CN110078695A - 一种槲皮素衍生物及其制备方法 - Google Patents
一种槲皮素衍生物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110078695A CN110078695A CN201910315123.7A CN201910315123A CN110078695A CN 110078695 A CN110078695 A CN 110078695A CN 201910315123 A CN201910315123 A CN 201910315123A CN 110078695 A CN110078695 A CN 110078695A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- quercetin
- preparation
- compound
- quercetin derivative
- catalyst
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000003244 quercetin derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 claims abstract description 30
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 18
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- -1 3,4- bis- (benzyloxy) phenyl Chemical group 0.000 claims description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 10
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N dodecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCC(Cl)=O NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 claims description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- LUJAXSNNYBCFEE-UHFFFAOYSA-N Quercetin 3,7-dimethyl ether Natural products C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2OC)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 LUJAXSNNYBCFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PUTDIROJWHRSJW-UHFFFAOYSA-N Quercitrin Natural products CC1OC(Oc2cc(cc(O)c2O)C3=CC(=O)c4c(O)cc(O)cc4O3)C(O)C(O)C1O PUTDIROJWHRSJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OXGUCUVFOIWWQJ-XIMSSLRFSA-N acanthophorin B Natural products O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1OC1=C(C=2C=C(O)C(O)=CC=2)OC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O OXGUCUVFOIWWQJ-XIMSSLRFSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 3
- OEKUVLQNKPXSOY-UHFFFAOYSA-N quercetin 3-O-beta-D-glucopyranosyl(1->3)-alpha-L-rhamnopyranosyl(1->6)-beta-d-galactopyranoside Natural products OC1C(O)C(C(O)C)OC1OC1=C(C=2C=C(O)C(O)=CC=2)OC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O OEKUVLQNKPXSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QPHXPNUXTNHJOF-UHFFFAOYSA-N quercetin-7-O-beta-L-rhamnopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(O)=C(C=3C=C(O)C(O)=CC=3)OC2=C1 QPHXPNUXTNHJOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OXGUCUVFOIWWQJ-HQBVPOQASA-N quercitrin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1OC1=C(C=2C=C(O)C(O)=CC=2)OC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O OXGUCUVFOIWWQJ-HQBVPOQASA-N 0.000 claims description 3
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- XHEFDIBZLJXQHF-UHFFFAOYSA-N fisetin Chemical group C=1C(O)=CC=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 XHEFDIBZLJXQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001480055 Quercus mongolica Species 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 abstract 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- ZZYLCDXPJISRAD-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydroxychromen-4-one Chemical compound O1C=C(O)C(=O)C=2C1=CC(O)=CC=2 ZZYLCDXPJISRAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种槲皮素衍生物及其制备方法，属于医药合成领域，本发明是为了解决现有技术中槲皮素水溶性差、生物利用率低等不足，而提供一种槲皮素衍生物，所得的槲皮素衍生物的脂溶性远远好于槲皮素，生物利用度有较大的提高，可用于治疗心脑血管疾病、抗癌及防癌。本发明的另一目的是提供合成该槲皮素衍生物的方法，采用槲皮素保护羟基、再进行取代反应和氢化反应制备槲皮素衍生物，得到了高纯度的槲皮素衍生物，本发明对天然槲皮素进行化学修饰，通过在5‑OH羟基位发生取代反应，有利于提高其水溶性和脂溶性，改善生物利用度，该方法原理简单，产品收率高，产品收率为37％‑57％，纯度达到96％‑98％，Rf＝0.2～0.5。
Description
技术领域
本发明属于医药合成领域，涉及一种治疗高血压、心肌缺血和癌症等疾病的前药的合成方法，具体为一种槲皮素衍生物及其制备方法。
背景技术
槲皮素及其衍生物很多是天然产物，一般以糖苷的形式存在于植物中。槲皮素及其糖苷类有广泛的药理和生理活性，尤其近年来，研究发现槲皮素在抗心律失常、抗血小板聚集、抗氧化和清除氧自由基，治疗心脑血管疾病、抗癌及防癌等方面有独特的作用，而且还具有抗多种病毒的作用，备受国内外学者的关注。
槲皮素(Quercetin)，又称栎精、槲皮素黄，化学名为3,5,7,3',4'-五羟基黄酮，是一种天然的黄酮化合物。其化学结构式为：
槲皮素分子中含有以下结构片段，3-OH、4-C＝O，5-OH、7-OH以及3'-OH、4'-OH，因羰基氧和五个羟基氧都能提供孤电子对，具有一定的配位能力。
槲皮素的分子结构为平面型，分子堆砌紧密，分子间引力大，不易被溶剂或溶质分散，因而，槲皮素的水溶性较差，进入体内迅速被吸收代谢而失活，具有强烈的首过效应，生物利用度较低，使槲皮素的临床应用受到极大的限制。因此，以槲皮素为原料，通过对其结构的修饰，提高化合物的水溶性和脂溶性，以使其获得更高的活性，有利于治疗疾病。
发明内容
本发明是为了解决现有技术中槲皮素水溶性差、生物利用率低等不足，而提供一种槲皮素衍生物，所得的槲皮素衍生物的脂溶性远远好于槲皮素，生物利用度有较大的提高，可用于治疗心脑血管疾病、抗癌及防癌。
本发明的另一目的是提供合成该槲皮素衍生物的方法，得到了高纯度的槲皮素衍生物，本发明对天然槲皮素进行化学修饰，通过在5-OH羟基位发生取代反应，有利于提高其水溶性和脂溶性，改善生物利用度，该方法原理简单，产品收率高。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种槲皮素衍生物的制备方法，采用槲皮素保护羟基、再进行取代反应和氢化反应制备槲皮素衍生物，所述方法包括如下步骤：
S1、在溶剂中加入槲皮素和苄氯，混合均匀后再加入适量的催化剂，室温反应8～10h，反应结束后用乙酸乙酯萃取，取萃取后的有机层旋干，得化合物A；
S2、在溶剂中加入化合物A和十二酰氯，混合均匀后再加入适量催化剂，在60℃的温度下反应6～8h，向反应液中加入纯净水，用乙酸乙酯萃取，萃取后的有机层依次干燥、抽滤、旋干，得化合物B；
S3、在溶剂中加入化合物B和适量催化剂，在氢气流下反应6～8h，然后将反应混合物在硅藻土上过滤并用DMF溶剂洗脱，得到的滤液依次经真空浓缩、纯化、制备液相后即得槲皮素衍生物。
产品收率为37％～57％，纯度达到96％～98％，Rf＝0.2～0.5。
应当注意的是，本发明所得的产物在强酸条件下会分解，若在用酸调节pH的过程中，滴加过量，反应液颜色会编澄澈，产物分解。
其反应式为：
作为优选，步骤S1中所述槲皮素、苄氯和催化剂的摩尔比为1:1.25:0.3～1:4:5。
作为优选，所述化合物A为3,7-双(苄氧基)-2-(3,4-双(苄氧基)苯基)-5-羟基-4H-吡喃-4-酮，步骤S2中所述化合物A、十二酰氯和催化剂的摩尔比为1:1:0.5～1:3:2。所述化合物A的结构式为：
作为优选，所述化合物B为3,7-双(苄氧基)-2-(3,4-双(苄氧基)苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-5-基十二烷酸酯，步骤S3中所述化合物B和催化剂的摩尔比为1:0.5～1:4。所述化合物B的结构式为：
作为优选，步骤S3中所述纯化操作采用硅胶柱层析法，所述硅胶柱层析法中的洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯混合液或二氯甲烷/甲醇混合液，所述石油醚/乙酸乙酯混合液中的所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1～4:1，所述二氯甲烷/甲醇混合液中的所述二氯甲烷和甲醇的体积比为10:1～4:1。
作为优选，步骤S3中所述制备液相的流动相为乙腈和纯净水，流速为3～5mL/s，述乙腈和纯净水的体积比为2:1～4:1。
作为优选，所述溶剂为无水二甲基亚砜、N’N-二甲基甲酰胺、无水四氢呋喃、吡啶或甲苯，步骤S1和S2中的所述催化剂为碳酸钾或碳酸钠，步骤S3中的所述催化剂为碘化钾、4-二甲氨基吡啶或10％钯碳
作为优选，所述槲皮素的纯度为95％，所述十二酰氯的纯度为95％。
作为优选，步骤S2中干燥操作的吸水剂为无水硫酸钠或/和无水硫酸镁，所述无水硫酸钠为颗粒状，无水硫酸镁为粉末状。
本发明还公开了该合成方法制备的槲皮素衍生物，所述槲皮素衍生物为所述槲皮素衍生物为2-(3,4-二羟基苯基)-3,7-二羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-5-基十二烷酸酯，该化合物可用于降血压、保护心肌缺血和癌症等方面的治疗，其结构式为：
本发明的有益效果是：
本发明提供的槲皮素衍生物水溶性和脂溶性明显优于槲皮素，可获得更高的活性，生物利用度有较大的提高，可用于降血压、保护心肌缺血和癌症等方面的治疗；本发明提供的合成方法简单易行，产品收率高，具有广泛的应用前景。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明的技术方案进一步阐述说明。
实施例1：
一种槲皮素衍生物的制备方法包括如下步骤：
步骤一：化合物A的制备
在100mL三口烧瓶中加入20mL DMF，然后加入槲皮素604mg，将1308mg碳酸钾和550μL氯化苄加到反应液中，全程氮气保护，在室温下搅拌8小时，加入30mL乙酸乙酯和10ml纯净水，萃取，分液，水层继续用30mL乙酸乙酯萃取2次，合并萃取得到的有机层抽滤、旋干、200-300目硅胶柱层析纯化，得化合物A，即3,7-双(苄氧基)-2-(3,4-双(苄氧基)苯基)-5-羟基-4H-吡喃-4-酮；
步骤二：化合物B的制备
将500mg化合物A溶解在20mL DMF中，将600μL十二酰氯和300mg碳酸钠加入到反应液中，全程氮气保护，在60℃下条件下搅拌7小时，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤，将有机相用无水硫酸镁干燥、抽滤、旋干、200-300目硅胶柱层析纯化，得化合物B，即3,7-双(苄氧基)-2-(3,4-双(苄氧基)苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-5-基十二烷酸酯；
步骤三：槲皮素衍生物的制备
在50mL三口烧瓶中将化合物B溶解在20mL DMF，然后加入10％钯碳催化剂8mg，在氢气流下反应7h，反应结束后将反应混合物在硅藻土上过滤并用DMF洗脱，滤液经真空浓缩、过200-300目硅胶柱纯化和制备液相后得到得槲皮素衍生物，即2-(3,4-二羟基苯基)-3,7-二羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-5-基十二烷酸酯，产品收率45％，纯度达98％，Rf＝0.422。
实施例2：
一种槲皮素衍生物的制备方法包括如下步骤：
步骤一：化合物A的制备
在100mL三口烧瓶中加入20mL DMF，然后加入槲皮素604mg，将986mg碳酸钾和550μL氯化苄加到反应液中，全程氮气保护，在室温下搅拌10小时，加入30mL乙酸乙酯和10ml纯净水，萃取，分液，水层继续用30mL乙酸乙酯萃取2次，合并萃取得到的有机层抽滤、旋干、200-300目硅胶柱层析纯化，得化合物A，即3,7-双(苄氧基)-2-(3,4-双(苄氧基)苯基)-5-羟基-4H-吡喃-4-酮；
步骤二：化合物B的制备
将500mg化合物A溶解在20mL DMF中，将600μL十二酰氯和300mg碳酸钠加入到反应液中，全程氮气保护，在60℃下条件下搅拌7小时，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤，将有机相用无水硫酸钠干燥、抽滤、旋干、200-300目硅胶柱层析纯化，得化合物B，即3,7-双(苄氧基)-2-(3,4-双(苄氧基)苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-5-基十二烷酸酯；
步骤三：槲皮素衍生物的制备
在50mL三口烧瓶中将化合物B溶解在20mL DMF，然后加入10％钯碳催化剂8mg，在氢气流下反应6h，反应结束后将反应混合物在硅藻土上过滤并用DMF洗脱，滤液经真空浓缩、过200-300目硅胶柱纯化和制备液相后得到得槲皮素衍生物，即2-(3,4-二羟基苯基)-3,7-二羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-5-基十二烷酸酯，产品收率37％，纯度达97％，Rf＝0.50。
实施例3：
一种槲皮素衍生物的制备方法包括如下步骤：
步骤一：化合物A的制备
在100mL三口烧瓶中加入20mL THF，然后加入槲皮素604mg，将580mgDMAP和550μL氯化苄加到反应液中，全程氮气保护，在室温下搅拌10小时，加入30mL乙酸乙酯和10ml纯净水，萃取，分液，水层继续用30mL乙酸乙酯萃取2次，合并萃取得到的有机层抽滤、旋干、200-300目硅胶柱层析纯化，得化合物A，即3,7-双(苄氧基)-2-(3,4-双(苄氧基)苯基)-5-羟基-4H-吡喃-4-酮；
步骤二：化合物B的制备
将500mg化合物A溶解在20mL THF中，将600μL十二酰氯和300mgDMAP加入到反应液中，全程氮气保护，在60℃下条件下搅拌6小时，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤，将有机相用无水硫酸钠干燥、抽滤、旋干、200-300目硅胶柱层析纯化，得化合物B，即3,7-双(苄氧基)-2-(3,4-双(苄氧基)苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-5-基十二烷酸酯；
步骤三：槲皮素衍生物的制备
在50mL三口烧瓶中将化合物B溶解在20mL DMF，然后加入10％钯碳催化剂8mg，在氢气流下反应6h，反应结束后将反应混合物在硅藻土上过滤并用DMF洗脱，滤液经真空浓缩、过200-300目硅胶柱纯化和制备液相后得到得槲皮素衍生物，即2-(3,4-二羟基苯基)-3,7-二羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-5-基十二烷酸酯，产品收率57％，纯度达97％，Rf＝0.482。
以上所述的实施例只是本发明的较佳方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其他的变体及改型。
Claims (10)
1.一种槲皮素衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
S1、在溶剂中加入槲皮素和苄氯，混合均匀后再加入适量的催化剂，室温反应8～10h，反应结束后用乙酸乙酯萃取，取萃取后的有机层抽滤、旋干，得化合物A；
S2、在溶剂中加入化合物A和十二酰氯，混合均匀后再加入适量催化剂，在60℃的温度下反应6～8h，向反应液中加入纯净水，用乙酸乙酯萃取，萃取后的有机层依次干燥、抽滤、旋干，得化合物B；
S3、在溶剂中加入化合物B和适量催化剂，在氢气流下反应6～8h，然后将反应混合物在硅藻土上过滤并用DMF溶剂洗脱，得到的滤液依次经真空浓缩、纯化、制备液相后即得槲皮素衍生物。
2.根据权利要求1所述的槲皮素衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述槲皮素、苄氯和催化剂的摩尔比为1:1.25:0.3～1:4:5。
3.根据权利要求1所述的槲皮素衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物A为3,7-双(苄氧基)-2-(3,4-双(苄氧基)苯基)-5-羟基-4H-吡喃-4-酮，步骤S2中所述化合物A、十二酰氯和催化剂的摩尔比为1:1:0.5～1:3:2。
4.根据权利要求1所述的槲皮素衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物B为3,7-双(苄氧基)-2-(3,4-双(苄氧基)苯基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-5-基十二烷酸酯，步骤S3中所述化合物B和催化剂的摩尔比为1:0.5～1:4。
5.根据权利要求1所述的槲皮素衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述纯化操作采用硅胶柱层析法，所述硅胶柱层析法中的洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯混合液或二氯甲烷/甲醇混合液，所述石油醚/乙酸乙酯混合液中的所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为10:1～4:1，所述二氯甲烷/甲醇混合液中的所述二氯甲烷和甲醇的体积比为10:1～4:1。
6.根据权利要求1所述的槲皮素衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述制备液相的流动相为乙腈和纯净水，流速为3～5mL/s，述乙腈和纯净水的体积比为2:1～4:1。
7.根据权利要求1所述的槲皮素衍生物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为无水二甲基亚砜、N’N-二甲基甲酰胺、无水四氢呋喃、吡啶或甲苯，步骤S1和S2中的所述催化剂为碳酸钾或碳酸钠，步骤S3中的所述催化剂为碘化钾、4-二甲氨基吡啶或10％钯碳。
8.根据权利要求1所述的槲皮素衍生物的制备方法，其特征在于，所述槲皮素的纯度为95％，所述十二酰氯的纯度为95％。
9.根据权利要求1所述的槲皮素衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S2中干燥操作的吸水剂为无水硫酸钠或/和无水硫酸镁。
10.一种权利要求1～9任意一项所述的方法制备的槲皮素衍生物，其特征在于，所述槲皮素衍生物为2-(3,4-二羟基苯基)-3,7-二羟基-4-氧代-4H-苯并吡喃-5-基十二烷酸酯，其结构式为：
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910315123.7A CN110078695B (zh) | 2019-04-18 | 2019-04-18 | 一种槲皮素衍生物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910315123.7A CN110078695B (zh) | 2019-04-18 | 2019-04-18 | 一种槲皮素衍生物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110078695A true CN110078695A (zh) | 2019-08-02 |
| CN110078695B CN110078695B (zh) | 2021-06-22 |
Family
ID=67415682
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910315123.7A Expired - Fee Related CN110078695B (zh) | 2019-04-18 | 2019-04-18 | 一种槲皮素衍生物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN110078695B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111995607A (zh) * | 2020-08-31 | 2020-11-27 | 厦门一三九生物科技有限公司 | 一种抗病毒苯基硒化物的制备方法 |
| CN111995606A (zh) * | 2020-08-31 | 2020-11-27 | 厦门一三九生物科技有限公司 | 一种7-甲基酮衍生物的制备方法 |
| CN113005156A (zh) * | 2021-03-03 | 2021-06-22 | 青岛大学附属医院 | 一种酶催化制备聚槲皮素的方法及聚槲皮素的应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101250176A (zh) * | 2008-03-07 | 2008-08-27 | 九江学院 | 一种黄酮醇磺酸酯衍生物及其合成方法 |
| CN101591319A (zh) * | 2009-06-22 | 2009-12-02 | 复旦大学 | 黄酮类衍生物及其在制备药物组合物中的用途 |
| CN103467426A (zh) * | 2013-09-27 | 2013-12-25 | 大连医科大学 | 槲皮素烃基化衍生物及其制备方法与应用 |
| CN103709131A (zh) * | 2013-12-31 | 2014-04-09 | 南昌大学 | 槲皮素衍生物及其合成方法 |
| CN105503804A (zh) * | 2016-01-29 | 2016-04-20 | 温州芳植生物科技有限公司 | 槲皮素-3-o-乙酸酯的合成及在抗肿瘤方面的应用 |
-
2019
- 2019-04-18 CN CN201910315123.7A patent/CN110078695B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101250176A (zh) * | 2008-03-07 | 2008-08-27 | 九江学院 | 一种黄酮醇磺酸酯衍生物及其合成方法 |
| CN101591319A (zh) * | 2009-06-22 | 2009-12-02 | 复旦大学 | 黄酮类衍生物及其在制备药物组合物中的用途 |
| CN103467426A (zh) * | 2013-09-27 | 2013-12-25 | 大连医科大学 | 槲皮素烃基化衍生物及其制备方法与应用 |
| CN103709131A (zh) * | 2013-12-31 | 2014-04-09 | 南昌大学 | 槲皮素衍生物及其合成方法 |
| CN105503804A (zh) * | 2016-01-29 | 2016-04-20 | 温州芳植生物科技有限公司 | 槲皮素-3-o-乙酸酯的合成及在抗肿瘤方面的应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| FRANCESCA MAININI等: ""Synthesis, Molecular Characterization and PreliminaryAntioxidant Activity Evaluation of Quercetin Fatty Esters"", 《J AM OIL CHEM SOC》 * |
| 彭游 等: ""槲皮素苯磺酸酯前药的设计与合成"", 《化学研究与应用》 * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111995607A (zh) * | 2020-08-31 | 2020-11-27 | 厦门一三九生物科技有限公司 | 一种抗病毒苯基硒化物的制备方法 |
| CN111995606A (zh) * | 2020-08-31 | 2020-11-27 | 厦门一三九生物科技有限公司 | 一种7-甲基酮衍生物的制备方法 |
| CN111995606B (zh) * | 2020-08-31 | 2023-04-21 | 厦门一三九生物科技有限公司 | 一种7-甲基酮衍生物的制备方法 |
| CN111995607B (zh) * | 2020-08-31 | 2023-04-21 | 厦门一三九生物科技有限公司 | 一种抗病毒苯基硒化物的制备方法 |
| CN113005156A (zh) * | 2021-03-03 | 2021-06-22 | 青岛大学附属医院 | 一种酶催化制备聚槲皮素的方法及聚槲皮素的应用 |
| CN113005156B (zh) * | 2021-03-03 | 2022-07-22 | 青岛大学附属医院 | 一种酶催化制备聚槲皮素的方法及聚槲皮素的应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110078695B (zh) | 2021-06-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN110078695A (zh) | 一种槲皮素衍生物及其制备方法 | |
| CN105461772B (zh) | 一种曲氟尿苷中间体及曲氟尿苷的制备方法 | |
| CN107311875A (zh) | 重酒石酸间羟胺的合成方法 | |
| Shuang et al. | Preparation and evaluation of an ethylenediamine dicarboxyethyl diamido-bridged bis (β-cyclodextrin)-bonded chiral stationary phase for high performance liquid chromatography | |
| CN110776544B (zh) | 一类2,3-不饱和半乳糖硫苷类化合物及其合成方法 | |
| CN105541633A (zh) | 含有ent-贝叶烷骨架的开链手性冠醚及其制备和应用 | |
| CN111138443B (zh) | 一种4’-去甲基表鬼臼毒素全合成的制备方法 | |
| CN101402655B (zh) | 一种米铂的制备方法 | |
| CN106946972B (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的熊果酸衍生物及其制备方法 | |
| CN106083850B (zh) | 一类嘧啶并萘酰亚胺衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN102863361B (zh) | 甲砜霉素的手性催化合成方法 | |
| CN102816085A (zh) | 碘海醇杂质的制备方法 | |
| CN110128385A (zh) | 一种通过十二酰氯化学修饰的槲皮素衍生物及其合成方法 | |
| CN103897004B (zh) | 一种卡培他滨的合成方法 | |
| CN110294730B (zh) | 一种二氟甲基硫化黄酮类化合物及其制备方法 | |
| CN104311518B (zh) | 一种6-甲基灯盏乙素苷元的制备方法 | |
| CN104478974B (zh) | 一种20，23-二哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法 | |
| CN110305067A (zh) | 一种抗癌药物达卡巴嗪的优化合成工艺 | |
| CN104817514B (zh) | 制备红迪菌素的三环核心分子骨架的方法 | |
| CN104945434B (zh) | (2﹣二取代膦苯基)-1-烷基-吲哚膦配体及其合成方法和应用 | |
| CN110963937B (zh) | 秋水仙碱和别秋水仙碱的不对称合成方法 | |
| CN109369772B (zh) | 一种菲啶类两面针碱衍生物的合成方法及抗肿瘤应用 | |
| CN103896895A (zh) | 一种香豆素衍生物的制备方法 | |
| CN106588984B (zh) | 一种6-磷酰基取代菲啶类衍生物的制备方法 | |
| CN106977543A (zh) | 改进的索非布韦中间体的制备工艺 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20191226 Address after: 310014 Hangzhou city in the lower reaches of the city of Zhejiang Wang Road, No. 18 Applicant after: Zhejiang University of Technology Applicant after: Qinghai University For Nationalities Address before: 310014 Hangzhou city in the lower reaches of the city of Zhejiang Wang Road, No. 18 Applicant before: Zhejiang University of Technology |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20210622 |