CN109384734B

CN109384734B - 一种塞尔西帕中间体的制备方法

Info

Publication number: CN109384734B
Application number: CN201710691333.7A
Authority: CN
Inventors: 刘辉鑫; 沈骏辉; 张继承; 黄鲁宁; 陶安平; 安建国; 陈茜; 顾虹
Original assignee: Shanghai Syncores Technologies Inc ltd; Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shanghai Syncores Technologies Inc ltd; Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-08-14
Filing date: 2017-08-14
Publication date: 2023-04-11
Anticipated expiration: 2037-08-14
Also published as: CN109384734A

Abstract

本发明提供了一种制备赛尔西帕中间体4‑((5,6‑二苯基‑2‑吡嗪基)(1‑甲基乙基)氨基)‑1‑丁醇方法，所述方法包括将4‑异丙胺基正丁醇用羟基保护基试剂保护后，再与5,6‑二苯基‑2‑吡嗪基三氟甲磺酸酯加成，再经脱保护基得到目标化合物。本发明提供的塞尔西帕中间体的制备方法收率高、生产成本低、条件温和、操作简便、适合工业化生产。

Description

一种塞尔西帕中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及赛尔西帕中间体及其制备方法，属于医药化工领域。

发明背景

塞尔西帕，英文名Selexipag，用于成人肺动脉高压的治疗，其结构式如下所示：

肺动脉高压是一种慢性进行性肺部疾病，预后不佳，患者可能过早死亡或需要肺移植。塞尔西帕是一种口服的Ip前列腺环素受体激动剂，可松弛血管壁平滑肌，扩张血管，降低肺动脉压力。

WO 2002088084首次报道塞尔西帕的合成方法，其反应路线如下：

上述制备方法中合成4-((5,6-二苯基-2-吡嗪基)(1-甲基乙基)氨基)-1-丁醇需要190℃高温反应10小时，条件苛刻不易于放大生产，而且4-(异丙氨基)-1-丁醇需要9当量，反应选择性差，纯化困难，收率仅为56％。

WO201015086报道制备塞尔西帕的方法，包括以下工序：(1)2-氯-5,6-二苯基吡嗪与碘化钠反应，制得2-碘-5,6-二苯基吡嗪；(2)2-碘-5,6-二苯基吡嗪与4-异丙基氨基-1-丁醇在碱存在下、在有机溶剂(例如环丁砜、N-曱基吡咯烷酮、Ν,Ν-二曱基咪唑啉酮、二曱亚砜或它们的混合溶剂)中，于170-200℃反应5-9小时，得到4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-Ν-异丙基氨基]-1-丁醇；(3)4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-Ν-异丙基氨基]-1-丁醇与Ν-(氯乙酰基)甲磺酰胺反应，得到塞尔西帕。合成路线如下所示：

WO201015086没有提供具体的制备实施例。该制备方法存在缺陷：碘代试剂比较贵；工序(2)使用了高沸点强极性有机溶剂，这些溶剂在170-200℃高温下长时间反应不稳定，发生副反应，后处理困难，溶剂和产物难以分离，需要大量水淬灭，废水难以处理；2-碘-5,6-二苯基吡嗪在高温、碱性环境中会发生缩合反应，生成大量杂质S(杂质S的结构式如下所示)；工序(2)反应选择性差，收率低，生产成本高，不适合产业化。

发明内容

本发明的目的在于提供一种生产成本低、条件温和，操作简单，适合工业化生产的制备塞尔西帕中间体4-[N-(5,6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇的方法。

本发明提供的制备式4-((5,6-二苯基-2-吡嗪基)(1-甲基乙基)氨基)-1-丁醇方法包括以下步骤：

(a)式II所示的4-异丙胺基正丁醇用羟基保护基试剂保护得到式III所示的化合物，其中羟基保护基试剂为：3,4-二氢-2H-吡喃,叔丁基二甲基氯硅烷，三乙基氯硅烷，叔丁基二苯基氯硅烷；

(b)式III所示的化合物与式IV所示的5,6-二苯基-2-吡嗪基三氟甲磺酸酯进行反应得到式V化合物，

(c)式V化合物经脱保护基得到式I所示的4-((5,6-二苯基-2-吡嗪基)(1-甲基乙基)氨基)-1-丁醇，

上述III和V的R基团选自四氢吡喃基，叔丁基二甲基硅基，三乙基硅基，叔丁基二苯基硅基。

其中步骤(a)中式II化合物与羟基保护基试剂的摩尔比为1:1.0-3.0，优选为1:1-2.0；步骤(a)中反应所用的溶剂选自四氢呋喃、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、甲苯或它们的任意混合物，优选为四氢呋喃或二甲基亚砜。

步骤(a)反应使用催化剂选自甲磺酸、对甲苯磺酸或它们的任意混合物，优选为甲磺酸。

步骤(b)中式III化合物与式IV化合物的摩尔比为1:0.5-3.0，优选为1:1.2-1.6。

步骤(b)反应的溶剂选自四氢呋喃、二甲基亚砜、二氯甲烷或它们的任意混合物，优选为四氢呋喃或二甲基亚砜。

步骤(b)反应需加入碱，所述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或它们的任意混合物，优选为N,N-二异丙基乙胺。

步骤(b)反应的温度为0℃-120℃，进一步优选为20℃-80℃。

步骤(c)脱保护基试剂为：盐酸、硫酸、冰乙酸、氟化氢；脱保护基的溶剂选自：甲醇、乙醇或四氢呋喃。

根据本发明制备得到的的4-((5,6-二苯基-2-吡嗪基)(1-甲基乙基)氨基)-1-丁醇可按照现有技术的方法进一步转化为赛尔西帕。

本发明的另一方面，还提供了用于合成赛尔西帕新的中间体，其结构式如式V所示：

上述式V中，其中R为四氢吡喃基，叔丁基二甲基硅基，三乙基硅基，叔丁基，叔丁基二苯基硅基。

本发明提供的塞尔西帕中间体的制备方法收率高、生产成本低、条件温和、操作简便、适合工业化生产。

具体实施方式

为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更佳清楚明白，以下结合具体实施例，进一步阐述本发明。实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的范围。文中所述的较佳实施例与材料仅作示范之用。

实施例1：

步骤一：

在装有搅拌和温度计的三口烧瓶中加入5,6-二苯基-吡嗪-2-醇(83.0g,1.0eq)，三乙胺(93.0ml,2.0eq)，二氯甲烷(1000mL)，氮气置换。将混合液降温至0℃，滴加三氟甲磺酸酐(80ml，1.3eq)。滴加完毕后，反应液在0℃下搅拌1h，然后升温至25℃搅拌6小时。反应完毕后，向反应液中加入水(2L)，搅拌30分钟后静置分液。水相用二氯甲烷(500ml)萃取两次，合并有机相。有机相用1mol/L盐酸(800ml)洗涤三次，再用饱和碳酸氢钠(800ml)洗涤三次，无水硫酸镁干燥6h。过滤，滤液减压浓缩干，得5,6-二苯基-2-吡嗪基三氟甲磺酸酯123.33g，收率97％，HPLC纯度为99.0％。LCMS[M+H]＝380.7，1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝7.28-7.41(m,6H),7.42-7.48(m,4H),8.56(s,1H)。

步骤二：

向反应瓶中加入DMF(20ml)，甲磺酸(8.1g，8.4mmol)，降温至0℃。依次滴加4-异丙胺基正丁醇(10g，7.6mmol)，3,4-二氢-2H-吡喃(8.3g，9.9mmol)。滴加完毕后，升温至25℃反应18小时。反应完毕后，加入正庚烷(50ml)，洗涤；再在10℃下滴加10％氢氧化钠水溶液(37g)，加入甲基叔丁基醚(50ml)萃取，重复萃取三次。合并甲基叔丁基醚相，减压浓缩干，得N-异丙基-4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)正丁胺16.1g，收率98％，纯度95％。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝4.58(m,1H),3.83-3.89(m,1H),3.72-3.78(m,1H)，3.45-3.52(m，1H),3.37-3.42(m，1H),2.76-2.83(m，1H),2.61-2.64(m，2H),1.50-1.84(m，10H),1.05-1.07(d，6H)。

步骤三：

向反应瓶中加入5,6-二苯基-2-吡嗪基三氟甲磺酸酯(50g，1eq),N-异丙基-4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)正丁胺(56g，2eq)，四氢呋喃(100ml)，三乙胺(52g，2eq)；氮气保护，加热升温至60℃反应24小时，HPLC监控显示反应完全。反应液冷却至室温，加入500ml水，二氯甲烷(250ml)萃取，重复萃取两次；合并有机相，有机相依次用1mol/L盐酸、水洗涤，重复洗涤两次。有机相减压浓缩干，得产品：52.8g，收率90％。FAB-MS m/z 446[MH]+.1H NMR(CDCl3)d:1.29(6H,d),1.60–1.90(10H,m),3.49(4H,m),3.84(2H,s),4.59(1H,m),4.86(1H,m),7.15–7.27(4H,m),7.66(2H,m)，7.46(2H,m)，8.02(1H,s)。

步骤四：

向反应瓶中加入N-异丙基-5,6-二苯基-(4-(四氢-2H-吡喃-2-氧基)正丁基)吡嗪-2-胺(50g，1eq)，2mol/L盐酸甲醇溶液(500ml)；室温搅拌过夜，原料消失停止反应。反应液浓缩除去甲醇，加入水(250ml)，二氯甲烷(100ml)，搅拌15min后静置分液。水相用二氯甲烷(100ml)萃取，合并有机相，有机相减压浓缩干，得产物35.5g，收率87.52％，纯度96.5％。FAB-MS m/z 362[MH]+.1HNMR(CDCl3)d:1.28(6H,d,J＝6.6Hz),1.40–1.88(5H,m),3.45(2H,t,J＝7.7Hz),3.62–3.76(2H,m),4.78(1H,qn,J＝6.6Hz),7.19–7.50(10H,m),8.02(1H,s)。

实施例2：

步骤一：

向反应瓶中加入4-异丙胺基正丁醇(58.89g，448.7mmol)，DMF(250ml)，氮气保护。将混合液降温至0℃，加入叔丁基二苯基氯硅烷(169ml，661.9mmol)，咪唑(9.16g，134.6mmol)。在25℃下反应24小时，反应完毕后，反应液减压浓缩，加入二氯甲烷(1.5L)。用5％碳酸氢钠水溶液(500ml)洗涤三次，饱和氯化钠水溶液(500ml)洗涤三次，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压浓缩干，得4-(叔丁基二苯基硅氧基)-N-异丙基正丁胺140.97g，收率95％。

步骤二：

向反应瓶中加入5,6-二苯基吡嗪-2-甲磺酸酯(50g，1eq),4-(叔丁基二苯基硅氧基)-N-异丙基正丁基胺(97.2g，2eq)，四氢呋喃(100ml)，三乙胺(52g，2eq)；氮气保护，加热升温至60℃反应18小时，HPLC监控显示反应完全。反应液冷却至室温，加入500ml水，二氯甲烷(250ml)萃取，重复萃取两次；合并有机相，有机相水洗涤，重复洗涤两次。有机相减压浓缩干，得产品：67.0g，收率85％。

步骤三：

向反应瓶中加入N-(4-(叔丁基二苯基硅氧基)正丁基)-N-异丙基-5,6-二苯基吡嗪-2-胺(50g，1eq)，2mol/L盐酸甲醇溶液(500ml)；室温搅拌过夜，原料消失停止反应。反应液浓缩除去甲醇，加入水(250ml)，二氯甲烷(100ml)，搅拌15min后静置分液。水相用二氯甲烷(100ml)萃取，合并有机相，有机相减压浓缩干，得产物25.93g，收率86.0％，纯度96.0％。

实施例3：塞尔西帕的制备

向反应瓶中依次加入4-[(5,6-二苯基吡嗪-2-基)(异丙基)氨基]-1-丁醇(100g，1eq)、THF(1L)，氮气保护，搅拌溶清；降温至0-5℃；分批加入叔丁醇钾(155.21g,5eq)，控温0-5℃；将N-(氯乙酰基)甲基磺酰胺(142g，3eq)溶解于四氢呋喃(500ml)中，滴加至上述反应瓶中，控制温度0-5℃，约1h滴加完毕；反应完全后，停止反应；向反应液浓缩干，加入二氯甲烷(1L)，水(1L)；用1M盐酸调pH至5-6，分液，水相用二氯甲烷(500ml)萃取，合并有机相，有机相用水(1L)洗涤。有机相浓缩干，加入无水乙醇(1L)，搅拌析晶，得93.69g，收率89.7％，纯度98.5％。FAB-MS m/z 497[MH]+.1H NMR(CDCl3)d:1.29(6H,d,J＝6.6Hz),1.60–1.90(4H,m),3.29(3H,s),3.46(2H,t,J＝7.3Hz),3.59(2H,t,J＝6.0Hz),3.97(2H,s),4.72(1H,qn,J＝6.6Hz),7.15–7.50(10H,m),8.02(1H,s)。

对比实施例1：

步骤一：

向反应瓶中加入2-丁酮(1440ml)、碘化钠(134.87g，2.5eq)、2-氯-5,6，-二苯基吡嗪(96g，1.0eq)，氮气保护。室温下，滴加浓硫酸(14.41g，0.4eq)。滴加完毕后，加热升温至回流反应6小时。反应完毕后，反应液浓缩至干。加入水(960ml)，二氯甲烷(960ml)，分液。有机相减压浓缩至干，加入甲醇(480ml)打浆1h。过滤，固体减压干燥，得2-碘-5,6，-二苯基吡嗪(88g)，收率68.2％

步骤二：

向反应瓶中加入2-碘-5,6，-二苯基吡嗪(83g，1eq)，4-异丙胺基正丁醇(91.22g，3eq)，氮气保护。加热升温至180℃反应6h，反应完毕后，降温至室温。向反应液中加入二氯甲烷(830ml)溶解，用1mol/L盐酸(415ml)洗涤，重复洗涤一次。有机相用水(415ml)洗涤，重复洗涤一次。有机相用无水硫酸镁干燥2h，过滤，滤液减压浓缩至干，得产物46.9g，收率56.0％，纯度79.5％。

需要说明的是，以上所述实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的范围。