CN105461772B - 一种曲氟尿苷中间体及曲氟尿苷的制备方法 - Google Patents

一种曲氟尿苷中间体及曲氟尿苷的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105461772B
CN105461772B CN201510817481.XA CN201510817481A CN105461772B CN 105461772 B CN105461772 B CN 105461772B CN 201510817481 A CN201510817481 A CN 201510817481A CN 105461772 B CN105461772 B CN 105461772B
Authority
CN
China
Prior art keywords
trifluridine
added
reaction
solid
bis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510817481.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN105461772A (zh
Inventor
郑亚东
和龙
张华�
徐昊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sinopharm Yixin Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Sinopharm Yixin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sinopharm Yixin Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Sinopharm Yixin Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201510817481.XA priority Critical patent/CN105461772B/zh
Publication of CN105461772A publication Critical patent/CN105461772A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105461772B publication Critical patent/CN105461772B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/073—Pyrimidine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种曲氟尿苷中间体的制备方法，在酸性树脂催化剂的作用下，将1‑氯‑2‑脱氧‑3，5‑二‑O‑对氯苯甲酰基‑D‑核糖与5‑三氟甲基‑2，4‑双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶进行缩合反应后，得到曲氟尿苷中间体。本发明利用非均相催化的技术，采用酸性树脂作为催化剂，替代了传统的路易斯酸催化剂，在保证产品质量可控的前提下，大大改善了生产工艺，催化效率高，条件温和，不仅大幅度的提高了制备的1‑(2’‑脱氧‑3，5‑二‑O‑对氯苯甲酰基‑β‑D‑呋喃糖基)‑5‑三氟甲基尿嘧啶的纯度，还有效的解决了使用路易斯酸性催化剂，所造成的后处理乳化严重，环境污染大及不利于产业化生产的问题。

Description

一种曲氟尿苷中间体及曲氟尿苷的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，尤其涉及一种曲氟尿苷中间体及曲氟尿苷的制备方法。
背景技术
曲氟尿苷，又名三氟尿苷、三氟甲苷、三氟胸苷、三氟甲尿苷、三氟哩啶、三氟胸腺嘧啶核苷或5-三氟甲-2-脱氧尿苷等，分子式为C10H11F3N2O5，是一类用于预防和治疗病毒感染的抗病毒药，主要用于疱疹性角膜炎和结膜炎等。现有医学研究表明，以曲氟尿苷为主要活性成分的药物还能够作为一种抗癌的核苷类药物，主要用于结直肠癌的治疗，特别是结肠癌患者的早期治疗上，曲氟尿苷能够直接和癌症的DNA互相作用，使得DNA不能正常行使功能，其作用机理与氟嘧啶、奥沙利铂和依立替康都不同，二期临床试验表明含有曲氟尿苷活性成分的药物对于以上三种药物都不能有效治疗的结肠癌患者有着不同的疗效。
曲氟尿苷化合物具有式I结构，是由2-脱氧-D-核糖、尿嘧啶和三氟甲基三个重要结构单元组成。
其中，2-脱氧-D-核糖与尿嘧啶的缩合及三氟甲基的引入是制备曲氟尿苷的关键问题。目前报道的曲氟尿苷的合成路线主要有以下三条，第一条合成路线是通过2-脱氧尿嘧啶核苷的酯化实现对活泼羟基的保护，得到一步产物，再以三氟乙酸和二氟化氙为氟化试剂对一步产物实现三氟甲基化，最后经脱保护，酸化等反应，得到总收率只有21％制得目标分子曲氟尿苷。虽然该工艺路线步骤短、成本低，但是其所用氟化试剂毒性高，对生产过程和最终产品质量造成较大影响。
第二条合成路线是使用三氟碘甲烷为氟化试剂在金属Cu的催化下，实现对5-碘代脱氧尿嘧啶核苷的三氟甲基化，最终以63％的收率制得产品曲氟尿苷。虽然该工艺过程产率高，但原料的成本和工艺过程中使用剧毒氟化试剂，限制了该工艺路线的工业化。
第三条合成是以5-三氟甲基尿嘧啶和2-脱氧-D-核糖为起始原料，分别经硅基化保护、甲基化、对氯苯甲酰基化、氯代后经缩合和脱保护等六步反应制得曲氟尿苷。该工艺在缩合步骤中可以使用氟化铜等其他路易斯酸，虽然在选择其他路易斯酸能够避免了氟化试剂的使用，但是由于使用了大量难于处理的金属试剂，如二氯化锌等，会造成后处理上的很多问题，也很难应用在工业化生产中。
因而，如何找到一种产品质量可控、不使用剧毒的氟化原料以及后处理简单又环保的制备方法，一直是业内生产厂家亟待解决的问题。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种曲氟尿苷中间体及曲氟尿苷的制备方法，即一种1-(2’-脱氧-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-β-D-呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶及曲氟尿苷的制备方法，本发明的提供的制备方法，产品质量可控、不使用剧毒的氟化原料，而且具有较高的纯度和收率，并且后处理简单，生产过程环保。
本发明提供了一种曲氟尿苷中间体的制备方法，包括以下步骤：
A)在酸性树脂催化剂的作用下，将1-氯-2-脱氧-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖与5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶进行缩合反应后，得到曲氟尿苷中间体。
优选的，所述酸性树脂为Amberjet 1500H阳离子树脂、Dowex 50W-X2树脂和强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂中的一种或多种。
优选的，所述1-氯-2-脱氧-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖与酸性树脂催化剂的质量比为1：(0.008～0.02)；
所述1-氯-2-脱氧-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖与5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶的质量比为1：(0.8～1.5)。
优选的，所述缩合反应的温度为10～45℃，所述缩合反应的时间为8～24小时。
优选的，所述步骤A)具体为：
A1)将5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶、酸性树脂催化剂和有机溶剂进行混合后，得到混合液；
A2)将1-氯-2-脱氧-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖加入上述步骤得到的混合液中进行缩合反应，得到曲氟尿苷中间体。
优选的，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃和1，2-二氯甲烷中的一种或多种。
优选的，所述5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶由5-三氟甲基尿嘧啶、六甲基二硅氮烷与三甲基氯硅烷进行反应后得到。
优选的，所述5-三氟甲基尿嘧啶、六甲基二硅氮烷与三甲基氯硅烷的质量比为1：(3～7)：(0.01～1)；
所述反应温度为100～120℃，所述反应时间为2～5小时。
本发明提供了一种曲氟尿苷的制备方法，包括以下步骤：
1)将上述技术方案中任意一项制备的曲氟尿苷中间体和甲醇钠在溶剂中进行脱保护反应后，得到曲氟尿苷。
优选的，所述曲氟尿苷中间体和甲醇钠的质量比为1：(0.09～0.3)；
所述脱保护反应的温度为10～45℃，所述脱保护反应的时间为2～5小时。
本发明提供了一种曲氟尿苷中间体的制备方法，即一种1-(2’-脱氧-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-β-D-呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶制备方法，本发明在酸性树脂催化剂的作用下，将1-氯-2-脱氧-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖与5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶进行缩合反应后，得到曲氟尿苷中间体。与现有技术相比，本发明利用非均相催化的技术，采用酸性树脂作为催化剂，替代了传统的路易斯酸催化剂，在保证产品质量可控的前提下，大大改善了生产工艺，催化效率高，条件温和，不仅大幅度的提高了制备的1-(2’-脱氧-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-β-D-呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶的纯度，还有效的解决了使用路易斯酸性催化剂，所造成的后处理乳化严重，环境污染大及不利于产业化生产的问题。实验结果表明，本发明制备的1-(2’-脱氧-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-β-D-呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶立体选择性好，纯度高，纯度高于98％，收率50％～60％，异构体小于0.5％。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的曲氟尿苷中间体的色谱图谱；
图2为本发明实施例1制备的曲氟尿苷的HPLC图谱；
图3为曲氟尿苷含量测定用HPLC系统适用性谱图；
图4为本发明实施例1制备的曲氟尿苷的核磁氢谱图；
图5为本发明实施例1制备的曲氟尿苷的核磁碳谱；
图6为本发明实施例1制备的曲氟尿苷的质谱图谱。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为了进一步说明本发明的特征和优点，而不是对发明权利要求的限制。
本发明所有原料，对其来源没有特别限制，在市场上购买的或按照本领域技术人员熟知的常规方法制备的即可。
本发明所有原料，对其纯度没有特别限制，本发明优选采用分析纯。
本发明提供了一种曲氟尿苷中间体的制备方法，包括以下步骤：
A)在酸性树脂催化剂的作用下，将1-氯-2-脱氧-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖与5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶进行缩合反应后，得到曲氟尿苷中间体。
所述酸性树脂优选为Amberjet 1500H阳离子树脂、Dowex 50W-X2树脂和强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂中的一种或多种，更优选为Amberjet 1500H阳离子树脂、Dowex50W-X2树脂或强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂，最优选为Dowex 50W-X2树脂；所述1-氯-2-脱氧-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖与酸性树脂催化剂的质量比优选为1：(0.008～0.02)，更优选为1：(0.01～0.018)，更优选为1：(0.012～0.016)，最优选为1：(0.013～0.015)；所述1-氯-2-脱氧-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖与5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶的质量比优选为1：(0.8～1.5)，更优选为1：(0.9～1.4)，更优选为1：(1.0～1.3)，最优选为1：(1.1～1.2)。
本发明对所述缩合反应的条件没有特别限制，以本领域技术人员熟知的类似的缩合反应条件即可，本发明为提高缩合反应产物的纯度和收率，所述缩合反应的温度优选为10～45℃，更优选为15～40℃，更优选为20～35℃，最优选为25～30℃；所述缩合反应的时间优选为8～24小时，更优选为10～20小时，更优选为12～18小时，最优选为14～16小时。本发明对所述缩合反应的其他条件没有特别限制，以本领域技术人员熟知的类似的缩合反应条件即可，本发明优选为反应时进行搅拌。本发明对所述缩合反应的设备没有特别限制，以本领域技术人员熟知的反应设备即可，本发明优选为反应瓶，更优选为搪瓷玻璃反应瓶。
本发明对上述缩合反应的具体步骤没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际生产情况以及产品的要求进行选择和调整，本发明为提高缩合反应产物的纯度和收率，具体优选按照以下步骤进行，
A1)将5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶、酸性树脂催化剂和有机溶剂进行混合后，得到混合液；
A2)1-氯-2-脱氧-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖加入上述步骤得到的混合液中进行缩合反应，得到曲氟尿苷中间体。
本发明首先将5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶、酸性树脂催化剂和有机溶剂进行混合后，得到混合液。所述有机溶剂优选为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃和1,2-二氯甲烷中的一种或多种，更优选为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或1,2-二氯甲烷，更优选为二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯甲烷，最优选为二氯甲烷或三氯甲烷。本发明对所述有机溶剂加入量没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际生产情况以及具体反应情况进行选择和调整，本发明为提高混合的均匀度，保证后期缩合反应的产率和收率，所述5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶与所述有机溶剂的质量比优选为1：(15～25)，更优选为1：(17～23)，最优选为1：(19～21)。本发明对所述混合的条件没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际生产情况以及产品的要求进行选择和调整，本发明为提高混合的均匀度，所述混合的温度优选为10℃～45℃，更优选为20～35℃，最优选为25～30℃；所述混合的时间优选为5～30min，更优选为10～25min，最优选为15～20min或固体反应物基本溶解。本发明对所述混合的方式没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际生产情况以及产品的要求进行选择，本发明优选为搅拌混合。本发明对所述混合的设备没有特别限制，以本领域技术人员熟知的混合设备即可，本发明优选为反应瓶，更优选为搪瓷玻璃反应瓶。
本发明然后将1-氯-2-脱氧-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖加入上述步骤得到的混合液中进行缩合反应后，得到曲氟尿苷中间体。
本发明对所述缩合反应后的后处理过程没有特别限制，以本领域技术人员熟知的类似的反应的后处理过程即可，本发明为提高曲氟尿苷中间体的纯度和收率，优选包括过滤、干燥和结晶等过程，具体过程更优选为，反应完毕后，向上述反应体系中加入盐酸后搅拌，再向体系中补加水后再搅拌分液；有机相加入饱和食盐水洗涤一次后，加入无水硫酸钠干燥后，过滤掉有机溶剂后再减压浓缩，得到粘稠物；再向粘稠物中加入无水乙醇-正己烷混合溶液搅拌后过滤，得到的固体再加入无水乙醇升温至75～85℃，待固体全部溶解，再降温搅拌析晶，降至20～25℃后进行过滤，所得到的固体鼓风干燥过夜后，得到曲氟尿苷中间体，1-(2’-脱氧-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-β-D-呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶。
本发明对所述原料中5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶的来源没有特别限制，以本领域技术人员熟知的来源即可，可以选自市售也可以按照常规方法进行制备，本发明为保证整体制备工艺的完整性，优选由5-三氟甲基尿嘧啶、六甲基二硅氮烷与三甲基氯硅烷进行反应后得到；所述5-三氟甲基尿嘧啶、六甲基二硅氮烷与三甲基氯硅烷的质量比优选为1：(3～7)：(0.01～1)，更优选为1：(3.5～6.5)：(0.02～0.5)，更优选为1：(4～6)：(0.02～0.1)，更优选为1：(4～6)：(0.02～0.04)，最优选为1：(4.5～5.5)：(0.025～0.035)；所述反应温度优选为100～120℃，更优选为105～115℃，最优选为108～112℃；所述反应时间优选为2～5小时，更优选为2.5～4.5小时，最优选为3～4小时。
本发明对上述反应的具体过程没有限制，以本领域技术人员熟知的类似的反应过程即可，本发明具体过程优选为，先将5-三氟甲基尿嘧啶与六甲基二硅氮烷(HMDS)进行混合，再滴入三甲基氯硅烷(TMSCl)进行反应，反应完成后，在温度为130～140℃，真空度为0.090～0.095mpa的条件下进行减压蒸馏，收集稳定馏分的产品，得到5-三氟甲基-2,4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶。
本发明对所述原料中1-氯-2-脱氧-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖的来源没有特别限制，以本领域技术人员熟知的来源即可，可以选自市售也可以按照常规方法进行制备，本发明优选自市售或由2-脱氧-D-核糖分别经甲基化、对氯苯甲酰基化和氯代后得到。
本发明还提供了一种曲氟尿苷的制备方法，包括以下步骤：
1)将上述技术方案中任意一项制备的曲氟尿苷中间体和甲醇钠在溶剂中进行脱保护反应后，得到曲氟尿苷。
所述曲氟尿苷中间体和甲醇钠的质量比优选为1：(0.09～0.3)，更优选为1：(0.09～0.2)，最优选为1：(0.09～0.11)；所述脱保护反应的温度优选为10～45℃，更优选为10～40℃，更优选为10～35℃，最优选为10～25℃；所述脱保护反应的时间优选为2～5小时，更优选为2.5～4.5小时，最优选为3～4小时。本发明对所述溶剂没有特别限制，以本领域技术人员熟知的用于脱保护反应的溶剂即可，本发明优选为有机溶剂，更优选为与甲醇钠配伍使用的有机溶剂，最优选为甲醇。本发明对所述溶剂加入量没有特别限制，本领域技术人员可以根据实际生产情况以及具体反应情况进行选择和调整。本发明对所述脱保护反应的其他条件没有特别限制，以本领域技术人员熟知的脱保护反应的条件即可。
本发明对上述反应的具体过程没有限制，以本领域技术人员熟知的类似脱保护反应的过程即可，本发明具体过程优选为，先将甲醇钠与无水甲醇混合后，降温至10℃～15℃，再加入上述技术方案中任意一项制备的1-(2’-脱氧-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-β-D-呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶，在10～15℃下搅拌2～4小时后，得到反应产物曲氟尿苷。
本发明对所述脱保护反应后的后处理过程没有特别限制，以本领域技术人员熟知的类似的反应的后处理过程即可，本发明为提高曲氟尿苷的纯度和收率，优选包括浓缩和过滤等过程，具体过程更优选为，脱保护反应完毕后，降温至10～15℃下，向上述反应体系中加入氯化氢的甲醇溶液，调节pH值至6～7。滤液减压浓缩后，加入氯仿并搅拌，再进行过滤后，将滤后的滤饼加入丙酮搅拌并过滤，最后滤液浓缩，得到类白色固体。
将上述步骤得到类白色固体加入丙酮溶解后，向混合体系中加入二氯甲烷，在室温下进行搅拌并过滤，再将滤饼用二氯甲烷进行洗涤，最后在鼓风干燥后，得到曲氟尿苷。
本发明经过上述步骤制备得到了曲氟尿苷中间体和曲氟尿苷，
本发明从产品质量可控性、原料易得程度和工艺路线步骤三方面考虑，通过调整起始物料，以5-三氟甲基尿嘧啶和1-氯-2-脱氧-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖为原料，经硅基保护、缩合工艺制得曲氟尿苷关键中间体(1-(2’-脱氧-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-β-D-呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶)，并进而制备得到了曲氟尿苷。本发明在保证产品质量可控的前提下，大大缩短工艺步骤，尤其是改进了缩合工艺，利用非均相催化的技术，采用酸性树脂作为催化剂，替代了传统的路易斯酸催化剂，催化效率高，条件温和，不仅大幅度的提高了制备的1-(2’-脱氧-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-β-D-呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶的纯度，还有效的解决了使用路易斯酸性催化剂，所造成的后处理乳化严重，环境污染大及不利于产业化生产的问题。尤其需要指出的是，本发明在后处理的萃取过程中，不存在乳化现象，不需要进行90～120min的静置破乳，有效的节省了生产时间，节约了生产成本。
实验结果表明，本发明制备的1-(2’-脱氧-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-β-D-呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶立体选择性好，纯度高，纯度高于98％，收率为50％～60％，异构体小于0.5％，本发明制备的曲氟尿苷的纯度高于99.850％，总收率为37％～43％。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明曲氟尿苷中间体及曲氟尿苷的制备方法进行详细说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
实施例1
1、制备5-三氟甲基-2,4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶
称取2.40kg的5-三氟甲基尿嘧啶加入50L的反应瓶中，加入14.8L的HMDS，滴入60ml的TMSCl，在110℃的温度下反应3h。减压蒸馏，收集稳定馏分(130℃，真空度：0.090mpa)的产品，得到3.66kg的5-三氟甲基-2,4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶，计算反应收率为85.0％。
2、制备1-(2’-脱氧-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-β-D-呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶
将3.66g上述步骤制备的5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶，36.6mg的Dowex 50W-X2树脂和50mL氯仿加入100mL搪瓷反应瓶中，在25℃的温度下搅拌10min，待固体基本溶解后，向混合体系中加入3.72g的1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖，再搅拌12h，过滤。
反应完毕后再向体系中加入20mL浓度为1mol/L的盐酸，搅拌15min，再次向体系中补加20mL的水，搅拌15min后，分液。往有机相中加入10mL饱和食盐水洗涤一次后，加入2g无水硫酸钠干燥，过滤，再对有机溶剂减压浓缩，所得粘稠物加入无水乙醇(12mL)-正己烷(30mL)混合溶液搅拌，过滤后得到的固体转移至100mL玻璃反应瓶中，加入60mL的无水乙醇升温至85℃，待固体全部溶解后，进行降温搅拌析晶，降至20℃后过滤。过滤得到的固体在50℃条件下鼓风干燥过夜，最后得2.70g的曲氟尿苷中间体1-(2’-脱氧-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-β-D-呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶。
对上述步骤制备的曲氟尿苷中间体进行色谱分析，参见图1，图1为本发明实施例1制备的曲氟尿苷中间体的色谱图谱，由图1经过计算可知，具体计算结果参见表1，表1为本发明实施例1制备的曲氟尿苷中间体的色谱峰结果。
表1本发明实施例1制备的曲氟尿苷中间体的色谱峰结果
由表1可知，本发明制备的曲氟尿苷中间体的纯度为99.505％，再经过计算后得到反应收率为54.4％。
3、制备曲氟尿苷
称取169.50mg甲醇钠加入到18mL的无水甲醇中，降温至10℃～15℃，加入上述方法制备的1.80g的曲氟尿苷中间体，在温度为15℃的条件下保温搅拌3小时后，反应完毕。
然后在15℃的条件下，向体系中加入氯化氢的甲醇溶液，调节pH值至6，再将滤液减压浓缩后，加入6mL的氯仿，搅拌30min后过滤，滤饼加入6mL的丙酮再次进行搅拌过滤，最后对滤液浓缩后得到类白色固体。
将得到的类白色固体加入1.6mL丙酮溶解，再向上述混合体系中加入10mL二氯甲烷，在室温下搅拌2h后过滤，所得到的滤饼用二氯甲烷洗涤后，再用在40℃的条件下，鼓风干燥得745.81mg的曲氟尿苷。
对上述步骤制备的曲氟尿苷进行高效液相色谱分析，参见图2，图2为本发明实施例1制备的曲氟尿苷的HPLC图谱，由图2经过计算可知，具体计算结果参见表2，表2为本发明实施例1制备的曲氟尿苷的色谱峰结果。
表2本发明实施例1制备的曲氟尿苷的色谱峰结果
由表2可知，本发明制备的曲氟尿苷的纯度为99.944％，再经过计算后得到反应收率为80.2％。
参见图3，图3为曲氟尿苷含量测定用HPLC系统适用性谱图。由图2和图3对比可知，曲氟尿苷异构体相对保留时间为RRT 1.05，图3中曲氟尿苷主峰后的小峰为曲氟尿苷异构体，而本发明图2中该位置并未出现峰值，这表明本发明实施例1中制备的曲氟尿苷中未检测出曲氟尿苷异构体。
对上述步骤制备的曲氟尿苷进行核磁氢谱、核磁碳谱以及质谱分析，参见图,4，图4为本发明实施例1制备的曲氟尿苷的核磁氢谱图；参见图5，图5为本发明实施例1制备的曲氟尿苷的核磁碳谱；参见图6，图6为本发明实施例1制备的曲氟尿苷的质谱图谱。由图4～图6可知，本发明实施例1制备化合物，其结构能够确证为曲氟尿苷。
实施例2
制备1-(2’-脱氧-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-β-D-呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶
将3.66g的5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶，36.6mg的Amberjet1500H阳离子树脂和50mL氯仿加入100mL搪瓷反应瓶中，在25℃的温度下搅拌10min，待固体溶解后，向混合体系中加入3.72g的1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖，再搅拌12h，过滤。
反应完毕后再向体系中加入20mL浓度为1mol/L的盐酸，搅拌15min，再次向体系中补加20mL的水，搅拌15min后，分液。往有机相中加入10mL饱和食盐水洗涤一次后，加入2g无水硫酸钠干燥，过滤，再对有机溶剂减压浓缩，所得粘稠物加入无水乙醇(12mL)-正己烷(30mL)混合溶液搅拌，过滤后得到的固体转移至100mL反应瓶中，加入60mL的无水乙醇升温至85℃，待固体全部溶解后，进行降温搅拌析晶，降至20℃后过滤。过滤得到的固体在50℃条件下鼓风干燥过夜，最后得2.54g的曲氟尿苷中间体1-(2’-脱氧-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-β-D-呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶。纯度为99.368％，经计算后得到反应收率为51.2％。
实施例3
制备1-(2’-脱氧-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-β-D-呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶
将3.66g的5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶，36.6mg的强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂和50mL氯仿加入100mL搪瓷反应瓶中，在25℃的温度下搅拌10min，待固体溶解后，向混合体系中加入3.72g的1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖，再搅拌12h，过滤。
反应完毕后再向体系中加入20mL浓度为1mol/L的盐酸，搅拌15min，再次向体系中补加20mL的水，搅拌15min后，分液。往有机相中加入10mL饱和食盐水洗涤一次后，加入2g无水硫酸钠干燥，过滤，再对有机溶剂减压浓缩，所得粘稠物加入无水乙醇(12mL)-正己烷(30mL)混合溶液搅拌，过滤后得到的固体转移至100mL反应瓶中，加入60mL的无水乙醇升温至85℃，待固体全部溶解后，进行降温搅拌析晶，降至20℃后过滤。过滤得到的固体在50℃条件下鼓风干燥过夜，最后得2.52g的曲氟尿苷中间体1-(2’-脱氧-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-β-D-呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶。纯度为99.410％，经计算后得到反应收率为50.9％。
比较例1
制备1-(2’-脱氧-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-β-D-呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶(采用路易斯酸)
将3.66g同等条件制备的5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶，36.6mg氟化铜和60mL氯仿加入100mL搪瓷反应瓶中，20℃～25℃搅拌10min。待固体溶解后，向体系中加入3.72g的1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖，20℃～25℃下搅拌8～12h。
反应完毕向体系中加入20mL的盐酸(1mol/L)，搅拌15min，再向体系中补加20mL的饮用水，搅拌15min，分液，萃取过程乳化现行严重。静置90分钟。有机相加入10mL饱和食盐水洗涤一次后，加入2g无水硫酸钠干燥。过滤，有机溶剂减压浓缩。所得粘稠物以无水乙醇(12mL)-正己烷(30mL)混合溶液搅拌，过滤。固体转移至100mL反应瓶中，加入60mL的无水乙醇升温至75～85℃，待固体全部溶解。降温搅拌析晶，降至20～25℃，过滤。所得固体，50℃鼓风干燥过夜。得1.80g的1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖，收率36.3％，纯度：75.4％。
将3.66g同等条件制备的5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶，36.6mg的氟化铜和60mL氯仿加入100mL搪瓷反应瓶中，在25℃的温度下搅拌10min，待固体溶解后，向混合体系中加入3.72g的1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖，再搅拌12h，过滤。
反应完毕后再向体系中加入20mL浓度为1mol/L的盐酸，搅拌15min，再次向体系中补加20mL的水，搅拌15min后，分液进行萃取，萃取过程中乳化现象严重，静置90分钟进行破乳。往有机相中加入10mL饱和食盐水洗涤一次后，加入2g无水硫酸钠干燥，过滤，再对有机溶剂减压浓缩，所得粘稠物加入无水乙醇(12mL)-正己烷(30mL)混合溶液搅拌，过滤后得到的固体转移至100mL反应瓶中，加入60mL的无水乙醇升温至85℃，待固体全部溶解后，进行降温搅拌析晶，降至20℃后过滤。过滤得到的固体在50℃条件下鼓风干燥过夜，最后得1.80g的曲氟尿苷中间体1-(2’-脱氧-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-β-D-呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶。
对上述步骤制备的曲氟尿苷中间体进行分析检测，检测结果表明，对比例1制备的曲氟尿苷中间体的纯度为75.4％，经计算后得到反应收率为36.3％。
以上对本发明所提供的一种曲氟尿苷中间体及曲氟尿苷的制备方法进行了详细介绍。本文中应用了具体的个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (3)

1.一种曲氟尿苷中间体的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备5-三氟甲基-2,4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶
称取2.40kg的5-三氟甲基尿嘧啶加入50L的反应瓶中，加入14.8L的HMDS，滴入60ml的TMSCl，在110℃的温度下反应3h；减压蒸馏，以130℃和真空度0.090mpa收集稳定馏分的产品，得到3.66kg的5-三氟甲基-2,4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶，计算反应收率为85.0％；
(2)制备1-(2’-脱氧-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-β-D-呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶
将3.66g上述步骤制备的5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶、36.6mg的Dowex 50W-X2树脂和50mL氯仿加入100mL搪瓷反应瓶中，在25℃的温度下搅拌10min，待固体溶解后，向混合体系中加入3.72g的1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖，再搅拌12h，过滤；
反应完毕后再向体系中加入20mL浓度为1mol/L的盐酸，搅拌15min，再次向体系中补加20mL的水，搅拌15min后，分液；往有机相中加入10mL饱和食盐水洗涤一次后，加入2g无水硫酸钠干燥，过滤，再对有机溶剂减压浓缩，所得粘稠物加入12mL无水乙醇和30mL正己烷混合溶液搅拌，过滤后得到的固体转移至100mL玻璃反应瓶中，加入60mL的无水乙醇升温至85℃，待固体全部溶解后，进行降温搅拌析晶，降至20℃后过滤；过滤得到的固体在50℃条件下鼓风干燥过夜，最后得2.70g的曲氟尿苷中间体1-(2’-脱氧-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-β-D-呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶。
2.一种曲氟尿苷中间体的制备方法，包括以下步骤：
将3.66g的5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶、36.6mg的Amberjet 1500H阳离子树脂和50mL氯仿加入100mL搪瓷反应瓶中，在25℃的温度下搅拌10min，待固体溶解后，向混合体系中加入3.72g的1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖，再搅拌12h，过滤；
反应完毕后再向体系中加入20mL浓度为1mol/L的盐酸，搅拌15min，再次向体系中补加20mL的水，搅拌15min后，分液；往有机相中加入10mL饱和食盐水洗涤一次后，加入2g无水硫酸钠干燥，过滤，再对有机溶剂减压浓缩，所得粘稠物加入12mL无水乙醇-30mL正己烷混合溶液搅拌，过滤后得到的固体转移至100mL反应瓶中，加入60mL的无水乙醇升温至85℃，待固体全部溶解后，进行降温搅拌析晶，降至20℃后过滤；过滤得到的固体在50℃条件下鼓风干燥过夜，最后得2.54g的曲氟尿苷中间体1-(2’-脱氧-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-β-D-呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶。
3.一种曲氟尿苷中间体的制备方法，包括以下步骤：
将3.66g的5-三氟甲基-2，4-双(三甲基甲硅烷氧基)嘧啶、36.6mg的强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂和50mL氯仿加入100mL搪瓷反应瓶中，在25℃的温度下搅拌10min，待固体溶解后，向混合体系中加入3.72g的1-氯-2-脱氧-3,5-二-O-对氯苯甲酰基-D-核糖，再搅拌12h，过滤；
反应完毕后再向体系中加入20mL浓度为1mol/L的盐酸，搅拌15min，再次向体系中补加20mL的水，搅拌15min后，分液；往有机相中加入10mL饱和食盐水洗涤一次后，加入2g无水硫酸钠干燥，过滤，再对有机溶剂减压浓缩，所得粘稠物加入12mL无水乙醇-30mL正己烷混合溶液搅拌，过滤后得到的固体转移至100mL反应瓶中，加入60mL的无水乙醇升温至85℃，待固体全部溶解后，进行降温搅拌析晶，降至20℃后过滤；过滤得到的固体在50℃条件下鼓风干燥过夜，最后得2.52g的曲氟尿苷中间体1-(2’-脱氧-3，5-二-O-对氯苯甲酰基-β-D-呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶。
CN201510817481.XA 2015-11-23 2015-11-23 一种曲氟尿苷中间体及曲氟尿苷的制备方法 Active CN105461772B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510817481.XA CN105461772B (zh) 2015-11-23 2015-11-23 一种曲氟尿苷中间体及曲氟尿苷的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510817481.XA CN105461772B (zh) 2015-11-23 2015-11-23 一种曲氟尿苷中间体及曲氟尿苷的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105461772A CN105461772A (zh) 2016-04-06
CN105461772B true CN105461772B (zh) 2018-01-12

Family

ID=55599979

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510817481.XA Active CN105461772B (zh) 2015-11-23 2015-11-23 一种曲氟尿苷中间体及曲氟尿苷的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105461772B (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105732732B (zh) * 2016-04-14 2018-04-06 四川理工学院 一种制备2‑脱氧‑d‑核糖的方法
CN106220699A (zh) * 2016-07-21 2016-12-14 嘉实（湖南）医药科技有限公司 高纯度曲氟尿苷的制备方法
WO2019124544A1 (ja) 2017-12-22 2019-06-27 大鵬薬品工業株式会社 トリフルリジン及び／又はチピラシル由来の類縁物質の検出方法
US10866219B2 (en) * 2017-12-22 2020-12-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for detecting trifluridine- and/or tipiracil-related substance
US10816517B2 (en) 2018-01-05 2020-10-27 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Method for detecting trifluridine-related substance by high-performance liquid chromatography
WO2019135405A1 (ja) 2018-01-05 2019-07-11 大鵬薬品工業株式会社 トリフルリジン由来の類縁物質の検出方法
CN110007010A (zh) * 2018-01-05 2019-07-12 大鹏药品工业株式会社 源自曲氟尿苷的类似物质的检测方法
EP3828192B1 (en) * 2018-07-24 2023-12-13 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Method for preparing trifluridine
CN111217867B (zh) * 2020-02-18 2024-03-22 福建瑞博奥科技有限公司 一种制备曲氟尿苷的方法
CN112362791B (zh) * 2020-12-10 2023-06-06 国药一心制药有限公司 一种曲氟尿苷与其异构体的hplc分离方法
CN112979721B (zh) * 2021-03-29 2023-05-09 江苏集萃分子工程研究院有限公司 一种高纯度抗肿瘤药曲氟胞苷的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1366530A (zh) * 2000-02-10 2002-08-28 三井化学株式会社 三氟胸苷衍生物的制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1366530A (zh) * 2000-02-10 2002-08-28 三井化学株式会社 三氟胸苷衍生物的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"The synthesis of 2"-deoxy-5-(trifluoromethyl)uridine utilizing a coupling reaction";Hiroshi Kawakami, et al.;《Heterocycles》;19901231;第31卷(第3期);569-574 *
"强酸离子交换树脂催化剂在有机合成中的应用";黄文强;《离子交换与吸附》;19911231;第7卷(第2期);147-156 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105461772A (zh) 2016-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105461772B (zh) 一种曲氟尿苷中间体及曲氟尿苷的制备方法
JP5001949B2 (ja) 陰イオン交換置換クロマトグラフィー方法および陰イオン交換置換クロマトグラフィー方法における置換剤化合物として用いられる陰イオン性有機化合物
CN111440176B (zh) 金属配合物促进的瑞德西韦中间体的合成方法
CN104558079B (zh) 一种高纯度索氟布韦化合物及有关物质的制备方法
CN106749447B (zh) 一种盐酸表柔比星中间体化合物
CN106749446B (zh) 一种盐酸表柔比星中间体化合物ⅴ
CN104045669B (zh) 一种适合工业化生产的化学合成红景天苷的分离方法
CN102603820B (zh) 一种4,6-二苄基2,3-不饱和糖苷的制备方法
CN104447934B (zh) 一种醋酸阿比特龙的纯化方法
CN102947312B (zh) 生产啶南平衍生物的方法
CN104744540A (zh) 一种制备瑞加德松的方法
CN111253448A (zh) 一种β-烟酰胺单核苷酸的制备方法和纯化方法
CN110078695A (zh) 一种槲皮素衍生物及其制备方法
CN102690311B (zh) 一种胞嘧啶核苷的制备方法
CN103833714A (zh) 木犀草素、木犀草苷、木犀草素芸香糖苷半合成的方法
CN107043362B (zh) 一种盐酸表柔比星中间体化合物ⅳ
CN105983392A (zh) 基于三阳离子液体的液相色谱固定相及其制备方法和应用
CN109942663B (zh) 利用双相酸水解制备环黄芪醇的方法
CN106432388A (zh) (2’r) ‑2’‑脱氧‑2’‑氟‑ 2’‑甲基脲苷的制备方法
CN103880901A (zh) 一种克拉霉素中间甲化物的制备方法
CN106977543A (zh) 改进的索非布韦中间体的制备工艺
CN109942490A (zh) 一种米库氯铵的对照品及其制备方法
CN101293889B (zh) 水溶性青蒿素衍生物及其制备方法
CN108822171B (zh) 一类蒽醌并三氮唑抗生素核苷类似物、合成方法及其在制备抗肿瘤或抗病毒药物中的应用
CN108424432B (zh) 一种3’-氧-甲氧乙基核苷的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant