CN117720590A - 一种改进的n-乙酰半乳糖胺中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种改进的N‑乙酰半乳糖胺中间体的制备方法，具体包括如下步骤：在溶剂中，在NaIO4和RuCl3的存在下，将式II化合物进行如下所示的氧化反应，得到式I化合物，即可。所述制备方法具有操作和后处理简便、收率高、产品纯度高、易于工业化生产等优点，同时有效规避难以分离副产物的生成。
Description
技术领域
本发明涉及一种改进的N-乙酰半乳糖胺中间体的制备方法。
背景技术
GalNAc(N-乙酰半乳糖胺)偶联修饰是当前最常用的寡核苷酸药物递送系统。将N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)以三价态的方式共价缀合到不同序列的siRNA的正义链3′末端，形成多糖-siRNA单缀合物，从而实现向肝细胞的特异性递送，并通过细胞内吞作用使药物进入细胞发挥功能。GalNAc是唾液酸受体(ASGPR)的靶向性配体，其与肝脏表面细胞具有较高的亲和力和迅速内化能力，从而实现该类siRNA缀合物特异性结合膜蛋白进入胞内,该类siRNA缀合物在涉及基因过表达的肝脏相关疾病治疗中具有很好的应用潜力。
其中式I化合物为GalNAc化合物关键中间体。传统合成N-乙酰半乳糖胺方法如下：
其最后一步核心操作NaIO4氧化双键是一个分步过程，要首先生成双羟基化的中间态化合物5，由于产物和该中间态紫外吸收很弱，且极性相近，所以很难准确判断反应进程，而在后续分离纯化过程中，通过柱层析和反相HPLC很难将双羟化的中间态除掉，需要反相分离后，再用乙酸乙酯多次热打浆、重结晶才能将大部分除去，同时双羟化中间态会在后续的缩合反应中，生成一个关键的工艺副产物。
发明内容
针对现有的制备方法易生成极难分离的双羟基化副产物，从而导致纯度较低，后处理步骤复杂等缺陷，本发明提供一种改进的N-乙酰半乳糖胺中间体的制备方法。所述制备方法具有操作和后处理简便、收率高、产品纯度高、易于工业化生产等优点，同时有效规避难以分离副产物的生成。
本发明提供了一种改进的N-乙酰半乳糖胺中间体的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在NaIO4和RuCl3的存在下，将式II化合物进行如下所示的氧化反应，得到式I化合物，即可；
在一些实施方式中，所述氧化反应中，所述溶剂为本领域常规溶剂，优选为有机溶剂，或水和有机溶剂；所述有机溶剂优选为烷烃类溶剂(例如二氯甲烷)和/或腈类溶剂(例如乙腈)。
在一些实施方式中，所述NaIO4和RuCl3通过形成混合溶液的方式应用到上述氧化反应中。所述混合溶液优选通过滴加的方式应用到上述氧化反应中。所述混合溶液中的溶剂优选为烷烃类溶剂(例如二氯甲烷)、腈类溶剂(例如乙腈)和水形成的混合溶剂；其中，所述烷烃类溶剂、腈类溶剂和水的体积比优选为1:(1-4):(3-10)，进一步优选为1:2:6。所述NaIO4与所述混合溶液中溶剂的摩尔体积比优选为(1-1.5):1mol/L，进一步优选为1.2:1mol/L。
在一些实施方式中，所述氧化反应中，所述NaIO4与所述RuCl3的摩尔比为本领域常规摩尔比，可为(75-250):1，优选为224.1:1。
在一些实施方式中，所述氧化反应中，所述式II化合物与所述RuCl3的摩尔比为本领域常规摩尔比，可为(10-75):1，优选为50:1。
在一些实施方式中，所述氧化反应中，所述式II化合物与所述溶剂的摩尔体积比为本领域常规摩尔体积比，可为(0.75-2.5):1mol/L，优选为1.2:1mol/L。
在一些实施方式中，所述氧化反应的反应温度为本领域常规反应温度，优选为0℃至室温(例如25℃)，更优选为先在0℃下反应，后在室温下反应。
在一些实施方式中，所述氧化反应中，所述NaIO4和RuCl3在0℃下加入。
在一些实施方式中，所述氧化反应的反应时间以TLC检测反应完全的时间为准，可为1.5-12小时，优选为2小时。
在一些实施方式中，所述氧化反应还包括如下后处理步骤：控制反应液呈碱性(优选pH为9～10，更优选通过加入饱和NaHCO3水溶液控制)、过滤、洗涤(优选使用二氯甲烷和水洗涤)、萃取(优选使用二氯甲烷和水萃取)、控制水相为酸性(优选pH为2～3，更优选通过加入半饱和的柠檬酸水溶液控制)、萃取(优选使用二氯甲烷萃取)、干燥(优选使用硫酸钠干燥)、浓缩和纯化(优选使用C18反相HPLC纯化)。
在一些实施方式中，所述改进的N-乙酰半乳糖胺中间体的制备方法进一步包括如下式II化合物的制备方法：在溶剂中，在路易斯酸存在下，将化合物3与5-苯基-1-丁醇进行如下所示的糖苷化反应，得到式II化合物；
在一些实施方式中，所述糖苷化反应中，所述溶剂为本领域常规溶剂，优选为卤代烷烃类溶剂，例如二氯甲烷。
在一些实施方式中，所述糖苷化反应中，所述路易斯酸为本领域常规路易斯酸，例如三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸铋和三氟甲磺酸三甲基硅脂(TMSOTf)中的一种或多种，优选为三氟甲磺酸三甲基硅脂。所述三氟甲磺酸三甲基硅脂优选通过滴加的方式加入。所述路易斯酸与所述化合物3的摩尔比优选为1:(1-3)，例如为1:2。
在一些实施方式中，所述糖苷化反应中，所述5-苯基-1-丁醇与所述化合物3的摩尔比为本领域常规摩尔比，可为(0.8-1.5):1，优选为1.1:1。
在一些实施方式中，所述糖苷化反应中，所述化合物3与所述溶剂的摩尔体积比为本领域常规摩尔体积比，可为(0.45-1.5):1mol/L，优选为0.77:1mol/L。
在一些实施方式中，所述糖苷化反应还进一步包括使用除水剂，例如分子筛或无水硫酸镁，优选4A分子筛。所述4A分子筛与所述化合物3的质量比优选为1:(10-30)，优选为1:20。
在一些实施方式中，所述糖苷化反应的反应温度为本领域常规反应温度，优选为0℃至室温(例如25℃)，更优选为先在室温下反应后，后在0℃下反应，最后在室温下反应。
在一些实施方式中，所述糖苷化反应中，所述路易斯酸在0℃下加入。
在一些实施方式中，所述糖苷化反应的反应时间以TLC检测反应完全的时间为准，可为4-18小时，优选为16.5小时。
在一些实施方式中，所述糖苷化反应还包括如下后处理步骤：洗涤(例如使用饱和NaHCO3水溶液和二氯甲烷洗涤)、干燥(例如使用无水硫酸钠干燥)、浓缩、纯化(例如使用柱层析纯化(优选柱层析条件为硅胶100-200目，洗脱剂极性梯度：DCM/MeOH＝1/0～10/1))和浓缩。
在一些实施方式中，所述改进的N-乙酰半乳糖胺中间体的制备方法进一步包括如下化合物3的制备方法：在溶剂中，在路易斯酸存在下，将化合物2进行如下所示的成环反应，得到化合物3；
在一些实施方式中，所述成环反应中，所述溶剂为本领域常规溶剂，例如卤代烷烃类溶剂(例如二氯甲烷)。
在一些实施方式中，所述成环反应中，所述路易斯酸为本领域常规路易斯酸，例如三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸铋和三氟甲磺酸三甲基硅脂(TMSOTf)中的一种或多种，优选三氟甲磺酸三甲基硅脂。所述三氟甲磺酸三甲基硅脂优选通过滴加的方式加入。所述路易斯酸与所述化合物2的摩尔比优选为(1-1.5):1，例如为1.2:1。
在一些实施方式中，所述成环反应中，所述化合物2与所述溶剂的摩尔体积比为(0.37-1.3):1mol/L，优选为0.85:1mol/L。
在一些实施方式中，所述成环反应的反应温度为本领域常规反应温度，优选为0℃至室温(例如25℃)，更优选为先在0℃下反应，后在室温下反应。
在一些实施方式中，所述成环反应中，所述路易斯酸在0℃下加入。
在一些实施方式中，所述成环反应的反应时间以TLC检测反应完全的时间为准，可为1-12小时，优选为2小时。
在一些实施方式中，所述成环反应还包括如下后处理步骤：洗涤(例如使用饱和NaHCO3水溶液洗涤)、干燥(例如使用无水硫酸钠干燥)和浓缩。
在一些实施方式中，所述改进的N-乙酰半乳糖胺中间体的制备方法进一步包括如下化合物2的制备方法：在碱存在下，将化合物1与乙酸酐进行如下所示的乙酰化反应，得到化合物2；
在一些实施方式中，所述碱为本领域常规的碱，例如为醋酸盐、吡啶、4-二甲基氨基吡啶和三乙胺中的一种或多种，优选为吡啶、4-二甲基氨基吡啶和三乙胺。所述吡啶还可作为所述乙酰化反应的溶剂。所述化合物1与吡啶的摩尔体积比可为(0.46-1.5):1mol/Lmol/L，优选为0.93:1mol/L。所述4-二甲基氨基吡啶与所述化合物1的摩尔比可为1:(2-20)，优选为1:10。所述三乙胺与所述化合物1的摩尔比可为(0.8-3):1，优选为1:1。所述三乙胺优选通过滴加方式应用到所述乙酰化反应中。
在一些实施方式中，所述乙酸酐与所述化合物1的摩尔比为(5-8):1，优选为6:1。
在一些实施方式中，所述乙酰化反应的反应温度为本领域常规反应温度，优选为0℃至室温(例如25℃)，更优选为先在室温下反应，再在0℃下反应，最后在室温下反应。
在一些实施方式中，所述乙酰化反应的反应时间以TLC检测反应完全的时间为准，可为6-24小时，优选为16小时。
在一些实施方式中，所述乙酰化反应还包括如下后处理步骤：析出(例如加入乙酸乙酯使产品析出)、过滤、洗涤(例如用水洗涤)和干燥(例如真空干燥)。
本发明还提供了一种如式5所示的化合物：
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：所述制备方法具有操作和后处理简便、收率高、产品纯度高、易于工业化生产等优点，同时有效规避难以分离副产物的生成。
附图说明
图1为化合物2的氢谱图；
图2为化合物3的氢谱图；
图3为式II化合物的氢谱图；
图4为终产物式I化合物的氢谱图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，化合物1购自济南山目生物医药科技有限公司，产品编号为SAM701。
实施例1
步骤1：
将底物化合物1(3.50kg,16.2mol)和乙酸酐(9.94kg,97.4mol)在室温25℃下加入到吡啶(17.5L)中，得到白色悬浮液。再加入4-二甲基氨基吡啶(198.3g,1.62mol)，反应体系降温至0℃后，滴加三乙胺(1.64kg,16.2mol)，同时控制反应体系温度不超过10℃。滴加完毕后，升温至室温25℃，搅拌反应16小时。TLC(DCM/MeOH＝20/1)监测反应完全后，加入乙酸乙酯(14L)搅拌1小时使产品析出，过滤后所得滤饼再用水(25L)悬浮搅拌1小时，再次过滤后所得滤饼用水(4L)淋洗三遍，最终所得固体在45～50℃下真空干燥48小时，得到6.00kg干燥的白色固体即为化合物2(收率94.5％)。
化合物2的结构表征:
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.90(d,J＝9.2Hz,1H),5.63(d,J＝8.0Hz,1H),5.26(s,1H),5.06(d,J＝9.6Hz,1H),4.22(s,1H),4.13-3.99(m,3H),2.12(s,3H),2.03(s,3H),1.99(s,3H),1.90(s,3H),1.78(s,3H).
化合物2的氢谱图如图1所示。
步骤2：
化合物2(6.00kg,15.4mol)悬浮于无水DCM(18.0L)中，在0℃下滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯(4.11kg,18.5mol)，升温至室温25℃搅拌反应2小时至原料完全溶解，TLC(DCM/MeOH＝20/1)监测反应完全后，将反应液加入到饱和NaHCO3水溶液(15L)中，分液，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到5.07kg淡黄色油状物即为化合物3，无需纯化可直接用于下一步反应使用。
化合物3的结构表征:
ESI-MS:m/z＝330.1[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.04(d,J＝7.2Hz,1H),5.24(t,J＝3.6Hz,1H),4.88(dd,J1＝6.8Hz,J2＝3.6Hz,1H),4.30-4.20(m,1H)，4.07(dddd,J1＝30.0Hz,J2＝11.6Hz,J3＝7.2Hz,2H),3.95(td,J1＝16.8Hz,J2＝1.2Hz,1H),2.06(s,3H),2.01(s,3H),2.00(s,3H),1.95(d,J＝1.2Hz,3H).
化合物3的氢谱图如图2所示
步骤3：
将化合物3(5.07kg,15.4mol)和化合物4(2.04kg,16.9mol)溶于DCM(20L)，加入4A分子筛(250.0g)后，反应体系在室温25℃下搅拌反应0.5小时。将反应体系降温至0℃后，滴加三氟甲磺酸三甲基硅酯(1.70kg,7.7mol)，升温至室温25℃并在该温度下搅拌反应16小时。TLC(DCM/MeOH＝20/1)监测反应完全后，将反应液倾倒入饱和NaHCO3水溶液(10L)中，搅拌30分钟，分液后水相再用DCM(5L)萃取一次，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到的粗品经柱层析分纯化(硅胶100-200目，洗脱剂极性梯度：DCM/MeOH＝1/0～10/1)，馏分浓缩后，得到3.50kg淡黄色油状物即为式II化合物(收率53.0％)。
通过糖环上1-位氢在1H NMR上的化学位移来判断构型，目标β构型的1-位氢处于直立键，位于六元糖环的去屏蔽区，会比α构型的1-位氢向高场移动0.1个ppm。
式II化合物的结构表征:
ESI-MS:m/z＝480.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.80(d,J＝9.6Hz,1H),7.26(t,J＝7.2Hz,2H),7.18-7.13(m,3H),5.21(d,J＝3.6Hz,1H)，4.96(dd,J1＝11.2Hz,J2＝2.8Hz,1H),4.49(d,J＝8.4Hz,1H),4.03(s,3H),3.87(q,J＝11.2Hz,1H),3.78-3.68(m,1H),3.48-3.39(m,1H),2.55(t,J＝7.2Hz,2H),2.09(s,3H),1.98(s,3H),1.88(s,3H),1.71(s,3H),1.65-1.48(m,4H).
式II化合物的氢谱图如图3所示。
步骤4：
将NaIO4(560g,2.6mol)和RuCl3(2.41g,11.6mmol)悬浮于DCM(250mL)、乙腈(500mL)，以及水(1.5L)的混合溶剂中。控温0℃，将由式II化合物(206g,582.1mmol)和DCM(250mL)、乙腈(250mL)组成的混合溶液滴加至上面所述反应体系中，后升温至室温25℃并搅拌反应2小时。TLC(DCM/MeOH＝20/1监测原料，DCM/MeOH/AcOH＝5/1/0.01监测产物)监测反应完全后，通过加入适量的饱和NaHCO3水溶液从而控制体系pH在9～10左右。过滤并用DCM(2L)和H2O(2L)依次冲洗滤饼，分液后取水相，并用半饱和的柠檬酸水溶液将水相调至pH到2～3左右，再用DCM(1L)萃取10次。合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到粗品经制备HPLC分离纯化(柱子:Phenomenex luna C18(250x150mm x 15um)；流动相:[水-乙腈]；乙腈梯度:15％-45％,20.0分钟)，馏分浓缩后，得到138g白色固体即为式I化合物(收率71.8％)。
式I化合物的结构表征：
ESI-MS:m/z＝448.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.0(brs,1H),7.82(d,J＝9.2Hz,1H),5.21(d,J＝3.6Hz,1H),4.95(dd,J1＝11.2Hz,J2＝3.2Hz,1H),4.47(d,J＝8.8Hz,1H)，4.02(s,3H),3.87(q,J＝11.2Hz,1H),3.75-3.65(m,1H),3.45-3.35(m,1H),2.19(t,J＝6.8Hz,2H),2.10(s,3H),1.99(s,3H),1.88(s,3H),1.76(s,3H),1.55-1.40(m,4H).
式I化合物的氢谱图如图4所示。
Claims (12)
1.一种改进的N-乙酰半乳糖胺中间体的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在NaIO4和RuCl3的存在下，将式II化合物进行如下所示的氧化反应，得到式I化合物，即可；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其满足以下条件一个或多个：
(1)所述氧化反应中，所述溶剂为有机溶剂，或水和有机溶剂；所述有机溶剂优选为烷烃类溶剂和/或腈类溶剂；
(2)所述NaIO4和RuCl3通过形成混合溶液的方式应用到上述氧化反应中；
(3)所述氧化反应中，所述NaIO4与所述RuCl3的摩尔比为(75-250):1；
(4)所述氧化反应中，所述式II化合物与所述RuCl3的摩尔比为(10-75):1；
(5)所述氧化反应中，所述式II化合物与所述溶剂的摩尔体积比为(0.75-2.5):1mol/L；
(6)所述氧化反应的反应温度为0℃至室温；
(7)所述氧化反应的反应时间为1.5-12小时；
(8)所述氧化反应还包括如下后处理步骤：控制反应液呈碱性、过滤、洗涤、萃取、控制水相为酸性、萃取、干燥、浓缩和纯化。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一个或多个：
(1)所述烷烃类溶剂为二氯甲烷；
(2)所述腈类溶剂为乙腈；
(3)所述混合溶液通过滴加的方式应用到所述氧化反应中；
(4)所述混合溶液中的溶剂为烷烃类溶剂(例如二氯甲烷)、腈类溶剂(例如乙腈)和水形成的混合溶剂；其中，所述烷烃类溶剂、腈类溶剂和水的体积比优选为1:(1-4):(3-10)，进一步优选为1:2:6；
(5)所述NaIO4与所述混合溶液中溶剂的摩尔体积比为(1-1.5):1mol/L，优选为1.2:1mol/L；
(6)所述氧化反应中，所述NaIO4与所述RuCl3的摩尔比为224.1:1；
(7)所述氧化反应中，所述式II化合物与所述RuCl3的摩尔比为50:1；
(8)所述氧化反应中，所述式II化合物与所述溶剂的摩尔体积比为1.2:1mol/L；
(9)所述氧化反应的反应温度为先在0℃下反应，后在室温下反应；
(10)所述氧化反应中，所述NaIO4和RuCl3在0℃下加入；
(11)所述氧化反应的反应时间为2小时。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述改进的N-乙酰半乳糖胺中间体的制备方法进一步包括如下式II化合物的制备方法：在溶剂中，在路易斯酸存在下，将化合物3与5-苯基-1-丁醇进行如下所示的糖苷化反应，得到式II化合物；
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一个或多个：
(1)所述糖苷化反应中，所述溶剂为卤代烷烃类溶剂；
(2)所述糖苷化反应中，所述路易斯酸为三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸铋和三氟甲磺酸三甲基硅脂(TMSOTf)中的一种或多种；
(3)所述路易斯酸与所述化合物3的摩尔比为1:(1-3)；
(4)所述糖苷化反应中，所述5-苯基-1-丁醇与所述化合物3的摩尔比为(0.8-1.5):1；
(5)所述糖苷化反应中，所述化合物3与所述溶剂的摩尔体积比为(0.45-1.5):1mol/L；
(6)所述糖苷化反应还进一步包括使用除水剂；
(7)所述糖苷化反应的反应温度为0℃至室温；
(8)所述糖苷化反应的反应时间为4-18小时；
(9)所述糖苷化反应还包括如下后处理步骤：洗涤、干燥、浓缩、纯化和浓缩。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一个或多个：
(1)所述糖苷化反应中，所述溶剂为二氯甲烷；
(2)所述糖苷化反应中，所述路易斯酸为三氟甲磺酸三甲基硅脂；
(3)当所述路易斯酸为三氟甲磺酸三甲基硅脂时，所述三氟甲磺酸三甲基硅脂通过滴加的方式加入；
(4)所述路易斯酸与所述化合物3的摩尔比为1:2；
(5)所述糖苷化反应中，所述5-苯基-1-丁醇与所述化合物3的摩尔比为1.1:1；
(6)所述糖苷化反应中，所述化合物3与所述溶剂的摩尔体积比为0.77:1mol/L；
(7)所述除水剂为分子筛或无水硫酸镁，优选4A分子筛；进一步地，所述4A分子筛与所述化合物3的质量比优选为1:(10-30)，例如为1:20；
(8)所述糖苷化反应的反应温度为先在室温下反应后，后在0℃下反应，最后在室温下反应；
(9)所述糖苷化反应中，所述路易斯酸在0℃下加入；
(10)所述糖苷化反应的反应时间为16.5小时。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述改进的N-乙酰半乳糖胺中间体的制备方法进一步包括如下化合物3的制备方法：在溶剂中，在路易斯酸存在下，将化合物2进行如下所示的成环反应，得到化合物3；
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一个或多个：
(1)所述成环反应中，所述路易斯酸为三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸铋和三氟甲磺酸三甲基硅脂(TMSOTf)中的一种或多种，优选三氟甲磺酸三甲基硅脂；
(2)当所述路易斯酸为三氟甲磺酸三甲基硅脂时，所述路易斯酸通过滴加的方式加入；
(3)所述路易斯酸与所述化合物2的摩尔比为(1-1.5):1，优选为1.2:1；
(4)所述成环反应中，所述化合物2与所述溶剂的摩尔体积比为(0.37-1.3):1mol/L，优选为0.85:1mol/L；
(5)所述成环反应的反应温度为0℃至室温，优选为先在0℃下反应，后在室温下反应；
(6)所述成环反应中，所述路易斯酸在0℃下加入；
(7)所述成环反应的反应时间为1-12小时，优选为2小时；
(8)所述成环反应还包括如下后处理步骤：洗涤、干燥和浓缩。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述改进的N-乙酰半乳糖胺中间体的制备方法进一步包括如下化合物2的制备方法：在碱存在下，将化合物1与乙酸酐进行如下所示的乙酰化反应，得到化合物2；
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一个或多个：
(1)所述碱为醋酸盐、吡啶、4-二甲基氨基吡啶和三乙胺中的一种或多种，优选为吡啶、4-二甲基氨基吡啶和三乙胺；
(2)所述乙酸酐与所述化合物1的摩尔比为(5-8):1，优选为6:1；
(3)所述乙酰化反应的反应温度为0℃至室温，更优选为先在室温下反应，再在0℃下反应，最后在室温下反应；
(4)所述乙酰化反应的反应时间为6-24小时，优选为16小时；
(5)所述乙酰化反应还包括如下后处理步骤：析出、过滤、洗涤和干燥。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，其满足以下条件的一个或多个：
(1)所述吡啶还作为所述乙酰化反应的溶剂；
(2)所述化合物1与吡啶的摩尔体积比为(0.46-1.5):1mol/L，优选为0.93:1mol/L；
(2)所述4-二甲基氨基吡啶与所述化合物1的摩尔比为1:(2-20)，优选为1:10；
(3)所述三乙胺与所述化合物1的摩尔比为(0.8-3):1，优选为1:1；
(4)所述三乙胺通过滴加方式应用到所述乙酰化反应中。
12.一种如式5所示的化合物：
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