CN111995623A - 一种7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供的7‑溴‑4‑氯‑1‑甲基‑1H‑咪唑并[4,5‑c]吡啶的合成方法，涉及化工中间体合成领域，采用3‑溴‑4‑氯‑5‑硝基吡啶与甲胺反应生成3‑溴‑N‑甲基‑5‑硝基吡啶‑4‑胺，3‑溴‑N‑甲基‑5‑硝基吡啶‑4‑胺经与浓盐酸、氯化亚锡还原反应后得到5‑溴‑2‑氯‑N4‑甲基吡啶‑3，4‑二胺，产物5‑溴‑2‑氯‑N4‑甲基吡啶‑3，4‑二胺与原甲酸三乙酯反应生成7‑溴‑4‑氯‑1‑甲基‑1H‑咪唑并[4,5‑c]吡啶。本发明提出了一种制备7‑溴‑4‑氯‑1‑甲基‑1H‑咪唑并[4,5‑c]吡啶的新方法，该方法合成路线只包含3步，原料易得、反应条件简单，选择性高，后处理具有很好的可操作性，产品纯度高，适合大规模的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化工中间体合成技术领域，具体涉及一种7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成方法。
背景技术
7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶属于咪唑并吡啶类，属于非常重要的含氮稠杂环类，具有良好的生物活性，广泛应用于医药和农药行业，是多种具有抗病毒、抗菌、抑菌活性药物的重要中间体，可用于制备治疗认知障碍、糖尿病、胃溃疡和精神疾病等药物。据报道，59％的小分子药物中含有含氮杂环。实际工作中观察到，在药物发现先导化合物中，引入一个氮原子来取代一个芳香族的CH基团可以在效价和物理化学性质方面提供实质性的提高，据此许多药物发现针对激酶、嘌呤受体、磷酸二酯酶和其他重要的生物靶点，设计药物分子结构。
现有技术中，根据文献“咪唑并吡啶类化合物的合成及应用”中有介绍到通过咪唑衍生物合成咪唑并[4,5-c]吡啶的技术，合成路线如下。
上述合成方法的缺点在于，采用咪唑衍生物合成咪唑并[4,5-c]吡啶，收率普遍不高，还有底物不适用的情况，在实际合成过程应用较少。
现有技术中还公开了采用3,4-二氨基吡啶与原甲酸三乙酯、或羧酸、或羧酸酐关环合成咪唑并[4,5-c]吡啶类化合物，合成路线如下。
该合成路线的缺点在于，反应需要达到的反应条件苛刻、反应时间长、收率不高、原料不易得、催化剂昂贵甚至缺乏等，这些缺点限制了采用该方法工业化大规模合成咪唑并[4,5-c]吡啶类化合物。
发明内容
本发明目的在于提供一种成本低、纯度高及收率高的7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成方法，相比同类结构步骤少、收率较高。
为达成上述目的，本发明提出如下技术方案：一种7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成方法，合成路线如下所示：
具体合成步骤包括：
1)在第一有机溶剂中，化合物(1)3-溴-4-氯-5-硝基吡啶与甲胺在控制反应温度为10～20℃条件下完全反应，完全反应后反应液为第一反应液，第一反应液经后处理得到化合物(2)3-溴-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺；
其中，步骤1)的反应时间为2～6h，第一有机溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环或二氯甲烷；当第一有机溶剂选用四氢呋喃时，化合物(1)3-溴-4-氯-5-硝基吡啶与四氢呋喃的用量比为1g：(10～12ml)；
2)化合物(2)3-溴-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺在浓盐酸中，与氯化亚锡在加热至回流状态下反应1～3h，再冷却至室温条件下反应8～16h，充分反应后获得第二反应液，第二反应液经后处理得到化合物(3)5-溴-2-氯-N4-甲基吡啶-3，4-二胺；
其中，加热至回流的反应温度为85～110℃，化合物(2)5-甲基嘧啶-2(1H)-酮与氯化亚锡的摩尔比为1：(1～4)；
3)化合物(3)5-溴-2-氯-N4-甲基吡啶-3，4-二胺与原甲酸三乙酯在加热至回流条件下反应12～36h，获得第三反应液，第三反应液经后处理得到化合物(4)7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；
其中，化合物(3)5-溴-2-氯-N4-甲基吡啶-3，4-二胺与原甲酸三乙酯的用量比为1g：(7～15ml)，加热至回流的反应温度为100～150℃。
由以上技术方案可知，本发明的技术方案提供的7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成方法，获得了如下有益效果：
本发明公开的7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成方法，采用3-溴-4-氯-5-硝基吡啶作为初始反应物与甲胺反应生成3-溴-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺，3-溴-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺与浓盐酸、氯化亚锡经还原反应后得到5-溴-2-氯-N4-甲基吡啶-3，4-二胺，5-溴-2-氯-N4-甲基吡啶-3，4-二胺与原甲酸三乙酯反应生成7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。本发明提出了一种制备7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的新合成，该方法的合成路线只有3步，合成路线短，合成方法的原料市售可得、反应条件简单，选择性高，后处理具有很好的可操作性，反应收率高，产品纯度高，适合大规模的工业化生产。
应当理解，前述构思以及在下面更加详细地描述的额外构思的所有组合只要在这样的构思不相互矛盾的情况下都可以被视为本公开的发明主题的一部分。
结合附图从下面的描述中可以更加全面地理解本发明教导的前述和其他方面、实施例和特征。本发明的其他附加方面例如示例性实施方式的特征和/或有益效果将在下面的描述中显见，或通过根据本发明教导的具体实施方式的实践中得知。
附图说明
附图不意在按比例绘制。在附图中，在各个图中示出的每个相同或近似相同的组成部分可以用相同的标号表示。为了清晰起见，在每个图中，并非每个组成部分均被标记。现在，将通过例子并参考附图来描述本发明的各个方面的实施例，其中：
图1为本发明7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的HNMR谱图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例的附图,对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然,所描述的实施例是本发明的一部分实施例,而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例,本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。除非另作定义,此处使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。
本发明专利申请说明书以及权利要求书中使用的“第一”、“第二”以及类似的词语并不表示任何顺序、数量或者重要性,而只是用来区分不同的组成部分。同样,除非上下文清楚地指明其它情况，否则单数形式的“一个”“一”或者“该”等类似词语也不表示数量限制,而是表示存在至少一个。“包括”或者“包含”等类似的词语意指出现在“包括”或者“包含”前面的元件或者物件涵盖出现在“包括”或者“包含”后面列举的特征、整体、步骤、操作、元素和/或组件,并不排除一个或多个其它特征、整体、步骤、操作、元素、组件和/或其集合的存在或添加。
基于7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶作为生产抗病毒、抗菌、抑菌活性药物的重要中间产物，现有技术中合成7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的方法存在反应条件苛刻、反应时间长、收率不高、原料不易得、催化剂昂贵、缺乏等不足、限制了工业化大规模放大的技术问题；本发明旨在提出一种合成7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的新方法，整体合成路线只包含3步反应，反应选择性好，产率高。
一种7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成方法，合成路线如下所示：
具体合成步骤包括：
1)在第一有机溶剂中，化合物(1)3-溴-4-氯-5-硝基吡啶与甲胺在控制反应温度为10～20℃条件下完全反应，完全反应后反应液为第一反应液，第一反应液经后处理得到化合物(2)3-溴-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺；第一反应液的后处理过程包括在水溶液中采用乙酸乙酯萃取，干燥和旋干；
其中，步骤1)的反应时间为2～6h，第一有机溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环或二氯甲烷；当第一有机溶剂选用四氢呋喃时，化合物(1)3-溴-4-氯-5-硝基吡啶与四氢呋喃的用量比为1g：(10～12ml)；
2)化合物(2)3-溴-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺在浓盐酸中，与氯化亚锡在加热至回流状态下反应1～3h，再冷却至室温条件下反应8～16h，充分反应后获得第二反应液，第二反应液经后处理得到化合物(3)5-溴-2-氯-N4-甲基吡啶-3，4-二胺；第二反应液的后处理过程包括向第二反应液中加冰水淬灭、调溶液呈碱性环境，一般调整为,反应液pH为12，再经乙酸乙酯萃取、干燥和旋干；
其中，加热至回流的反应温度为85～110℃，化合物(2)5-甲基嘧啶-2(1H)-酮与氯化亚锡的摩尔比为1：(1～4)。
3)化合物(3)5-溴-2-氯-N4-甲基吡啶-3，4-二胺与原甲酸三乙酯在加热至回流条件下反应12～36h，获得第三反应液，第三反应液经后处理得到化合物(4)7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶；第三反应液的后处理过程包括冷却结晶、过滤、石油醚洗涤和干燥；
其中，化合物(3)5-溴-2-氯-N4-甲基吡啶-3，4-二胺与原甲酸三乙酯的用量比为1g：(7～15ml)，加热至回流的反应温度为100～150℃。
下面结合具体实施例，对本发明的7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成方法作进一步具体介绍。本发明中所用的原料和试剂均市售可得，在本发明的公开文件中，“室温条件下”是指10℃-30℃温度范围。基于甲胺在常温下为气体，反应时操作难度大，实施例中选用甲胺水溶液以提供初始反应物甲胺；另，氯化亚锡在空气中极易吸水，实施例选用氯化亚锡的水合物以提供氯化亚锡，如二水合氯化亚锡。
实施例1
1)合成(2)3-溴-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺
在反应瓶中加入化合物(1)3-溴-4-氯-5-硝基吡啶(100g，0.421mol，1eq)、四氢呋喃1L，控制反应温度为20℃，加入25％甲胺水溶液(261.61g,5eq)，在氮气保护及室温条件下反应3h，用TCL小板点板监测反应完毕，获得第一反应液，第一反应液倒入水中，经乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，得到化合物(2)3-溴-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺90g，收率92.09％。
2)合成化合物(3)5-溴-2-氯-N4-甲基吡啶-3，4-二胺
在反应瓶中加入化合物(2)3-溴-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺(90g，0.388mol，1eq)以及1L浓盐酸，然后加入二水合氯化亚锡(262.56g，1.16mol,3eq)，加热至100℃，反应回流1h。冷却至室温，室温反应12h，获得第二反应液，第二反应液加冰水淬灭后，选用氢氧化钠水溶液调反应液pH值到12，再经乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，得化合物(3)5-溴-2-氯-N4-甲基吡啶-3，4-二胺80g，收率：87.21％。
3)合成化合物(4)7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
在反应瓶中加入化合物(3)5-溴-2-氯-N4-甲基吡啶-3，4-二胺(80g，0.338mol，1eq)、原甲酸三乙酯800mL，加热至回流温度150℃，回流24h，反应液变得清澈，经TCL小板点板监测反应完毕，获得第三反应液，第三反应液冷却，有固体析出，固体经过滤和石油醚洗涤并干燥后，得化合物(4)7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶58.38g，收率：70.02％。
化合物(4)7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的核磁谱图如附图1所示
实施例2
1)合成(2)3-溴-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺
在反应瓶中加入(1)3-溴-4-氯-5-硝基吡啶(10g，0.042mol，1eq)、四氢呋喃100mL，控制反应温度为20℃，加入25％甲胺水溶液(7.85g，1.5eq)，在氮气保护及室温条件下反应3h，用TCL小板点板监测反应完毕，获得第一反应液，第一反应液倒入水中，经乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，得到化合物(2)3-溴-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺8.11g，收率82.99％。
2)合成化合物(3)5-溴-2-氯-N4-甲基吡啶-3，4-二胺
在反应瓶中加入化合物(2)3-溴-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺(8.11g，0.035mol，1eq)以及90mL浓盐酸，然后加入二水合氯化亚锡(23.66g，0.104mol,3eq)，加热110℃，反应回流1h。冷却至室温，室温反应12h，获得第二反应液，第二反应液加冰水淬灭后，选用氢氧化钠水溶液调反应液pH值到12，再经乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，得化合物(3)5-溴-2-氯-N4-甲基吡啶-3，4-二胺6.9g，收率：83.48％。
3)合成化合物(4)7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
在反应瓶中加入化合物(3)5-溴-2-氯-N4-甲基吡啶-3，4-二胺(6.9g，0.029mol，1eq)、原甲酸三乙酯70mL，加热至回流的反应温度150℃，回流12h，获得第三反应液，第三反应液冷却，有固体析出，固体经过滤和石油醚洗涤并干燥后，得化合物(4)7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶4.37g，收率：60.77％。
实施例3
1)合成(2)3-溴-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺
在反应瓶中加入(1)3-溴-4-氯-5-硝基吡啶(10g，0.042mol，1eq)、四氢呋喃100mL，控制反应温度为20℃，加入25％甲胺水溶液(52.32g,10eq)，在氮气保护及室温条件下反应3h，用TCL小板点板监测反应完毕，获得第一反应液，第一反应液倒入水中，经乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，得到化合物(2)3-溴-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺9.2g，收率94.14％。
2)合成化合物(3)5-溴-2-氯-N4-甲基吡啶-3，4-二胺
在反应瓶中加入化合物(2)3-溴-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺(9.2g，0.040mol，1eq)以及90mL浓盐酸，然后加入二水合氯化亚锡(26.84g，0.119mol,3eq)，加热85℃，反应回流1h。冷却至室温，室温反应12h，获得第二反应液，第二反应液加冰水淬灭后，选用氢氧化钠水溶液调反应液pH值到12，再经乙酸乙酯萃取，干燥，旋干，得化合物(3)5-溴-2-氯-N4-甲基吡啶-3，4-二胺4.72g，收率：50.34％。
3)合成化合物(4)7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
在反应瓶中加入化合物(3)5-溴-2-氯-N4-甲基吡啶-3，4-二胺(4.72g，0.020mol，1eq)、原甲酸三乙酯50mL，加热至回流的反应温度为150℃，反应回流36h，反应液变得清澈，经TCL小板点板监测反应完毕，获得第三反应液，第三反应液冷却，有固体析出，固体经过滤和石油醚洗涤并干燥后，得化合物(4)7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶3.6g，收率：73.18％。
通过对实施例1、实施例2和实施例3的比较，相对于优选反应条件下的实施例1，在步骤1)中，增加甲胺水溶液，产物化合物(2)3-溴-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺的收率变化不大，但是减少甲胺水溶液，产物化合物(2)3-溴-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺的收率降低；温度升高或者降低都会使化合物(3)5-溴-2-氯-N4-甲基吡啶-3，4-二胺的收率降低；在步骤(3)中，延长反应时间，产物化合物(4)7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的收率变化不大，但是缩短反应时间，产物化合物(4)7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的收率降低。
本发明进一步研究了各反应步骤中反应条件变化对该步反应产物收率的影响。具体实施例和实施过程数据分别记录如下。
表1实施例4-9的反应条件和产物收率
| 序号 | 步骤1)反应条件 | 化合物(2)收率 |
| 实施例1 | 四氢呋喃，20℃，3h | 92.09％ |
| 实施例4 | N，N-二甲基甲酰胺，20℃，3h | 65.38％ |
| 实施例5 | 二氧六环，20℃，3h | 89.53％ |
| 实施例6 | 二氯甲烷，20℃，3h | 76.46％ |
| 实施例7 | 四氢呋喃，10℃，3h | 92.05％ |
| 实施例8 | 四氢呋喃，16℃，2h | 92.13％ |
| 实施例9 | 四氢呋喃，16℃，6h | 92.13％ |
相对于优选反应条件下的实施例1，实施例4-9与实施例1的区别在于步骤1)的反应条件不同，具体反应条件和产物收率如上表1所示。综合实施例4-9，在步骤1)中，调整第一有机溶剂的选择对产物化合物(2)3-溴-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺的收率有影响，收率从低到高依次为：N，N-二甲基甲酰胺<二氯甲烷<二氧六环<四氢呋喃，其中，四氢呋喃为溶剂收率最高；以四氢呋喃作为第一有机溶剂，在10～20℃之间调控反应温度，结果表明在该反应温度区间，反应温度对化合物(2)3-溴-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺的收率几乎没有影响。
相对于优选反应条件下的实施例1，实施例10-15与实施例1的区别在于步骤2)的反应条件不同，具体反应条件和产物收率如表2所示。
表2实施例10-15的反应条件和产物收率
综合实施例10-15，在步骤2)中，调整3-溴-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺与二水合氯化亚锡摩尔比，对产物(3)5-溴-2-氯-N4-甲基吡啶-3，4-二胺收率影响不大；回流反应温度升高，产物化合物的收率提高，再继续升高温度对收率提高不大；在同一回流反应温度下，回流反应时间越短，产物(3)5-溴-2-氯-N4-甲基吡啶-3，4-二胺收率越低；改变回流反应温度，产物(3)的收率随温度上升至110℃逐渐增加，继续升温对产物收率影响不大。
相对于优选反应条件下的实施例1，实施例16-22与实施例1的区别在于步骤3)的反应条件不同，具体反应条件和产物收率如表3所示。
表3实施例16-22的反应条件和产物收率
| 序号 | 步骤3)反应条件 | 化合物(4)收率 |
| 实施例1 | 反应物用量比1g:10ml，150℃回流反应24h | 70.02％ |
| 实施例16 | 反应物用量比1g:10ml，130℃回流反应24h | 67.29％ |
| 实施例17 | 反应物用量比1g:10ml，100℃回流反应24h | 50.33％ |
| 实施例18 | 反应物用量比1g:10ml，150℃回流反应12h | 60.85％ |
| 实施例19 | 反应物用量比1g:10ml，150℃回流反应36h | 36.74％ |
| 实施例20 | 反应物用量比1g:7ml，150℃回流反应24h | 70.02％ |
| 实施例21 | 反应物用量比1g:12ml，150℃回流反应24h | 70.00％ |
| 实施例22 | 反应物用量比1g:15ml，150℃回流反应24h | 70.01％ |
综合实施例10-12，在步骤3)中，回流反应温度和回流反应时间对终产物化合物(4)7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的收率都有影响，其中，随着反应温度升高，产物(4)7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶收率增加，再继续升高温度对收率影响不大反应时间延长或者缩短都会使化合物(4)7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的收率降低，可能原因反应时间短、反应不完全，反应时间长，副产物增加；改变步骤3)的反应物用量比，即反应浓度，对产物化合物(4)7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的收率反应基本没有影响，具体原因在于，因为原甲酸三乙酯既反应物参与反应同时作为溶剂本身作为，当原甲酸三乙酯的量达到恰好与化合物(3)5-溴-2-氯-N4-甲基吡啶-3，4-二胺完全反应，则后续改变原甲酸三乙酯的量会造成反应物过量，不发生反应。
虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明。本发明所属技术领域中具有通常知识者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作各种的更动与润饰。因此，本发明的保护范围当视权利要求书所界定者为准。
Claims (10)
1.一种7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成方法，其特征在于，合成路线如下所示：
具体合成步骤包括：
1)在第一有机溶剂中，化合物(1)3-溴-4-氯-5-硝基吡啶与甲胺在控制反应温度为10～20℃条件下完全反应，完全反应后反应液为第一反应液，第一反应液经后处理得到化合物(2)3-溴-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺；
2)化合物(2)3-溴-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺在浓盐酸中，与氯化亚锡在加热至回流状态下反应1～3h，再冷却至室温条件下反应8～16h，充分反应后获得第二反应液，第二反应液经后处理得到化合物(3)5-溴-2-氯-N4-甲基吡啶-3，4-二胺；
3)化合物(3)5-溴-2-氯-N4-甲基吡啶-3，4-二胺与原甲酸三乙酯在加热至回流条件下反应12～36h，获得第三反应液，第三反应液经后处理得到化合物(4)7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
2.根据权利要求1所述的7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中第一有机溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环或二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成方法，其特征在于，所述步骤1)的反应时间为2～6h。
4.根据权利要求2所述的7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中第一有机溶剂为四氢呋喃。
5.根据权利要求4所述的7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中化合物(1)3-溴-4-氯-5-硝基吡啶与四氢呋喃的用量比为1g：(10～12ml)。
6.根据权利要求1所述的7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中化合物(2)3-溴-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺与浓盐酸的用量比为1g：(8～12ml)。
7.根据权利要求1所述的7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成方法，其特征在于，所述步骤2)中加热至回流的反应温度为85～110℃。
8.根据权利要求1所述的7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成方法，其特征在于，所述步骤2)化合物(2)5-甲基嘧啶-2(1H)-酮与氯化亚锡的摩尔比为1：(1～4)。
9.根据权利要求1所述的7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成方法，其特征在于，所述步骤3)化合物(3)5-溴-2-氯-N4-甲基吡啶-3，4-二胺与原甲酸三乙酯的用量比为1g：(7～15ml)。
10.根据权利要求1所述的7-溴-4-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶的合成方法，其特征在于，所述步骤3)中加热至回流的反应温度为100～150℃。
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