共鳴（ＮＭＲ）が含まれる。
当業者はまた、本発明の化合物をジアステレオ異性体または幾何異性体（例えば、シクロアルカン環上でのｃｉｓおよびｔｒａｎｓ置換）の混合物として調製することができることを認めるであろう。これらの異性体は、順相シリカゲルクロマトグラフィー、逆相分取高圧液体クロマトグラフィー、または超臨界流体クロマトグラフィーなどの標準的なクロマトグラフィー技術によって分離することができる。当業者はまた、一部の本発明の化合物はキラルであり、したがって、鏡像異性体のラセミまたはスケールミック混合物として調製することができることを認めるであろう。鏡像異性体を分離するためのいくつかの方法が利用可能であり、当業者によく知られている。鏡像異性体を常套的に分離するための好ましい方法は、キラル固定相を使用する超臨界流体クロマトグラフィーである。
実験セクション
別段に言及する場合を除き、反応を、窒素雰囲気下で実行した。シリカゲルクロマトグラフィーを、溶媒のカラム通過を促進するために加圧窒素（約１０〜１５ｐｓｉ）を使用して２５０〜４００メッシュシリカゲルを使用して実施した（「フラッシュクロマトグラフィー」）。示されている場合には、溶液および反応混合物を、真空下での回転蒸発によって濃縮した。
（実施例１）
（Ｒ）−１−（３−（（３−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
（実施例２）
（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル。
（実施例３）
（Ｒ）−１−（３−（（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
Figure 0006192839
 ステップ１。ハライドモノマー（３００μｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で無水ＤＭＦ（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ、３ｍｌ）に溶かした。ＮａＨ（鉱油中の６０％懸濁液、２当量、６００μｍｏｌ、約３０ｍｇ）を０℃で、各反応バイアルに添加した。各反応バイアルを０℃で３０分間撹拌した。ＳＥＭ塩化物（２当量、６００μｍｏｌ、１０６μＬ）を反応混合物に滴下添加し、撹拌を２５℃で１６時間継続した。反応の完了をＬＣＭＳ／ＴＬＣによってモニターし、溶媒を、サーモエクスプローラー（ｔｈｅｒｍｏ ｅｘｐｌｏｒｅｒ）（１時間、５ｔｏｒｒ、および４５℃）を使用して除去した。残渣を、溶離液として５〜１０％酢酸エチル−ヘキサンを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製した。各モノマーについて、収率は約７５〜８０％であった。
ステップ２。無水トルエン中のアミンテンプレート（０．２Ｍ溶液）を調製した（溶液Ａ）。無水トルエン中のＳＥＭ保護ハライドモノマーの０．３Ｍ溶液を調製した（溶液Ｂ）。溶液Ａ１ｍｌ（１当量、２００μｍｏｌ）を、続いて、溶液Ｂ１ｍｌ（１．５当量、３００μｍｏｌ）を、アルゴンパージ条件下で各反応バイアルに添加した。無水ｔ−ＢｕＯＮａ（３当量、６００μｍｏｌ、約６０ｍｇ）を、各反応バイアルに添加した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３当量、６μｍｏｌ、約６ｍｇ）を、アルゴン流下で、続いて、ＢＩＮＡＰ（０．０６当量、１２μｍｏｌ、約７．５ｍｇ）を分注した。各反応バイアルを９０℃で１６時間撹拌した。反応物を、ＬＣＭＳによってチェックした。反応混合物を濾過し、溶媒をサーモエクスプローラー内で蒸発させた（１時間、５ｔｏｒｒ、および４５℃）。
ステップ２（２種のモノマーをセット）。ｔ−ＢｕＯＨ中のアミンテンプレート（０．２Ｍ溶液）を調製した（溶液Ａ）。ｔ−ＢｕＯＨ中のＳＥＭ保護ハライドモノマーの０．３Ｍ溶液を調製した（溶液Ｂ）。溶液Ａ１ｍｌ（１当量、２００μｍｏｌ）を、続いて、溶液Ｂ１ｍｌ（１．５当量、３００μｍｏｌ）を各反応バイアルに添加した。ＤＩＰＥＡ１０３μＬ（３当量、６００μｍｏｌ）を各バイアルに分注した。反応バイアルを１６時間、８０℃で撹拌した。反応を、ＬＣ−ＭＳによってチェックした。溶媒をサーモエクスプローラー内で蒸発させた（１時間、５ｔｏｒｒ、および４５℃）。
ステップ３および４（Ｂｏｃ脱保護およびＳｅｍ脱保護）。各ステップ２残渣を、ＴＦＡ２ｍｌで、２５℃で４時間処理した。中間体ヒドロキシルメチル誘導体への完全な変換をチェックするために、ＬＣＭＳモニタリングを行った。反応の完了の後に、溶媒を、サーモエクスプローラーを使用して蒸発させ（１時間、５ｔｏｒｒ、および４５℃）、トルエンと共に共沸させて、痕跡量のＴＦＡを除去した（１時間、５ｔｏｒｒ、および４５℃）。各残渣を、ＭｅＯＨ２ｍｌに溶かし、エチレンジアミン約７０μＬを、各反応バイアルに添加し、１６時間、２５℃で再び撹拌した。反応を、ＬＣ−ＭＳによってチェックした。反応の完了の後に、溶媒を蒸発させ、残渣を、酢酸エチル５ｍｌに溶かした。有機層を水（２ｍｌ）およびブライン（２ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。
ステップ５（塩化アクリロイルとの反応）。すべての計算を、最終ステップにおいて１００μｍｏｌスケールで行った。各ステップ４残渣を、アルゴン雰囲気下で無水ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶かした。ＴＥＡ２００μｍｏｌ（２当量、２８μＬ）を各反応混合物に添加した。反応混合物を０℃に冷却し、添加の間、氷冷条件を維持しながら、ＴＨＦ中の０．５当量の塩化アクリロイルの溶液（ＴＨＦ５００μＬ中の４μＬ）をゆっくり添加した。０℃で１０分間撹拌した後に、溶媒を蒸発させ、残渣を、ＤＭＳＯ１ｍｌに溶かした。ＱＣ分析のために、ＤＭＳＯ溶液１０μＬをＤＭＳＯ２００μＬで希釈し、残りの量を分取ＨＰＬＣ精製のために提供した。Ｘｔｅｒｒａ（登録商標）ＲＰ１８での精製（１９×２５０ｍｍ、１０μ、Ｈ２Ｏ（１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）：ＣＨ３ＣＮ）。
Figure 0006192839
（実施例４）
１−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
ステップ１。（３Ｓ，４Ｓ）−ベンジル４−フルオロ−３−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート。ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の４−クロロ−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１４０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（４３０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、（３Ｓ，４Ｓ）−ベンジル３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート（ＷＯ２０１００１６００５において記載されているとおりに調製）（１００ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９時間、１２０℃に加熱した。ＬＣＭＳは、４−クロロ−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンが完全に消費されたことを示した。反応混合物をＤＣＭ／水の１：１混合物（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を抽出し、水層を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で逆抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の生成物を得、これを、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）と共にＳｉｌｉｃｙｃｌｅ ２５ｇ ＨＰカラム上に乾燥装填し、順相カラムクロマトグラフィー（１５カラム体積で０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、（３Ｓ，４Ｓ）−ベンジル４−フルオロ−３−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１４９．６ｍｇ、６９％）を無色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
7.74 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.18 (m, 15 H), 7.09-7.05 (m, 5H),
6.84 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.84-4.64 (m,
2H), 4.35 -4.24 (m, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 2.25 - 2.13
(m, 1H), 1.70 - 1.58 (m, 1H).
ステップ２。Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピペリジン−３−イル）−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン。乾燥水素化ボトルに、１０％Ｐｄ／Ｃ（６５ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加した。次いで、無水エタノール（５．０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）−ベンジル４−フルオロ−３−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物をＨ２５０ｐｓｉ下、周囲温度で、３時間水素化した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の薄パッドを通して濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、トルエン（５×）と共に７５℃で共沸させて、化合物Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピペリジン−３−イル）−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０４ｍｇ、８９％）を無色の固体として得、これをさらに精製せずに、次のステップにおいてそのまま使用した。
ステップ３。１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。無水ｄ−ＣＨＣｌ３（５．０ｍＬ）中のＮ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピペリジン−３−イル）−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０２ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈｕｎｉｇ塩基（０．２ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を２℃に冷却し、次いで、無水ｄ−ＣＨＣｌ３（１．０ｍＬ）中の塩化アクリル（ａｃｒｙｌｉｃ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．０１７ｍＬ、０．２１４ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理した。反応混合物を周囲温度に加温し、３０分後に、ＬＣＭＳは、化合物Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピペリジン−３−イル）−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンが完全に消費されたことを示した。反応混合物を２℃に冷却し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。有機層を抽出し、水層をクロロホルム（２×２ｍＬ）で逆抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の生成物を得、これを、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）と共にＳｉｌｉｃｙｃｌｅ １２ｇ ＨＰカラム上に乾燥装填し、順相カラムクロマトグラフィー（１０カラム体積で５０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（７９．０ｍｇ、６９％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５３２．６４。
ステップ４。１−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製。トリフルオロ酢酸（１．１５ｍＬ）中の１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−３−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（７９．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）と共にＳｉｌｉｃｙｃｌｅ（登録商標）１２ｇ ＨＰカラム上に乾燥装填し、順相カラムクロマトグラフィー（１０カラム体積で０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、１−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３７．６ｍｇ、８７％）を無色の固体として得た。LCMS (M+H) 290.48. HPLC 1.330分. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.20 (s, 1H), 7.23-7.10 (m, 1H), 6.90-6.62
(m, 2H), 6.21 (t, J = 20 Hz, 1 H), 5.82-5.66 (m, 1H), 4.93 - 4.71 (m, 1H), 4.62
- 4.03 (m, 3H), 3.44 - 3.04 (m, 2H), 2.36 -2.24 (m, 1H), 1.89-1.74 (m, 1H).
（実施例５）
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
ステップ１。ｔｅｒｔ−ブチル（６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート。ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の６−メチルピリジン−３−アミン（２５ｇ、２３１．ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５５．５ｇ、２９８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下添加した。添加の後に、溶液を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２：１）は、６−メチルピリジン−３−アミンが完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾過ケークを、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮して、黄色の残渣を得、これを、クロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、４：１〜１：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（３２．５ｇ、６７．４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) 8.30
(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.10 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.57 (br s, 1H),
2.49 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)
ステップ２。ｒａｃ−ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（６−メチルピペリジン−３−イル）カルバマート。乾燥水素化ボトルに、ＰｔＯ２（２．５ｇ）をＡｒ雰囲気下で添加した。次いで、ＨＯＡｃ（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（３３ｇ、１５８．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物をＨ２５５ｐｓｉ下、５０℃で３０時間水素化した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾過ケークを、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた濾液を蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル（６−メチルピペリジン−３−イル）カルバマート（３４ｇ、１００％）を黄色の油状物（約２：１のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）として得、これをさらに精製せずに、次のステップにそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２１５．２。
ステップ３。ｒａｃ−ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−ベンジル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート。ＴＨＦ（３５０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（３５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−メチルピペリジン−３−イル）カルバマート（２７．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（７４．２ｇ、８８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｂｚＣｌ（３２．１７ｇ、１８９ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。添加の後に、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１０：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物を、クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ、３０：１〜１０：１）によってさらに精製して、ｒａｃ−ｃｉｓ／ｔｒａｎｓベンジル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（４４．０ｇ、１００％）を無色の油状物として得た。（１Ｈ ＮＭＲは、ＢｎＯＨ約１ｍｏｌを示した）。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.19 (m, 9 H), 5.14 - 4.99 (m, 2H),
4.82 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 2H), 4.48 - 4.28 (m, 2H), 4.17 (d,
J=9.8 Hz, 1H), 3.97 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.73 (br s, 1H), 3.39 (br s, 1H), 3.02
(d, J=14.1 Hz, 1H), 2.49 (t, J=12.0 Hz, 1H), 1.89 - 1.59 (m, 3H), 1.48 (dd,
J=1.5, 13.8 Hz, 1H), 1.39 - 1.32 (m, 8H), 1.11 - 1.01 (m, 3H).
ステップ４。ｒａｃ−（２Ｓ，５Ｒ）−ベンジル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラートおよびｒａｃ−（２Ｓ，５Ｓ）−ベンジル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート。ｒａｃ−ｃｉｓ／ｔｒａｎｓベンジル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（４４ｇ）を、キラルＳＦＣによって分離して、ｒａｃ−ｃｉｓ−（２Ｓ，５Ｒ）−ベンジル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（ピーク２、２４．５ｇ、５５．６８％）およびｒａｃ−ｔｒａｎｓ−（２Ｓ，５Ｓ）−ベンジル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（ピーク１、１２．３ｇ、２７．９５％）を得た。ピーク２、ｃｉｓ物質を、Ｂｏｃ除去に送った。分取ＳＦＣカラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ ３００ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＩＰＡ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、Ａ：Ｂ＝１８０ｍｌ／分で８５：１５；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００Ｂａｒ；ノズル温度：６０℃；蒸発器温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ。
ピーク１（ｔｒａｎｓ）：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.28 (m, 5H), 5.23 - 5.06 (m, 2H), 4.55 - 4.35 (m, 2H), 4.25
(d, J=10.0 Hz, 1H), 3.58 - 3.25 (m, 1H), 2.58 (t, J=12.0 Hz, 1H), 1.87 (d,
J=11.0 Hz, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 2H), 1.56 (d, J=13.8 Hz, 1H), 1.50 - 1.36 (m,
9H), 1.21 (d, J=6.3 Hz, 3H).
ピーク２（ｃｉｓ）：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.29 (m, 5H), 5.20 - 5.08 (m, 2H), 4.89 (br s, 1H), 4.47 (br
s, 1H), 4.05 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.81 (br s, 1H), 3.11 (d, J=13.8 Hz, 1H), 1.93
- 1.68 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.20 - 1.13 (m, 3H).
ステップ５。ラセミ（２Ｓ，５Ｒ）−ベンジル５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート。ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中のｒａｃ−ｃｉｓ−（２Ｓ，５Ｒ）−ベンジル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（ｐｋ２、４０．０ｇ、１１５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、４Ｍ ＨＣｌ（ｇ）／ジオキサン（２００ｍＬ）を滴下添加した。添加の後に、溶液を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濃縮して、ラセミ（２Ｓ，５Ｒ）−ベンジル５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（３１．０ｇ、９４．８％）を白色の固体（ＨＣｌ塩）として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (br s, 3H), 7.24 - 7.49 (m, 5H), 5.09
(s, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.16 (d, J=8.28Hz, 1H), 3.00 (br s, 2H), 1.83 (m, 2H),
1.59 (m, 2H), 1.11 (d, J=7.03Hz, 3H).
ステップ６。ラセミ（２Ｓ，５Ｒ）−ベンジル５−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート。ｎ−ＢｕＯＨ（３００ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２１．８ｇ、０．１１６ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６７．７ｇ、０．５２５ｍｏｌ）、およびラセミ（２Ｓ，５Ｒ）−ベンジル５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（３０ｇ、０．１０５ｍｏｌ）の混合物を終夜１４０℃に加熱した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固し；残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製の生成物を得、これを、ＭＴＢＥで摩砕して、ラセミ（２Ｓ，５Ｒ）−ベンジル５−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（３６ｇ、８６％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (br s, 1H), 7.71 (d, J=7.8 Hz, 1H),
7.46 - 7.25 (m, 5H), 7.10 (br s, 1H), 6.56 (br s, 1H), 5.18 - 5.00 (m, 2H),
4.38 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.16 (br s, 1H), 4.03 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.76 (t,
J=11.8 Hz, 1H), 1.87 - 1.68 (m, 2H), 1.63 (d, J=7.3 Hz, 1H), 1.19 - 1.12 (m,
3H).
ステップ７。ｒａｃ−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン。乾燥水素化ボトルに、１０％無水Ｐｄ／Ｃ（７ｇ）をＡｒ雰囲気下で添加した。引き続いて、ＭｅＯＨ（１５００ｍＬ）およびＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のラセミ（２Ｓ，５Ｒ）−ベンジル５−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（３６ｇ、０．０９ｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物をＰａｒｒ装置上で振盪した（Ｈ２４５ｐｓｉ、２５℃、４８時間）。ＬＣ−ＭＳは、Ｃｂｚが完全に除去されたことを示したが、塩化物約３０％が残った。反応混合物を濾過し、濾液を、再び１０％無水Ｐｄ／Ｃ５ｇを用いる反応条件に、Ｈ２５０ｐｓｉ、４５℃で１２時間かけた。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、ケークをＭｅＯＨで３回洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、ｒａｃ−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２３ｇ、９４．６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (br s, 1H), 8.11 (d, J=12.5 Hz, 1H),
7.30 (dd, J=6.5, 18.6 Hz, 1H), 7.10 (br s, 1H), 6.90 - 6.73 (m, 1H), 6.59 -
6.52 (m, 1H), 6.10 (dd, J=1.5, 17.1 Hz, 1H), 5.68 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.86 -
4.51 (m, 1H), 4.41 - 3.97 (m, 2H), 3.02 - 2.55 (m, 1H), 1.89 - 1.59 (m, 3H),
1.28 - 1.10 (m, 3H).
ステップ８。ｒａｃ−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。ＴＨＦ（２５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）中のｒａｃ−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンＨＣｌ塩（５．００ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アクリロイル（２．０２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を０℃で慎重に滴下添加した。添加の後に、得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０：１：１）は、ｒａｃ−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンが完全に消費されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ×３）で抽出し；合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。大部分の揮発性物質成分を真空中で除去した。粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）によって精製して、純粋な生成物を得た。生成物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で摩砕し、濾過して、ｒａｃ−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２．０ｇ、収率３８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (br s, 1H), 8.12 (d, J=12.8 Hz, 1H),
7.30 (dd, J=6.8, 18.8 Hz, 1H), 7.10 (br s, 1H), 6.89-6.71 (m, 1H), 6.56 (d,
J=1.8 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=2.1, 16.7 Hz, 1H), 5.72-5.61 (m, 1H), 4.81 (br s,
0.5H), 4.56 (d, J=10.3 Hz, 0.5H), 4.37 (br s, 0.5H), 4.20 - 3.95 (m, 1.5H),
2.96 (t, J=11.9Hz, 0.5H), 2.60 (t, J=12.0 Hz, 0.5H), 1.92 - 1.59 (m, 4H), 1.30
- 1.07 (m, 3H).
ステップ９。（＋）−１−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ｐｋ１）および（−）１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ｐｋ２）の調製。ラセミ化合物：ｒａｃ−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ステップ８から）をキラルＳＦＣによって精製して、純粋な鏡像異性体を得た。ピーク１（４．６３ｇ、＋）およびピーク２（４．４２ｇ、−）ＳＦＣ条件：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ（３００ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：ＣＯ２中の４０％エタノール（Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＮＨ３）；流速：２００ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ。
絶対立体化学を、Ｘ線結晶解析に基づき当てはめた。
ピーク１：（＋）１−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (br s, 1H), 8.12 (d, J=12.8 Hz, 1H),
7.30 (dd, J=6.8, 18.8Hz, 1H), 7.10 (br s, 1H), 6.89 - 6.71 (m, 1H), 6.56 (d,
J=1.8 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=2.1, 16.7 Hz, 1H), 5.72-5.61 (m, 1H), 4.81 (br s,
0.5H), 4.56 (d, J=10.3 Hz, 0.5H), 4.37 (br s, 0.5H), 4.20 - 3.95 (m, 1.5H),
2.96 (t, J=11.9, Hz, 0.5H), 2.60 (t, J=12.0 Hz, 0.5H), 1.92 - 1.59 (m,
4H), 1.30 - 1.07 (m, 3H). LC/MS (M+H) 286.2. OR = [a]D 20
= +0.34 (c = 0.6, MeOH).
ピーク２：（−）１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (br s, 1H), 8.12 (d, J=12.8 Hz, 1H),
7.30 (dd, J=6.8, 18.8 Hz, 1H), 7.10 (br s, 1H), 6.89 - 6.71 (m, 1H), 6.56 (d,
J=1.8 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=2.1, 16.7 Hz, 1H), 5.72-5.61 (m, 1H), 4.81 (br s,
0.5H), 4.56 (d, J=10.3 Hz, 0.5H), 4.37 (br s, 0.5H), 4.20 - 3.95 (m, 1.5H),
2.96 (t, J=11.9, Hz, 0.5H), 2.60 (t, J=12.0 Hz, 0.5H), 1.92 - 1.59 (m,
4H), 1.30 - 1.07 (m, 3H). LC/MS (M+H) 286.2. OR [a]D 20
= -0.36 (c = 0.6, MeOH).
（実施例６）
（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−アクリロイルピペリジン−３−カルボニトリル。
ステップ１。Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−３−イル）−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの調製。ｎ−ＢｕＯＨ（２５０ｍＬ）中の４−クロロ−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１６．３ｇ、４１．１８ｍｍｏｌ）および化合物（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−３−アミン（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１２、１０、２０２３に記載されているとおりに調製）（１２ｇ、３７．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、ＤＩＰＥＡ（１４．５ｇ、１１２．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３日間、１１０℃に加熱した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）は、アミンの大部分が消費されたことを示した。反応混合物を室温に冷却し、オイルポンプによって４５℃で蒸発乾固し；残渣をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製の生成物を得、これを、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／０％〜３０％ＰＥ）によって精製して、Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−３−イル）−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５ｇ、６５％）を黄色の固体として得た。LC/MS (M+H) 679.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ -0.03 (d, J=2.01 Hz, 6 H) 0.82
(s, 9 H) 1.50 (d, J=12.55 Hz, 1 H) 2.31 (d, J=11.54 Hz, 2 H) 2.74 (d, J=12.55
Hz, 1 H) 2.96 (br s, 1 H) 3.40 - 3.73 (m, 2 H) 3.99 (br s, 1 H) 4.50 (br s, 1
H) 5.58 (br s, 1 H) 6.32 (d, J=4.02 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 7.13 -
7.38 (m, 20 H) 8.00 (s, 1 H).
ステップ２。（３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート。乾燥水素化ボトルに、１０％乾燥Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）を添加した。次いで、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中のＮ−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−３−イル）−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１４．８ｇ、２１．７６ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．２２ｇ、２３．９４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物をＨ２５０ｐｓｉ下、４０℃で１２時間水素化した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ４：１）は、反応が完了したことを示した。反応溶液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、ケークを、ＭｅＯＨで３回洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、（３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１４．８ｇ、約１００％）を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに、次のステップにそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.06 (br s, 6 H) 0.72 - 0.94 (m, 9 H) 1.16
- 1.43 (m, 4 H) 1.49 (br s, 9 H) 1.57 - 2.40 (m, 3 H) 2.93 - 3.13 (m, 1 H) 3.37
- 4.01 (m, 3 H) 4.45 (br s, 1 H) 4.72 - 5.38 (m, 1 H) 6.30 (br s, 1 H) 6.90 (br
s, 1 H) 7.08 - 7.36 (m, 16 H) 8.01 (s, 1 H).
ステップ３。（３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート。無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１５ｇ、２１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−Ｂｕ４ＮＦ（１１．３８ｇ、４３．４７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を終夜、４０℃に加熱した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ４：１）は、反応が完了したことを示した。反応溶液を、水（３００ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、これは、濃縮した後に、（３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１４．６ｇ、約１００％）をもたらし、これをさらに精製せずに、次のステップにおいてそのまま使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.37 - 7.08 (m, 17H), 6.91 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.30
(br s, 1H), 4.48 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.83 - 3.51 (m, 4H), 3.23
(br s, 1H), 1.58 - 1.29 (m, 10H).
ステップ４。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート。ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の化合物（３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（５．０ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（４．０ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濃縮して、粗製の生成物（７．８ｇ）を黄色の固体として得、これを、分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（３．７ｇ、７４％）を白色の固体として得た。LC/MS (M+H) = 574.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
d ppm 1.24 (s, 9 H) 2.20 - 2.45 (m, 2 H) 3.04 - 3.36 (m, 2 H) 3.92 - 4.27 (m, 3
H) 6.88 - 7.46 (m, 16 H) 8.29 - 8.57 (m, 2 H) 10.46 - 10.71 (m, 1 H).
ステップ５。（５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（異性体の混合物）。ＤＭＥ（３０ｍｌ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＴＯＳＭＩＣ（６９３．７ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ｔ−ＢｕＯＫ（６２４．４ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１７６．３ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌した。混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）は、反応が完了したことを示した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮乾固し、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡＣ、２：１）によって精製して、（５Ｒ）−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−カルボニトリル（異性体の混合物、２００ｍｇ、２０％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５８５．３。
ステップ６。（５Ｒ）−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−カルボニトリル（異性体の混合物）の調製。ＤＣＭ（１．５ｍｌ）中の（５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（２３５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＦＡ（２２９．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡＣ、１：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して、（５Ｒ）−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−カルボニトリル（異性体の混合物）（２３５ｍｇ、１００％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４８５．０。
ステップ７。（５Ｒ）−１−アクリロイル−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−カルボニトリル（異性体の混合物）の調製。ＴＨＦ（３ｍＬ）：ＮａＨＣＯ３水溶液（２．５ｍＬ）中の（５Ｒ）−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、塩化アクリロイル（２２．４ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加の後に、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製の生成物を得、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡＣ、１：１）によってさらに精製して、（５Ｒ）−１−アクリロイル−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−カルボニトリルおよびｔｒａｎｓ異性体（８０ｍｇ、７２％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５３９．１。
ステップ８。（３Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−アクリロイルピペリジン−３−カルボニトリルおよび（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−アクリロイルピペリジン−３−カルボニトリルの調製。
（５Ｒ）−１−アクリロイル−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−カルボニトリルおよび化合物５−１（８０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡＣ、１：１）は、出発物質２０％が残っていることを示した。反応物をさらに５時間、３０℃に加熱した。ＬＣＭＳは、完了を示した。反応混合物を濃縮して、粗製の生成物を得、これを、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡＣ、１：１）によってさらに精製して、（３Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−アクリロイルピペリジン−３−カルボニトリルおよび（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−アクリロイルピペリジン−３−カルボニトリルの混合物（１２ｍｇ、３ステップで１０％）を白色の固体として得た。キラルＨＰＬＣは、これがｔｒａｎｓ／ｃｉｓの混合物であったことを示し、これを、キラルＳＦＣによってさらに精製した。キラルＳＦＣの後に、ピーク１ １．４ｍｇおよびピーク２ ３．３ｍｇを得た。ピーク１：（３Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−アクリロイルピペリジン−３−カルボニトリルおよびピーク２：（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−アクリロイルピペリジン−３−カルボニトリル。ＳＦＣ分離条件：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、２０μｍ）；移動相：５０％ＥｔＯＨ＋ＮＨ３／Ｈ２Ｏ ８０ｍＬ／分；カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ ２５０×内径４．６ｍｍ、５μｍ；移動相：ＣＯ２５％〜４０％中のエタノール（０．０５％ＤＥＡ）；流速：２．３５ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ；ピーク１：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.16 (br s, 1H), 7.10 (d, J=3.5 Hz, 1H),
6.85 (dd, J=10.4, 16.7 Hz, 1H), 6.57 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.27 (dd, J=1.8, 16.8
Hz, 1H), 5.80 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.85 - 4.77 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.43 (d,
J=11.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 3.14 - 2.97 (m, 2H), 2.55 (d, J=12.5 Hz,
1H), 2.00 (d, J=14.6 Hz, 1H).ピーク２：1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.20 (br s, 1H), 7.09 (d, J=3.5 Hz, 1H),
6.90 - 6.54 (m, 2H), 6.32 - 6.07 (m, 1H), 5.90 - 5.57 (m, 1H), 4.71 - 4.41 (m,
2H), 4.40 - 4.01 (m, 2H), 3.71 - 3.40 (m, 2H), 2.39 (br s, 1H), 2.17 (d, J=9.0
Hz, 1H).
（実施例７）
１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
ステップ１。メチル５−アミノピコリナート。ＭｅＯＨ（１７００ｍｌ）中の５−アミノピコリン酸（１７０ｇ、１．２３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ２（１７８．６ｍｌ、２．４７ｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を７２時間還流した。次いで、混合物を０℃に冷却し、追加のＳＯＣｌ２（４０ｍｌ、０．５５ｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を２４時間還流した。過剰のＳＯＣｌ２を減圧下で除去し、粗製の物質をＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。混合物を濾過し、濾過ケークを４０〜５０℃で終夜乾燥した。固体を収集して、メチル５−アミノピコリナート（３５０ｇ）を得た。濾液をＤＣＭ（３×２Ｌ）でさらに抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固して、粗製の化合物（２００ｇ）を得た。すべての固体を収集して、メチル５−アミノピコリナート（化合物１ ６８０ｇから５５０ｇ、７３％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.5 Hz,
1H), 6.97 (dd, J=2.8, 8.5 Hz, 1H), 4.24 (br s, 2H), 3.93 (s, 3H).
ステップ２。メチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピコリナート。メチル５−アミノピコリナート（１１０ｇ、０．７２３ｍｏｌ）を、２０℃、Ｎ２下でＤＣＭ（２０００ｍｌ）に溶かした。反応混合物に、Ｂｏｃ−無水物（１７３．６ｇ、０．８０ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８．８ｇ、０．０７２３ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２０時間を撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ、２：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭ（４×３０００ｍｌ）で洗浄した。Ｈ２Ｏ（２０００ｍｌ）を添加し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、粗製の生成物を得た。粗製の化合物を石油エーテル（４０００ｍＬ）で洗浄し、１．０時間撹拌した。濾過し、真空中で蒸発させて、メチル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピコリナート（メチル５−アミノピコリナート５５０ｇから７５０ｇ、８２．３％）を白色の固体として、さらに精製せずに、次のステップのために得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２５３．１。
ステップ３。ｔｅｒｔ−ブチル（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）カルバマート。ＬＡＨ粉末（３６ｇ、０．９６ｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で無水ＴＨＦ（１０００ｍｌ）に懸濁させ、０℃に冷却した。混合物に、無水ＴＨＦ（１０００ｍｌ）中の化合物３（１５０ｇ、０．６０ｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応混合物を徐々に室温に加温し、１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ、１：１）は、反応が完了したことを示し、反応物を、ＴＨＦ−水（９：１、４００ｍＬ）を、続いて、１５％ＮａＯＨ水溶液９０ｍｌおよび水５０ｍｌを０℃で滴下添加してクエンチし、０．５時間室温で撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、次いで、ＴＨＦ（４×１０００ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ＰＥ／ＥＡ（２：１〜１：２）で溶離して精製した。所望の画分を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）カルバマート（４５０ｇ、６７％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.58 - 9.40 (m, 1H), 8.59 - 8.45 (m, 1H),
7.95 - 7.78 (m, 1H), 7.42 - 7.22 (m, 1H), 5.42 - 5.21 (m, 1H), 4.58 - 4.40 (m,
2H), 1.48 (s, 9H).
ステップ４。ｔｅｒｔ−ブチル（６−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−イル）カルバマート。ＥｔＯＨ（３００ｍｌ）およびＨＯＡｃ（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）カルバマート（３０ｇ、０．１３４ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＰｔＯ２（３．０ｇ、０．０２２３ｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃／Ｈ２５５ｐｓｉで、７２時間水素化した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾過ケークを、ＥｔＯＨ（３×２０００ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＨおよびＨＯＡｃを除去した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して、ｐＨを６〜７に調整し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固して、粗製の生成物を得、これをＰＥ／ＥＡ（１：１）で２時間摩砕し、濾過して、回収されたｔｅｒｔ−ブチル（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）カルバマート（９０ｇ、５０％）を白色の固体として得た。水層を蒸発させて、水の大部分を除去して、ＮａＨＣＯ３水溶液中のｔｅｒｔ−ブチル（６−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−イル）カルバマートの混合物（９０ｇ、５０％）を得、これをさらに精製せずに、次のステップのためにそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２３１．２。
ステップ５。ベンジル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート。ＴＨＦ（６００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３００ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−イル）カルバマート（４５ｇ、０．２０ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（３３．６ｇ、０．４０ｍｏｌ）を添加した。この混合物に、Ｃｂｚ−Ｃｌ（４１ｇ、０．２４ｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、得られた混合物を室温にし、１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）をチェックすると、出発物質が完全に消費されたことが示された。揮発性物質を減圧下で除去し、水（５００ｍｌ）を添加し、水性混合物をＥｔＯＡｃ（２×６００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固して、粗製の生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＥＡ（４：１〜２：１）で溶離）によって精製して、ベンジル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（９０ｇ、６３％）をゴム状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.37 (s, 5H), 7.05 - 6.76 (m, 1H), 5.20 -
4.99 (m, 2H), 4.89 - 4.67 (m, 1H), 4.24 - 3.92 (m, 2H), 3.62 - 3.40 (m, 2H),
3.34-2.88 (m, 1H), 2.18 - 1.62 (m, 2H), 1.55 - 1.13 (m, 12H).
ステップ６。（２Ｒ，５Ｒ）−ベンジル５−（（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート。丸底フラスコに、２，４−ジクロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６．０３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６．８ｍＬ、２．２当量）、ベンジル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５．６ｇ、１．０当量）、およびｎ−ブタノール（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を終夜５０℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチル／水に注ぎ入れ、層を分離した。水層を抽出した（２×ＥｔＯＡｃ）。有機抽出物を収集し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去して、油状物を得、これは、クロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘプタン）の後に、２つの主要なピークを同等の質量でもたらした。Ｐｋ１＝２．５ｇ（ｔｒａｎｓ物質）；Ｐｋ２＝３．３ｇ（ｃｉｓ物質）：ピーク１（ｔｒａｎｓ）：（２Ｓ，５Ｒ）−ベンジル２−（ヒドロキシメチル）−５−（（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート。LC/MS (M+H) 570.1 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)
δ ppm 1.63 - 1.81 (m, 2 H) 1.99
- 2.18 (m, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 3.19 (d, J=12.49 Hz, 1 H) 3.65 - 3.82 (m, 2 H)
4.16 - 4.48 (m, 4 H) 6.85 (d, J=3.90 Hz, 1 H) 6.90 - 7.20 (m, 5 H) 7.29 - 7.44
(m, 2 H) 7.50 (d, J=3.90 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=8.20 Hz, 2 H)
ピーク２（ｃｉｓ）：（２Ｒ，５Ｒ）−ベンジル５−（（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート。LC/MS (M+H) 570.1. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)
δ 1.63 - 2.02 (m, 4 H) 2.42 (s,
3 H) 2.71 - 2.84 (m, 1 H) 3.61 - 3.81 (m, 3 H) 4.30 - 4.41 (m, 2 H) 5.08 - 5.23
(m, 2 H) 6.74 (d, J=3.90 Hz, 1 H) 7.26 - 7.44 (m, 7 H) 7.49 (br s, 1 H) 8.03
(d, J=8.20 Hz, 2 H)
ステップ７。（２Ｒ，５Ｒ）−ベンジル５−（（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラートおよび（２Ｓ，５Ｓ）−ベンジル５−（（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート。ラセミ−ｃｉｓ−（２Ｒ，５Ｒ）−ベンジル５−（（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３．３１ｇ）をキラルＳＦＣ−キラル（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−３ ２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ、５μｍ、ＣＯ２／ＭｅＯＨ、８０ｍＬ／分）によって分離して、２つのピークを得、絶対立体化学を任意に割り当てた：ｐｋ１（１．５ｇ）（２Ｒ，５Ｒ）−ベンジル５−（（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート。ＯＲａ［Ｄ］ ２０＝−０．１０（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）。Ｐｋ２（１．５ｇ）（２Ｓ，５Ｓ）−ベンジル５−（（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート。ＯＲａ［Ｄ］ ２０＝＋０．１２（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）。
ステップ８。（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−２−イル）メタノール。Ｐａｒｒ水素化ボトルに、（２Ｒ，５Ｒ）−ベンジル５−（（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（ＥｔＯＨ１００ｍＬ中）およびＰｄ（ＯＨ）２（１．２ｇ）を添加した。反応物をＰａｒｒシェーカー装置でＨ２２０ｐｓｉで、４時間、室温で振盪した。次いで、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、溶媒を真空中で除去して、（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−２−イル）メタノール（１．７３ｇ、９１％）を得た。LC/MS (M+H) = 436.1. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)
δ 1.33 - 1.65 (m, 2 H) 1.84
(dd, J=13.07, 2.93 Hz, 1 H) 2.13 (d, J=12.10 Hz, 1 H) 2.46 (m, 3 H) 2.52 (t,
J=11.32 Hz, 1 H) 2.66 - 2.80 (m, 1 H) 3.39 - 3.64 (m, 3 H) 4.21-4.26 (m, 1 H)
6.76 (d, J=3.90 Hz, 1 H) 7.33 - 7.44 (m, 2 H) 7.49 (d, J=3.90 Hz, 1 H) 8.02 (d,
J=8.20 Hz, 2 H).
ステップ９。（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−２−イル）メタノール。（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−２−イル）メタノール（１．１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（７６７ｍｇ、２．２当量）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、次いで、水に注ぎ入れた。水性混合物をｎ−ＢｕＯＨで抽出した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去して、粗製の生成物を得、これを、クロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、所望の生成物（６１０ｍｇ、８６％）を得た。LC/MS (M+H) 282.1. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)
δ 1.19 - 1.67 (m, 2 H) 1.84
(dd, J=13.07, 2.93 Hz, 1 H) 2.18 (d, J=12.88 Hz, 1 H) 2.67 (dd, J=7.22, 4.10
Hz, 1 H) 3.40 - 3.61 (m, 3 H) 3.94 - 4.09 (m, 1 H) 4.26 (t, J=11.32 Hz, 1 H)
6.58 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 6.95 - 7.06 (m, 1 H).
ステップ１０。（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−２−イル）メタノール。エタノール（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−２−イル）メタノール（２０２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（２３３ｍｇ、５当量）を添加した。反応混合物を終夜、加熱還流し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。溶媒を真空中で除去して、（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−２−イル）メタノール（１１０ｍｇ、６２％）を得た。LC/MS (M+H) 248.1. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)
δ 1.80 - 2.24 (m, 4 H)
3.35-3.39 (m, 2 H) 3.66 - 3.89 (m, 3 H) 4.49 (t, J=4.10 Hz, 1 H) 6.70 (d,
J=3.51 Hz, 1 H) 7.15 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 8.11 - 8.28 (m, 1 H).
ステップ１１。１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。ＤＣＭ／ＣＨＣｌ３／ＣＦ３ＣＨ２ＯＨ（３：１：０．５ｍＬ）中の（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−２−イル）メタノール（１７２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．１９ｍＬ、２．０当量）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した。３０分後に、塩化アクリロイル（ＤＣＭ中、１ｍＬ）を滴下添加した。２時間後に、反応混合物を水／ＤＣＭに注ぎ入れ、層を分離した。有機層を収集し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去して、粗製の生成物（２２４ｍｇ）を得た。粗製の生成物（５０ｍｇ）の一部をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（４．４ｍｇ）を得た。LC/MS (M+H) 302.2. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1.72 - 2.22 (m, 4 H) 2.81 - 2.99 (m, 1
H) 3.65 - 3.85 (m, 2 H) 3.88 - 4.17 (m, 2 H) 4.25 - 4.45 (m, 1 H) 5.80 (d,
J=12.10 Hz, 1 H) 6.26 (d, J=16.78 Hz, 1 H) 6.80 - 6.99 (m, 2 H) 7.39 (br s, 1
H) 8.21 - 8.40 (m, 1 H).
（実施例８）
１−（（３ａＳ，７ａＳ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
ステップ１。ｔｅｒｔ−ブチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシラート。ＣＨ３ＣＮ（２Ｌ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２５０ｇ、２．１２ｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５８４ｇ、４．２３ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２．９ｇ、０．１１ｍｏｌ）を添加した。１０分後に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５０８．７ｇ、２．３３ｍｏｌ）を４０分間かけて添加した。添加の後に、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル、１：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固し、次いで、ＥｔＯＡｃ（４Ｌ）と水（２Ｌ）との間で分配した。有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシラート（８３０ｇ、９０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.3 (bs, 1 H) 8.32 (d, 1 H), 7.65 (bs, 1
H), 7.41-7.39 (m, 1 H), 6.50 (d, 1 H), 1.62 (s, 9 H).
ステップ２。（３ａＳ，７ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシラート。乾燥水素化ボトルに、ＰｔＯ２（１３ｇ）をＡｒ雰囲気下で添加した。ＥｔＯＨ（３Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシラート（１３５ｇ、０．６２ｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物をＨ２５０ｐｓｉ、８０℃で４８時間水素化した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、（３ａＳ，７ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシラート（８１０ｇ、９６．４％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.27 - 1.43 (m, 9 H) 1.49 - 1.95 (m, 4 H)
2.18 - 2.48 (m, 2 H) 2.53 - 2.77 (m, 2 H) 3.09 (d, J=5.02 Hz, 1 H) 3.19 - 3.42
(m, 2 H) 3.62 (br s, 1 H).
ステップ３。（３ａＲ，７ａＲ）−ベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラート。ＤＣＭ（２Ｌ）中の（３ａＳ，７ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシラート（２００ｇ、０．８８５ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５１ｇ、１．９５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、４５分間かけてＣｂｚ−Ｃｌ（１８１ｇ、１．０６ｍｏｌ）を滴下添加した。添加の後に、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を蒸発乾固し、次いで、ＥｔＯＡｃ（８Ｌ）と水（３Ｌ）との間で分配し；有機層を水（３Ｌ）およびブライン（３Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、（３ａＳ，７ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシラート（１１４７ｇ、９０％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.15 - 1.48 (m, 9 H) 1.51 - 1.65 (m, 1 H)
1.68 - 1.90 (m, 2 H) 2.32 (br s, 1 H) 2.72 (t, J=11.04 Hz, 1 H) 2.97 (br s, 1
H) 3.13 - 3.56 (m, 3 H) 3.73 (s, 2 H) 3.85 - 4.28 (m, 1 H) 4.91 - 5.14 (m, 2 H)
7.12 - 7.38 (m, 5 H).
ステップ４、５、および６。（３ａＲ，７ａＲ）−ベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラートおよび（３ａＳ，７ａＳ）−ベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラート。ＤＣＭ（６００ｍＬ）中の（３ａＳ，７ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボキシラート（２８０ｇ、０．６８ｍｏｌ）の０℃の撹拌溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２．５Ｌ）を１時間かけて滴下添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を蒸発乾固し、次いで、ＭＴＢＥ（６Ｌ）と水Ｈ２Ｏ（４Ｌ）との間で分配し、次いで、水相を、ｐＨ９〜１０に塩基性にし、ＤＣＭ（３Ｌ×４）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、ｒａｃ−（３ａＲ，７ａＲ）−ベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラート（６８７ｇ、８５％）を得、これをＳＦＣによって分離して、（３ａＳ，７ａＳ）−ベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラート（２８０ｇ、４２．２％）および（３ａＲ，７ａＲ）−ベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラート（２７０、３９．３％）を黄色の油状物として得た。（ピーク１は、（３ａＲ，７ａＲ）−ベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラート、保持時間＝９．８１であり；ピーク２は、（３ａＳ，７ａＳ）−ベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラート、保持時間＝１０．６３であった）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 - 1.63 (m, 3 H) 1.68 - 1.90 (m, 2 H)
1.97 - 2.09 (m, 1 H) 2.71 - 3.19 (m, 4 H) 3.26 - 3.43 (m, 1 H) 3.55 - 3.77 (m,
2 H) 5.02 (br s, 2 H) 7.10 - 7.35 (m, 5 H).分離条件：器具：ＳＦＣ ３５０；カラム：ＡＳ ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）、２４０ｍｌ／分でＡ：Ｂ＝６５：３５；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００Ｂａｒ；ノズル温度：６０℃；蒸発器温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ。
ステップ７。（３ａＳ，７ａＳ）−ベンジル１−（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラート。ｎ−ＢｕＯＨ（１Ｌ）中の（３ａＳ，７ａＳ）−ベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラート、ピーク２（１３５ｇ、０．５２ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６８ｇ、２．１ｍｏｌ）、および２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８８．７ｇ、０．４７ｍｏｌ）の混合物を３時間、８０℃に加熱し、ＴＬＣ（石油エーテル／エーテル、２：１）は、２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンが完全に消費されたことを示した。反応混合物を室温に冷却し、オイルポンプによって４５℃で蒸発乾固した。残渣をＤＣＭ（２Ｌ）と水（１．５Ｌ）との間で分配し；有機層を水（１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、（３ａＳ，７ａＳ）−ベンジル１−（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラート（３１０ｇ、８０％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.58 - 2.35 (m, 5 H) 2.90 - 3.28 (m, 2 H)
3.58 - 4.07 (m, 3 H) 4.35 (br s, 2 H) 5.16 (br s, 2 H) 6.46 - 6.85 (m, 1 H)
7.12 - 7.57 (m, 6 H) 11.87 (br s, 1 H).
ステップ８。４−（（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。乾燥Ｐａｒｒ水素化ボトルに、Ｐｄ／Ｃ（１２ｇ）をＡｒ雰囲気下で添加した。次いで、ＥｔＯＨ（１．２Ｌ）中の（３ａＳ，７ａＳ）−ベンジル１−（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラート（６２ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物をＨ２５０ｐｓｉ下、６５℃で４８時間水素化し、ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示し；反応混合物を濾過し、濾過ケークを、温ＭｅＯＨおよび水（ｖ／ｖ １：１、５００ｍＬ×２）で洗浄し；合わせた濾液を蒸発させて、４−（（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１９０ｇ、９０％）を白色の固体として得た。
ステップ９。１−（（３ａＳ，７ａＳ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン。Ｈ２Ｏ（１．５Ｌ）中のＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｇ、１．７９ｍｏｌ）中の４−（（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５０ｇ、０．５４ｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の塩化アクリロイル（５３．３ｇ、０．５９ｍｏｌ）の溶液を慎重に滴下添加した。添加の後に、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５：１）は、４−（（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンが完全に消費されたことを示した。反応混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機層を濃縮して、粗製の生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１−（（３ａＳ，７ａＳ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１３０ｇ、８１％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (s, 1H) 8.09-8.07 (d, J=9.2Hz, 1H)
7.115(s, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H), 5.69-5.85 (m,
1H), 4.69-4.68 (m, 0.5H), 4.27 (s, 1H), 3.90-3.74 (m, 3H), 3.13-3.24 (m, 2H),
2.74-2.71 (m, 0.5H), 2.19-1.74 (m, 4.5 H).
（実施例９）
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−エチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。ラセミ５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−エチルピペリジン−１−カルボキシラートを、メチル中間体と同様のプロセスを使用して調製した。ラセミ中間体は、メチル中間体の場合と同様に、主要な構成要素としてｃｉｓ−異性体を含有した。ラセミ混合物を、キラルＳＦＣによって４種の光学的に純粋な異性体に分離し、２種のｃｉｓ−異性体をピーク３および４として得た。ＳＦＣ分取分離条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ３０×２５０ｍｍ；移動相：９５／５ ＣＯ２／メタノール；流速：１２０ｍＬ／分；波長：２１０ｎｍ；ＳＦＣ分析条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ ４．６×２５ｍｍ；移動相：５〜６０％ＣＯ２／メタノール；流速：３ｍＬ／分；波長：２１０ｎｍ。
鏡像異性純粋なベンジル５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−エチルピペリジン−１−カルボキシラートを使用する最終類似体の調製は、他の類似体と同様のプロトコルに従った（実施例５を参照されたい）。したがって、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−エチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンをラセミ５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−エチルピペリジン−１−カルボキシラートのキラル分離のピーク３から調製した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (br s, 1H), 8.11 (d, J=13.6 Hz, 1H),
7.26 (dd, J=6.6, 21.4 Hz, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.9 - 6.7 (m, 1H), 6.53 (s,
1H), 6.10 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.7 - 5.6 (m, 1H), 4.57 (br s, 1H), 4.07 (m, 2H),
2.90 (t, J=12.1 Hz, 1H), 1.92 - 1.5 (m, 6H), 0.81 (m, 3H). LCMS (酸, 3分操作): RT 0.76分.
LC/MS (M+H) = 300.25.
（実施例１０）
１−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ステップ１。Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−フルオロピペリジン−３−イル）−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン。ｎ−ＢｕＯＨ（３５ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−フルオロピペリジン−３−アミン（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１２、１０、２０２３およびＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１１、１３、４４４２において記載されているとおりに調製）（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、および２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４９５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、終夜１３０〜１４０℃に加熱した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、１：１）は、出発物質が完全に消費され、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で４５℃で蒸発乾固した。残渣を水（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製の生成物を得、これをクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−フルオロピペリジン−３−イル）−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７６０ｍｇ、８８．０％）を油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３６０．２。
ステップ２。Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン。乾燥Ｐａｒｒ水素化ボトルに、１０％乾燥Ｐｄ／Ｃ（１６０ｍｇ）をＡｒ雰囲気下で添加し、続いて、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）中のＮ−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−フルオロピペリジン−３−イル）−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（９４０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を、Ｈ２５０ｐｓｉ下、３５℃で７２時間水素化した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質の大部分が完全に消費され、所望の生成物が形成したことを示した。反応溶液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾過ケークを、ＭｅＯＨで３回洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６００ｍｇ、９７．５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (br s, 1H), 9.50 (br s, 1H), 8.22 -
8.11 (m, 1H), 7.60 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.03 (m, 1H), 6.61 (d, J=1.8 Hz,
1H), 5.32 - 5.13 (m, 1H), 4.80 - 4.64 (m, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 3.22 - 3.12
(m, 1H), 2.84 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.32 (br s, 1H), 2.05 - 1.85 (m, 1H), 1.37 -
0.82 (m, 1H).
ステップ３。１−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
ＴＨＦ（１２ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３水溶液（１２ｍＬ）中のＮ−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、アクリル−Ｃｌ（８５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し；合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製の生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、０〜８％）によってさらに精製して、１−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１３０ｍｇ、５３．０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 11.55 (br s, 1H), 8.13 (d,
J=18.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 1H), 7.10 (br s, 1H), 6.80 (dd, J=10.5, 16.8
Hz, 1H), 6.55 (br s, 1H), 6.13 (dd, J=2.3, 16.6 Hz, 1H), 5.70 (d, J=10.3 Hz,
1H), 5.17 - 4.91 (m, 1H), 4.71 - 4.18 (m, 3H), 3.40 (d, J=15.1 Hz, 0.5H), 3.19
- 2.98 (m, 1H), 2.61 (t, J=11.5 Hz, 0.5H), 2.29 (d, J=6.0 Hz, 1H), 2.05 - 1.74
(m, 1H).
（実施例１１）
１−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ステップ１。ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート。ｎ−ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中のｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（ＷＯ２０１１０２９０４６において記載されているとおりに調製）（５００ｍｇ、２．３３３ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４８３ｍｇ、２．５６６ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（９０３ｍｇ、６．９９９ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加し、終夜１４０℃に加熱した。ＬＣＭＳが、反応が完了したことを示した後に、反応混合物を真空中で濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×１）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝８％〜５０％）によって精製して、ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（ｒａｃ−ｔｒａｎｓ、５６３ｍｇ、６６％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.92 (br s, 1H), 7.14 (br s, 1H), 6.46
(br s, 1H), 4.40 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.08-3.65 (m, 2H), 2.98 - 2.63 (m,
2H), 1.90 - 1.60 (m, 3H), 1.52-1.38 (m,
1H), 1.48 (s, 9H), 1.11 - 1.05 (m, 3H).
ステップ２。ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート。乾燥Ｐａｒｒ水素化ボトルに、Ｎ２雰囲気下で乾燥Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３０ｍＬ／１０ｍＬ）中のｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（５６０ｍｇ、１．５３１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物をＨ２５０ｐｓｉ下で２日間、４０℃に加熱した。ＬＣＭＳが、反応が完了したことを示した後に、反応混合物を濾過し、濾過ケークを、ＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させて、ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（５２０ｍｇ、９３％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３２．２。
ステップ３。ｒａｃ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン。ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（５２０ｍｇ、１．５３１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、４．０Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。ＬＣＭＳが、反応が完了したことを示した後に、反応混合物を濃縮して、ｒａｃ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４１０ｍｇ、１００％）を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２３２．２。
ステップ４。ｒａｃ−１−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）中のｒａｃ−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４１０ｍｇ、１．５３０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化アクリロイル（１５２ｍｇ、１．６８３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１０：１）が、反応が完了したことを示した後に、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、２％〜１０％）によって精製し、凍結乾燥して、ｒａｃ−１−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１５０ｍｇ、３４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (br s, 1H), 8.08 (d,J=15.1 Hz, 1H),
7.32 - 7.20 (m, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.81 (dt, J=10.5, 17.3 Hz, 1H), 6.59 (br
s, 1H), 6.12 (d, J=14.8 Hz, 1H), 5.69 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.65 - 4.39 (m, 1H),
4.27 - 4.04 (m, 1H), 3.94 - 3.71 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 0.5H), 2.89 - 2.77
(m, 0.5H), 2.71 - 2.60 (m, 0.5H), 2.46 - 2.28 (m, 0.5H), 1.82 (d, J=12.3 Hz,
2H), 1.29 - 1.12 (m, 1H), 0.94 (dd, J=6.0, 12.3 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 286.1.
ステップ５。１−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ｐｋ１）および１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ｐｋ２）。ｒａｃ−１−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１２０ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ−ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、５ｕｍ）、ＣＯ２中の３０％ＥｔＯＨ（Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＮＨ３））によって精製して、鏡像異性体の対（ピーク１、４７．８ｍｇ）および（ピーク２、４８．２ｍｇ）を白色の固体として得、絶対立体化学を任意に割り当てた。
ピーク１データ：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (br s, 1H), 8.08 (d, J=15.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 1H),
7.08 (br s, 1H), 6.81 (dt, J=10.5, 17.3 Hz, 1H), 6.59 (br s, 1H), 6.12 (d,
J=14.8 Hz, 1H), 5.69 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.65 - 4.39 (m, 1H), 4.27 - 4.04 (m,
1H), 3.94 - 3.71 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 0.5H), 2.89 - 2.77 (m, 0.5H), 2.71 -
2.60 (m, 0.5H), 2.46 - 2.28 (m, 0.5H), 1.82 (d, J=12.3 Hz, 2H), 1.29 - 1.12 (m, 1H), 0.94 (dd, J=6.0, 12.3
Hz, 3H). LCMS (M+H) = 285.9.ピーク２データ：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (br s, 1H), 8.08 (d, J=15.1 Hz, 1H),
7.32 - 7.20 (m, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.81 (dt, J=10.5, 17.3 Hz, 1H), 6.59 (br
s, 1H), 6.12 (d, J=14.8 Hz, 1H), 5.69 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.65 - 4.39 (m, 1H),
4.27 - 4.04 (m, 1H), 3.94 - 3.71 (m, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 0.5H), 2.89 - 2.77
(m, 0.5H), 2.71 - 2.60 (m, 0.5H), 2.46 - 2.28 (m, 0.5H), 1.82 (d, J=12.3 Hz,
2H), 1.29 - 1.12 (m, 1H), 0.94 (dd, J=6.0, 12.3 Hz, 3H). LCMS (M+H) =
285.9.
（実施例１２）
（Ｒ）−１−（３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ステップ１。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート。ｎ−ブタノール（１００ｍＬ）中の４−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８．７３ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．０ｍＬ、１．２当量）および（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．８２ｇ、１．２当量）を添加した。反応混合物を終夜７０℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗製の残渣を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカ、ＤＣＭ中の０〜３％ＭｅＯＨ）によって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（５．６ｇ、４２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４７２．２。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.09 - 1.30 (m, 4 H) 1.33 (br s, 9 H)
1.49 - 1.94 (m, 2 H) 2.34 (s, 3 H) 3.37 (br s, 2 H) 3.67 (d, J=12.88 Hz, 1 H)
4.09 - 4.21 (m, 1 H) 6.39 (d, J=4.10 Hz, 1 H) 7.10 - 7.29 (m, 2 H) 7.42 (d,
J=4.10 Hz, 1 H) 7.92 - 8.07 (m, 2 H) 8.39 (s, 1 H).
ステップ２。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート。ＭｅＯＨ（９６ｍＬ）、ＴＨＦ（９６ｍＬ）、および水（９６ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（２９．４ｇ、６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．９９ｇ、１２５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を１時間、６０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却した後に、有機溶媒を真空中で蒸発させた。水性混合物をやや酸性にし、次いで、酢酸エチル（４×１５０ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製の物質を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカ、ＤＣＭ中の０〜２％ＭｅＯＨ）によって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート８．５ｇ（７０％）をオフホワイト色の固体として得た。LC/MS(M+H) 318.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 1.45 (br s, 9 H) 1.58 - 1.87
(m, 3 H) 2.04 (dd, J=8.39, 4.10 Hz, 1 H) 3.35 - 3.56 (m, 2 H) 3.75 - 3.91 (m, 2
H) 4.22 - 4.38 (m, 1 H) 5.18 (br s, 1 H) 6.33 - 6.47 (m, 1 H) 7.11 (d, J=2.34
Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H) 10.19 (br s, 1 H).
ステップ３。（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン。ジオキサン（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートの撹拌溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（６０ｍＬ）を滴下添加した。反応物を約１時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテルで希釈して、固体を形成し、これを濾過し、収集した。固体を高真空で乾燥して、（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンＨＣｌ塩（４．６ｇ、９２％）を得た。LC/MS (M+H) = 218.2. 1H NMR (400 MHz, D2O)
δ 1.70 - 2.31 (m, 4 H) 2.94 -
3.18 (m, 2 H) 3.32 - 3.45 (m, 1 H) 3.64 (dd, J=12.68, 4.10 Hz, 1 H) 4.31 - 4.47
(m, 1 H) 6.78 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=3.90 Hz, 1 H) 8.24 - 8.35 (m, 1 H).
ステップ４。（Ｒ）−１−（３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。（Ｒ）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンＨＣｌ塩（１．０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、ＤＣＭ（３０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）、およびＴＥＡ（２．１１ｍＬ、４．４当量）を添加した。３０分後に、ＤＣＭ２０ｍｌ中の塩化アクリロイルを滴下添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、層を分離した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去して、粗製の生成物（約９００ｍｇ）を得た。物質をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭＥＯＨ）によって精製して、（Ｒ）−１−（３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３１０ｍｇ、３３％）を得た。LC/MS (M+H) = 272.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.40 - 2.12 (m, 3 H) 2.61 -
2.76 (m, 1 H) 2.89 - 3.18 (m, 2 H) 3.92 - 4.22 (m, 2 H) 4.55 (d, J=12.10 Hz, 1
H) 5.47 - 5.75 (m, 1 H) 5.97 - 6.20 (m, 1 H) 6.60 (br s, 1 H) 6.65 - 6.90 (m, 1
H) 7.00 - 7.13 (m, 1 H) 7.25 (d, J=6.63 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=14.44 Hz, 1 H)
11.50 (br s, 1 H).
（実施例１３）
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（２−メトキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ステップ１。（＋）−（２Ｓ，５Ｒ）−ベンジル５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラートおよび（−）−（２Ｒ，５Ｓ）−ベンジル５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート。ラセミ（２Ｓ，５Ｒ）−ベンジル５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（実施例５、ステップ５、１０ｇ）を、キラルＳＦＣ（セルロース−２；ＣＯ２／ＭｅＯＨ〜０．２％ＮＨ３／ＥｔＯＨ）によって精製して、ｐｋ１：（２Ｒ，５Ｓ）−ベンジル５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート、［ａ］ｄ２０＝−７．０９（ｃ＝１．１、ＭｅＯＨ）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (br s, 3H), 7.24 - 7.49 (m, 5H), 5.09
(s, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.16 (d, J=8.28Hz, 1H), 3.00 (br s, 2H), 1.83 (m, 2H),
1.59 (m, 2H), 1.11 (d, J=7.03Hz, 3H).ｐｋ２：（２Ｓ，５Ｒ）−ベンジル５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート、［ａ］ｄ２０＝＋７．０９（ｃ＝１．１、ＭｅＯＨ）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 8.37 (br s, 3H), 7.24 - 7.49
(m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.16 (d, J=8.28Hz, 1H), 3.00 (br s, 2H),
1.83 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.11 (d, J=7.03Hz, 3H).
ステップ２。（２Ｓ，５Ｒ）−ベンジル５−（（５−（２−メトキシエチル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート。ｎ−ＢｕＯＨ中の４−クロロ−５−（２−メトキシエチル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、（＋）−（２Ｓ，５Ｒ）−ベンジル５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート、およびＨｕｎｉｇ塩基の混合物を合わせ、終夜９０℃に加熱した。混合物を熱から外し、濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（２４ｇ ｇｏｌｄカラム、Ｈｅｐｔ中の０〜５０％ＥＡ）によって精製して、（２Ｓ，５Ｒ）−ベンジル５−（（５−（２−メトキシエチル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート２６４ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５７８．５。
ステップ３。５−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン。Ｐａｒｒ反応器ボトルに、（２Ｓ，５Ｒ）−ベンジル５−（（５−（２−メトキシエチル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（ＥｔＯＨ１０ｍＬ中）およびＰｄ（ＯＨ）２（１２６ｍｇ）を添加した。反応物をＨ２２５ｐｓｉ、室温で終夜撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、溶媒を除去して、５−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン１９０ｍｇを白色の泡状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４４４．４。
ステップ４。１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（２−メトキシエチル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。５−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン クロロホルム（５ｍＬ）の溶液に、Ｈｕｎｉｇ塩基を添加した。溶液を０℃に冷却し、塩化アクリロイルを添加した。３０分後に、ＬＣ／ＭＳによって、反応物が完了したと決定し、ＮａＨＣＯ３を添加した。反応物を、３０分間撹拌した。有機層を分離し、濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（ヘプタン中の２０〜１００ＥＡ）によって精製して、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（２−メトキシエチル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン２１０ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：４９８．４。
ステップ５。１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（２−メトキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（２−メトキシエチル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２００ｍｇ）を、ＴＨＦ３ｍＬに溶かした。ＴＢＡＦの溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ、０．８０４ｍＬ、２当量）を添加した。反応混合物を６０℃に加熱し、終夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ１０ｍＬで希釈した。溶液をＮＨ４Ｃｌ（１０％）、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（１２ｇ ｇｏｌｄカラム、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−（２−メトキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン１００ｍｇを得た。LC/MS (M+H) = 344.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 8.21 (s, 1H), 7.18 (br s,
1H), 7.08 (s, 1H), 6.82-6.77 (m. 1H), 6.10-6.07 ( m, 1H) 5.68-5.66 (m, 1H)
3.61-3.57 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.05-3.00 (m, 2H), 2.49-2.48 (m, 3H),
1.87-1.56 (m, 5H), 1.22-1.18 (m, 3H).
（実施例１４）
１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（キラルおよびｒａｃ−ｃｉｓ）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチルピリジン−３−イル）カルバマート。ＴＨＦ（３６０ｍＬ）中の５−メチルピリジン−３−アミン（２０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（４４．４ｇ、２０３．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、１：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、ＭＴＢＥで摩砕して、ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチルピリジン−３−イル）カルバマート（２６．４ｇ、６９％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.15 - 8.10 (m,
1H), 7.88 (br s, 1H), 6.66 (br s, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.53 (s, 9H),
ステップ２。ｒａｃ−ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチルピペリジン−３−イル）カルバマート。乾燥水素化ボトルに、ＰｔＯ２（３．０ｇ）をＮ２雰囲気下で添加した。ＣＨ３ＣＯＯＨ（３００ｍＬ）中の化合物２（２６．４ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を、Ｈ２５５ｐｓｉ下で５日間、５０℃に加熱した。１Ｈ ＮＭＲは、出発物質の大部分が消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾過ケークを、ＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を高真空下で蒸発させて、ｒａｃ−ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチルピペリジン−３−イル）カルバマート（２７．３ｇ、１００％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２１４．２。
ステップ３。ｒａｃ−ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−カルボキシラート。ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中のｒａｃ−ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル（５−メチルピペリジン−３−イル）カルバマート（２７．３ｇ、１２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（４０．５３ｇ、４８２ｍｍｏｌ、３．８当量）を室温で添加し、室温で１時間撹拌した。ＣｂｚＣｌ（２６ｇ、１５２ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下添加し、室温で８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、２：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、８：１〜４：１）によって精製して、ｒａｃ−ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（２０ｇ、４５％、多少のベンジルアルコールを含有）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３４８．２。
ステップ４。ｒａｃ−ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−ベンジル３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−カルボキシラート。ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｒａｃ−ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（２０ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ｇ）／ジオキサン（５０ｍＬ、４Ｍ）を室温で滴下添加し、室温で６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、濾過し、次いで、ＭＴＢＥで摩砕して、ｒａｃ−ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−ベンジル３−アミノ−５−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（５．８ｇ、４３％、０．８１７ｍｏｌ ＨＣｌ）を灰色の固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.50 -
4.39 (m, 1H), 4.12 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.04 - 3.90 (m, 1H), 3.74 - 3.43 (m,
1H), 3.23 - 3.10 (m, 1H), 2.82 - 2.59 (m, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.26 - 2.05 (m,
1H), 1.92 (d, J=11.3 Hz, 1H), 1.78 - 1.58 (m, 1H), 1.30 (s, 1H), 1.25 - 1.05
(m, 2H), 1.01 - 0.93 (m, 3H). LCMS (M+H) = 248.9.
ステップ５。ｒａｃ−ｃｉｓ−（３Ｒ，５Ｓ）−ベンジル３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−カルボキシラートおよびｒａｃ−ｔｒａｎｓ−（３Ｒ，５Ｒ）−ベンジル３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−カルボキシラート。ｎ−ＢｕＯＨ（７０ｍＬ）中のｒａｃ−ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ−ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（ＷＯ２０１１０２９０４における記載と同様に調製）（４ｇ、１４．０４６ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．９ｇ、１５．４５１ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、室温で、ＤＩＰＥＡ（７．２４８ｇ、５６．１８４ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加した。反応混合物を３０時間、１４０℃に加熱した。ＬＣＭＳが、反応が完了したことを示した後に、反応混合物を真空中で濃縮乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶かし、水（１５０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、６：１〜２：１）によって精製して、ｒａｃ−ｃｉｓ−（３Ｒ，５Ｓ）−ベンジル３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（ｒａｃ−ｃｉｓ、ＴＬＣプレート−高極性でスポット２、１．９３４ｇ、３４％）およびｒａｃ−ｔｒａｎｓ−（３Ｒ，５Ｒ）−ベンジル３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（ｒａｃ−ｔｒａｎｓ、ＴＬＣプレート−低極性でスポット１、５５９ｍｇ、１０％）を黄色の固体として得た。Ｐｋ２：ｒａｃ−ｃｉｓ−（３Ｒ，５Ｓ）−ベンジル３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（ｒａｃ−ｃｉｓ）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (br s, 1H), 7.70 (d, J=7.5 Hz, 1H),
7.45 - 7.24 (m, 5H), 7.09 (br s, 1H), 6.58 (br s, 1H), 5.21 - 5.01 (m, 2H),
4.33 (br s, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 2H), 3.17 (d, J=5.3 Hz, 1H), 2.61 - 2.53 (m,
1H), 2.33 (br s, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.67 (br s, 1H), 1.29 - 1.13 (m,
1H), 0.91 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Ｐｋ１：ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−（３Ｒ，５Ｒ）−ベンジル３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（ｒａｃ−ｔｒａｎｓ）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (br s, 1H), 7.63 - 6.59 (m, 8H),
5.05 (d, J=16.8 Hz, 1H), 4.87 (br s, 1H), 4.35 - 3.95 (m, 2H), 3.86 - 3.51 (m,
2H), 3.11 - 2.64 (m, 1H), 2.19 (br s, 1H), 1.90 - 1.72 (m, 2H), 1.56 (br s,
1H), 0.91 (d, J=6.5 Hz, 3H),
ステップ６。ｒａｃ−ｃｉｓ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
乾燥Ｐａｒｒ水素化ボトルに、乾燥Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）をＮ２雰囲気下で添加した。次いで、ＣＨ３ＯＨ／ＴＨＦ（６０ｍＬ／２０ｍＬ）中のｒａｃ−ｃｉｓ−（３Ｒ，５Ｓ）−ベンジル３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（ｒａｃ−ｃｉｓ、１．９３４ｇ、４．８３５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物をＨ２５０ｐｓｉ下で３日間、４０℃に加熱した。ＬＣＭＳが、反応が完了したことを示し、Ｃｌ原子を除去した後に、反応混合物を濾過し、濾過ケークを、ＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させて、ｒａｃ−ｃｉｓ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ｒａｃ−ｃｉｓ、１．４ｇ、１００％）をピンク色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２３１．２。
ステップ７。ｒａｃ−ｃｉｓ−１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｒａｃ−ｃｉｓ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４００ｍｇ、１．４９４ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を０℃で添加し、塩化アクリロイル（１４９ｍｇ、１．６４３ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくり添加した。反応物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１０：１）が、反応が完了したことを示した後に、反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１０：１）によって精製して、ｒａｃ−ｃｉｓ−１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３００ｍｇ、７１％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (br s, 1H), 8.10 (d, J=14.3 Hz, 1H),
7.39 - 7.22 (m, 1H), 7.07 (br s, 1H), 6.94 - 6.78 (m, 1H), 6.56 (br s, 1H),
6.12 (dd, J=8.9, 16.2 Hz, 1H), 5.69 (t, J=10.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J=10.0 Hz,
1H), 4.47 - 4.29 (m, 1H), 4.03 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.73 (t, J=11.5 Hz, 1H),
2.58 (t, J=12.3 Hz, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.19 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.05 (d,
J=11.8 Hz, 1H), 1.36 - 1.17 (m, 1H), 0.97 - 0.89 (m, 3H). LCMS (M+H) 285.9.
ステップ８。１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンおよび１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。ｒａｃ−ｃｉｓ−１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを、キラルＳＦＣ（ＡＤ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、２０μｍ、３５％ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、８０ｍｌ／分）によって分離して、１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ｐｋ１）および１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ｐｋ２）を得た。
ピーク１：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (br s, 1H), 8.10 (d, J=14.3 Hz, 1H), 7.42 - 7.23 (m, 1H),
7.08 (br s, 1H), 6.86 (td, J=11.4, 16.4 Hz, 1H), 6.57 (br s, 1H), 6.18 - 6.06
(m, 1H), 5.70 (t, J=10.2 Hz, 1H), 4.71 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.48 - 4.30 (m, 1H),
4.03 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.79 - 2.54 (m, 1H), 2.42 - 2.14 (m, 1H), 2.06 (d,
J=12.5 Hz, 1H), 1.63 (br s, 1H), 1.39 - 1.17 (m, 1H), 0.99 - 0.87 (m,
3H). LCMS (M+H) = 285.9.ピーク２：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (br s, 1H), 8.10 (d, J=14.6 Hz, 1H),
7.38 - 7.23 (m, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.94 - 6.79 (m, 1H), 6.56 (br s, 1H),
6.12 (dd, J=7.8, 16.8 Hz, 1H), 5.75 - 5.64 (m, 1H), 4.71 (d, J=11.8 Hz, 1H),
4.49 - 4.30 (m, 1H), 4.03 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.81 - 2.54 (m, 1H), 2.42 - 2.15
(m, 1H), 2.06 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.62 (br s, 1H), 1.38 - 1.18 (m, 1H), 0.99 -
0.88 (m, 3H). LCMS (M+H) 285.9.
（実施例１５）
１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
ステップ１。（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラート。ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラート（３５ｇ、１９３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（７８ｇ、７７２ｍｍｏｌ、４当量）およびＢｎＢｒ（３９．５ｇ、２３１ｍｍｏｌ、１．２当量）を順番に０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）が、反応が完了したことを示した後に、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）で希釈した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、粗製の生成物を、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、０％〜１０％）によって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラート（３０ｇ、６６％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 2.16 - 2.39 (m, 1 H) 2.42 - 2.65 (m, 2
H) 3.18 - 3.37 (m, 2 H) 3.60 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 4.03 (d,
J=13.05 Hz, 1 H) 4.97 - 5.23 (m, 1 H) 7.22 - 7.39 (m, 5 H).
ステップ２。（２Ｓ，４Ｓ）−メチル１−ベンジル−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシラート。無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−ベンジル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシラート（６ｇ、２５．３７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（１０．２ｇ、６３．４ｍｍｏｌ、２．５当量）を−７８℃でＮ２下で添加した。反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、次いで、２時間室温に加温した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル、１：１）が、出発物質が消費されたことを示した後に、反応混合物を飽和炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）でクエンチした。有機層を分離し、水層を再びＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、粗製の生成物を、ｓｐ１（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１０％〜８０％）によって精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−メチル１−ベンジル−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシラート（２ｇ、３４％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.20 - 2.37 (m, 1 H) 2.43 - 2.67 (m, 2 H)
3.22 - 3.35 (m, 2 H) 3.60 (d, J=13.30 Hz, 1 H) 3.67 - 3.75 (m, 3 H) 4.03 (d,
J=13.05 Hz, 1 H) 4.99 - 5.22 (m, 1 H) 7.22 - 7.38 (m, 5 H).
ステップ３。（（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−フルオロピロリジン−２−イル）メタノール。無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１．２８ｇ、３３．７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−メチル１−ベンジル−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシラート（８ｇ、３３．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で１０時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル、４：１）が、出発物質が消費されたことを示した後に、反応混合物を０℃に冷却し、水（１．３ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ溶液（１．３ｍｌ）、および水（３．９ｍｌ）で順にクエンチした。ＭｇＳＯ４（５ｇ）を添加し、混合物を室温に加温し、０．５時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮して、粗製の生成物を得、これを、ｓｐ１（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、４０％〜１００％）によって精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−フルオロピロリジン−２−イル）メタノール（６ｇ、７０％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.09 - 2.51 (m, 3 H) 2.62 (d, J=9.03 Hz, 1
H) 2.80 (t, J=6.53 Hz, 1 H) 3.13 - 3.35 (m, 2 H) 3.49 (t, J=9.79 Hz, 1 H) 3.77
(dd, J=11.04, 3.01 Hz, 1 H) 4.05 (d, J=13.05 Hz, 1 H) 4.94 - 5.16 (m, 1 H) 7.22
- 7.39 (m, 5 H).
ステップ４。（３Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−１−ベンジル−５−フルオロピペリジンおよび（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アジドメチル）−１−ベンジル−４−フルオロピロリジン。無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−フルオロピロリジン−２−イル）メタノール（４ｇ、１９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ｎ−Ｂｕ４ＮＮ３（５．９６ｇ、２１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＸｔａｌＦｌｕｏｒ（登録商標）（４．８ｇ、２１ｍｍｏｌ、１．１当量）を−７８℃で、Ｎ２保護下で添加した。反応混合物を−７８℃で６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル、４：１）が、出発物質が消費されたことを示した後に、反応混合物を１５％ＮａＯＨ溶液（３０ｍｌ）でクエンチし、濃縮乾固した。残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、０％〜２０％）によって精製して、（３Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−１−ベンジル−５−フルオロピペリジンおよび（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アジドメチル）−１−ベンジル−４−フルオロピロリジン（２．２ｇ、５０％）の混合物を黄色の油状物として得た。混合物をＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、３００×５０ｍｍ、１０μｍ、１５％ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１８０ｍＬ／分）によって分離して、（３Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−１−ベンジル−５−フルオロピペリジン（１．２ｇ）および（２Ｓ，４Ｓ）−２−（アジドメチル）−１−ベンジル−４−フルオロピロリジン（１ｇ）を黄色の油状物として得た。（３Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−１−ベンジル−５−フルオロピペリジン：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.48 - 1.67 (m, 1 H) 2.04 - 2.22 (m, 2 H)
2.34 (br s, 4 H) 2.58 - 2.90 (m, 2 H) 2.97 - 3.10 (m, 1 H) 3.50 - 3.65 (m, 2 H)
4.55 - 4.82 (m, 1 H) 7.19 - 7.41 (m, 5 H).
ステップ５。（３Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−フルオロピペリジン−３−アミン。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｓ）−３−アジド−１−ベンジル−５−フルオロピペリジン（１．４ｇ、５．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＰＰｈ３（２．３５ｇ、９０ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で、少しずつ添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、水（０．７ｍｌ）を混合物に滴下添加し、１０時間６０℃に加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル、４：１）が、出発物質が消費されたことを示した後に、反応混合物を濃縮乾固し、ｓｐ１（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ０％〜１０％）によって精製して、（３Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−フルオロピペリジン−３−アミン（１．１ｇ、８０％）を無色の油状物として得た。LC/MS (M+H) = 209.2. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 1.37 - 1.53 (m, 1 H) 1.99 (t,
J=9.41 Hz, 1 H) 2.12 - 2.36 (m, 2 H) 2.70 (d, J=10.29 Hz, 1 H) 2.82 - 3.01 (m,
2 H) 3.53 - 3.62 (m, 2 H) 4.55 - 4.77 (m, 1 H) 7.22 - 7.37 (m, 5 H).
ステップ６。Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−フルオロピペリジン−３−イル）−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン。ｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−フルオロピペリジン−３−アミン（３００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９２９ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）、および２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２９７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、終夜１３０〜１４０℃に加熱した。ＬＣ−ＭＳが、反応が完了したことを示した後に、反応混合物を室温に冷却し、真空中で４５℃で蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製の生成物を得、これを、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１０％〜８０％）によって精製して、Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−フルオロピペリジン−３−イル）−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３００ｍｇ、６５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５９．２。
ステップ７。Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン。乾燥Ｐａｒｒ水素化ボトルに、１０％乾燥Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）をＡｒ雰囲気下で添加した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−フルオロピペリジン−３−イル）−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を、Ｈ２５０ｐｓｉ下、３５℃で７２時間水素化した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾過ケークを、ＭｅＯＨで３回洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２００ｍｇ、１００％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.74 - 1.28 (m, 1 H) 1.94 - 2.11 (m, 1 H)
2.31 - 2.46 (m, 1 H) 2.96 (dd, J=12.17, 8.41 Hz, 1 H) 3.43 - 3.56 (m, 2 H) 4.12
(br s, 1 H) 4.57 (br s, 1 H) 4.86 - 5.12 (m, 1 H) 6.62 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.12
(br s, 1 H) 7.53 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 8.06 - 8.19 (m, 1 H) 11.61 (br s, 1 H).
ステップ８。１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）中のＮ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−フルオロピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化アクリロイル（４２ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を０℃で慎重に滴下添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）が、出発物質が消費されたことを示した後に、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し；合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製の生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％〜８％）によってさらに精製して、１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（６０ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た。固体を、ＲＰ−ＨＰＬＣによってさらに精製して、純粋な生成物（２５．７ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ：カラム：ＤＩＫＭＡ Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ（２） Ｃ１８ ２００×２０ｍｍ×５μｍ；移動相：水（０．２２５％ＦＡ）中の０％ＭｅＣＮ（０．２２５％ＦＡ）から水（０．２２５％ＦＡ）中の１０％ＭｅＣＮ（０．２２５％ＦＡ）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.75 - 2.13 (m, 1 H) 1.82 - 2.12 (m, 1 H)
2.36 - 2.48 (m, 1 H) 3.25 (br s, 1 H) 4.27 (br s, 3 H) 4.61 - 4.88 (m, 1 H)
5.67 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 6.10 (dd, J=16.81, 2.26 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=2.51 Hz, 1
H) 6.64 - 6.82 (m, 1 H) 6.90 (d, J=7.03 Hz, 1 H) 7.08 (br s, 1 H) 8.15 (s, 1 H)
11.35 (br s, 1 H).
（実施例１６）
１−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
ステップ１。ｒａｃ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン。１−ブタノール（３０ｍＬ）中の４−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−アミン（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ）およびＤＩＥＡの溶液を終夜８０℃に加熱した。ＬＣＭＳは、ピロロピリミジンが消費され、イオン化が所望の生成物と一致したことを示した。反応物を真空中で濃縮し、粗製の物質を酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。混合物を濾過し、固体をエーテルで洗浄して、ｒａｃ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン６ｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４１２．１。
ステップ２。Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン。ＤＣＥ（５０ｍＬ）中のｒａｃ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４．０ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＤＣＥ（５０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（１０当量、９７．２ｍｍｏｌ、８．２５ｇｍｇ）を、続いて、１−クロロエチルクロロホルマート（１０当量、１０．６ｍＬ、９７．２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後に、反応物を、室温に加温した。得られた混合物を４時間、５０℃に加熱した。室温に冷却した後に、反応混合物をＮａ２ＣＯ３（２Ｎ）に注ぎ入れ、有機層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）に溶かし、４時間還流した。すべての揮発性物質を真空中で除去した。残渣をＤＣＭおよびＮａ２ＣＯ３（水溶液）で処理した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去して、粗製の生成物４．０ｇを得た。粗製の生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（４０ｇ ｇｏｌｄカラム、ＤＣＭ中の０〜１０％の、ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ３）によって精製して、ラセミＮ−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン２ｇを得た。LC/MS (M+H) = 398.1 (M+H). 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 8.42 (s, 1H), 8.08-8.02 (m,
2H), 7.46-7.48 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.57-6.52 (m, 1H), 5.03-4.91 ( m,
1H), 4.33-4.26 (m, 1H), 3.76 (bs, 1 H), 3.60 (bs, 1 H), 2.37 (s, 3H), 2.03-1.26
(m, 9H).
ラセミＮ−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１ｇ）を、キラルＳＦＣによって精製して、２つのピーク４００ｍｇを得た：
鏡像異性体１（ｐｋ１）：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンおよび鏡像異性体２（ｐｋ２）：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン。カラム：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈ ＡＳ−Ｈ ２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ ５ｕｍ 定組成条件：移動相Ａ：８０％ＣＯ２；移動相Ｂ：２０％；メタノール＋０．２％ＮＨ４ＯＨ；検出２１０ｎＭ；流速８０．０ｍＬ／分；逆圧：１２０Ｂａｒ。
ステップ３。１−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパ−２−エン−１−オン。クロロホルム（１０ｍＬ）中のＮ−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ｐｋ１）の溶液に、ＤＩＰＥＡを添加した。溶液を０℃に冷却し、塩化アクリロイル（ＣＨＣｌ３１ｍＬ中）を５分かけて添加した。反応物を３０分間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３（１０％；５ｍＬ）を添加した。反応物を０℃で０．５時間撹拌し、有機層を分離し、溶媒を蒸発させた。残渣（３００ｍｇ）をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（１２ｇ ｇｏｌｄカラム、Ｈｅｐｔ中の２０〜１００％ＥＡ）によって精製して、１−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパ−２−エン−１−オン２０８ｍｇを得た。LC/MS (M+H): 452.2. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 8.44 (s, 1H), 8.08-8.02 (m,
2H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 6.92-6.83 (m, 1H), 6.50-6.41 (m,
2H), 5.80-5.71 m, 1H), 5.01-4.97 ( m, 1H), 4.78-4.73 (m, 1H), 4.69-4.60 (br s,
1H), 4.26-4.16 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.01-1.53 (m, 8H).
ステップ４。１−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパ−２−エン−１−オン。１−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２００ｍｇ）を、ＴＨＦ５ｍＬに溶かした。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ、１．９ｍＬ）を添加した。反応物を４８時間、６０℃に加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌ（１０％）（各５ｍＬ）で処理した。層を分離し、有機層を収集し、ＮＨ４Ｃｌ（１０％）および飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機画分を収集し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去して、粗製の生成物２００ｍｇを得、これを、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、生成物９０ｍｇを得た。生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（１２ｇ ｇｏｌｄカラム、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨ）によってさらに精製して、１−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパ−２−エン−１−オン５５ｍｇを得た。LC/MS (M+H) 298.3. 1H NMR (400MHz, CDCl3)
δ 11.58-11.47 (m, 1H) 8.44-8.34
(m, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.61-6.42 (m, 2H), 5.84-5.76 (
m, 1H) 5.11-5.04 (m, 1H) 4.84-4.82 (m, 1H), 4.48-4.30 (m, 1H), 2.17-1.69 (m,
8H).
（実施例１７）
１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ステップ１。（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−３−オール。（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−３−オール（３．６ｇ、１１．１９６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍｌ）に入れ、エタノール溶液をアルゴンで１５分間脱気し、その後に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を添加し、得られた混合物を、水素ブラダーを使用して１６時間水素化した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）が、出発物質が消費されたことを示した後に、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）床を通して濾過し、濾液を濃縮して、粗製の（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−３−オール３ｇを薄黄色の油状物として得た。粗製の（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−３−オールを、次のステップのためにそのまま使用した。
ステップ２。（３Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート。ＤＣＭ（１９ｍｌ）中の（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−３−オール（２．５９ｇ、１１．１９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、ＴＥＡ（３．１２ｍｌ、２２．３８５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（３．０８６ｍｌ、ＤＣＭ（４ｍｌ）中の１３．４３１ｍｍｏｌ溶液）を添加した。反応混合物を、４５分かけて室温に加温した。ＴＬＣ（ヘキサン中の７０％ＥｔＯＡｃ）が、出発物質が消費されたことを示した後に、反応混合物を水（２０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製の生成物を得、これをＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１００％ヘキサンからヘキサン中の３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（３Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート３．２ｇ（８６％）を薄茶色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.03 - 0.10 (m, 6 H) 0.87 (s, 9 H) 1.45
(s, 9 H) 1.68 (br s, 1 H) 1.78 - 1.88 (m, 1 H) 3.08 (br s, 1 H) 3.39 (br s, 2
H) 3.57 (dd, J=13.69, 3.42 Hz, 1 H) 3.87 - 4.11 (m, 2 H).
ステップ３。（３Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート。ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の（３Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（３．５ｇ、１０．５５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、ＴＥＡ（４．４１４ｍｌ、３１．６７１ｍｍｏｌ）を、続いて、塩化メシル（１．０６ｍｌ、１３．７２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）が完全な変換を示した後に、反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（２×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製の（３Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート４．５ｇを薄黄色の油状物として得、これをそのまま、次のステップのために使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.08 (d, J=1.47 Hz, 6 H) 0.88 (s, 9 H)
1.33 - 1.49 (m, 9 H) 1.85 (br s, 1 H) 2.09 (br s, 1 H) 2.90 - 3.08 (m, 4 H)
3.40 (br s, 1 H) 3.59 - 3.86 (m, 2 H) 3.95 (br s, 1 H) 4.94 (br s, 1 H).
ステップ４。（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート。ＤＭＦ（３５ｍｌ）中の（３Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（４．３２ｇ、１０．５４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＮ３（２．０５７ｇ、３１．６３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間、１００℃に加熱した。反応混合物を濃縮して、ＤＭＦを除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に入れ、水（３×５０ｍｌ）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製の物質を得、これは、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１００％ヘキサンからヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）の後に、（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート１．９ｇ（５１％）を薄黄色の油状物としてもたらした。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.04 - 0.10 (m, 6 H) 0.88 (s, 9 H) 1.40 -
1.46 (m, 9 H) 1.48-1.45 (m, 1 H) 2.26 (d, J=12.23 Hz, 1 H) 2.36 - 2.60 (m, 2 H)
3.24 - 3.40 (m, 1 H) 3.49 - 3.65 (m, 1 H) 3.88 - 4.36 (m, 2 H).
ステップ５。（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート。ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．９ｇ、５．３２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（０．６７１ｍｌ、３７．３０３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２．０９７ｇ、７．９９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間還流させた。揮発性物質を減圧下で除去し、粗製の生成物を、カラムクロマトグラフィーによって１００〜２００シリカおよび溶離液としてＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１００％ＤＣＭからＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）を使用して精製して、（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート１．５２ｇ（８６％）を薄黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.07 (d, J=0.98 Hz, 6 H) 0.88 (s, 9 H)
1.20 - 1.31 (m, 1 H) 1.44 (s, 9 H) 2.07 (s, 1 H) 2.43 - 2.55 (m, 1 H) 2.60 -
2.71 (m, 1 H) 2.81 (m, J=9.30, 9.30 Hz, 1 H) 3.53 - 3.69 (m, 1 H) 3.78 - 3.97
(m, 2 H).
ステップ６。（３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート。ｎ−ブタノール（１０ｍｌ）中の（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．５２ｇ、４．５９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．６９８ｇ、５．５１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．６４２ｍｌ、９．１９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３６時間還流させ、次いで、揮発性物質を減圧下で除去した。粗製の物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１００％ヘキサンからヘキサン中の６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート２ｇ（７２％）を薄黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.09 (s, 6 H) 0.87 (s, 9 H) 1.12 -
1.58 (m, 10 H) 2.13 (d, J=10.76 Hz, 1 H) 2.33 (br s, 3 H) 2.80 - 3.00 (m, 1 H)
3.53 - 3.92 (m, 3 H) 3.98 - 4.13 (m, 2 H) 6.61 - 6.88 (m, 1 H) 7.43 (d, J=8.31
Hz, 2 H) 7.59 (br s, 2 H) 7.96 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 8.25 (s, 1 H).
ステップ７。Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−３−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン。ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１ｇ、１．６６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、ＴＦＡ（０．７６３ｍｌ、９．９６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度にし、１６時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製の物質を得た。粗製の物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１００％ＤＣＭからＤＣＭ中８％ＭｅＯＨ）を使用して精製して、Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−３−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン５２０ｍｇ（６２％）を薄黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.03 (s, 6 H) 0.84 (s, 9 H) 1.25 (br
s, 2 H) 1.32 - 1.43 (m, 1 H) 2.01 - 2.20 (m, 2 H) 2.35 (s, 3 H) 2.80 - 3.05 (m,
2 H) 3.53 - 3.70 (m, 1 H) 4.05 (m, 1 H) 6.88 (d, 1 H) 7.43 (d, 2 H) 7.50 - 7.62
(m, 2 H) 7.96 (s, 2 H) 8.21 (s, 1 H).
ステップ８。１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のＮ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリル）オキシ）ピペリジン−３−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５２０ｍｇ、１．０３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、ＴＥＡ（０．４３７ｍｌ、３．１０９ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（０．０８４ｍｌ、１．０３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を水（１０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製の物質を得、これを、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１００％ヘキサンからヘキサン中の７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン４５０ｍｇをオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.08 (br s, 6 H) 0.81 - 0.91 (m, 9 H)
1.53 - 1.66 (m, 1 H) 2.13 - 2.23 (m, 1 H) 2.35 (s, 3 H) 2.69 - 2.98 (m, 1 H)
3.60 - 3.81 (m, 1 H) 3.86 - 4.07 (m, 1 H) 4.10 - 4.25 (m, 1 H) 4.35 - 4.50 (m,
1 H) 5.59 - 5.74 (m, 1 H) 6.00 - 6.15 (m, 1 H) 6.67 - 6.80 (m, 1 H) 6.86 (m, 1
H) 7.43 (d, 2 H) 7.58 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 7.61 - 7.79 (m, 1 H) 7.96 (d, J=8.31
Hz, 2 H) 8.21 - 8.30 (m, 1 H).
ステップ９。１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−（（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（４５０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、ＴＨＦ中の１Ｍ ＴＢＡＦ（１．２１ｍｌ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度にし、４時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−（（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（粗製）３００ｍｇを得、これをさらに精製せずに、次のステップのために使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４４２．２。
ステップ１０。１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−（（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３００ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３２．７２４ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度にし、１６時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、粗製の物質をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に入れ、水（２×２０ｍｌ）で洗浄した。有機画分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製の物質を得、これは、分取ＨＰＬＣによる精製の後に、１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン３０ｍｇを白色の固体としてもたらした。
分取−ＨＰＬＣ：器具：Ｗａｔｅｒｓ自動精製器具；カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８（２５０×２１．２ｍｍ）；移動相：Ｈ２Ｏ中のメタノールおよび０．０５％ＴＦＡの勾配；検出器：ＰＤＡ。LC/MS (M+H) = 288.
1H NMR
(400 MHz, MeOH-d4) δ
ppm 1.17 - 1.35 (m, 2 H) 1.67 - 1.90 (m, 1 H) 2.32 (d, J=12.72 Hz, 1 H) 3.38 -
3.49 (m, 1 H) 3.77 - 3.96 (m, 1 H) 3.99 - 4.19 (m, 1 H) 4.23 - 4.44 (m, 1 H)
5.47 - 5.81 (m, 1 H) 6.00 - 6.21 (m, 1 H) 6.48 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 6.56 - 6.89
(m, 1 H) 7.08 (br s, 1 H) 8.04 - 8.20 (m, 1 H).
（実施例１８）
１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
ステップ１。（２Ｓ，５Ｒ）−ベンジル５−（（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート。実施例１３と同様に調製：（２Ｓ，５Ｒ）−ベンジル５−（（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（１９０ｍｇ、５６％）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４００．１。
ステップ２。５−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン。（２Ｓ，５Ｒ）−ベンジル５−（（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（１９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＨＢｒ／ＡｃＯＨ（５ｍＬ）を添加した。２５℃で３時間撹拌した後に、ジエチルエーテル５０ｍＬを添加し、反応物を１５分間撹拌し、濾過した。固体を乾燥して、５−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンをＨＢｒ塩（１７０ｍｇ、８３％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２６６．１。
ステップ３。１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンの調製。
５−クロロ−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン−ＨＢｒ（１７０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）塩を含有するフラスコに、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＨｕｎｉｇ塩基（０．２４ｍＬ、２．８ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、次いで、ＤＣＭ中の塩化アクリロイル（ＤＣＭ２ｍＬ中の０．０４ｍＬ）を滴下添加した。添加の後に、反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、水に注ぎ入れた。層を分離し、有機層を収集し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去して、黄色の固体を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３３ｍｇ、２１％）を得た。LC/MS (M+H) = 320.1. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)
d ppm 1.24 - 1.45 (m, 3 H) 1.77 - 1.98 (m, 2 H) 2.01 - 2.16 (m, 2 H) 3.03 -
3.23 (m, 1 H) 4.12 (br s, 1 H) 4.45 - 4.74 (m, 2 H) 5.80 (dd, 1 H) 6.25 (dd, 1
H) 6.85 (dd, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H).
（実施例１９）
１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メトキシピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
ステップ１。（３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート。ｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（（実施例１７）ステップ６から）（７００ｍｇ、２．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、４−クロロ−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．２５７ｇ、３．１７６ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＩＰＥＡ（８０２ｍｇ、６．３５１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を終夜、１２０℃に加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、２：１）が、出発物質が消費されたことを示した後に、混合物を濃縮乾固して、粗製の生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、０〜４５％）によって精製して、（３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（７０８ｍｇ、４８％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）６９０．９。
ステップ２。（３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（７０８ｍｇ、１．０２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（５３６．５ｍｇ、２．０５２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を加温し、終夜４０℃で撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）が、出発物質が消費されたことを示した後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固して、粗製の（３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（５５０ｍｇ、９３％）を白色の固体として得、これをさらに精製せずに、次のステップにそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５７６．３。
ステップ３。（３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メトキシ−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート。無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（５５０ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ））の溶液に、ＮａＨ（８４ｍｇ、２．１０１ｍｍｏｌ）を０℃でＮ２下で添加した。得られた懸濁液を０℃で１０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＭｅＩ（１６２．８ｍｇ、１．１４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）が、出発物質が消費されたことを示した後に、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固して、粗製の生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、０〜６０％）によって精製して、（３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メトキシ−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（４００ｍｇ、７１％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５９０．３。
ステップ４。Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−メトキシピペリジン−３−イル）−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン。
無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メトキシ−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（４００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）を０℃で滴下添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）が、出発物質が消費されたことを示した後に、混合物を濃縮乾固して、Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−メトキシピペリジン−３−イル）−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３５６ｍｇ、１００％）を白色の固体として得た。
ステップ５。１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−メトキシ−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。ＴＨＦ（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１０ｍＬ）中のＮ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−メトキシピペリジン−３−イル）−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３５６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリル−Ｃｌ（７３．３ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物をＴＨＦと水との間で分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固して、粗製の１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−メトキシ−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３４８ｍｇ、１００％）を白色の固体として得、これをさらに精製せずに、次のステップにそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝５４４．０。
ステップ６。１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メトキシピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。ＴＦＡ（５ｍＬ）中の１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−メトキシ−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３４８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で終夜撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物をＴＨＦで希釈し、濃縮乾固して、粗製の生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ＝０〜３３％）およびＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メトキシピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１２．１ｍｇ、６．３％）を白色の固体として得た。LC/MS (M+H) = 302.1. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 1.43 - 1.66 (m, 1 H)
2.36 (d, 1 H) 2.57 - 3.05 (m, 2 H) 3.19 - 3.35 (m, 3 H) 4.18 (d, 2 H) 4.45 (d,
1 H) 5.61 - 5.76 (m, 1 H) 6.02 - 6.17 (m, 1 H) 6.51 (d, 1 H) 6.63 - 6.97 (m, 1
H) 7.10 (d, 1 H) 7.19 - 7.33 (m, 1 H) 8.05 - 8.17 (m, 1 H) 11.56 (br s, 1 H).
（実施例２０）
（Ｒ）−２−（４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトニトリル。
Ｈｅｔ−Ｃｌを２−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトニトリルとして使用することを除いて、実施例１２の調製と同様。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３１１．１。
（実施例２１）
ｒａｃ−１−（（３ａＲ，７ａＲ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
合成シークエンスを通じてｒａｃ−（３ａＲ，７ａＲ）−ベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラートを使用することを除いて、ｒａｃ−１−（（３ａＳ，７ａＳ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例８）の調製と同様。LC/MS (M+H) = 298.1. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 11.583 (s, 1H) ?8.09-8.07 (d,
J=9.2Hz, 1H) 7.11 (s, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.510 (m, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H),
5.695-5.851 (m, 1H), 4.69-4.68 (m, 0.5H), 4.27 (s, 1H), 3.90-3.74 (m, 3H),
3.13-3.24 (m, 2H), 2.74-2.71 (m, 0.5H), 2.19-1.74 (m, 4.5H).
（実施例２２）
ｒａｃ−ｃｉｓ−１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。実施例１４（ステップ７）を参照されたい。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｒａｃ−ｃｉｓ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４００ｍｇ、１．４９４ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を０℃で添加し。塩化アクリロイル（１４９ｍｇ、１．６４３ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくり添加した。反応物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）が、反応が完了したことを示した後に、反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１０：１）によって精製して、ｒａｃ−ｃｉｓ−１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３００ｍｇ、７１％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (br s, 1H), 8.10 (d, J=14.3 Hz, 1H),
7.39 - 7.22 (m, 1H), 7.07 (br s, 1H), 6.94 - 6.78 (m, 1H), 6.56 (br s, 1H),
6.12 (dd, J=8.9, 16.2 Hz, 1H), 5.69 (t, J=10.4 Hz, 1H), 4.71 (d, J=10.0 Hz,
1H), 4.47 - 4.29 (m, 1H), 4.03 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.73 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.58
(t, J=12.3 Hz, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.19 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.05 (d,
J=11.8 Hz, 1H), 1.36 - 1.17 (m, 1H), 0.97 - 0.89 (m, 3H). LCMS (M+H)
285.9.
（実施例２３〜４０）
Figure 0006192839
 Ｒ＝
Figure 0006192839
Figure 0006192839
実施例２３〜４０を、下記のスキームにおいて示すとおりに、当業者に知られている並列法を使用して、本明細書の説明を考慮して調製した。
Figure 0006192839
 ステップ１：鈴木カップリング。ジオキサン中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートの０．１６Ｍ溶液を調製する。Ｈ２Ｏ中のＫ３ＰＯ４の０．６３Ｍ溶液を調製する。モノマーボロナート／ボロン酸（２２５μｍｏｌ、１．８当量）を、８ｍｌ反応バイアルに分注する。次いで、すべてＮ２雰囲気下で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−ヨード−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１２５μｍｏｌ、１．０当量）溶液８００μＬの体積を、バイアルに分注し、続いて、Ｋ３ＰＯ４４００μＬ（２５０μｍｏｌ、２．０当量）溶液を、次いで、Ｐｄ−１１８（（１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド）（４．９ｍｇ、７．５μｍｏｌ、０．０６当量）を分注する。バイアルのキャップを締め、１１０℃で１６時間振盪する。反応進行をＬＣ−ＭＳによってチェックする。完了したら、各反応混合物を濾過し、Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）によって濃縮する。残渣をＨ２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１ｍｌ×３）で抽出する。有機層を収集し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）によって濃縮して、粗製の中間体を得、これを、そのまま次のステップにおいて使用した。
ステップ２：脱保護。ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ １：６）中の濃ＨＣｌ（３７％水溶液）の混合溶液を調製する。ＨＣｌ溶液１ｍｌを、ステップ１からの粗製の中間体を含有する８ｍｌバイアルに分注する。バイアルのキャップを締め、８０℃で１６時間振盪する。溶媒をＳｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）によって蒸発させる。ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ １：４）中のＮＨ３Ｈ２Ｏの混合溶液を調製し、１ｍｌを各バイアルに分注する。バイアルのキャップを締め、３０℃で１６時間振盪する。反応進行をＬＣ−ＭＳによってチェックする。完了したら、反応物を濾過し、濃縮して、粗製の中間体を得、これをそのまま最終ステップのために使用した。
ステップ３：アシル化。Ｈ２Ｏ中のＮａＨＣＯ３の飽和溶液を調製し、１ｍｌを、ステップ２の生成物を含有するバイアルに分注する。次いで、ＥｔＯＡｃ１ｍｌを各バイアルに分注し、続いて、塩化アクリロイル（２５０μｍｏｌ、２．０当量）を分注する。バイアルのキャップを締め、３０℃で２時間振盪する。反応進行をＬＣ−ＭＳによってチェックする。完了したら、混合物を濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、最終生成物を得る。
（実施例４１）
１−（（３ａＳ，７ａＳ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）プロパ−２−エン−１−オン。
ステップ１。１−（（３ａＳ，７ａＳ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）プロパ−２−エン−１−オン。アミン（実施例８；４−（（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、ＤＣＭ（５ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３３ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ＢＯＰ（２３８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および２−（トリフルオロメチル）アクリル酸（７３．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後に、反応物を水／酢酸エチルに注ぎ入れ、層を分離した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を除去して、油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２５ｇ）によって精製して、主要な画分を得た。これを、ＲＰ−ＨＰＬＣによってさらに精製して、純粋な１−（（３ａＳ，７ａＳ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）−２−（トリフルオロメチル）プロパ−２−エン−１−オン（１１４ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３６６．２。
（実施例４２〜４６）
Figure 0006192839
 ［式中、Ｒ＝Ｆ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ］
実施例４２〜４６を、実施例１〜３において記載したとおりに調製したが、ただし、Ｈｅｔ−Ｃｌ＝４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンまたは４−クロロ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンまたは４−クロロ−５−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンまたは４−クロロ−５−（２−メトキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用した。
Figure 0006192839
（実施例４７）
１−｛（３Ｒ）−３−［（３−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２８５。
（実施例４８）
１−［（３ａＳ，７ａＳ）−１−（５−エチニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］プロパ−２−エン−１−オン。
ステップ１。（３ａＳ，７ａＳ）−ベンジル１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラート
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（−）−（３ａＳ，７ａＳ）−ベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラート（３．８５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＤＩＰＥＡ（５．７２ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）を、続いて、トリフルオロ無水酢酸（２．２ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３／ＤＣＭに注ぎ入れた。層を分離し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去して、粗製の（３ａＳ，７ａＳ）−ベンジル１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラートを得、これを、精製せずに次のステップにおいて使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３５７．１。
ステップ２。２，２，２−トリフルオロ−１−（（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）エタノン。Ｐａｒｒボトルに、（３ａＳ，７ａＳ）−ベンジル１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラート（５．２７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、エタノール（３０ｍＬ）、および５％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を添加した。混合物を終夜、４０ｐｓｉ、２５℃で振盪した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、溶媒を除去して、２，２，２−トリフルオロ−１−（（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）エタノンを得た。物質をさらに精製せずに、次のステップにおいて使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２２３．１。
ステップ３。（３ａＳ，７ａＳ）−２−（トリメチルシリル）エチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラート。２，２，２−トリフルオロ−１−（（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）エタノン（３．２９、１４．８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＤＣＭ（３０ｍＬ）、ＴＥＡ（１０．３ｍＬ、７３．９ｍｍｏｌ）、およびＴｅｏｃ−ＯＳｕｃ（４．１９ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で終夜撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３／ＤＣＭに注ぎ入れた。層を分離し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去して、（３ａＳ，７ａＳ）−２−（トリメチルシリル）エチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラートを得た。（３ａＳ，７ａＳ）−２−（トリメチルシリル）エチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラート（５．４２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（４．０９ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、濾過し、濃縮した。残渣をＤＣＭに入れ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去して、所望の生成物（３．２ｇ、８０％）を得た。LC/MS (M+H) 271.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ -0.17 - 0.03 (m, 9 H) 0.80 -
1.00 (m, 2 H) 1.26 (dd, 1 H) 1.33 - 1.72 (m, 4 H) 1.77 - 1.94 (m, 1 H) 1.99 -
2.16 (m, 1 H) 2.80 - 3.14 (m, 3 H) 3.34 (dd, 1 H) 3.56 - 3.76 (m, 2 H) 4.04 -
4.21 (m, 2 H) 5.27 (s, 1 H).
ステップ４。４−クロロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。フラスコに、４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５．０ｇ、１７．８９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６８１ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、ＴＭＳ−アセチレン（３．７９ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０６ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍｌ）、ＤＭＦ（３３ｍＬ）、およびＴＥＡ（１．２８ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）に入れた。混合物を水（３×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去して、油状物を得、これは、クロマトグラフィー（シリカ、７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ）の後に、所望の生成物（３．８ｇ、８５％）をもたらした。LC/MS (M+H) 250.0. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 0.26 (br s, 9 H), 8.09 (d,
J=2.34 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H).
ステップ５。（３ａＳ，７ａＳ）−２−（トリメチルシリル）エチル１−（５−（（トリメチルシリル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラート。（３ａＳ，７ａＳ）−２−（トリメチルシリル）エチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラート（１．９４ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、ｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．８９ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）、および４−クロロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．７９ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間、８０℃に加熱した（ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物を示す；ｔｍｓインタクト）。溶媒を真空中で除去し、残渣をＤＣＭ／Ｈ２Ｏで希釈した。層を分離し、有機層を収集し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去して、粗製物を得、これを、クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）によって精製して、（３ａＳ，７ａＳ）−２−（トリメチルシリル）エチル１−（５−（（トリメチルシリル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラート（１．３ｇ、３８％）を得た。LC/MS (M+H) 484.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ -0.07 (s, 9 H) 0.42 (s, 9 H)
0.63 - 1.11 (m, 2 H) 1.19 - 1.36 (m, 1 H) 1.60 - 2.15 (m, 4 H) 2.38 - 2.63 (m,
1 H) 3.25 - 3.73 (m, 2 H) 3.90 - 4.22 (m, 4 H) 4.26 - 4.48 (m, 1 H) 4.51 - 4.76
(m, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 11.86 (br s, 1 H).
ステップ６。５−エチニル−４−（（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。
（３ａＳ，７ａＳ）−２−（トリメチルシリル）エチル１−（５−（（トリメチルシリル）エチニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラート（８００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＴＢＡＦ（３．６４ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を添加した。室温で４８時間撹拌した後に、反応物を水に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を収集し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去して、油状物（生成物ではない）を得た。水層をｐＨ約１０に調整し、次いで、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去して、粗製の１−（（３ａＳ，７ａＳ）−１−（５−エチニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン（４４２ｍｇ）を得、これを、精製せずに次のステップにおいて使用した。
ステップ７。１−（（３ａＳ，７ａＳ）−１−（５−エチニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン。５−エチニル−４−（（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４４２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＤＣＭ（７ｍＬ）およびＴＥＡ（０．５１ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを０℃に冷却し、塩化アクリロイル（ＤＣＭ５ｍＬ中の１８９ｍｇ）を５分かけて滴下添加した。添加が完了した後に、反応物を３０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、層を分離した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去して、油状物を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、１−（（３ａＳ，７ａＳ）−１−（５−エチニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１９７ｍｇ、３７％）を得た。LC/MS (M+H) 322.1. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 1.49 - 2.03 (m, 4 H) 3.40 -
3.93 (m, 4 H) 4.05 (s, 1 H) 4.15 - 4.59 (m, 3 H) 5.42 (d, 1 H) 5.97 - 6.19 (m,
1 H) 6.39 (dd, 1 H) 6.80 (dd, 1 H) 7.66 (d, 1 H) 8.10 - 8.27 (m, 1 H) 12.13 (br
s, 1 H).
（実施例４９）
１−［（３ａＳ，７ａＲ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］プロパ−２−エン−１−オン。
ステップ１。ジメチル３−（シアノ（（ジフェニルメチレン）アミノ）メチル）ペンタンジオアート。ＴＨＦ中の２−（（ジフェニルメチレン）アミノ）アセトニトリル（４．０ｇ、１８．１６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、−７８℃で、ＤＢＵ（１．６ｍＬ、９．０８ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−ジメチルペンタ−２−エンジオアートを添加した。混合物を−７８℃で終夜、次いで、２４時間撹拌しした。溶媒を真空中で除去し、粗製の物質をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ、０〜３０％）によって精製して、ジメチル３−（シアノ（（ジフェニルメチレン）アミノ）メチル）ペンタンジオアート３．９ｇを得た。GC/MS 378. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.48 - 2.57 (m, 1 H) 2.66 (d, J=6.25 Hz, 2
H) 2.78 - 2.89 (m, 2 H) 3.59 (s, 6 H) 4.51 (d, J=4.49 Hz, 1 H) 7.17 - 7.22 (m,
2 H) 7.30 - 7.37 (m, 2 H) 7.40 - 7.46 (m, 1 H) 7.47 - 7.53 (m, 3 H) 7.58 - 7.63
(m, 2 H).
ステップ２。メチル２−（１−ベンズヒドリル−２−シアノ−５−オキソピロリジン−３−イル）アセタート。ジメチル３−（シアノ（（ジフェニルメチレン）アミノ）メチル）ペンタンジオアートを含有するフラスコに、ＨＯＡｃ（５．０ｍＬ）およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（５．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜撹拌し、次いで、濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３／ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去して、粗製の物質を得、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ、０〜５０％）の後に、メチル２−（１−ベンズヒドリル−２−シアノ−５−オキソピロリジン−３−イル）アセタート（２．５ｇ、７３％）をもたらした。LC/MS (M+H) 349.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 2.34 - 2.46 (m, 2 H) 2.64 -
2.77 (m, 2 H) 2.89 - 3.10 (m, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 3.88 (d, J=3.12 Hz, 1 H) 4.53
(d, J=7.61 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=13.27 Hz, 1 H) 7.05 - 7.17 (m, 1 H) 7.25 - 7.43
(m, 8 H).
ステップ３。１−ベンズヒドリルテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，５（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン。Ｐａｒｒボトルに、メチル２−（１−ベンズヒドリル−２−シアノ−５−オキソピロリジン−３−イル）アセタート（２．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、およびＰｔＯ２（２００ｍｇ）を添加した。反応物を終夜、Ｈ２４０ｐｓｉ、６０℃で３０時間振盪した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、溶媒を真空中で除去して、粗製の１−ベンズヒドリルテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，５（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（２．２ｇ、９６％）を得、これをさらに精製せずに使用した。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３２１．２。
ステップ４。１−ベンズヒドリルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン。１−ベンズヒドリルテトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２，５（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＬＡＨ（４７４ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を、Ｆｉｓｈｅｒ後処理を使用して後処理した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、メタノールで洗浄した。溶媒を濃縮して、粗製の１−ベンズヒドリルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（９００ｍｇ、９８％）を得、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２９３．２。
ステップ５。１−ベンズヒドリル−６−トシルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン。１−ベンズヒドリル−６−トシルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（９００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、ＴＥＡ（０．８９ｍＬ、６．１６ｍｍｏｌ）、およびＴｓＣｌ（７１９ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、ＤＣＭ／水に注ぎ入れた。層を分離し、有機層を収集し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去して、粗製物を得、これをクロマトグラフィーによって精製して、１−ベンズヒドリル−６−トシルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（４００ｍｇ、２９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４７．２。
ステップ６。１−ベンズヒドリル−６−トシルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン。エタノール／酢酸（１０ｍＬ／１ｍＬ）中の１−ベンズヒドリル−６−トシルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（４００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を含有するＰａｒｒボトルに、Ｐｄ（ＯＨ）２（６０ｍｇ）を添加した。反応物をＨ２４０ｐｓｉで終夜振盪した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過して、溶媒を除去して、粗製の１−ベンズヒドリル−６−トシルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを得、これを、さらに精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２８１．１。
ステップ７。７−トシル−４−（（３ａＳ，７ａＲ）−６−トシルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。
４−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２７６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）、１−ベンズヒドリル−６−トシルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２５１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．１４ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４時間、８０℃に加熱し、次いで、水／酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機抽出物を収集し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去して、粗製物を得、これを、クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ、０〜４０％）によって精製して、同じ分子量を有する２つのピークを得た。Ｐｋ１（ｃｉｓ異性体、２５ｍｇ）、ＴｓＣｌで処理した実施例８、ステップ８の物質と比較。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５５２．０。Ｐｋ２（ｔｒａｎｓ異性体、８５ｍｇ）：ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５５２．１。
ステップ８。４−（（３ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の７−トシル−４−（（３ａＳ，７ａＲ）−６−トシルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピラミジンｐｋ２（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＮａＨＰＯ４（１０９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＮａ／Ｈｇ（２０〜３０ビーズ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。溶媒を除去し、粗製の物質を酢酸エチル／水で希釈した。水層のｐＨを、ｐＨ約９に調整し、次いで、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせ、水、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去して、４−（（３ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３５ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２４４．２。
ステップ９。１−（（３ａＳ，７ａＲ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン。ＤＣＭ中の４−（（３ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（８．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間０℃で撹拌し、次いで、水／ＤＣＭで希釈した。層を分離し、有機層を収集し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去して、粗製の物質を得、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜１０％）の後に、１−（（３ａＳ，７ａＲ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン（６．５ｍｇ、２７％）をもたらした。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２９８．２。
（実施例５０）
１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチル−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン。ｒａｃ−１−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例１１、ステップ４から）の調製。ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）中のＮ−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４１０ｍｇ、１．５３０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化アクリロイル（１５２ｍｇ、１．６８３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１０：１）が、反応が完了したことを示した後に、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、２％〜１０％）によって精製し、凍結乾燥して、ｒａｃ−１−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１５０ｍｇ、３４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (br s, 1H), 8.08 (d, J=15.1 Hz, 1H),
7.32 - 7.20 (m, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.81 (dt, J=10.5, 17.3 Hz, 1H), 6.59 (br
s, 1H), 6.12 (d, J=14.8 Hz, 1H), 5.69 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.65 - 4.39 (m, 1H),
4.27 - 4.04 (m, 1H), 3.94 - 3.71 (m, 1H), 3.16 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.08 - 2.96
(m, 1H), 2.89 - 2.77 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.46 - 2.28 (m, 1H), 1.82
(d, J=12.3 Hz, 2H), 1.29 - 1.12 (m, 1H), 0.94 (dd, J=6.0, 12.3 Hz, 3H).
LCMS (M+H) 286.1.
（実施例５１）
ｒａｃ−１−［（３ａＲ，７ａＲ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］プロパ−２−エン−１−オン。ステップ７において光学的に活性な物質の代わりに、ｒａｃ−（３ａＲ，７ａＲ）−ベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラートを使用したことを除いて、実施例８と同様に調製。LC/MS (M+H) 298.2. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 11.58 (s, 1H) 8.09-8.07 (d,
J=9.2Hz, 1H) 7.115(s, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H),
5.69-5.85 (m, 1H), 4.69-4.68 (m, 0.5H), 4.27 (s, 1H), 3.90-3.74 (m, 3H),
3.13-3.24 (m, 2H), 2.74-2.71 (m, 0.5H), 2.19-1.74 (m, 4.5 H).
（実施例５２）
１−［２−（ヒドロキシメチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（ｒａｃ−ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）。ジアステレオ異性体または鏡像異性体の分離を実施しないことを除いて、実施例７と同様に調製。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３０２．２。
（実施例５３）
（Ｒ）（−１−（３−（（５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
ステップ１。１−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルプロパン−２−オール。氷浴で冷却したＴＨＦ２０ｍＬ中のＮａＨ（３４３ｍｇ、８．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０００ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後に、反応物をドライアイス／アセトン浴で冷却した。ＢｕＬｉ（１．６Ｍ；４．０２ｍＬ、６．４３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後に、２，２−ジメチルオキシラン（９２７ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物をゆっくり室温に加温し、次いで、これを室温で終夜撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（１０％、２０ｍＬ）をゆっくり添加した。反応物を１５分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、有機溶媒を除去した。水溶液を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。残渣をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）（４０ｇカラム、ヘプタン中の１０〜１００％ＥＡ）によって精製して、１−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルプロパン−２−オール５４９ｍｇ（５６．５％）を得た。LC/MS (M+H) 226.2. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.63 (br, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.33 (s.
1H), 3.14 (s, 2H), 1.29 (s, 6H).
ステップ２。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート。ジオキサン／Ｈ２Ｏ（８：４）５ｍＬ中のピロロピリミジン１−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（１４０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（１２４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を５日間、１１０℃に加熱した。冷却後に、反応混合物を濃縮した。水性混合物を水５ｍｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を水（４×）、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（８５ｍｇ、収率３５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３９０．４。
ステップ３。（Ｒ）−２−メチル−１−（４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール。ＴＨＦ５ｍＬ中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ）（５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を濃縮した。残渣をＤＣＭに溶かし、濃縮した。プロセスを３回繰り返して、（Ｒ）−２−メチル−１−（４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール６５ｍｇをＨＣｌ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２９０．３。
ステップ４。（Ｒ）−１−（３−（（５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。（Ｒ）−２−メチル−１−（４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（塩を中和し、均一にするために必要な１０当量）、およびＤＣＭ（５ｍＬ）を含有するフラスコに、０℃で、塩化アクリロイル（１８ｍｇ、ＤＣＭ１ｍＬ中の０．２００ｍｍｏｌ溶液）を添加した。４５分後に、反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し（２×）、合わせた有機層を濃縮して、粗製の生成物を白色の固体として得た。固体を逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物１５ｍｇを得た。LC/MS (M+H) 344.2. 1H NMR (400MHz, MeOH-d4)
δ 8.19 (s, 1H), 7.12 (s. 1H),
6.88-6.76 (m, 1H), 6.22-6.14 (m, 1H), 5.78-5.73 (m, 1H), 4.15-3.99(m, 1H),
3.92-3.84 (m, 1H) 3.79-3.50(3H), 2.89-2.74 (m, 2H), 2.20-2.05(m, 1H),
2.00-1.769 (m, 2H), 1.73-1.58(m, 1H), 1.30-1.15 (m, 3H), 1.18-1.149m, 3H).
（実施例５４）
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
ステップ１。（３Ｓ，４Ｒ）−ベンジル４−フルオロ−３−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート。ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中の４−クロロ−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３０８ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（４７４ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、（３Ｓ，４Ｒ）−ベンジル３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシラート（ＷＯ２０１０／１６００５およびＷＯ２０１１／１０１１６１によって調製）（２２５ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間、１２０℃に加熱した。ＬＣＭＳが、４−クロロ−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンが完全に消費されたことを示した後に、反応混合物をＤＣＭ／水の１：１混合物（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を抽出し、水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で逆抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の生成物を得、これを、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）と共にＳｉｌｉｃｙｃｌｅ（登録商標）８０ｇ ＨＰカラムに乾燥装填し、順相カラムクロマトグラフィー（１０カラム体積で２５〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、（３Ｓ，４Ｒ）−ベンジル４−フルオロ−３−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（４００．０ｍｇ、８４％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５３２．５６。
ステップ２。Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピペリジン−３−イル）−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン。乾燥水素化ボトルに、１０％Ｐｄ／Ｃ（１７５ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加した。無水エタノール（１３．０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−ベンジル４−フルオロ−３−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（４００ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物をＨ２５０ｐｓｉ下、周囲温度で３時間水素化した。ＬＣＭＳが、出発物質が完全に消費されたことを示した後に、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾過ケークを、エタノールで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、トルエン（５×）と共に７５℃で共沸させて、化合物Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピペリジン−３−イル）−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３１２ｍｇ、１００％）を無色の固体として得、これをさらに精製せずに、次のステップにそのまま使用した。
ステップ３。１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。無水ＣＨＣｌ３（１５．０ｍＬ）中のＮ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピペリジン−３−イル）−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３１２ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈｕｎｉｇ塩基（０．６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を２℃に冷却し、次いで、無水ＣＨＣｌ３（３．０ｍＬ）中の塩化アクリル（０．０５３ｍＬ、０．６５３ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理した。反応混合物を周囲温度に加温し、３５分後に、ＬＣＭＳは、化合物Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピペリジン−３−イル）−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンが完全に消費されたことを示した。反応混合物を２℃に冷却し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。有機層を抽出し、水層をクロロホルム（２×１０ｍＬ）で逆抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の生成物を得、これを、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）と共に、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ（登録商標）８０ ｇ ＨＰカラムに乾燥装填し、順相カラムクロマトグラフィー（１０カラム体積で５０〜８５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２８０．０ｍｇ、８１％）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５３２．５６。
ステップ４。１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。トリフルオロ酢酸（５．００ｍＬ）中の１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−３−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２７０．０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で１９時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）と共に、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ（登録商標）８０ｇ ＨＰカラム上に乾燥装填し、順相カラムクロマトグラフィー（１０カラム体積で０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１４６．０ｍｇ、９９％）を無色の固体として得た。LCMS (M+H) 290.41. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.58 (S, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.47 (s, 1H),
7.11 (s, 1H), 6.91- 6.70 (m, 2H), 6.12 (t, J = 20 Hz, 1 H), 5.78 - 5.61 (m,
2H), 5.16 - 4.98 (m, 1H), 4.51 - 4.36 (m, 1H), 4.21 - 2.97 (m, 5H).
（実施例５５）
（Ｒ）−１−（３−（（５−（２−ヒドロキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンをＨｅｔ−Ｃｌパートナーとして使用することを除いて、実施例１〜３と同様に調製。LC/MS (M+H) 316.3. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 1.31 - 2.06 (m, 4 H) 2.78 (d,
J=11.13 Hz, 2 H) 2.94 - 3.18 (m, 1 H) 3.47 - 3.87 (m, 3 H) 3.96 - 4.21 (m, 2 H)
5.11 - 5.67 (m, 2 H) 5.90 - 6.14 (m, 1 H) 6.50 - 6.90 (m, 2 H) 7.02 - 7.38 (m,
1 H) 8.03 (d, J=13.08 Hz, 1 H) 11.25 (br s, 1 H).
（実施例５６）
１−（２−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパ−２−エン−１−オン。キラルＳＦＣを行わないことを除いて、実施例１６と同様に調製。
（実施例５７）
１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
ステップ１。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート。
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（５．０ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（４．０ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）が、出発物質が完全に消費されたことを示した後に、反応混合物を濃縮して、粗製の生成物（７．８ｇ）を黄色の固体として得、これを、分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（３．７ｇ、７４％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５７４．５。
ステップ２。（３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ジメチルアミノ）−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート。乾燥水素化ボトルに、１０％乾燥Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）をＡｒ雰囲気下で添加した。２Ｍ ＮＨＭｅ２／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（６００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物をＨ２ ４５ｐｓｉ、２０℃で終夜水素化した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３ＯＨ＝１０：１：１）が、出発物質が完全に消費されたことを示し、２つの新たなスポットが形成された後に、反応溶液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、ケークを、ＭｅＯＨで３回洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、粗製の生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＮＨ３／ＤＣＭ、０〜８％）によって精製して、（３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ジメチルアミノ）−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、１５．８％）を油状物として、および（３Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ジメチルアミノ）−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ、４７．６％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）６０３．５（ｐｋ１）；ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）６０３．５（ｐｋ２）。
ステップ３。（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−Ｎ５−（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３，５−ジアミン。ジオキサン（１０ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ジメチルアミノ）−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（６ｍＬ）を０℃で滴下添加し、室温で４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）が、反応物が消費されたことを示した後に、反応混合物を濃縮して、粗製の生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜１０％）によって精製して、（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−Ｎ５−（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３，５−ジアミン（１００ｍｇ、１００％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５０３．５。
ステップ４。１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。ＴＨＦ（１０ｍＬ）／ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−Ｎ５−（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３，５−ジアミン（１００ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アクリロイル（１９．８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。添加の後に、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）が、出発物質が完全に消費されたことを示した後に、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製の生成物を得、これをさらに精製せずに次のステップにそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５５７．５。
ステップ５。１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。ＴＦＡ（３ｍＬ）中の１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（５０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を３０℃で終夜撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０：１：１）が、出発物質が完全に消費されたことを示した後に、反応混合物を真空下で濃縮して、粗製の生成物を得、これを、クロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＮＨ３／ＤＣＭ、０〜１０％）によって精製し、分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１７ｍｇ、３０．３％）を白色の固体として得た。LC/MS (M+H) 315.2. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 11.53 (br s, 1H), 8.16 - 8.07
(m, 1H), 7.49 - 7.31 (m, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 6.81 (dd, J=10.5, 16.8 Hz,
1H), 6.55 (br s, 1H), 6.13 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.71 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.68 -
4.49 (m, 1H), 4.27 (d, J=12.0 Hz, 0.69H), 4.11 (br s, 1.51H), 2.98 - 2.81 (m,
1H), 2.64 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.44 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.36 - 2.16 (m, 6H),
1.72 - 1.50 (m, 1H).
（実施例５８）
（３Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−アクリロイルピペリジン−３−カルボニトリル。
ステップ１。（５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＥ（３０ｍｌ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例５７を参照されたい）（１．０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＴＯＳＭＩＣ（６９３．７ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ｔ−ＢｕＯＫ（６２４．４ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１７６．３ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで、混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）が、反応が完了したことを示した後に、反応溶液を濾過し、濃縮乾固して、粗製の生成物を得、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡＣ、２：１）によって精製して、（５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、２０％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５８５．７。
ステップ２。（５Ｒ）−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−カルボニトリル。ＤＣＭ（１．５ｍｌ）中の（５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（２３５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＴＦＡ（２２９．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡＣ、１：１）が、反応が完了したことを示した後に、反応混合物を真空中で濃縮して、（５Ｒ）−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−カルボニトリル（２３５ｍｇ、１００％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４８５．２。
ステップ３。（５Ｒ）−１−アクリロイル−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−カルボニトリル。ＴＨＦ（３ｍＬ）／ＮａＨＣＯ３水溶液（２．５ｍＬ）中の（５Ｒ）−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、塩化アクリロイル（２２．４ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０：１）が、反応が完了したことを示した後に、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗製の生成物を得、これを、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡＣ、１：１）によってさらに精製して、（５Ｒ）−１−アクリロイル−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−カルボニトリル（８０ｍｇ、７２％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５３９．２。
ステップ４。（３Ｓ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−アクリロイルピペリジン−３−カルボニトリル。ＴＦＡ（１ｍＬ）中の（５Ｒ）−１−アクリロイル−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−３−カルボニトリル（８０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡＣ、１：１）が、出発物質２０％が残っていることを示した後に、反応物をさらに５時間、３０℃に加熱した。ＬＣＭＳが完了を示した後に、反応混合物を濃縮して、粗製の生成物を得、これを、分取ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：１）によってさらに精製して、（５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−アクリロイルピペリジン−３−カルボニトリル（１２ｍｇ、３ステップで１０％）を白色の固体として得た。キラルＨＰＬＣは、これがｔｒａｎｓ／ｃｉｓの混合物であることを示し、これを、ＳＦＣによって精製して、ピーク１（ｔｒａｎｓ）１．４ｍｇおよびピーク２（ｃｉｓ）３．３ｍｇを得た：ＳＦＣ分離条件：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、２０μｍ）、移動相：５０％ＥｔＯＨ＋ＮＨ３Ｈ２Ｏ、８０ｍＬ／分。ＳＦＣ分析条件：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ ２５０×内径４．６ｍｍ、５μｍ 移動相：ＣＯ２５％〜４０％中のエタノール（０．０５％ＤＥＡ）；流速：２．３５ｍＬ／分；波長：２２０ｎｍ。ピーク２：1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.20 (br s, 1H), 7.09 (d, J=3.5 Hz, 1H),
6.90 - 6.54 (m, 2H), 6.32 - 6.07 (m, 1H), 5.90 - 5.57 (m, 1H), 4.71 - 4.41 (m,
2H), 4.40 - 4.01 (m, 2H), 3.71 - 3.40 (m, 2H), 2.39 (br s, 1H), 2.17 (d, J=9.0
Hz, 1H). LC/MS (M+H) 297.1.
（実施例５９）
１−（（３ａＳ，７ａＳ）−３ａ−メチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ラセミ−ｃｉｓ）。
ステップ１。ｒａｃ−（３ａＳ，７ａＳ）−６−ベンジル−３ａ−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（７ａＨ）−オン。エタノール（１４ｍＬ）中の（３ａＳ，７ａＳ）−１，６−ジベンジル−３ａ−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（７ａＨ）−オン（９７５ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、シクロヘキセン（７．５ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）、および１０％Ｐｄ／Ｃ（１７５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を還流状態で１．５時間撹拌した。ＴＬＣが、出発物質の完全な変換を示した後に、反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（３ａＳ，７ａＳ）−６−ベンジル−３ａ−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（７ａＨ）−オン（６８３ｍｇ、９５％）を濁った油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）２６７．２。
ステップ２。ｒａｃ−（３ａＳ，７ａＳ）−６−ベンジル−３ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３ａＳ，７ａＳ）−６−ベンジル−３ａ−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（７ａＨ）−オン（６７７ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、０℃で、ＬＡＨ（１５０ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間、加熱還流した。反応物を冷却し、水（０．１５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．１５ｍＬ）、および水（０．４５ｍＬ）を添加することによってクエンチした。懸濁液を酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。減圧下で濃縮して、（３ａＳ，７ａＳ）−６−ベンジル−３ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（６０７ｍｇ、９５％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２３１．２。
ステップ３。ｒａｃ−４−（（３ａＳ，７ａＲ）−６−ベンジル−３ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。（３ａＳ，７ａＳ）−６−ベンジル−３ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（６０７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ｎ−ブタノール（８．５ｍＬ）、４−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８１５ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３．８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。粗製の物質を、クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、４−（（３ａＳ，７ａＲ）−６−ベンジル−３ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９１３ｍｇ、６９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５０２．２。
ステップ４。ｒａｃ−４−（（３ａＳ，７ａＲ）−６−ベンジル−３ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。４−（（３ａＳ，７ａＲ）−６−ベンジル−３ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９０８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＭｅＯＨ（１４．４ｍＬ）、水（４．０ｍＬ）、およびＬｉＯＨ（１２４ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１時間撹拌した。反応物を、水（３０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、ｐＨを、１Ｍ ＨＣｌで約５に調整した。層を分離し、水溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（（３ａＳ，７ａＲ）−６−ベンジル−３ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６２８ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３４８．２。
ステップ５。ｒａｃ−４−（（３ａＳ，７ａＲ）−６−ベンジル−３ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンのキラル分離。４−（（３ａＳ，７ａＲ）−６−ベンジル−３ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンラセミ体（６２２ｍｇ）を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ、６０／４０ ＣＯ２／ＭｅＯＨ、０．２％ｉ−ＰｒＮＨ２）によって精製して、２つのピーク、（４−（（３ａＳ，７ａＲ）−６−ベンジル−３ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、２６３ｍｇ、保持時間＝３．９７分）として割り当てられたｐｋ１、（４−（（３ａＲ，７ａＳ）−６−ベンジル−３ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、２３３ｍｇ、保持時間＝５．３１分）として割り当てられたｐｋ２を得た。
ステップ６。４−（（３ａＲ，７ａＳ）−３ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。（４−（（３ａＲ，７ａＳ）−６−ベンジル−３ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを含有するフラスコに、エタノール（８．０ｍＬ）、シクロヘキセン（２．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、および炭素上のＰｄ（ＯＨ）２（２６３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流状態で１．５時間撹拌した。反応物を冷却し、メタノールで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過した。濾液を濃縮し、生成物を酢酸エチルから沈殿させて、４−（（３ａＲ，７ａＳ）−３ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１８４ｍｇ、９６％）を無色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２５８．２。
ステップ７。１−（（３ａＳ，７ａＳ）−３ａ−メチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン。ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の４−（（３ａＲ，７ａＳ）−３ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、０．９６ｍＬ）および塩化アクリロイル（１９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で３時間撹拌し、次いで、水／ＤＣＭ（２５／２５ｍＬ）で希釈した。ｐＨをｐＨ約５に調整し、層を分離した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去して、粗製の生成物を得た。生成物を酢酸エチル／ヘプタンで沈殿させて、１−（（３ａＳ，７ａＳ）−３ａ−メチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン（４９．６ｍｇ、８３％）を無色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３１２．２。
（実施例６０）
１−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
ステップ１。Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−３−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン。ｎ−ブタノール（２５ｍｌ）中の（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−３−アミン（４ｇ、１２．４７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４．６０８ｇ、１４．９７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．４４３ｍｌ、２４．９５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２４時間、加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却した。ＴＬＣ（ヘキサン中の７０％ＥｔＯＡｃ）が出発物質が消費されたことを示した後に、溶媒を真空中で除去して、粗製の化合物を得、これを、クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０〜２０％）によって精製して、Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−３−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン５ｇ（６８％）を薄黄色の固体として得た。LC/MS (M+H) 592.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ -0.07 (s, 6 H) 0.87 (s, 9 H)
1.44 (d, J=18.10 Hz, 1 H) 1.93 - 2.31 (m, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.65 (d, J=10.76
Hz, 1 H) 2.94 (br s, 1 H) 3.36 - 3.71 (m, 2 H) 3.81 - 3.98 (m, 1 H) 4.43 (br s,
1 H) 5.63 (br s, 1 H) 6.43 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 7.13 - 7.35 (m, 7 H) 7.47 (d,
J=3.91 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 8.39 (s, 1 H).
ステップ２。Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン。ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中のＮ−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−３−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３ｇ、５．０６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、Ｈ２Ｏ（３ｍｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．０５３ｇ、７．６０３ｍｍｏｌを添加した。反応物を室温に加温し、１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の７０％ＥｔＯＡｃ）が、出発物質が完全に消費されたことを示した後に、溶媒を真空中で除去し、粗製物をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０〜７０％）によって精製して、Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン１．５ｇ（６８％）を白色の固体として得た。LC/MS (M+H) 437.8. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ -0.01 (s, 6 H) 0.86 (s, 9 H) 1.74 (d, J=4.89 Hz, 2 H) 2.11 - 2.45
(m, 3 H) 2.80 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 3.38 - 3.70 (m, 2 H) 4.11 (br s, 1 H).4.62
(br s, 1 H) 6.60 (br s, 1 H) 6.94 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.07 (t, J=2.69 Hz, 1 H)
7.15 - 7.40 (m, 5 H) 8.06 (s, 1 H) 11.47 (br s, 1 H).
ステップ３。Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン。エタノール中のＮ−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６００ｍｇ、１．３７１ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで１５分間脱気し、１０％Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を装入した。混合物を、水素バルーンを使用して１６時間水素化した。ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）が、出発物質が存在しないことを示した後に、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮して、粗製の物質を得た。粗製の物質を、カラムクロマトグラフィー（１００〜２００シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜８％）によって精製して、Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン３８０ｍｇ（８０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.00 (br s, 6 H) 0.82 (s, 9 H) 1.65 - 1.88
(m, 2 H) 2.56 - 2.42 (m, 3 H) 2.70 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 2.91 - 3.06 (m, 1 H)
3.96 (br s, 1 H) 4.40 (br s, 1 H) 6.57 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 6.88 - 7.12 (m, 2 H)
8.06 (s, 1 H) 11.46 (br s, 1 H).
ステップ４。１−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のＮ−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４００ｍｇ、１．１５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、ＴＥＡ（０．４８１ｍｌ、３．４５３ｍｍｏｌ）を、続いて、塩化アクリロイル（０．０９３ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）が、出発物質が消費されたことを示した後に、反応混合物を水（１０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）で、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗製の物質を得、これを、クロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ０〜５％）によって精製して、１−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン１８０ｍｇ（３９％）を薄黄色の固体として得た。LC/MS (M+H) 401.8. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ -0.11 - 0.18 (m, 6 H) 0.76 - 0.92 (m, 9 H)
1.64 - 2.07 (m, 2 H) 2.55 - 2.63 (m, 1 H) 3.06 - 3.28 (m, 1 H) 3.77 - 4.26 (m,
3 H) 4.44 (br s, 1 H) 4.64 (d, J=11.25 Hz, 1 H) 5.50 - 5.74 (m, 1 H) 5.96 -
6.15 (m, 1 H) 6.57 (d, J=10.27 Hz, 1 H) 6.71 (td, J=16.51, 10.51 Hz, 1 H) 7.08
(br s, 1 H) 7.13 - 7.30 (m, 1 H) 7.99 - 8.19 (m, 1 H) 11.51 (br s, 1 H)
ステップ５。１−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。ＴＨＦ（１ｍｌ）中の１−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１００ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で６Ｎ ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度にし、４時間撹拌した。ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）が、出発物質が消費されたことを示した後に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にし、ＤＣＭ中の２０％ＩＰＡ（５×３０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。溶媒を除去して、粗製の化合物を得、これを、ＲＰＨＰＬＣによって精製して、１−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン２５ｍｇを白色の固体として得た。LC/MS (M+H) = 288.0. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)
δ 1.78 - 2.28 (m, 3 H) 2.83 -
3.01 (m, 1 H) 3.33 - 3.63 (m, 2 H) 3.76 - 3.97 (m, 1 H) 4.00 - 4.22 (m, 2 H)
4.45 - 4.67 (m, 1 H) 5.46 - 5.79 (m, 1 H) 5.97 - 6.26 (m, 1 H) 6.46 - 6.70 (m,
2 H) 6.78 (dd, J=16.87, 10.51 Hz, 1 H) 7.06 (t, J=3.18 Hz, 1 H) 8.06 - 8.23 (m,
1 H).
（実施例６１）
１−［（５Ｒ）−２，２−ジメチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン。
ステップ１。Ｎ−（１−ベンジル−６，６−ジメチルピペリジン−３−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン。４−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２１２ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−６，６−ジメチル−ピペリジン−３−アミン（２００ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．２２ｍＬ、６．８８ｍｍｏｌ）、およびｎ−ＢｕＯＨ（２．５ｍＬ）を含有するフラスコを終夜、１１０℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、１２ｇ ｇｏｌｄカラム、ヘプタン中の１０〜５０％ＥＡ）によって精製して、Ｎ−（１−ベンジル−６，６−ジメチルピペリジン−３−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン１４０ｍｇ（４１．６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４９０．１。
ステップ２。Ｎ−（６，６−ジメチルピペリジン−３−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン。ＥｔＯＨ５ｍＬ中のＮ−（１−ベンジル−６，６−ジメチルピペリジン−３−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５％、５０％水）２０ｍｇを、続いて、ＨＣＯＯＮＨ４（６４．４ｍｇ、１，０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２４時間、加熱還流した。反応物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をＤＣＭに溶かし、水で洗浄した。有機層を分離濃縮して、Ｎ−（６，６−ジメチルピペリジン−３−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン７０ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４００．１。
ステップ３。１−（２，２−ジメチル−５−（（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。クロロホルム（５ｍＬ）中のＮ−（６，６−ジメチルピペリジン−３−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１２４ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却し、ＣＨＣｌ３１ｍＬ中の塩化アクリロイル（２３．７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後に、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。有機層を分離し、濃縮して、１−（２，２−ジメチル−５−（（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン８０ｍｇを得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.41 (d, 1H),
7.22 (d, 2H), 6.36 (d. 1H), 6.35-6.28 (m, 1H), 6.07-6.02 ( m, 1H),
5.42-5.39 (m, 1H), 5.04-5.02 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 3.71-3.67
(m, 1H), 3.30-3.25(m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 1H),
1.61-1.58 (m, 2H), 1.45(d, 6H); m/z 454.1 (M+H).
ステップ４。（Ｒ）−１−（５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジメチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。１−（２，２−ジメチル−５−（（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（８０ｍｇ、０．１７）を含有するフラスコに、ＴＨＦ（２ｍｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ｔ−ＢｕＯＫ（０．３４８ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後に、氷浴を外した。１．５時間後に、追加のｔ−ＢｕＯＫ０．５ｍＬ（０．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で撹拌した。２時間後に、反応物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を乾燥し、溶媒を除去して、粗製の生成物を得、これを、クロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ｒａｃ−１−（５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジメチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを得た。ラセミ体を、キラルＨＰＬＣによって分離して、２つのピークを得た。実施例６１ａ：鏡像異性体１、３．２ｍｇ、保持時間３．２７、ｍ／ｚ２９９．９（Ｍ＋Ｈ）。実施例６１ｂ：鏡像異性体２、４．４ｍｇ、保持時間３．９２、ｍ／ｚ２９９．８（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例６２）
３−（４−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパンニトリル。
ステップ１。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（２−シアノエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート。（ａ）ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（２−ヒドロキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（４００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、０℃で、ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（０．１０ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、水／ＤＣＭに注ぎ入れた。層を分離し、有機抽出物を収集し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去して、粗製の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（５４０ｍｇ）を得、これを、精製せずに次のステップにおいて使用した。（ｂ）粗製の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（５４０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびＮａＣＮ（３０３ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で３０分間撹拌し、次いで、水／酢酸エチルに注ぎ入れた。層を分離し、有機抽出物を収集し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去して、粗製物を得、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ０〜５％）の後に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（２−シアノエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（３０２ｍｇ、６６％）をもたらした。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３７１．４。
ステップ２。（Ｒ）−３−（４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパンニトリル。（ｃ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（２−シアノエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（３０２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．３２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、溶媒を除去して、粗製の（Ｒ）−３−（４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパンニトリルを得、これを、さらに精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２７１．３。
ステップ３。３−（４−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパンニトリル。ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパンニトリル（５３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後に、塩化アクリロイル（１４．２ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３／ＤＣＭで希釈し、層を分離した。有機層を収集し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去した。粗製の物質を、クロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、５〜８％）によって精製して、（Ｒ）−３−（４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパンニトリル（３２ｍｇ、５０％）を得た。LC/MS (M+H) 325.4. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 1.29 - 1.52 (m, 1 H) 1.60 -
2.05 (m, 3 H) 2.59 - 2.76 (m, 2 H) 2.82 - 2.95 (m, 1 H) 2.99 - 3.24 (m, 3 H)
3.60 - 3.86 (m, 1 H) 3.95 - 4.22 (m, 2 H) 5.38 - 5.73 (m, 1 H) 5.86 - 6.21 (m,
2 H) 6.55 - 6.87 (m, 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.94 - 8.18 (m, 1 H) 11.42 (br s, 1 H).
（実施例６３）
１−［（３Ｒ）−３−｛［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン。
ステップ１。２，４−ジクロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０重量％、５１０ｍｇ、１２．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。添加が完了したときに、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２．４５ｍＬ、１３．８３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を０℃で撹拌した。１．５時間後に、反応混合物を水および酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空中で除去して、粗製の物質を得、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、０〜５％）の後に、２，４−ジクロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン３．１ｇ（９２％）を薄黄色の液体としてもたらした。ＬＣ／ＭＳ ３１８．０。
ステップ２。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート。ｎ−ブタノール（１００ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．８５ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（１．７９ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７．８０ｍＬ、４４．７７ｍＬ）を添加した。反応混合物を１６時間、８０℃で加熱した。ＴＬＣが、痕跡量の未反応出発物質と共に反応の完了を示した後に、粗製の混合物を真空中で濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート２．５ｇ（５８％）を無色の粘着性の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４８２．４。
ステップ３。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（ピリジン−３−イルアミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート。ジオキサン（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．４ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン−３−アミン（３１４ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．３６ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（６７ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、アルゴンの表面下流によって３０分間、脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、次いでこれを、密閉管内で１６時間、１５０℃に加熱した。ＴＬＣ（ヘキサン中の４０％ＥｔＯＡｃ）が、反応の完了を示した後に、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（０〜８０％酢酸エチル／ヘキサンを使用）によって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（ピリジン−３−イルアミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート１．３ｇ（８３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５４０．２。
ステップ４。（Ｒ）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）−Ｎ２−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（ピリジン−３−イルアミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を０℃で滴下添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）が反応の完了を示した後に、反応物を減圧下で濃縮した。粗製の物質を、メタノール（６ｍＬ）に溶かし、エチレンジアミン（０．５ｍＬ）を０℃で滴下添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＣＭと水との間で分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、（Ｒ）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）−Ｎ２−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン２１０ｍｇ（約１００％）を茶色の粘着性の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３１０．４。
ステップ５。（Ｒ）−１−（３−（（２−（ピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ４−（ピペリジン−３−イル）−Ｎ２−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（２１０ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３５６ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（０．０６ｍＬ、０．７４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を３０分間、０℃で撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）が、反応の完了を示した後に、反応混合物をＤＣＭ／水で希釈した。有機抽出物を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製の物質を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー（０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用）によって精製し、続いて、エーテル−ペンタンで摩砕して、（Ｒ）−１−（３−（（２−（ピリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン３８ｍｇ（１６％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (br, 1H), 8.89-8.86 (m, 2H),
8.32-8.23 (m, 1H), 8.00-8.01 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 6.83-6.81 (m, 1H),
6.90-6.60 (m, 1H), 6.47 (br, 1H), 6.15-5.99 (m, 1H), 5.72-5.47 (m, 1H),
4.55-4.15 (m, 2H), 4.10-3.90 (1H), 3.21-2.60(m, 2H), 2.20-1.92 (m 1H),
1.90-1.82 (m, 1H), 1.75-1.32 (m, 2H); m/z 364.2 (M+H).
（実施例６４）
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン）（ｒａｃ−ｃｉｓ）。
ステップ１。ｔｅｒｔ−ブチル５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート。Ｂｏｃ−無水物（６１．４ｍＬ、２６７．７ｍｍｏｌ）を、１０％Ｎａ２ＣＯ３（７４．８ｍＬ）中の１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２２ｇ、２６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間、次いで、室温で３時間撹拌した。飽和ＮａＣｌ溶液を反応混合物に添加し、水性混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（３９．６ｇ、８１．８％）を淡黄色の液体として得た。ＴＬＣシステム：Ｒｆ＝０．５（石油エーテル中の２０％酢酸エチル）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 5.75-5.85 (m, 1H), 5.6-5.72 (m, 1H), 3.8
(d, 2H), 3.6 (dt, 2H), 2.15 (d, 2H), 1.4 (s, 9H). GCMS: (m/z) = 82.2 (M+
-Boc)+; (純度: 87.95%).
ステップ２。ｔｅｒｔ−ブチル７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシラート。炭酸水素ナトリウム（２９ｇ、３４６．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８７１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（３９．６ｇ、２１６．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ添加した。次いで、ｍ−クロロ過安息香酸（７８ｇ、４５４．４ｍｍｏｌ）を、０℃で少量ずつ添加し、２時間、同じ温度で、次いで、室温でさらに２時間撹拌した。不溶性の物質を濾別し、濾液を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、シリカカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）によって石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶離して精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシラート（２９．２５ｇ、６９％）を淡黄色の液体として得た。ＴＬＣシステム：Ｒｆ＝０．３（石油エーテル中の３０％酢酸エチル）。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 3.7 (t, 2H), 3.05-3.45 (重なり合ったシグナル, 4H), 1.7-2.0 (m, 2H), 1.4 (s,
9H). GCMS: (m/z) 199.2 (M+); (純度: 98%).
ステップ３。ｔｅｒｔ−ブチル４−アジド−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートおよびｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート。１，４−ジオキサン（４０６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシラート（２９ｇ、１４５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（８１ｍＬ）およびアジ化ナトリウム（１３．８ｇ、２１２．７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を１２時間、１１０℃で加熱した。室温に冷却した後に、水を反応混合物に添加し、得られた水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュ）によって、石油エーテル中の１０％〜２０％酢酸エチルでの勾配溶離によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−アジド−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（１６．９ｇ）を淡黄色の液体として、およびｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（４ｇ）を黄色の液体として得た。（合計収率：５９％）。ＴＬＣシステム：Ｒｆ＝０．３（石油エーテル中の４０％酢酸エチル）。ｔｅｒｔ−ブチル４−アジド−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート：1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 5.55 (d, 1H), 3.9 (dd, 1H), 3.8 (dd, 1H),
3.35-3.45 (m, 1H), 3.2-3.35 (m, 1H), 2.65-2.85 (br, 1H), 2.5-2.65 (br, 1H), 1.8
(dd, 1H), 1.4 (s, 9H). LCMS: (m/z) 143.1 (M+H-Boc)+; (純度: 98.5%).
ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート：1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 5.35 (d, 1H), 3.7-3.85 (広幅, 1H), 3.6-3.7 (広幅, 1H), 3.4-3.55 (m, 1H), 3.2-3.35 (広幅, 1H), 2.6-3.0 (重なり合い, 2H), 1.70-1.85 (m, 1H), 1.40 (s, 9H). LCMS: (m/z) = 143.1
(M+H-Boc)+; (純度: 98.7%).
ステップ４。ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート。１０％Ｐｄ−Ｃ（５ｇ）を、メタノール（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−アジド−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（２３ｇ、１８１ｍｍｏｌ）の溶液に４５分かけて窒素下で少量ずつ添加した。得られた混合物を１２時間、水素バルーン圧力下で撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、パッドをメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、粗製物をＤＣＭに溶かし、再び、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過して、残りのＰｄを除去した。濾液を濃縮して、ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（１１．５ｇ、７６％）を黄色のシロップ状物として得た。ＴＬＣシステム：Ｒｆ＝０．３（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 4.9-5.1 (br s, 1H), 3.60-4.0 (2H),
2.85-2.95 (m, 2H), 2.60-2.80 (br, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 1.50-1.80 (重なり合い, 3H), 1.40 (s, 9H). LCMS: (m/z)
= 217.15 (M+H)+; (純度: 96.5%).
ステップ５。ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート。ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（４６０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ｎ−ブタノール（４ｍＬ）、２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜、９５℃に加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ／ブラインに注ぎ入れ、層を分離した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去して、粗製物を得、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）の後に、ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（５４９ｍｇ、７０％）をもたらした。LC/MS (M+H) 368.1. 1H NMR (400 MHz, CHCl3)
δ 1.10 - 1.72 (m, 10 H) 1.96 - 2.11 (m, 1 H) 2.74 - 3.19 (m, 2 H)
3.59 - 4.37 (m, 4 H) 5.69 (br s, 1 H) 6.29 (br s, 1 H) 6.82 - 7.07 (m, 1 H)
10.82 (br. s, 1 H).
ステップ６。ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート。トルエン（６ｍＬ）中のｒａｃ−（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（０．４ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、４−ニトロ安息香酸（０．２５４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．４６１ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で脱気し、上部隔膜を備えたバイアル内に密閉した。ＤＥＡＤ（０．３１６ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）をスラリーに滴下添加した。すべての固体が溶け、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をブラインと酢酸エチルとの間で分配した。層を分離し、有機相を１Ｎ ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、次いで、ブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（４９９．５ｍｇ、８８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５１７．２。
ステップ７。ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート。（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−（（４−ニトロベンゾイル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（４９９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ジオキサン（８ｍＬ）およびＮａＯＨ（５ｍＬ、１Ｍ溶液）を添加した。混合物を１時間、５０℃に加熱し、ブライン／ＥｔＯａｃに注ぎ入れた。層を分離し、水相を酢酸エチル２５ｍＬで２回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製物を得、これを、クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ、０〜１００％）によって精製して、ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（１８３ｍｇ、５１％）を得た。LC/MS (M+H) 368.2. 1H NMR (400 MHz, CHCl3)
δ 1.37 - 1.49 (m, 10 H) 1.60 -
1.88 (m, 3 H) 3.08 - 3.90 (m, 4 H) 4.34 - 4.48 (m, 1 H) 6.35 (br s, 1 H) 6.47
(br s, 1 H) 7.03 (s, 1 H) 10.42 (br s, 1 H).
ステップ８。ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−４−オール。エタノール（２ｍＬ）中のｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（０．１８２６ｇ）の混合物に、シクロヘキセン（２ｍＬ）およびメタノール中の１．２５Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。混合物を窒素下に置き、１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、終夜還流した。室温に冷却した後に、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮して、ｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−４−オール（１５０ｍｇ、９８％）を得た。LC/MS (M+H) 234.2. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)
δ 1.89 - 2.20 (m, 3 H) 3.03 -
3.22 (m, 1 H) 3.36 - 3.53 (m, 2 H) 4.12 - 4.28 (m, 1 H) 4.51 - 4.73 (m, 1 H) 7.02
(br s, 1 H) 7.36 (br s, 1 H) 8.38 (br s, 1 H).
ステップ９。ｒａｃ−１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。ＤＣＭ（２ｍＬ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）中のｒａｃ−（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−４−オール（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＭＭ（０．０８３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を氷浴中で１０分間撹拌し、この時点で、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の塩化アクリロイルの溶液（０．０２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ））を１０分かけて滴下添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した。ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、ｒａｃ−１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（７．１ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２８８．１８。
（実施例６５）
ｒａｃ−１−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
ステップ１。ｒａｃ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン。乾燥Ｐａｒｒボトルに、Ｎ２雰囲気下でＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した。次いで、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（３０ｍＬ／１０ｍＬ）中のｒａｃ−（３Ｒ，５Ｒ）−ベンジル３−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（実施例１４、ステップ５を参照されたい、ｒａｃ−ｔｒａｎｓ、５５９ｍｇ、１．３９８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物をＨ２ ５０ｐｓｉ下で３日間、４０℃に加熱した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾過ケークを、ＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させて、ｒａｃ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（ｒａｃ−ｔｒａｎｓ、４１３ｍｇ、１００％）をピンク色の固体として得た。
ステップ２。ｒａｃ−１−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｒａｃ−Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４１３ｍｇ、１．５４２ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）および塩化アクリロイル（１５４ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で添加した。０℃での２時間の後に、ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、ｒａｃ−１−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２２１ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (br s, 1H), 8.30 - 8.04 (m, 1H),
7.13 - 6.96 (m, 2H), 6.83 (dd, J=10.3, 16.8 Hz, 1H), 6.69 - 6.54 (m, 1H), 6.36
(dd, J=10.5, 16.6 Hz, 1H), 6.08 (d, J=17.8 Hz, 1H), 5.89 (d, J=17.1 Hz, 1H),
5.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.35 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.47 - 4.20 (m, 1H), 4.04 -
3.84 (m, 2H), 3.61 - 3.37 (m, 2H), 2.88 - 2.75 (m, 1H), 2.15 (br s, 1H), 1.93 -
1.76 (m, 1H), 1.71 - 1.53 (m, 1H), 0.98 - 0.88 (m, 3H). LC/MS (M+H) 285.9.
（実施例６６）
（Ｒ）−１−（３−（（５−（６−メチルピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。実施例２３〜４０における誘導体と同様に調製。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３６３．２。
（実施例６７）
１−（５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２，２−ジメチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。キラル分離を行わないことを除いて、実施例６１において記載したとおりに調製。
（実施例６８）
１−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。実施例５、ステップ９において記載したとおりに調製；ｐｋ１：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (br s, 1H), 8.12 (d, J=12.8 Hz, 1H),
7.30 (dd, J=6.8, 18.8Hz, 1H), 7.10 (br s, 1H ), 6.89 - 6.71 (m, 1H), 6.56 (d,
J=1.8 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=2.1, 16.7 Hz, 1H), 5.72-5.61 (m, 1H), 4.81 (br s,
0.5H), 4.56 (d, J=10.3 Hz, 0.5H), 4.37 (br s, 0.5H), 4.20 - 3.95 (m, 1.5H),
2.96 (t, J=11.9, 10 Hz, 0.5H), 2.60 (t, J=12.0 Hz, 0.5H), 1.92 - 1.59 (m, 4H),
1.30 - 1.07 (m, 3H). 観測数19H; 予想数19. LC/MS (M+H) 286.2.
OR = [a]D 20 = +0.34 (c = 0.6, MeOH).
（実施例６９）
１−（５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。ジアステレオ異性体または鏡像異性体の分離を行わないことを除いて、実施例７と同様に調製。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３０２．２。実施例５２を参照されたい。
（実施例７０、７１、および７２）
実施例７０：（Ｓ）−１−（３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
実施例７１：１−（３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
実施例７２：（Ｒ）−１−（３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
ステップ１。１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル３−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラート。ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１５ｇ、０．０６２ｍｏｌ）の溶液に、ＬＨＭＤＳ（７４．４ｍｌ、０．０７４ｍｏｌ）を−６５℃で、Ｎ２保護下で滴下添加した。反応混合物を−６５℃で１時間撹拌した。ＭｅＩ（１０．５ｇ、０．０７４ｍｏｌ）を滴下添加した。得られた溶液を−６５℃で２時間、室温で１時間撹拌した。得られた溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２００ｍｌ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＭＴＢＥ（２００ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固して、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル３−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１５．８６ｇ、１００％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (s, 3 H) 1.32 - 1.47 (m, 12 H) 1.94
(br s, 1 H) 3.05 (d, J=12.30 Hz, 2 H) 3.42 (br s, 1 H) 3.61 (br s, 3 H) 3.82
(br s, 1 H).
ステップ２。１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル３−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラート。ＴＨＦ（１００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル３−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１５．８６ｇ、０．０６２ｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７．７６ｇ、０．１８６ｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を７０℃で６時間還流した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、４：１、ヨウ素によって染色）が、出発物質が消費されたことを示した後に、混合物を濃縮乾固した。残渣をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、次いで、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を廃棄した。得られた水層を、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ１に酸性化し、次いで、ＭＴＢＥで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固して、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル３−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（１３．９７ｇ、９３％）を白色の固体として得た。
ステップ３。ｔｅｒｔ−ブチル３−イソシアナート−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート。無水トルエン（６５ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル３−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（５．９７ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３．５ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（６ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。反応混合物を、室温で３０分間撹拌し、次いで、９０℃で２時間還流した。反応物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル３−イソシアナート−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（５．９ｇ、１００％）を黄色の油状物として得、これを精製せずに、次のステップにおいて使用した。
ステップ４。ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート。ＴＨＦ（１４０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−イソシアナート−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（５．８９ｇ、２４．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）（１４０ｍｌ）を添加した。得られた溶液を室温で終夜激しく撹拌した。ＴＬＣは、所望の生成物が形成したことを示した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ１に酸性化し、次いで、ＭＴＢＥ（２００ｍｌ×３）で抽出した。有機層を廃棄した。得られた水層を、１Ｍ ＮａＯＨ（水溶液）でｐＨ１０に塩基性にし、次いで、ＭＴＢＥ（２５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで、中性ｐＨに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（３．７ｇ、３６％）を無色の油状物として得、これをさらに精製せずに、次のステップにそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ d 1.09 (s, 3 H) 1.27 - 1.40 (m, 2 H) 1.46
(s, 10 H) 1.53 - 1.65 (m, 2 H) 3.04 - 3.56 (m, 4 H).
ステップ５。ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−３−（（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート。ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（３．３ｇ、１５．３９８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（３．９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を１４０℃で終夜撹拌した。ＴＬＣが、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラートが消費されたことを示した後に、混合物をＤＣＭ（８０ｍｌ）で希釈した。ＤＣＭ層を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）およびブラインで洗浄し、濃縮乾固して、粗製の生成物を得、これを、クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、０〜４０％）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−３−（（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．４ｇ、４０％）を白色の固体として得た。
ステップ６。Ｎ−（３−メチルピペリジン−３−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン。ジオキサン（３０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−３−（（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍｌ）を０℃で滴下添加した。次いで、反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳが、出発物質が消費されたことを示した後に、反応混合物を濃縮乾固して、粗製の生成物（２．６ｇ、１００％）を白色の固体として得、これを、さらに精製せずに次のステップにそのまま使用した。
ステップ７。１−（３−メチル−３−（（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。ＴＨＦ（１００ｍｌ）／飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１００ｍｌ）中のＮ−（３−メチルピペリジン−３−イル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２．５ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アクリロイル（０．６４ｇ、７．１１５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣが、出発物質が消費されたことを示した後に、反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固して、粗製の生成物を得、これを、クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝０〜６６％）によって精製して、１−（３−メチル−３−（（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１．６１８ｇ、６２％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４０．２。
ステップ８。１−（３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。ＴＨＦ（１０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍｌ）中の１−（３−メチル−３−（（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１ｇ、２．２７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．２ｇ、４．５５４ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（０．５ｇ、４．５５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で７時間還流した。ＴＬＣが、出発物質がほぼ消費されたことを示した後に、混合物をＡｃＯＨで中和し、濃縮乾固して、粗製の生成物を得、これを、クロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、０〜６％、６〜８％）によって精製して、１−（３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１８０ｍｇ）（ＬＣ−ＭＳによると純度９７％）を得た。粗製の生成物をＳＰ１（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、０〜２％）によってさらに精製して、白色の固体７０ｍｇ（１２％）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.51 (s, 3 H) 1.58 (br s, 1 H) 1.75 (d,
J=8.53 Hz, 2 H) 3.12 - 3.26 (m, 3 H) 3.59 (d, J=11.80 Hz, 1 H) 3.81 (br s, 1 H)
5.44 (br s, 1 H) 5.93 (br s, 1 H) 6.23 (br s, 1 H) 6.60 (br s, 2 H) 7.03 (d,
J=3.26 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 11.00 - 11.57 (m, 1 H).
ステップ９。（Ｒ）−１−（３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンおよび（Ｓ）−１−（３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。１−（３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン７０ミリグラムを、キラルＳＦＣによって分離して、２つのピークを得、任意に割り当てた：ｐｋ１、（Ｒ）−１−（３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１７ｍｇ）およびｐｋ２、（Ｓ）−１−（３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２１．３ｍｇ）。Ｐｋ１：（Ｒ）−１−（３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.51 (d, J=1.25 Hz, 3 H) 1.58 (br s, 1 H)
1.68 - 1.83 (m, 2 H) 1.76 (d, J=8.78 Hz, 2 H) 3.07 (br s, 2 H) 3.30 (br s, 1 H)
3.60 (d, J=13.55 Hz, 1 H) 3.78 (br s, 1 H) 5.50 (br s, 1 H) 5.96 (br s, 1 H)
6.20 (br s, 1 H) 6.57 (br s, 2 H) 7.03 (br s, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 11.24 (br s, 1
H).
Ｐｋ２：（Ｓ）−１−（３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.51 (s, 3 H) 1.59 (br s, 2 H) 1.75 (d,
J=8.28 Hz, 2 H) 3.06 (br s, 2 H) 3.31 (br s, 1 H) 3.60 (d, J=13.30 Hz, 1 H)
3.78 (br s, 1 H) 5.48 (br s, 1 H) 5.96 (br s, 1 H) 6.19 (br s, 1 H) 6.57 (br s,
2 H) 7.03 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 8.13 (s, 1 H) 11.25 (br s, 1 H).
（実施例７３）
１−［（３ａＳ，７ａＳ）−１−（２−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］プロパ−２−エン−１−オン。
ステップ１。（３ａＳ，７ａＳ）−ベンジル１−（２−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラート。ｎ−ＢｕＯＨ（６ｍＬ）中の（３ａＳ，７ａＳ）−ベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラート（実施例８、ステップ７、ｐｋ２）（４６４ｍｇ、１．７８６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．１５ｇ、８．９２８ｍｍｏｌ）、および４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（３００ｍｇ、１．７８６ｍｏｌ）の混合物を８時間、１３０℃に加熱した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）が、反応が完了したことを示した後に、反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固し、残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１％〜１２％）によって精製して、（３ａＳ，７ａＳ）−ベンジル１−（２−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラート（３５０ｍｇ、５０％）を茶色の固体として得た。LC/MS (M+H) 393.4. 1H NMR (400 MHz, CHCl3)
δ 1.73-1.76 (m, 1H), 2.17-2.04
(m, 3 H), 2.51 (br. s, 1H), 3.05-2.41 (m, 2 H), 4.11-3.81 (m, 3 H), 4.81-4.47
(m, 3 H), 5.29-5.07 (m, 3 H), 6.79-6.35.
ステップ２。４−（（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン。乾燥Ｐａｒｒボトルに、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）をＡｒ雰囲気下で添加した。次いで、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の（３ａＳ，７ａＳ）−ベンジル１−（２−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．５１０ｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物をＨ２４５ｐｓｉ下、２５℃で１８時間水素化した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）が、出発物質が消費されたことを示した後に、反応混合物を濾過し、濾過ケークを、ＥｔＯＨで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させて、４−（（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１２０ｍｇ、９１．６％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２５９．２。
ステップ３。１−［（３ａＳ，７ａＳ）−１−（２−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］プロパ−２−エン−１−オン。Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）中の４−（（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．５８ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１５０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アクリロイル（６３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を０℃で慎重に滴下添加した。添加の後に、得られた混合物を室温で６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳが、４−（（３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンが消費されたことを示した後に、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機層を濃縮して、粗製の生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−［（３ａＳ，７ａＳ）−１−（２−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］プロパ−２−エン−１−オン（５６ｍｇ、３０．９％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.655 (s, 1H) 6.72-6.71 (d, 2H) 6.41 (s,
1H), 6.09-6.05 (d, 1H), 5.64-5.61 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.28-3.69 (m, 5H),
3.34-3.29 (d, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.09-1.72 (m, 5H).
（実施例７４および７５）
実施例７４：１−［（３Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン。
実施例７５：１−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。実施例１４（ステップ５）および実施例６５（ステップ２）を参照されたい。
ステップ１。１−［（３Ｒ，５Ｒ）−３−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンおよび１−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。ｒａｃ−ｔｒａｎｓ：１−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（実施例１４、ステップ５；実施例６５、ステップ２を参照されたい）（１５０ｍｇ）を、キラルＳＦＣによって分離して、２つのピークを得、これらを任意に割り当てた：白色の固体としての１−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ｐｋ１、６０ｍｇ、８０％）および白色の固体としての１−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ｐｋ２、６０ｍｇ、８０％）。ＳＦＣ条件：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；２０％ＥｔＯＨ、ＮＨ３Ｈ２Ｏ；６０ｍＬ／分。Ｐｋ１：１−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (br s, 1H), 8.19 - 8.07 (m, 1H),
7.06 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.84 (dd, J=10.2, 16.4 Hz, 1H), 6.70 - 6.55 (m, 1H),
6.35 (dd, J=10.4, 16.7 Hz, 1H), 6.08 (d, J=18.6 Hz, 1H), 5.88 (dd, J=2.3, 16.8
Hz, 1H), 5.66 (d, J=10.3 Hz, 1H), 5.35 (dd, J=2.3, 10.5 Hz, 1H), 4.41 - 4.21
(m, 1H), 4.06 - 3.84 (m, 2H), 3.61 - 3.42 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.15
(br s, 1H), 1.99 - 1.78 (m, 1H), 1.73 - 1.50 (m, 1H), 1.23 (s, 1H), 1.00 - 0.86
(m, 3H). LCMS (M+H) 286.1.
Ｐｋ２：１−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (br s, 1H), 8.19 - 8.05 (m, 1H),
7.06 (br s, 1H), 6.84 (dd, J=10.3, 16.8 Hz, 1H), 6.69 - 6.55 (m, 1H), 6.35 (dd,
J=10.5, 16.6 Hz, 1H), 6.08 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.88 (d, J=15.1 Hz, 1H), 5.66
(d, J=9.3 Hz, 1H), 5.35 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.19 (m, 1H), 4.06 - 3.82
(m, 1H), 3.62 - 3.44 (m, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 1H), 2.15 (br s, 1H), 1.96 - 1.77
(m, 1H), 1.72 - 1.53 (m, 1H), 1.23 (br s, 1H), 1.01 - 0.64 (m, 3H). LCMS
(M+H) 286.1.
（実施例７６）
１−［（３ａＲ，７ａＲ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］プロパ−２−エン−１−オン。ステップ７においてｒａｃ−（３ａＳ，７ａＳ）−ベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラートを使用することを除いて、実施例８と同様に調製。LC/MS (M+H) 298.0. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 11.58 (s, 1H) 8.09-8.07 (d,
J=9.2Hz, 1H) 7.11 (s, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H),
5.69-5.85 (m, 1H), 4.69-4.68 (m, 0.5H), 4.27 (s, 1H), 3.90-3.74 (m, 3H),
3.13-3.24 (m, 2H), 2.74-2.71 (m, 0.5H), 2.19-1.74 (m, 4.5H).
（実施例７７および７８）
実施例７７：１−［（３Ｒ，５Ｒ）−３−メトキシ−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン。
実施例７８：１−｛（３Ｒ，５Ｒ）−３−メトキシ−５−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン。
ステップ１。Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−３−イル）−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン。ｎ−ＢｕＯＨ（２５０ｍＬ）中の４−クロロ−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１６．３ｇ、４１．１８ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−３−アミン（１２ｇ、３７．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１４．５ｇ、１１２．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３日間、１１０℃に加熱した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）が、反応が完了したことを示した後に、反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製の生成物を得、これを、クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、０％〜３０％）によって精製して、Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−３−イル）−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５ｇ、６５％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ -0.02 (s, 6 H), 0.82 (s, 9 H), 1.50-1.45
(m, 1H), 2.31-2.29 (m, 2 H), 2.75-2.73 (m, 1 H), 2.97 (br. S, 1 H), 3.69-3.49
(m, 2 H), 4.00-3.98 (m, 1 H), 4.49 (br. s, 1 H), 5.57 (br s, 1 H), 6.32 (s, 1
H), 6.90 (s, 1 H), 7.17-7.15 (m, 5 H), 7.33-7.26 (m, 15 H), 7.99 (s, 1 H).
ステップ２。（３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート。Ｐａｒｒボトルに、１０％乾燥Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）をＡｒ雰囲気下で添加した。次いで、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中のＮ−（（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−３−イル）−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１４．８ｇ、２１．７６ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．２２ｇ、２３．９４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物をＨ２５０ｐｓｉ下、４０℃で１２時間水素化した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、４：１）が、反応が完了したことを示した後に、反応溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨで３回洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、（３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１４．８ｇ、約１００％）を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに、次のステップにそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 0.06 (s, 6 H), 0.86 (s, 9 H), 1.53 (s, 9
H), 1.83 (br. s, 1 H), 2.28 - 2.04 (m, 1 H), 3.09 (br s 1 H), 3.49 (br s, 2 H),
3.93-3.71 (m, 4 H), 4.44 (br. s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H) 7.26-7.14
(m, 15 H), 8.00 (s, 1 H).
ステップ３。（３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート。無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１５ｇ、２１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−Ｂｕ４ＮＦ（１１．３８ｇ、４３．４７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、終夜４０℃に加熱した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、４：１）が、反応が完了したことを示した後に、反応溶液を水（３００ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで順に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、（３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１４．６ｇ、約１００％）を得、これをさらに精製せずに．次のステップにおいてそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.37 - 7.08 (m, 17H), 6.91
(d, J=3.5 Hz, 1H), 6.30 (br s, 1H), 4.48 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.05 (br s, 1H),
3.83 - 3.51 (m, 4H), 3.23 (br s, 1H), 1.58 - 1.29 (m, 10H).
ステップ４。（３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メトキシ−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートおよび（３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メトキシ−５−（メチル（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．６ｇ、１．０４３ｍｍｏＬ）の溶液に、Ａｇ２Ｏ（０．４８ｇ、２．０８６ｍｍｏｌ）を、続いて、ＭｅＩ（０．６ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密閉し、４８時間、３０℃に加熱した。ＬＣ−ＭＳが、出発物質が消費されたことを示した後に、約２０％のジメチル化生成物が形成され、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去して、粗製の生成物を得、これを、クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、０％〜５０％）によって精製して、（３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メトキシ−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートおよび（３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メトキシ−５−（メチル（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（２５０ｍｇ、５０％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳは、モノメチル化とジメチル化との比が約１：１であることを示した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５９０および６０４。
ステップ５。Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−メトキシピペリジン−３−イル）−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンおよびＮ−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−メトキシピペリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のモノおよびジメチル化化合物（２５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ（ｇ）／ジオキサン（２ｍＬ）を１０〜１５℃で添加した。２時間の撹拌の後に、ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を濃縮して、Ｎ−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−メトキシピペリジン−３−イル）−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンおよびＮ−（（３Ｒ，５Ｒ）−５−メトキシピペリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２０８ｍｇ、１００％）を得、これをさらに精製せずに、次のステップにそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４９０．１および５０４．１。
ステップ６。１−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−メトキシ−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンおよび１−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−メトキシ−５−（メチル（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。ＴＨＦ（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）中のモノ／ジメチル化化合物（２０８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化アクリロイル（４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を０〜５℃で滴下添加した。得られた混合物を０〜１０℃で２時間撹拌した後に、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０：１：１）は、アミンが完全に消費されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製の１−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−メトキシ−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンおよび１−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−メトキシ−５−（メチル（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２４０ｍｇ、約１００％）を得、これをさらに精製せずに、次のステップにそのまま使用した。
ステップ７。１−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メトキシピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンおよび１−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−メトキシ−５−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。ＴＦＡ（３ｍＬ）中のモノ／ジメチル化化合物（２４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度（１０〜２０℃）で終夜撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０：１：１）が、出発物質の約３０％が残っていることを示した後に、反応物をさらに６時間４０℃に加熱すると、ＬＣ−ＭＳは、出発物質が消費されたことを示した。反応溶液を、ＴＨＦで希釈し、濃縮して、粗製の生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣによってそのまま精製して、１−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メトキシピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３２ｍｇ、３ステップで２４％）および１−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−メトキシ−５−（メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２５ｍｇ）を白色の固体として得た。Ｐｋ１（モノ−Ｍｅ）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.13 -
6.94 (m, 2H), 6.69 (d, J=16.1 Hz, 1H), 6.59 (br s, 1H), 6.07 (d, J=15.6 Hz,
1H), 5.62 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.40 (br s, 1H), 4.14 (br s, 1H), 3.65 (br s, 1H),
3.32 (s, 3H), 3.20 (d, J=14.1 Hz, 2H), 2.15 (br s, 1H), 1.85 (br s, 1H).Ｐｋ２（ジ−Ｍｅ）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (br s, 1H), 8.19 - 8.04 (m, 1H), 7.18 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.85
- 6.69 (m, 1H), 6.68 - 6.53 (m, 1H), 6.10 (dd, J=7.2, 16.6 Hz, 1H), 5.73 - 5.58
(m, 1H), 5.03 - 4.80 (m, 1H), 4.72 (d, J=13.7 Hz, 1H), 4.45 (d, J=11.7 Hz, 1H),
4.19 (d, J=14.1 Hz, 1H), 4.03 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.69 - 3.55 (m, 2H), 3.28 -
3.10 (m, 6H), 2.96 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.18 - 1.90 (m,
2H).
（実施例７９）
１−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］プロパ−２−エン−１−オン。キラル分離後のｐｋ２をステップ３および４に行ったことを除いて、実施例１６において記載したとおりに調製。
（実施例８０〜８７）
適切な酸または酸塩化物を使用して、次の化合物を、実施例４１と同様に調製した。
Figure 0006192839
（実施例８８）
１−［（３Ｒ，５Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン。ｔｒａｎｓ−異性体を使用したことを除いて、実施例５７と同様に調製。
ステップ１。（３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−Ｎ５−（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３，５−ジアミン
ジオキサン（１５ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ジメチルアミノ）−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を０℃で滴下添加し、室温で４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。反応溶液を濃縮して、粗製の（３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−Ｎ５−（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３，５−ジアミン（３００ｍｇ、１００％）を黄色の固体として得た。
ステップ２。１−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。ＴＨＦ（１８ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３水溶液（１８ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−Ｎ５−（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３，５−ジアミン（３００ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、塩化アクリロイル（５９．４ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製の生成物を得、これをさらに精製せずに、次のステップにそのまま使用した。
ステップ３。１−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。ＴＦＡ（５ｍＬ）中の１−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−５−（（７−トリチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１７０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を３０℃で終夜撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０：１：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗製の生成物を得、これを、クロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＮＨ３／ＤＣＭ＝０−１０％）によって精製し、分取−ＨＰＬＣによってさらに精製して、１−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（５９ｍｇ、６１．４％）を白色の固体として得た。LC/MS (M+H) 315.2. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 11.26 (br s, 1H), 8.13 (s,
1H), 7.04 (br s, 1H), 6.81 (br s, 1H), 6.60 (br s, 2H), 5.98 (d, J=15.8 Hz,
1H), 5.49 (br s, 1H), 4.47 (br s, 1H), 3.59 (br s, 4H), 2.66 - 2.53 (m, 1H),
2.29 (s, 6H), 2.08 (br s, 1H), 1.87 (br s, 1H).
（実施例８９）
１−｛（３ａＳ，７ａＳ）−１−［５−（２−メトキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル｝プロパ−２−エン−１−オン。ステップ７においてｒａｃ−（３ａＳ，７ａＳ）−ベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラートおよび４−クロロ−５−（２−メトキシエチル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用したことを除いて、実施例８と同様に調製。LC/MS (M+H) 356.2. . 1H NMR (400 MHz, CHCl3)
δ 1.44 - 1.99 (m, 5 H) 2.42 -
2.58 (m, 1 H) 2.83-2.77 (m, 1 H) 2.89 - 3.06 (m, 2 H) 3.24 - 3.38 (m, 4 H)
3.59-3.42 (m, 3 H) 3.98-3.91 (m, 1 H) 4.25 - 4.41 (m, 1 H) 4.45 - 4.65 (m, 2 H)
5.21 (dd, J=9.37, 3.32 Hz, 1 H) 5.89 - 6.15 (m, 2 H) 6.95 (s, 1 H) 8.33 (br s,
1 H) 10.25 (br s, 1 H).
（実施例９０）
１−［（４ａＲ，８ａＳ）−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６（５Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン。
Figure 0006192839
 ステップ１。（４ａＲ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−カルボキシラート。ｎ−ブタノール（２ｍＬ）中の（４ａＲ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−カルボキシラート（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）および４−ヨード−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を終夜、８５℃に加熱し、次いで、ブライン／酢酸エチルに注ぎ入れた。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブラインで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ）によって精製して、（４ａＲ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−カルボキシラート（８７７ｍｇ、８５％）を得た。
ステップ２。１−（（４ａＲ，８ａＳ）−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン。実施例１２（ステップ２〜４）と同様。LC/MS (M+H) 314.2. 1H NMR (400 MHz, CHCl3)
δ 1.70 - 2.07 (m, 2 H) 2.90 (t,
J=12.59 Hz, 1 H) 3.16 - 3.65 (m, 3 H) 3.70 - 3.99 (m, 3 H) 4.15 (d, J=8.98 Hz,
1 H) 4.36 (d, J=11.13 Hz, 1 H) 4.48 - 4.87 (m, 2 H) 5.52 - 5.77 (m, 1 H) 6.32
(d, J=16.79 Hz, 1 H) 6.44 - 6.70 (m, 2 H) 7.13 (d, J=3.71 Hz, 1 H) 8.18 - 8.42
(m, 1 H) 10.95 (br s, 1 H).
（実施例９１〜１０７）
最終ステップで、対応する酸または酸塩化物を使用したことを除いて、実施例１２と同様に調製。
Figure 0006192839
Figure 0006192839
（実施例１０８〜１１１）
最終ステップにおいて、対応する酸または酸塩化物を使用したことを除いて、実施例１２と同様に調製。
Figure 0006192839
Figure 0006192839
（実施例１１１）
１−［（３ａＲ，７ａＲ）−１−（５−アセチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］プロパ−２−エン−１−オン。
ステップ１。１−［（３ａＲ，７ａＲ）−１−（５−アセチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］プロパ−２−エン−１−オン。１−（（３ａＲ，７ａＲ）−１−（５−エチニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、アセトニトリル／水０．１％ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、溶媒を真空中で除去して、粗製の生成物を得、これを、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、１−［（３ａＲ，７ａＲ）−１−（５−アセチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル］プロパ−２−エン−１−オン（９．４ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３４０．２。
（実施例１１２）
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン。実施例１１、ステップ５と同様に調製。１−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ｐｋ１）および１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ｐｋ２）。ｒａｃ−１−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１２０ｍｇ）を、キラルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として１−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ピーク１、４７．８ｍｇ、８０％）、および白色の固体として１−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（ピーク２、４８．２ｍｇ、８０％）を得た。キラルＳＦＣ：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）；３０％ＥｔＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；ＣＯ２中の３０％ＥｔＯＨ（Ｈ２Ｏ中の０．０５％ＮＨ３）、６０ｍＬ／分。ピーク１データ（実施例１１）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (br s, 1H), 8.08 (d, J=14.3 Hz, 1H),
7.33 - 7.16 (m, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.88 - 6.72 (m, 1H), 6.59 (br s, 1H),
6.12 (d, J=16.1 Hz, 1H), 5.68 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.60 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.43
(d, J=12.5 Hz, 1H), 4.21 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.06 (d, J=14.6 Hz, 1H), 3.93 -
3.71 (m, 1H), 3.09 - 2.97 (m, 1H), 2.83 (t, J=11.8 Hz, 1H), 2.66 (t, J=12.8 Hz,
1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 1.82 (d, J=11.5 Hz, 2H), 1.28 - 1.13 (m, 1H), 0.94
(dd, J=6.1, 11.7 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 285.9.ピーク２データ（実施例１１２）：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (br s, 1H), 8.09 (d, J=14.1 Hz, 1H),
7.33 - 7.16 (m, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.89 - 6.72 (m, 1H), 6.59 (br s, 1H),
6.12 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.68 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.43
(d, J=13.1 Hz, 1H), 4.21 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.06 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.93 -
3.70 (m, 1H), 3.02 (t, J=13.3 Hz, 1H), 2.83 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.66 (t, J=12.0
Hz, 1H), 2.42 (t, J=11.5 Hz, 1H), 1.82 (d, J=11.3 Hz, 2H), 1.30 - 1.12 (m, 1H),
0.94 (dd, J=6.0, 11.5 Hz, 3H). LCMS (M+H) 285.9.
（実施例１１３）
ｒａｃ−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン。アミン（ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート）を使用したことを除いて、実施例５と同様に調製。１−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−４−オール（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＤＢＵ（０．２０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を、続いて、塩化アクリロイル（２９．６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製の物質の一部（５０ｍｇ）をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、ｒａｃ−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（５．０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２８８．２。
（実施例１１４および１１５）
実施例１１４：１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン。
実施例１１５：１−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン。ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−（２Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラートを使用したことを除いて、実施例５と同様に調製。
ステップ１。（２Ｒ，５Ｒ）−ベンジル５−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート。ｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２６６．５ｍｇ、１．４２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６１３ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）、およびｒａｃ−（２Ｒ，５Ｒ）−ベンジル５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（２７０ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）の混合物を終夜、１３０℃に加熱した。ＬＣ−ＭＳは、ｒａｃ−（２Ｒ，５Ｒ）−ベンジル５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラートが完全に消費されたことを示した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で蒸発乾固し、残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ／ＥＡ、１２％〜１００％）によって精製して、（２Ｒ，５Ｒ）−ベンジル５−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（２９０ｍｇ、７６．５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (br s, 1H), 7.57 (d, J=5.8 Hz, 1H),
7.21 - 6.98 (m, 6H), 6.78 (br s, 1H), 5.04 - 4.92 (m, 1H), 4.92 - 4.79 (m, 1H),
4.34 (br s, 1H), 4.29 - 4.14 (m, 2H), 3.19 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.27 - 2.12 (m,
1H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.66 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.44 - 1.30 (m, 1H), 1.22 -
1.10 (m, 3H).
ステップ２。Ｎ−（（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン。Ｐａｒｒボトルに、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を、Ａｒ雰囲気下で添加した。次いで、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，５Ｒ）−ベンジル５−（（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（２９０ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を、Ｈ２４５ｐｓｉ下、２５℃で、１８時間水素化した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）が、出発物質が消費されたことを示した後に、反応混合物を濾過し、濾過ケークを、ＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させて、ｒａｃ−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１８０ｍｇ、１００％）を白色の固体として得た。
ステップ３。ｒａｃ−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中のｒａｃ−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１３０ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で、塩化アクリロイル（５５．７ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加の後に、得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝１０：１：１）は、ｒａｃ−Ｎ−（（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンが完全に消費されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製の生成物を得、これを、分取ＴＬＣによって精製して、ｒａｃ−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３０ｍｇ、１８．７５％）を得た。
ステップ４。１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンおよび１−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン。ｒａｃ−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを、キラルＳＦＣによって精製して、２つのピークを得、立体化学を任意に割り当てた：Ｐｋ１、１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（５．１ｍｇ）およびＰｋ２、１−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン（５．２ｍｇ）。
ＳＦＣ条件：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＣ ２５０×内径４．６ｍｍ、５μｍ；移動相：ＣＯ２５％〜４０％中のエタノール（０．０５％ＤＥＡ）；流速：２．３５ｍＬ／分；波長：２１５ｎｍ
Ｐｋ１：1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.15 (s, 1H), 7.06 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.28
(br s, 1H), 5.95 (br s, 1H), 5.34 (br s, 1H), 4.59 (br s, 1H), 4.38 (br s, 2H),
3.53 - 3.34 (m, 1H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 1.80 (br s, 1H), 1.57 - 1.45 (m, 1H),
1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H).Ｐｋ２：1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.16 (s, 1H), 7.07 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.65
(d, J=3.3 Hz, 1H), 6.30 (br s, 1H), 5.96 (br s, 1H), 5.35 (br s, 1H), 4.59 (s,
1H), 4.50 - 4.22 (m, 2H), 3.52 - 3.34 (m, 1H), 2.23 - 2.17 (m, 2H), 1.89 - 1.76
(m, 1H), 1.57 - 1.48 (m, 1H), 1.29 (s, 3H).
（実施例１１６）
ｒａｃ−１−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン。同様の環系の調製については、（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２０１２、６８、７８４８）を参照されたい。ステップ１。ｒａｃ−（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−メチル２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキシラート。Ｐａｒｒボトルに、ｒａｃ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−メチル２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−カルボキシラート（１．０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ／ＨＯＡｃ（１０：１、２０ｍＬ）、および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。反応物を４時間、Ｈ２４０ｐｓｉで振盪した。反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、溶媒を除去して、ｒａｃ−（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−メチル２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキシラート（９９０ｍｇ）を得た。GC/MS 245. 1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 1.16 - 1.51 (m, 3 H) 1.53 - 1.75 (m, 2 H)
1.89 - 2.08 (m, 2 H) 2.56 (d, J=3.90 Hz, 1 H) 2.72 (s, 1 H) 3.36 (s, 1 H) 3.68
- 3.87 (m, 4 H) 7.12 - 7.45 (m, 5 H).
ステップ２。ｒａｃ−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル）メタノール。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｒａｃ−（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−メチル２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキシラート（２．２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＬＡＨ（９．０５ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を添加した。添加の後に、反応物を室温に加温し、１２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ／Ｅｔ２Ｏに注ぎ入れ、層を分離した。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去して、油状物（１．５２ｇ、７８％）を得、これを、さらに精製せずに使用した。GC/MS 217. 1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 1.11 - 1.43 (m, 3 H) 1.51 - 1.72 (m, 2 H)
1.81 (d, J=9.76 Hz, 1 H) 1.95 - 2.12 (m, 1 H) 2.17 - 2.28 (m, 2 H) 3.17 - 3.38
(m, 2 H) 3.60 - 3.81 (m, 2 H) 4.16 (q, J=7.15 Hz, 1 H) 7.18 - 7.41 (m, 5 H).
ステップ３。ｒａｃ−（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アジド−２−ベンジル−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のｒａｃ−（（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−イル）メタノール（２．０ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、室温でＢｕ４Ｎ３（２．９７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−７８℃に冷却し、Ｘｔａｌ−ＦｌｕｏｒＥ（２．３７ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間かけて室温に加温した。２時間後に、反応物を３．７５Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機層を収集し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去して、粗製の生成物を得、これをクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ、５〜４５％）によって精製して、ｒａｃ−（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アジド−２−ベンジル−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１．０ｇ、４５％）を得た。GC/MS 242. 1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 1.08 - 1.51 (m, 3 H) 1.69 - 1.99 (m, 2 H)
2.15 (d, J=11.32 Hz, 1 H) 2.33 - 2.48 (m, 2 H) 2.73 (d, J=13.27 Hz, 1 H) 3.19
(br s, 1 H) 3.34 - 3.60 (m, 3 H) 7.14 - 7.44 (m, 5 H).
ステップ４。ｒａｃ−（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−ベンジル−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−４−アミン。ｒａｃ−（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−アジド−２−ベンジル−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（１．９ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１０：１、２０ｍＬ）およびＰＰｈ３（２．３ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を終夜５０℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。溶媒を真空中で除去して、白色の固体を得た。粗製の物質を、クロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＮＨ４ＯＨ（１０：１ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）、５〜２０％）によって精製して、ｒａｃ−（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−ベンジル−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−４−アミン（１．２５ｇ、７３％）を油状物として得た。GC/MS 216. 1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 1.12 - 1.47 (m, 3 H) 1.68 - 1.94 (m, 2 H)
2.06 (d, J=12.10 Hz, 1 H) 2.17 - 2.30 (m, 1 H) 2.36 - 2.52 (m, 2 H) 2.74 (br s,
1 H) 3.13 (t, J=4.68 Hz, 1 H) 3.35 - 3.55 (m, 3 H) 7.15 - 7.45 (m, 5 H).
ステップ５。ｒａｃ−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−ベンジル−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−４−イル）−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン。ｒａｃ−（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−ベンジル−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−４−アミン（１．２３ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２．２ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）、および２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．０７ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜、８０℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ／Ｈ２Ｏで希釈した。層を分離し、水層を抽出した（２×ＥｔＯＡｃ）。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去して、油状物を得、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ、８０〜１００％）の後に、ｒａｃ−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−ベンジル−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−４−イル）−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．４４ｇ、６８％）をもたらした。LC/MS (M+H) 368.1. 1H NMR (400 MHz, CHCl3)
δ 1.24 - 1.34 (m, 2 H)1.37 -
1.61 (m, 3 H) 1.71 (s, 2 H) 1.76 - 2.04 (m, 4 H) 2.65 (br s, 3 H) 3.21
(br s, 1 H) 3.38 - 3.57 (m, 2 H) 4.16 (q, J=7.41 Hz, 1 H) 6.42 (br s, 1 H) 7.09
(br s, 1 H).
ステップ６。ｒａｃ−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン。ｒａｃ−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−ベンジル−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−４−イル）−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．２２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）、およびギ酸アンモニウム（１．０８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間、加熱還流した。反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、溶媒を除去して、粗製のｒａｃ−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得、これを、さらに精製せずに使用した。LC/MS (M+H) 244.1. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)
δ 1.29 - 1.63 (m, 4 H) 1.80 (d,
J=9.76 Hz, 1 H) 2.09 (d, J=12.10 Hz, 1 H) 2.69 (d, J=3.90 Hz, 1 H) 2.84 (d,
J=14.05 Hz, 1 H) 3.29 (d, J=4.68 Hz, 1 H) 3.49 (br s, 1 H) 4.04 (t, J=4.10 Hz,
1 H) 6.65 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=3.51 Hz, 1 H) 8.12 (s, 1 H).
ステップ７。ｒａｃ−１−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン。ＤＣＭ中のｒａｃ−Ｎ−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１２９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．７５ｍＬ）を添加した。３０分後に、塩化アクリロイル（５９．３ｍｇ、ＤＣＭ５ｍＬ中の０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、水／ＤＣＭに注ぎ入れた。層を分離し、水層を抽出した（２×ＤＣＭ）。有機抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去して、粗製のｒａｃ−１−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１１０ｍｇ）を得、一部（５０ｍｇ）をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、純粋な物質（６．５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２９８．２。
（実施例１１７）
１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン。
（実施例１１８）
１−［２−（ヒドロキシメチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン。実施例１１８：（２Ｓ，５Ｓ）−ベンジル５−（（２−クロロ−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（他のｃｉｓ異性体、ｐｋ２）をステップ７〜１０に送ったことを除いて、実施例７において記載したとおりに調製。LC/MS (M+H) 302.2. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)
δ 1.72 - 2.22 (m, 4 H) 2.81 -
2.99 (m, 1 H) 3.65 - 3.85 (m, 2 H) 3.88 - 4.17 (m, 2 H) 4.25 - 4.45 (m, 1 H)
5.80 (d, J=12.10 Hz, 1 H) 6.26 (d, J=16.78 Hz, 1 H) 6.80 - 6.99 (m, 2 H) 7.39
(br s, 1 H) 8.21 - 8.40 (m, 1 H).
（実施例１１９）
１−［（４ａＳ，８ａＳ）−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６（５Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシラートの代わりに（４ａＳ，８ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−６（７Ｈ）−カルボキシラートを使用したことを除いて、実施例１と同様に調製。LC/MS (M+H) 314.2. 1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 1.32 - 1.58 (m, 2 H) 2.45 - 2.76 (m, 2 H)
3.46 - 3.95 (m, 3 H) 3.98 - 4.14 (m, 2 H) 4.80 (d, J=12.49 Hz, 1 H) 5.10 (d,
J=12.88 Hz, 1 H) 5.74 (d, J=11.52 Hz, 1 H) 6.22 - 6.57 (m, 2 H) 6.90 (dd,
J=16.88, 10.44 Hz, 1 H) 7.08 - 7.29 (m, 2 H) 8.50 (s, 1 H) 9.98 (br s, 1 H).
（実施例１２０）
１−（４−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−フルオロピペリジン−３−イル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
（実施例１２１）
ｒａｃ−１−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。ｒａｃ−（２Ｒ，３Ｓ）−ベンジル３−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラートを、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシラートの代わりに使用したことを除いて、実施例１２と同様に調製。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２８６．４。
（実施例１２２）
１−（（３ａＲ，７ａＲ）−３ａ−メチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン。１−（（３ａＲ，７ａＲ）−３ａ−メチル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オンを、ステップ５において（４−（（３ａＳ，７ａＲ）−６−ベンジル−３ａ−メチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用したことを除いて、実施例５９と同様に調製した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３１２．２。
（実施例１２３）
１−［（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン。調製については、実施例６１および実施例６７を参照されたい。
（実施例１２４および１２５）
実施例１２４：１−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−エチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン。
実施例１２５：１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−エチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン。ｃｉｓ−誘導体については、キラルＳＦＣによって分離された光学的に純粋なｔｒａｎｓ−アミン（ピーク１および２）から出発して、実施例９のとおりに調製。Ｐｋ１：１−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−エチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３００．３。１ＨＮＭＲは、室温で回転異性体から誘導されたと考えられる２つのセットのシグナルを示していると考えられた。1HNMR、345 K: (500MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (br s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 6.96 - 6.94 (m, 1H), 6.69 - 6.63
(m, 1H), 6.58 - 6.55 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.82 - 5.78 (m, 1 H), 5.30 - 5.28
(m, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 3H), 3.07 (見かけのbr s, 水+ 1H), 2.05
(m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.55 - 1.35 (m, 2H), 0.75 (t, J=10 Hz,
3H).Ｐｋ２：１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２−エチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン。LC/MS (M+H) 300.3. 1H NMR、345 K: (500MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (br s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 6.96 - 6.94 (m, 1H), 6.69 - 6.63
(m, 1H), 6.58 - 6.55 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.82 - 5.78 (m, 1 H), 5.30 - 5.28
(m, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 3H), 3.07 (見かけのbr s, 水+ 1H), 2.05
(m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.55 - 1.35 (m, 2H), 0.75 (t, J=10 Hz, 3).
（実施例１２６および１２７）
実施例１２６：１−（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
実施例１２７：１−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−イル）プロパ−２−エン−１−オン。実施例１２６および１２７を、キラルＲＰ−ＨＰＬＣ（ＩＡ、２１×２５０ｍｍ、５ｕｍ、ＣＯ２／ＥｔＯＨ中の０．１％ＮＨ４ＯＨ、８０：２０ Ａ／Ｂ、１０分間保持、４０℃、７５ｍＬ／分）によって実施例１１６のラセミ生成物を精製することによって調製し、絶対立体化学を任意に割り当てた。
Ｐｋ１：保持時間＝５．６７分（ＩＡ、４．６×１００ｍｍ、５ｕｍ、ＣＯ２／ＥｔＯＨ中の０．１％ＮＨ４ＯＨ、１０分間８００：２０を保持）、実施例１２６：ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２９７．９。Ｐｋ２：保持時間＝５．７２分（上記と同じ）、実施例１２７：ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２９７．９。
（実施例１２８）
１−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン。１−［（３Ｒ，５Ｓ）−３−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンの調製については、実施例１４、ステップ８を参照されたい。ピーク２：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (br s, 1H), 8.10 (d, J=14.6 Hz, 1H),
7.38 - 7.23 (m, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.94 - 6.79 (m, 1H), 6.56 (br s, 1H),
6.12 (dd, J=7.8, 16.8 Hz, 1H), 5.75 - 5.64 (m, 1H), 4.71 (d, J=11.8 Hz, 1H),
4.49 - 4.30 (m, 1H), 4.03 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.81 - 2.54 (m, 1H), 2.42 - 2.15
(m, 1H), 2.06 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.62 (br s, 1H), 1.38 - 1.18 (m, 1H), 0.99 -
0.88 (m, 3H). LCMS (M+H) 285.9.
（実施例１２９）
ｒａｃ−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン。ｒａｃ−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンの調製については、実施例５、ステップ８を参照されたい。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (br s, 1H), 8.12 (d, J=12.8 Hz, 1H),
7.30 (dd, J=6.8, 18.8 Hz, 1H), 7.10 (br s, 1H), 6.89-6.71 (m, 1H), 6.56 (d,
J=1.8 Hz, 1H), 6.10 (dd, J=2.1, 16.7 Hz, 1H), 5.72-5.61 (m, 1H), 4.81 (br s,
0.5H), 4.56 (d, J=10.3 Hz, 0.5H), 4.37 (br s, 0.5H), 4.20 - 3.95 (m, 1.5H),
2.96 (t, J=11.9Hz, 0.5H), 2.60 (t, J=12.0 Hz, 0.5H), 1.92 - 1.59 (m, 4H), 1.30
- 1.07 (m, 3H).
（実施例１３０）
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン。アミンパートナーとしてＮ−メチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチルピペリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを使用したことを除いて、実施例１２、ステップ４と同様に調製。LC/MS (M+H) 300.1. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 0.82 - 1.19 (m, 3 H) 1.49 -
1.85 (m, 2 H) 2.41 (br s, 1 H) 3.34 (s, 3 H) 3.39 - 4.08 (m, 4 H) 4.86 (br s, 1
H) 5.48 - 5.78 (m, 1 H) 6.12 (d, J=16.39 Hz, 1 H) 6.56 (br s, 1 H) 6.74 - 6.93
(m, 1 H) 7.14 (br s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 11.66 (br s, 1 H).
（実施例１３１）
１−［（１Ｓ，６Ｒ）−８−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］プロパ−２−エン−１−オン。ステップ１において、（１Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシラートを使用したことを除いて、実施例１２と同様に調製。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２８４．１。
（実施例１３２）
ｒａｃ−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン。ステップ１においてｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシラートを使用したことを除いて、実施例１２と同様に調製。LC/MS (M+H) 286.2. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)
δ 0.97 (d, J=6.87 Hz, 3 H) 1.39
- 1.63 (m, 1 H) 1.84 (d, J=10.44 Hz, 1 H) 2.00 - 2.22 (m, 1 H) 2.89 (t, J=10.30
Hz, 1 H) 3.98 - 4.19 (m, 1 H) 4.26 - 4.52 (m, 1 H) 5.33 (d, J=9.34 Hz, 1 H)
5.66 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 5.89 (d, J=16.21 Hz, 1 H) 6.06 (d, J=15.66 Hz, 1 H)
6.33 (dd, J=16.76, 10.44 Hz, 1 H) 6.60 - 6.87 (m, 2 H) 7.07 (br s, 1 H) 7.97 -
8.21 (m, 1 H) 11.46 (br s, 1 H).
（実施例１３３）
１−｛（３Ｒ）−３−［メチル（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン。ステップ１において（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートを使用したことを除いて、実施例１２と同様に調製。LC/MS (M+H) 285.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.49-1.53 (m, 1 H),
1.80-1.82 (d, J=9.28 Hz, 2 H), 1.90-1.95 (m, 1 H), 2.55-2.63 (m, 1 H),
2.85-2.90 (t, J=11.48 Hz, 0.5 H), 2.99-3.04 (t, J=12.7 Hz, 0.5 H), 3.22-3.24
(d, J=11.72 Hz, 3 H), 4.03 (m, 1 H), 4.44 (m, 1 H), 4.67 (m, 1 H), 5.64-5.69
(t, J=13.2 Hz, 1 H), 6.09-6.12 (dd, J=2.0,16.7 Hz, 1 H), 6.55-6.57 (d, J=9.28
Hz, 1 H), 6.75-6.84 (m, 1 H), 7.13 (t, 1 H), 8.06-8.11 (m, 1 H), 11.65 (br s, 1
H).
（実施例１３４）
１−［（１Ｒ，６Ｓ）−８−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−３−イル］プロパ−２−エン−１−オン。ステップ１において（１Ｒ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−３−カルボキシラートを使用したことを除いて、実施例１２と同様に調製。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２８４．１。
（実施例１３５および１３６）
実施例１３５：（２Ｅ）−１−［（３Ｒ）−３−｛［５−（２−メトキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝−ピペリジン−１−イル］ブタ−２−エン−１−オン。
実施例１３６：１−［（３Ｒ）−３−｛［５−（２−メトキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］（メチル）アミノ｝ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン。ステップ１において（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートおよび４−クロロ−５−（２−メトキシエチル）−７−トシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用し、ステップ４のために、（Ｅ）−ブタ−２−エン酸およびアクリル酸をＥＤＣＩ／ＤＩＥＡ／ＤＣＭと組み合わせて使用したことを除いて、実施例１２と同様に調製。実施例１３５：ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３５８．１。実施例１３６：ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３４４．１。
（実施例１３７）
１−［（３Ｒ）−３−｛［５−（４−ヒドロキシベンジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン。ステップ１において、５−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用したこと、およびクロロ置換の後にベンジル保護基を除去する追加のステップを除いて、実施例１２と同様に調製。ステップ４では、アクリル酸を、ＥＤＣ／ＤＩＰＥＡ／ＤＭＡＰ／ＤＭＦと組み合わせて使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３７８．１。
（実施例１３８）
（２Ｅ）−１−［（３Ｒ）−３−｛［５−（４−ヒドロキシベンジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル］ブタ−２−エン−１−オン。ステップ１において、５−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用したこと、およびクロロ置換の後にベンジル保護基を除去する追加のステップを除いて、実施例１２と同様に調製。ステップ４では、（Ｅ）−ブタ−２−エン酸を、ＥＤＣ／ＤＩＰＥＡ／ＤＭＡＰ／ＤＭＦと組み合わせて使用した。実施例１３８：ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３９２．０。
（実施例１３９）
１−［（３Ｒ）−３−｛［５−（４−ヒドロキシベンジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル］−２−メチルプロパ−２−エン−１−オン。ステップ１において、５−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを使用したこと、およびクロロ置換の後にベンジル保護基を除去する追加のステップを除いて、実施例１２と同様に調製。ステップ４では、（Ｅ）−ブタ−２−エン酸を、ＥＤＣ／ＤＩＰＥＡ／ＤＭＡＰ／ＤＭＦと組み合わせて使用し、ＥＤＣ／ＤＩＰＥＡ／ＤＭＡＰ／ＤＭＦと組み合わせて使用した。実施例１３９：ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３９２．３。
（実施例１４０〜１４８）
実施例１４０〜１４８を、下記のスキームによって調製した。
Figure 0006192839
実施例１４０
ステップ１。４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド。フラスコに、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（８２．５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、およびＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）を添加した。１０分後に、ＨＡＴＵ（４７６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．４４ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水／ＤＣＭに注ぎ入れた。層を分離し、有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去して、粗製物を得、これを、クロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜１０％）によって精製して、４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（１００ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２２５．１。
ステップ２。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（ジメチルカルバモイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート。ジオキサン／水（２ｍＬ／０．５ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を含有するマイクロ波管に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（２６７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜１２０℃に加熱し、次いで、冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ／水に注ぎ入れ、層を分離し、有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去して、粗製物を得、これを、クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ、９０〜１００％）によって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（ジメチルカルバモイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（７５ｍｇ、４３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３８９．３。
ステップ３。（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（ジメチルカルバモイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−ピペリジン−１−カルボキシラート（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．３６０ｍＬ、１．４４ｍｍｏＬ）で処理した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、溶媒を除去して、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（５０ｍｇ、７０％）を得た。
ステップ４。（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド。
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、アクリル酸（０．０１ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、水／酢酸エチルに注ぎ入れた。層を分離し、有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去して、粗製の（Ｒ）−４−（（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミドを得、これを、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、純粋な生成物（４８ｍｇ、６３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３４３．３。
Figure 0006192839
（実施例１５１）
（２Ｅ）−１−［（３Ｒ）−３−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル］ブタ−２−エン−１−オン。
ステップ１。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート。ジオキサン／水（１０ｍＬ／６ｍＬ）中の５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシラートおよびＫ２ＣＯ３（１．３３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０時間、１００℃に加熱し、室温に冷却した。反応物を酢酸エチル／ブラインに注ぎ入れ、層を分離した。有機抽出物を収集し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去して、油状物を得、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜１０％）の後に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−オキシ）エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（９１４ｍｇ、６０％）をもたらした。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４７６．５。
ステップ２。（Ｒ）−２−（４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノール。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（９１４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ジオキサン（８ｍＬ）を、続いて、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌した。エーテルを添加し、固体を濾過して、（Ｒ）−２−（４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノール（７５０ｍｇ）をＨＣｌ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２６２．３。
ステップ３。（２Ｅ）−１−［（３Ｒ）−３−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル］ブタ−２−エン−１−オン。ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エタノール（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ｔｒａｎｓ−クロトン酸（２７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８１．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．６７ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（２．３０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌し、次いで、水／ＤＣＭに注ぎ入れた。層を分離し、有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去して、粗製の物質１１４ｍｇを得、これを、クロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜１０％）、次いで、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、（２Ｅ）−１−［（３Ｒ）−３−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル］ブタ−２−エン−１−オン（２６ｍｇ、２１％）を得た。LC/MS (M+H) 330.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.33 - 1.86 (m, 5 H) 2.77 (m,
2 H) 2.86 - 3.20 (m, 2 H) 3.54 - 3.79 (m, 3H) 3.84 - 4.21 (m, 2 H) 5.05 - 5.46
(m, 1 H) 6.21 - 6.63 (m, 2 H) 6.84 (s, 1 H) 6.96 - 7.31 (m, 1 H) 8.04 (br s, 1
H) 11.25 (br s, 1 H).
（実施例１５２）
１−［（３Ｒ）−３−｛［５−（２−ヒドロキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル］−２−メチルプロパ−２−エン−１−オン。ステップ３においてメタクリル酸を使用したことを除いて、実施例１５１と同様に調製。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３３０．３。
（実施例１５３）
２−メチル−１−［（３Ｒ）−３−（３−メチル−３，４−ジヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン−５（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン。
ステップ１。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−ブロモ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート。ジオキサン／水（１０ｍＬ：５ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（２．２１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．５２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７２時間、１００℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、水性混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去して、油状物を得、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ、０〜５０％）の後に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−ブロモ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（６００ｍｇ、４１％）をもたらした。LC/MS (M+H) 528.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ -0.26 - -0.01 (m, 9 H) 0.69 -
0.91 (m, 2 H) 1.29 (s, 9 H) 1.51 - 1.93 (m, 4 H) 3.12 - 3.31 (m, 1 H) 3.38 -
3.51 (m, 2 H) 3.53 (d, J=14.05 Hz, 3 H) 4.29 (br s, 1 H) 5.36 - 5.54 (m, 2 H)
6.11 (d, J=7.61 Hz, 1 H) 6.87 - 7.03 (m, 1 H) 8.17 - 8.30 (m, 1 H).
ステップ２。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（アリル（５−ブロモ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−ブロモ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＮａＨ（８．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後に、ヨウ化アリル（６４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４０℃で２時間撹拌した。混合物を水／ＥｔＯＡｃに注ぎ入れ、層を分離した。有機層を収集し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（アリル（５−ブロモ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。LC/MS (M+H) 568.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ -0.22 - -0.01 (m, 9 H) 0.72 -
0.96 (m, 3 H) 1.15 - 1.46 (m, 11 H) 2.65 (t, J=11.81 Hz, 1 H) 2.92 - 3.07 (m, 1
H) 3.30 - 3.60 (m, 2 H) 3.93 - 4.35 (m, 6 H) 5.04 (d, J=10.15 Hz, 1 H) 5.21 (d,
J=17.18 Hz, 1 H) 5.44 - 5.59 (m, 2 H) 5.79 - 5.99 (m, 1 H) 7.13 - 7.23 (m, 1 H)
8.36 (s, 1 H).
ステップ３。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチレン−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン−５（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（アリル（５−ブロモ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（４００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＤＭＦ（５ｍＬ）、ＫＯＡｃ（１７３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（８３．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを５時間、８５℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去して、粗製の生成物を得、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ、０〜２５％）の後に、２つの主な画分、Ｆ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチレン−３，４−ジヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン−５（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートおよびＦ２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチル−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン−５（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートをもたらした。Ｆ１：ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４８６．３。Ｆ２：ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４８６．３。
ステップ４。（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，５，６，８−テトラアザ−アセナフチレン−５（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチレン−３，４−ジヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン−５（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４２０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を含有するＰａｒｒボトルに、エタノール（１０ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０４．８ｍｇ）を添加した。反応物を室温、Ｈ２４０ｐｓｉで３時間振盪し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。パッドをメタノールで洗浄し、溶媒を除去して、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチル−３，４−ジヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン−５（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４２２ｍｇ、１００％）を得、これを、さらに精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４８８．５。
ステップ５。３−メチル−５−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン。（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，５，６，８−テトラアザ−アセナフチレン−５（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４２２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をメタノールに溶かし、次いで、ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を３時間室温で撹拌し、溶媒を真空中で除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜１０％）によって精製して、３−メチル−５−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン（３００ｍｇ、１３５％塩混入物）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２５８．３。
ステップ６。２−メチル−１−（（３Ｒ）−３−（３−メチル−３，４−ジヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン−５（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。３−メチル−５−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、次いで、塩化メタクリロイル（３０．４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５時間撹拌した後に、反応物を酢酸エチル／水で希釈した。層を分離し、有機層を収集し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去して、粗製の物質を得、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜１５％）の後に、２−メチル−１−（（３Ｒ）−３−（３−メチル−３，４−ジヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン−５（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（５．０ｍｇ、５％）をもたらした。LC/MS (M+H) = 326.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.11 - 1.34 (m, 3 H) 1.54 - 2.11 (m, 8 H) 2.82 - 3.28 (m, 3 H) 3.41
- 3.65 (m, 1 H) 3.88 - 4.25 (m, 1 H) 4.54 (br s, 2 H) 4.94 - 5.19 (m, 2 H) 6.66
(s, 1 H) 8.33 (br s, 1 H) 9.47 (br s, 1 H).
（実施例１５４）
（２Ｅ）−１−［（３Ｒ）−３−（３−メチル−３，４−ジヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン−５（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］ブタ−２−エン−１−オン。ステップ６で、ｔｒａｎｓ−クロトニルクロリドを、塩化メタクリロイルの代わりに使用したことを除いて、実施例１５３と同様に調製。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３２６．４。
（実施例１５５）
１−［（３Ｒ）−３−（３−メチル−３，４−ジヒドロ−１，５，６，８−テトラアザアセナフチレン−５（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン。ステップ６で、塩化アクリロイルを、塩化メタクリロイルの代わりに使用したことを除いて、実施例１５３と同様に調製。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３１２．２。
（実施例１５６）
４−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル。
ステップ１。（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル。マイクロ波管に、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１７２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−ベンジル−ピペリジン−３−アミン（５５３ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を２時間、１３０℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。混合物を水／酢酸エチルで希釈し、層を分離した。有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を除去して、粗製物を得、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ、０〜１００％）の後に、（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２４９ｍｇ、７７％）をもたらした。LC/MS (M+H) 332.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.39 - 1.80 (m, 5 H) 2.38 (br
s, 2H) 2.56 - 2.73 (m, 1 H) 3.50 (s, 2 H) 4.23 (br s, 1 H) 6.44 (d, J=8.59 Hz,
1 H) 6.55 (dd, J=3.71, 1.95 Hz, 1 H) 7.10 - 7.40 (m, 6 H) 8.04 (s, 1 H) 11.77
(br s, 1 H).
ステップ２。（Ｒ）−４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル。（Ｒ）−４−（（１−ベンジルピペリジン−３−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（１５５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、エタノール（３ｍＬ）、ギ酸アンモニウム（２９６ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＨ）２（３２．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間１００℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、溶媒を除去して、粗製物を得、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ０〜４０％）の後に、（Ｒ）−４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（７１ｍｇ、６３％）をもたらした。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２４２．３。
ステップ３。４−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル。（Ｒ）−４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＴＥＡ（３０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、次いで、塩化アクリロイル（７．５μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。混合物を水／酢酸エチルで希釈し、層を分離した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空中で除去して、粗製物を得、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０〜１５％）の後に、４−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピペリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボ−ニトリル（１７ｍｇ、５５％）をもたらした。LC/MS (M+H) 296.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.47 (br s, 1 H) 1.61-1.79
(m, 2 H) 1.92 - 2.14 (m, 1 H) 2.64 - 3.21 (m, 2 H) 3.76-4.26 (m, 2 H) 4.43 (d,
J=11.13 Hz, 1 H) 5.45-5.70 (m, 1 H) 5.92 - 6.19 (m, 1 H) 6.44 - 6.89 (m, 3 H)
7.23 (br s, 1 H) 7.90 - 8.10 (m, 1 H) 11.81 (br s, 1 H).
（実施例１５７）
３−［４−（｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロパンニトリル。
ステップ１。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（２−シアノエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート。ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（２−ヒドロキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（４００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、０℃で、ＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ（０．１０ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、水／ＤＣＭに注ぎ入れた。層を分離し、有機抽出物を収集し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去して、粗製の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（５４０ｍｇ）を得、これを精製せずに、次のステップにおいて使用した。粗製の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（５４０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（５ｍＬ）およびＮａＣＮ（３０３ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で３０分間撹拌し、次いで、水／酢酸エチルに注ぎ入れた。層を分離し、有機抽出物を収集し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去して、粗製物を得、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ０〜５％）の後に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（２−シアノエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（３０２ｍｇ、６６％）をもたらした。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３７１．４。
ステップ２。（Ｒ）−３−（４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパンニトリル。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−（２−シアノエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（３０２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（０．３２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、溶媒を除去して、粗製の（Ｒ）−３−（４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパン−ニトリルを得、これを、さらに精製せずに使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２７１．３。
ステップ３。３−［４−（｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロパンニトリル。（Ｒ）−３−（４−（ピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）プロパンニトリル（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＤＣＭ（２ｍＬ）、ＥＤＣＩ（７８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン酸（６１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（２．２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜、室温で撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＤＣＭで希釈した。層を分離し、有機抽出物を収集し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を除去して、粗製の３−［４−（｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロパンニトリルを得、これをＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、純粋な物質（３２．８ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３８２．１。
（実施例１５８）
３−［４−（｛（３Ｒ）−１−［（２Ｅ）−４−ヒドロキシブタ−２−エノイル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］プロパンニトリル。ステップ３において、使用した酸が、（Ｅ）−４−ヒドロキシブタ−２−エン酸であったことを除いて、実施例１５７と同様に調製。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３５５．３。
（実施例１５９）
（２Ｅ）−１−［（３Ｒ）−３−｛［５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミノ｝ピペリジン−１−イル］ブタ−２−エン−１−オン。最終ステップにおいて塩化アクリロイルの代わりに（Ｅ）−ブタ−２−エノイルクロリドを使用したことを除いて、実施例５３と同様に調製。
（実施例１６０）
ｒａｃ−（２Ｅ）−１−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］ブタ−２−エン−１−オン。最終ステップにおいて、（Ｅ）−ブタ−２−エノイルクロリドを、塩化アクリロイルの代わりに使用したことを除いて、実施例６４と同様に調製。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３０２．１。
（実施例１６１）
１−［（２Ｒ，５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン。調製については、実施例７を参照されたい。
（実施例１６２）
１−｛（３Ｒ，５Ｓ）−３−［（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］−５−ヒドロキシピペリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン。
ステップ１。（３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート。ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、４，５−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１３６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１５６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の混合物を２０時間、８０℃に加熱した。ＬＣ−ＭＳは、４，５−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン約６０％が残っていることを示した。（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート２００ｍｇを添加し、反応混合物を２０時間、９０℃に加熱した。反応混合物を蒸発乾固して、粗製の物質を得、これは、クロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００：０〜９０：１０）の後に、（３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（２９０ｍｇ、８３％）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４８２．１。
ステップ２。Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−３−イル）−５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（２９０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の０℃撹拌溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後に、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を蒸発乾固し、次いで、クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００：０〜８０：２０）によって精製して、Ｎ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−３−イル）−５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１２０ｍｇ、５２．４％）を黄色の固体として得た。
ステップ３。１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（５ｍＬ、ｖ／ｖ＝１：１）中のＮ−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−３−イル）−５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の０℃撹拌溶液に、塩化アクリロイル（２８．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。添加の後に、得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を蒸発乾固し、粗製の物質を精製せずに、次のステップにおいて使用した。
ステップ４。１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした粗製の１−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オンを含有するフラスコに、０℃で、ＴＢＡＦ（０．３ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を添加した。添加の後に、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を蒸発乾固し、粗製の物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（塩基調整剤）によって精製して、１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（３１ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＮＭＲは多少のＴＢＡＦが存在することを示したので、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＴＦＡ調整剤）によってさらに精製して、１−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１３ｍｇ、１６．７）を白色の固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (br s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 8.13
(d, J=12.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=7.9, 18.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J=13.3 Hz, 1H),
6.79 (dd, J=10.7, 16.7 Hz, 1H), 6.35 (dd, J=10.4, 16.7 Hz, 1H), 6.01 - 5.83 (m,
1H), 5.61 (d, J=12.5 Hz, 1H), 5.51 - 5.29 (m, 1H), 4.45 (br s, 1H), 4.39 - 4.27
(m, 1H), 4.04 - 3.74 (m, 3H), 3.51 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.11 (d, J=11.8 Hz, 1H),
2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.83 (d, J=13.1 Hz, 1H).
（実施例１６３）
４−｛［（３Ｒ，６Ｓ）−１−アクリロイル−６−メチルピペリジン−３−イル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル。ステップ１において４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボ−ニトリルを使用したことを除いて、実施例１８と同様に調製。LC/MS (M+H) 311.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.04-1.27 (m, 3 H) 1.59-2.08 (m, 5 H) 2.76
(br s, 1 H) 4.04-4.24 (m, 1 H) 4.44-4.82 (m, 2 H) 5.45 (d, J=7.02 Hz, 1 H)
5.56-5.70 (m, 1 H) 6.24 (dd, J=16.78, 1.95 Hz, 1 H) 6.60 (dd, J=16.59, 10.73
Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H).
（実施例１６４）
４−｛［（３Ｒ，６Ｓ）−１−アクリロイル−６−メチルピペリジン−３−イル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボキサミド。ステップ１において４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルを使用したことを除いて、実施例１８と同様に調製。アミドは、ＨＢｒ／ＡｃＯＨでのＺ−異性体除去の副生成物である。LC/MS (M+H) 328.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 1.02 - 1.29 (m, 3 H) 1.54 -
2.06 (m, 5 H) 2.51 - 2.73 (m, 1 H) 2.91 (br s, 1 H) 3.96 (br s, 2 H) 5.66
(d, J=1.56 Hz, 1 H) 5.96 - 6.20 (m, 1 H) 6.72 (dd, J=16.78, 10.54 Hz, 1 H) 8.06
(s, 1 H) 9.65 (d, J=7.02 Hz, 1 H).
（実施例１６５）
４−｛［（３Ｒ，６Ｓ）−１−アクリロイル−６−メチルピペリジン−３−イル］アミノ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシラートの代わりに（２Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラートを使用したことを除いて、実施例２と同様に調製。LC/MS (M+H) 310.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)
δ 1.15 - 1.36 (m, 3 H) 1.60 -
1.86 (m, 3 H) 1.98 - 2.12 (m, 1 H) 2.54 - 2.78 (m, 1 H) 3.42 - 3.52 (m, 2 H)
5.12- 5.29 (m, 1 H) 5.59-5.63 (m, 1 H) 5.64 - 5.73 (m, 1 H) 6.19 - 6.31 (m, 1
H) 6.44 (br s 1 H) 6.45 - 6.62 (m, 1 H) 7.24 (br s, 1 H) 7.52 - 7.69 (m, 1 H)
7.96 - 8.10 (m, 1 H).
（実施例１６６）
１−［１−メチル−７−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル］プロパ−２−エン−１−オン。
ステップ１。３−ブロモ−Ｎ−メチル−５−ニトロピリジン−４−アミン。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロ−５−ニトロピリジン（１０ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液に、３０％ＭｅＮＨ２／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加した。添加の後に、反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、４：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固して、３−ブロモ−Ｎ−メチル−５−ニトロピリジン−４−アミン（８ｇ、８０％）を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに、次のステップにそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.22 (d, J=5.52 Hz, 3 H) 7.15 (br s, 1 H)
8.47 (s, 1 H) 8.90 (s, 1 H).
ステップ２。５−ブロモ−Ｎ４−メチルピリジン−３，４−ジアミン。ＡｃＯＨ（２００ｍｌ）中の粗製の３−ブロモ−Ｎ−メチル−５−ニトロピリジン−４−アミン（８ｇ、３４．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（１１．６ｇ、２０７．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を３時間、８０℃に加熱した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固し、次いで、クロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％〜１０％）によって精製して、５−ブロモ−Ｎ４−メチル−ピリジン−３，４−ジアミン８ｇ（収率１００％）を得た。
ステップ３。７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン。オルト−ギ酸トリメチル（２００ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ４−メチルピリジン−３，４−ジアミン（８ｇ、４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（３４４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を８０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濃縮乾固し、次いで、クロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、０％〜１０％）によって精製して、７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン６．５ｇ（収率７７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.09 (s, 3 H) 8.43 (d, J=6.27 Hz, 2 H)
8.92 (s, 1 H).
ステップ４。Ｎ−（ジフェニルメチレン）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−アミン。無水トルエン（２００ｍＬ）中の７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（５．５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）およびＮＨＣＰｈ２（７．０７ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢＩＮＡＰ（１．７ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３４ｇ、１０４．８ｍｍｏｌ）を添加した。添加の後に、反応物を真空下で脱気し、Ｎ２で複数回パージした。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５８８ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）をＮ２下で、反応混合物に添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｎ２で複数回パージした。反応混合物を１３０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固し、次いで、クロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、０％〜１０％）によって精製して、Ｎ−（ジフェニルメチレン）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−アミン（６．２ｇ、７６％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３１２．９。
ステップ５。１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−アミン。ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中のＮ−（ジフェニルメチレン）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−アミン（６．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＡｃ（４．２４ｇ、５２ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２．７８ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した後に、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固し、次いで、クロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％〜３０％）によって精製して、１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−アミン（５ｇ、多少の無機塩を含めて１００％）を白色の固体として得た。
ステップ６。Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）アセトアミド。無水酢酸（２０ｍＬ）中の１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−アミン（３．３ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）でクエンチした。溶液を濃縮乾固し、粗製の生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％〜３０％）によって精製して、Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）アセトアミド（２ｇ、２ステップで４７％）を黄色の油状物として得た。
ステップ７。７−Ａアセトアミド−５−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イウム。トルエン（２０ｍＬ）中のＮ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）アセトアミド（２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＢｎＢｒ（１．８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した後に、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濾過して、７−アセトアミド−５−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イウム（２．６ｇ、８８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.91 - 4.18 (m, 3 H) 5.84 (s, 2 H) 7.32 -
7.65 (m, 5 H) 8.69 - 9.01 (m, 2 H) 9.77 (s, 1 H).
ステップ８。Ｎ−（５−ベンジル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）アセトアミド。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の７−アセトアミド−５−ベンジル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イウム（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（１４０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を−１０℃で少しずつ添加した。混合物を同じ温度で３０分間撹拌した後に、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を濃縮乾固し、粗製の生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０％〜１０％）によって精製して、Ｎ−（５−ベンジル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）アセトアミド（１８０ｍｇ、３６％）を黄色の油状物として得た。
ステップ９。５−ベンジル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−アミン。６Ｍ ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）中のＮ−（５−ベンジル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を、ＥｔＯＨと共に３回共沸させて、化合物５−ベンジル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−アミン（１００ｍｇ、９５％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 1.86 (br s, 2 H) 2.62 - 2.76 (m, 1 H) 3.23
- 3.33 (m, 1 H) 3.62 - 3.73 (m, 2 H) 3.67 - 3.72 (m, 1 H) 3.83 (s, 1 H) 3.74 -
3.81 (m, 1 H) 3.84 - 3.93 (m, 1 H) 7.17 - 7.55 (m, 5 H).
ステップ１０。５−ベンジル−Ｎ−（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−アミン。ｎ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の５−ベンジル−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−アミン（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６９７ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）、および２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２４４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、終夜１３５℃に加熱した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製の生成物を得、これを、クロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１０％〜８０％）によって精製して、５−ベンジル−Ｎ−（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−アミン（２５０ｍｇ、６０％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３９３．９。
ステップ１１。１−メチル−Ｎ−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−アミン。Ｐａｒｒ水素化ボトルに、１０％乾燥Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）をＡｒ雰囲気下で添加した。次いで、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５−ベンジル−Ｎ−（２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−アミン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物をＨ２５０ｐｓｉ下、３０℃で７２時間水素化した。反応溶液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、ケークを、ＭｅＯＨで３回洗浄した。合わせた濾液を濃縮して、１−メチル−Ｎ−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−アミン（６０ｍｇ、８９．５％）を黄色の油状物として得、これを、さらに後処理せずに、そのまま次のステップのために使用した。
ステップ１２。１−（７−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン。ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の１−メチル−Ｎ−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−アミン（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で、ＤＩＰＥＡ（８６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（２４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した後に、ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗製の生成物を得、これを、ＨＰＬＣによってさらに精製して、１−（７−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−メチル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１．５ｍｇ、２．５％）を白色の固体として得た。LC/MS (M+H) 324.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 2.02 - 2.14 (m, 1 H) 2.26 -
2.38 (m, 1 H) 2.61 - 2.73 (m, 1 H) 3.44 - 3.52 (m, 3 H) 3.59 (dd, J=14.43, 2.64
Hz, 1 H) 3.91 - 4.21 (m, 2 H) 4.36 - 4.52 (m, 1 H) 5.04 - 5.63 (m, 1 H) 5.88 -
6.39 (m, 1 H) 6.52 - 6.64 (m, 1 H) 6.99 - 7.10 (m, 1 H) 7.59 - 7.85 (m, 1 H)
8.17 - 8.27 (m, 1 H) 11.56 (br s, 1 H).
（実施例１６７〜１９６）
Figure 0006192839
 出発テンプレートＡ（２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミドおよび２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン）を、ＷＯ２０１０／０６３６３４およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５６（４）、１６７７〜１６９２（２０１３）において記載されているとおりに調製した。実施例１６５〜１９６を、下記の合成手順によって調製した。
ステップ１：（ａ）前駆体３３０（ＣＯＮＨｉＰｒ）。２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド（３３０）の０．１Ｍ溶液を、トルエン中で調製した。アミンパートナー（１５０μｍｏｌ、２．０当量）を、８ｍｌ反応バイアルに分注した。Ｃｓ２ＣＯ３（４８．９ｍｇ、１５０μｍｏｌ、２．０当量）を、各バイアルに分注した。２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド溶液７５０μｌ（７５μｍｏｌ、１．０当量）を各バイアルに添加し、続いて、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．９ｍｇ、７．５μｍｏｌ、０．１当量）を、次いで、ｄｐｐｆ（２．５ｍｇ、１０μｍｏｌ、０．１３当量）をＮ２雰囲気下で添加した。バイアルのキャップを締め、１００℃で１６時間振盪した。反応が、ＬＣ−ＭＳによって完了したと考えられた後に、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製の生成物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ×３）で抽出した。有機層を収集し、濃縮して、ステップ１の中間体を得た。
（ｂ）前駆体３２９（Ｈ）。２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３２９）の０．１Ｍ溶液を、ジオキサン中で調製した。アミンパートナー（１５０μｍｏｌ、２．０当量）を８ｍｌ反応バイアルに分注した。ｔ−ＢｕＯＮａ（１４．４ｍｇ、１５０μｍｏｌ、２．０当量）を各バイアルに添加し、続いて、２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン溶液７５０μｌ（７５μｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．９ｍｇ、７．５μｍｏｌ、０．１当量）、およびＲｕｐｈｏｓ（４．２ｍｇ、９μｍｏｌ、０．１２当量）をＮ２雰囲気下で添加した。バイアルのキャップを締め、１１０℃で１６時間振盪した。反応が、ＬＣ−ＭＳによって完了したと考えられた後に、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗製の生成物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ×３）で抽出した。有機層を収集し、濃縮して、ステップ１の中間体を得た。
ステップ２：脱保護（脱Ｂｏｃおよび脱ＳＥＭ）。ＴＦＡ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ＝１／７）１ｍＬを、ステップ１の中間体を含有するバイアルに分注した。バイアルのキャップを締め、３０℃で４時間振盪した。溶媒を減圧下で蒸発させた。ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ＝１／３）１．２ｍＬを各バイアルに添加した。バイアルのキャップを締め、３０℃で２時間振盪した。反応が、ＬＣ−ＭＳによって完了したと考えられた後に、溶媒を減圧下で蒸発させて、ステップ２の中間体を得た。
ステップ３：アシル化。無水ＤＭＦの５００μｌを、ステップ２の中間体を含有するバイアルに分注した。ＤＩＥＡ（２９ｍｇ、２２５μｍｏｌ、３．０当量）を各バイアルに添加し、続いて、塩化アクリロイル（８．１ｍｇ、９０μｍｏｌ、１．２当量）を０℃未満の温度で添加した。バイアルを０℃で１５分間維持し、次いで、３０℃で２時間振盪した。反応が、ＬＣ−ＭＳによって完了したと考えられた後に、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、最終生成物を得た。
Figure 0006192839
Figure 0006192839
実施例１９９〜２１２を、下記のスキームにおいて記載したとおりに調製した。
Figure 0006192839
 ステップ１：鈴木カップリング。ボロン酸／ボロナート（２００μｍｏｌ、２．０当量）を、８ｍＬ反応バイアルに分注し、続いて、ＣＨ３ＣＮ中の２−ブロモ−７−ヨード−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン溶液６００μｌ（１００μｍｏｌ、１．０当量）（０．１６７Ｍ）、トルエン２００μｌ、ＮａＨＣＯ３溶液４００μｌ（４００μｍｏｌ、４．０当量）（Ｈ２Ｏ中の１．０Ｍ）、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．３ｍｇ、１０μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２雰囲気下で分注した。バイアルのキャップを締め、６５℃で４時間振盪した。反応が、ＬＣ−ＭＳによって完了したと考えられた後に、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＨ２Ｏ（１ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ×３）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、ステップ１の中間体を得た。
ステップ２：Ｎ−置換。ｔ−ＢｕＯＮａの溶液（１９．２ｍｇ、２００μｍｏｌ、２．０当量）を、ステップ１からの中間体を含有するバイアルに、続いて、Ｎ２雰囲気下でｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート溶液８００μｌ（２００μｍｏｌ、２．０当量）（ジオキサン中の０．２５Ｍ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．２ｍｇ、１０μｍｏｌ、０．１当量）、およびＲｕＰｈｏｓ（５．６ｍｇ、１２μｍｏｌ、０．１２当量）を添加した。バイアルのキャップを締め、１１０℃で１６時間振盪した。反応が、ＬＣ−ＭＳによって完了したと考えられた後に、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＨ２Ｏ（１ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ×３）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、ステップ２の中間体を得た。
ステップ３および４：脱保護（脱Ｂｏｃおよび脱ＳＥＭ）。ＴＦＡ／ＤＣＭ１ｍＬ（１：７、ｖ／ｖ）を、ステップ２の中間体を含有するバイアルに分注した。バイアルのキャップを締め、３０℃で１６時間振盪した。溶媒を減圧下で蒸発させた。ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ１．２ｍＬ（１：３、ｖ／ｖ）溶液を各バイアルに添加した。バイアルのキャップを締め、３０℃で２時間振盪した。反応が、ＬＣ−ＭＳによって完了したと考えられた後に、減圧下で溶媒を蒸発させて、ステップ３／４の中間体を得た。
ステップ５：アシル化。ＤＭＦ８００μｌを、ステップ３および４の中間体を含有するバイアルに分注し、続いて、ＤＩＥＡ（３８．７ｍｇ、３００μｍｏｌ、３．０当量）および塩化アクリロイル（１８ｍｇ、２００μｍｏｌ、２．０当量）を０℃で分配した。バイアルを０℃で１５分間維持し、次いで、３０℃で３０分間振盪した。反応が、ＬＣ−ＭＳによって完了したと考えられた後に、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、最終生成物を得た。
Figure 0006192839
実施例２１３〜２２９を、下記のスキームにおいて詳細に示すとおりに調製した。
Figure 0006192839
 ステップ１：Ｏ−置換。ｔ−ＢｕＯＫ（３３．６ｍｇ、３００μｍｏｌ、２．０当量）を、８ｍＬ反応バイアルに分注し、続いて、２−ブロモ−７−ヨード−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン溶液６００μｌ（１５０μｍｏｌ、１．０当量）（ＴＨＦ中の０．２５Ｍ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−溶液６００μｌ（６００μｍｏｌ、４．０当量）（ＴＨＦ中の１．０Ｍ）を分注した。バイアルのキャップを締め、３０℃で０．５時間振盪し、次いで、８０℃で１６時間振盪した。反応が、ＬＣ−ＭＳによって完了したと考えられた後に、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を使用して洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ×３）を使用して抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、ステップ１の中間体を得た。
ステップ２：鈴木カップリング。ステップ１の中間体（ジオキサン中の０．１５Ｍ）を、８ｍＬ反応バイアルに分注し、続いて、Ｃｓ２ＣＯ３（９７．７ｍｇ、３００μｍｏｌ、３．０当量）、ボロン酸／ボロナート溶液１ｍＬ（１５０μｍｏｌ、１．０当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１ｍｇ、１５μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２雰囲気下で分注した。バイアルのキャップを締め、１００℃で１６時間振盪した。反応が、ＬＣ−ＭＳによって完了したと考えられた後に、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を使用して洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ×３）を使用して抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、ステップ２の中間体を得た。
ステップ３および４：脱保護（脱Ｂｏｃおよび脱ＳＥＭ）。ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：４、ｖ／ｖ）溶液１．５ｍＬを、ステップ２の中間体を含有するバイアルに分注した。バイアルのキャップを締め、３０℃で８時間振盪した。溶媒を減圧下で蒸発させた。ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１：３、ｖ／ｖ）溶液２ｍＬを各バイアルに分注した。バイアルのキャップを締め、３０℃で２時間振盪した。反応が、ＬＣ−ＭＳによって完了したと考えられた後に、溶媒を減圧下で蒸発させた。溶媒を蒸発させて、ステップ３の中間体を得た。
ステップ５：アシル化。ＤＭＦ７５０μｌを、ステップ３の中間体を含有するバイアルに分注し、続いて、ＤＩＥＡ（５８ｍｇ、４５０μｍｏｌ、３．０当量）および塩化アシロイル（ａｃｙｌｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２７ｍｇ、３００μｍｏｌ、２．０当量）を０℃で分配した。バイアルを０℃で０．５時間維持し、次いで、３０℃で２時間振盪した。反応が、ＬＣ−ＭＳによって完了したと考えられた後に、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、最終生成物を得た。
Figure 0006192839
Figure 0006192839
実施例２３０〜２９１を、下記のスキームにおいて詳しく示すとおりに調製した。
Figure 0006192839
 一般的な第一級アミン（群１）では、ステップ１の条件は、ＤＭＦ／ＤＩＥＡ／ＨＢＴＵ／３０℃／１６時間である。
シアノ基を有する第一級アミン（群２）では、ステップ１の条件は、ＤＭＦ／ＤＩＥＡ／ＨＡＴＵ／６０℃／１６時間である。
ステップ１：アミド形成。
群１：アミン（１５０μｍｏｌ、１．５当量）を、８ｍＬ反応バイアルに入れ、続いて、ＤＭＦ３００μｌ、２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸５００μｌ（ＤＭＦ中の０．２Ｍ；１００μｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＥＡ（７０μｌ、４００μｍｏｌ、４．０当量）、およびＨＢＴＵ（１７０μｍｏｌ、１．７当量）を各バイアルに入れた。バイアルのキャップを締め、３０℃で１６時間振盪した。反応が、ＬＣ−ＭＳによって完了したと考えられた後に、溶媒を減圧下で蒸発させた。飽和ＮａＨＣＯ３溶液１ｍＬを各バイアルに。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、減圧下で蒸発させて、粗製の中間体を得、これを、次のステップにおいてそのまま使用した。
群２：アミン（１５０μｍｏｌ、１．５当量）を、８ｍＬ反応バイアルに入れ、続いて、２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸５００μｌ（ＤＭＦ中の０．２Ｍ；１００μｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＥＡ（７０μｌ、４００μｍｏｌ、４．０当量）、およびＨＡＴＵ溶液３００μｌ（ＤＭＦ中の０．６７Ｍ；２００μｍｏｌ、２．０当量）を入れた。バイアルのキャップを締め、３０℃で１６時間振盪した。反応が、ＬＣ−ＭＳによって完了したと考えられた後に、溶媒を減圧下で蒸発させた。飽和ＮａＨＣＯ３溶液１ｍＬを各バイアルに。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、減圧下で蒸発させて、粗製の中間体を得、これを、次のステップにおいてそのまま使用した。
ステップ２および３：脱Ｂｏｃおよび脱ＳＥＭ。ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：４、ｖ／ｖ）１．５ｍＬを、ステップ１の中間体を含有するバイアルに分注した。バイアルのキャップを締め、３０℃で２時間振盪した。溶媒を減圧下で蒸発させた。次いで、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ１．２ｍＬ（１：２、ｖ／ｖ）を各バイアルに分注した。バイアルのキャップを締め、３０℃で２時間振盪した。反応が、ＬＣ−ＭＳによって完了したと考えられた後に、溶媒を減圧下で蒸発させて、ステップ２／３の中間体を得、これを、次のステップのためにそのまま使用した。
ステップ４：アシル化：飽和ＮａＨＣＯ３溶液１ｍＬを、ステップ２／３の中間体を含有するバイアルに分注し、続いて、ＥｔＯＡｃ１ｍＬおよび塩化アクリロイル（２００μｍｏｌ、２．０当量）を各バイアルに分注した。バイアルのキャップを締め、３０℃で２時間振盪した。反応が、ＬＣ−ＭＳによって完了したと考えられた後に、溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を得、これを、分取ＨＰＬＣによって精製して、最終生成物を得た。
Figure 0006192839
Figure 0006192839
Figure 0006192839
実施例２６５〜２８９を、実施例２３０〜２９１のためのスキームおよび手順によって調製した。（群１アミン）
Figure 0006192839
Figure 0006192839
実施例２９０〜３２８を、下記のスキームにおいて詳しく示すとおりに調製した。
Figure 0006192839
 群１：一般アミンでは、ステップ１のための条件は、ジオキサン／Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｘｐｈｏｓ／Ｃｓ２ＣＯ３／Ｎ２／１２０℃／１６時間である。群２：立体的に要求の多い基を有する第二級アミンでは、ステップ１のための条件は、トルエン／Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｒｕｐｈｏｓ／ｔ−ＢｕＯＮａ／Ｎ２／６５℃／２日間である。
ステップ１：Ｎ−置換。群１：アミン（１９５μｍｏｌ、１．５当量）を８ｍｌ反応バイアルに入れた。２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド１０００μｌ（ジオキサン中の０．１３Ｍ；１３０μｍｏｌ、１．０当量）溶液を、各バイアルに分注し、続いて、Ｃｓ２ＣＯ３（８１．９ｍｇ、２６０μｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１．９ｍｇ、１３μｍｏｌ、０．１当量）、およびＸｐｈｏｓ（６．２ｍｇ、１３μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で分注した。バイアルのキャップを締め、１２０℃で１６時間振盪した。反応が、ＬＣ−ＭＳによって完了したと考えられた後に、溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を得た。粗製の生成物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾液を濃縮して、ステップ１からの粗製の中間体を得、これを、次のステップのためにそのまま使用した。
群２：アミン（１９５μｍｏｌ、１．５当量）を、８ｍｌ反応バイアルに入れた。２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド１０００μｌ（トルエン中の０．１Ｍ；１３０μｍｏｌ、１．０当量）溶液を、各バイアルに、続いて、ｔ−ＢｕＯＮａ（２４．９ｍｇ、２６０μｍｏｌ、２．０当量）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１１．９ｍｇ、１３μｍｏｌ、０．１当量）およびＲｕｐｈｏｓ（６．０ｍｇ、１３μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で。バイアルのキャップを締め、６５℃で２日間振盪した。反応が、ＬＣ−ＭＳによって完了したと考えられた後に、溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を得た。粗製の生成物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾液を濃縮して、ステップ１からの粗製の中間体を得、これを、次のステップのためにそのまま使用した。
ステップ２および３：脱保護（脱Ｂｏｃおよび脱ＳＥＭ）。ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：７、ｖ／ｖ）溶液１ｍＬを、ステップ１の中間体を含有するバイアルに分注した。バイアルのキャップを締め、３０℃で４時間振盪した。溶媒を減圧下で蒸発させた。ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１：３、ｖ／ｖ）溶液１．２ｍＬを各バイアルに分注した。バイアルのキャップを締め、３０℃で２時間振盪した。反応が、ＬＣ−ＭＳによって完了したと考えられた後に、溶媒を減圧下で蒸発させて、ステップ２の中間体を得た。
ステップ４：アシル化。ＥｔＯＡｃ５００μｌを、ステップ２の中間体（１３０μｍｏｌ、１．０当量）を含有する各バイアルに分注し、続いて、飽和ＮａＨＣＯ３溶液５００μｌ、塩化アクリロイル（１９５μｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＥＡ（３９０μｍｏｌ、３．０当量）を分注した。バイアルのキャップを締め、３０℃で２時間撹拌した。反応が、ＬＣ−ＭＳによって完了したと考えられた後に、溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を得、これを、分取ＨＰＬＣによって精製して、最終生成物を得た。
Figure 0006192839
Figure 0006192839
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調製例３２９：２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン。
ＷＯ２０１０／０６３６３４において記載されているとおりに調製。
調製例３３０：２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５６（４）、１６７７〜１６９２（２０１３）において記載されているとおりに調製。
調製例３３１：２−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５６（４）、１６７７〜１６９２（２０１３）において記載されているとおりに調製。
調製例３３２：２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸。
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５６（４）、１６７７〜１６９２（２０１３）において記載されているとおりに調製。
調製例３３３：２−ブロモ−７−ヨード−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン。
ステップ１。２−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン。ＤＭＦ（１６０ｍＬ）中の２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（８ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１１．８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、２：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過の後に、溶媒を減圧下で除去して、２−ブロモ−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２６．１ｇ、１００％）を茶色の固体（多少のＤＭＦを含有）として得た。
ステップ２。２−ブロモ−７−ヨード−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン。ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（４．８３ｇ、１２０．８３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の化合物２（２６．１ｇ、８０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下添加し、この温度で２０分間撹拌した。次いで、ｓｅｍ−Ｃｌ（１６．１４ｇ、９６．６７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、１時間、室温に加温した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２：１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を氷水（３００ｍＬ）にゆっくり注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過の後に、溶媒を減圧下で除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、４：１）で精製して、生成物（１３ｇ、３６％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.33 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 5.62 (s, 2H),
3.55 - 3.48 (m, 2H), 0.94 - 0.88 (m, 2H), -0.05 (s, 9H). LCMS (M+H)
455.7.
調製例３３４：メチル２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシラート。
Figure 0006192839
 ステップ１。（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５，７−ジイル）ジメタノール。ジオキサン（１．７５Ｌ）中の２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１１６．５ｇ、５８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（５９０ｍＬ、１１７５ｍｍｏｌ、２Ｍ）を室温で滴下添加し、次いで、ホルムアルデヒド（４８１ｍＬ、５８８４ｍｍｏｌ、３７％水溶液）を混合物に室温で添加した。その後に、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。３つのバッチを後処理のために一緒に合わせた。反応混合物を蒸発させて、溶媒の大部分を除去した。残渣を２Ｍ ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（１ｍＬ）およびブライン（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固し、これを、ＭＴＢＥで摩砕して、（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５，７−ジイル）ジメタノール（４５０ｇ、９５．５％）を黄色の固体として得た。
ステップ２。（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）メタノール。ＴＨＦ（１．５Ｌ）中の（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５，７−ジイル）ジメタノール（１５０ｇ、５８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｈ２Ｏ（８８０ｍＬ）中のＮａＯＨ（７０．３ｇ、１７５８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴下添加した。添加の後に、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。ＨＮＭＲは、約１８％の出発物質が残っていることを示した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。ＨＮＭＲは、出発物質が完全に消費されたことを示した。３つのバッチを後処理のために一緒に合わせた。反応混合物を蒸発させて、ＴＨＦの大部分を除去した。水性残渣を、２Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝３〜４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を水（３Ｌ）およびブライン（３Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）メタノール（３８１ｇ、９６％）を黄色の固体として得、これを、精製せずに、次のステップのために使用した。
ステップ３。２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボアルデヒド。アセトン（２．５Ｌ）中の（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）メタノール（１２７ｇ、５６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｊｏｎｅｓ試薬（２５３ｍＬ、６７４ｍｏｌ？２．６７Ｍ）を１０℃未満で滴下添加した。添加の後に、得られた混合物を室温で５０分間撹拌し、この時点で、懸濁液は透明になり、次いで、茶色の固体が沈澱した。３つのバッチを後処理のために一緒に合わせた。反応混合物をｉ−ＰｒＯＨ（６０ｍＬ）でクエンチし、濾過し、濾過ケークをアセトン（１Ｌ×２）で洗浄し、合わせた濾液を蒸発させて、２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボアルデヒド（３２０ｇ、８４．４％）を黄色の固体として得た。（Ｊｏｎｅｓ試薬のストック（２．６７Ｍ）は、濃Ｈ２ＳＯ４（１８４ｍＬ）をＣｒＯ３（２１３．６ｇ）に慎重に添加し、次いで、Ｈ２Ｏ８００ｍＬで希釈することによって調製した）。
ステップ４。２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸。ジオキサン−Ｈ２Ｏ（１．５Ｌ、４：１、ｖ／ｖ）中の２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボアルデヒド（７５ｇ、３３３ｍｍｏｌ）およびスルファミン酸（１６３ｇ、１６６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（０．５Ｌ）中のＮａＣｌＯ２（３６．４ｇ、４００ｍｍｏｌ）およびＫＨ２ＰＯ４（２２７ｇ、１６６７ｍｍｏｌ）の溶液を４０分間かけて０℃未満で滴下添加した。添加の後に、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。２つのバッチを後処理のために一緒に合わせた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）と水（１Ｌ）との間で分配し、ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）でさらに抽出した。合わせた有機層を水（１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１２０ｇ、７５％）を黄色の固体として得た。
ステップ５。メチル２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシラート。ＭｅＯＨ（１．５Ｌ）中の２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（１４５ｇ、６０２ｍｍｏｌ）の０℃懸濁液に、ＳＯＣｌ２（９３ｇ、７８１ｍｍｏｌ）を４０分かけて滴下添加した。添加の後に、得られた混合物を４時間加熱還流し、この時点で、懸濁液は、透明になり、次いで、黄色の固体が沈澱した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。反応混合物を蒸発乾固し、これを、ＭＴＢＥで摩砕して、メチル２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシラート（１０９ｇ、７１％）を黄色の固体として得た。
ステップ６。メチル２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシラート。ＤＭＦ（５００ｍＬ）中のＮａＨ（１１．９ｇ、２９７ｍｍｏｌ、油中の６０％）の０℃懸濁液に、メチル２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシラート（５５ｇ、２２８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加の後に、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、ＳＥＭＣｌ（４９．３ｇ、２５１ｍｍｏｌ）を混合物に０℃未満で滴下添加した。その後に、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。２つのバッチを後処理のために一緒に合わせた。反応混合物を氷水（１．５Ｌ）に注ぎ入れ、次いで、ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２Ｌ）およびブライン（１．５Ｌ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をＭＴＢＥで摩砕して、メチル２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシラート（１０５ｇ、５９．７％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 - 8.85 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 5.70
(s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (t, J=8.0 Hz, 2H), 0.83 (t, J=7.8 Hz, 2H),
-0.05 -0.14 (m, 9H).
（実施例３３５）
（Ｒ）−１−（３−（（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
Figure 0006192839
 ステップ１。２−ブロモ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン。４０℃で、ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（７２５ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３２５０ｍｇ、９．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化トリチル（９２５ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後に、反応混合物を周囲温度に冷却し、水（１５０ｍＬ）に注いだ。混合物を濾過し、濾過ケークを水（２５０ｍＬ）で１時間摩砕した。固体を単離し、温エタノールから再結晶化させて、２−ブロモ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（７５０ｍｇ、５２％）を無色の結晶質固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４０．１６。
ステップ２。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート。窒素下で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシラート（８５０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１０００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、脱気ジオキサン（９．０ｍＬ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５００ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＭｅＰｈｏｓ（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を１２５℃に加熱した。９０分後に、反応混合物をセライト（商標）の薄いパッドを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。得られた粗製の油を、１：１のＥｔＯＡｃ：水１００ｍＬに溶かし、有機層を抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（５２０ｍｇ、４２％）を無色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５４６．３９。
ステップ３。（Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミン。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（２５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、２．０Ｍ ＨＣｌ／エーテル（１０ｍＬ）で処理し、１５分間音波処理した。次いで、反応混合物を３時間、周囲温度で撹拌し、溶媒を真空中で除去して、（Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミン（２２１ｍｇ、１００％）をＨＣｌ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ−Ｈ）４４６．３３。
ステップ４。（Ｒ）−１−（３−（（５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。無水クロロホルム（１０．０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミン（２２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈｕｎｉｇ塩基（０．４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）で処理し、２℃に冷却し、無水クロロホルム（２．０ｍＬ）中の塩化アクリル（０．３８ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液で滴下処理した。３０分後に、反応混合物を周囲温度に加温し、１時間撹拌し、その後に、２℃に冷却し、１０％炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）でクエンチした。有機層を抽出し、水層をクロロホルム（２×１０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−１−（３−（（５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２２１ｍｇ、９７％）を無色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５００．３５。
ステップ５。（Ｒ）−１−（３−（（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。ＴＦＡ（４．９ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３−（（５−トリチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２２１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度で２２時間撹拌した。真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−１−（３−（（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１０７ｍｇ、８４％）を無色の固体として得た。LC/MS (M+H) 258.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.41 (s,1H), 7.62 (s, 1H),
7.43 (s, 1H), 6.77-6.71 (m, 1H), 6.59-5.54 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.15-6.09 (m,
1H), 5.65-5.59 (m, 1H), 4.45-4.01 (m, 1H), 3.99-3.88 (m, 1H), 3.70-3.44 (m,
3H), 2.22 - 1.86 (m, 1H), 1.19-1.14 (m, 1H).
（実施例３３６）
（Ｓ）−１−（３−（（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
ステップ２において（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシラートを使用したことを除いて、実施例１７３と同様に調製。LC/MS (M+H) 258.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.41 (s,1H), 7.62 (s, 1H),
7.43 (s, 1H), 6.77-6.71 (m, 1H), 6.59-5.54 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.15-6.09 (m,
1H), 5.65-5.59 (m, 1H), 4.45-4.01 (m, 1H), 3.99-3.88 (m, 1H), 3.70-3.44 (m,
3H), 2.22 - 1.86 (m, 1H), 1.19-1.14 (m, 1H).
（実施例３３７）
１−（３−（（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）アゼチジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン。
ステップ２においてｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシラートを使用したことを除いて、実施例１７３と同様に調製。LC/MS (M+H ) 244.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 11.47 (s,1H), 7.62 (s,1H),
7.46 (s,1H), 7.17 (bs, 1H), 6.36-6.29 (m, 1H), 6.24 (s,1H), 6.11-6.06 (m,1H),
5.65-5.62 (m, 1H), 4.56 -4.54 (m, 2H), 4.68-3.75 (m, 3H).
（実施例３３８）
２−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。
Figure 0006192839
 ステップ１。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（７−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート。トルエン１０ｍＬ中の２−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（１８８ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３０５ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を脱気し、Ｎ２で複数回パージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４３ｍｇ、０．０４６８ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（３４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を急速に添加し、フラスコを脱気し、前回のとおりＮ２で複数回パージした。添加の後に、混合物を終夜、１００℃に加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、４：１）は、２−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミドが完全に消費されたことを示した。得られた混合物を周囲温度に冷却し、混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１０：１〜１：２）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（７−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１６０ｍｇ、６２．７％）を油状物として得た。
ステップ２。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（７−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ／ＤＣＭの混合溶液（１ｍＬ／７ｍＬ、１：７、ｖ／ｖ）に室温で溶かした。混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（７−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラートの大部分が消費されたことを示した。得られた混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭで複数回掃気して、粗製のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミドのＴＦＡ塩（２００ｍｇ、約０．２９ｍｍｏｌ）を油状物として得、これを、さらに後処理せずに、次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３４８．２。
ステップ３。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミドのＴＦＡ塩（２００ｍｇ、約０．２９ｍｍｏｌ）を、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨの混合溶液（１．８ｍＬ／５．４ｍＬ、１：３、ｖ／ｖ）に室温で溶かした。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，１０：１）は、出発物質が消費されたことを示した。得られた混合物を真空中で蒸発させ、ＤＣＭで複数回掃気して、粗製のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド（１６０ｍｇ、約０．２９ｍｍｏｌ）を油状物として得、これを、さらに後処理せずに、次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３１８．２。
ステップ４。２−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。ＴＨＦ／Ｈ２Ｏの混合溶液（２ｍＬ／２ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド（８０ｍｇ、約０．１４５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（５６ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、混合物を０℃に冷却し、塩化アクリロイル（２６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加の後に、混合物を０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）は、反応が完了したことを示した。混合物に、Ｈ２Ｏ１０ｍＬを添加し、水性混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド（合計３０ｍｇ、３ステップで３０％）を白色の固体として得た。LC/MS (M+H) 372.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 8.114 (s, 1H), 7.981 (s, 1H),
7.790 (s, 1H), 6.870-6.802 (m, 1H), 6.126-6.078 (m, 1H), 5.688-5.656 (m, 1H),
5.236-5.217 (m, 1H), 3.946 (s, 2H), 3.461 (m, 3H), 2.080 (m, 2H), 1.838-1.722
(m, 2H), 1.428 (s, 9H).
（実施例３３９）
２−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−イソプロピル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。
最初のステップにおいて、２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−５−（（２−（トリメチル−シリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミドを使用したことを除いて、実施例１７６：（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）オキシ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミドと同様に調製。LC/MS (M+H) 358.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 1.15 - 1.38 (m, 6 H) 1.74
(br. s., 2 H) 2.13 (br. s., 2 H) 3.41 - 3.60 (m, 2 H) 3.84 - 4.28 (m, 3 H) 5.25
(dt, J=8.09, 4.11 Hz, 1 H) 5.59 - 5.80 (m, 1 H) 6.13 (dd, J=16.69, 2.38 Hz, 1
H) 6.87 (dd, J=16.69, 10.42 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.95 - 8.07 (m, 1
H) 8.13 - 8.32 (m, 1 H) 11.76 - 12.61 (m, 1 H).
（実施例３４１）
２−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−２−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。
（実施例３４２）
２−（（（２Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−２−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。
ステップ１。（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（７−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート。トルエン１５ｍＬ中の２−ブロモ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（２５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３８１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を脱気し、Ｎ２で複数回パージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（４０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを脱気し、前回のとおりＮ２で複数回パージした。混合物を終夜１００℃に加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示した。得られた混合物を周囲温度に冷却し、混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１０：１〜１：２）によって精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（７−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（３０８ｍｇ、９５％）を油状物として得た。
ステップ２。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（７−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（３４５ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ／ＤＣＭの混合溶液（１ｍＬ／７ｍＬ、１：７、ｖ／ｖ）に室温で溶かした。混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が消費されたことを示した。得られた混合物を真空中で蒸発させ、ＤＣＭで複数回掃気して、粗製のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド（５００ｍｇ、約０．６１６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ塩を油状物として得、これをさらに後処理せずに、次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３６１．２。
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド（５００ｍｇ、約０．６１６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ塩を、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨの混合溶液（３ｍＬ／９ｍＬ、１：３、ｖ／ｖ）に室温で溶かした。混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が消費されたことを示した。得られた混合物を真空中で蒸発させ、ＤＣＭで複数回掃気して、粗製のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド（５００ｍｇ、約０．６１６ｍｍｏｌ）を油状物として得、これをさらに後処理せずに、次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３３１．２。
ステップ３。ｒａｃ−２−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−２−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。ＴＨＦ／Ｈ２Ｏの混合溶液（８ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド（５００ｍｇ、約０．６１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２３２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。次いで、混合物を０℃に冷却し、塩化アクリロイル（１０８．６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。添加の後に、混合物を周囲温度に加温し、２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）は、反応が完了したことを示した。混合物をＨ２Ｏ１０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、ｒａｃ−２−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−２−メチル−ピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド（合計３２ｍｇ、３ステップで１４％）を白色の固体として得た。LC/MS (M+H) 385.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 8.776 (s, 1H), 8.107 (s, 1H),
7.999-7.991 (d, 1H), 7.673 (s, 1H), 6.622-6.554 (m, 1H), 6.352-6.306 (m, 1H),
5.729-5.698 (m, 1H), 4.596-4.582 (d, 2H), 4.240-4.191 (m, 2H), 3.333-3.273 (m,
1H), 2.176-2.090 (m, 2H), 1.970-1.925 (m, 2H), 1.503 (s, 9H) 1.407-1.390 (d,
3H).
ステップ４。２−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−２−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミドおよび２−（（（２Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−２−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。ｒａｃ−２−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−２−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミドを、キラルＳＦＣ（２１×２５０ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡ、ＣＯ２／ＥｔＯＨ）によって精製して、２つのピークを得、絶対立体化学を任意に割り当てた。
ピーク１：２−（（（２Ｓ，４Ｓ）−１−アクリロイル−２−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３８５．２。
ピーク２：２−（（（２Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−２−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３８５．２。
（実施例３４３）
２−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。
ステップ１。ｔｅｒｔ−ブチル４−（（７−（プロパ−２−イン−１−イルカルバモイル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート。ＤＭＦ５０ｍＬ中の化合物２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２．７８ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加の後に、混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、化合物プロパ−２−イン−１−アミン（０．６７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．２３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を別々に添加した。添加の後に、混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、酸が完全に消費されたことを示した。混合物に、Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）を添加し、水性混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×４）で抽出した。有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗製の生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（７−（プロパ−２−イン−１−イルカルバモイル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．７ｇ、８３％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ -0.07 - -0.05 (m, 7 H) 0.85 - 0.95 (m, 2 H) 1.48 (s, 9 H) 1.66 (br
s, 6 H) 2.16 (d, J=9.54 Hz, 2 H) 2.29 (t, J=2.51 Hz, 1 H) 2.94 - 3.06 (m, 2 H)
3.47 - 3.56 (m, 3 H) 4.01 (br s, 1 H) 4.12 (d, J=7.28 Hz, 2 H) 4.32 (d, J=2.01
Hz, 2 H) 4.50 - 4.62 (m, 1 H) 5.55 (s, 2 H) 7.66 (s, 1 H) 8.04 (s, 1 H) 8.39
(t, J=4.89 Hz, 1 H).
ステップ２。５−（ヒドロキシメチル）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（７−（プロパ−２−イン−１−イルカルバモイル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（２．２ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、氷−メタノール浴中で−５℃に冷却した。次いで、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を滴下添加した。添加の後に、冷却浴を外し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を濃縮して、ＤＣＭおよびＴＦＡの大部分を除去した。次いで、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を再び濃縮し、高真空下で乾燥して、５−（ヒドロキシメチル）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド（３．５７ｇ、＞１００％）のＴＦＡ塩を黄色の固体／油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２９．０。
ステップ３。２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５−（ヒドロキシメチル）−２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド（３．５７ｇ、粗製）のＴＦＡ塩の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．７ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加した。添加の後に、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して、粗製の２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド（４．４７ｇ、＞１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２９９．２。
ステップ４。２−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド。
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２０ｍＬ、Ｖ／Ｖ＝１：１）中の２−（ピペリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド（４．４９ｇ、粗製の、４．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．７ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を、０℃に冷却し、塩化アクリロイル（３７６ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。添加の後に、混合物を０℃で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質約２０％が残っていることを示した。追加の塩化アクリロイル（３７６ｍｇ）を０〜５℃で添加し、次いで、その温度で０．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質の大部分が消費されたことを示した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド（９ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。LC/MS (M+H)= 353.0
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 1.48 - 1.62 (m, 2 H) 2.24 (t, J=14.18 Hz, 2 H) 2.87 (t, J=2.51 Hz,
1 H) 3.07 - 3.22 (m, 1 H) 3.45 (br. s., 1 H) 4.08 - 4.23 (m, 2 H) 4.30 (d,
J=2.26 Hz, 2 H) 4.50 (d, J=13.55 Hz, 1 H) 5.77 (dd, J=10.54, 2.01 Hz, 1 H) 6.23
(dd, J=16.81, 2.01 Hz, 1 H) 6.84 (dd, J=16.81, 10.79 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H)
7.94 (s, 1 H).
調製例３４４：２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸。
ステップ１。メチル２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシラート。ＤＭＦ（１２００ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（５０ｇ、１３４．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２８ｇ、２０２．２ｍｍｏｌ）、およびヨードメタン（３４．５ｇ、２４２．９ｍｍｏｌ）の混合物を、３５℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈し、混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を水（２０００ｍＬ×１）およびブライン（１０００ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、メチル２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシラート（４９ｇ、９４．４％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３８７．９。
ステップ２。メチル２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシラート。トルエン７８０ｍＬ中のメチル２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシラート（３９ｇ、１０１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（３０．４ｇ、１５１．９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６６ｇ、２０２．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を脱気し、Ｎ２で複数回パージし、続いて、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．３ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（７．３ｇ、１３．１７ｍｍｏｌ）を添加した。引き続いて、混合物を脱気し、前回のとおりＮ２で複数回パージした。得られた混合物を８０℃に加熱し、この温度で終夜、Ｎ２下で撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）は、メチル２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシラートが完全に消費されたことを示した。得られた混合物を周囲温度に冷却し、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）を添加した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーカラム（シリカ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ、１０：０〜１０：３）によって精製して、メチル２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシラート（５０ｇ、７８％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.09 (s, 9 H) 0.81 (t, J=7.91 Hz, 2 H) 1.42 (s, 9 H) 1.94 -
2.01 (m, 3 H) 2.96 (br. s., 2 H) 3.52 (t, J=8.03 Hz, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 3.84 -
3.96 (m, 3 H) 5.54 (s, 2 H) 6.86 (d, J=7.28 Hz, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 8.29 (s, 1
H)
ステップ３。２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸。ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中のメチル２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシラート（５０ｇ、９９ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３９６ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）は、メチル２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキシラートの大部分が残っていることを示した。反応混合物を３時間、４５℃に加熱した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）は、まだエステルが残っていることを示した。反応混合物を終夜６０℃に加熱した。ＬＣ−ＭＳは、エステルの約１５％が残っていることを示した。Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）中のＮａＯＨ（７．９ｇ、１９８ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に添加した。反応混合物を加熱還流した。ＬＣ−ＭＳは、エステルの約８％が残っていることを示した。室温に冷却した後に、ＴＨＦの大部分を除去し、この時間の間に、緑色の固体が形成した。混合物を濾過し、薄緑色の固体４５ｇを得た。この固体を、ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中の２Ｍ）でｐＨ＝４〜５に酸性化し、酢酸エチル（４００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（合計２９．１ｇ、３ステップで４４％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm -0.04 (s, 8 H) 0.89 - 0.95 (m, 2 H) 1.48 (s, 9 H) 2.11 (d,
J=11.29 Hz, 2 H) 2.94 - 3.05 (m, 3 H) 3.53 - 3.60 (m, 2 H) 3.97 (br. s., 1 H)
4.08 (br. s., 2 H) 4.71 (br. s., 1 H) 5.58 (s, 2 H) 7.72 (s, 1 H) 8.05 (s, 1 H)
生物学的評価
４μＭまたは１ｍＭ ＡＴＰでのＪＡＫ Ｃａｌｉｐｅｒ酵素アッセイ
試験物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で３０ｍＭのストック濃度まで可溶化した。最高濃度が６００μＭの１１ポイント半対数希釈列をＤＭＳＯ中で作った。試験化合物プレートはまた、１００％阻害を規定するための既知の阻害剤を含有する陽性対照ウェル、および無阻害を定義するためのＤＭＳＯを含有する陰性対照を含有した。化合物プレートを１：６０希釈して、１０μＭの最高最終アッセイ化合物濃度および２％ＤＭＳＯ濃度を得た。
試験物およびアッセイ対照を３８４ウェルプレートに添加した。反応混合物は、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ塩化マグネシウム、０．０１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．０００５％Ｔｗｅｅｎ ２０、４μＭまたは１ｍＭ ＡＴＰ、および１μＭペプチド基質を含有した。ＪＡＫ３アッセイは、１μＭ ＪＡＫチドペプチド（ＦＩＴＣ−ＫＧＧＥＥＥＥＹＦＥＬＶＫＫ）を含有した。１ｎＭ ＪＡＫ３酵素を添加することによって、アッセイを開始し、ＪＡＫ３では、室温で７５分間インキュベートした。酵素濃度およびインキュベーション時間を、それぞれの新たな酵素調製物について最適化し、経時的にわずかに変更して、２０％〜３０％リン酸化を保証した。アッセイを、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１％コーティング試薬、および１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ＝７．４の最終濃度で停止させた。アッセイプレートをＣａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌａｂ Ｃｈｉｐ ３０００（ＬＣ３０００）装置に入れ、各ウェルを、適切な分離条件を使用してサンプリングして、未リン酸化およびリン酸化ペプチドを測定した。
ラットおよびヒト全血におけるＪＡＫ３共有結合阻害剤の安定性
ラット血液を、３匹の雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜２５０ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から採取し、各研究についてプールした。ヒト血液を、Ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ ＆ Ｗｅｌｌｎｅｓｓ Ｃｅｎｔｅｒ（Ｐｆｉｚｅｒ、Ｇｒｏｔｏｎ、ＣＴ）において男性１名および女性１名の健康な対象から採取し、各研究についてプールした。ラットおよびヒト血液の両方を新鮮なままＫ２−ＥＤＴＡ管に収集し、氷上に保持した。血液のアリコートをマイクロ管に移し、ヒートブロックを使用して１０分間、３７℃で予熱した。次いで、試験化合物を添加し（１μＭ最終濃度）、インキュベーションを、２連で１８０分間、３７℃で継続した。インキュベーション混合物のアリコートを、インキュベーションの経過中に指定の時点で取りだし、内部標準物質を含有するアセトニトリルのアリコートと混合し、ボルテックスをかけ、遠心分離した。得られた上清を取り出し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析に掛けて、親化合物濃度を決定した。内部標準物質に対する親化合物のピーク面積比を使用して、インキュベーション時間に対する残留親化合物の％を決定した。
ＨＷＢ ＩＬ−１５誘発ＳＴＡＴ５リン酸化アッセイ
所望の濃度（最終５００×）で、試験化合物をＤＭＳＯ中で１：２系列希釈した後に、化合物をＰＢＳ中でさらに希釈した（化合物／ＤＭＳＯ４μＬをＰＢＳ９６μＬ中に添加することによって、［ＤＭＳＯ］＝４％、最終２０×）。９６ウェルポリプロピレンプレートに、ＨＷＢ（ヘパリン処理済みヒト全血）９０μｌ／ウェルを、続いて、Ｄ−ＰＢＳ中の４％ＤＭＳＯまたはＤ−ＰＢＳ中の４％ＤＭＳＯ中の様々な濃度の２０×阻害剤５μｌ／ウェル（ｗ／ｏ Ｃａ＋２またはＭｇ＋２）を添加して、０．２％ＤＭＳＯ中の１×を得た。混合し、４５分間、３７℃でインキュベートした後に、Ｄ−ＰＢＳ（未刺激対照）５μｌまたはヒトＩＬ−１５ ５μｌの２０×ストック（最終濃度は５０ｎｇ／ｍｌである）を添加し、３回混合した。１５分間、３７℃でインキュベートした後に、１×Ｌｙｓｅ／Ｆｉｘ緩衝液（ＢＤ Ｐｈｏｓｆｌｏｗ ５×Ｌｙｓｅ／Ｆｉｘ緩衝液）を、すべてのウェルに１０００μｌ／ウェルで添加し、次いで、２０分間、３７℃でインキュベートし、１２００ｒｐｍで５分間回転させた。１×ＦＡＣＳ緩衝液１０００μｌ中で洗浄し、１２００ｒｐｍで５分間回転させた後に、氷冷Ｐｅｒｍ緩衝液ＩＩＩ４００μｌを各ウェルに添加した。穏やかに混合し（１〜２回）、氷上で３０分間インキュベートし、中断せずに１２００ｒｐｍで５分間回転させ、冷ＦＡＣＳ緩衝液（０．１％ＢＳＡおよび０．１％アジ化ナトリウムを含有するＤ−ＰＢＳ）１０００ｍｌ中で１回洗浄した後に、所望のＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６４７コンジュゲート抗ホスホＳＴＡＴ５抗体２５０μｌ／ウェルを、ＦＡＣＳ緩衝液中の１：１２５希釈で添加した。終夜、４℃でインキュベートした後に、すべての試料を９６ウェルポリプロピレンＵ底プレートに移し、全リンパ球についてゲートをかけたフローサイトメトリーによってチェックした。得られたＩＣ５０値を表において列挙する。
ＰＢＭＣ ＩＬ−１５誘発Ｐ−ＳＴＡＴ５
試験化合物を、ＤＭＳＯ中で系列希釈し、化合物を、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、およびペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ １６４０培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＃７２４００）中でさらに希釈した（化合物／ＤＭＳＯ５μＬをダルベッコリン酸緩衝溶液（Ｄ−ＰＢＳ、１×）１２０μＬ中に添加し（［ＤＭＳＯ］＝４％）、ピペッティングを繰り返すことによって溶液を混合することによる、６×）。ＩＬ−１５を、ＲＰＭＩ １６４０培地中で８２０ｎｇ／ｍＬの濃度に希釈した。
凍結したヒトＰＢＭＣ（細胞２億〜２．５億個／バイアル）を３７℃で解凍した。細胞を５０ｍＬ円錐管内の温めた培地１０ｍＬに移し、１，２００ＲＰＭ、室温で５分間遠心分離した。上清を吸引した。細胞を温めたヒト血漿３ｍＬに懸濁させ、３７℃で、組織培養インキュベーター内で、１．５〜２時間インキュベートした。Ｄ−ＰＢＳ（３７℃）４７ｍｌをＰＢＭＣ／ＦＢＳ懸濁液に添加し、１，２００ＲＰＭで室温で５分間遠心分離し、上清を吸引した後に、細胞を温めたＲＰＭＩ培地２０ｍＬに再懸濁させた。１ウェル当たり細胞懸濁液９０μＬを９６ウェル、深型ウェルのＶ型プレートにピペットで添加し、プレートを３７℃で３０分間インキュベートした。化合物５μＬを各ウェルに移し（最終０．２％ＤＭＳＯ）、穏やかにボルテックスをかけ、３７℃で１５分間インキュベートし；４％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ５μＬを対照ウェルに添加した。ヒトＩＬ−１５（８２０ｎｇ／ｍＬ）５μＬ（最終４１ｎｇ／ｍＬ）を各ウェル（対照ウェルにはＰＢＳ５μＬ）に添加し、穏やかにボルテックスをかけ、３７℃で１５分間インキュベートし、続いて、１％パラホルムアルデヒド／ＰＢＳ０．３ｍＬ（３７℃）を各ウェルに添加し、プレートを室温で１５分間インキュベートした後に、プレートを１，２００ＲＰＭ（Ｂｅｃｋｍａｎ ＧＳ−６ＲまたはＳｏｒｖａｌｌ Ｌｅｇｅｎｄ）で室温で５分間遠心分離し、上清を、８チャンネルまたは１２チャンネルマニホールドを使用して吸引した。１ウェル当たり染色緩衝液０．８ｍＬを添加した後に、プレートを１，２００ＲＰＭ（Ｂｅｃｋｍａｎ ＧＳ−６ＲまたはＳｏｒｖａｌｌ Ｌｅｇｅｎｄ）で室温で５分間遠心分離し、再び、上清を、８チャンネルまたは１２チャンネルマニホールドを使用して吸引した。プレートにボルテックスをかけ、１ウェル当たり９０％メタノール／１０％Ｈ２Ｏ０．３５ｍＬ（−２０℃）を添加し、プレートを氷上で２０分間インキュベートした。再び１ウェル当たり染色緩衝液０．８ｍＬを添加した後に、プレートを１，２００ＲＰＭ（Ｂｅｃｋｍａｎ ＧＳ−６ＲまたはＳｏｒｖａｌｌ Ｌｅｇｅｎｄ）で室温で５分間遠心分離し、再び、上清を、８チャンネルまたは１２チャンネルマニホールドを使用して吸引し、次いで、１ウェル当たり染色緩衝液０．８ｍＬを添加した。もう一度、１ウェル当たり染色緩衝液０．８ｍＬを添加した後に、プレートを１，２００ＲＰＭ（Ｂｅｃｋｍａｎ ＧＳ−６ＲまたはＳｏｒｖａｌｌ Ｌｅｇｅｎｄ）で室温で５分間遠心分離し、上清を、８チャンネルまたは１２チャンネルマニホールドを使用して吸引した。次いで、プレートにボルテックスをかけ、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７コンジュゲート抗ＳＴＡＴ５抗体２５０μＬ／ウェル（１〜１２５希釈；染色緩衝液２５０μＬ当たり抗体１μＬ）を添加し、プレートを、４℃で終夜、暗所でインキュベートした。２５０μＬ／ウェルの試料を、９６ウェルＵ底プレートに移し、ＦＡＣＳ分析を、全リンパ球についてゲートをかけて行った。試料を、ＢＤ Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓａｍｐｌｅｒを備えたＢＤ Ｃａｌｉｂｕｒ（商標）またはＢＤ ＦＡＣＳＣａｎｔｏ（商標）フローサイトメーターを使用して分析した。
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Claims (7)

  1. 下式の構造を有する、化合物：
    Figure 0006192839
     またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、またはその鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体
    ［式中、
    Ｒ２は、水素、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、−ＳＯＲ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、および−ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から選択され、前記アルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立に、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、シアノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、アミノカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アミノカルボニル、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ３は、水素、ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、ハロゲン、およびシアノからなる群から選択され、
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、アルキルアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ０、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５員および／または６員環を含む単環式または二環式ヘテロアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、別法では、Ｒ０もしくはＲ１、および／またはＲ６は、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、もしくはＲｄのいずれかと一緒にそれぞれ、独立に、結合もしくはＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、かつ／または、別法では、Ｒ４は、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、もしくはＲｄのいずれかと一緒にそれぞれ、独立に、結合もしくはＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル鎖を形成していてもよく、
    Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は水素であり、
    Ｚは、Ｎであり、 Ｒ１１は、水素であり、
    Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アルキルアリール、および（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキルから独立に選択される］。
  2. 下式の構造を有する、請求項１に記載の化合物：
    Figure 0006192839
     またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物、またはその鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体
    ［式中、
    Ｒ２は、水素であり、
    Ｒ３は、水素であり、
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖ペルフルオロアルキル、アルキルアリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルコキシ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、（複素環式）Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）ヘテロアリール、および（Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル）複素環から独立に選択され、前記アルキルはさらに、ハロ、ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＦ３、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ０、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、水素であり、Ｒ１１は、水素である］。
  3. （Ｒ）−１−（３−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
    １−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
    １−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
    （Ｒ）−１−（３−（５−（２−メトキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
    １−（５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
    １−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
    １−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
    １−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−４−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
    １−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−エチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
    （Ｒ）−１−（３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
    １−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
    １−（（３Ｒ，５Ｒ）−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−フルオロピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
    （Ｒ）−１−（３−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
    １−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
    １−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（５−（２−メトキシエチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
    １−（（３Ｒ，５Ｓ）−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−５−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
    １−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
    （Ｒ）−１−（３−（５−エチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
    １−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
    （Ｒ）−１−（３−（５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
    （Ｒ）−４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；および
    （３Ｒ，５Ｒ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１−アクリロイルピペリジン−３−カルボニトリル
    からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  4. １−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；および
    １−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−２−メチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
    からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
  5. 請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含む、医薬組成物または獣医学用組成物。
  6. 関節リウマチ、筋炎、脈管炎、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、または肥満細胞症、アルツハイマー病、狼瘡、腎炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、湿疹皮膚炎、掻痒症または他の掻痒性状態、白斑、脱毛症、自己免疫性甲状腺障害、多発性硬化症、大うつ病障害、アレルギー、喘息、シェーグレン病、ライター症候群、多発性筋炎−皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発性動脈炎、ドライアイ症候群、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性睾丸炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性侵襲性肝炎、膜性糸球体症、臓器移植拒絶、移植片対宿主病、骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、島、腎臓、肢、肝臓、肺、筋肉、筋芽細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸、もしくは気管、または異物移植などの臓器および細胞移植拒絶、コーガン症候群を含む、強直性脊椎炎、ヴェーグナー肉芽腫症、自己免疫性脱毛症、Ｉ型または若年発症型糖尿病、および糖尿病からの合併症、または甲状腺炎、慢性肺閉塞性障害、急性呼吸器疾患、悪液質、消化器／胃腸管癌を含む癌、結腸癌、肝臓癌、肥満細胞腫瘍および扁平上皮細胞癌腫を含む皮膚癌、乳癌および乳房癌、卵巣癌、前立腺癌、白血病、成人Ｔ細胞白血病、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、腎臓癌、肺癌、筋肉癌、骨癌、膀胱癌、脳腫瘍、口腔および転移性黒色腫を含む黒色腫、カポジ肉腫、敗血症性ショック、心肺機能障害、急性骨髄性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球白血病、多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害、増殖性糖尿病性網膜症、または充実性腫瘍を含む脈管形成関連障害、膵臓癌、脳腫瘍、神経膠星状細胞腫、乏突起神経膠腫、および神経膠芽細胞腫を含む膠腫、外傷性脳損傷を含む急性ＣＮＳ外傷、脳炎、卒中、および脊髄損傷、てんかん、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、前頭側頭骨葉認知症を含む神経変性、ならびに統合失調症、双極性障害、治療抵抗性うつ病、心的外傷後ストレス障害、不安、および自己抗体媒介性脳症を含む神経精神障害と関連する慢性神経炎症、眼疾患、眼の自己免疫疾患を含む障害または状態、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病と関連するブドウ膜炎およびレンズ誘発性ブドウ膜炎を含むブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮ジストロフィー、角膜白色混濁、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼障害、フォークト−小柳−原田症候群、乾燥性角結膜炎（ドライアイ）、小水疱、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌眼障害、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎、および眼血管新生から選択される障害または状態を治療または予防するための、請求項５に記載の医薬組成物または獣医学用組成物。
  7. 炎症性腸疾患を治療または予防するための、請求項５に記載の医薬組成物または獣医学用組成物。
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