CN112979721B - 一种高纯度抗肿瘤药曲氟胞苷的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度抗肿瘤药曲氟胞苷的制备方法,包括步骤:1)5‑三氟甲基尿嘧啶与六甲基二硅胺在三甲基氯硅烷作用下得到2,6‑二三甲硅基‑5‑三氟甲基嘧啶;2)2,6‑二三甲硅基‑5‑三氟甲基嘧啶与3’,5’‑对氯苯甲酰基‑2’‑脱氧‑1‑氯‑D‑呋喃核糖缩合,重结晶得到3’,5’‑对氯苯甲酰基‑2’‑脱氧‑5‑三氟甲基尿苷;3)将3’,5’‑对氯苯甲酰基‑2’‑脱氧‑5‑三氟甲基尿苷与三氟甲磺酸酐反应,再由氨亲核取代得到3’,5’‑对氯苯甲酰基‑2’‑脱氧‑5‑三氟甲基胞苷;4)3’,5’‑对氯苯甲酰基‑2’‑脱氧‑5‑三氟甲基胞苷在甲醇钠的作用下脱保护,过滤洗涤得曲氟胞苷。本发明一种高纯度抗肿瘤药曲氟胞苷的制备方法,便于工业化制备。
Description
技术领域
本发明属于有机合成化学领域,具体涉及一种高纯度抗肿瘤药曲氟胞苷的制备方法。
背景技术
曲氟尿苷是常见的抗肿瘤药物,可用于接受过5-氟嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗之后,而发生转移的结直肠癌、胃癌患者,以及不可切除型或复发型晚期结直肠癌、胃癌患者。
曲氟胞苷是曲氟尿苷的前药,可在人体内转化为曲氟尿苷来发挥治疗作用。而通过相关研究已经证明曲氟胞苷在转化过程中,肿瘤组织比正常组织获得较高浓度的曲氟尿苷,曲氟胞苷的复方制剂比曲氟尿苷的复方制剂(TSA-102)有更好的抗瘤作用。
专利申请202011508618.0涉及三氟胞苷和盐酸替吡嘧啶组合和应用,介绍了利用曲氟胞苷(即三氟胞苷)和盐酸替吡嘧啶组合来治疗肿瘤的药理学机制。
目前,报道的曲氟胞苷的合成方法主要包括以下几种:
1、从曲氟尿苷衍生物出发,通过磺酰氯活化后,用邻苯酰亚胺取代得到N-保护的曲氟胞苷衍生物,两步碱性条件下的脱保护,得到目标曲氟胞苷(Nucleic AcidsResearch,2008,36,3409-3419)。合成路径见附图1。
2、从2’-脱氧胞嘧啶核苷出发,通过自由基的方式引入三氟甲基得到产物(MedChemComm,2013,4,1405-1410)。合成路径见附图2。
3、从2’-脱氧胞嘧啶核苷碘代物出发,通过三氟甲基铜试剂中间体引入三氟甲基得到产物(Journal of Organic Chemistry,2018,83,8150-8160)。合成路径见附图3。
上述方法中,方法1所用的原料昂贵,路线长,收率低,工艺可控性差。方法2是自由基反应过程,工艺可控性差,由于放热效应等因素不容易放大,同时原料昂贵,收率低,产品纯度低不易纯化,整体成本较高。方法3是用到了金属铜和强碱,会造成金属残留,不利于药物制备,反应过程需要无水无氧等条件,工艺控制难度较大,且原料昂贵不易获取。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高纯度抗肿瘤药曲氟胞苷的制备方法,旨在解决上述问题。该制备方法所得产物纯度高,且原料廉价易得,方法简便,反应条件温和,易纯化,便于工业化制备。
为了实现上述目的,本发明的技术方案是设计一种高纯度抗肿瘤药曲氟胞苷的制备方法,该方法首先以化合物II(即5-三氟甲基尿嘧啶)为起始原料,与六甲基二硅胺在三甲基氯硅烷作用下得到化合物III(即2,6-二三甲硅基-5-三氟甲基嘧啶),然后化合物III(即2,6-二三甲硅基-5-三氟甲基嘧啶)与原料化合物IV(即3’,5’-对氯苯甲酰基-2’-脱氧-1-氯-D-呋喃核糖)缩合,通过重结晶得到化合物V(即3’,5’-对氯苯甲酰基-2’-脱氧-5-三氟甲基尿苷),化合物V(即3’,5’-对氯苯甲酰基-2’-脱氧-5-三氟甲基尿苷)先与三氟甲磺酸酐反应生成中间体,再由氨亲核取代得到化合物VI(即3’,5’-对氯苯甲酰基-2’-脱氧-5-三氟甲基胞苷),最后化合物VI(3’,5’-对氯苯甲酰基-2’-脱氧-5-三氟甲基胞苷)在甲醇钠的作用下脱保护,通过过滤洗涤得到高纯度的目标化合物I(即曲氟胞苷)。
具体步骤如下:
步骤一、以化合物II为起始原料,与六甲基二硅胺在三甲基氯硅烷作用下得到化合物III;
步骤二、化合物III与化合物IV在一定温度下反应3小时,乙酸乙酯溶解后过滤,滤液浓缩后,用乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂对浓缩滤液进行重结晶,得到化合物V;
步骤三、化合物V在二氯甲烷溶剂中于碱性条件下和三氟甲磺酸酐在一定温度下反应4小时,加入氨的乙醇溶液在一定温度下反应4小时,反应液加水洗涤后用硅胶柱纯化得化合物VI;
步骤四、化合物VI在甲醇溶剂中与甲醇钠在一定温度下反应4小时,1mol/L盐酸甲醇溶液调pH,过滤,滤液浓缩干后用乙酸乙酯洗涤得到高纯度的目标化合物I;
进一步的,所述步骤一的反应条件为将六甲基二硅胺和三甲基氯硅烷放入反应瓶中,搅拌下加入化合物II,升温至100~150℃,搅拌反应2~6小时,冷却至50~60℃,减压蒸馏于80~90℃得到化合物III。
进一步的,所述步骤二的反应条件为将化合物III与化合物IV在10~30℃下搅拌反应0.5~1小时后升温至40~60℃反应2~4小时,冷却至室温后加入乙酸乙酯溶解过滤,滤液浓缩后,用乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂对浓缩滤液进行重结晶,得到化合物V。
进一步的,所述步骤二中浓缩滤液与混合溶剂的体积比为1:3~1:8,优选1:5。
进一步的,所述步骤三的反应条件为化合物V在二氯甲烷溶剂中于碱性条件下和三氟甲磺酸酐在-5~20℃下反应3~6小时,加入氨的乙醇溶液在-5~20℃下反应3~6小时,反应液加水洗涤后用硅胶柱纯化得化合物VI。
进一步的,所述步骤三中化合物V和三氟甲磺酸酐的反应摩尔比例为1:1.5~1:3,优选1:2;所述的碱性条件为吡啶,化合物V和吡啶的反应摩尔比例为1:2~1:6,优选1:4;所述步骤尝试过其他方法(实施例5和6)均未成功分离得到目标产物。
进一步的,所述步骤四的反应条件为化合物VI在甲醇溶剂中与甲醇钠在-15~-5℃下反应3~6小时,1mol/L盐酸甲醇溶液调pH,过滤,滤液浓缩干后用乙酸乙酯洗涤得到化合物I。
进一步的,所述步骤四中化合物VI和甲醇钠的反应摩尔比例为1:2~1:3,优选1:2.1。所述步骤也尝试的其他脱保护条件:用碳酸钾和甲醇条件能以中等收率拿到目标产物(实施例7),其他脱保护条件均为得到目标产物(实施例8和9)。
本发明的优点和有益效果在于:本发明一种高纯度抗肿瘤药曲氟胞苷的制备方法能够获得高纯度的曲氟胞苷,所用原料廉价易得,反应条件温和,便于工业化制备。
附图说明
图1为现有技术中制备曲氟胞苷方法一的合成路径图。
图2为现有技术中制备曲氟胞苷方法二的合成路径图。
图3为现有技术中制备曲氟胞苷方法三的合成路径图。
图4为本发明的制备曲氟胞苷的合成路径图。
图5为实施例1的合成路径图。
图6为实施例2的合成路径图。
图7为实施例3的合成路径图。
图8为实施例4的合成路径图。
图9为曲氟胞苷H-NMR图谱。
图10为曲氟胞苷HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合附图和实施例,对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案,而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1:
化合物III的制备:室温下,取34.7mL六甲基二硅胺和3.18mL三甲基氯硅烷加入反应瓶中,搅拌下加入15g化合物II,升温至125℃,搅拌反应4小时,冷却至60℃,减压蒸馏于80~90℃下得无色透明液体25.5g,收率94.4%。
实施例2:
化合物V的制备:室温下,取20g化合物III加入反应瓶中,搅拌下加入26.4g化合物IV,室温搅拌反应30分钟后升温至50℃反应3小时。反应完后冷却至室温加入乙酸乙酯溶解固体,过滤,滤液浓缩至无溶剂流出,残留物加入220mL乙酸乙酯和乙醇混合溶剂(体积比1:6)重结晶,滤出晶体,用适量混合溶剂淋洗,滤饼真空干燥,得到灰白色固体24.6g,收率69.7%。
ESI-MS m/z=573.0[M+H]+,Calculated MW:572.0;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(s,1H),8.12(d,J=1.1Hz,1H),8.03-7.96(m,2H),7.95-7.90(m,2H),7.64-7.56(m,2H),7.56-7.51(m,2H),6.15(t,J=6.9Hz,1H),5.59(dt,J=6.5,2.8Hz,1H),4.67-4.48(m,3H),2.73(dt,J=14.4,7.1Hz,1H),2.60(ddd,J=14.5,6.6,2.8Hz,1H).
实施例3:
化合物VI的制备:-5℃下,取10g化合物V溶于100mL二氯甲烷中,搅拌下依次滴加4.2mL吡啶和4.4mL三氟甲磺酸酐,室温反应4小时,-5℃下,加入35mL 2mol/L氨的乙醇溶液,室温反应4小时。反应完后将反应液浓缩,残留物加乙酸乙酯溶解,有机相用水洗涤3次,无水硫酸钠干燥有机相,浓缩后的粗品用硅胶柱色谱分离纯化,得到黄色固体7.5g,收率75.0%。
ESI-MS m/z=594.0[M+Na]+,Calculated MW:571.1;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J=1.1Hz,1H),8.04-7.94(m,3H),7.94-7.84(m,2H),7.66-7.45(m,4H),7.10(s,1H),6.14(t,J=6.8Hz,1H),5.59(dt,J=6.7,2.6Hz,1H),4.67-4.48(m,3H),2.69-2.52(m,2H).
实施例4:
化合物I的制备:-15℃下,取5g化合物VI加至100mL甲醇中,搅拌下滴加3.68mL30wt%甲醇钠甲醇溶液,于-15℃~-5℃反应4小时,反应完后用1mol/L的盐酸甲醇溶液将反应液pH调至5,过滤除去无机盐固体,滤液浓缩至无溶剂流出,残留物用乙酸乙酯洗涤,干燥残留的固体,得到土黄色固体2.5g,收率96.7%。
ESI-MS m/z=295.9[M+1]+,Calculated MW:295.1;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J=1.1Hz,1H,2-H),7.88(s,1H,N-H),7.03(s,1H,N-H),6.02(t,J=6.0Hz,1H,8-H),5.22(s,2H,O-H),4.17(dt,J=6.1,4.5Hz,1H,11-H),3.78(q,J=3.3Hz,1H,10-H),3.61(dd,J=11.9,3.1Hz,1H,14-H),3.52(dd,J=11.9,3.0Hz,1H,14-H),2.18(ddd,J=13.3,6.3,4.7Hz,1H,9-H),2.02(dt,J=13.3,5.9Hz,1H,9-H).
实施例5:
化合物VI的其他制备条件:0℃下,取100mg化合物V溶于1mL二氯甲烷中,搅拌下依次加入42mg二氯亚砜和一滴N,N-二甲基甲酰胺,40℃反应4小时,将反应液浓缩至无溶剂流出,残留物加1mL二氯甲烷溶解,0℃下,加入0.43mL2mol/L氨的乙醇溶液,室温反应,LCMS监控,反应16小时无产品生成。
实施例6:
化合物VI的其他制备条件:0℃下,取100mg化合物V溶于1mL乙腈中,搅拌下依次加入40mg 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯砜,100mg苯并三唑-1-二(三甲氨基)瞵-六氟磷酸酯和0.43mL 2mol/L氨的乙醇溶液,室温反应16小时,LCMS监控,只有微量产品生成。
实施例7
化合物I的制备(碳酸钾/甲醇条件脱保护):-5℃下,取100mg化合物VI加至2mL甲醇中,搅拌下加入50mg无水碳酸钾,于-5℃反应2小时,反应完后用1mol/L的盐酸甲醇溶液将反应液pH调至5,过滤,滤液浓缩至无溶剂流出,残留物用乙酸乙酯洗涤,干燥残留的固体,得到土黄色固体42mg,收率81.3%。
实施例8
化合物I的制备(氨的醇溶液脱保护):0℃下,取100mg化合物VI加至2mL2mol/L氨的乙醇中,于20℃反应16小时,LCMS监控,只有微量产品生成,大部分为脱除一个4-ClBz保护基。
实施例9
化合物I的制备(酸性条件脱保护):0℃下,取100mg化合物6加至1mL甲醇中,搅拌下加入262微升2mol/L的盐酸甲醇溶液,于20℃反应2小时,没有产物生成,升温至50℃反应1小时,没有产物生成,原料变质。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明技术原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (1)
1.一种高纯度抗肿瘤药曲氟胞苷的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:
步骤一、以5-三氟甲基尿嘧啶为起始原料,与六甲基二硅胺在三甲基氯硅烷作用下得到2,4-二三甲硅基-5-三氟甲基嘧啶;
步骤二、2,4-二三甲硅基-5-三氟甲基嘧啶与3’,5’-对氯苯甲酰基-2’-脱氧-1-氯-D-呋喃核糖缩合,通过重结晶得到3’,5’-对氯苯甲酰基-2’-脱氧-5-三氟甲基尿苷;
步骤三、将3’,5’-对氯苯甲酰基-2’-脱氧-5-三氟甲基尿苷与三氟甲磺酸酐反应生成中间体,再由氨亲核取代得到3’,5’-对氯苯甲酰基-2’-脱氧-5-三氟甲基胞苷;
步骤四、3’,5’-对氯苯甲酰基-2’-脱氧-5-三氟甲基胞苷在甲醇钠的作用下脱保护,通过过滤洗涤得到曲氟胞苷;
所述步骤一的反应条件为:将六甲基二硅胺和三甲基氯硅烷放入反应瓶中,搅拌下加入5-三氟甲基尿嘧啶,升温至100~150℃,搅拌反应2~6小时,冷却至50~60℃,减压蒸馏于80~90℃得到2,4-二三甲硅基-5-三氟甲基嘧啶;
所述步骤二的反应条件为:将2,4-二三甲硅基-5-三氟甲基嘧啶与3’,5’-对氯苯甲酰基-2’-脱氧-1-氯-D-呋喃核糖在10~30℃下搅拌反应0.5~1小时后升温至40~60℃反应2~4小时,冷却至室温后加入乙酸乙酯溶解过滤,滤液浓缩后,用乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂对浓缩滤液进行重结晶,得到3’,5’-对氯苯甲酰基-2’-脱氧-5-三氟甲基尿苷;
所述步骤二中浓缩滤液与混合溶剂的体积比为1:3~1:8;
所述步骤三的反应条件为3’,5’-对氯苯甲酰基-2’-脱氧-5-三氟甲基尿苷在二氯甲烷溶剂中于碱性条件下和三氟甲磺酸酐在-5~20℃下反应3~6小时,加入氨的乙醇溶液在-5~20℃下反应3~6小时,反应液加水洗涤后用硅胶柱纯化得3’,5’-对氯苯甲酰基-2’-脱氧-5-三氟甲基胞苷;
所述步骤三的碱性条件为吡啶;所述3’,5’-对氯苯甲酰基-2’-脱氧-5-三氟甲基尿苷和三氟甲磺酸酐的反应摩尔比例为1:1.5~1:3;所述3’,5’-对氯苯甲酰基-2’-脱氧-5-三氟甲基尿苷和吡啶的反应摩尔比例为1:2~1:6;
所述步骤四的反应条件为3’,5’-对氯苯甲酰基-2’-脱氧-5-三氟甲基胞苷在甲醇溶剂中与甲醇钠在-15~-5℃下反应3~6小时,1mol/L盐酸甲醇溶液调pH,过滤,滤液浓缩干后用乙酸乙酯洗涤得到曲氟胞苷;
所述步骤四的3’,5’-对氯苯甲酰基-2’-脱氧-5-三氟甲基胞苷和甲醇钠的反应摩尔比例为1:2~1:3。
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