CH656132A5 - Derives de n-carbamoyl d'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 leur procede de preparation, et compositions cosmetiques les contenant. - Google Patents
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- CH656132A5 CH656132A5 CH2052/83A CH205283A CH656132A5 CH 656132 A5 CH656132 A5 CH 656132A5 CH 2052/83 A CH2052/83 A CH 2052/83A CH 205283 A CH205283 A CH 205283A CH 656132 A5 CH656132 A5 CH 656132A5
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Description
La présente invention a pour objet à titre de produits industriels 15 nouveaux des dérivés N-carbamoyl d'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 correspondant à la formule générale suivante:
(II)
dans laquelle:
n est 0 ou 1,
x est 1, 2 ou 3,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et
R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical tri-fluorométhyle ou un atome d'halogène, et leurs sels d'un acide minéral ou organique,
ainsi que leurs isomères optiques lorsque R2 représente un radical alkyle et n est 1.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alkyle linéaire ou ramifié est pris dans le groupe constitué par le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, heptyle et nonyle.
3. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical cycloalkyle est pris dans le groupe constitué par le radical cyclopentyle et cyclohexyle.
4. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical de formule (II) est pris dans le groupe constitué par le radical phényle, le radical benzyle, p-tolyle, dichloro-2',5' phényle, dichloro-2',4' phényle, chloro-4' phényle, nitro-4' phényle, méthyl-4' benzyle, nitro-4' benzyle, chloro-4', benzyle dichloro-2',4' benzyle et dichloro-2',5' benzyle.
5. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par:
1) (N-méthyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3
2) (N-butyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3
3) (N-isopropyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3
4) (N-heptyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3
5) (N-nonyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3
6) (N-cyclohexyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3
7) (N-phényl carbamoyl)-2 isothiazolo-5,4b) pyridine one-3
6. Composés selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisés par le fait qu'ils se présentent sous la forme d'un de leurs sels d'un acide minéral ou organique pris dans le groupe constitué par: l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide succinique, l'acide sali-cylique et l'acide rétinoïque.
7. Procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir l'isothiazolor(5,4b) pyridine one-3 ou sa forme tautomère, l'hydroxy-3 isothiazolo-(5,4b) pyridine dans un solvant anhydre avec un isocyanate de formule RiN = C = O, Rj étant tel que défini à la revendication 1, à une température comprise entre' —10 et +60°C.
8. Composition cosmétique anti-acnéique, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule approprié au moins un composé de formule (I) selon l'une des revendications I à 6.
fi
- C - NH R,
(I)
dans laquelle:
Rj représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical cycloalkyle 25 ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical de formule:
30
- (pH) R
p»—
2
//
(R,) 3 x
(II)
dans laquelle:
nestOou 1,
x est 1, 2 ou 3,
35 R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ayant de là 3 atomes de carbone, et
R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical tri-fluorométhyle ou un atome d'halogène tel que Br, Cl ou F,
40 et leurs sels d'un axide minéral ou organique,
ainsi que leurs isomères optiques lorsque R2 représente un radical alkyle et n est I.
Le radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de 45 carbone est de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, heptyle ou nonyle.
Le radical cycloalkyle est de préférence le radical cyclopentyle ou cyclohexyle.
Le radical de formule (II) est de préférence le radical phényle, so benzyle, p-tolyle, dichloro-2',5' phényle, dichloro-2',4' phényle, chloro-4' phényle, nitro-4' phényle, méthyl-4' benzyle, nitro-4' benzyle, chloro-4' benzyle, dichloro-2',4' benzyle et dichloro-2',5' benzyle.
Parmi les composés de formule (I) on peut en particulier men-55 tionner les suivants:
1) (N-méthyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3
2) (N-butyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3
3) (N-isopropyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 .
4) (N-heptyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 60 5) (N-nonyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3
6) (N-cyclohexyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3
7) (N-phényl carbamoyI)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 et leurs sels d'un acide minéral ou organique pris dans le groupe constitué par: l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide
65 acétique, l'acide citrique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide succinique, l'acide salicylique et l'acide rétinoïque.
Les composés selon la présente invention sont obtenus selon le schéma réactionnel suivant:
3
656132
Gc>
N S
1
OH /
► R, - N = C = O (2)
N-CONH-R,
(I)
N ^-S" (I)
Ce procédé consiste à faire réagir l'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 ou sa forme tautomère, l'hydroxy-3 isothiazolo-(5,4b) pyridine (1) avec un isocyanate (2) dans un solvant organique anhydre, de préférence le tétrahydrofuranne (THF), à une température généralement comprise entre —10 et +60°C et de préférence à la température ambiante.
La réaction peut être conduite en présence d'une base telle que le diaza-1,5 bicyclo[5.4.0.] undécène-5 (DBU).
Si le produit attendu ne cristallise pas au sein du solvant, ce dernier est alors évaporé sous pression réduite et le résidu est alors recristallisé dans un solvant organique approprié, de préférence un solvant chloré ou aromatique, ou purifié par Chromatographie sur gel de silice.
L'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 (1) de départ est un composé connu dont la préparation a été décrite par Me CLELLAND & Col. J. Chem. Soc. 1926, 923.
La présente invention a également pour objet une composition cosmétique anti-acnéique contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus.
L'acné se manifeste en général sur le visage mais également le cou et éventuellement le dos et la poitrine par l'apparition de boutons, de points noirs ou de pustules. Cette manifestation de l'acné résulte essentiellement de Phyperkératinisation du conduit des glandes sébacées.
Il en résulte que le sébum ne pouvant librement s'écouler, forme dès lors un milieu propice à une prolifération bactérienne conduisant à certains phénomènes d'inflammation, les bactéries étant en effet susceptibles de rompre les conduits des glandes sébacées, ce qui libère les acides gras irritants.
En vue d'éviter ces phénomènes d'irritation, il importe donc d'employer certaines substances susceptibles d'agir de façon efficace à l'égard des principaux germes du spectre de l'acné, à savoir Corine-bacterium acnes et Propionibacterium granulosum.
En effet, en inhibant l'activité de ces germes on évite la coupure hydrolytique des trigylcérides normaux du sébum, ce qui permet d'empêcher la formation d'acides gras à chaîne longue dont on a remarqué que la présence provoquait les phénomènes d'inflammation typiques des lésions de l'acné.
Les nouveaux composés selon l'invention sont à cet égard d'excellents agents anti-acnéiques dans la mesure où ils se sont avérés être particulièrement actifs à l'égard des deux principaux germes du spectre de l'acné, Corinebacterium acnes et Propionibacterium granulosum.
Dans les compositions selon l'invention, la concentration en composé de formule (I) est généralement comprise entre 0,1 et 10%, mais de préférence entre 0,5 et 3% en poids par rapport au poids total de la composition.
Ces compositions peuvent se présenter sous différentes formes appropriées pour une application topique sur la zone de peau à traiter, notamment sous forme de lotions, de pommades, de teintures, de crèmes, de gels ou sous la forme d'un aérosol.
Les lotions sont des préparations liquides aqueuses ou hydroalcooliques pouvant également contenir certains agents de suspension ou de dispersion tels que des dérivés de la cellulose, de la gélatine et des gommes ainsi que de la glycérine ou du propylène glycol.
Les teintures sont des solutions alcooliques ou hydroalcooliques obtenues à partir d'un alcool tel que l'éthanol ou l'isopropanol.
Les gels sont des préparations semi-solides préparées par gélifica-tion d'une solution ou d'une suspension d'un composé de for-5 mule (I) à l'aide d'agents gélifiants tels que le «Bentone gel» (vendu par la Société NL Industries) pour une phase grasse ou l'acide po-lyacrylique réticulé pour une phase aqueuse tel que celui vendu par la Société GOODRICH sous la dénomination de CARBOPOL, et utilisé sous forme neutralisée.
io Selon un mode de réalisation préféré, les compositions selon l'invention se présentent sous la forme d'une crème, c'est-à-dire sous la forme d'une émulsion du type eau-dans-l'huile ou huile-dans-l'eau.
Afin de renforcer l'activité anti-acné des composés de formule (I), il est possible d'utiliser selon l'invention certains antibiotiques îs tels que des tétracyclines, par exemple la chlortêtracycline ou l'oxy-tétracycline, ou des macrolides, par exemple l'érythromycine, des aminosides, par exemple la néomycine, des sulfamides (sulfanilami-des), des synergistines, des A.B. polypeptidiques ou du chloramphé-nicol.
20 Le traitement de l'acné à l'aide des compositions selon l'invention consiste à en appliquer deux ou trois fois par jour une quantité suffisante sur les zones de la peau à traiter et ceci pendant une période de temps pouvant être comprise entre une à quatre semaines.
On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun ca-25 ractère limitatif plusieurs exemples de préparation des composés nouveaux selon l'invention.
Exemple 1 :
(N-méthyl carbamoylj-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 30 (composé 1)
On abandonne pendant 24 heures à la température ordinaire un mélange de 1,5 g d'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 (ou hydrox-y-3 isothiazolo-(5,4b) pyridine), de 4 cm3 d'isocyanate de méthyle et de 2 gouttes de diaza-1,5 bicyclo[5.4.0.] undécène-5 (DBU) dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre.
Le solide qui précipite au sein du mélange est alors essoré puis cristallisé dans un mélange chloroforme méthanol. Le filtrat est alors concentré et le résidu recristallisé dans le même mélange.
La (N-méthyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 ainsi isolée avec un rendement de 45% se présente sous forme de paillettes brillantes jaune très clair présentant un point de fusion de 209° C.
Analyse élémentaire pour C8H7N302S:
Calculé: C 45,92 H 3,37 N 20,08 S 15,32 Trouvé: C 46,12 H 3,78 N 19,98 S 15,06
Exemple 2:
(N-butyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 (composé 2)
35
50
Un mélange de 1 g d'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3, de 2 équivalents d'isocyanate, de N-butyle et de 2 gouttes de DBU dans 40 cm3 de THF est agité à la température ambiante pendant environ 55 2 heures.
Après la fin de la réaction le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu cristallisé obtenu est alors solubilisé dans du benzène.
La phase benzénique est alors soumise à une Chromatographie 60 sur gel de silice. Après élution à l'aide de chloroforme et concentration du solvant d'élution, la recristallisation du résidu dans un mélange hexane benzène conduit avec un rendement d'enviorn 53% au produit attendu qui se présente sous forme de cristaux blancs ayant un point de fusion de 116°C.
65
Analyse élémentaire pour Q ^1^3028:
Calculé: C 52,57 H 5,21 N 16,72 S 12,76%
Trouvé: C 52,40 H 4,97 N 16,68 S 12,32%
656 132
4
Exemple 3:
(N-isopropyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 (composé 3)
On abandonne à la température ambiante pendant 48 heures sous agitation un mélange de 6 g d'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3, de 3,2 cm3 d'isocyanate d'isopropyle (excès de 10%) dans 250 cm3 de THF anhydre à l'abri de l'humidité de l'air et de la lumière.
L'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 passe progressivement en solution au cours de cette période, mais on complète toutefois la réaction en ajoutant 1 cm3 d'isocyanate d'isopropyle. On laisse alors poursuivre la réaction pendant 24 heures puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le produit cristallisé blanc obtenu est alors lavé deux fois à l'hexane puis séché au dessicateur.
On obtient ainsi 8 g du composé attendu dont le point de fusion est de 164°C.
Analyse élémentaire pour C10Hj iNjOïS:
Calculé: C 50,61 H 4,67 N 17,70 S 13,51%
Trouvé: C 50,59 H 4,68 N 17,70 S 13,52%
Exemple 4:
N(heptyl carbamoyl)-2 isothiazolo(5,4b) pyridine onej (composé 4)
A partir de 5 g d'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 et de 5,5 g d'isocyanate d'heptyle dans 200 cm3 de THF on obtient après 72 heures d'agitation à la température ambiante, puis élimination du solvant, une poudre blanche que l'on agite en solution dans du di-chlorométhane en présence de 5 g de gel de silice, ce qui permet de fixer les traces d'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 de départ n'ayant pas réagi. Après filtration et concentration du filtrat on obtient 7,5 g de cristaux blancs dont le point de fusion est de 106°C.
Analyse élémentaire pour C14.H19N302S:
Calculé: C 57,31 H 6,52 N 14,32 S 10,92%
Trouvé: C 57,44 H 6,53 N 14,29 S 10,76%
Selon le même mode opératoire que celui décrit aux exemples précédents et en traitant 5 g d'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 dans le THF par un excès de 30% environ d'isocyanate on a préparé les composés suivants:
Exemple 5:
(N-nonyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 (composé 5)
Ce composé est obtenu à partir de l'isocyanate de nonyle.
A la fin de la réaction le solvant est évaporé sous pression réduite puis le solide obtenu est lavé deux fois à l'hexane puis séché. On obtient ainsi 8 g d'une poudre blanche dont le point de fusion est de 102°C.
Analyse élémentaire pour C16H23N302S:
Calculé: C 59,78 H 7,21 N 13,07 S 9,97%
Trouvé: C 59,65 H 7,15 N 13,13 S 9,90%
Exemple 6:
(N-cyclohexyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 (composé 6)
Ce composé est obtenu à partir de l'isocyanate de cyclohexyle. Après évaporation du solvant sous pression réduite on obtient 8,5 g de produit attendu sous forme de cristaux blancs dont le point de fusion est de 146° C.
Analyse élémentaire pour C13HlsN302S:
Calculé: C 56,29 H 5,45 N 15,15 S 11,56%
Trouvé: C 56,17 H 5,47 N 15,17 S 11,48%
Exemple 7:
(N-phényl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 (composé 7)
5 Ce composé est obtenu à partir de l'isocyanate de phényle.
Après évaporation du solvant sous pression réduite et recristallisation du résidu obtenu dans le dichlorométhane on obtient 6,2 g de cristaux blancs dont le point de fusion est de 174e C.
Analyse élémentaire pour C13H9N302S:
10 Calculé: C 57,55 H 3,34 N 15,48 S 11,81% Trouvé: C 57,55 H 3,33 N 15,37 S 11,87%
Exemple 8:
15 Préparation du trans-rétinoate de (N-phényl carbamoyl)-2 isothia-zolo-(5,4b) pyridine one-3
A une solution de 1,2 g d'acide trans-rétinoïque dans 200 cm3 de dichlorométhane anhydre, placée sous atmosphère inerte et à l'abri de la lumière, on ajoute en une fois 1,19 g de (N-phénylcarbamoyl)-2 isothiazolo-5,4b) pyridine one-3.
Le mélange est agité magnétiquement pendant un quart d'heure. La solution est concentrée sous pression réduite jusqu'à ce que le sel commence à cristalliser, puis on ajoute 50 cm3 de pentane pour cristalliser l'ensemble du sel formé.
Le solide est essoré, lavé au pentane et séché sous pression réduite.
On obtient ainsi 2,1 g de cristaux jaunes dont le point de fusion est de 161°C.
Analyse pour C33H37N304S:
Calculé: C 69,32 H 6,52 N7,35 0 11,19 S 5,60% Trouvé: C 69,32 H 6,63 N7,30 0 11,34 S 5,55%
Exemple 9:
Préparation du trans-rétinoate de (N-isopropyl carbamoyl)-2 iso-thiazolo-(5,4b) pyridine one-3
Selon le même mode opératoire qu'à l'exemple 8 et à partir de 1,2 g d'acide trans-rétinoïque et de 0,96 g de (N-isopropyl carba-40 moyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3, on obtient 2 g de cristaux jaunes dont le point de fusion est de 155°.
Analyse pour C30H39N3O4S:
Calculé: C 67,01 H 7,31 N7,81 011,90 S 5,96% 45 Trouvé: C 67,07 H 7,30 N 7,69 0 11,84 S 5,97%
Exemple 10:
Préparation du trans-rétinoate de (N-nonyl carbamoyl)-2 isothia-zolo-(5,4b) pyridine one-3
50
Selon le même mode opératoire qu'à l'exemple 8 et à partir de 1,20 g d'acide trans-rétinoïque et de 1,28 g de (N-nonyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3, on obtient 2,3 g de cristaux jaune clair du sel recherché et présentant un point de fusion de 135-55 136°C.
Analyse pour C36HslN304S:
Calculé: C 69,52 H 8,26 N6,75
Trouvé: C 69,58 H 8,32 N6,91
60
Exemple 11:
Préparation du trans-rétinoate de (N-cyclohexyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3
65 Selon le même mode opératoire qu'à l'exemple 8 et à partir de 1,20 g d'acide trans-rétinoïque et de 1,11 g de (N-cyclohexyl carba-moyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3, on obtient 2,1 g du sel recherché de couleur jaune clair.
25
0 10,29 S 5,15% 0 10,16 S 5,01%
5
656132
Analyse pour C33H43N3O4S:
Calculé: C 68,60 H 7,50 N 7,27 0 11,07 S 5,54% Trouvé: C 68,61 H 7,48 N 7,22 0 11,15 S 5,76%
Exemple 12:
Préparation du salicylate de (N-nonyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3
On opère selon le même mode opératoire que celui de l'exemple 8, c'est-à-dire qu'à une solution de 0,56 g d'acide salicylique dans 100 cm3 de chlorure de méthylène on ajoute en une fois un équivalent de (N-nonyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3, soit 1,21 g. Après concentration du milieu réactionnel le sel est précipité par addition de pentane, puis essoré, lavé au pentane et enfin séché. On obtient 1,65 g de cristaux blancs de point de fusion de 80° C. Analyse pour C^E^e^OsS:
Calculé: C 60,11 H 6,36 N 9,14 0 17,40 S 6,97% Trouvé: C 69,96 H 6,39 N 9,09 0 17,28 S 6,77%
Exemple 13:
Préparation du salicylate de (N-cyclohexyl carbamoyl)-2 isothia-zolo-(5,4b) pyridine one-3
Selon le même mode opératoire qu'à l'exemple 12 et à partir de 0,568 g d'acide salicylique et de 1,2 g de (N-cyclo-hexyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 on obtient 1,7 g d'une poudre blanche dont le point de fusion est de 106° C.
Analyse pour C20H21N3O5S:
Calculé: C 57,82 H 5,09 N 10,11 O 19,25 S 7,71% Trouvé: C 57,74 H 5,04 N 10,03 0 19,45 S 7,55%
Exemples de composition:
Exemple A:
On prépare un lait anti-acné en procédant au mélange des ingrédients suivants:
(N-isopropyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b)
pyridine one-3 (composé N* 3) 0,5 g Acide polyacrylique réticulé connu sous la;j^qiK!<3art»p>^®34 0,375 g
5 Ester isopropylique des acides gras de lanoline 1 g
Lanoline .oxyéthylénée 2,5 g
Alcool cétylstéaryîique oxyéthyléné 3 g
Alcoylamide substitué 20 cm3
p-Hydroxybenzoate de méthyle 0,1 g
10 p-Hydroxybenzoate de propyle 0,1g
Eau q.s.p. 100 cm3
Dans cet exemple, le composé N° 3 peut être remplacé par une quantité équivalente de l'un des composés Nos 5 et 6 ou d'un sel de 15 ces composés avec l'acide salicylique (exemples de préparation 12 et 13) ou avec l'acide trans-rétinoïque (exemples 10 et 11).
Exemple B:
20 On prépare une crème anti-acné en procédant au mélange des ingrédients suivants:
(N-phényl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b)
pyridine one-3 (composé N° 7) 0,5 g
25 Alcool cétylstéaryîique oxyéthyléné 9 g
Huile de silicone 2 g
Stéarate de diéthylèneglycol 8 g p-Hydroxybenzoate de méthyle 0,1g p-Hydroxybenzoate de propyle 0,1g
30 Eau q.s.p. 100 cm3
Dans cet exemple le composé N" 7 peut être remplacé par une quantité équivalente de l'un des composés Nos 1, 2, 4 ou du sel du composé N° 7 avec l'acide trans-rétinoïque (exemple de prépara-35 tion 8).
R
Claims (2)
- 6561322REVENDICATIONS1. Dérivés N-carbamoyl d'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3, caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale suivante:011N - C - m Rdans laquelle:R! représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical de formule:
- 9. Composition selon la revendication 8, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est présent en une concentration comprise entre 0,1 et 10% mais de préférence entre 0,5 et 3% en poids par rapport au poids total de la composition.(I)io La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés N-carbamoyl d'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3, le procédé de préparation de ces dérivés et les compositions cosmétiques anti-acnéiques les contenant.
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