CA1239933A

CA1239933A - Polymethylene-4,5 isothiazoline-4 ones-3, leur procede de preparation et leurs utilisations comme agents bactericides et fongicides

Info

Publication number: CA1239933A
Application number: CA000388099A
Authority: CA
Inventors: Braham Shroot; Jean Maignan
Original assignee: Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma
Current assignee: Galderma Research and Development SNC
Priority date: 1980-10-17
Filing date: 1981-10-16
Publication date: 1988-08-02
Also published as: GB2087388A; FI76077C; BE890751A; GB2087388B; CH651030A5; NL191790C; DE3141198C2; JPH0234948B2; NL8104718A; FI76077B; NL191790B; IT1195280B; JPS57102878A; SE452614B; SE8106125L; DK167252B1; FR2492376A1; IT8124541A0; US4708959A; FR2492376B1

Abstract

L'invention a pour objet les dérivés: <IMG> dans lesquels: R1 et R2 représentent une chaîne polyméthylène de 3 à 4 C, éventuellement substituée par un radical alkyle, R3 représente (i) H, (ii) un alkyle de 1 à 12 C, (iii) un alkyle de 1 à 3 C substitué par OH, (iv) un alkényle de 3 à 6 C, (v) un radical: - <IMG> , n=0 ou 1, m=1 ou 2, R' étant H ou alkyle inférieur et R4 est H, alkyle inférieur, nitro, trifluorométhyle ou Cl, Br ou I, (vi) un cycloalkyle de 3 à 6 C et (vii) un radical: - ? - NH - R5, R5 étant H, alkyle de 1 à 12 C ou un radical de formule - <IMG>, et les sels d'un acide minéral ou organique desdits dérivés. Ces dérivés peuvent être utilises à titre de conservateurs dans des compositions telles que des shampoings, déodorants, etc.

Description

3~3~33 La présente invention a pour objet de nouveaux composes chimiques appartenant au groupe des polymethylène-4,5 isoth-,azoline-4 ones-3, leur procde de préparation et leurs utilisations a titre de conservateurs.
Les polymethylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 selon l'invention peuvent être representees par la for~ule generale suivante:

~ -R2 1 tI) dans laquelle:
Rl et R2 pris ensemble representent une chalne poly-methylène ayant de 3 à 4 atomes de carbone ou une chaine poly-methylène ayant de 3 à 4 atomes de carbone substituee par un radical alkyle inferieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 represente: (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical alkyle lineaire ou ramifie ayant de 1 à 12 atomes de carbone, (iii) un radical alkyle lineaire ou ramifie ayant de 2 ~ 3 atomes de carbone substitue par un ou plu-sieurs hydroxyle (s), (iv) un radical alkenyle ayant de 3 à
6 atomes de carbone, (v) un radical de formule:

- (CHR')n ~ (R4)m dans laquelle:

n est 0 ou 1 m est 1 ou 2 R' represente un atome d'hydrogène ou r :~

~Z39933 un radical alkyle inférieur et R4 represente un atome dlhydrogène, un radical alkyle inferieur, un groupe nitro, un radical trifluoromethyle ou un halogène de préférence Cl, Br ou I, (vi~ un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, et (vii) un radical de formule:
- ~ - NH - R5 dans laquelle:
R5 represente un atome d'hydrogène, un radical alkyle lineaire ou rami-fie ayant de 1 à 12 atomes de car-bone ou un radical de formule:

-(CHR')n ~ ~R4)m tel que defini ci-dessus et leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
Selon une forme preferee de l'invention les poly-methylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 peuvent être represen-~ees par la formule generale suivante:

(C~2 ~ 3 (Ia) dans laquelle t est 1 ou 2 et R3 a les mêmes significations que ci-dessus. Il s'agit alors de trimethylène ou tetra-methylène-4,5 isothia~oline-4 ones-3.

.~ -2-., .

~239~33 La presente invention selon un autre aspect propose un procede de preparation des composes repondant à la formule generale (I) telle que definie ci-dessus. Donc, selon la presente invention, on propose un procede de preparations de composes chimiques appartenant à la serie des polymethylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 repondant à la formule generale (I) suivante:

~--R2~

`-Rl ~ ~ -R3 (I) dans laquelle:
Rl et R2 pris ensemble representent une chalne polymethylene ayant de 3 a 4 atomes de carbone ou une chaine polymethylène ayant de 3 a 4 atomes de carbone substituee par un radical alkyle inferieur ayant de 1 a 4 atomes de carbone, et R3 represente: (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical alkyle lineaire ou ramifie ayant de 1 à 12 atomes de carbone, (iii) un radical alkyle lineaire ou ramifie ayant de 1 a 3 atomes de.carbone substitue par un ou plusieurs hydroxyle(s), (iv~ un radical alkenyle ayant de 3 a 6 atomes de carbone, (v) un radical de formule:

(R4)m ~ -(CHR') : 30 dans laquelle:
n est 0 ou 1, m est 1 ou 2 ~

- --2a~
. . , :

R' represente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inferieur et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inferieur, un groupe nitro, un radical tri-fluoromethyle ou un halogene, (vi) un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, ou (vii) un radical de formule:

dans laquelle:
R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle lineaire ou ramifie ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical cyclohexyle ou un radical de formule:

-(CHR')n ~ ( 4)m tel que defini ci-dessus, et leurs sels d'addition et leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques f caractérise en ce ~ue ou bien, on oxyde en milieu solvant organique une carbamoyle-2 thiocyclanone de formule ~2):
-R ~-NH-R3 i I (2) Rl ~S

présente sous ses formes tautomères, dans laquelle les radicaux Rl, R2 et R3 ont les : mêmes signif ications que ci-dessus pour obtenir un compose de formule generale (I) telle que définie precédemment et, le cas échéant~ on transforme le compose obtenu de formule generale ~2b-````~ 12~9~33 (I) telle que definie précédemment en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique, ou bien, pour la preparation d'un compose de formule genérale (I) telle que définie précédemment dans laquelle R3 a des significations différen-tes de celles dlun atome d'hydrogène, on fait réagir un compose de formule génerale (I) telle que definie précédemment dans laquelle R3 represente un atome d'hydrogène avec un reactif approprie susceptible de conduire aux significations du radical R3 différentes de celles d'un atome d'hydrogène et, le cas échéant, on transforme le compose obtenu de formule generale (I) telle que definie précé-demment dans laquelle R3 a des significations différentes de celles d'un atome d'hydrogene en un sel d'addition avec un acide mineral ou organique.
En particulier, la présente invention propose un procedé de préparation de composés chimiques appartenant à la série des polyméthylene-4,5 isothiazoline 4 ones-3 repondant a la formule génerale (Ia) suivante:
o (CH~ R3 (Ia) dans laquelle t est 1 ou 2 et R3 represente: (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical alkyle lineaire ou ramifie ayant de 1 a 12 atomes de carbone, ~iii) un radical alkenyle ayant de 'f ~2c-23~33 3 à 6 atomes de carbone, (iv) un radical de formule:

( 2)n ~(R4 )m dans laquelle:
n est 0 ou 1, m est 1 ou 2, et R4 represente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, un radical trifluoromethyle, un atome de chlore, un atome de brome ou un atome d'iode, ou (v) un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, et leurs sels d'addition -avec les acides mineraux ou organiques, caracterise en ce que l'on oxyde en milieu solvant organique une carbamoyle-2 thiocyclanone de formule (2a):

(CH2 ~ ~ f2a)

2 ~ S
presente sous ses formes tautomères r dans laquelle t et le radical R3 ont les memes si~nifications que ci-dessus, pour obtenir un compose de formule generale (Ia) telle que definie prece-demment et, le cas_echeant, on trans-forme le compose obtenu de formule gené-rale (Ia) telle que definie precedemment en un sel d'addition avec un acide minéral ou -2d-~Z39933 organique.
La presente invention propose aussi un procede de preparation de composés chimiques appartenant a la série des polyméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 repondant a la for-mule generale (Ie) suivante:
/ 2 \ //

~ CH2 ~ ~ (Ie) dans laquelle t est 1 ou 2, et R3 represente un radical choisi parmi le groupeconstitué par un radical hydroxy-2-ethyle, hydroxy-2~propyle et dihydroxy-2,3-propyle, caractérise par le fait que l'on fait agir un compose de formule:

\ cE~-}l dans laquelle t a la meme signification que ci-dessus sur un composé de formule:
CH - CH - A
\O~
dans laquelle A represente un atome d'hydrogene, un radical methyle ou un radical hydroxymethyle pour obtenir un composé

de formule (Ie) telle que definie précedemment.
En outre, la présente invention propose un procédé
de préparation de composés chimiques appartenant a la série des polyméthylene-4 5-isothiazoline-4-ones-3 repondant a la formule generale (If) suivante:

/ ~ -R3 ~If) -2e-~23~3~33 dans laquelle t est 1 ou 2, et R3 represente un radical de formule:

- ~ - NH - R5 dans laquelle:
R5 represente un atome d'hydrogène, un radical alkyle lineaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical cyclohexyle ou un radical de formule:

( 2)n~(R4)m dans laquelle:
n est 0 ou 1, m est 1 ou 2, et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, un radical trifluoromethyle, un atome de chlore, un atome de brome ou un atome d'iode, caracterise par le fait que l'on fait agir un compose de formule: ~ CH2 ~ - H

dans laquelle t a la même signification que ci-dessus pour un compose de formule:
R5N = C = O
dans laquelle R5 a la meme signification que ci-dessus, pour obtenir un compose de formule (If) telle que definie prece-demment.
Lorsque R3 (e.g. dans les formules (I) et (Ia) ci-dessus) represente un radical alkyle lineaire ou ramifie, celui-ci _ 2f-1~39933 peut être un radical methyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, hexyle, octyle ou dodecyle.
Lorsque R3 représente un radical alkyle substitué
par un ou plusieurs hydroxyle, celui-ci peut être un radical hydroxyméthyle, hydroxy-2 éthyle, hydroxy-2 propyle, ou dihydroxy-1,2 propyle.
Lorsque R3 représente un radical alkenyle, celui-ci peut être par exemple un radical allyle.
Lorsque R3 représente un radical de formule:
- (CHR')n ~ (R~Im celui-ci peut être un radical phényle, p-chlorophényle, dichloro-2,4 phényle, benzyle, p-chlorobenzyle, ou dîchloro-2,4 benzyle.
Lorsque R3 représente un radical cycloalkyle ayant de 3 a 6 atomes de carbone, celui-ci peut être un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle.
Enfin lorsque R3 représente le radical de formule:

~ - NH - R5 celui-ci peut etre un radical carbamoyle, N-méthyl carbamoyle r N-éthyl carbamoyle, N-isopropyl carbamoyle, N-propyl carbamoyle, N-phenyl car~amoyle, N-cyclohexyl carbamoyle, N-butyl carbamoyle, ou N-octyl carbamoyle.
Lorsque dans les composés selon l'invention le radical R3 représente un-atome d'hydrogene, ceux-ci peuvent prendre une structure du type hydroxy-3 isothiazole.

Ces composes peuvent donc se presenter sous l'une ou les deux formes tautomères suivantes:
~ ~ _ 3 R ~ O

B _3_ :

~ 239933 Parmi les sels des nouvelles polymethylene-4,5 isothiazoline-4 ones-3 selon l'invention on peut en particulier citer les chlorhydrates, bromhydrates, nitrates, sulfates, et succinates.
Parmi les composes selon 1'invention qui correspondent aux formules (I) et (Ia) donnees ci-dessus on peut en particulier citer les suivants:

. -4-~3~3~

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12~9~3 Les composes selon l'invention peuvent être pr~epares par divers procédés et notamment par le procéde decrit par GOERDELER et MITTLER Chem. Ber., 96, 944-954 tl963) qui consiste a oxyder en milieu solvant organique inerte une carbamoyl-2 thiocyclanone (2~ selon le schéma réactionnel suivant:
~0 '-R2 ~ NHR3 , ~r~ R3 La preparation des composés selon l'invention a toutefois été realisee à l'aide d'un nouveau procedé consistant A traiter, à basse température et sous forte agitation, une carbamoyl-2 thiocyclanone de formule (2) présente SQUS ses formes tautomères (2a')et (2b'~ en solution alcoolique en presence de metaperiodate de sodium fixe au prealable sur alumine acide, selon le schema reactionnel suivant:

X ~HR3 H25, HCl ¦" R~ 3 ~ N~I04 ~R ~
Rl ROH1~ (2a') A123>`` ~ ~ R

R ~ [~S\H ( I ) (2b') (~) .
Ce procede permet d'obtenir les composés selon l'invention avec un bon rendement et sous forme relativement pure.
La preparation du métapériodate de sodium fixé sur alumine acide a éte decrite par KWANG-TING LIU et YUNG-CHIEN

~, _g_ ~;~3~933 TONG, J. Org. Chem. 43 2717-2718 tl978).
On a constaté que selon l'invention il n'etait pas necessaire d'ajouter un équivalent molaire de métapériodate de sodium, en effet un demi-équivalent molaire suffit génera-lement. Ceci peut s'expliquer par le fait que le milieu etant tres fortement acidel de l'iode est libere et permet de completer l'oxydation en isothiazoline-4 one~3.
Après la fin de la reaction l'alumine est filtrée puis lavee à l'alcool (methanol ou ethanol) et les phases alcooliques sont alors rassemblees puis concentrees sous pression reduite.
Le residu obtenu après evaporation peut être si desiré repris par un solvant approprié tel que le chloroforme, l'acetate d'éthyle, le ~enzène ou l'éther puis soit directement fractionné par chromatographie sur une colonne de gel de silice ou d'alumine, soit traité sous forte agitation par une phase aqueuse dont le p~ est amené a environ 5 par addition de carbonate de sodium. La phase organique après decantation est séchée sur sulfate de sodium et l'isothiazoline-4 one-3 est ensuite isolée par fractionnement sur gel de silice ou simplement directement sous forme de chlorhydrate en faisant passer un courant de gaz chlorhydrique au sein de la solution.
Les carbamoyl-2 thiocyclanones (2) sont obtenues a partir des carbamoyl-2 cyclanones ~1') par reaction de sulfura-tion, en solution alcoolique anhydre saturee de gaz chlorhydri-que, au moyen d'un courant simultane d'hydrogene sulfure et de gaz chlorhydrique pendant au moins 5 heures.
Durant la reaction le melange reactionnel est maintenu à une temperature inferieure ou egale a 0C.
Bien qu'il soit possible d'isoler les carbamoyl-2 thiocyclanones ~2) on prefère selon l'invention, après la reac-tion de sulfuration, traiter directement le melange reactionnel, ~ I -10--A

` ` ~23~933 après l'a~oir prealablement dégaze, à l'aide du metaperiodate de sodium fixé sur alumine acide.
Les carbamoyl-2 cyclanones (1') avec R3 = H peuvent être obtenues par la méthode décrite par Ch. BISCHOFF et H. HERMA, J.F. Prakt. Chemiè 318 773-778 (1976) qui consiste à faire réagir de l'urée sur une cyclanone (3) dans le toluène porté à sa température d'ebullition en présence d'acide p-toluene sulfonique. Le composé intermédiaire (4) ainsi obtenu est alors hydrolysé par l'acide sulfurique ou chlorhydrique.
Cette synthese des carbamoyl-2 cyclanones peut être representee par le schéma réactionnel suivant:

COI H~ ~ H H+ ~ ONH
~ ~ NH2- -NH_ ~ I R Rl Y 2 Rl 1 toluene~ Rl \ ~ 2 ~ ~2 `-'R2 2

(3) (4) (1') Les carbamoyl-2 cyclanones (1') avec R3 ~ H peuvent être préparees selon la methode decrite par S. HUNIG et al, Chem. Ber. 95, 926-936 (1962) qui consiste a faire reagir un isocyanate N-substitue sur une enamine (5) et à hydrolyser le produit d'addition (6) obtenu en milieu acide.
Cette methode peut être representee par le schema reactionnel suivant:

R3N = C = O ~ CONH-R3 H2O
Rl--q Rl~ ~ R ~ONH R3 ~ _ ~2 ~ ~ 2 ~ ~2 (5) (6) ( )R3 ~ H

Selon un mode de realisation prefere de l'invention les polymethylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 dans lesquels ` ~235~i33 le radical R3 represente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, substitué par un ou plusieurs hydroxyles sonk préparées en faisant réagir une polyméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 (R3 = H) sur un oxirane, substitué ou non, en catalyse basique ce qui permet de conduire aux polyméthylène-4,5 isothiazoline-4 .ones-3 substituées en positlon-2 par un radtcal mono ou polyhydroxyalkyle. Cette réaction peut être representee par le shcema reactionnel suivant:

CH - CH - A
10 R2 ~ CH2-CHOH-~

II) .
R3 = H A = H, alkyle ou hydroxyalkyle . De même lorsque dans les polyméthylène-4,5 isothia-zoline-4 ones-3 le radical R3 represente un radical carbamoyle ou carbamoyl N-substitue (R3 = - CONEI R5), ces ~omposes sont de preference prepares en faisant réagir une polymethylène-

4,5 isothiazoline-4 one-3 (R3 = ~) sur un isocyanate N-substitue en catalyse basique selon le schema reactionnel suivant:

2 ~ ~ < R5N = C = O '-R2 ~ ~ ~

~-R ~ ~ ~ S ~ 3 `Rl J ~ -CONH R5 (I) R3 = H
Les seIs des polymethylene-4,5 isothiazoline-4 ones-3 d'acides minéraux ou organiques forts peuvent être prepares en dissolvant le compose a salifier dans un solvant organique inerte tel que l'ether, le chloroforme ou l'acetate d'ethyle et à ajouter ensuite l'acide soit pur soit en solution soit ~12-`" 1239933 encore par barbotage dans le cas de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique.
Apres précipitation et refroidissement éventuel de la solution, on filtre et on recristallise le sel obtenu dans un solvant approprié.
On doit toutefois remarquer que le procede de preparation des polyméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 étant effectué en solution acide chlorhydrique, les composes devraient être obtenus directement sous forme de leur chlorhydrate lorsque le procede fait intervenir en fin de réaction une chroma-tographie. Cependant du fait de l'instabilite de la plupart d'entre eux les polyméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 sont obtenues sous forme libre.
Les polyméthyl8ne-4,5 isothiazoline-4 ones-3 selon l'invention présentent une bonne activité antibacterienne et antifongique.
Ils agissent non seulement sur les bactéries gram ~, mais également sur les bacteries ~ , les levures et les moisissures.
Les composes selon l'invention peuvent donc - être utilises a titre de conservateurs dans differents domaines - de l'industrie tels que l'agriculture, la papeterie, les pein-tures et vernis et la cosmetique.
Les polymethylene-4,5 isothiazoline-4 ones-3 selon l'invention ou leurs sels peuvent etre, par exemple, utilisées en cosmetique entrant a titre de conservateurs dans des compositions telles que des shampoings, lotions capillaires, deodorants, produits solaires~ produits pour le visage ou le corps, etc On observe une bonne acti~ite de ces composes sur une tres grande gamme de dilutions. Par exemple, des con-centrations en compose actif allant de 0,1 a 10% en poids, ~lZ3'3~333 calcule sur le poids de la compositlon employee, se sont revelees efficaces.
La technique mise en oeuvre pour determiner la bonne activité bactericide a consiste à utiliser la méthode connue de diffusion avec pastilles.
Les composes selon l'invention se sont montres tout particulièrement efficaces à l'egard des bacteries suivantes:
- Escherichia Coli, Pseudomonas Aeruginosa, Bacillus, Subtilis, Staphylococcus Aureus, Sarcina Lutea, Candida Lypolytica et Aspergillus Niger~
A titre d'exemple la trimethylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 solubilisee à 0,5% dans le propylène glycol présente les zones d'inhibition exprimées en mm, suivantes:
~Escherichia Coli 30 gram (-) ~
~Pseudomonas Aeruginosa 20 r ~acillus Subtilis 37 gram (+) ~ Staphylococcus Aureus 30 ~Sarcina Lutea > 40 Levures: Candida Lypolytica 12 Moisissures: Aspergillus Niger 22 On va maintenant donner ~ titre d'illustra-tion et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de preparation des co~poses nouveaux selon l'invention.

Preparation de la trimethylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 (N 1) On solubilise 8,5 g de carbamoyl-2 cyclopentanone dans 100 cc de metahnol anhydre sature par du gaz chlorhydrique et refroidi à 0C. On fait alors passer au sein de la solution ., ~

~3~933 un courant d'hydrogène sulfuré et de gaz chlorhydrique pendant en~iron 6 heures. Ensuite apr~s avoir degaze le mélange reactionnel on ajoute sous agitation à 0C, 0,5 equivalent molaire de metaperiodate de sodium fixe sur alumine acide.
Après agitation pendant une demi-heure environ, l'alumine est filtree puis lavee au methanol. Les phases methanoliques sont evaporees sous pression reduite et le residu est repris par de l'acetate d'ethyle bouillant.
Apr8s refroidissement la trimethylene-4,5 isothiazo-line-4 one-3 cristallise. Après avoir essore et recristallise dans le melange acetate d'ethyle-ethanol on obtient un solide beige presentant un point de fusion d'environ 190C.
Analyse C6H7NOS Calc. C 51,94 H 5,00 N 9,92 S 22,71.
Tr. 50.59 5!03 10,26 22,36 Preparation du chlorhydrate de trimethylene-4,5 isothiazoline-4 one-3 ~Nl a).
A une solution de 3,8 g de triméthylene-4,5 isothiazo-line-4 one-3, preparee selon l'exemple 1, dans 250 cm3 de chloroforme on ajoute sous agitation, 13 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2N dans l'ether. Le chlorhydrate attendu precipite, il est essore, seche sous pression reduite a une temperature inferieure a 50. On obtient ainsi 2,8 g de chlorhydrate attendu de couleur blanche dont le point de fusion est de 168.
Analyse: C6H8ClNOS
Calc. C 40~56 H 4,54 N 7,88 Tr. 40,32 4,697,76 Préparation de la méthyl-2 triméthylene-4,5 isothiazoline-4 one-3 (N2).

; On solubilise 5 g de (N-méthylcarbamoyl)-2 cyclo-~ - 15 -:

1~3~3~33 pentanone dans 100 cm3 d'éthanol anhydre saturé par du gaz chlorhydrique anhydre. Au sein de cette solution refroidie à 0 on fait alors passer pendant 5 heures un courant dihydro-gène sulfure et de gaz chlorhydrique. ~près avoir degaze le mélange réactionnel, on ajoute sous agitation 0,5 équivalent molaire de metaperiodate de sodium fixe sur alumine acide, la temperature etant maintenue à 0. Une demi-heure après le melange reactionnel est filtre. Le filtrat est concentre sous pression réduite. Le résidu est repris par un mélange d'acetate d'ethyle et d'eau (1-1). Puis le pH de la solution aqueuse est amene sous agitation vers 6 par addition de bicar-bonate de sodium. La phase aqueuse est decantée, puis extraite au chloroforme. La phase chloroformique est alors séchee sur sulfate de sodium puis concentree. Par evaporation on obtient un solide blanc amorphe fondant à 111. Le spectre de masse presente le pic parent attendu à m/e: 155 (C7HgNOS).
Analyse: C7HgNOS
Calc. C 54,16 H 5,84 N 9,02 o 10,31 S 20,66 Tr. 54,18 5,82 9,13 10,27 20,82 Préparation du chlorhydrate de l'isopropyl-2 trimethylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 (N5 a).
On solubilise 3,5 g de N-isopropylcarbamoyl-2 cyclopentanone dans 50 cm3 d'ethanol anhydre sature de gaz chlorhydrique et d'hydrogène sulfure. On fait alors passer dans cette solution maintenue à 0 un courant d'hydrogène sulfure et de ga2 chlorhydrique pendant environ 6 heures.
Ensuite a la solution dégazée, on ajoute sous agitation et toujours à 0, 0,5 equivalent molaire de metaperiodate de sodium fixe sur alumine acide. Le melange reactionnel est filtre. Le filtrat est concentre sous pression reduite et repris par un melange eau-acetate d'ethyle. A ce melange ., ~

~ 23g~33 agite, on ajoute lentement du bicarbonate de sodium pour amener le pH de la phase aqueuse vers 5,5.
La phase acetate d'ethyle est decantee, sechee sur sulfate de sodium, puis concentree. On obtient ainsi 5,8 g d'un liquide brun visqueux que l'on reprend dans le minimum de chloroforme.
La phase chloroformique est deposee sur une colonne de gel de silice; l'isopropyl-2 trimethylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 est eluee au melange chloroforme-benz~ne (3-2) et isolee sous forme liquide.
Celle-ci est dissoute dans l'ether; dans la solution on fait passer un courant de gaz chlorhydrique et le produit attendu precipite sous forme de chlorhydrate. Ce dernier est essore, puis recristallise dans un melange benzene-ether.
On obtient ainsi un solide blanc presentant un point de fusion de 76 dont l'analyse elementaire correspond à un monohydrate.
Analyse: CgH14 Cl N O S, lH2O.
Calc. C 45,46 H 6,78 Cl 14,91 S 13,49 Tr. 46,08 6,50 15,19 13,67 .
Preparation du chlorhydrate de butyl-2 trimethyl~ne-4,5 isothiazoline-4 one-3 (N6a).
On solubilise 5,6 g de (N-butylcarbamoyl)-2 cyclopentanone dans 100 cc de méthanol anhydre sature par du gaz chlorhydriquè et refroidi a 0C.
On fait alors passer au sein de la solution un courant d'hydrogène sulfure et de gaz chlorhydrique pendant environ 6 heures. Apres avoir degaze le melange reactionnel, 0,5 equivalent molaire de metaperiodate de sodium fixe sur alumine acide sont ajoutes sous agitation a 0C.
Après avoir agite pendant une demi-heure, l'alumine ~3L23~3~333 est filtree puis lavée au méthanol. La solution méthanolique est alors passée sur gel de silice et ensuite par chromatographie sur alumine neutre.
Après évaporation sous pression réduite du solvant de chromatographie la butyl-2 trimethylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 est solubilisée dans l'ether ethylique dans lequel on fait barboter du gaz chlorhydrique.
Le chlorhydrate décante sous forme d'une huile brute. Apres evaporation de l'ether et reprise du residu dans le melange ethanol-ether isopropylique le chlorhydrate se presente sous forme d'un solide blanc de point de fusion de 112-113C.
Ana yse C10 16 Calc. C 51.38H 6.90Cl 15.17N 5.99 S 13.71 Tr. 51.167.2715.37 6.22 13.82 EXEMPLE 5' Préparation de la (n)butyl-2 triméthyl~ne-4,5 isothiazoline-4 one-3 (N 6) A ~me suspension de 3,50 g de chlorhydrate de butyl-2 trimethylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 (decrit dans l'exemple

5) dans 50 cm3 d'ether ethylique, agitee à l'abri de la lumiere, à la temperature ordinaire et sous atmosphère inerte, on ajoute en une fois un equivalent de triethylamine. Une heure plus tard le chlorhydrate de triethylamine est essore.
Le filtrat est lave à l'eau. La phase etheree est sechee sur sulfate de sodium puis concentree sous pression reduite. Après sechage sur anhydride phosphorique, sous vide, on obtient 2,3 g de butyl-2 trimethylene-4,5 isothiazo-line-4 one-3. C'est un liquide jaune clair à la temperature ordinaire.
Analyse: CloH15NOS.

Calc. C:60,88H:7,66 ~:7,100:8,11 S:16,25 Tr. 61,007,67 7,18 8,20 16,23 -~ - 18 -~23~3~

Preparation de la Ehen~1-2 trimethylène-4,5 .
isothiazoline-4 one-3 (N 12) Une solution de lg de (N-phenylcarbamoyl)-2 cyclo-pentanone, dans 200 cm3 d'ethanol anhydre, refroidie à 0C
est ajoutee à 10 cm3 d'ethanol anhydre sature par du gaz chlorhydrique et de l'hydrogène sulfure et re~roidi a 0C.
En maintenant cette temperature on fait alors passer au sein de la solution un courant d'hydrogène sulfure et de gaz chlorhydrique pendant environ 3 heures. Après avoir dégazé

le mélange reactionnel, 0,5 équivalent molaire de metaperiodate de sodium fixe sur alumine acide sont ajoutes sous agitation à 0C. L'agitation est maintenue environ une demi-heure, l'alumine est filtrée puis lavée à l'éthanol. Le filtrat est concentré sous pression reduite et le residu obtenu est repris à l'eau. A la suspension obtenue on ajoute sous agitation du bicarbonate de sodium jusqu'à obtenir un pH de 5.
La phényl-2 triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 insoluble dans le milieu est essorée, solubilisée dans le minimum de chloroforme, puis déposée sur une colonne de gel de silice. Le produit attendu est élue au mélange benzène-chloroforme-acetate d'ethyle ~5,3,2). Après evaporation de cette solution le produit est isole sous for~e d'un solide beige de point de fusion de 175C.

; AnalYse: C12HllNOS
; Calc. C 66,33 H 5,10 N 6,45 O 7,36 S 14,76 Tr. 66,49 5,22 6,40 7,45 14,48 Preparation de la (dihydrox~-2,3 propyl~-2 trimethylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 ~N21).
A une solution de 0,7 g de trimethylène 4,5 ~ ,~ - 19 --`- ~23~33 isothiazoline-4 one-3 telle qu'obtenue selon l'exemple 1 dans 20 cc de toluene anhydre on ajoute en une fois un excès de glycidol (0,86g~ puis une goutte de diaza-1,5 bicyclo ~ .4.0~
undécène-5 (D.B.V.). L~ melange réactionnel est ensuite porté
à temperature d'ebullition du solvant pendant 8 heures.
Le solvant est alors evapore sous pression reduite et le residu est repris par le minimum de chloroforme puis depose sur une colonne de gel de silice. Le produit attendu est fixe à l'hexane et enfin directement elue au melange ether isopropylique ~5), acetate d'éthyle (2~ et isopropanol (1).
L'huile obtenue reprise dans l'éther éthylique anhydre donne une poudre bei~e dont le point de fusion est de 100C.
Analyse CgH13NO3S Calc. C.50.21 H 6.09 N 6.51 S 14.89 Tr. 50.10 6.35 6.65 14.90 Préparation de la N-methyl carbamoyl-2 triméthylene-4,5 isothiazoline-4 one-3 (N24).
A une suspension de 0,750 g de chlorhydrate de trimethylène-4,5 isothiazoline-4 one-3, obtenu selon l'exemple 2, dans 30 cm3 de tetrahydrofuranne ~T.H.F) anhydre, agitee à la température ordinaire, sous atmosphere inerte à l'abri de la lumière et de l'humidite de l'air on ajoute en une fois 0,426 g de triethylamine (un equivalent) puis 10 minutes ; après un equivalent d'isocyanate de methyle. Une heure après la reaction est terminee, le chlorhydrate de triethylamine est essore, lave au tetrahydrofuranne. Le filtrat est concentre sous pression reduite. Le solide obtenu est dissous dans le minimum de benzène, puis depose sur une colonne de chromato-graphie gel de silice. Le produit attendu est elue au melange benzène-chloroforme, puis cristallise dans un melange benzene-hexane. On obtient ainsi 0,8 g de cristaux blancs dont le point de ~usion est de 167 DC.

~39~33~
.
Y ~ 10 2 2 Calc. C 48,46 H 5,08 N 14,31 O 16,14 S 16,17 Tr. 48,42 5,11 14,31 16,08 16,10 Preparation de là N-butylcarbamoyl-2 trimethylène-4,5 .
isothiazoline-4 one-3 (N27).
A une suspension de 0,87 g de chlorhydrate de trime-thylene-4,5 isothiazoline-4 one-3, obtenu selon l'exemple 2, dans 30 cm3 de tetrahydrofuranne (T.H.F) anhydre, agitee a la temperature ordinaire, sous atmosphere inerte a l'abri de la lumiere et de l'humidite de l'air, on ajoute en une fois un équivalent de triéthylamine, puis 10 mn plus tard 1,2 equivalent d'isocyanate de butyle. On maintient l'agitation 15 mn, puis on abandonne le melange reactionnel toute la nuit.
Le lendemain, le chlorhydrate de tirethylamine est essore, lave au T~H.~. Les filtrats sont rassembles, puis concentres sous pression reduite. Le résidu est repris au benzène et deposé sur une colonne de chromatographie gel de silice.
Le produit attendu est elue au melange benzène-chloroforme (1-1). Le solide obtenu apres concentration des phases d'elution est cristallise dans l'ether de petrole. On obtient ainsi lg de cristaux blancs dont le point de fusion est de 96C.
Analyse: CllH16N22 Calc. C 54,97 H 6,71N 11,65O 13,31 S 13,34 Tr. 55,09 6,6811,64 13,26 13,38 Preparation de la N-pentyl carbamoyl-2 trimeth~lene-4,5 isothiazoline-4 one-3 (N28) La reaction est conduite comme dans l'exemple 9 precedent en faisant reagir 2,5 g de chlorhydrate de trimethylene-4,5 isothiazoline-4 one-3, traite par un equivalent ~Z39~133 de triéthylamine puis un équivalent d'isocyanate de (n) pentyle. Après elimination du chlorhydrate de triethylamine le filtrat est concentre. Le solide obtenu est solubilité
dans le toluène, la solution est filtrfiepuis concentree. On isole ainsi, après avoir essore le solide, 1,2 ~ de cristaux beiges dont le point de fusion est de 70C.

Préparation de la N-heptylcarbamoyl-2 trimethylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 (N29) La reaction est conduite comme dans l'exemple 9 en faisant reagir 2,5 g de chlorhydrate de triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 traite par un equivalent d'isocyanate d'heptyle en presence d'un equivalent de triethylamine.
On obtient après recristallisation dans l'hexane 3,3 g de cristaux blancs dont le point de fusion est de 84C.
Analyse: C14H22N22 Calc. C:59,54 H:7,83 N:9,91 0:11,33 S:11,35 Tr. 59,51 7,84 9,81 11,50 11,23 Preparation de la N-nonyl carbamoyl-2 trimethylene-4,5 isothiazoline-4 one-3 (N30) En operant de la même manière que dans les exemples precedents 9 à 11, 2,5 g du même produit de depart, sont mis à reagir avec un equivalent d'isocyanate de (n)-nonyle en presence d'un equivalent de triethylamine après recristalli-sation du produi* attendu dans l'hexane, on obtient 3,7 g de cristaux blancs dont le point de fusion est de ~7C.

Calc. C:61,90 H:8,44 N:9,02 0010~31 S:10,33 Tr. 61,87 8,51 9,07 10,42 10,19 39~33 Preparatio~ de la-N-cyclohexyl carbamoyl-2 trimethylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 (N 32) A une suspension de 3,50 g de chlorhydrate de trimethylène-4,5 isothiazoline-4 one-3, obtenu selon l'exemple 2, dans 100 cm3 de tetrahydrofuranne (T.H.F.) anhydre, agitee a la temperature ordinaire, sous atmosphere inerte a l'abri de la lumiere et de l'humidite de l'air, on ajoute en une fois un equivalent de triethylamine et 10 mn plus tard un equivalent de cyclohexyl isocyanate. Après 2 heures d'agita-tion a temperature ambiante, le melange reactionnel est aban-donne une nuit. Le chlorhydrate de tirethylamine est essore.
Le filtrat est concentre sous pression reduite. Le solide ainsi obtenu est mis en solution dans du toluene, la solution est filtree sur papier et l'isothiazoline attendue est preci-pitee par addition d'hexane.
On obtient ainsi 3,1 g de cristaux blancs dont le point de fusion est de 128C.
AnalYse: C13H18N22 Calc. C:58,62 H:6,81N:lQ,520:12,01 S:12,04 Tr. 58,67 6,8210,39 11,95 12,11 Preparation de la tetramethylene-4,5 isothiazoline-4 one-3 (N33).
Dans un tricol, protege de l'humidite par un tube de chlorure de calcium, 150 cc d'ethanol anhydre sont satures par du gaz chlorhydrique. A cette solution refroidie a -5C on introduit 3 g de carbamoyl-2 cyclohexanone. On - fait alors passer simultanement un courant de gaz chlorhydrique et d'hydrogene sulfure anhydre tout en maintenant la solution a une temperature inferieure ou egale a 0C. Apres environ heures la reaction qui est suivie par chromatographie sur ~39~33 couche mince de gel de silice, est terminee. Après avoir arreté les debits gazeux, on elimine sous pression réduite l'exces d'hydrogène suIfure.
A la solution on ajoute alors à 0C et sous forte agitation 5,9 g de metaperiodate de sodium fixe sur alumine ce qui correspond à 0,5 mole pour une mole de carbamoyl-2 thiocyclohexanone. Après avoir poursuivi l'agitation pendant environ une demi-heure l'alumine est essoree et lavee a l'ethanol. Les phases alcooliques sont ensuite concentrees sous pression reduite.
Le residu est alors repris par un melange benzène-chloroforme puis depose sur une colonne de gel de silice.
Par elution à l'aide d'un melange chloroforme-acetate d'ethyle et évaporation du solvant on obtient 1,7 g de produit qui cristallise dans un melange hexane-éther ethylique sous forme dlaiguilles blanches de point de fusion 154C.
Analyse C7HgNOS Calc. C 54.17 H 5.84 N 9.02 S~20.66 Tr. 54.20 5.74 8.97 20.48 Préparation de la methyl-2 tetramethylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 (N34).
On solubilise 7g de N-methylcarbamoyl-2 cyclohexanone dans 70 cc d'ethanol anhydre sature par du gaz chlorhydrique et refroidi à 0C.
On fait, alors passer simultanement dans la solution un courant d'hydrogène sulfure et de gaz chlorhydrique pendant environ 6 heures. Après avoir degazé le mélange réactionnel 0,5 équivalent molaire de metaperiodate de sodium fixe sur alumine acide sont alors ajoutes sous agitation a 0C.
Apres avoir poursuivi l'agitation pendant environ une demi-heure l'alumine est filtree puis lavée à l'éthanol.

`~.

` ~Z3~33 Après ev~poration du solvant sous pression reduite le residu est purifie par passage sur une colonne de gel de silice en utilisant comme solvant le chloroforme pour deposer le produit. Celui-ci est fixé à l'hexane puis entra~ne avec le melange chloroforme (5), acetate d'ethyle (2), isopropanol (1) .
Apres evaporation du solvant d'elution et plusieurs cristallisations dans l'hexane on obtient un solide fondant à 55~C.
Analyse C8HllNOS Calc. C 56.77 H 6.55 N 8.28 S 18,94 Tr. 56.89 6.46 7,84 18.76 Préparation de la butyl-2 tetramethylène-~,5 isothiazoline-4 one-3 (N38).
On solubilise 5g de ~N-butylcarbamoyl)-2 cylcohexanone dans 50 cc d'ethanol anhydre sature par du gaz chlorhydrique et refroidi a 0C.
On fait alors passer simultanement un courant gazeux d'hydrogene sulfure et de gaz chlorhydrique pendant environ

6 heures. Ensuite apres avoir degaze le melange reactionnel 0,5 équivalent molaire de metaperiodate de sodium fixé sur alumine acide sont ajoutes sous agitation a 0C.
Apres une demi-heure environ l'alumine est filtree puis lavee a l'ethanol. Les phases ethanoliques sont evaporees sous pression reduite et l'on effectue alors une purification par deux passages successifs sur colonne de gel de silice suivie d'une chromatogxaphie sur plaque de verre.
La butyl-2 tetramethylène-4,5 isothiazoline-~ one-3 obtenue apres evaporation du solvant se presente sous forme d'un liquide visqueux a la temperature ordinaire.
Analyse CllH17NOS Calc. C 62.52 H 8.11 ~ 6.63 S 15 17 Tr. 62.47 8.10 6.88 15.12 'l~`' ' ~

~239~33 Préparation de la C~c~oheXyl-2 tetraméthyl~ne-4,5 isothiazoline-4 one-3 ~N44).
On ajoute goutte a goutte une solution de 1,9 g de N-cyclohexylcarbamoyl-2 cyclohexnanone dans 15 cm3 de méthanol, a 15 cm3 de méthanol saturé de gaz chlorhydrique et d'hydrogene sulfuré et placé a l'abri de l'humidité
de l'air ~ une température comprise entre -10 et 0C.
Dans le mélange ainsi obtenu, sous agitation on fait alors passer un courant d'hydrogène sulfuré et de gaz chlorhydrique pendant environ 8 heures. La solution est alors dégazee sous pression réduite, puis a -10C on ajoute en une fois sous agitation, un demi équivalent de métapériodate de sodium fixé sur alumine. A la température ordinaire l'alumine est essorée. Le filtrat est concentré sous pression réduite.
Le résidu obtenu est repris par un mélange acétate d'éthyle-eau (1-1) puis sous a~itation on amène le pH de la phase aqueuse à 5 par addition de bicarbonate. La phase organique est décantée puis séchée sur sulfate de sodium et enfin concentrée sous pression réduite. Le liquide obtenu es-t dilué
dans du benzène, depose sur une colonne de chromatographie geI de silice puis élué au chloroforme.
On obtient ainsi apres concentration des phases d'élution 1,6 g de cyclohexyl-2 tetramethylene-4,5 isothiazoline-4 one-3. C'est un liquide a la temperature ordinaire de couleur jaune-clair dont le spectre de masse presente le pic parent attendu a m/e 237 (C14 Hlg NOS).

Preparation de la phenyl-2 tetraméthylene-4,5 isothiazoline-4 one-3 (N45).
.. . .
On ajoute une solution refroidie a ~C de 5 g de N-phénylcarbamoyl-2 cyclshexanone dans 40 cm3 de methanol anhydre, - ~6 -.., -. _i ~239~33~3 sature par de l'hydrogene suIfure et du gaz chlorhydrique et refroidi à 0C. Puis on fait passer au sein de cette solution maintenue à une température de 0C un courant de gaz chlorhydrique et d'hydrogene sulfure pendant 8 heures.
Le milieu reactionnel est alors abandonne a la température ordinaire pendant une nuit, puis ensuite degaze et ramene à 0C temperature à laquelle on ajoute sous agitation un demi equivalent de métapériodate fixe sur alumine acide.
L'alumine est ensuite filtree, lavee au methanol et le filtrat concentre sous pression reduite. L'huile obtenue est reprise par un melange eau-acetate d'ethyle tl,l).
Le melangeainsi obtenu est place sous agitation et par addition de bicarbonate de sodium on amène le pH de la phase aqueuse à 5,5.
La phase acetate d'éthyle est décantée, séchee sur sulfate de sodium, puis concentree. Le residu obtenu est solubilise dans le minimum de chloroforme et la phase chloro-formique deposee sur une colonne de gel de silice. Le produit attendu est élué au chloroforme. Après évaporation de la phase chloroformique, le melange est repris à l'ether et la phase etheree est déposee sur une plaque preparative de gel de silice.
Un solide beige de point de fusion de 109~C est ainsi isole.
Le spectre de masse de ce produit presente le pic parent attendu à m/e: 231.

Préparation`de l'h~droxy-2 propyl)-2 tetraméthylene-4,5 isothiazoline-4 one-3 (N~50).
On abandonne sous agitation 3 la temperature ordinaire, a l'abri de l'humidite de l'air et de la lumière un melange de 1 g de tetramethylène-4,5 isothiazoline 4 one-3 et de 2 cc d'oxyde de propylène dans 10 cc de tetrahydrofurann~ en presence d'une goutte de diaza-1,5 dicyclo ~5.4.0~ undecène-5 ~D.B.U~

.

~L;239~33 pendant 48 heures.
Le mélange réactionnel est ensuite concentre sous pression reduite.
Le residu obtenu est solubilisé dans le minimum de chloroforme et depose sur une colonne de gel de silice. Le produit attendu est elue au methanol et l'on obtient ainsi 0,9 g d'(hydroxy-2 propyl)-2 tetramethylene-4,5 isothiazoline-4 one-3 que l'on recristallise dans un melange hexane-ether éthylique. On obtient ainsi un solide présentant un point de fusion de 71C.
Analyse C10~15NO2S Calc. C 56.30 H 7.03 N 6.57 S 15.03 Tr. 56.25 6.94 6.80 15.18 Preparation de la (dihydroxy-2,3 propyl)-2 tetramethylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 (N 51).
A une solution de 1 g de tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 dans 30 cc de toluène on ajoute en une fois 0,960 g de glycidol et une goutte de D.B.U. Ce mélange reactionnel est abandonne une nuit à temperature ordinaire sous agitation et à l'abri de l'humidite de l'air. On porte ensuite à la temperature d'ebullition du solvant pendant 4 heures afin de terminer la reaction. On evapore alors le solvant sous pression reduite et le residu est repris dans le minimum de chloroforme puis deposé sur une colonne de gel de silice. Le produit attendu est fixé à l'hexane et enfin directement élué au melange ether isopropylique ~5), acétate d'éthyle-(2) et isopropanol (1).
L'huile obtenue après évaporation du solvant d'élution est reprise dans l'éther anhydre et donne un solide blanc de point de fusion 93C.
Analyse CloH15NQ3S Calc. C 52.38 H 6.59 N 6.11 S 13.98 Tr. 52.29 6.43 6.25 13.87 ' ~ ~39~a33~

Preparation de'la'N-~eth~l carbamoyl-2 tetramethylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 (N~54).
A l'abri de la lumière et sous atmosphère d'azote, on ajoute à une solution de 1 g de tetraméthylène-4,5 isothiazoline 4 one-3 obtenue selon l'exemple 14, dans 20 cm3 de tetrahydro~uranne anhydre, 1,2 equivalent de methylisocyanate à la temperature ordinaire puis deux gouttes de D.B.U. Le melange est agite pendant trois heures puis concentre sous pression reduite. Le solide obtenu est dissous dans le minimum de chloroforme et la phase chloroformique deposee sur une colonne de gel de silice. Le produit attendu est elue au mélange chloroforme-toluene (1-1). Après concentration de ce melange de solvants, puis séchage sous pression reduite, on obtient 0,76 g de cristaux blancs fondant à 154C.
Analyse: C9~l2N2O2S
Calc. C 50,92 H 5,69 N 13,19 O 15,07 S 15,10 Tr. 50,85 5,64 13,17 15,08 15ll9 EXE~PLE 22 Preparation de la N-isopropylcarbamoyl-2 tetramethylene-4,5 isothiazoline-4 one-3 (N56).
A l'abri de la lumiere, sous atmosphere d'azote et a la temperature ordinaire, on ajoute a 1 g de tetramethylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 obtenue selon l'exemple 14, dissous dans 20 cm3 de tetrahydrofuranne anhydre, 1,2 é~uivalent d'isopropylisocyanate. Le mélange est agité 5 heures a la temperature ambiante. Le solvant est rectifie sous pression reduite. Le solide obtenu est dissous dans le minimum de benzène. La phase benzenique est deposee sur une colonne de chromatographie gel de silice et le produit attendu elue au melange toluène-chloroforme progressivement enrichi en chloroforme. Après evaporation des phases d'elution le solide 1~39~33 blanc obtenu ~st recxistallisé dans l'éther de pétrole.
On obtient ainsi apr~s séchage 0,70 g de cristaux blancs fondant a 103C.
Analyse: CllH16N22 Calc. C 54,97 H 6,71N 11,65O 13,31 S 13,34 Tr. 55,00 6,7211,68 13,33 13,24 Préparation de la N-phényl carbamoyl-2 tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 (N58) A une solution agitée a la temperature ordinaire de 1 g de tetramethylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 obtenue selon l'exemple 14, dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, placée sous atmosphère inerte et à l'abri de la lumière on ajoute une goutte de D.B.U puis 1,2 équivalent de phényl-isocyanate. Le mélange est agité pendant trois heures, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est dissous dans le minimum de benzène et la phase benzénique est déposée sur une colonne de chromatographie gel de silice. Le produit attendu est elué au mélange hexane-benzène (1-1). Après concentration des phases d'élution on obtient après sechage 1,1 g de solide blanc fondant à 154C.

YSe: Cl~H14N2O2S
Calc. C 61,29 H 5jl4 N 10,21 O 11,66 S 11,68 Tr. 61,30 5,13 10,18 11,69 11,65 Preparation de la N-cyclohexylcarbamoyl-2 tetraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 (N59) A une suspension agitee à la température ordinaire, ; placée a l'abri de la lumi8re et sous atmosphère inerte, `~ 30 de 1,50 g de chlorhydrate de tétramethylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne (T.H~F) anhydre on ajoute 1 equivalent de triethylamine, puis un equivalent de . ..

.,~ .~ ~

' 1~399~3 cyclohexyl isocyanate.
Le melange est agité 8 heures a la température ambiante, puis filtre pour eliminer le chlorhydrate de triethylamine, celui-ci est lavé avec 10 cm3 de T.H.F.
Les phases de T H.F sont concentrees sous pression reduite. Le solide obtenu est dissous dans 30 cm3 de benzene.
La phase benzenique est deposee sur une colonne de chromatographie graphie gel de silice. Le produit attendu est elue au melange benzène-chloroforme (1-1~. Apr~s concentration des phases d~elution le solide est recristallisé dans lléther de pétrole.
Après sechage on isole 1,20 g de cristaux blancs fondant à 132C.
Analyse: C14H20N22 Calc. C 59,97 H 7,18N 9,99O 11,41 S 11,43 Tr. 60,03 7,2010,03 11,50 11,28 .., .

Claims

Les réalisations de l'invention, au sujet des-quelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation de composes chimiques appartenant à la série des polyméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 répondant à la formule générale (I) suivante:

(I) dans laquelle:
R1 et R2 pris ensemble représentent une chaîne polyméthylène ayant de 3 à 4 atomes de carbone ou une chaîne polyméthylène ayant de 3 à 4 atomes de carbone substituée par un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et R3 représente: (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, (iii) un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 2 à 3 atomes de carbone substitué par un ou plusieurs hydroxyle(s), (iv) un radical alkényle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, (v) un radical de formule:

dans laquelle:
n est 0 ou 1, m est 1 ou 2, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un groupe nitro, un radical tri-fluorométhyle ou un halogène, (vi) un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, ou (vii) un radical de formule - ? - NH - R5 dans laquelle:
R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical cyclohexyle ou un radical de formule:

tel que défini ci-dessus, et leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques, caractérisé en ce que ou bien, on oxyde en milieu solvant organique une carbamoyl-2 thiocyclanone de formule (2):

(2) présente sous ses formes tautomères, dans laquelle les radicaux R1, R2 et R3 ont les mêmes significations que ci-dessus pour obtenir un composé de formule générale (I) telle que définie précédemment, et, le cas échéant, on transforme le composé obtenu de formule générale (I) telle que définie précédemment en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique, ou bien, pour la préparation d'un composé de formule générale (I) telle que définie précédemment dans laquelle R3 a des significations différentes de celles d'un atome d'hydrogène, on fait réagir un composé de formule générale (I) telle que définie précédemment dans laquelle R3 repré-sente un atome d'hydrogène avec un réactif approprié susceptible de conduire aux significa-tions du radical R3 différentes de celles d'un atome d'hydrogène et, le cas échéant, on trans-forme le composé obtenu de formule générale (I) telle que définie précédemment dans laquelle R3 a des significations différentes de celles d'un atome d'hydrogène en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait que la carbamoyl-2 thiocyclanone de formule (2) est obtenue par réaction de sulfuration d'une carbamoyle-2 cyclanone de formule (I'):

(I') dans laquelle R1, R2 et R3 sont définis comme ci-dessus, en solution alcoolique anhydre saturée de gaz chlorhydrique.

3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé

par le fait que la réaction de sulfuration est réalisée à
une température inférieure ou égale à 0°C pendant un temps d'au moins 5 heures.

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait que la réaction d'oxydation consiste à traiter en solution alcoolique la carbamoyl-2 thiocyclanone de formule (2) par du métapériodate de sodium fixé sur alumine.

5. Polyméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3, caractérisé par le fait qu'elles répondent à la formule géné-rale (I) suivante:

(I) dans laquelle:
R1 et R2 pris ensemble représentent une chaîne polyméthylène ayant de 3 à 4 atomes de carbone ou une chaîne polyméthylène ayant de 3 à 4 atomes de carbone substituée par un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et R3 représente: (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, (iii) un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 2 à 3 atomes de carbone substitué par un ou plusieurs hydroxyle(s), (iv) un radical alkényle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, (v) un radical de formule:

dans laquelle:
n est 0 ou 1, m est 1 ou 2, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un groupe nitro, un radical tri-fluorométhyle ou un halogène, (vi) un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, ou (vii) un radical de formule:
- ? - NH - R5 dans laquelle:
R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical cyclohexyle ou un radical de formule:

tel que défini ci-dessus, et leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques.

6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R1 et R2 pris ensemble représentent une chaîne polyméthylène ayant de 3 à 4 atomes de carbone.

7. Composés répondant à la formule générale (I) telle que définie selon la revendication 5, dans laquelle R1 et R2 pris ensemble représentent une chaîne polyméthylène ayant de 3 à 4 atomes de carbone et leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques.

8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que: ou bien le radical R3 représente un atome d'hydrogène, ou bien le radical R3 est choisi parmi le groupe constitué par un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, hexyle, octyle, tertio-octyle, dodécyle, hydroxy-2 éthyle, hydroxy-2 propyle, dihydxoxy-2,3 propyle, allyle, phényle, p-chloro-phényle, dichloro-2,4 phényle, benzyle, p-chloro-benzyle, dichloro-2,4 benzyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, carbamoyle, N-méthyl carbamoyle, N-éthyl carbamoyle, N-isopropyl carbamoyle, N-propyl carbamoyle, N-phényl carbamoyle, N-cyclohexyl carbamoyle, N-butyl carbamoyle, N-octyl carbamoyle, N-phenyl carbamoyl, N-heptyl carbamoyl et N-nonyl carbamoyl.

9. Composés répondant à la formule générale (I) telle que définie selon la revendication 5, dans laquelle ou bien le radical R3 représente un atome d'hydrogène, ou bien le radical R3 est choisi parmi le groupe constitué
par un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, hexyle, octyle, tertiooctyle, dodécyle, hydroxy-2 éthyle, hydroxy-2 propyle, dihydroxy-2,3 propyle, allyle, phényle, p-chlorophényle, dichloro-2,4 phényle, benzyle, p-chlorobenzyle, dichloro-2,4 benzyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, carbamoyle, N-méthyl carbamoyle, N-éthyl carbamoyle, N-iso-propyle carbamoyle, N-propyl carbamoyle, N-phényl carbamoyle, N-cyclohexyl carbamoyle, N-butyl carbamoyle, N-octyl carbamoyle, N-phényl carbamoyle, N-heptyl carbamoyle et N-nonyl carbamoyle, et leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques.

10. Procédé selon la revendication 8, caractérisé
par le fait que l'acide minéral ou organique est choisi parmi le groupe constitué par l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique et l'acide succinique.

11. Composés répondant à la formule générale (I) telle que définie selon la revendication 5, dans laquelle ou bien le radical R3 représente un atome d'hydrogène, ou bien le radical R3 est choisi parmi le groupe constitué par un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, iso-butyle, tertiobutyle, hexyle, octyle, tertiooctyle, dodécyle, hydroxy-2 éthyle, hydroxy-2 propyle, dihydroxy-2,3 propyle, allyle, phényle, p-chlorophényle, dichloro-2,4 phényle, benzyle, p-chlorobenzyle, dichloro-2,4 benzyle, cyclo-propyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, carbamoyle, N-méthyl carbamoyle, N-éthyl carbamoyle, N-isopropyl carba-moyle, N-propyl carbamoyle, N-phényl carbamoyle, N-cyclohexyl carbamoyle, N-butyl carbamoyle, N-octyl carbamoyle, N-pentyl carbamoyle, N-heptyl carbamoyle et N-nonyl carbamoyle, et leurs sels d'addition d'un acide minéral ou organique choisi parmi le groupe constitué par l'acide chlorhydrique, l'acide bromhy-drique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique et l'acide succi-nique.

12. Procédé de préparation de composés chimiques appartenant à la série des polyméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 répondant à la formule générale (Ia) suivante:

(Ia) dans laquelle t est 1 ou 2, et R3 représente: (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, (iii) un radical alkényle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, (iv) un radical de formule:

dans laquelle:
n est 0 ou 1, m est 1 ou 2, et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, un radical trifluorométhyle, un atome de chlore, un atome de brome ou un atome d'iode, ou (v) un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, et leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques, caractérisé en ce que l'on oxyde en milieu solvant organique une carbamoyl-2 thiocyclanone de formule (2a) (2a) présente sous ses formes tautomères, dans laquelle t et le radical R3 ont les mêmes significations que ci-dessus, pour obtenir un composé de formule générale (Ia) telle que définie précédemment et, le cas échéant, on transforme le composé
obtenu de formule générale (Ia) telle que définie précédemment en un sel d'addi-tion avec un acide minéral ou organique.

13. Polyméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 caractérisées par le fait qu'elles répondent à la formule générale (Ia) suivante:

(Ia) dans laquelle t est 1 ou 2, et R3 représente: (i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, (iii) un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 2 à 3 atomes de carbone substitué par un ou plusieurs hydroxyle(s), (iv) un radical alkényle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, (v) un radical de formule:

dans laquelle:
n est 0 ou 1, m est 1 ou 2, et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, un radical trifluorométhyle, un atome de chlore, un atome de brome ou un atome d'iode, ou (v) un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, et leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques.

14. Procédé selon la revendication 12, caractérisé
par le fait que t est 1.

15. Composés répondant à la formule générale (Ia) telle que définie selon la revendication 13, dans laquelle t est 1 et leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques.

16. Procédé de préparation de triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 et ses sels d'addition pharmaceutique-ment acceptables des acides minéraux ou organiques convenables,carac-térisé par le fait que l'on oxyde en milieu solvant organique une carbamoyl-2 thiocyclanone de formule:

présente sous ses formes tautomères, pour obtenir la tri-méthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 et, le cas échéant, on transforme la triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 obtenue en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique.

17. Triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 et ses sels d'addition avec les acides minéraux et organiques.

18. Procédé de préparation de triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 et son sel d'addition de l'acide chlor-hydrique, caractérisé par le fait que l'on oxyde en milieu solvant organique une carbamoyl-2 thiocyclanone de formule:

présente sous ses formes tautomères, pour obtenir la triméthy-lène-4,5 isothiazoline-4 one-3 et, le cas échéant, on trans-forme la triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 obtenue en un sel d'addition avec l'acide chlorhydrique.

19. Triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 et son sel d'addition de l'acide chlorhydrique.

20. Procédé selon la revendication 16, caractérisé par le fait que la réaction d'oxydation consiste à traiter en solution alcoolique la carbamoyl-2 thiocyclanone par du métapériodate de sodium fixé sur alumine.

21. Procédé selon la revendication 18, caractérisé par le fait que la réaction d'oxydation con-siste à traiter en solution alcoolique la carbamoyl-2 thiocyclanone par du métapériodate de sodium fixé sur alumine.

22. Procédé selon la revendication 12, caractérisé
par le fait que t est 1 ou 2, et R3 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone.

23. Composés répondant à la formule générale (Ia) telle que définie selon la revendication 13, dans laquelle t est 1 ou 2, et R3 représente un radical alkyle linéaire ou ramifie ayant de 1 à 12 atomes de carbone et leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques.

24. Procédé de préparation de composes chimiques appartenant à la série des polyméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 répondant à la formule (Ia') suivante:

(Ia') dans laquelle t est 1 ou 2 et R3 représente un radical choisi parmi le groupe constitué par un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle isobutyle, tertiobutyle, hexyle, octyle et tertio-octyle et leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques, caractérisé
par le fait que l'on oxyde, en milieu solvant organique une carbamoyl-2 thioxyclanone de formule:

présente sous ses formes tautomères, dans laquelle t et le radical R3 ont les mêmes significations ci-dessus pour obtenir un composé de formule (Ia') telle que définie précédemment, et le cas échéant, on transforme le composé obtenu de formule (Ia') en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique.

25. Polyméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 caractérisées par le fait qu'elles répondent à la formule (Ia') suivante:

(Ia') dans laquelle t est 1 ou 2 et R3 représente un radical choisi parmi le groupe constitué par un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, hexyle, octyle et tertio-octyle et leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques.

26. Procédé selon la revendication 24, caractérisé par le fait que la réaction dloxydation consiste à traiter en solution alcoolique la carbamoyl-2 thiocyclanone par du métapériodate de sodium fixé sur alumine.

27. Procédé de préparation de composés chimiques appartenant à la série des polyméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 répondant à la formule (Ia'') suivante:

(Ia'') dans laquelle R3 représente un radical choisi parmi le groupe constitué par un radical méthyle, isopropyle, butyle et octyle, et leurs sels d'addition de l'acide chlorhydrique, caractérisé
par le fait que l'on oxyde, en milieu solvant organique une carbamoyle-2 thiocyclanone de formule:

présente sous ses formes tautomères, dans laquelle R3 a la même signification ci-dessus pour obtenir un composé de formule (Ia'') telle que définie précédemment, et, le cas échéant, on transforme le produit obtenu en un sel d'addition avec l'acide chlorhydrique.

28. Polyméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 caractérisées par le fait qu'elles répondent à la formule (Ia'') suivante:

(Ia'') dans laquelle R3 répresente un radical choisi parmi le groupe constitué par un radical méthyle, isopropyle, butyle, octyle et leurs sels d'addition de l'acide chlorhydrique.

29. Procéde selon la revendication 27, caracterise par le fait que la reaction d'oxydation consiste à traiter en solution alcoolique la carbamoyl-2 thiocyclanone par du metaperiodate de sodium fixe sur alumine.

30. Procéde selon la revendication 12, pour la preparation de composes de formule generale (Ia), dans laquelle R3 represente un radical allyle caracterise par le fait que pour le compose de formule (2a) R3 a la signification ci-dessus.

31. Composés répondant à la formule générale (Ia) telle que définie selon la revendication 13, dans laquelle R3 représente un radical allyle.

32. Procédé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que R3 représente un radical de formule:

dans laquelle:
n est 0 ou 1, m est 1 ou 2, et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, un radical trifluorométhyle, un atome de chlore, un atome de brome ou un atome d'iode.

33. Composés répondant à la formule générale (Ia) telle que définie selon la revendication 13, dans laquelle R3 représente un radical de formule:

dans laquelle:
n est 0 ou 1, m est 1 ou 2, et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, un radical trifluorométhyle, un atome de chlore, un atome de brome ou un atome d'iode, et leurs sels d'addition avec les acides mineraux et organiques.

34. Procédé selon la revendication 32, caractérisé
par le fait que la réaction d'oxydation consiste à traiter en solution alcoolique la carbamoyl-2 thiocyclanone par du métapériodate de sodium fixé sur alumine.

35. Procédé de préparation de composés chimiques appartenant à la série des polyméthylène-4,5 isothia-zoline-4 ones-3 répondant à la formule (Ib) suivante:

(Ib) dans laquelle t est 1 ou 2, et R3 représente un radical choisi parmi le groupe constitué par un radical phényle, p-chlorophényle, dichloro-2,4 phényle, benzyle, p-chlorobenzyle et dichloro-2,4 benzyle, caractérisé par le fait que l'on oxyde en milieu solvant organique une carbamoyl-2 thio-cyclanone de formule:

présente sous ses formes tautomères, dans laquelle t et R3 ont les mêmes significations que ci-dessus, pour obtenir un composé de formule (Ib) telle que définie précédemment.

36. Polyméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3, caractérisées par le fait qu'elles répondent à la formule générale (Ib) suivante:

(Ib) dans laquelle t est 1 ou 2, et R3 représente un radical choisi parmi le groupe constitué par un radical phényle, p-chloro-phényle, dichloro-2,4 phényle, benzyle, p-chlorobenzyle et dichloro-2,4 benzyle.

37. Procédé selon la revendication 35, caractérisé par le fait que la réaction d'oxydation consiste à traiter en solution alcoolique la carbamoyle-2 thiocyclanone par du métapériodate de sodium fixé sur alumine.

38. Procédé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que R3 représente un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone.

39. Composés répondant à la formule générale (Ia) telle que définie selon la revendication 13, dans laquelle R3 représente un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone,et leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques.

40. Procédé selon la revendication 38, caractérisé par le fait que la réaction d'oxydation consiste à traiter en solution alcoolique la carbamoyl-2 thiocycla-none par du métapériodate de sodium fixé sur alumine.

41. Procédé selon la revendication 22, caractérisé par le fait que la réaction d'oxydation consiste à traiter en solution alcoolique la carbamoyl-2 thiocycla-none de formule (2) par du métapériodate de sodium fixé
sur alumine.

42, Procédé de préparation de composés chimiques appartenant à la série des polyméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 répondant à la formule (Ic) suivante:

(IC) dans laquelle t est 1 ou 2 et R3 représente un radical cyclohexyle et leurs sels d'addition de l'acide chlorhydrique, caractérisé par le fait que l'on oxyde en milieu solvant organique une carbamoyl-2 thiocyclanone de formule:

présente sous ses formes tautomères, dans laquelle t et R3 ont les mêmes significations que ci-dessus, pour obtenir un composé de formule (Ic) telle que définie précédemment et, le cas échéant, on transforme le composé obtenu de formule (Ic) telle que définie précédemment en un sel d'addition avec l'acide chlorhydrique.

43. Polyméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 caractérisées par le fait qu'elles répondent à la formule (Ic) suivante:

(Ic) dans laquelle t est 1 ou 2 et R3 représente un radical cyclo-hexyle et leurs sels d'addition de l'acide chlorhydrique.

44. Procédé selon la revendication 42, caractérisé par le fait que la réaction d'oxydation consiste à traiter en solution alcoolique la carbamoyl-2 thiocycla-none par du métapériodate de sodium fixé sur alumine.

45. Procédé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que t est 2.

46. Composés répondant à la formule générale (Ia) telle que définie selon la revendication 13, dans laquelle t est 2 et leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques.

47. Procédé de préparation de tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 et ses sels d'addition avec les acides minéraux et organiques, caractérisé par le fait que l'on oxyde en milieu solvant organique une carbamoyl-2 thiacyclanone de formule:

présente sous ses formes tautomères pour obtenir la tétra-méthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 et, le cas échéant, on transforme la triméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 obtenue en un sel d'addition avec un acide minéral ou organique.

48. Tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 et ses sels d'addition avec les acides minéraux et organiques.

49. Procédé de préparation de tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3, caractérisé par le fait que l'on oxyde en milieu solvant organique une carbamoyl-2 thiocycla-none de formule:

présente sous ses formes tautomères pour obtenir la tétra-méthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3.

50. Tétraméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3.

51. Procédé selon la revendication 47, carac-térisé par le fait que la réaction d'oxydation consiste à
traiter en solution alcoolique la carbamoyl-2 thiocyclanone par du métapériodate de sodium fixé sur alumine.

52. Procédé selon la revendication 49, caractérisé par le fait que la réaction d'oxydation con-siste à traiter en solution alcoolique la carbamoyl-2 thiocyclanone par du métapériodate de sodium fixé sur alumine.

53. Procédé de préparation de composés chimiques appartenant à la série des polyméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 répondant à la formule (Id) suivante:

dans laquelle R3 représente un radical cholsi parmi le groupe constitué par un radical méthyle, butyle, hexyle, octyle et tertio-octyle et leurs sels d'addition de l'acide chlorhydrique, caractérisé par le fait que l'on oxyde, en milieu solvant organique un carbamoyl-2 thiocyclanone de formule:

présente sous ses formes tautomères dans laquelle R3 a la même signification que ci-dessus pour obtenir un composé de formule (Id) telle que définie précédemment et, le cas échéant, on transforme le produit obtenu en un sel d'addition avec l'acide chlorhydrique.

54. Polyméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 caractérisées par le fait qu'elles répondent à la formule (Id) suivante:

(Id) dans laquelle R3 représente un radical choisi parmi le groupe constitué par un radical méthyle, butyle, hexyle, octyle et tertio-octyle et leurs sels d'addition de l'acide chlorhydrique.

55. Procédé selon la revendication 53, caractérisé par le fait que la réaction d'oxydation consiste à traiter en solution alcoolique la carbamoyl-2 thiocycla-none par du métapériodate de sodium fixé sur alumine.

56. Procédé de préparation de composés chimiques appartenant à la série des polyméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 répondant à la formule générale (Ie) suivante:

(Ie) dans laquelle t est 1 ou 2 et R3 représente un radical choisi parmi le groupe constitué par un radical hydroxy-2-éthyle, hydroxy-2-propyle et dihydroxy-2,3-propyle, caractérisé par le fait que l'on fait agir un composé de formule:

dans laquelle t a la même signification que ci-dessus sur un composé de formule:

dans laquelle A représente un atome d'hydroyène, un radical méthyle ou un radical hydroxyméthyle pour obtenir un composé
de formule (Ie) telle que définie précédemment.

57. Polyméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 caractérisées par le fait qu'elles repondent à la formule générale (Ie) suivante:

(Ie) dans laquelle t est 1 ou 2 et R3 représente un radical choisi parmi le groupe constitué par un radical hydroxy-2-éthyle, hydroxy-2-propyle et dihydroxy-2,3-propyle.

58. Procédé de préparation de composés chimiques appartenant à la série des polyméthylène-4,5 isothiazoline-4 one-3 répondant à la formule générale (If) suivante:

(If) dans laquelle t est 1 ou 2 et R3 représente un radical de formule:

- ? - NH - R5 dans laquelle:
R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes`de carbone, un radical cyclohexyle ou un radical de formule:

dans laquelle:

n est 0 ou 1, m est 1 ou 2, et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, un radical trifluorométhyle, un atome de chlore, un atome de carbone ou un atome d'iode, caractérisé par le fait que l'on fait agir un composé de formule:

dans laquelle t a la même signification que ci-dessus sur un composé de formule:
R5N = C = O

dans laquelle R5 a la même signification que ci-dessus, pour obtenir un composé de formule (If) telle que définie précédemment.

59. Polyméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale (If) suivante:

(If) dans laquelle t est 1 ou 2 et R3 représente un radical de formule:

- ? - NH - R5 dans laquelle:
R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical cyclohexyle ou un radical de formule:

dans laquelle:
n est 0 ou 1, m est 1 ou 2, et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe nitro, un radical trifluorométhyle, un atome de chlore, un atome de brome ou un atome d'iode.

60. Procédé selon la revendication 58, caractérisé
par le fait que R3 représente un radical choisi parmi le groupe constitué par un radical carbamoyle, N-méthyl carbamoyle, N-éthyl carbamoyle, N-isopropyl carbamoyle, N-butyl carbamoyle, N-pentyl carbamoyle, N-heptyl carbamoyle, N-phenyl carbamoyle et N-cyclohexyl carbamoyle.

61. Composés répondant à la formule lIf) telle que définie selon la revendication 59, dans laquelle R3 représente un radical choisi parmi le groupe constitué par un radical carbamoyle, N-méthyl carbamoyle, N-éthyl carbamoyle, N-isopropyl carbamoyle, N-butyl carbamoyle, N-pentyl carbamoyle, N-heptyl carbamoyle, N-phényl carbamoyle et N-cyclohexyl carbamoyle.

62. Procédé selon la revendication 1 caractérisé

par le fait que R1 et R2 pris ensemble représentent une chaîne polyméthylène ayant 3 atomes de carbone.

63. Composés répondant à la formule générale (I) telle que définie selon la revendication 5, dans laquelle R1 et R2 pris ensemble représentent une chaîne polyméthylène ayant 3 atomes de carbone et leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques.

64. Procédé selon la revendication 8 caractérisé
par le fait que R1 et R2 pris ensemble représentent une chaîne polyméthylène ayant 3 atomes de carbone.

65. Composés répondant à la formule générale (I) telle que définie selon la revendication 5, dans laquelle R1 et R2 pris ensemble representent une chaîne polyméthylène ayant 3 atomes de carbone et ou bien le radical R3 représente un atome d'hydrogène, ou bien le radical R3 est choisi parmi le groupe constitué
par un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, hexyle, octyle, tertiooctyle, dodécyle, hydroxy-2 éthyle, hydroxy-2 propyle, dihydroxy-2,3 propyle, allyle, phényle, p-chlorophényle, dichloro-2,4 phényle, benzyle, p-chlorobenzyle, dichloro-2,4 benzyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopen-tyle, cyclohexyle, carbamoyle, N-méthyl carbamoyle, N-éthyl carbamoyle, N-isopropyl carbamoyle, N-propyl carbamoyle, N-phényl carbamoyle, N-cyclohexyl carbamoyle, N-butyl carbamoyle, N-octyl carbamoyle, N-pentyl carbamoyle, N-heptyl carbamoyle et N-nonyl carbamoyle, et leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques.

66. Procédé selon la revendication 10 caracté-risé par le fait que R1 et R2 pris ensemble représentent une chaîne polyméthylène ayant 3 atomes de carbone.

67. Composés répondant à la formule générale (I) telle que définie selon la revendication 5, dans laquelle R1 et R2 pris ensemble représentent une chaîne polyméthylène ayant 3 atomes de carbone et ou bien le radical R3 représente un atome d'hydrogène, ou bien le radical R3 est choisi parmi le groupe constitué par un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, iso-butyle, tertiobutyle, hexyle, octyle. tertiooctyle, dodécyle, hydroxy-2 éthyle, hydxoxy-2 propyle, dihydroxy-2,3 propyle, alkyle, phényle, p-chlorophényle, dichloro-2,4 phényle, benzyle, p-chlorobenzyle, dichloro-2,4 benzyle, cyclo-propyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, carbamoyle, N-méthyl carbamoyle, N-éthyl carbamoyle, N-isopropyl carba-moyle, N-propyl carbamoyle, N-phényl carbamoyle, N-cyclohexyl carbamoyle, N-butyl carbamoyle, N-octyl carbamoyle, N-pentyl carbamoyle, W-heptyl carbamoyle et N-nonyl carbamoyle, et leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique choisi parmi le groupe constitué par l'acide chlorhydrique, l'acide bromhy-driqiue, l'acide nitrique, l'acide sulfurique et l'acide succi-nique.

68. Procédé selon la revendication 12, carac-térisé par le fait que t est 1 et R3 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone.

69. Composés répondant à la formule générale (Ia) telle que définie selon la revendication 13, dans laquelle t est 1, et R3 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone et leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques.

70. Procédé de préparation de composés chi-miques appartenant à la série des polyméthylène-4,5 isothia-zoline-4 ones-3 répondant à la formule (Ia') suivante:

(Ia') dans laquelle R3 représente un radical choisi parmi le groupe constitué par un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, hexyle, octyle et tertio-octyle et leurs sels d'addition avec les acides minéraux et organiques, caractérisé par le fait que l'on oxyde, en milieu solvant organique une carbamoyl-2 thiocyclanone de formule:

présente sous ses formes tautomères, dans laquelle le radical R3 ont les mêmes significations ci-dessus pour obtenir un composé de formule (Ia') telle que definie precedemment, et, le cas echeant, on transforme le compose obtenu de formule (Ia') en sel d'addition avec un acide minéral ou organique.

71. Polyméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 caractérisées par le fait qu'elles répondent à la formule (Ia') suivante:

(Ia') dans laquelle R3 représente un radical choisi parmi le groupe constitué par un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, hexyle, octyle et tertio-octyle et leurs sels dladdition avec les acides minéraux et organiques.

72. Procédé selon la revendication 70, caractérisé par le fait que la réaction d'oxydation consiste à traiter en solution alcoolique la carbamoyl-2 thiocyclanone par du métapériodate de sodium fixe sur alumine.

73. Procédé de préparation de composés chimiques appartenant à la série des polyméthylène 4,5 isothiazoline-4 ones-3 répondant à la formule (Ia'') suivante:

(Ia'') dans laquelle R3 représente un radical choisi parmi le groupe constitué par un radical méthyle, isopropyle, butyle et octyle, et leurs sels d'addition de l'acide chlorhydrique, caractérisé
par le fait que l'on oxyde, en milieu solvant organique une carbamoyl-2 thiocyclanone de formule:

présente sous ses formes tautomères, dans laquelle R3 a la même signification ci-dessus pour obtenir un composé de formule (Ia'') telle que définie précédemment, et, le cas échéant, on transforme le produit obtenu en un sel d'addition avec l'acide chlorhydrique.

74. Polyméthylène-4,5 isothiazoline-4 ones-3 caractérisées par le fait qu'elles répondent à la formule (Ia'') suivante:

(Ia'') dans laquelle R3 représente un radical choisi parmi le groupe constitué par un radical méthyle, isopropyle, butyle et octyle, et leurs sels d'addition de l'acide chlorhydrique.

75. Procédé selon la revendication 73, caractérisé par le fait que la réaction d'oxydation consiste à traiter en solution alcoolique la carbamoyl-2 thiocycla-none par du métapériodate de sodium fixé sur alumine.