CN114907283A - 一种2-(3，5-二氯苯基)-苯并噁唑-6-羧酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种2‑(3，5‑二氯苯基)‑苯并噁唑‑6‑羧酸的制备方法。具体而言,通过溶剂的选择以及反应条件的优化,避免了中间体后处理的过程,更加绿色环保,更适合工业化。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种化合物2-(3，5-二氯苯基)-苯并噁唑-6-羧酸(I)的制备方法。
背景技术
氯苯唑酸及其葡甲胺盐用于延迟转甲状腺素蛋白淀粉样变性(遗传性疾病，其中称之为淀粉样蛋白的纤维在身体周围组织内积聚，包括神经周围)引起的神经损害，用于神经疾病早期(1期)成人患者的治疗。氯苯唑酸，化学名为2-(3，5-二氯苯基)-苯并噁唑-6-羧酸，分子式为C14H7Cl2NO3，分子量为308.12，结构式I如下所示：
公开号为CN101413143B的专利公开的氯苯唑酸合成路线，以3,5-二氯苯甲酰氯和4-氨基-3-羟基苯甲酸为起始原料，其中间体4-(3,5-二氯苯甲酰胺基)-3-羟基苯甲酸经过TMSCH2成酯后需要柱层析纯化，难以大规模工业生产。
文献：Proceedings of the National Academy of Sciences of the UnitedStates of America,2012,109(24)中，以4-氨基-3-羟基苯甲酸为起始原料，该路线通过甲酯保护羧基、成盐、缩合、又脱甲酯、环化的方法制备氯苯唑酸，其中通过甲酯保护羧基又脱甲酯，增加了工艺步骤，成本较高。
公开号为WO2019175263的专利公开了合成氯苯唑酸的方法，该方法利用3.5-二氯苯甲酸为起始原料经过取代、缩合得到关键中间体4-(3,5-二氯苯甲酰胺基)-3-羟基苯甲酸，再环化合成氯苯唑酸。此申请的合成路线对关键中间体4-(3,5-二氯苯甲酰胺基)-3-羟基苯甲酸进行了纯化，增加了后处理的过程导致合成路线的反应步数增加，操作复杂，成本亦较高。
发明内容
本申请提供一种化合物2-(3，5-二氯苯基)-苯并噁唑-6-羧酸(I)的制备方法，路线如下：
步骤(A)：3,5-二氯苯甲酸在有机溶剂和酰化试剂的作用下，反应得到3,5-二氯苯甲酰氯的反应液；
步骤(B)：将得到的含有3,5-二氯苯甲酰氯的反应液加入到含有4-氨基-3-羟基苯甲酸的溶剂里进行反应，得到4-(3,5-二氯苯甲酰胺基)-3-羟基苯甲酸的反应液；
步骤(C)：向得到的含有4-(3,5-二氯苯甲酰胺基)-3-羟基苯甲酸的反应液中加入碱，再加入甲烷磺酸、对甲苯磺酸或对甲苯磺酸一水合物，再加入苯系物反应至100℃及以上，反应完成后，直接降温过滤或者降温加入醇类溶剂析晶，过滤，即可得到2-(3，5-二氯苯基)-苯并噁唑-6-羧酸(I)。
其中所述的步骤(A)中的有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷或二甲基甲酰中的一种或几种；优选为甲苯、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中的一种或几种；更优选为四氢呋喃和二甲基甲酰胺中的一种或两种；最优选为四氢呋喃。
其中所述步骤(A)中的酰化试剂选自氯化亚砜或草酰氯；优选为氯化亚砜。
其中所述步骤(B)中的溶剂选自苯、四氢呋喃、二氯甲烷或水中的一种或几种；优选为四氢呋喃、二氯甲烷或水中的一种或几种；更优选为四氢呋喃或水中的一种或几种。
其中所述的步骤(C)中碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸钠中的一种或几种；优选为三乙胺。
其中所述的步骤(C)中碱的用量为4-氨基-3-羟基苯甲酸的1-4当量。
其中所述的步骤(C)中的苯系物选自甲苯或者二甲苯；优选甲苯。
其中所述的步骤(C)中的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或正丁醇中的一种或几种；优选为异丙醇、乙醇或甲醇；最优选为异丙醇。
所述的步骤(C)中的甲烷磺酸、对甲苯磺酸或对甲苯磺酸一水合物的用量应在4-氨基 -3-羟基苯甲酸的1.0-5.0当量。
其中所述的步骤(C)中的降温为70℃以下；优选的，降温至30℃以下；更优选的，降温至0-10℃。
本发明的有益效果：本发明通过一锅法制备得到了化合物2-(3，5-二氯苯基)-苯并噁唑-6-羧酸(I)，避免了中间体后处理过程，而且终产品收率和纯度均较高，适合工业化应用。
具体实施方式
下面更具体地对本发明进行描述，但以下实施例并不构成对本发明的范围构成任何限制。此外，反应条件如溶剂、反应温度、反应时间等不限于下面的实施例。
缩写：
THF：四氢呋喃
DMF：二甲基甲酰胺
HPLC测定方法：
色谱柱：Waters Atiantis T3；
流动相：A:0.05％磷酸二氢钾溶液；B:乙腈
柱温30℃；
流速1.0ml/min；
检测波长：250nm；
进样体积：10μl；
梯度洗脱；
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 90 | 10 |
| 5 | 80 | 20 |
| 6 | 65 | 35 |
| 20 | 60 | 40 |
| 45 | 30 | 70 |
| 50 | 40 | 60 |
| 50.1 | 90 | 10 |
| 58 | 90 | 10 |
实施例1：
向反应瓶中依次加入4.20g 3,5-二氯苯甲酸(1.12eq)、30ml THF、3.40g氯化亚砜(1.46eq)、催化量的DMF，加料完毕后，控温70-80℃反应2h。
另取反应瓶加入3.00g 4-氨基-3-羟基苯甲酸(1.0eq)，30mlTHF，3ml水，控温0-20℃，搅拌溶解；将得到的3,5-二氯苯甲酰氯的反应液加入4-氨基-3-羟基苯甲酸的体系，20-30℃反应2h后向反应体系中加入三乙胺7.28g(3.67eq)，甲烷磺酸3.84g(2.04eq)，甲苯30ml，逐渐升温至105-115℃，反应约20h后降温至0-10℃，加入12ml异丙醇析晶，过滤，并用4ml异丙醇淋洗，滤饼干燥得到5.70g样品。即式(I)(液相纯度98.09％)
MS(EI)m/z理论值:306.98,检测值[M+H]+:307.99；
1H NMR(300MHz,DMSO)：8.15(s,1H),7.96(d,J＝9.9Hz,3H),7.85–7.71 (m,2H)；
13CNMR(75MHz,DMSO)：166.45,161.63,149.77,144.40,134.98,131.38,128.79,128.62,126.28,125.53,119.71,111.94。
实施例2：
向反应瓶中依次加入4.12g 3,5-二氯苯甲酸(1.1eq)、15ml二氯甲烷、3.29g草酰氯 (1.32eq)，加料完毕后，控温20-30℃反应4h。
另取反应瓶加入3.00g 4-氨基-3-羟基苯甲酸(1.0eq)，15ml二氯甲烷，控温0-20℃，搅拌溶解；将得到的3,5-二氯苯甲酰氯的反应液加入4-氨基-3-羟基苯甲酸的体系，20-30℃反应2h后向反应瓶中加入甲苯30ml，三乙胺7.93g(4eq)，甲烷磺酸1.88g(1.0eq)，升温至100-110℃，反应约24h后降温至20-30℃，加入18ml甲醇析晶，过滤，并用6ml甲醇淋洗，滤饼干燥得到5.20g样品。即式(I)(液相纯度97.99％)
实施例3：
向反应瓶中依次加入4.12g 3,5-二氯苯甲酸(1.1eq)、15ml甲苯、3.33g氯化亚砜(1.43eq)，加料完毕后，控温75-95℃反应4h。
另取反应瓶加入3.00g 4-氨基-3-羟基苯甲酸(1.0eq)，30ml THF，控温0-20℃，搅拌溶解；将得到的3,5-二氯苯甲酰氯的反应液加入4-氨基-3-羟基苯甲酸的体系，20-30℃反应2h后向反应瓶中加入甲苯30ml，碳酸钾2.71g(1.0eq)，N,N-二异丙基乙胺3.96g(2eq)，对甲烷苯磺酸6.75g(2.0eq)，升温至110-120℃，反应约24h后降温至70℃以下，直接过滤，滤饼干燥得到5.08g样品。即式(I)(液相纯度98.99％)
实施例4：
向反应瓶中依次加入4.20g 3,5-二氯苯甲酸(1.12eq)、30ml THF、3.40g氯化亚砜(1.46eq)、催化量的DMF，加料完毕后，控温70-80℃反应2h。
另取反应瓶加入3.00g 4-氨基-3-羟基苯甲酸(1.0eq)，30ml THF，3ml水，控温0-20℃，搅拌溶解；将得到的3,5-二氯苯甲酰氯的反应液加入4-氨基-3-羟基苯甲酸的体系，20-30℃反应2h后向反应体系中加入三乙胺1.98g(1.0eq)，甲烷磺酸3.84g(2.04eq)，甲苯30ml，逐渐升温至105-115℃，反应约20h后降温至0-10℃，加入12ml异丙醇析晶，过滤，并用4ml异丙醇淋洗，滤饼干燥得到5.59g样品。即式(I)(液相纯度98.33％)。
Claims (10)
1.一种化合物2-(3，5-二氯苯基)-苯并噁唑-6-羧酸(I)的制备方法，路线如下：
步骤(A)：3,5-二氯苯甲酸在有机溶剂和酰化试剂的作用下，反应得到3,5-二氯苯甲酰氯的反应液；
步骤(B)：将得到的含有3,5-二氯苯甲酰氯的反应液加入到含有4-氨基-3-羟基苯甲酸的溶剂里进行反应，得到4-(3,5-二氯苯甲酰胺基)-3-羟基苯甲酸的反应液；
步骤(C)：向得到的含有4-(3,5-二氯苯甲酰胺基)-3-羟基苯甲酸的反应液中加入碱，再加入甲烷磺酸、对甲苯磺酸或对甲苯磺酸一水合物，升温，再加入苯系物反应至100℃及以上，反应完成后，直接降温过滤或者降温加入醇类溶剂析晶，过滤，即可得到2-(3，5-二氯苯基)-苯并噁唑-6-羧酸(I)。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(A)中的有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷或二甲基甲酰中的一种或几种；优选为甲苯、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中的一种或几种；优选为四氢呋喃和二甲基甲酰胺中的一种或两种；优选为四氢呋喃。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其中所述步骤(A)中的酰化试剂选自氯化亚砜或草酰氯；优选为氯化亚砜。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其中所述步骤(B)中的溶剂选自苯、四氢呋喃、二氯甲烷或水中的一种或几种；优选为四氢呋喃、二氯甲烷或水中的一种或几种；更优选为四氢呋喃或水中的一种或几种。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其中所述的步骤(C)中碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸钠中的一种或几种；优选为三乙胺。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其中所述的步骤(C)中碱的用量为4-氨基-3-羟基苯甲酸的1-4当量。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其中所述的步骤(C)中的苯系物选自甲苯或者二甲苯；优选甲苯。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其中所述的步骤(C)中的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或正丁醇中的一种或几种；优选为异丙醇、乙醇或甲醇；优选为异丙醇。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(C)中的甲烷磺酸、对甲苯磺酸或对甲苯磺酸一水合物的用量应在4-氨基-3-羟基苯甲酸的1.0-5.0当量。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其中所述的步骤(C)中的降温为70℃以下；
优选的，降温至30℃以下；优选的，降温至0-10℃。
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