KR100451813B1 - 신규한 미백 활성 물질 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 크로몬(chromone) 화합물 및 이를 유효 성분으로 하는 미백제 조성물에 관한 것이다.
상기 식에서, R1은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2로 이루어진 군에서 선택되는 저급 알킬기이며;
R2는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,-CH2CH(C6H5)- 또는 -CHR4-, 단 R4는 -CH3, -CH2CH3또는 -CH2C6H5이고;
R3는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3또는 -CH(CH3)2이다.
상기 화학식 1의 크로몬 화합물은 대량으로 합성가능하고, 티로시나제 (tyrosinase)의 활성을 효과적으로 억제하여 미백제의 활성성분으로 유용하게 이용될 수 있다.

Description

신규한 미백 활성 물질{Novel whitening compounds}
본 발명은 하기 화학식 1의 크로몬(chromone) 화합물 및 이를 유효 성분으로 하는 미백제 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 식에서, R1은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2로 이루어진 군에서 선택되는 저급 알킬기이며;
R2는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,-CH2CH(C6H5)- 또는 -CHR4-, 단 R4는 -CH3, -CH2CH3또는 -CH2C6H5이고,
R3는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3또는 -CH(CH3)2이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 크로몬 화합물은 티로시나제 활성을 억제하여 미백제의 활성성분으로 이용될 수 있다.
피부의 흑화현상은 피부세포의 멜라노사이트내에 존재하는 티로시나제가 활성화되어 멜라닌 색소가 과잉 생성되며 이것이 피부에 침착하여 일어나는 것으로 알려져 있다(Peter, S. Friedmann. and Barbara, A. Gilchrest. Journal of Cellular Physiology. 1987; 133, 88-94). 티로시나제는 티로신이 도파, 도파퀴논을 거쳐 최종적으로 멜라닌이 형성되는데 관여하는 효소이다. 따라서 티로시나제의 활성을 억제하면 티로신이 멜라닌으로 전환되는 것을 차단할 수 있고 피부의 색소침착을 방지할 수도 있게 되는 것이다.
따라서 미백효과를 기대하여 화장품의 원료나 첨가제로 사용되고 있는 미백제는 대부분 티로시나제를 억제하는 물질이다. 천연에서 분리된 티로시나제 저해제로는 하이드로퀴논(hydroquinones), 카테콜(catechols) (Hinder R.C.et al., 1989), 우바우르시엽(Uvae ursifolium)에서 분리된 알부틴(arbutin)과 코지균사(kojic mold)의 발효액에서 추출한 코지산(kojic acid)등이 알려져 있다(Kazuhisa maeda and Minoru Fukuda. j. Soc. Cosmet. chem. 1991; 42, 361-368).
한편 지금까지의 선행기술에 따르면 알로에(aloe) 추출물 중에도 티로시나제를 억제하는 물질이 함유되어 있다는 보고가 있었으며(Akira Yagi Toshimitsu kanbera, and Naoko Morinobu. Planta Medica 1987; 53(6), 515-517), 그 활성 물질은 크로몬 유도체인 알로에신인 것으로 알려져 있다.
그러나 알로에신은 분자구조내에 당의 C-C결합이 있기 때문에 전합성이 어려워 대량의 순수물질을 얻는데 비용이 많이 드는 단점이 있다.
이에 본 발명자들은, 대량으로 합성가능하고 알로에신과 유사한 구조를 가짐으로써 미백활성을 가질것으로 예상되는 화합물들을 선정하여 이들의 제조방법을 확립하고 이의 티로시나제 저해활성을 알로에신과 비교하여 분석한 결과, 합성 화합물들이 알로에신보다 우수한 티로시나제 저해활성을 가지는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 알로에신보다 미백 활성이 크고 전합성이 간단한 새로운 미백활성물질을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
상기한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 크로몬 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 식에서, R1은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2로 이루어진 군에서 선택되는 저급 알킬기이며;
R2는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,-CH2CH(C6H5)- 또는 -CHR4-, 단 R4는 -CH3, -CH2CH3또는 -CH2C6H5이고;
R3는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3또는 -CH(CH3)2이며;R1이 수소 또는 -CH3인 경우에, R2가 -CH2-이면서 동시에 R3가 -CH3인 경우는 제외한다.
상기 화학식 1의 크로몬 화합물은 5-메틸-7-에톡시-2-(2-옥소프로필)크로몬, 5-메틸-7-프로폭시-2-(2-옥소프로필)크로몬, 5-메틸-7-이소프로폭시-2-(2-옥소프로필)크로몬, 5-메틸-7-(β-메틸프로폭시)-2-(2-옥소프로필)크로몬, 5-메틸-7-(α-메틸프로폭시)-2-(2-옥소프로필)크로몬, 5-메틸-7-부톡시-2-(2-옥소프로필)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(2-옥소부틸)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(2-옥소-3-메틸부틸)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(2-옥소헥실)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(3-옥소부틸)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(4-옥소펩틸)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(2-벤질-3-옥소부틸)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(1-메틸-2-옥소프로필)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(1-에틸-2-옥소프로필)크로몬 및 5-메틸-7-메톡시-2-(1-벤질-2-옥소프로필)크로몬을 포함한다.
또한 본 발명은 (a) 하기 반응식 1의 에틸 2,4-디하이드록시-6-메틸벤조에이트(화합물 Ⅰ)에 할로겐화 알킬을 가하여 반응시키는 단계; (b) 그 결과 생성된 에틸 2-하이드록시-4-알콕시-6-메틸벤조에이트(화합물 Ⅱ)을 NaH와 DMSO의 반응 혼합물에 가하는 단계; 및 (c) 그 결과 생성된 2-하이드록시-4-알콕시-6-메틸-2-(메틸설피닐)아세토페논(화합물 Ⅲ)에 (벤질)에틸렌디옥시알카날을 가하여 화학식 1의화합물을 얻는 단계;를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
이 때 상기 (a) 단계의 할로겐화 알킬은 염화메톡시에톡시메틸, 요오드화메틸, 브롬화에틸, 브롬화프로필, 브롬화이소프로필, 1-요오드화-2-메틸프로펜, 1-요오드화-1-메틸프로펜, 요오드화부틸을 포함한다.
또한 상기 (c) 단계의 (벤질)에틸렌디옥시알카날은 3,3-에틸렌디옥시부탄알, 3,3-에틸렌디옥시펜탄알, 3,3-에틸렌디옥시-4-메틸-펜탄알, 3,3-에틸렌디옥시헥산알, 4,4-에틸렌디옥시펜탄알, 5,5-에틸렌디옥시헥산알 및 3-벤질-4,4-에틸렌디옥시펜탄알를 포함한다.
상기 (c) 단계의 (벤질)에틸렌디옥시알카날은 에틸아세토아세테이트, 에틸프로피오닐아세테이트, 에틸이소부티릴아세테이트, 에틸부티릴아세토아세테이트, 에틸레불리네이트, 에틸 4-아세틸부티레이트 및 에틸 2-벤질아세토아세테이트로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 화합물과 에틸렌글리콜로부터 제조된다.
또한 본 발명은, 상기 (c) 단계에서 생성된 화합물중 R2가 -CH-인 화학식 1의 화합물(Ⅳ)에 하기 반응식 2에 따라 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LHMDS) 및 할로겐화알킬(R4X)을 가하여 반응시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 R2가 -CHR4인 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1의 크로몬 화합물을 활성 성분으로 하는 미백제 조성물을 제공한다. 이 때 화학식 1의 크로몬 화합물로 5-메틸-7-하이드록시-2-(2-옥소프로필)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(2-옥소프로필)크로몬, 5-메틸-7-에톡시-2-(2-옥소프로필)크로몬, 5-메틸-7-프로폭시-2-(2-옥소프로필)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(2-옥소부틸)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(2-옥소-3-메틸부틸)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(2-옥소헥실)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(3-옥소부틸)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(4-옥소펩틸)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(2-벤질-3-옥소부틸)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(1-메틸-2-옥소프로필)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(1-에틸-2-옥소프로필)크로몬 및 5-메틸-7-메톡시-2-(1-벤질-2-옥소프로필)크로몬으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함한다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 제1 태양은 상기 화학식 1의 신규한 크로몬 화합물을 제공하는 것이다. 이는 본 발명자들에 의하여 최초로 제공되는 것이다.
본 발명의 제 2 태양은 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다. 구체적으로 상기 화학식 1의 화합물은 (a) 상기 반응식 1의 에틸 2,4-디하이드록시-6-메틸벤조에이트(이하 '화합물 Ⅰ'이라 함)에 할로겐화 알킬을 가하여 반응시키는 단계; (b) 그 결과 생성된 반응물 에틸 2-하이드록시-4-알콕시-6-메틸벤조에이트(이하 '화합물 Ⅱ'이라함)을 NaH와 DMSO의 반응 혼합물에 가하는 단계; 및 (c) 그 결과 생성된 2-하이드록시-4-알콕시-6-메틸-2-(메틸설피닐)아세토페논(이하 '화합물 Ⅲ'이라 함)에 (벤질)에틸렌디옥시알카날을 가하여 화학식 1의 화합물을 얻는 단계;를 포함하는 방법으로 제조한다.
본 발명에서는 화합물 Ⅰ을 출발물질로 하여 화학식 1의 화합물을 제조한다. 우선 상기 화합물 Ⅰ에 할로겐화 알킬을 가하여 화합물 Ⅱ를 얻는다. 이 때 화합물 Ⅰ의 4번 하이드록시기의 수소가 할로겐 원소로 치환되어 화합물 Ⅱ가 생성된다.
구체적으로, 본 발명에서는 상기 할로겐화 알킬로서 염화메톡시에톡시메틸, 요오드화메틸, 브롬화에틸, 브롬화프로필, 브롬화이소프로필, 1-요오드화-2-메틸프로펜, 1-요오드화-1-메틸프로펜, 요오드화부틸을 사용하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
다음에 화합물 Ⅱ을 NaH와 DMSO의 반응 혼합물에 첨가하여 화합물 Ⅲ을 얻는다. 즉, NaH에 의하여 환원된 DMSO를 포함하는 반응 혼합물로 화합물 Ⅱ를 치환하여 화합물 Ⅲ을 얻는다.
상기 단계에서 얻은 화합물 Ⅲ에 (벤질)에틸렌디옥시알카날을 가하여 최종적으로 화학식 1의 화합물을 얻는다. 구체적으로, 화합물 Ⅲ에 (벤질)에틸렌디옥시알카날을 가하여 축합반응을 유도함으로써 2-(2',2'-에틸렌디옥시프로필)-5-메틸-7-알콕시-크로몬을 얻고 이를 다시 산가수분해하여 화학식 1의 화합물을 얻는다.
본 발명에서는 (벤질)에틸렌디옥시알카날로 3,3-에틸렌디옥시부탄알, 3,3-에틸렌디옥시펜탄알, 3,3-에틸렌디옥시-4-메틸-펜탄알, 3,3-에틸렌디옥시헥산알, 4,5-에틸렌디옥시펜탄알, 5,5-에틸렌디옥시헥산알, 3-벤질-4,4-에틸렌디옥시펜탄알 등을 이용한다.
상기의 (벤질)에틸렌디옥시알카날은 각각 에틸아세토아세테이트, 에틸프로피오닐아세테이트, 에틸이소부티릴아세테이트, 에틸부티릴아세토아세테이트, 에틸레불리네이트, 에틸 4-아세틸부티레이트 및 에틸 2-벤질아세토아세테이트로 이루어진 군에서 선택된 하나의 화합물과 에틸렌글리콜을 출발물질로 하여 제조할 수 있다. 구체적으로 (벤질)에킬렌디옥시알카날은 상기 두 출발물질을 축합반응시켜 (벤질)에틸렌디옥시알카노에이트를 얻고 이를 환원시킴으로써 (벤질)에틸렌디옥시알칸올을 수득한 다음 다시 이를 산화시켜 제조한다.
본 발명에서는 (a) 단계의 할로겐화 알킬로 염화메톡시에톡시메틸, 요오드화메틸, 브롬화에틸, 브롬화프로필, 브롬화이소프로필, 1-요오드화-2-메틸프로펜, 1-요오드화-1-메틸프로펜, 요오드화부틸을 이용하고 (c) 단계의 (벤질)에틸렌디옥시알카날로 3,3-에틸렌디옥시부탄알을 이용하여 각각 5-메틸-7-하이드록시-2-(2-옥소프로필)크로몬(이하, '화합물 1'로 칭함), 5-메틸-7-메톡시-2-(2-옥소프로필)크로몬(이하, '화합물 2'로 칭함), 5-메틸-7-에톡시-2-(2-옥소프로필)크로몬(이하, '화합물 3'으로 칭함), 5-메틸-7-프로폭시-2-(2-옥소프로필)크로몬(이하, '화합물 4'로 칭함), 5-메틸-7-이소프로폭시-2-(2-옥소프로필)크로몬(이하, '화합물 5'로 칭함), 5-메틸-7-(β-메틸프로폭시)-2-(2-옥소프로필)크로몬(이하, '화합물 6'로 칭함), 5-메틸-7-(α-프로폭시)-2-(2-옥소프로필)크로몬(이하, '화합물 7'로 칭함), 5-메틸-7-부톡시-2-(2-옥소프로필)크로몬(이하, '화합물 8'로 칭함)을 합성한다.
또한 (a) 단계의 할로겐화 알킬로 요오드화 메틸을 사용하고 (c) 단계의 (벤질)에틸렌디옥시알카날로 3,3-에틸렌디옥시펜탄알, 3,3-에틸렌디옥시-4-메틸-펜탄알, 3,3-에틸렌디옥시헥산알, 4,5-에틸렌디옥시펜탄알, 5,5-에틸렌디옥시헥산알, 3-벤질-4,4-에틸렌디옥시펜탄알을 이용하여 각각 5-메틸-7-메톡시-2-(2-옥소부틸)크로몬(이하, '화합물 9'로 칭함), 5-메틸-7-메톡시-2-(2-옥소-3-메틸부틸)크로몬(이하, '화합물 10'으로 칭함), 5-메틸-7-메톡시-2-(2-옥소헥실)크로몬(이하, '화합물 11'로 칭함), 5-메틸-7-메톡시-2-(3-옥소부틸)크로몬(이하, '화합물 12'로 칭함), 5-메틸-7-메톡시-2-(4-옥소펩틸)크로몬(이하, '화합물 13'으로 칭함) 및 5-메틸-7-메톡시-2-(2-벤질-3-옥소부틸)크로몬(이하, '화합물 14'로 칭함)을 제조한다.
상기 (c) 단계에서 생성된 화합물중 R2가 -CH-인 화학식 1의 화합물(이하 '화합물 Ⅳ'라 함)에 LHMDS 및 할로겐화알킬(R4X)을 가하여 반응시키면 R2가 -CHR4인 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다(단계 (d)).
이 때 상기 (d) 단계의 할로겐화 알킬은 염화메톡시에톡시메틸, 요오드화메틸, 브롬화에틸, 브롬화프로필, 브롬화이소프로필, 1-요오드화-2-메틸프로펜, 1-요오드화-1-메틸프로펜, 요오드화부틸을 포함한다.
(d) 단계에서 생성될 수 있는 화학식 1의 화합물 중 특히 바람직한 화합물은 구체적으로 5-메틸-7-메톡시-2-(1-메틸-2-옥소프로필)크로몬(이하 '화합물 15'로 칭함), 5-메틸-7-메톡시-2-(1-에틸-2-옥소프로필)크로몬(이하 '화합물 16'으로 칭함) 및 5-메틸-7-메톡시-2-(1-벤질-2-옥소프로필)크로몬(이하 '화합물 17'로 칭함)이다.
본 발명에서는 상기 화학식 1의 화합물이 미백활성을 갖는지 확인하기 위하여, 매슨(Mason, H.S.)의 도파크롬(dopachrome) 방법을 변형하여 화학식 1의 화합물의 티로시나제 저해활성을 조사하였다.
구체적으로, 티로신 및 티로시나제를 포함하는 인산 완충액 용액에 화학식 1의 화합물을 가하여 반응시킨 다음 475nm에서 흡광도를 측정하여, 본 발명의 화합물이 티로시나제가 티로신에 작용하는 것을 저해하는 정도를 조사하였다.
그 결과, 본 발명의 화학식 1의 크로몬 화합물이 기존에 미백제로 이용되던 알로에신에 비하여 동등 내지는 더 우수한 티로시나제 저해활성을 가지는 것을 확인하였다.
특히, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 9, 화합물 10, 화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 화합물 14, 화합물 15, 화합물 16 및 화합물 17은 알로에신에 비하여 향상된 미백활성을 보였으며, 그중에서도 화합물 3, 화합물 4,화합물 11, 화합물 12, 화합물 13, 화합물 14 및 화합물 17은 탁월한 티로시나제 저해활성을 나타내었다.
따라서 본 발명에 의한 화학식 1의 화합물은 미백제의 활성성분으로 유효하게 이용할 수 있다.
이하 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하나, 이는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
<실시예1> 화합물 1의 제조
(1-1) 3,3-에틸렌디옥시부탄알의 합성
에틸 아세토아세테이트 10.6 g (81.3 mmol), 에틸렌글리콜 9.0 g (145 mmol), 촉매량의 파라-톨루엔 설폰산 및 벤젠을 플라스크에 넣은 뒤, 건조관과 환류냉각기를 연결한 딘스도크장치를 달고 환류한 다음 이 반응물을 냉각시킨 후 NaOH 용액과 증류수를 가하고 디에틸에테르로 추출하여 에테르 층을 모은 다음 탈수, 감압건고하여 화합물 에틸 3,3-에틸렌디옥시-부타노에이트 15.1 g을 얻었다.
상기 화합물을 무수 에테르로 현탁한 리튬알루미늄하이드라이드 1.7 g이 들어있는 플라스크에 서서히 주입한 다음 상온에서 교반하였다. 반응후, 증류수, NaOH용액을 더 가하여 교반한 다음, 이 액을 셀라이트(celite)를 채운 컬럼상에서 여과하여 화합물 3,3-에틸렌디옥시부탄올 9.6 g을 얻었다.
피리디니움 클로로크로메이트 (PCC) 50 g (232 mmol)에 무수 디클로로메탄 40 ㎖를 가하고 이에 상기 3,3-에틸렌디옥시부탄올을 한방울씩 주입하였다. 색깔이 짙은 갈색으로 차츰 변하는 것을 확인하면서 상온에서 더 교반한 다음 여과하고 세척, 건조시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 화합물 3,3-에틸렌디옥시-부탄알 8.3 g을 얻었다.
(1-2) 화합물 1의 제조
에틸 2,4-디히드록시-6-메틸벤조에이트 2.1 g (10.7 mmol)를 무수 디클로메탄에 현탁시키고, 낮은 온도에서 교반하면서 무수 트리에틸아민 2.24ml (16.05 mmol)과 염화메톡시에톡시메틸 1.83ml (16.05 mmol)을 서서히 주입하였다. 상온에서 질소 기류하에 교반한 후, 반응 혼합물에 증류수를 가하고 에틸아세테이트로 추출하여 에틸아세테이트층을 모은 다음 세척, 건조시킨후 실리카겔 컬럼크로마트그래피를 실시하여 에틸 2-히드록시-4-[(β-메톡시에톡시)메톡시]-6-메틸벤조에이트를 1.2 g 을 얻었다.
NaH 253.4 mg(60% in oil, 10.56 mmol)을 무수 벤젠에 녹이고 잘 교반하면서 무수 DMSO 0.75 ㎖ (10.56mmol)를 서서히 가한 다음, 이 반응 혼합물을 질소 기류하에 환류한 후 냉각시켰다. 이에 무수 벤젠에 녹인 에틸 2-히드록시-4-[(β-메톡시에톡시)메톡시]-6-메틸벤조에이트 300 ㎎ (1.06 mmol)을 서서히 가하고 더 교반한 후 벤젠을 제거하고 남아 있는 잔사에 증류수를 가한 후, 빙초산을 천천히 떨어뜨려 pH를 산성으로 하고 이 액에 디에틸에테르로 추출하여 에테르층을 모은 다음 세척, 건조시킨후 실리카겔 컬럼을 실시하여 2'-히드록시-4'-[(β-메톡시에톡시)메톡시]-6-메틸-2-(메틸설피닐)아세토페논 300 ㎎을 얻었다.
상기 2'-히드록시-4'-[(β-메톡시에톡시)메톡시]-6-메틸-2-(메틸설피닐)아세토페논 30 mg (0.095 mmol)에 촉매량의 피페리딘과 톨루엔을 가하고 교반하면서 상기 (1-1)에서 제조한 3,3-에틸렌디옥시부탄알 157 mg (1.32 mmol)을 천천히 가한 다음 환류하였다. 반응후, 반응 혼합물을 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 2-(2',2'-에틸렌디옥시프로필)-5-메틸-7-[(β-메톡시에톡시)메톡시]크로몬 34 ㎎을 얻었다.
상기 2-(2',2'-에틸렌디옥시프로필)-5-메틸-7-[(β-메톡시에톡시)메톡시]크로몬 27 ㎎ (0.074 mmol)을 디옥산에 녹인 후 0.2 N HCl을 가하고, 환류한 후 상온에서 방치하여 냉각시키고, 탄산수소나트륨용액으로 중화시킨 후 디클로로메탄으로 추출하여 디클로로메탄 층을 모은 다음 세척, 건조시킨후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 화합물 1인 백색 침전의 5-메틸-7-하이드록시-2-(2-옥소프로필)크로몬 17 ㎎을 얻었다.
질량 스펙트럼 (EI, 70mV, m/z) : 232 [M+](72), 190(100), 151(48)
수소핵자기공명스펙트럼 (δ ppm, CD3OD) : 2.26 (3H,s), 2.71 (3H, s), 6.08 (1H, s), 6.63 (2H, d)
<실시예 2> 화합물 2의 제조
에틸 2,4-디히드록시-6-메틸벤조에이트 1 g (5.1 mmol)에 무수 아세톤에 녹이고 요오드화메틸 0.5 ㎖ (7.9 mmol)을 천천히 가한 혼합물을 질소기류하에서 환류하고, 감압건고한후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 에틸 2-히드록시-4-메톡시-6-메틸벤조에이트 646.6 ㎎을 얻었다.
다시 에틸 2-히드록시-4-메톡시-6-메틸벤조에이트를 NaH와 DMSO의 반응 혼합물에 가하여 2'-히드록시-4'-메톡시-6-메틸-2-(메틸설피닐)아세토페논 686.5 ㎎을 얻고, 다시 상기 화합물 151.3 mg (0.625 mmol)에 상기 실시예 1에서 제조한 3,3-에틸렌디옥시부탄알 0.87 g (6.7 mmol)을 가하여 2-(2',2'-에틸렌디옥시프로필)-5-메틸-7-메틸크로몬 157.7 ㎎을 얻은 다음, 이를 산가수분해하여 화합물 2인 5-메틸-7-메톡시-2-(2-옥소프로필)크로몬 98.0 ㎎을 얻었다. 이 과정의 구체적인 방법은 상기 실시예 1과 동일하다.
질량 스펙트럼 (EI, 70mV, m/z) : 246 [M+](90), 204(100), 175(18), 165(46)
수소핵자기공명스펙트럼 (δ ppm, CD3OD) : 2.26 (3H,s), 2.71 (3H, s), 3.87(3H, s), 6.08 (1H, s), 6.63 (2H, d)
<실시예 3> 화합물 4의 제조
에틸 2,4-디히드록시-6-메틸벤조에이트 614 mg (3.103 mmol)에 브롬화에틸 351 ㎕ (4.693 mmol)를 가하여 에틸 2-히드록시-4-에톡시-6-메틸벤조에이트를 378.1 ㎎을 얻고, 이로부터 2'-히드록시-4'-에톡시-6-메틸-2-(메틸설피닐)아세토페논 406.7 ㎎을 얻은 다음, 이중 19 mg (0.074 mmol)으로부터 2-(2',2'-에틸렌디옥시프로필)-5-메틸-7-에틸크로몬 10.6 ㎎을 얻고, 다시 이로부터 화합물 3인 5-메틸-7-에톡시-2-(2-옥소프로필)크로몬 8.6 ㎎을 얻었다. 이외의 구체적인 제조방법은 실시예 2와 동일하다.
질량 스펙트럼 (EI, 70mV, m/z) : 260 [M](91.14), 218(100), 190(26.61), 161(12.46), 151(13.77)
수소핵자기공명스펙트럼 (δ ppm, CD3OD) : 1.42 (3H, t), 2.29 (3H,s), 2.77 (3H, s), 4.11 (2H, q), 6.14 (1H, s), 6.83 (1H, d), 6.92 (1H, d)
<실시예 4> 화합물 4의 제조
에틸 2,4-디히드록시-6-메틸벤조에이트 282.3 mg (1.439 mmol)에 브롬화프로필 196 ㎕ (2.518 mmol)을 가하여 에틸 2-히드록시-4-프로폭시-6-메틸벤조에이트를 201.3 ㎎을 얻고, 이로부터 2'-히드록시-4'-프로폭시-6-메틸-2-(메틸설피닐)아세토페논 218.6 ㎎을 얻은 다음, 이중 20 mg (0.074 mmol)으로부터 2-(2',2'-에틸렌디옥시프로필)-5-메틸-7-프로폭시크로몬 19.3 ㎎을 얻고, 다시 이중 10.8 ㎎ (0.034 mmol)으로부터 화합물 4인 5-메틸-7-프로폭시-2-(2-옥소프로필)크로몬 9.2 ㎎을 얻었다. 이외의 구체적인 제조 방법은 실시예 2와 동일하다.
질량 스펙트럼 (EI, 70mV, m/z) : 274 [M+](100), 232(77.84), 190(69.96), 161(18.35), 151(16.98), 57(12.11)
수소핵자기공명스펙트럼 (δ ppm, CD3OD) : 1.02 (3H, t), 1.79 (2H, m), 2.22 (3H,s), 2.75 (3H, s), 4.11 (2H, q), 6.12 (1H, s), 6.77 (1H, d), 6.82 (1H, d)
<실시예 5> 화합물 5의 제조
에틸 2,4-디히드록시-6-메틸벤조에이트 658.4 mg (3.493 mmol)에 브롬화이소프로필 0.5 ㎖ (5.325 mmol)을 가하여 에틸 2-히드록시-4-이소프로폭시-6-메틸벤조에이트를 486.2 ㎎을 얻고, 이로부터 2'-히드록시-4'-이소프로폭시-6-메틸-2-(메틸설피닐)아세토페논 481.0 ㎎을 얻은 다음, 이중 20 mg (0.074 mmol)으로부터 2-(2',2'-에틸렌디옥시프로필)-5-메틸-7-이소프로폭시크로몬 21.6 ㎎을 얻고, 다시 이중 12.7 ㎎ (0.040 mmol)으로부터 화합물 5인 5-메틸-7-이소프로폭시-2-(2-옥소프로필)크로몬 10.8 ㎎을 얻었다. 이외의 구체적인 제조 방법은 실시예 2와 동일하다.
질량 스펙트럼 (EI, 70mV, m/z) : 274 [M+](55.05), 232(21.37), 190(100), 161(11.45), 151(13.84)
수소핵자기공명스펙트럼 (δ ppm, CD3OD) : 1.33 (6H, d), 2.22 (3H,s), 2.74 (3H, s), 4.70 (1H, m), 6.12 (1H, s), 6.72 (1H, d), 6.80 (1H, d)
<실시예 6> 화합물 6의 제조
에틸 2,4-디히드록시-6-메틸벤조에이트 486.2 mg (2.478 mmol)에 1-요오드화-2-메틸프로펜 0.43 ㎖ (3.778 mmol)을 가하여 에틸 2-히드록시-4-(β-메틸프로폭시)-6-메틸벤조에이트를 323.7 ㎎을 얻고, 이로부터 2'-히드록시-4'-(β-메틸프로폭시)-6-메틸-2-(메틸설피닐)아세토페논 328.5 ㎎을 얻은 다음, 이중 20mg (0.070 mmol)으로부터 2-(2',2'-에틸렌디옥시프로필)-5-메틸-7-(β-메틸프로폭시)크로몬 19.4 ㎎을 얻고, 다시 이중 6.9 mg (0.021 mmol)으로부터 화합물 6인 5-메틸-7-(β-메틸프로폭시)-2-(2-옥소프로필)크로몬 4.8 ㎎을 얻었다. 이외의 구체적인 제조 방법은 실시예 2와 동일하다.
질량 스펙트럼 (EI, 70mV, m/z) : 288[M](91.10), 262(24.73), 246(17.83), 232(25.50), 190(100), 151(18.91), 57(18.06)
수소핵자기공명스펙트럼 (δ ppm, CD3OD) : 1.02 (6H, d), 2.08 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.75 (3H, s), 3.82 (2H, d), 6.12 (1H, s), 6.77 (1H, d), 6.82 (1H, d)
<실시예 7> 화합물 7의 제조
에틸 2,4-디히드록시-6-메틸벤조에이트 1.1263 g (5.741 mmol)에 1-요오드화-1-메틸프로펜 1.0 ㎖ (8.684 mmol)을 가하여 에틸 2-히드록시-4-[α-메틸프로폭시)-6-메틸벤조에이트를 876.4 ㎎을 얻고, 이로부터 2'-히드록시-4'-(α-메틸프로폭시)-6-메틸-2-(메틸설피닐)아세토페논 882.8 ㎎을 얻은 다음, 이중 20mg (0.070 mmol)으로부터 2-(2',2'-에틸렌디옥시프로필)-5-메틸-7-(α-메틸프로폭시)크로몬 18.2 ㎎을 얻고, 다시 이중 10.2 ㎎ (0.030 mmol)으로부터 화합물 7인 5-메틸-7-(α-메틸프로폭시)-2-(2-옥소프로필)크로몬 7.8 ㎎을 얻었다. 이외의 구체적인 제조 방법은 실시예 2와 동일하다.
질량 스펙트럼 (EI, 70mV, m/z) : 288 [M+](64.33), 232(36.50), 190(100), 161(11.80), 151(13.78)
수소핵자기공명스펙트럼 (δ ppm, CD3OD) : 0.98 (3H, t), 1.30 (3H, d), 1.70 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.74 (3H, s), 4.50 (1H, m), 6.12 (1H, s), 6.74 (1H, d), 6.80 (1H, d)
<실시예 8> 화합물 8의 제조
에틸 2,4-디히드록시-6-메틸벤조에이트 0.9851 g (5.021 mmol)에 요오드화부틸 0.86 ㎖ (7.557 mmol)을 가하여 에틸 2-히드록시-4-부톡시-6-메틸벤조에이트를 646.5 ㎎을 얻고, 이로부터 2'-히드록시-4'-부톡시-6-메틸-2-(메틸설피닐)아세토페논 668.6 ㎎을 얻은 다음, 이중 20 mg(0.070 mmol)으로부터 2-(2',2'-에틸렌디옥시프로필)-5-메틸-7-부톡시크로몬 18.8 ㎎을 얻고, 다시 이중 10.2 ㎎ (0.031 mmol)으로부터 화합물 8인 5-메틸-7-부톡시-2-(2-옥소프로필)크로몬 7.2 ㎎을 얻었다. 이외의 구체적인 제조 방법은 실시예 2와 동일하다.
질량 스펙트럼 (EI, 70mV, m/z) : 288 [M](100), 246(53.73), 232(9.09), 190(68.38), 161(11.70), 151(14.37)
수소핵자기공명스펙트럼 (δ ppm, CD3OD) : 1.01 (3H, t), 1.58 (2H, m), 1.81 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.74 (3H, s), 4.10 (2H, q), 6.12 (1H, s), 6.75 (1H, d), 6.82 (1H, d)
<실시예 9> 화합물 9의 제조
(9-1) 3,3-에틸렌디옥시펜탄알
에틸 프로피오닐아세테이트 5.2 g (36 mmol) 및 에틸렌글리콜 5.6 g (25.2 mmol)을 출발물질로하여 에틸 3,3-에틸렌디옥시펜타 노에이트 6.2 g을 얻고, 이를 리튬알루미늄하이드라이드 1.0 g (12 mmol)을 사용하여 환원시킴으로써 3,3-에틸렌디옥시펜탄올 3.8 g을 얻었다. 다음에 피리디니움 클로로크로메이트 (PCC) 25 g (116 mmol)로 상기 3,3-에틸렌디옥시펜탄올을 산화시켜 3,3-에틸렌디옥시펜탄알 1.43 g을 얻었다.
구체적인 제조과정은 상기 실시예 1의 (1-1)과 동일하다.
(9-2) 화합물 9의 제조
실시예 2에서 제조한 2'-히드록시-4'-메톡시-6-메틸-2-(메틸설피닐)아세토페논 100.0 mg (0.413 mmol)에 상기 (9-1)에서 제조한 3,3-에틸렌디옥시펜탄알 0.378 g (2.624 mmol)을 가하여 2-(2',2'-에틸렌디옥시부틸)-5-메틸-7-메톡시크로몬 106.0 ㎎을 얻은 다음, 이중 76.7 ㎎ (0.252 mmol)으로부터 화합물 9인 5-메틸-7-메톡시-2-(2-옥소부틸)크로몬 47.1 ㎎을 얻었다.이외의 구체적인 제조 방법은 실시예 2와 동일하다.
질량 스펙트럼 (EI, 70mV, m/z) : 260 [M+](43), 204(100), 175(15), 165(42), 57(45)
수소핵자기공명스펙트럼 (δ ppm, CD3OD) : 1.06(3H, t), 2.63 (3H, q), 2.74 (3H, s), 3.86(3H, s), 6.12 (1H, s), 6.76 (1H, d), 6.82(1H, d)
<실시예 10> 화합물 10의 제조
(10-1) 3,3-에틸렌디옥시--4-메칠-펜탄알의 제조
에틸 이소부티릴아세테이트 4.7 g (29.8 mmol)과 에틸렌글리콜 4.2 g (67.5 mmol)을 출발물질로 하여 에틸 3,3-에틸렌디옥시-4-메칠-펜타 노에이트 3.96 g을 얻고, 이를 리튬알루미늄하이드라이드 0.4 g (12 mmol)로 환원시킴으로써 3,3-에틸렌디옥시-4-메칠-펜탄올 2.9 g을 얻었다. 피리디니움 클로로크로메이트 (PCC) 18 g (83.5 mmol)로 상기 3,3-에틸렌디옥시--4-메칠-펜탄올을 산화시켜 3,3-에틸렌디옥시--4-메칠-펜탄알 2.22 g을 얻었다.
구체적인 제조과정은 상기 실시예 1의 (1-1)과 동일하다.
(10-2) 화합물 10의 제조
2'-히드록시-4'-메톡시-6-메틸-2-(메틸설피닐)아세토페논 227.3 mg (0.939 mmol)에 상기 (10-2)에서 제조한 3,3-에틸렌디옥시-4-메틸-펜탄알 1.3122 g (8.305 mmol)을 천천히 가하여 2-(2',2'-에틸렌디옥시-3-메틸부틸)-5-메틸-7-메톡시크로몬 248.7 ㎎을 얻은 다음, 이중 239.9 ㎎ (0.754 mmol)으로부터 화합물 10인 5-메틸-7-메톡시-2-(2'-옥소-3-메틸부틸)크로몬 145.1 ㎎을 얻었다. 이외의 구체적인 제조 방법은 실시예 2와 동일하다.
질량 스펙트럼 (EI, 70mV, m/z) : 274 [M+](53), 204(100), 175(18), 165(30), 71(25)
수소핵자기공명스펙트럼 (δ ppm, CD3OD) : 1.14(6H, d), 2.67(1H, m), 2.71 (3H, s), 3.86(3H, s), 6.11 (1H, s), 6.74 (1H, d), 6.79(1H, d)
<실시예 11> 화합물 11의 제조
(11-1) 3,3-에틸렌디옥시-헥산알의 제조
에틸 부티릴아세토아세테이트 5 g (33.5 mmol)와 에틸렌글리콜 4.5 g (72 mmol)을 출발물질로 하여 에틸 3,3-에틸렌디옥시-헥사노에이트 6.6 g을 얻고, 이를 리튬알루미늄하이드라이드 0.6 g (17 mmol)을 사용하여 환원시킴으로써 3,3-에틸렌디옥시헥산올 3.3 g을 얻었다. 피리디니움 클로로크로메이트 (PCC) 14 g (64.9 mmol)로 상기 3,3-에틸렌디옥시헥산올을 산화시켜 3,3-에틸렌디옥시-헥산알 1.7 g을 얻었다.
구체적인 제조과정은 상기 실시예 1의 (1-1)과 동일하다.
(11-2) 화합물 11의 제조
2'-히드록시-4'-메톡시-6-메틸-2-(메틸설피닐)아세토페논 140.8 mg (0.582 mmol)에 상기 (11-1)에서 제조한 3,3-에틸렌디옥시-헥센알 0.68 g (4.304 mmol)을 천천히 가하여 2-(2',2'-에틸렌디옥시헥실)-5-메틸-7-메톡시크로몬 150.1 ㎎을 얻었은 다음, 이중 94.4 ㎎ (0.297 mmol)으로부터 화합물 11인 5-메틸-7-메톡시-2-(2-옥소헥실)크로몬 54.7 ㎎을 얻었다. 이외의 구체적인 제조 방법은 실시예 2와 동일하다.
질량 스펙트럼 (EI, 70mV, m/z) : 274 [M+](45), 204(100), 175(18), 165(30), 71(25)
수소핵자기공명스펙트럼 (δ ppm, CD3OD) : 0.93(3H, t), 1.61(2H, m), 2.46 (3H, t), 2.72 (3H, s), 3.85(3H, s), 6.11 (1H, s), 6.74 (1H, d), 6.79(1H, d).
<실시예 12> 화합물 12의 제조
(12-1) 4,4-에틸렌디옥시-펜탄알의 제조
에틸 레불리네이트 4.5 g (31.3 mmol)와 에틸렌글리콜 4.5 g (72 mmol)을 출발물질로 하여 에틸 4,4-에틸렌디옥시-펜타노에이트 5.3 g을 얻고, 이를 리튬알루미늄하이드라이드 0.6 g (17 mmol)을 사용하여 환원시킴으로써 4,4-에틸렌디옥시펜탄올 3.2 g을 얻었다. 피리디니움 클로로크로메이트 (PCC) 17 g (78.8 mmol)으로 상기 4,4-에틸렌디옥시펜탄올을 산화시켜 4,4-에틸렌디옥시-펜탄알 2.35 g을 얻었다.
구체적인 제조과정은 상기 실시예 1의 (1-1)과 동일하다.
(12-2) 화합물 12의 제조
2'-히드록시-4'-메톡시-6-메틸-2-(메틸설피닐)아세토페논 117.3 mg (0.485 mmol)에 상기 (12-2)에서 제조한 4,4-에틸렌디옥시-펜탄알 0.32 g (2.222 mmol)을 천천히 가하여 2-(3',3'-에틸렌디옥시부틸)-5-메틸-7-메톡시크로몬을 127.2 ㎎을 얻은 다음, 이중 110.6 ㎎ (0.364 mmol)으로부터 화합물 12인 5-메틸-7-메톡시-2-(3'-옥소부틸)크로몬 65.58 ㎎을 얻었다. 이외의 구체적인 제조 방법은 실시예 2와 동일하다.
질량 스펙트럼 (EI, 70mV, m/z) : 260 [M+](98), 217(100), 189(15), 175(23), 165(37)
수소핵자기공명스펙트럼 (δ ppm, CD3OD) : 2.19 (3H,s), 2.72 (3H, s), 2.84(2H, t), 2.95(2H, t), 3.87(3H, s), 6.03 (1H, s), 6.74 (1H, d), 6.83(1H, d)
<실시예 13> 화합물 13의 제조
(13-1) 5,5-에틸렌디옥시-헥산알의 제조
에틸 4-아세틸부티레이트 10.1 g (63.9 mmol)와 에틸렌글리콜 12.2 g (196.5 mmol)을 출발물질로 하여 에틸 5,5-에틸렌디옥시-헥사노에이트 7.98 g을 얻고, 이를 리튬알루미늄하이드라이드 1.5 g (39.5 mmol)을 사용하여 환원시킴으로써 5,5-에틸렌디옥시헥산올 3.79 g을 얻었다. 피리디니움 클로로크로메이트 (PCC) 12.5 g (57.9 mmol)으로 상기 5,5-에틸렌디옥시헥산올을 산화시켜 5,5-에틸렌디옥시-헥산알 2.43 g을 얻었다.
구체적인 제조과정은 상기 실시예 1의 (1-1)과 동일하다.
(13-2) 화합물 13의 제조
2'-히드록시-4'-메톡시-6-메틸-2-(메틸설피닐)아세토페논 77.1 mg (0.318 mmol)에 상기 (13-1)에서 제조한 5,5-에틸렌디옥시-헥센알 0..53 g (3.339 mmol)을 천천히 가하여 2-(4',4'-에틸렌디옥시펜틸)-5-메틸-7-메톡시크로몬 85.3 ㎎을 얻은 다음, 이로부터 화합물 13인 5-메틸-7-메톡시-2-(4'-옥소펩틸)크로몬 51.8 ㎎을 얻었다. 이외의 구체적인 제조 방법은 실시예 2와 동일하다.
질량 스펙트럼 (EI, 70mV, m/z) : 274 [M+](95), 231(86), 216(100), 204(36), 188(60), 173(50), 165(32)
수소핵자기공명스펙트럼 (δ ppm, CDCL3) : 1.99(2H, t), 2.12 (3H, s), 2.53(4H, m), 2.77 (3H, s), 3.83(3H, s), 5.98 (1H, s), 6.64 (2H, d)
<실시예 14> 화합물 14의 제조
(14-1) 3-벤질-4,4-에틸렌디옥시펜탄알의 제조
에틸 2-벤질아세토아세테이트 5 g (23.48 mmol)와 에틸렌글리콜 4.5 g (72 mmol)을 출발물질로 하여 에틸 3-벤질-4,4-에틸렌디옥시-펜타노에이트 5.5 g을 얻고, 이를 리튬알루미늄하이드라이드 0.4 g (10 mmol)을 사용하여 환원시킴으로써 3-벤질-4,4-에틸렌디옥시펜탄올 4.6 g을 얻었다. 피리디니움 클로로크로메이트 (PCC) 14 g (64.9 mmol)으로 상기 3-벤질-4,4-에틸렌디옥시펜탄올을 산화시켜 3-벤질-4,4-에틸렌디옥시-펜탄알 1.9 g을 얻었다.
구체적인 제조과정은 상기 실시예 1의 (1-1)과 동일하다.
(14-2) 화합물 14의 제조
2'-히드록시-4'-메톡시-6-메틸-2-(메틸설피닐)아세토페논 40.3 mg (0.167 mmol)에 상기 (14-1)에서 제조한 2-벤질-4,4-에틸렌디옥시-펜탄알 0.37 g (1.667 mmol)을 천천히 가하여 2-(2-벤질-3',3'-에틸렌디옥시부틸)-5-메틸-7-메톡시크로몬을 47.5 ㎎ 얻은 다음, 이로부터 화합물 14인 5-메틸-7-메톡시-2-(2-벤질-3-옥소부틸)크로몬 29.1 ㎎을 얻었다. 이외의 구체적인 제조 방법은 실시예 2와 동일하다.
질량 스펙트럼 (EI, 70mV, m/z) : 336 [M+](20), 294(95), 266(40), 175(88), 165(26), 91(100), 65(25)
수소핵자기공명스펙트럼 (δ ppm, CD3OD) : 2.20(3H, s), 2.68 (3H,s), 2.87 (1H, m), 3.01(2H, d), 3.84(3H, s), 5.93 (1H, s), 6.66 (1H, d), 6.78(1H, d), 7.23(5H, m)
<실시예15> 화합물 15의 제조
화합물 2인 5-메틸-7-메톡시-2-(2-옥소프로필)크로몬 10 ㎎을 플라스크에 넣고 질소치환하였다. 여기에 무수 THF를 가하여 녹인후 -78℃에서 교반한후 1.0M LHMDS를 가한다. 여기에 요오드화메틸을 가한후 -78℃를 유지하면서 반응시킨다음 서서히 온도를 올려 상온에서 더 반응시켰다. 반응이 끝난후 염화암모늄의 포화용액을 한방울 가해 반응을 종결시키고 에틸아세테이트로 추출하여 감압농축한 다음 실리카겔컬럼으로 분리하여 화합물 15인 5-메틸-7-메톡시-2-(1-메틸-2-옥소프로필)크로몬을 9.5mg을 얻었다.
질량 스펙트럼 (EI, 70mV, m/z) : 260 [M+](80), 204(100), 175(48),165(36)
수소핵자기공명스펙트럼 (δ ppm, CD3OD) : 1.41(3H, d), 2.21 (3H,s), 2.64 (3H, s), 3.79(3H, s), 5.94 (1H, s), 6.12 (1H, s), 6.57 (2H, d)
<실시예 16> 화합물 16의 제조
화합물 2인 5-메틸-7-메톡시-2-(2-옥소프로필)크로몬 10 ㎎을 플라스크에 넣고 질소치환하였다. 여기에 무수 THF를 가하여 녹인후 -78℃에서 교반한후 1.0M LHMDS를 가한다. 여기에 브롬화에틸을 가한후 -78℃를 유지하면서 반응시킨다음 서서히 온도를 올려 상온에서 더 반응시켰다. 이외의 구체적인 제조방법은 실시예 15와 동일하다. 이리하여 화합물 16인 5-메틸-7-메톡시-2-(1-에틸-2-옥소프로필)크로몬을 9.2mg을 얻었다.
질량 스펙트럼 (EI, 70mV, m/z) : 274 [M](89.14), 218(100), 190(46.61), 161(32.46).
수소핵자기공명스펙트럼 (δ ppm, CD3OD) : 1.33(3H, t), 1.40 (2H, q), 2.29 (3H,s), 2.77 (3H, s), 3.98 (2H, q), 6.14 (1H, s), 6.83 (1H, d), 6.92 (1H, d)
<실시예 17> 화합물 17의 제조
화합물 2인 5-메틸-7-메톡시-2-(2-옥소프로필)크로몬 10 ㎎을 플라스크에 넣고 질소치환하였다. 여기에 무수 THF를 가하여 녹인후 -78℃에서 교반한후 1.0M LHMDS를 가한다. 여기에 브롬화벤질을 가한후 -78℃를 유지하면서 반응시킨다음 서서히 온도를 올려 상온에서 더 반응시켰다. 이외의 구체적인 제조방법은 실시예 15와 동일하다. 이리하여 화합물 17인 5-메틸-7-메톡시-2-(1-벤질-2-옥소프로필)크로몬을 8.5mg을 얻었다.
질량 스펙트럼 (EI, 70mV, m/z) : 336 [M+](100), 232(80.84), 190(59.96), 161(48.35)
수소핵자기공명스펙트럼 (δ ppm, CD3OD) : 2.29 (3H,s), 2.58 (3H, s), 3.74 (2H, d), 3.97(3H, s), 5.92(1H, s), 6.64 (1H, s), 6.76 (1H, d), 7.1-7.2 (5H, m)
<실험예 1> 화학식 1의 화합물의 티로시나제에 대한 저해효과
매슨의 도파크롬 방법의 변형법을 이용하여 티로시나제에 대한 활성 억제 효과를 측정하였다.
상기 실시예에서 제조한 화합물을 각각 5% DMSO를 포함한 1/15 M 인산 완충액 용액(pH 6.8)에 녹여 10 mM이 되게 조제하고, 이를 희석하여 10, 5, 3, 1, 0.5, 0.1, 0.05, 0.01 mM이 되도록 200 ㎕씩 준비하였다. 또한 화학식 1의 화합물을 녹이지 않은 대조군 용액을 준비하였다.
에펜도르프 튜브에 1/15 M 인산 완충액 용액(pH 6.8) 400 ㎕, 상기에서 제조한 각각의 화합물 용액 또는 대조군 용액 200 ㎕, 티로신을 포함한 1/15 M 인산 완충액 용액(pH 6.8) 200 ㎕, 티로시나제를 포함한 1/15 M 인산 완충액 용액(pH 6.8) 200 ㎕를 넣어 섞었다.
96 마이크로플래이트에 상기의 혼합액을 각각 200 ㎕씩 넣고 475 nm에서 흡광도를 측정하였다. 또한 에펜도르프 튜브에 든 혼합액을 37 ℃ 수욕에서 90분간방치한 다음, 96 마이크로플래이트에 각각 200 ㎕씩 넣고 475 nm에서 흡광도를 측정하였다. 이 때 티로시나제에 대한 억제활성(저해율 %) 은 하기 수학식 1과 같이 계산하였다.
A : 대조군의 방치 후 475 nm에서의 흡광도
B : 대조군의 방치 전 475 nm에서의 흡광도
C : 실험군의 방치 후 475 nm에서의 흡광도
D : 실험군의 방치 전 475 nm에서의 흡광도
그 결과는 다음 표 1에 기재하였다.
알로에신 및 화학식 1의 화합물의 티로시나제 활성에 대한 50% 억제 농도
IC50(mM)
알로에신 0.70
화합물 1 0.58
화합물 2 0.05
화합물 3 0.16
화합물 4 0.52
화합물 5 0.71
화합물 6 0.73
화합물 7 0.77
화합물 8 0.79
화합물 9 0.36
화합물 10 0.29
화합물 11 0.07
화합물 12 0.13
화합물 13 0.15
화합물 14 0.13
화합물 15 0.35
화합물 16 0.30
화합물 17 0.16
상기 표 1에 기재된 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 알로에신과 비교하여 동등 내지는 더 우수한 티로시나제 억제활성을 나타내었다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 기존에 미백제로서 그의 효과가 확립되어 있는 알로에신과 비교하여 동등 내지는 더 우수한 티로시나제 억제활성을 나타낸다. 특히 5-메틸-7-하이드록시-2-(2-옥소프로필)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(2-옥소프로필)크로몬, 5-메틸-7-에톡시-2-(2-옥소프로필)크로몬, 5-메틸-7-프로폭시-2-(2-옥소프로필)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(2-옥소부틸)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(2-옥소-3-메틸부틸)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(2-옥소헥실)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(3-옥소부틸)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(4-옥소펩틸)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(2-벤질-3-옥소부틸)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(1-메틸-2-옥소프로필)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(1-에틸-2-옥소프로필)크로몬 및 5-메틸-7-메톡시-2-(1-벤질-2-옥소프로필)크로몬의 경우는 알로에신에 비하여 탁월한 티로시나제 저해 활성을 보인다.
또한 본 발명의 방법에 의하여 화학식 1의 화합물은 쉽게 합성할 수 있으므로 대량 생산이 가능하며, 알로에신보다 더 비극성이어서 피부에 쉽게 침투할 수 있으므로 미백제로 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1의 크로몬 화합물.
    [화학식 1]
    상기 식에서, R1은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2로 이루어진 군에서 선택되는 저급 알킬기이며;
    R2는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,-CH2CH(C6H5)- 또는 -CHR4-, 단 R4는 -CH3, -CH2CH3또는-CH2C6H5이고;
    R3는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3또는 -CH(CH3)2이며;
    R1이 수소 또는 -CH3인 경우에, R2가 -CH2-이면서 동시에 R3가 -CH3인 경우는 제외한다.
  2. 제 1 항에 있어서, 5-메틸-7-에톡시-2-(2-옥소프로필)크로몬, 5-메틸-7-프로폭시-2-(2-옥소프로필)크로몬, 5-메틸-7-이소프로폭시-2-(2-옥소프로필)크로몬, 5-메틸-7-(β-메틸프로폭시)-2-(2-옥소프로필)크로몬, 5-메틸-7-(α-메틸프로폭시)-2-(2-옥소프로필)크로몬 및 5-메틸-7-부톡시-2-(2-옥소프로필)크로몬으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 크로몬 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 5-메틸-7-메톡시-2-(2-옥소부틸)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(2-옥소-3-메틸부틸)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(2-옥소헥실)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(3-옥소부틸)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(4-옥소펩틸)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(2-벤질-3-옥소부틸)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(1-메틸-2-옥소프로필)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(1-에틸-2-옥소프로필)크로몬 및 5-메틸-7-메톡시-2-(1-벤질-2-옥소프로필)크로몬으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 크로몬 화합물.
  4. (a) 하기 반응식 1의 에틸 2,4-디하이드록시-6-메틸벤조에이트(화합물 Ⅰ)에 할로겐화 알킬을 가하여 반응시키는 단계;
    (b) 그 결과 생성된 에틸 2-하이드록시-4-알콕시-6-메틸벤조에이트(화합물 Ⅱ)을 NaH와 DMSO의 반응 혼합물에 가하는 단계;
    (c) 그 결과 생성된 2-하이드록시-4-알콕시-6-메틸-2-(메틸설피닐)아세토페논(화합물 Ⅲ)에 (벤질)에틸렌디옥시알카날을 가하여 화학식 1의 화합물을 얻는 단계;를 포함하는 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
    [반응식 1]
  5. 제4항에 있어서, 상기 (c) 단계에서 생성된 화합물중 R2가 -CH-인 화학식 1의 화합물(Ⅳ)에, 하기 반응식 2에 따라 LHMDS 및 할로겐화알킬(R4X)을 가하여 반응시키는 단계(d)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 R2가 -CHR4인 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법.
    [반응식 2]
  6. 제 4 항에 있어서, 상기 (a) 단계의 할로겐화 알킬은 염화메톡시에톡시메틸, 요오드화메틸, 브롬화에틸, 브롬화프로필, 브롬화이소프로필, 1-요오드화-2-메틸프로펜, 1-요오드화-1-메틸프로펜 및 요오드화부틸을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 4 항에 있어서, 상기 (c) 단계의 (벤질)에틸렌디옥시알카날은 3,3-에틸렌디옥시펜탄알, 3,3-에틸렌디옥시-4-메틸-펜탄알, 3,3-에틸렌디옥시헥산알, 4,5-에틸렌디옥시펜탄알, 5,5-에틸렌디옥시헥산알 및 3-벤질-4,4-에틸렌디옥시펜탄알을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 4 항에 있어서, 상기 (a) 단계의 할로겐화 알킬로는 염화메톡시에톡시메틸, 요오드화메틸, 브롬화에틸, 브롬화프로필, 브롬화이소프로필, 1-요오드화-2-메틸프로펜, 1-요오드화-1-메틸프로펜 및 요오드화부틸로 이루어진 군에서 어느 하나를 선택하여 사용하고 (c) 단계의 (벤질)에틸렌디옥시알카날로 3,3-에틸렌디옥시부탄알을 사용함으로써 제 2 항에 따른 화학식 1의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 4 항에 있어서, 상기 (a) 단계의 할로겐화 알킬로 할로겐화 메틸을 사용하고 (c) 단계의 (벤질)에틸렌디옥시알카날로 3,3-에틸렌디옥시펜탄알, 3,3-에틸렌디옥시-4-메틸-펜탄알, 3,3-에틸렌디옥시헥산알, 4,5-에틸렌디옥시펜탄알, 5,5-에틸렌디옥시헥산알 및 3-벤질-4,4-에틸렌디옥시펜탄알로 이루어진 군에서 어느 하나를 선택하여 사용함으로써 제 3 항에 따른 화학식 1의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 4 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서, 상기 (벤질)에틸렌다이옥시알카날은 에틸아세토아세테이트, 에틸프로피오닐아세테이트, 에틸이소부티릴아세테이트, 에틸부티릴아세토아세테이트, 에틸레불리네이트, 에틸 4-아세틸부티레이트 및 에틸 2-벤질아세토아세테이트로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 화합물과 에틸렌글리콜을 축합반응시켜 (벤질)에틸렌디옥시알카노에이트를 얻고 이를 환원시킴으로써 (벤질)에틸렌디옥시알칸올을 수득한 다음 다시 이를 산화시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 하기 화학식 1의 크로몬 화합물을 활성 성분으로 하는 미백제 조성물.
    [화학식 1]
    상기 식에서, R1은 수소, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)2로 이루어진 군에서 선택되는 저급 알킬기이며;
    R2는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,-CH2CH(C6H5)- 또는 -CHR4-, 단 R4는 -CH3, -CH2CH3또는-CH2C6H5이고;
    R3는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3또는 -CH(CH3)2이다.
  12. 제 11 항에 있어서, 화학식 1의 크로몬 화합물은 5-메틸-7-하이드록시-2-(2-옥소프로필)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(2-옥소프로필)크로몬, 5-메틸-7-에톡시-2-(2-옥소프로필)크로몬, 5-메틸-7-프로폭시-2-(2-옥소프로필)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(2-옥소부틸)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(2-옥소-3-메틸부틸)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(2-옥소헥실)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(3-옥소부틸)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(4-옥소펩틸)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(2-벤질-3-옥소부틸)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(1-메틸-2-옥소프로필)크로몬, 5-메틸-7-메톡시-2-(1-에틸-2-옥소프로필)크로몬 및 5-메틸-7-메톡시-2-(1-벤질-2-옥소프로필)크로몬으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 미백제 조성물.
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