JPH0812664A - コウジ酸誘導体 - Google Patents
コウジ酸誘導体Info
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- JPH0812664A JPH0812664A JP7008703A JP870395A JPH0812664A JP H0812664 A JPH0812664 A JP H0812664A JP 7008703 A JP7008703 A JP 7008703A JP 870395 A JP870395 A JP 870395A JP H0812664 A JPH0812664 A JP H0812664A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
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- C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 皮膚美白効果のため、メラニン生成関与酵
素であるチロジナーゼを強力に抑制する新規なコウジ酸
誘導体を提供する。 【構成】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （但し、式中Ｒは水素又はメチル基を示す）で表される
新規なコウジ酸誘導体である。 【効果】 本発明により提供されるコウジ酸誘導体
は、コウジ酸又は従来の美白物質よりチロジナーゼ活性
抑制作用がずっと強力であり、かつ、皮膚の老化の原因
として知られているラジカルに対する掃去性能において
も優れ、また、皮膚への副作用も少ない。
素であるチロジナーゼを強力に抑制する新規なコウジ酸
誘導体を提供する。 【構成】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （但し、式中Ｒは水素又はメチル基を示す）で表される
新規なコウジ酸誘導体である。 【効果】 本発明により提供されるコウジ酸誘導体
は、コウジ酸又は従来の美白物質よりチロジナーゼ活性
抑制作用がずっと強力であり、かつ、皮膚の老化の原因
として知られているラジカルに対する掃去性能において
も優れ、また、皮膚への副作用も少ない。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なコウジ酸誘導体
に関する。より詳しくは、本発明は、強力な皮膚美白効
果を有し、２−位が３，４−ジヒドロキシ桂皮酸又は４
−ヒドロキシ−３−メトキシ桂皮酸で置換された新規な
コウジ酸誘導体に関する。
に関する。より詳しくは、本発明は、強力な皮膚美白効
果を有し、２−位が３，４−ジヒドロキシ桂皮酸又は４
−ヒドロキシ−３−メトキシ桂皮酸で置換された新規な
コウジ酸誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】コウジ酸は、アスペルギルス（Aspergil
lus ）菌等の菌株を培養して得られる物質であり、人体
の皮膚の色素を決定する重要因子であるメラニンを生成
する際に関与する酵素のチロジナーゼ（tyrosinase）の
活性を強力に抑制する効能を持っている。このようなコ
ウジ酸の活性機序は、コウジ酸の５−位のヒドロキシル
基と４−位のカルボニル基が、チロジナーゼに含まれて
いる銅イオンとキレートを形成してチロジナーゼのメラ
ニン形成作用を抑制することによりなされることが知ら
れている。
lus ）菌等の菌株を培養して得られる物質であり、人体
の皮膚の色素を決定する重要因子であるメラニンを生成
する際に関与する酵素のチロジナーゼ（tyrosinase）の
活性を強力に抑制する効能を持っている。このようなコ
ウジ酸の活性機序は、コウジ酸の５−位のヒドロキシル
基と４−位のカルボニル基が、チロジナーゼに含まれて
いる銅イオンとキレートを形成してチロジナーゼのメラ
ニン形成作用を抑制することによりなされることが知ら
れている。
【０００３】このようなコウジ酸の活性を利用して、コ
ウジ酸を有効成分とする多くの美白化粧料の製造方法が
知られている。その例としては、特公昭５６−１８５６
９号公報がある。
ウジ酸を有効成分とする多くの美白化粧料の製造方法が
知られている。その例としては、特公昭５６−１８５６
９号公報がある。
【０００４】また、特開昭５４−９２６３２号公報、特
開昭５６−７７２７２号公報、特開昭５８−２２１５２
号公報、特公昭６０−７９６１号公報、特公昭６０−９
７２２号公報等においては、保存安定性、使用性及び溶
解性等においてコウジ酸の物性が改良されており、ま
た、チロジナーゼの活性抑制作用がコウジ酸より優れて
いる誘導体として、コウジ酸モノ脂肪酸エステル及びコ
ウジ酸ジ脂肪酸エステルの製造例が紹介されている。
開昭５６−７７２７２号公報、特開昭５８−２２１５２
号公報、特公昭６０−７９６１号公報、特公昭６０−９
７２２号公報等においては、保存安定性、使用性及び溶
解性等においてコウジ酸の物性が改良されており、ま
た、チロジナーゼの活性抑制作用がコウジ酸より優れて
いる誘導体として、コウジ酸モノ脂肪酸エステル及びコ
ウジ酸ジ脂肪酸エステルの製造例が紹介されている。
【０００５】更に、特開平３−１４５０８号公報、特開
平４−１４５０９６号公報、特開平４−１８７６１８号
公報、特開平５−３９２９８号公報等には、強力な活性
をもつコウジ酸誘導体として、コウジ酸エーテル誘導
体、グルコシル化コウジ酸誘導体及びアミノ基が保護さ
れたアミノ酸コウジ酸誘導体等が紹介されている。
平４−１４５０９６号公報、特開平４−１８７６１８号
公報、特開平５−３９２９８号公報等には、強力な活性
をもつコウジ酸誘導体として、コウジ酸エーテル誘導
体、グルコシル化コウジ酸誘導体及びアミノ基が保護さ
れたアミノ酸コウジ酸誘導体等が紹介されている。
【０００６】更に、特公昭６２−３８２０号公報、特開
昭６４−８３００８号公報、特開平１−１２１２０５号
公報、特開平２−２８１０５号公報等においては、コウ
ジ酸の欠点である溶解性や保存安定性を改善し、かつ、
美白効果を高め、更に種々の効能の相乗作用を誘導する
等のために、いろいろな添加剤を配合した組成物が紹介
されている。
昭６４−８３００８号公報、特開平１−１２１２０５号
公報、特開平２−２８１０５号公報等においては、コウ
ジ酸の欠点である溶解性や保存安定性を改善し、かつ、
美白効果を高め、更に種々の効能の相乗作用を誘導する
等のために、いろいろな添加剤を配合した組成物が紹介
されている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、人体に
対する副作用が更に少なく、しかも、チロジナーゼ活性
抑制作用に優れた新規なコウジ酸誘導体を開発すべく研
究した結果、コウジ酸の２−位のヒドロキシメチル基に
モノ又はジヒドロキシ桂皮酸を置換させることにより、
従来のコウジ酸よりもチロジナーゼ活性抑制作用が強力
であるばかりでなく、特にジヒドロキシ桂皮酸誘導体に
ついては、皮膚の老化の原因として知られているラジカ
ルを除去する能力（ラジカル掃去性能）に優れ、また、
肌に適用した際における副作用が小さいことを見出し、
本発明を完成した。
対する副作用が更に少なく、しかも、チロジナーゼ活性
抑制作用に優れた新規なコウジ酸誘導体を開発すべく研
究した結果、コウジ酸の２−位のヒドロキシメチル基に
モノ又はジヒドロキシ桂皮酸を置換させることにより、
従来のコウジ酸よりもチロジナーゼ活性抑制作用が強力
であるばかりでなく、特にジヒドロキシ桂皮酸誘導体に
ついては、皮膚の老化の原因として知られているラジカ
ルを除去する能力（ラジカル掃去性能）に優れ、また、
肌に適用した際における副作用が小さいことを見出し、
本発明を完成した。
【０００８】従って、本発明の目的は、チロジナーゼ活
性抑制作用に優れ、しかも、人体に対する副作用の少な
い新規なコウジ酸誘導体を提供することにある。
性抑制作用に優れ、しかも、人体に対する副作用の少な
い新規なコウジ酸誘導体を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、下
記一般式（Ｉ）
記一般式（Ｉ）
【化２】 （但し、式中Ｒは水素又はメチル基を示す）で表される
新規なコウジ酸誘導体である。
新規なコウジ酸誘導体である。
【００１０】以下、本発明をより詳細に説明する。本発
明のコウジ酸誘導体は、次の反応式に従って製造するこ
とができる。
明のコウジ酸誘導体は、次の反応式に従って製造するこ
とができる。
【００１１】
【化３】 （但し、式中Ｒは水素又はメチル基を示す）
【００１２】ここで、上記一般式（IV）の化合物として
は、３，４−ジヒドロキシ桂皮酸酸、４−ヒドロキシ−
３−メトキシ桂皮酸等のナトリウム塩が挙げられる。
は、３，４−ジヒドロキシ桂皮酸酸、４−ヒドロキシ−
３−メトキシ桂皮酸等のナトリウム塩が挙げられる。
【００１３】また、上記一般式（Ｉ）の化合物として
は、具体的には、２−（３，４−ジヒドロキシシンナモ
イル）オキシメチル−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−
４−オン、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシンナ
モイル）オキシメチル−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン
−４−オンが挙げられる。
は、具体的には、２−（３，４−ジヒドロキシシンナモ
イル）オキシメチル−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−
４−オン、２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシンナ
モイル）オキシメチル−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン
−４−オンが挙げられる。
【００１４】本発明の新規なコウジ酸誘導体である一般
式（Ｉ）の化合物は、上記の反応式で示されているよう
に、クロロホルム等の溶媒中で一般式（II）のコウジ酸
を塩化チオニル（ＳＯＣｌ2 ）と反応させて一般式（II
I ）の２−クロロメチル−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラ
ン−４−オン（クロロコウジ酸）を合成し、次いでこの
クロロコウジ酸と一般式（IV）の化合物とをＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド溶媒中で反応させることにより合成
される。
式（Ｉ）の化合物は、上記の反応式で示されているよう
に、クロロホルム等の溶媒中で一般式（II）のコウジ酸
を塩化チオニル（ＳＯＣｌ2 ）と反応させて一般式（II
I ）の２−クロロメチル−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラ
ン−４−オン（クロロコウジ酸）を合成し、次いでこの
クロロコウジ酸と一般式（IV）の化合物とをＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド溶媒中で反応させることにより合成
される。
【００１５】本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物は、チ
ロジナーゼ活性を５０％抑制するのに必要とするモル容
量（ＩＣ50＝Inhibition Concentration 50%）を比較す
ると、コウジ酸の２−位のヒドロキシメチル基がヒドロ
キシ桂皮酸で置換されたコウジ酸誘導体の場合で、従来
のコウジ酸の２０倍の効力を発揮し（試験例１参照）、
また、コウジ酸のジヒドロキシ桂皮酸誘導体、例えば、
コウジ酸の２−位のヒドロキシメチル基が３，４−ジヒ
ドロキシ桂皮酸で置換されたコウジ酸誘導体の場合に
は、チロジナーゼ活性を強力に抑止すると共に優れたラ
ジカル掃去性能を示した。
ロジナーゼ活性を５０％抑制するのに必要とするモル容
量（ＩＣ50＝Inhibition Concentration 50%）を比較す
ると、コウジ酸の２−位のヒドロキシメチル基がヒドロ
キシ桂皮酸で置換されたコウジ酸誘導体の場合で、従来
のコウジ酸の２０倍の効力を発揮し（試験例１参照）、
また、コウジ酸のジヒドロキシ桂皮酸誘導体、例えば、
コウジ酸の２−位のヒドロキシメチル基が３，４−ジヒ
ドロキシ桂皮酸で置換されたコウジ酸誘導体の場合に
は、チロジナーゼ活性を強力に抑止すると共に優れたラ
ジカル掃去性能を示した。
【００１６】通常、生体で形成されるラジカルは肌の老
化の原因として知られており、生成したこのラジカルを
除去すれば、肌の老化を遅延させることができると報告
されている（日本フラグランスジャーナル, 1990.6, pp
39〜46参照）。また、生体内でラジカル掃去性能を発揮
する物質としては、ビタミンＥ（トコフェロール）、ヒ
ドロキノン、過酸化物分子変位補酵素（ＳＯＤ, supero
xide dismutase）等が知られている。本発明の一般式
（Ｉ）の化合物中、２−ジヒドロキシシンナモイルコウ
ジ酸誘導体等も上記の物質と同様に、優れたラジカル掃
去性能を示すことが確かめられた（試験例２参照）。
化の原因として知られており、生成したこのラジカルを
除去すれば、肌の老化を遅延させることができると報告
されている（日本フラグランスジャーナル, 1990.6, pp
39〜46参照）。また、生体内でラジカル掃去性能を発揮
する物質としては、ビタミンＥ（トコフェロール）、ヒ
ドロキノン、過酸化物分子変位補酵素（ＳＯＤ, supero
xide dismutase）等が知られている。本発明の一般式
（Ｉ）の化合物中、２−ジヒドロキシシンナモイルコウ
ジ酸誘導体等も上記の物質と同様に、優れたラジカル掃
去性能を示すことが確かめられた（試験例２参照）。
【００１７】また、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の皮
膚安全性実験を実施し、この化合物が人体の肌に対する
副作用の少ないことが確認された（試験例３参照）。
膚安全性実験を実施し、この化合物が人体の肌に対する
副作用の少ないことが確認された（試験例３参照）。
【００１８】
【作用】本発明の一般式（Ｉ）の新規化合物は、強力な
チロジナーゼ活性抑制作用を有し、かつ、美白作用、日
焼け防止、しみやあざ等の色素の沈着防止、酸化防止等
において優れた作用をするため、これらの作用を目的と
する各種の化粧品及び皮膚外用剤の用途に使用される有
効な物質である。
チロジナーゼ活性抑制作用を有し、かつ、美白作用、日
焼け防止、しみやあざ等の色素の沈着防止、酸化防止等
において優れた作用をするため、これらの作用を目的と
する各種の化粧品及び皮膚外用剤の用途に使用される有
効な物質である。
【００１９】
【実施例】以下、実施例、試験例及び参考例に基づい
て、本発明をより詳しく説明する。
て、本発明をより詳しく説明する。
【００２０】実施例１及び２は本発明の化合物の製造方
法及びその構造確認データを示すものであり、また、試
験例１は本発明の化合物のきのこ類チロジナーゼ活性抑
制作用とコウジ酸のそれとを比較して示すものであり、
更に、試験例２は本発明の化合物のラジカル掃去性能と
従来の抗酸化剤のそれとを比較して示すものであり、そ
して、試験例３は皮膚安全性についての試験結果を示す
ものである。また、実施例１及び２の出発物質である一
般式（II）の化合物の製造方法については、参考例で説
明する。
法及びその構造確認データを示すものであり、また、試
験例１は本発明の化合物のきのこ類チロジナーゼ活性抑
制作用とコウジ酸のそれとを比較して示すものであり、
更に、試験例２は本発明の化合物のラジカル掃去性能と
従来の抗酸化剤のそれとを比較して示すものであり、そ
して、試験例３は皮膚安全性についての試験結果を示す
ものである。また、実施例１及び２の出発物質である一
般式（II）の化合物の製造方法については、参考例で説
明する。
【００２１】参考例：２−クロロメチル−５−ヒドロキ
シ−４Ｈ−ピラン−４−オン（クロロコウジ酸）の製
造。 コウジ酸５０ｇ（３５１．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド２５０ｍｌに溶解し、１０℃氷水で冷
しながら、この溶液中に３０分間かけて塩化チオニル３
０ｍｌ（４１１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。
シ−４Ｈ−ピラン−４−オン（クロロコウジ酸）の製
造。 コウジ酸５０ｇ（３５１．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド２５０ｍｌに溶解し、１０℃氷水で冷
しながら、この溶液中に３０分間かけて塩化チオニル３
０ｍｌ（４１１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。
【００２２】滴下終了後常温で２時間攪拌した後、反応
液中に氷水２０００ｍｌを加え、生成した固体を濾過し
て回収し、この固体を酢酸エチル１０００ｍｌに溶解
し、得られた溶液中に硫酸マグネシウムと活性炭を添加
して乾燥し、脱色して濾過した。このようにして得られ
た濾液を濃縮し、これにヘキサンを加えて結晶を得た。
得られた結晶を真空乾燥し、反応生成物である黄色固体
のクロロコウジ酸３７．５ｇ（６６．８３％）を得た。
このクロロコウジ酸の融点は１６５〜１６６℃であり、
薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）（展開液：ヘキサン：
酢酸エチル＝１：２）のＲｆ値は０．５であった。
液中に氷水２０００ｍｌを加え、生成した固体を濾過し
て回収し、この固体を酢酸エチル１０００ｍｌに溶解
し、得られた溶液中に硫酸マグネシウムと活性炭を添加
して乾燥し、脱色して濾過した。このようにして得られ
た濾液を濃縮し、これにヘキサンを加えて結晶を得た。
得られた結晶を真空乾燥し、反応生成物である黄色固体
のクロロコウジ酸３７．５ｇ（６６．８３％）を得た。
このクロロコウジ酸の融点は１６５〜１６６℃であり、
薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）（展開液：ヘキサン：
酢酸エチル＝１：２）のＲｆ値は０．５であった。
【００２３】実施例１：２−（３，４−ジヒドロキシシ
ンナモイル）オキシメチル−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピ
ラン−４−オンの製造 ３，４−ジヒドロキシ桂皮酸０．８１ｇ（４．５ｍｍｏ
ｌ）と水酸化ナトリウム０．１８ｇ（４．５ｍｍｏｌ）
とをメタノール４０ｍｌに溶解し、メタノールを蒸留し
て残った物質をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７０ｍｌ
に溶解し、得られた溶液中にクロロコウジ酸０．６５ｇ
（４．０５ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃のオイル浴槽で
２時間加熱しながら攪拌した。
ンナモイル）オキシメチル−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピ
ラン−４−オンの製造 ３，４−ジヒドロキシ桂皮酸０．８１ｇ（４．５ｍｍｏ
ｌ）と水酸化ナトリウム０．１８ｇ（４．５ｍｍｏｌ）
とをメタノール４０ｍｌに溶解し、メタノールを蒸留し
て残った物質をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７０ｍｌ
に溶解し、得られた溶液中にクロロコウジ酸０．６５ｇ
（４．０５ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃のオイル浴槽で
２時間加熱しながら攪拌した。
【００２４】反応終了後、得られた反応混合物から溶媒
を留去し、得られた残留物を酢酸エチル３００ｍｌに溶
解し、この酢酸エチル溶液を５％塩酸と蒸留水で洗浄し
た後、硫酸マグネシウムと活性炭とを添加して乾燥し、
脱色し、次いで不溶物を濾過した。得られた濾液を減圧
下に蒸発させ、反応生成物である固体状の２−（３，４
−ジヒドロキシシンナモイル）オキシメチル−５−ヒド
ロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン０．６６ｇ（４８．８
％）を得た。
を留去し、得られた残留物を酢酸エチル３００ｍｌに溶
解し、この酢酸エチル溶液を５％塩酸と蒸留水で洗浄し
た後、硫酸マグネシウムと活性炭とを添加して乾燥し、
脱色し、次いで不溶物を濾過した。得られた濾液を減圧
下に蒸発させ、反応生成物である固体状の２−（３，４
−ジヒドロキシシンナモイル）オキシメチル−５−ヒド
ロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン０．６６ｇ（４８．８
％）を得た。
【００２５】得られた反応生成物の融点、ＴＬＣのＲｆ
値、ＩＲ（ＫＢｒ Ｐｅｌｌｅｔ）及び 1Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）は下記の通りであった。 融点：１８６〜１８９℃（分解） ＴＬＣ（酢酸：エチルエーテル＝２５：１）のＲｆ値：
０．３５ ＩＲ（ＫＢｒ Ｐｅｌｌｅｔ）：3421, 1686, 1652cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）：5.05(s, 2H), 6.
34(d, 1H),6.49(s, 1H), 6.74-7.17(m, 3H), 7.56(d, 1
H), 8.10(s, 1H),9.15(s, 1H), 9.23(s, 1H), 9.66(s,
1H)
値、ＩＲ（ＫＢｒ Ｐｅｌｌｅｔ）及び 1Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）は下記の通りであった。 融点：１８６〜１８９℃（分解） ＴＬＣ（酢酸：エチルエーテル＝２５：１）のＲｆ値：
０．３５ ＩＲ（ＫＢｒ Ｐｅｌｌｅｔ）：3421, 1686, 1652cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）：5.05(s, 2H), 6.
34(d, 1H),6.49(s, 1H), 6.74-7.17(m, 3H), 7.56(d, 1
H), 8.10(s, 1H),9.15(s, 1H), 9.23(s, 1H), 9.66(s,
1H)
【００２６】実施例２：２−（４−ヒドロキシ−３−メ
トキシシンナモイル）オキシメチル−５−ヒドロキシ−
４Ｈ−ピラン−４−オンの製造 ４−ヒドロキシ−３−メトキシ桂皮酸０．８７ｇ（４．
５ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム０．１８ｇ（４．５ｍ
ｍｏｌ）とをメタノール４０ｍｌに溶解し、メタノール
を蒸留して残った物質をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
７０ｍｌに溶解し、得られた溶液中にクロロコウジ酸
０．６５ｇ（４．０５ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃のオ
イル浴槽で２時間加熱しながら攪拌した。
トキシシンナモイル）オキシメチル−５−ヒドロキシ−
４Ｈ−ピラン−４−オンの製造 ４−ヒドロキシ−３−メトキシ桂皮酸０．８７ｇ（４．
５ｍｍｏｌ）と水酸化ナトリウム０．１８ｇ（４．５ｍ
ｍｏｌ）とをメタノール４０ｍｌに溶解し、メタノール
を蒸留して残った物質をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
７０ｍｌに溶解し、得られた溶液中にクロロコウジ酸
０．６５ｇ（４．０５ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃のオ
イル浴槽で２時間加熱しながら攪拌した。
【００２７】反応終了後、得られた反応混合物から溶媒
を留去し、得られた残留物を酢酸エチル３００ｍｌに溶
解し、この酢酸エチル溶液を５％塩酸と蒸留水で洗浄し
た後、硫酸マグネシウムと活性炭とを添加して乾燥し、
脱色し、次いで不溶物を濾過した。得られた濾液を減圧
下に蒸発させ、反応生成物である固体状の２−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシシンナモイル）オキシメチル−
５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン０．６ｇ（４
１．９％）を得た。
を留去し、得られた残留物を酢酸エチル３００ｍｌに溶
解し、この酢酸エチル溶液を５％塩酸と蒸留水で洗浄し
た後、硫酸マグネシウムと活性炭とを添加して乾燥し、
脱色し、次いで不溶物を濾過した。得られた濾液を減圧
下に蒸発させ、反応生成物である固体状の２−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシシンナモイル）オキシメチル−
５−ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン０．６ｇ（４
１．９％）を得た。
【００２８】得られた反応生成物の融点、ＴＬＣのＲｆ
値、ＩＲ（ＫＢｒ Ｐｅｌｌｅｔ）及び 1Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）は下記の通りであった。 融点：１８２〜１８３℃（分解） ＴＬＣ（酢酸：エチルエーテル＝２５：１）のＲｆ値：
０．４５ ＩＲ（ＫＢｒ Ｐｅｌｌｅｔ）：3474, 1711, 1649cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）：3.81(s, 3H), 5.
06(s, 2H),6.51(s, 1H), 6.56(d, 1H), 7.12-7.36(m, 3
H), 7.63(d, 1H),8.10(s, 1H), 9.25(s, 1H), 9.66(s,
1H)
値、ＩＲ（ＫＢｒ Ｐｅｌｌｅｔ）及び 1Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）は下記の通りであった。 融点：１８２〜１８３℃（分解） ＴＬＣ（酢酸：エチルエーテル＝２５：１）のＲｆ値：
０．４５ ＩＲ（ＫＢｒ Ｐｅｌｌｅｔ）：3474, 1711, 1649cm-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ，δ）：3.81(s, 3H), 5.
06(s, 2H),6.51(s, 1H), 6.56(d, 1H), 7.12-7.36(m, 3
H), 7.63(d, 1H),8.10(s, 1H), 9.25(s, 1H), 9.66(s,
1H)
【００２９】以下、本発明の新規コウジ酸誘導体のチロ
ジナーゼの活性抑制作用とラジカル掃去性能及び皮膚安
定性等を確かめるため、上記実施例１及び２の化合物に
ついて実験を行った。
ジナーゼの活性抑制作用とラジカル掃去性能及び皮膚安
定性等を確かめるため、上記実施例１及び２の化合物に
ついて実験を行った。
【００３０】試験例１：チロジナーゼ抑制効果測定 上記実施例１及び２の化合物からのチロジナーゼ抑制効
果を測定してコウジ酸と比較した。
果を測定してコウジ酸と比較した。
【００３１】（１）実験方法 酵素チロジナーゼはきのこ類から抽出したもので、シグ
マ社の製品を使用した。先ず、基質であるチロシン（ty
rosine）を蒸留水に溶解させ、０．３ｍｇ／ｍｌ濃度の
溶液を作り、その溶液を１．０ｍｌずつ試験管に入れ、
これに硫酸カリウム（potassium sulfate ）緩衝溶液
（０．１Ｍ，ｐＨ６．８）１．０ｍｌと、実施例１及び
２の化合物又はコウジ酸の段階別希釈溶液０．９ｍｌず
つとを入れた後、３７℃の恒温槽で１０分間反応させ
た。この時の希釈溶媒としてはエタノールと水を適量使
用し、対照群については希釈溶媒だけを０．９ｍｌ入れ
た。このようにして調製した反応液に２５００単位（un
it）／ｍｌのチロジナーゼ溶液０．１ｍｌずつを入れ、
３７℃の恒温槽で１０分間反応させた。
マ社の製品を使用した。先ず、基質であるチロシン（ty
rosine）を蒸留水に溶解させ、０．３ｍｇ／ｍｌ濃度の
溶液を作り、その溶液を１．０ｍｌずつ試験管に入れ、
これに硫酸カリウム（potassium sulfate ）緩衝溶液
（０．１Ｍ，ｐＨ６．８）１．０ｍｌと、実施例１及び
２の化合物又はコウジ酸の段階別希釈溶液０．９ｍｌず
つとを入れた後、３７℃の恒温槽で１０分間反応させ
た。この時の希釈溶媒としてはエタノールと水を適量使
用し、対照群については希釈溶媒だけを０．９ｍｌ入れ
た。このようにして調製した反応液に２５００単位（un
it）／ｍｌのチロジナーゼ溶液０．１ｍｌずつを入れ、
３７℃の恒温槽で１０分間反応させた。
【００３２】反応終了後、反応液が入っている試験管を
氷水中で急冷させて反応を中止させ、吸光光度計で波長
４７５ｎｍにおける吸光度を測定し、次の式により実施
例１及び２の化合物及びコウジ酸のチロジナーゼ抑制効
果を求めた。 チロジナーゼ抑制率（％）＝１００−｛（各試料の吸光
度÷対照群の吸光度）×１００｝ 上記式によって得られた各試料の段階別希釈溶液のチロ
ジナーゼ抑制率からチロジナーゼ活性を５０％減少させ
る各試料のモル容量（ＩＣ50＝Inhibition Concentrati
on 50%）を求めた。結果を表１に示す。
氷水中で急冷させて反応を中止させ、吸光光度計で波長
４７５ｎｍにおける吸光度を測定し、次の式により実施
例１及び２の化合物及びコウジ酸のチロジナーゼ抑制効
果を求めた。 チロジナーゼ抑制率（％）＝１００−｛（各試料の吸光
度÷対照群の吸光度）×１００｝ 上記式によって得られた各試料の段階別希釈溶液のチロ
ジナーゼ抑制率からチロジナーゼ活性を５０％減少させ
る各試料のモル容量（ＩＣ50＝Inhibition Concentrati
on 50%）を求めた。結果を表１に示す。
【００３３】（２）試験結果
【表１】
【００３４】表１に示された如く、上記実施例１及び２
の化合物はチロジナーゼ活性抑制作用についてコウジ酸
の２０倍の高い抑制効果を有することが認められた。
の化合物はチロジナーゼ活性抑制作用についてコウジ酸
の２０倍の高い抑制効果を有することが認められた。
【００３５】試験例２：ラジカル掃去性能測定試験 上記実施例１及び２の化合物のラジカル掃去性能を測定
するため、ジフェニルピクリルヒドラジン（ＤＰＰＨ）
ラジカル掃去試験を行った。
するため、ジフェニルピクリルヒドラジン（ＤＰＰＨ）
ラジカル掃去試験を行った。
【００３６】（１）試験方法 ＤＰＰＨエタノール溶液を１００μＭ濃度にした。実施
例１及び２の化合物、ビタミンＣ、ビタミンＥ、又はヒ
ドロキノンの段階別希釈溶液を調製した。この時、希釈
溶液はエタノールと水を適宜使用し、対照群は希釈溶液
のみを用いた。実施例１及び２の化合物、ビタミンＣ、
ビタミンＥ、又はヒドロキノンの段階別希釈溶液をそれ
ぞれＤＰＰＨ溶液１９００μｌと混合し、希釈溶液を添
加して２．０ｍｌになるようにした。３７℃の恒温槽で
３０分間反応させ、吸光光度計で波長５１５ｎｍにおけ
る吸光度を測定し、次のような式によって各試料のラジ
カル掃去効果を求めた。
例１及び２の化合物、ビタミンＣ、ビタミンＥ、又はヒ
ドロキノンの段階別希釈溶液を調製した。この時、希釈
溶液はエタノールと水を適宜使用し、対照群は希釈溶液
のみを用いた。実施例１及び２の化合物、ビタミンＣ、
ビタミンＥ、又はヒドロキノンの段階別希釈溶液をそれ
ぞれＤＰＰＨ溶液１９００μｌと混合し、希釈溶液を添
加して２．０ｍｌになるようにした。３７℃の恒温槽で
３０分間反応させ、吸光光度計で波長５１５ｎｍにおけ
る吸光度を測定し、次のような式によって各試料のラジ
カル掃去効果を求めた。
【００３７】ラジカル掃去性能（％）＝１００−｛（各
試料の吸光度÷対照群の吸光度）｝×１００ この式で得られた実施例１及び２の化合物、ビタミン
Ｃ、ビタミンＥ、又はヒドロキノンの段階別希釈溶液の
ラジカル掃去性能から、ラジカルを５０％減少させる各
試料のモル容量（ＩＣ50＝Inhibition Concentration 5
0%）を求めた。結果を表２に示す。
試料の吸光度÷対照群の吸光度）｝×１００ この式で得られた実施例１及び２の化合物、ビタミン
Ｃ、ビタミンＥ、又はヒドロキノンの段階別希釈溶液の
ラジカル掃去性能から、ラジカルを５０％減少させる各
試料のモル容量（ＩＣ50＝Inhibition Concentration 5
0%）を求めた。結果を表２に示す。
【００３８】（２）試験結果
【表２】
【００３９】表２に示された如く、実施例１の化合物で
ある３，４−ジヒドロキシ桂皮酸のコウジ酸誘導体が強
力なラジカル掃去性能を有することが確かめられた。
ある３，４−ジヒドロキシ桂皮酸のコウジ酸誘導体が強
力なラジカル掃去性能を有することが確かめられた。
【００４０】試験例３：皮膚安全性測定試験 上記実施例１及び２の化合物の肌に対する安全性を試験
するため、人体貼布試験を行い、その結果を比較した。
するため、人体貼布試験を行い、その結果を比較した。
【００４１】（１）試験方法 健康な成人男女３０名（男子１５名、女子１５名）を対
象とし、対象者の前膊部を７０％エタノールでよく拭
い、その部位に上記実施例１及び２の化合物の１つを
０．２重量％配合した通常のクリーム状製剤２０μｌが
入ったフィンチャンバー（Finn Chamber）を貼着テープ
で付着させ４８時間適用した。４８時間経過後、貼着テ
ープとフィンチャンバーとを取り除き、肌に残った試料
をガーゼで軽く拭い取り、紅斑、浮腫等等に注意しなが
ら皮膚の状態を観察し、更に４８時間後再び観察をし
た。結果を表３に示す。
象とし、対象者の前膊部を７０％エタノールでよく拭
い、その部位に上記実施例１及び２の化合物の１つを
０．２重量％配合した通常のクリーム状製剤２０μｌが
入ったフィンチャンバー（Finn Chamber）を貼着テープ
で付着させ４８時間適用した。４８時間経過後、貼着テ
ープとフィンチャンバーとを取り除き、肌に残った試料
をガーゼで軽く拭い取り、紅斑、浮腫等等に注意しなが
ら皮膚の状態を観察し、更に４８時間後再び観察をし
た。結果を表３に示す。
【００４２】（２）試験結果
【表３】
【００４３】表３に示された如く、実施例１及び２の化
合物を含有するクリームの場合、弱い陽性反応を示した
が、９６時間経過後には肌の副作用が消滅し、上記実施
例１及び２の化合物は皮膚に安全であることが確かめら
れた。
合物を含有するクリームの場合、弱い陽性反応を示した
が、９６時間経過後には肌の副作用が消滅し、上記実施
例１及び２の化合物は皮膚に安全であることが確かめら
れた。
【００４４】
【発明の効果】本発明によれば、チロジナーゼ活性抑制
作用に優れ、しかも、人体に対する副作用の少ない新規
なコウジ酸誘導体を提供することができる。
作用に優れ、しかも、人体に対する副作用の少ない新規
なコウジ酸誘導体を提供することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 李 ▲き▼ 和 大韓民国ソウル特別市江南區逸圓洞、常緑 樹アパート209−501 (72)発明者 李 炳 坤 大韓民国京畿道水源市長安區亭子洞、東信 アパート201−905 (72)発明者 張 東 逸 大韓民国京畿道安養市萬安區石水２洞、冠 岳アパート11−405
Claims (1)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （但し、式中Ｒは水素又はメチル基を示す）で表される
新規なコウジ酸誘導体。
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|---|---|---|---|
| KR1994-1795 | 1994-02-01 | ||
| KR1019940001795A KR960016127B1 (ko) | 1994-02-01 | 1994-02-01 | 코지산 유도체 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0812664A true JPH0812664A (ja) | 1996-01-16 |
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ID=19376578
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7008703A Expired - Fee Related JP2648581B2 (ja) | 1994-02-01 | 1995-01-24 | コウジ酸誘導体 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JP2648581B2 (ja) |
| KR (1) | KR960016127B1 (ja) |
| CA (1) | CA2141350A1 (ja) |
| DE (1) | DE19502269C2 (ja) |
| FR (1) | FR2715657B1 (ja) |
| GB (1) | GB2285978B (ja) |
| IT (1) | IT1273471B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH11246332A (ja) * | 1997-12-19 | 1999-09-14 | L'oreal Sa | 化粧料におけるケイ皮酸またはその誘導体の用途 |
| JPH11246333A (ja) * | 1997-12-19 | 1999-09-14 | L'oreal Sa | 収斂用化粧料におけるケイ皮酸またはその誘導体の用途 |
| JPH11246328A (ja) * | 1997-12-19 | 1999-09-14 | L'oreal Sa | 化粧料におけるフロログルシノールの用途 |
| US6660283B2 (en) | 1997-12-19 | 2003-12-09 | Societe L'oreal S.A. | Use of cinnamic acid, or of at least one of its derivatives in a cosmetic composition |
| JP2006016343A (ja) * | 2004-07-02 | 2006-01-19 | National Institute Of Advanced Industrial & Technology | 皮膚外用剤 |
| JP2020535169A (ja) * | 2017-09-29 | 2020-12-03 | アモーレパシフィック コーポレーションＡｍｏｒｅｐａｃｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | トリメトキシフェニル化合物を含む脂肪細胞の分化又はアディポネクチンの生成促進用組成物 |
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|---|---|---|---|---|
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| KR100365072B1 (ko) * | 2000-12-29 | 2002-12-18 | 주식회사 태평양 | 신규 코지산 이합체 및 이의 제조방법 |
| WO2002053562A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-07-11 | Pacific Corporation | Kojic acid derivative and preparation method thereof |
| KR100483113B1 (ko) * | 2002-09-17 | 2005-04-14 | 주식회사 태평양 | 코질-벤조산 유도체와 그 제조방법 및, 이를 함유하는화장료 조성물 |
| KR101623702B1 (ko) | 2014-10-20 | 2016-06-07 | 한밭대학교 산학협력단 | 신규한 코직산 컨쥬게이트 화합물 및 그의 용도 |
| KR102119465B1 (ko) * | 2017-09-20 | 2020-06-08 | (주)아모레퍼시픽 | 트리메톡시 페닐 화합물 및 그를 포함하는 발모 또는 육모 촉진용 조성물 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS607961B2 (ja) * | 1977-12-29 | 1985-02-28 | 三省製薬株式会社 | 色白化粧料 |
| JPS567710A (en) * | 1979-06-28 | 1981-01-27 | Sansho Seiyaku Kk | Whitening cosmetic |
| JPS5832581B2 (ja) * | 1979-07-24 | 1983-07-14 | 成和化成株式会社 | 畜肉発色剤 |
| JPS5822152B2 (ja) * | 1979-11-27 | 1983-05-06 | 三省製薬株式会社 | コウジ酸のモノエステル化物 |
| JPS6010005B2 (ja) * | 1982-08-20 | 1985-03-14 | 三省製薬株式会社 | 色白化粧料 |
| JPS59122485A (ja) * | 1982-12-29 | 1984-07-14 | Sansho Seiyaku Kk | コウジ酸誘導体及びこれを有効成分とする色白化粧料 |
| JPS607961A (ja) * | 1983-06-28 | 1985-01-16 | Shinto Paint Co Ltd | 水系塗料の塗装方法 |
| JPS609722A (ja) * | 1983-06-29 | 1985-01-18 | Toshiba Corp | プラスチツク光学部品の射出成形金型 |
| JPS623820A (ja) * | 1985-02-25 | 1987-01-09 | Nippon Steel Corp | 鋼板の連続圧延設備 |
| JP2549127B2 (ja) * | 1987-09-25 | 1996-10-30 | 三省製薬株式会社 | メラニン生成抑制外用薬剤 |
| JP2565513B2 (ja) * | 1987-09-25 | 1996-12-18 | 三省製薬株式会社 | メラニン生成抑制外用薬剤 |
| JPH01121205A (ja) * | 1987-11-04 | 1989-05-12 | Lion Corp | 美白化粧料 |
| JPH01172975A (ja) * | 1987-12-28 | 1989-07-07 | Konica Corp | トナーの製造方法 |
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| JP2799193B2 (ja) * | 1989-09-14 | 1998-09-17 | 三省製薬株式会社 | 皮膚外用剤 |
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| JPH04187618A (ja) * | 1990-11-22 | 1992-07-06 | Kunimasa Tomoji | 皮膚外用剤 |
| JP3106408B2 (ja) * | 1991-03-04 | 2000-11-06 | 東和化成工業株式会社 | コウジ酸のグルコシル化物及びそれを含有する組成物 |
-
1994
- 1994-02-01 KR KR1019940001795A patent/KR960016127B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1995
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- 1995-01-31 IT ITMI950151A patent/IT1273471B/it active IP Right Grant
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| US6267971B1 (en) | 1997-12-19 | 2001-07-31 | Societe L'oreal S.A. | Use of cinnamic acid or of its derivatives in a cosmetic firming composition |
| US6660283B2 (en) | 1997-12-19 | 2003-12-09 | Societe L'oreal S.A. | Use of cinnamic acid, or of at least one of its derivatives in a cosmetic composition |
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