KR20090027413A - 나린제닌과 아피제닌 ｏ-메틸 에테르의 위치 선택적 합성방법 - Google Patents

나린제닌과 아피제닌 ｏ-메틸 에테르의 위치 선택적 합성방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 플라보노이드계 화합물인 나린제닌 (naringenin)과 아피제닌 (apigenin)의 O-메틸화 에테르를 전체적, 체계적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
플라보노이드, 나린제닌, 아피제닌, O-메틸 에테르, 위치 선택적 합성

Description

나린제닌과 아피제닌 Ｏ-메틸 에테르의 위치 선택적 합성 방법{Regioselective synthesis method of various O-methyl ethers of naringenin and apigenin}
본 발명은 플라보노이드계 화합물인 나린제닌 (naringenin)과 아피제닌 (apigenin)의 O-메틸화 에테르의 위치 선택적 합성 방법에 관한 것이다.
플라보노이드는 식물유래 폴리페놀의 일종으로 항산화, 항암, 항염, 항바이러스 등의 효능을 갖는 것으로 공지되어 있다. 그러나 혈액 속에서 플라보노이드는 대부분 페놀 수산화기에 메틸기, 술폰기, 그리고 글루쿠론산 등이 결합된 바이오콘쥬게이트 (bioconjugate)의 형태로 존재하는데 이들은 플라보노이드가 가지는 생리활성을 보이지 않는다. 따라서 인류에게 유익한 생리활성을 찾기 위한 플라보노이드의 연구는 플라보노이드 대사체에 관한 연구를 반드시 수반해야 함에도 불구하고 현재까지의 연구는 이를 간과하여 왔던 바, 그 이유는 플라보노이드의 다양한 페놀 수산화기의 존재로 인하여 위치 선택적인 작용기를 도입하는 데에 많은 문제가 따랐기 때문이다. 특히, 플라보노이드의 5번 산소에 알킬기를 도입한 예는 극히 드문데, 그 이유는 4번 케토기와의 분자내 수소결합의 영향으로 5번 수산화기의 산도가 낮아지면서 반응성이 떨어지기 때문이다.
Figure 112007066158119-PAT00001
본 발명은 위치 선택적인 메틸화 반응을 통하여 상기 화학식에 나타낸 것과 같은 나린제닌이나 아피제닌과 같은 플라보노이드의 5번 위치를 포함하는 모든 수산화기에 알킬기를 위치 선택성을 유지하면서 도입시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 위치 선택적 메틸화 반응을 통하여 나린제닌과 아피제닌의 모든 가능한 메틸 에테르의 조합 (모노메틸-, 디메틸-, 트리메틸- 에테르)을 체계적으로 합성하는 방법을 개발하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식에 기재된 나린제닌 또는 아피제닌 O-메틸 에테르 화합물의 위치 선택적 합성 방법을 제공한다.
Figure 112007066158119-PAT00002
상기 화학식에서 "Me"은 메틸기을 나타낸다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 7-O-메틸나린제닌은 나린제닌에 무수 아세톤, 탄산칼륨, 및 디메틸황산을 혼합하여 제조되는 것이 바람직하나 이에 한정 되지 아니한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 7-O-메틸아피제닌은 7-O-메틸나린제닌을 DDQ(2,4-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone)로 산화하여 제조되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 7,4'-O-디메틸나린제닌은 7-O-메틸나린제닌에 무수 아세톤, 탄산칼륨, 및 디메틸황산을 혼합하여 제조되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 7,5,4'-O-트리메틸나린제닌은 7,4'-O-디메틸나린제닌에 무수 아세톤, 탄산칼륨, 및 디메틸황산을 혼합하여 제조되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 7,4'-O-디메틸아피제닌은 7,4'-O-디메틸나린제닌을 DDQ(2,4-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone)로 산화하여 제조되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 7,5-O-디메틸나린제닌은 7-O-메틸나린제닌에 클로로디메틸실란(chlorodimethylsilane;TMSCl)을 가하여 7-O-메틸-4'-O-TBS 나린제닌을 합성하고, 이 7-O-메틸-4'-O-TBS 나린제닌에 무수 아세톤, 탄산칼륨, 및 디메틸황산을 혼합하여 제조되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 7,5,4'-O-트리메틸아피제닌은 7,4'-O-디메틸아피제닌에 무수 아세톤, 탄산칼륨, 및 디메틸황산을 혼합하여 제조되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 7,5-O-디메틸아피제닌은 7,5-O-디메틸나린제닌을 DDQ(2,4-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone)로 산화하여 제조되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 7,5-O-디메틸아피제닌과 7,4'-O-디메틸아피제닌은 7-O-메틸나린제닌에 클로로디메틸실란(chlorodimethylsilane;TMSCl)을 가하여 7-O-메틸-4'-O-TBS 나린제닌을 합성하고, 이 7-O-메틸-4'-O-TBS 나린제닌을 DDQ(2,4-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone)로 산화하여 7-O-메틸-4'-O-TBS-아피제닌을 합성한 후, 이 7-O-메틸-4'-O-TBS-아피제닌에 무수 아세톤, 탄산칼륨, 및 디메틸황산을 혼합하여 제조되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 4'-O-메틸나린제닌은 나린제닌에 염화벤조산을 가하여 7-O-벤조나린제닌을 합성한 후, 이 7-O-벤조나린제닌에 무수 아세톤, 탄산칼륨, 및 디메틸황산을 혼합하여 7-O-벤조-4'-O-메틸나린제닌을 합성한 후, 이 7-O-벤조-4'-O-메틸나린제닌을 암모니아수와 메탄올 혼합용액에 녹여서 제조되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 5,4'-O-디메틸나린제닌은 나린제닌에 염화벤조산을 가하여 7-O-벤조나린제닌을 합성한 후, 이 7-O-벤조나린제닌에 무수 아세톤, 탄산칼륨, 및 디메틸황산을 혼합하여 7-O-벤조-4'-O-메틸나린제닌을 합성한 후, 이 7-O-벤조-4'-O-메틸나린제닌에 무수 아세톤, 탄산칼륨, 및 디메틸황산을 혼합하여 제조되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 5,4'-O-디메틸아피제닌은 5,4'-O-디메 틸나린제닌을 DDQ(2,4-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone)로 산화하여 제조되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 5,4'-O-디메틸아피제닌과 7,4'-O-디메틸아피제닌은 나린제닌에 염화벤조산을 가하여 7-O-벤조나린제닌을 합성한 후, 이 7-O-벤조나린제닌에 무수 아세톤, 탄산칼륨, 및 디메틸황산을 혼합하여 7-O-벤조-4'-O-메틸나린제닌을 합성한 후, 이 7-O-벤조-4'-O-메틸나린제닌을 DDQ(2,4-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone)로 산화하여 7-O-벤조-4'-O-메틸나린제닌을 합성한 후, 이 7-O-벤조-4'-O-메틸나린제닌에 무수 아세톤, 탄산칼륨, 및 디메틸황산을 혼합하여 제조되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 5-O-메틸나린제닌은 나린제닌에 염화벤조산을 가하여 7-O-벤조나린제닌을 합성한 후, 이 7-O-벤조나린제닌에 TBDMSCl(Tert-butyldimethylsilyl chloride)을 가하여 7-O-벤조-4'-O-TBS-나린제닌을 얻은 후, 7-O-벤조-4'-O-TBS-나린제닌에 무수 아세톤, 탄산칼륨, 및 디메틸황산을 혼합하여 제조되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 5-O-메틸아피제닌은 5-O-메틸나린제닌을 DDQ(2,4-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone)로 산화하여 제조되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 5-O-메틸아피제닌과 7-O-메틸아피제닌은 나린제닌에 염화벤조산을 가하여 7-O-벤조나린제닌을 합성한 후, 이 7-O-벤조나린제닌에 TBDMSCl(Tert-butyldimethylsilyl chloride)을 가하여 7-O-벤조-4'-O- TBS-나린제닌을 얻은 후, 7-O-벤조-4'-O-TBS-나린제닌을 DDQ(2,4-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone)로 산화하여 7-O-벤조-4'-O-TBS-아피제닌을 얻은 후, 이 7-O-벤조-4'-O-TBS-아피제닌에 무수 아세톤, 탄산칼륨, 및 디메틸황산을 혼합하여 제조되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
본 발명은 또한 상기의 제조방법에 의하여 제조된 하기 화학식의 나린제닌 또는 아피제닌 O-메틸 에테르 화합물을 제공한다.
Figure 112007066158119-PAT00003
상기 화학식에서 "Me"은 메틸기을 나타낸다.
이하, 본 발명을 설명한다.
현재까지 나린제닌이나 아피제닌의 메틸 에테르를 합성한 몇 가지 예가 있으나 (1. Dao, T. T.; Chi, Y. S.; Kim, J.; Kim, H. P.; Kim, S.; Park, H. Arch . Pharm . Res . 2003, 26, 345; 2. Bouktaib, M.; Lebrun, S.; Atmani, A.; Rolando, C. Tetrahedron 2002, 58, 10001; 3. Chu, H. W.; Wu, H. T.; Lee, Y. J. Tetrahedron 2004, 60, 2647; 4. Oyama, K.; Tadao, K. J. Org . Chem . 2004, 69, 5240) 본 발명에서 추구하는 목표인 가능한 모든 메틸 에테르의 조합을 체계적으로 합성한 예는 아직까지 찾아볼 수 없으며 특히, 5번 산소에 메틸화된 에테르의 합성은 공지된 바가 없다.
이에 본 발명자들은 상기 화학식으로 표기되는 나린제닌과 아피제닌의 O-메틸 에테르를 보다 효과적으로 합성하는 방법을 개발하고자 예의 노력한 결과, 적절한 가리움기를 이용한 위치 선택적 O-메틸화 반응을 통해 새로운 반응 조건을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 주된 목적은 나린제닌과 아피제닌의 가능한 모든 메틸 에테르의 조합을 체계적이고 효과적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 반응성이 낮은 나린제닌과 아피제닌의 5번 수산화기에 효과적으로 메틸화하는 방법을 제공하는 것이다.
구체적으로, 본 발명은 도 1에 나타낸 바와 같이 나린제닌을 출발물질로 사용하여 위치 선택적 메틸화 반응을 통하여 나린제닌 O-메틸 에테르를 합성한 후, DDQ (2,4-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone)를 이용한 산화 반응에 의해 C2-C3 이중결합을 도입하여 아피제닌 O-메틸 에테르를 합성하는 방법을 제공한다. 이와 반대로, 아피제닌을 출발물질로 할 경우, 위치 선택적 메틸화 반응이 불가능하여 모노메틸화 아피제닌 유도체를 합성할 수 없었다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
도 1 은 본 발명에 따른 제조 방법을 시중 구입 가능한 출발물질로부터 그림으로 나타낸 것이다.
나린제닌은 7번 수산화기가 가장 산성이 크므로 같은 몰 수의 디메틸황산이나 염화벤조산과 탄산칼륨 존재하에서 반응시켰을 때 7번 산소에 메틸기나 벤조기가 붙은 나린제닌 유도체 1과 11로 전환되며 이로부터 다양한 나린제닌 및 아피제닌 O-메틸 에테르를 합성할 수 있다. 7-O-메틸나린제닌 (1)을 직접 DDQ로 산화하면 7-O-메틸아피제닌 (2)을 얻을 수 있으며 같은 몰 수의 디메틸황산과 다시 반응시키면 7,4'-디메틸나린제닌 3을 얻을 수 있다. 이 때, 나린제닌을 과량의 디메틸황산과 반응시켜 3을 합성할 수도 있으나, 이것보다는 7번과 4'에 순차적으로 메틸화하면 더 높은 수율로 3을 얻을 수 있다. 나린제닌 유도체 3을 한 번 더 메틸화 반응하면 5,7,4'-트리메틸나린제닌 5를 얻을 수 있는데, 이 때 과량의 디메틸황산이 요구되며 3과 달리 5는 나린제닌과 과량의 디메틸황산의 반응에 의해 합성되지 않는다. 한 편, 3을 DDQ로 처리하면 5,4'-디메틸아피제닌 6을 합성할 수 있으며 이를 디메틸황산으로 메틸화하면 5,7,4'-트리메틸아피제닌 9를 얻을 수 있는데, 이 화합물 9는 나린제닌 유도체 5를 DDQ로 산화하여도 역시 얻을 수 있으므로, 두 가지 서로 다른 방법에 의해 합성될 수 있다. 화합물 9의 1H NMR 스펙트럼은 공지된 구조와 일치하였으며 보다 더 정확한 구조 분석을 위해 2D-NOESY 실험을 실시한 바, 하기 화학식에 나타낸 바와 같이 5-O-메틸과 H6, 7-O-메틸과 H8/H6, 그리고 4'-O-메틸과 H3' 사이에서 nuclear Overhauser 효과가 관찰되어 메틸화된 수산화기의 위치를 정 확히 알려주었다.
Figure 112007066158119-PAT00004
따라서, 이 발명에서 합성된 모든 나린제닌 및 아피제닌의 메틸 에테르에 대해서 2D-NOESY 실험을 시행하였으며 그 결과를 구조 분석에 이용하였다.
한편, 5번 수산화기에 선택적인 메틸화를 위해서는 7-O-메틸나린제닌 1의 4'-수산화기를 tert-butyldimethylsilyl (TBDMS) 가리움기로 막는 것이 가장 효과적이었다. 만약 벤조기 혹은 벤질기 등의 가리움기를 사용하였을 때에는 후에 DDQ를 이용한 산화 반응이 전혀 진행되지 않는 문제가 있어서 아피제닌 유도체 합성에 이용될 수 없는 문제가 있었다. 따라서, 얻어진 화합물 4는 과량의 디메틸황산으로 5-메틸화할 수 있었고, 가리움기 제거반응 후 7,5-디메틸나린제닌 7로 전환되었다. DDQ를 이용한 산화반응으로 7은 아피제닌 유도체 10으로 전환되었고, 상기한 바와 같이 화합물 10은 화합물 4를 먼저 산화시켜 얻은 아피제닌 유도체 8을 과량의 디메틸황산을 이용하여 5-O-메틸화하고 가리움기를 제거하는 반응 과정에 의해서도 역시 합성될 수 있었다. 그러나, 이 경우, 메틸화 반응중 가리움기가 제거되는 부반응의 영향으로 7,4'-디메틸아피제닌 6이 함께 생성되었다.
또한, 7-O-벤조나린제닌 11을 이용하여서도 여러 가지 유도체를 합성할 수 있었는데, 이 경우에서도 상기한 바와 마찬가지로 4'-수산화기를 메틸화하여 4'-O-메틸나린제닌 14를 만들거나 4'과 5번에 순차적으로 메틸화하여 5,4'-디메틸나린제닌 15를 합성할 수 있다. 화합물 15를 DDQ를 이용하여 산화하면 5,4'-디메틸나린제닌 17을 얻는다. 화합물 17은 화합물 12를 DDQ로 산화하여 얻은 7-O-벤조-4'-O-메틸아피제닌 15을 메틸화하여도 얻어지나 이 경우 메틸화 반응 중 가리움기의 손실로 7,4'-O-디메틸나린제닌 6이 부산물로 얻어지는 현상은 상기와 같다. 한편, 7번과 4' 위치에 두 개의 독립적인 가리움기를 도입한 화합물 13은 5번 위치에 위치 선택적으로 메틸화된 나린제닌 18과 아피제닌 20의 합성에 효과적으로 이용될 수 있었으며, 아피제닌 유도체 20은 상기와 마찬가지로 5-O-메틸나린제닌 18을 DDQ로 산화하거나 7-O-벤조-4'-O-TBS아피제닌 19를 메틸화하여 얻을 수 있으나 19의 메틸화 과정중 부분적인 가리움기의 손실로 7-O-메틸아피제닌 2가 부산물로 얻어졌다. 상기에서 화합물 13의 4'-가리움기는 반드시 TBS기여야 하며 다른 가리움기가 사용되었을 경우 DDQ를 이용한 산화반응이 진행되지 않는 문제가 여전히 반복되었다.
본 발명은 플라보노이드계 화합물인 나린제닌 (naringenin)과 아피제닌 (apigenin)의 O-메틸화 에테르를 전체적, 체계적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제조 방법은 통상적인 플라보노이드의 O-메틸화 방법을 이용하고 있으나 플라보노이드의 다양한 위치에 위치 선택적인 반응을 일으켜 모노메틸-, 디메틸-, 트리메틸-의 가능한 모든 조합을 갖는 나린제닌 O-메틸 에테르와 아피제닌 O-메틸 에테르를 제조하는 새로운 방법을 제시할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 아니하는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 7- O - 메틸나린제닌 (1)의 제조:
나린제닌 (10g, 36.8 mmol), 무수 아세톤 (60 mL), 탄산칼륨 (5.1 g, 36.8 mmol), 그리고 디메틸황산 (4.7 g, 36.8 mmol)의 혼합물을 12 시간동안 환류 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각시킨 후 침전물은 여과해 내고 여과액을 감압농축한 후 얻어진 농축액을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산 : 아세톤 = 5 : 1)로 정제하여 7-O-메틸나린제닌 (1)을 노란색 가루 형태로 얻었다 (9.2 g, 87%): 1H NMR ((CD3)2CO, 400 MHz) δ 2.63 (dd, J = 17.2, 3.0 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 17.1, 12.9 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 5.35 (dd, J = 12.8, 3.0 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H) ; 13C NMR ((CD3)2CO), 100 MHz) δ 198.0, 169.3, 165.4, 164.6, 159.1, 131.1, 129.5, 116.6, 104.1, 95.9, 95.0, 80.4, 56.7, 43.9; HRMS (ESI) : (M + H+) calcd. for C16H15O5, 287.092; found, 286.740.
실시예 2: 7- O - 메틸아피제닌 (2)의 제조:
화합물 1 (266 mg, 0.93 mmol)과 DDQ (633 mg, 2.79 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (10 mL)에서 12 시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각시킨 후 침전물을 찬물로 씻으며 여과하였다. 여과액을 감압농축한 후 얻어진 농축액을 실리카겔 컬럼크래마토그래피 (헥산:아세톤 = 4:1)로 정제하여 7-O-메틸아피제닌 (2) (254 mg, 96%)을 짙은 녹색 분말 형태로 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.75 (s, 3H), 6.25 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 187.6, 175.6, 162.3, 154.1, 159.1, 159.0, 142.5, 133.9, 126.9, 116.7, 106.8, 97.3, 56.5; HRMS (ESI): (M+H+) calcd. for C16H13O5, 285.076; found, 284.732.
실시예 3: 7,4'- O - 디메틸나린제닌 (3)의 제조:
화합물 1 (3 g, 10.5 mmol), 무수 아세톤 (40 mL), 탄산칼륨 (1.45 g, 10.5 mmol), 그리고 디메틸황산 (1.33 g, 10.5 mmol)의 혼합물을 12 시간동안 환류 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각시킨 후 침전물은 여과해 내고 여과액을 감압농축한 후 얻어진 농축액을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산:아세톤 = 4:1)로 정제하여 7-O-메틸나린제닌 (1)을 노란색 가루 형태로 얻었다 (4.63 g, 68%): 1H NMR ((CD3)2CO), 400 MHz) δ 2.79 (dd, J = 17.2, 3.0 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 17.1, 13.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 5.37 (dd, J = 13.0, 2.8 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 13C NMR ((CD3)2CO), 100 MHz) δ 197.3, 168.7, 164.3, 163.9, 160.8, 131.6, 128.7, 114.5, 103.5, 95.3, 94.4, 79.7, 56.0, 55.4, 43.3; HRMS (ESI): (M+H+) calcd. for C17H17O5, 301.108; found, 300.778.
실시예 4: 7,5,4'- O - 트리메틸나린제닌 (5)의 제조:
화합물 3 (450 mg, 1.5 mmol), 무수 아세톤 (40 mL), 탄산칼륨 (207 mg, 1.5 mmol), 그리고 디메틸황산 (190 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 12 시간동안 환류 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각시킨 후 침전물은 여과해 내고 여과액을 감압농축한 후 얻어진 농축액을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산:아세톤 = 5:1)로 정제하여 7,5,4'-O-트리메틸나린제닌 (5)을 오렌지색 가루 형태로 얻었다 (165 mg, 35%): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2.77 (dd, J = 16.5, 2.9 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 16.5, 13.2 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 5.36 (dd, J= 13.2, 2.8 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 7.39 (d, J = 6.8 Hz, 2H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 187.9, 166.4, 165.5, 163.0, 160.6, 132.2, 128.5, 114.5, 106.5, 94.2, 93.4, 79.5, 56.0, 57.8, 57.4, 46.0; HRMS (ESI): (M+H+) calcd. for C18H19O5, 315.123; found, 314.800.
실시예 5: 7,4'- O - 디메틸아피제닌 (6)의 제조:
화합물 3 (1.83 g, 6.1 mmol)과 DDQ (5.54 g, 24.4 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (20 mL)에서 12 시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각시킨 후 침전물을 찬물로 씻으며 여과하였다. 여과액을 감압농축한 후 얻어진 농축액을 실리카겔 컬럼크래마토그래피 (헥산:아세톤 = 5:1)로 정제하여 7,4'-O-디메틸아피제닌 (6) (1.04 g, 57%)을 노란색 분말 형태로 얻었다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.83 (s, 3H), 3.90 (s, 3H) 6.50 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 13C NMR (100 Hz, DMSO-d6) δ 55.9, 56.4, 93.1, 98.4, 104.1, 105.1, 115.0, 123.1, 128.8, 157.7, 161.6, 162.8, 164.0, 165.6, 182.3; HRMS (ESI): (M+H+) calcd. for C17H15O5, 299.092; found, 298.764.
실시예 6: 7,5- O - 디메틸나린제닌 (7)의 제조:
화합물 1 (720 mg, 1.5 mmol)을 무수 피리딘 (30 mL)에 녹인 용액에 chlorodimethylsilane (TMSCl, 207 mg, 1.5 mmol)을 가하고 상온에서 24 시간동안 교반하였다. 반응물을 감압농축하고 얻어진 농축액을 실리카겔 컬럼크래마토그래피 (헥산:아세톤 = 6:1)로 정제하여 7-O-메틸-4'-O-TBS 나린제닌 (4) (239 ㎎, 40%)을 흰 가루 형태로 얻었다. 화합물 4 (239 mg, 0.8 mmol), 무수 아세톤 (15 mL), 탄산칼륨 (111 mg, 0.8 mmol), 그리고 디메틸황산 (101 mg, 0.8 mmol)의 혼합물을 6 시간동안 환류 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각시킨 후 침전물은 여과해 내고 여과액을 감압농축한 후 얻어진 농축액을 무수 테트라히드로퓨란 (15 mL)에 녹이고 tetrabutylammonium fluoride (TBAF, 1.0 M solution in THF) 용액을 0 도에서 첨가하였다 (0.8 mL, 0.8 mmol). 반응 용액을 0 도에서 3 시간 동안 교반한 후 감압농축하고 얻어진 농축액을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산:아세톤 = 4:1)로 정제하여 7,5-O-디메틸나린제닌 (7)을 노란색 가루 형태로 얻었다 (89 mg, 37%): 1H NMR ((CD3)2CO), 400 MHz) δ 2.78 (dd, J = 16.7, 2.0 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 16.8, 12.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 5.53 (dd, J = 12.7, 2.0 Hz, 1H), 6.05 (s,1H), 6.60 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H); 13C NMR ((CD3)2CO), 100 MHz) δ 196.3, 166.7, 161.3, 160.9, 160.8, 130.6, 127.7, 115.5, 104.2, 94.9, 94.0, 76.1, 56.4, 53.6, 44.7; HRMS (ESI): (M+H+) calcd. for C17H17O5, 301.108; found, 300.724.
실시예 7: 7,5,4'- O - 트리메틸아피제닌 (9)의 제조:
화합물 6 (1.04 g, 3.5 mmol), 무수 아세톤 (50 mL), 탄산칼륨 (438 mg, 3.5 mmol), 그리고 디메틸황산 (442 mg, 3.5 mmol)의 혼합물을 6 시간동안 환류 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각시킨 후 침전물은 여과해 내고 여과액을 감압농축한 후 얻어진 농축액을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산:아세톤 = 4:1)로 정제하여 7,5,4'-O-트리메틸아피제닌 (9)을 짙은 노란색 가루 형태로 얻었다 (89 mg, 37%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.51 (s, 1H), 6.68 ( s, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.0 (d, J= 8.9 Hz, 2H); 13C NMR (100 Hz, DMSO-d6) δ 55.9, 56.3, 56.4, 93.7, 96.6, 107.1, 108.6, 114.8, 123.4, 128.1, 159.5, 160.0, 160.6, 162.1, 164.0, 176.0; HRMS (ESI): (M+H+) calcd. for C18H17O5, 313.108; found, 312.777.
실시예 8: 7,5- O - 디메틸아피제닌 (10)의 제조:
화합물 7 (182 mg, 0.61 mmol)과 DDQ (558 mg, 2.46 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (12 mL)에서 12 시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각시킨 후 침전물을 찬물로 씻으며 여과하였다. 여과액을 감압농축한 후 얻어진 농축액을 실리카겔 컬럼크래마토그래피 (헥산:아세톤 = 4:1)로 정제하여 7,5-O-디메틸아피제닌 (10) (68.7 mg, 38%)을 연한 노란색 분말 형태로 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.87 (s, 6H), 6.39 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H); HRMS (ESI): (M+H+) calcd. for C17H15O5, 299.092; found, 298.756.
실시예 9: 7,5-O- 디메틸아피제닌 (10)과 7,4'- O - 디메틸아피제닌 (6)의 제조:
화합물 1 (720 mg, 1.5 mmol)을 무수 피리딘 (30 mL)에 녹인 용액에 chlorodimethylsilane (TMSCl, 207 mg, 1.5 mmol)을 가하고 상온에서 24 시간동안 교반하였다. 반응물을 감압농축하고 얻어진 농축액을 실리카겔 컬럼크래마토그래피 (헥산:아세톤 = 6:1)로 정제하여 7-O-메틸-4'-O-TBS 나린제닌 (4) (239 ㎎, 40%)을 흰 가루 형태로 얻었다: 화합물 4 (2.0 g, 5.02 mmol)와 DDQ (4.56 g, 20.07 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (40 mL)에서 12 시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각시킨 후 침전물을 찬물로 씻으며 여과하였다. 여과액을 감압농축한 후 얻어진 농축액을 실리카겔 컬럼크래마토그래피 (헥산:아세톤 = 4:1)로 정제하여 7-O-메틸-4'-O-TBS-아피제닌 (8) (956 mg, 48%)을 짙은 노란색 분말 형태로 얻었다. 화합물 8 (500 mg, 1.26 mmol), 무수 아세톤 (20 mL), 탄산칼륨 (174 mg, 1.26 mmol), 그리고 디메틸황산 (159 mg, 1.26 mmol)의 혼합물을 6 시간동안 환류 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각시킨 후 침전물은 여과해 내고 여과액을 감압농축한 후 얻어진 농축액을 무수 테트라히드로퓨란 (20 mL)에 녹이고 tetrabutylammonium fluoride (TBAF, 1.0 M solution in THF) 용액을 0 도에서 첨 가하였다 (1.26 mL, 1.26 mmol). 반응 용액을 0 도에서 3 시간 동안 교반한 후 감압농축하고 얻어진 농축액을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산:아세톤 = 3:1)로 정제하여 7,5-O-디메틸아피제닌 (10) (183 mg, 49%)과 7,4'-O-디메틸아피제닌 (6)(63.5 mg, 17%)를 노란색 분말 형태로 얻었다.
실시예 10: 4'- O - 메틸나린제닌 (14)의 제조:
출발물질인 나린제닌 (10.0 g, 36.8 mmol)을 무수 피리딘 (80 mL)에 녹이고 여기에 염화벤조산 (4.3 mL, 36.8 mmol)을 가하였다. 반응물질을 상온에서 24 시간동안 교반한 후 상온에서 감압농축 하였다. 농축액을 실리카겔 컬럼크래마토그래피 (헥산:아세톤 = 8:1)로 정제하여 7-O-벤조나린제닌 (11) (8.54 g, 62%)을 연한 노란색 분말 형태로 얻었다. 화합물 11 (3.0 g, 8.0 mmol), 무수 아세톤 (50 mL), 탄산칼륨 (1.1 g, 8.0 mmol), 그리고 디메틸황산 (1.0 g, 8.0 mmol)의 혼합물을 12 시간동안 환류 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각시킨 후 침전물은 여과해 내고 여과액을 감압농축한 후 얻어진 농축액을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산:아세톤 = 5:1)로 정제하여 7-O-벤조-4'-O-메틸나린제닌 (12)을 노란색 가루 형태로 얻었다 (1.6 g, 52%). 화합물 12 (200 mg, 0.51 mmol)를 암모니아수와 메탄올의 1:1 혼합용액 (14 mL)에 녹인 후 상온에서 12시간 동안 교반한 다음 감압농축 하였다. 농축액을 실리카겔 컬럼크래마토그래피 (헥산:아세톤 = 4:1)로 정제하여 4'-O-메틸나린제닌 (14) (139 mg, 95%)을 노란 분말 형태로 얻었다: 1H NMR ((CD3)2CO), 400 MHz) δ 2.76 (dd, J = 17.1, 3.0 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 17.1, 13.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 5.80 (dd, J = 12.9, 2.9 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 8.6 Hz, 2H); HRMS (ESI): (M+H+) calcd. for C16H15O5, 287.092; found, 286.746.
실시예 11: 5,4'- O - 디메틸나린제닌 (15)의 제조:
화합물 12 (400 mg, 1.03 mmol), 무수 아세톤 (20 mL), 탄산칼륨 (142 mg, 1.03 mmol), 그리고 디메틸황산 (130 mg, 1.03 mmol)의 혼합물을 12 시간동안 환류 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각시킨 후 침전물은 여과해 내고 여과액을 감압농축한 후 얻어진 농축액을 암모니아수와 메탄올의 1:1 혼합용액 (10 mL)에 녹이고 상온에서 12 시간동안 교반하였다. 반응물을 감압응축한 후 얻어진 농축액을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산:아세톤 = 4:1)로 정제하여 5,4'-O-디메틸나린제닌 (15)을 노란색 가루 형태로 얻었다 (160 mg, 52%): 1H NMR ((CD3)2CO), 400 MHz) δ 2.82 (dd, J = 17.1, 2.1 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 17.2, 12.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 5.51 (dd, J = 12.8, 2.0 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H); HRMS (ESI): (M+H+) calcd. for C16H15O5, 301.108; found, 300.775.
실시예 12: 5,4'- O - 디메틸아피제닌 (17)의 제조:
화합물 15 (120 mg, 0.4 mmol)와 DDQ (363 mg, 1.6 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (10 mL)에서 12 시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각시킨 후 침전 물을 찬물로 씻으며 여과하였다. 여과액을 감압농축한 후 얻어진 농축액을 실리카겔 컬럼크래마토그래피 (헥산:아세톤 = 5:1)로 정제하여 5,4'-O-디메틸아피제닌 (17) (41 mg, 35%)을 연한 노란색 분말 형태로 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.80 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.38 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.61 (s, H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 175,6, 162.6, 161.7, 159.4, 159.1, 127.7, 123.2, 123.0, 120.6, 114.4, 107.1, 106.6, 96.5, 95.8, 95.2, 55.8, 55.5; HRMS (ESI): (M+H+) calcd. for C17H14O5Na, 321.074; found, 320.778.
실시예 13: 5,4'- O - 디메틸아피제닌 (17)과 7,4'-O- 디메틸아피제닌 (6)의 제조:
화합물 12 (400 mg, 1.03 mmol)와 DDQ (234 mg, 1.03 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (20 mL)에서 12 시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각시킨 후 침전물을 찬물로 씻으며 여과하였다. 여과액을 감압농축한 후 얻어진 농축액을 실리카겔 컬럼크래마토그래피 (헥산:아세톤 = 6:1)로 정제하여 7-O-벤조-4'-O-메틸나린제닌 (16) (247 mg, 62%)을 짙은 노란색 분말 형태로 얻었다. 화합물 16 (193 mg, 0.5 mmol), 무수 아세톤 (12 mL), 탄산칼륨 (69 mg, 0.5 mmol), 그리고 디메틸황산 (63 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 12 시간동안 환류 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각시킨 후 침전물은 여과해 내고 여과액을 감압농축한 후 얻어진 농축액을 암모니아수와 메탄올의 1:1 혼합용액 (10 mL)에 녹이고 상온에서 12 시간동안 교반하였 다. 반응물을 감압응축한 후 얻어진 농축액을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산:아세톤 = 3:1)로 정제하여 5,4'-O-디메틸아피제닌 (17) (37 mg, 25%)과 7,4'-O-디메틸아피제닌 (6) (18 mg, 12%)을 엷은 노란색 가루 형태로 얻었다.
실시예 14: 5- O - 메틸나린제닌 (18)의 제조:
화합물 11 (620 mg, 1.66 mmol)을 무수 피리딘 (30 mL)에 녹인 후, TBDMSCl (249 mg, 1.66 mmol)을 가하고 상온에서 24 시간 동안 교반한 다음 감압농축 하였다. 농축액을 실리카겔 컬럼크래마토그래피 (헥산:아세톤 = 8:1)로 정제하여 7-O-벤조-4'-O-TBS-나린제닌 (13) (397 mg, 49%)을 연한 노란색 분말 형태로 얻었다. 화합물 13 (334 mg, 0.68 mmol), 무수 아세톤 (20 mL), 탄산칼륨 (94 mg, 0.68 mmol), 그리고 디메틸황산 (86 mg, 0.68 mmol)의 혼합물을 12 시간동안 환류 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각시킨 후 침전물은 여과해 내고 여과액을 감압농축한 후 얻어진 농축액을 암모니아수와 메탄올의 1:1 혼합용액 (10 mL)에 녹이고 상온에서 12 시간동안 교반하였다. 반응물을 감압응축한 후 얻어진 농축액을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산:아세톤 = 4:1)로 정제하여 5-O-메틸나린제닌 (18) (50 mg, 26%)을 노란색 가루 형태로 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 2.53 (dd, J = 16.3, 2.3 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 16.4, 12.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 5.34 (dd, J = 12.5, 2.4 Hz, 1H), 5.95 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H); HRMS (ESI): (M+H+) calcd. for C16H15O5, 287.092; found, 286.736.
실시예 15: 5- O - 메틸아피제닌 (20)의 제조:
화합물 18 (50 mg, 0.18 mmol)과 DDQ (163 mg, 0.72 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (8 mL)에서 12 시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각시킨 후 침전물을 찬물로 씻으며 여과하였다. 여과액을 감압농축한 후 얻어진 농축액을 실리카겔 컬럼크래마토그래피 (헥산:아세톤 = 3:1)로 정제하여 5-O-메틸아피제닌 (20) (16 mg, 31%)을 노란색 분말 형태로 얻었다: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.83 (s, 3H), 6.35 (s, 1H), 6.51 (s, 2H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H); 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δ 175.5, 162.3, 160.4, 160.2, 127.6, 125.0, 124.7, 121.3, 115.7, 106.9, 105.7, 93.9, 55.6; HRMS (ESI): (M+H+) calcd. for C17H15O5, 185.076; found, 284.720.
실시예 16: 5- O - 메틸아피제닌 (20)과 7- O - 메틸아피제닌 (2)의 제조:
화합물 13 (380 mg, 0.78 mmol)과 DDQ (708 mg, 3.12 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (20 mL)에서 12 시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각시킨 후 침전물을 찬물로 씻으며 여과하였다. 여과액을 감압농축한 후 얻어진 농축액을 실리카겔 컬럼크래마토그래피 (헥산:아세톤 = 4:1)로 정제하여 7-O-벤조-4'-O-TBS-아피제닌 (19) (175 mg, 46%)을 연한 노란색 분말 형태로 얻었다. 화합물 19 (240 mg, 0.49 mmol), 무수 아세톤 (15 mL), 탄산칼륨 (68 mg, 0.49 mmol), 그리고 디메틸황산 (62 mg, 0.49 mmol)의 혼합물을 6 시간동안 환류 가열하였다. 반응물을 상온으 로 냉각시킨 후 침전물은 여과해 내고 여과액을 감압농축한 후 얻어진 농축액을 무수 테트라히드로퓨란 (15 mL)에 녹이고 tetrabutylammonium fluoride (TBAF, 1.0 M solution in THF) 용액을 0 도에서 첨가하였다 (0.49 mL, 0.49 mmol). 반응 용액을 0 도에서 3 시간 동안 교반한 후 감압농축하고 얻어진 농축액을 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (헥산:아세톤 = 4:1)로 정제하여 5-O-메틸아피제닌 (20) (68 mg, 49%)과 7-O-메틸아피제닌 (2)(23.5 mg, 17%)를 노란색 분말 형태로 얻었다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 제조 방법을 요약해 보여준다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식에 기재된 나린제닌 또는 아피제닌 O-메틸 에테르 화합물의 위치 선택적 합성 방법.
    Figure 112007066158119-PAT00005
  2. 제1항에 있어서, 상기 7-O-메틸나린제닌은 나린제닌에 무수 아세톤, 탄산칼륨, 및 디메틸황산을 혼합하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 7-O-메틸아피제닌은 7-O-메틸나린제닌을 DDQ(2,4-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone)로 산화하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 7,4'-O-디메틸나린제닌은 7-O-메틸나린제닌에 무수 아세톤, 탄산칼륨, 및 디메틸황산을 혼합하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 7,5,4'-O-트리메틸나린제닌은 7,4'-O-디메틸나린제닌에 무수 아세톤, 탄산칼륨, 및 디메틸황산을 혼합하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 7,4'-O-디메틸아피제닌은 7,4'-O-디메틸나린제닌을 DDQ(2,4-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone)로 산화하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 7,5-O-디메틸나린제닌은 7-O-메틸나린제닌에 클로로디메틸실란(chlorodimethylsilane;TMSCl)을 가하여 7-O-메틸-4'-O-TBS 나린제닌을 합성하고, 이 7-O-메틸-4'-O-TBS 나린제닌에 무수 아세톤, 탄산칼륨, 및 디메틸황산을 혼합하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 7,5,4'-O-트리메틸아피제닌은 7,4'-O-디메틸아피제닌에 무수 아세톤, 탄산칼륨, 및 디메틸황산을 혼합하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 7,5-O-디메틸아피제닌은 7,5-O-디메틸나린제닌을 DDQ(2,4-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone)로 산화하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 7,5-O-디메틸아피제닌과 7,4'-O-디메틸아피제닌은 7-O-메틸나린제닌에 클로로디메틸실란(chlorodimethylsilane;TMSCl)을 가하여 7-O-메틸-4'-O-TBS 나린제닌을 합성하고, 이 7-O-메틸-4'-O-TBS 나린제닌을 DDQ(2,4-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone)로 산화하여 7-O-메틸-4'-O-TBS-아피제닌을 합성한 후, 이 7-O-메틸-4'-O-TBS-아피제닌에 무수 아세톤, 탄산칼륨, 및 디메틸황산을 혼합하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 4'-O-메틸나린제닌은 나린제닌에 염화벤조산을 가하여 7-O-벤조나린제닌을 합성한 후, 이 7-O-벤조나린제닌에 무수 아세톤, 탄산칼륨, 및 디메틸황산을 혼합하여 7-O-벤조-4'-O-메틸나린제닌을 합성한 후, 이 7-O-벤조-4'-O-메틸나린제닌을 암모니아수와 메탄올 혼합용액에 녹여서 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 5,4'-O-디메틸나린제닌은 나린제닌에 염화벤조산을 가하여 7-O-벤조나린제닌을 합성한 후, 이 7-O-벤조나린제닌에 무수 아세톤, 탄산칼 륨, 및 디메틸황산을 혼합하여 7-O-벤조-4'-O-메틸나린제닌을 합성한 후, 이 7-O-벤조-4'-O-메틸나린제닌에 무수 아세톤, 탄산칼륨, 및 디메틸황산을 혼합하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 5,4'-O-디메틸아피제닌은 5,4'-O-디메틸나린제닌을 DDQ(2,4-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone)로 산화하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 5,4'-O-디메틸아피제닌과 7,4'-O-디메틸아피제닌은 나린제닌에 염화벤조산을 가하여 7-O-벤조나린제닌을 합성한 후, 이 7-O-벤조나린제닌에 무수 아세톤, 탄산칼륨, 및 디메틸황산을 혼합하여 7-O-벤조-4'-O-메틸나린제닌을 합성한 후, 이 7-O-벤조-4'-O-메틸나린제닌을 DDQ(2,4-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone)로 산화하여 7-O-벤조-4'-O-메틸나린제닌을 합성한 후, 이 7-O-벤조-4'-O-메틸나린제닌에 무수 아세톤, 탄산칼륨, 및 디메틸황산을 혼합하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 5-O-메틸나린제닌은 나린제닌에 염화벤조산을 가하여 7-O-벤조나린제닌을 합성한 후, 이 7-O-벤조나린제닌에 TBDMSCl(Tert-butyldimethylsilyl chloride)을 가하여 7-O-벤조-4'-O-TBS-나린제닌을 얻은 후, 7-O-벤조-4'-O-TBS-나린제닌에 무수 아세톤, 탄산칼륨, 및 디메틸황산을 혼합하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 5-O-메틸아피제닌은 5-O-메틸나린제닌을 DDQ(2,4-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone)로 산화하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 5-O-메틸아피제닌과 7-O-메틸아피제닌은 나린제닌에 염화벤조산을 가하여 7-O-벤조나린제닌을 합성한 후, 이 7-O-벤조나린제닌에 TBDMSCl(Tert-butyldimethylsilyl chloride)을 가하여 7-O-벤조-4'-O-TBS-나린제닌을 얻은 후, 7-O-벤조-4'-O-TBS-나린제닌을 DDQ(2,4-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone)로 산화하여 7-O-벤조-4'-O-TBS-아피제닌을 얻은 후, 이 7-O-벤조-4'-O-TBS-아피제닌에 무수 아세톤, 탄산칼륨, 및 디메틸황산을 혼합하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 임의의 한 항의 방법에 의하여 제조된 하기 화학식의 나린제닌 또는 아피제닌 O-메틸 에테르 화합물.
    Figure 112007066158119-PAT00006
KR1020070092613A 2007-09-12 2007-09-12 나린제닌과 아피제닌 ｏ-메틸 에테르의 위치 선택적 합성방법 KR20090027413A (ko)

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