CN104817514B - 制备红迪菌素的三环核心分子骨架的方法 - Google Patents

制备红迪菌素的三环核心分子骨架的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种新颖的制备红迪菌素的三环核心分子骨架的方法路线。本方法中反应底物在合适的溶剂中，依次经还原胺化和迈克加成反应，即得可作为红迪菌素的三环核心分子骨架的目标化合物。本发明中目标产物的立体化学结构单一、选择性高，工艺操作简便、适于工业化。

Description

制备红迪菌素的三环核心分子骨架的方法
技术领域
本发明属于属于药物制备方法技术领域，涉及具有抑菌活性的天然产物红迪菌素的三环核心分子骨架的合成制备方法。
背景技术
红迪菌素(Rubradirin)是一种具有显著抗菌活性的天然产物，尤其对金黄色葡萄球菌具有显著的抑制活性，其结构式为：
红迪菌素在1965年被分离出来之后，由于结构复杂，主要以发酵途径获得，但是红迪菌素在发酵液中的含量非常低，这大大地限制了人们对该天然产物的研究与开发利用。基于红迪菌素分子显著的抑菌活性和结构特异性，以及至今没有成功实现全合成的报道。
有关式(IV)的化合物中的A、B和C环构成了红迪菌素额度三环核心分子骨架，可作为红迪菌素全合成的关键中间体，其制备方法已有报道，文献“J.Org.Chem.1981,46,2426-2428”中描述的制备思路为先构建由B和C环组成的部分，再通过Diels-Alder反应形成A环，流程如下：
具体制备方法如下：
1.制备B和C环组成的部分：
2.Diels-Alder反应形成A环：
该方法以硝基间苯二酚为起始物料，经13步反应获得目标化合物14，其总收率为50％。
该方法存在的问题是，Diels-Alder反应形成A环的时候，不能形成单一区域选择性产物，即会生成化合物12。
发明内容
本发明提供了立体化学单一、选择性高的可作为红迪菌素的三环核心分子骨架的式(I)化合物的新颖的合成路线
其中，R1为H或CH3，R2为H或OCH3，R3为H或Br，R4为CH3，R5为CH2OPMB。
该方法通是通过式(II)化合物
与式(III)化合物
在分子筛作用下反应，经过NaCNBH3还原胺化和Yb(OTf)3催化下的迈克加成，顺利得到式(I)化合物。
本发明中为解决技术问题所采用的技术方案包括以下步骤：
1.还原胺化反应：将式(II)化合物与5A分子筛溶于合适的有机溶剂中，加入式(III)化合物，搅拌后加入冰乙酸，在室温下反应，再加入NaCNBH3还原剂，搅拌，通过薄层色谱板监测反应进程，产物点Rf值0.4，乙酸乙酯/石油醚体系作展开剂；反应结束后，加入层析硅胶直接干法上样，通过柱层析色谱分离，收集得到中间体(V)
2.迈克加成反应：将式中间体(V)化合物溶于合适的有机溶剂中，加入催化剂Yb(OTf)3，氧气保护，加热回流，通过薄层色谱板监测反应进程，产物点Rf值0.6，乙酸乙酯/石油醚体系；反应结束后，用饱和的NaHCO3水溶液淬灭反应，合适的有机溶剂萃取，用饱和食盐水洗有机相后，用无水MgSO4或无水Na2SO4干燥有机相，合并有机相在旋转蒸发仪中旋干，合适的有机溶剂溶解后，硅胶拌样过柱分离，最后得到式(I)化合物。
本发明中，用于步骤1中的有机溶剂优选但不限于甲醇、二氯甲烷。
本发明中，用于步骤2中的有机溶剂优选但不限于乙腈。
本发明中，用于步骤2中的有机溶剂萃取优选但不限于乙酸乙酯、二氯甲烷。
本发明中，用于步骤2中的旋转蒸发仪中旋干后溶解的有机溶剂优先但不限于氯仿、丙酮、乙酸乙酯。
本发明中，用于步骤1和2中的柱层析硅胶优选300-400目。
本发明中，用于步骤1中的NaCNBH3还原剂与底物的用量摩尔比范围为1.5:1～1.2:1。
本发明中，用于步骤2中的Yb(OTf)3与底物的用量摩尔比范围为0.04:1～0.1:1。
本发明的一个实施方式中，将化合物(II)与5A分子筛溶于甲醇中，在室温下加入化合物(III)，搅拌后加入冰乙酸，在室温下反应，再加入NaCNBH3还原剂，搅拌至反应结束，直接干法上样，通过柱层析色谱分离得到的还原胺化产物，直接干燥后，溶于干燥的乙腈中，加入催化剂Yb(OTf)3，氧气保护，加热回流，反应结束，用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥后，合并有机相在旋转蒸发仪中旋干，用氯仿溶解后拌300～400目硅胶干法上样，柱层析色谱分离得到化合物(I)。
本发明的另一个实施方式中，将化合物(II)与5A分子筛溶于二氯甲烷中，在室温下加入化合物(III)，搅拌后加入冰乙酸，在室温下反应，再加入NaCNBH3还原剂，搅拌至反应结束，直接干法上样，通过柱层析色谱分离得到的还原胺化产物，直接干燥后，溶于干燥的乙腈中，加入催化剂Yb(OTf)3，氧气保护，加热回流，反应结束，用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，Na2SO4干燥后，合并有机相在旋转蒸发仪中旋干，用丙酮溶解后拌300～400目硅胶干法上样，由柱层析色谱分离得到化合物(I)。
本发明的另一个实施方式中，将化合物(II)与5A分子筛溶于二氯甲烷中，在室温下加入化合物(III)，搅拌后加入冰乙酸，在室温下反应，再加入NaCNBH3还原剂，搅拌至反应结束，直接干法上样，通过柱层析色谱分离得到的还原胺化产物，直接干燥后，溶于干燥的乙腈中，加入催化剂Yb(OTf)3，氧气保护，加热回流，反应结束，用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，MgSO4干燥后，合并有机相在旋转蒸发仪中旋干，用乙酸乙酯溶解后拌300～400目硅胶干法上样，由柱层析色谱分离得到化合物(I)。
具体实施方式
本发明的任一实施方案中的监测方法是：
步骤1通过薄层色谱板监测反应进程，产物点Rf值0.4，乙酸乙酯/石油醚体系；
步骤2通过薄层色谱板监测反应进程，产物点Rf值0.6，乙酸乙酯/石油醚体系。
结构确证技术手段均为本领域技术人员知晓的通用技术手段。
实施例1：
制备化合物Ia：9-溴-8-甲氧基-2-((4-甲氧基苄基)甲基)-2,7-二甲基-3,4-羟基-2氢-萘酚[2,3-b][1,4]恶嗪-5,10-二酮
步骤一：将IIa化合物(200mg，1.0eq.)与5A分子筛(500mg)溶于10mL甲醇中，加入IIIa化合物(181mg，1.2eq.)，搅拌5min后，加入冰乙酸(0.04mL，1.0eq.)，在室温下反应2h，再加入NaCNBH3还原剂(45mg，1.3eq.)，搅拌3-5h，通过薄层色谱板监测反应进程，产物点Rf值0.4，55％乙酸乙酯/石油醚体系；反应结束后，加入500mg硅胶(300-400目)，在旋转蒸发仪中旋蒸干，过柱分离，最后得到中间体Va化合物(159mg)，产率80％。
步骤二：将中间体Va化合物(150mg，1.0eq.)溶于干燥的乙腈(7mL)在中，加入催化剂Yb(OTf)3(20mg，0.04eq.)，氧气保护，加热回流5h，通过薄层色谱板监测反应进程，产物点Rf值0.6，50％乙酸乙酯/石油醚体系；反应结束后，用饱和的NaHCO3水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，用饱和食盐水洗有机相后，用Na2SO4干燥有机相，减压旋干，用氯仿溶解后，与300～400目硅胶拌样，过柱分离，最后得到Ia化合物(126mg)，产率85％。
实施例2：
制备化合物Ib：8-甲氧基-2-((4-甲氧基苄基)甲基)-2,7-二甲基-3,4-羟基-2氢-萘酚[2,3-b][1,4]恶嗪-5,10-二酮
步骤一：将IIb化合物(100mg，1.0eq.)与5A分子筛(500mg)溶于10mL二氯甲烷中，加入IIIb化合物(123mg，1.4eq.)，搅拌5min后，加入冰乙酸(0.02mL，1.0eq.)，在室温下反应2h，再加入NaCNBH3还原剂(37mg，1.25eq.)，搅拌4h，通过薄层色谱板监测反应进程，产物点Rf值0.4，50％乙酸乙酯/石油醚体系；反应结束后，加入500mg硅胶(300-400目)，在旋转蒸发仪中旋蒸干，过柱分离，得到中间体Vb化合物(110mg)，产率88％。
步骤二：将中间体Vb化合物(140mg，1.0eq.)溶于干燥的乙腈(5mL)中，加入催化剂Yb(OTf)3(18mg，0.08eq.)，氧气保护，加热回流5h，通过薄层色谱板监测反应进程，产物点Rf值0.6，50％乙酸乙酯/石油醚体系；反应结束后，用饱和的NaHCO3水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取，用饱和食盐水洗有机相后，用Na2SO4干燥有机相，减压旋干，用丙酮溶解后，与300～400硅胶干法拌样，过柱分离，得到Ib化合物(110mg)，产率80％。
实施例3：
制备化合物Ic：2,7-二甲基-3,4-羟基-2氢-萘酚[2,3-b][1,4]恶嗪-5,10-二酮
步骤一：将IIc化合物(200mg，1.0eq.)与5A分子筛(500mg)溶于10mL二氯甲烷中，加入IIIc化合物(310mg，1.3eq.)，搅拌5min后，加入冰乙酸(0.06mL，1.0eq.)，在室温下反应2h,再加入NaCNBH3还原剂(90mg，1.3eq.)，搅拌3-5h，通过薄层色谱板监测反应进程，产物点Rf值0.4，30％乙酸乙酯/石油醚体系；反应结束后，加入500mg硅胶(300-400目)，在旋转蒸发仪中旋蒸干，过柱分离，得到中间体Vc(330mg)，产率80％。
步骤二：将中间体Vc化合物(50mg，0.1eq.)溶于干燥的乙腈(2mL)中，加入催化剂Yb(OTf)3(8mg)，氧气保护，加热回流5h，通过薄层色谱板监测反应进程，产物点Rf值0.7，30％乙酸乙酯/石油醚体系；反应结束后，用饱和的NaHCO3水溶液淬灭反应，用二氯甲烷(2×10mL)萃取，用饱和食盐水洗有机相后，用MgSO4干燥有机相，减压旋干，用乙酸乙酯等有机溶剂溶解后，与300～400目硅胶拌样，过柱分离，得到Ic化合物(40mg)，产率81％。
本发明提供了可作为红迪菌素的三环核心分子骨架的式(I)化合物的新颖的合成路线，对于本技术领域的普通技术人员而言，该路线中的反应溶剂体系、常规试药试剂、工艺参数、操作步骤等，均可根据实验室或工业化生产车间的实际情况再结合现有的技术理论和实践经验进行优化筛选和调整，并不局限于本发明中所列举的有限的实施方式。

Claims (15)

1.一种式(I)化合物的制备方法
其特征在于，该方法是将式(II)的化合物
与式(III)化合物
在加有吸水性分子筛的有机溶剂体系中进行还原胺化反应得到式(V)化合物
式(V)化合物在有机溶剂体系中再经迈克加成反应制备式(I)化合物，
其中，R1为H或CH3，R2为H或OCH3，R3为H或Br，R4为CH3，R5为CH2OPBM。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)还原胺化反应：将化合物(II)与吸水性分子筛溶于有机溶剂中，在室温下加入化合物(III)，搅拌溶解后加入冰乙酸，在室温下反应后，再加入还原剂，通过薄层色谱板监测反应进程，反应结束后加入硅胶直接干法上样，通过硅胶柱层析分离得到式(IV)化合物；
(b)迈克加成反应：干燥后的目标产物溶于有机溶剂中，加入催化剂，氧气保护，加热回流，通过薄层色谱板检测反应进程，淬灭反应后用有机溶剂萃取，用饱和食盐水洗有机相，有机相干燥后经减压旋干，再用有机溶剂溶解，拌硅胶干法上样，柱层析分离得到化合物(I)。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，还原胺化反应的还原剂为NaCNBH3，迈克加成反应的催化剂为Yb(OTf)3。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，还原剂NaCNBH3与底物的用量摩尔比为1.5:1～1.2:1，催化剂Yb(OTf)3与底物的用量摩尔比为0.04:1～0.1:1。
5.如权利要求1至2任一项所述的制备方法，其特征在于，还原胺化反应体系用的有机溶剂是甲醇或二氯甲烷。
6.如权利要求1至2任一项所述的制备方法，其特征在于，迈克加成反应体系用的有机溶剂是乙腈。
7.如权利要求1至2任一项所述的制备方法，其特征在于，还原胺化反应体系用的有机溶剂是甲醇或二氯甲烷，迈克加成反应体系用的有机溶剂是乙腈。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，还原胺化反应体系用的有机溶剂是甲醇或二氯甲烷，迈克加成反应体系用的有机溶剂是乙腈。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，吸水性分子筛为5A分子筛。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，用饱和NaHCO3水溶液淬灭迈克加成反应。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，迈克加成反应淬灭后用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，用于干燥有机相的试剂为Na2SO4或MgSO4。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，有机相干燥后经减压旋干，再用氯仿、丙酮或乙酸乙酯溶解。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于，两步反应中的柱层析硅胶规格均为300-400目。
15.一种式(I)化合物的制备方法
其特征在于，将式(II)化合物
与5A分子筛溶于甲醇或二氯甲烷中，在室温下加入式(III)化合物
搅拌溶解后，加入冰乙酸，在室温下反应后，再加入NaCNBH3还原剂反应，通过薄层色谱板监测反应进程，反应结束后加入300-400目硅胶直接干法上样，通过柱层析分离得到式(V)化合物
式(V)化合物溶于干燥的乙腈中，加入催化剂Yb(OTf)3，氧气保护，加热回流，通过薄层色谱板检测反应进程，反应结束后，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗有机相后，用Na2SO4或MgSO4干燥有机相，减压旋干，再用氯仿、丙酮或乙酸乙酯溶解，拌300-400目硅胶干法上样，柱层析分离得到化合物(I)；
其中，式(I)化合物中，R1为H或CH3，R2为H或OCH3，R3为H或Br，R4为CH3，R5为CH2OPBM。
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