CA1241331A - Derives d'isothiazolo(5,4b) pyridine one-3 et leur procede de preparation - Google Patents
Derives d'isothiazolo(5,4b) pyridine one-3 et leur procede de preparationInfo
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- CA1241331A CA1241331A CA000527130A CA527130A CA1241331A CA 1241331 A CA1241331 A CA 1241331A CA 000527130 A CA000527130 A CA 000527130A CA 527130 A CA527130 A CA 527130A CA 1241331 A CA1241331 A CA 1241331A
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Abstract
La présente invention concerne des composés de formule générale: <IMG> (I) dans laquelle R1 est un radical mono ou polyhydroxyalkyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical alkényle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, ainsi que leurs sels avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable , tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique. L'invention concerne également un procédé pour la préparation des composés de formule (I). Ces composés sont utiles à titre d'agent anti-acnéîque.
Description
33~.
Ceci est une division de la demande de brevet canadien n 441 958 déposée le 25 novembre 1983.
La présente invention a pour objet des dérivés d'iso-thiazolo-(5,4b) pyridine one-3, qui sont notamment utiles à titre d'agent anti-acnéique, ainsi qu'un procédé
pour la préparation de ces dérivés.
L'acné se manifeste en général sur le visage mais également le cou et éventuellement le dos et la poitrine par l'apparition de boutons, de points noirs ou de pustules.
Cet-te maniEestation de l'acné résulte essentiellement de l'hyperkératinisation du conduit des glandes sébacées.
Il en résulte que le sébum ne pouvant librement s'écouler, forme dès lors un milieu propice à une prolifé-ration bactérienne conduisant à certains phénomènes d'in-flammation, les bactéries étant en effet susceptibles de rompre les conduits des glandes sébacées ce qui libère des acides gras irritants.
En vue d'éviter ces phénomènes d'irritation, il importe donc d'employer certaines substances susceptibles d'agir de façon efficace à l'égard des principaux germes du spectre de l'acné à savoir corinebacterium acnes et propionibactérium granulosum.
En effet en inhibant l'activité de ces germes on évite la coupure hydrolytique des triglycérides normaux du sébum, ce qui permet d'empêcher la formation d'acides gras à
chaines longues dont on a remarqué que la présence provo-quait les phénomènes d'inflammation typiques des lésions de l'acné.
Les composés actifs selon l'invention sont à cet égard d'excellents agents anti-acnéiques dans la mesure où
ils se sont avérés être particulièrement sélectifs à l'égard des deux principaux germes du spectre de l'acné
corinebacterium acnes et propionibacterium granu osum.
r ~
~2~L~33~.
Les tes-ts effectués à l'aide de ces composés actifs par la méthode de diffusion en pastilles ont permis de vérifier et de confirmer cette spéciflcité sur ces deux germes.
La présente invention a donc pour objet un composé actif correspondant à la formule générale suivante:
~ N - R (I') dans laquelle R1 représente un radical mono ou polyhydroxy-alkyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical alkényle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, (de préférence un radical mono ou polyhydroxy alkyle ayant 2 à 5 atomes de carbone) ainsi que ses sels avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a en outre pour objet un procedé pour la préparation de ces composés de formule (I), caractérisé
en ce que:
- soit l'on fait réagir une amine de formule:
Rl NH2 dans laquelle R1 a la signification précédente, sur le : chlorure d'acide de l'acide chloro-2 nicotinique, obtient le chloro-2 nicotinamide de formule (3~:
CONHRl (3) N ~ Cl .~s .
~ .
.
l33~.
dans laquelle Rl a la signification précédente, soumet ce composé de formule (3) à l'action de sulfhydr~te de potassium, obtient le mercapto-2 nicotinamide de formule (4):
CONHR
~ N ~ Sll dans laquelle R1 a lasignification précédente, que l'on isole puis soumet à une réaction d'oxydation pour obtenir le composé cherché que l'on isole et, si désiré, transforme en un de ses sels avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, - soit pour la préparation d'un composé de formule générale (I') dans laquelle Rl représente un radical mono ou polyhydroxyalkyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, l'on soumet l'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 ou l'hydroxy-3 isothiazolo-(5,4b) pyridine à l'action d'un époxyde de formule:
R - CH - CH
\ O/
dans laquelle R représente un atome d;hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical mono ou polyhydroxyalkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et obtient le composé cherché que l'on isole et, si désiré, transforme en un de ses sels avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement~acceptables.
~2~33~.
Le radical cycloalkyle est de préférence le radical cyclopentyle ou cyclohexyle.
Parmi les composés actifs de formule (I') ci-dessus mentionnes, on peut en particulier mentionner les suivants:
l)(hydroxy-2 propyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyri-dine one-3
Ceci est une division de la demande de brevet canadien n 441 958 déposée le 25 novembre 1983.
La présente invention a pour objet des dérivés d'iso-thiazolo-(5,4b) pyridine one-3, qui sont notamment utiles à titre d'agent anti-acnéique, ainsi qu'un procédé
pour la préparation de ces dérivés.
L'acné se manifeste en général sur le visage mais également le cou et éventuellement le dos et la poitrine par l'apparition de boutons, de points noirs ou de pustules.
Cet-te maniEestation de l'acné résulte essentiellement de l'hyperkératinisation du conduit des glandes sébacées.
Il en résulte que le sébum ne pouvant librement s'écouler, forme dès lors un milieu propice à une prolifé-ration bactérienne conduisant à certains phénomènes d'in-flammation, les bactéries étant en effet susceptibles de rompre les conduits des glandes sébacées ce qui libère des acides gras irritants.
En vue d'éviter ces phénomènes d'irritation, il importe donc d'employer certaines substances susceptibles d'agir de façon efficace à l'égard des principaux germes du spectre de l'acné à savoir corinebacterium acnes et propionibactérium granulosum.
En effet en inhibant l'activité de ces germes on évite la coupure hydrolytique des triglycérides normaux du sébum, ce qui permet d'empêcher la formation d'acides gras à
chaines longues dont on a remarqué que la présence provo-quait les phénomènes d'inflammation typiques des lésions de l'acné.
Les composés actifs selon l'invention sont à cet égard d'excellents agents anti-acnéiques dans la mesure où
ils se sont avérés être particulièrement sélectifs à l'égard des deux principaux germes du spectre de l'acné
corinebacterium acnes et propionibacterium granu osum.
r ~
~2~L~33~.
Les tes-ts effectués à l'aide de ces composés actifs par la méthode de diffusion en pastilles ont permis de vérifier et de confirmer cette spéciflcité sur ces deux germes.
La présente invention a donc pour objet un composé actif correspondant à la formule générale suivante:
~ N - R (I') dans laquelle R1 représente un radical mono ou polyhydroxy-alkyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical alkényle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, (de préférence un radical mono ou polyhydroxy alkyle ayant 2 à 5 atomes de carbone) ainsi que ses sels avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a en outre pour objet un procedé pour la préparation de ces composés de formule (I), caractérisé
en ce que:
- soit l'on fait réagir une amine de formule:
Rl NH2 dans laquelle R1 a la signification précédente, sur le : chlorure d'acide de l'acide chloro-2 nicotinique, obtient le chloro-2 nicotinamide de formule (3~:
CONHRl (3) N ~ Cl .~s .
~ .
.
l33~.
dans laquelle Rl a la signification précédente, soumet ce composé de formule (3) à l'action de sulfhydr~te de potassium, obtient le mercapto-2 nicotinamide de formule (4):
CONHR
~ N ~ Sll dans laquelle R1 a lasignification précédente, que l'on isole puis soumet à une réaction d'oxydation pour obtenir le composé cherché que l'on isole et, si désiré, transforme en un de ses sels avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, - soit pour la préparation d'un composé de formule générale (I') dans laquelle Rl représente un radical mono ou polyhydroxyalkyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, l'on soumet l'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 ou l'hydroxy-3 isothiazolo-(5,4b) pyridine à l'action d'un époxyde de formule:
R - CH - CH
\ O/
dans laquelle R représente un atome d;hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical mono ou polyhydroxyalkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et obtient le composé cherché que l'on isole et, si désiré, transforme en un de ses sels avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement~acceptables.
~2~33~.
Le radical cycloalkyle est de préférence le radical cyclopentyle ou cyclohexyle.
Parmi les composés actifs de formule (I') ci-dessus mentionnes, on peut en particulier mentionner les suivants:
l)(hydroxy-2 propyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyri-dine one-3
2) (dihydroxy-1,2 propyl)-2 isothiazolo-(5,4b) py-ri.dine one-3
3) cyclohexyl-2 isothiazolo-~5,4b) pyridine one-3.
Les composés de formule (I') peuvent notamment être obtenus selon le schéma réactionnel suivant:
SCHEMA I
~ 2 > ~ COCl ~ ClNHR
(l) (2) ~ ~3) L33~
2) CH3CO2H ~ ONH~ R
~
La méthode préférée de préparation des composés actifs de formule (I') consiste dans un premier temps à pré-parer un chloro-2 nicotinamide (3) en faisant réagir un excès d'une amine (R1NH2) sur le chlorure d'acide de l'acide chloro-2 nicotinique (2) en solution dans le dichloro-1,2 éthane, éventuellement en présence d'eau.
Les mercapto-2 nicotinamides (4) sont préparés par réaction du sulfhydrate de potassium sur les chloro-2 nico-tinamides (3) solubilisés dans le méthyl ou l'éthyl cellosolve. Après concentration du milieu réactlonnel le résidu est repris à l'eau et le mercapto-2 nicotinamide (4) est précipité par addition d'acide acétique jusqu'à
l'obtention d'un pH d'environ 4, puis purifié par cristal-lisation dans un solvant approprié.
Les isothiazolo-(5,4b) pyridine ones-3 sont alors obtenus par oxydation des mercapto-2 nicotinamides (4) à
l'aide de métapériodate de sodium fixé sur alumine acide, ce réactif oxydant étant décrit par Kwang Ting Liu & Yung Chien Tong, J. Org. Chem 1978, 43 p. 2717.
A l'aide de ce réactif il est possible d'obtenir de façon sélective les isothiazolo-~5,4b) pyridine ones-3.
La réaction d'oxydation au métapériodate est réalisée à la température ordinaire en ajoutant en une seule fois un équivalent de réactif oxydant fixé sur alumine à une solution alcooliqus de mercapto-2 nicotinamide (4).
La réaction est très rapide (quelques minutes) puis le mélange réactionnel est filtré, l'alumine est lavée ~2~33~.
à l'éthanol et le filtrat est concentré sous pression réduite pour conduire au produit attendu qui est purifié sur une colonne de chromatographie de gel de silice en vue d'éliminer l'iode qui se libère au couxs de la réaction.
Les composés actifs de formule (I') dans lesquels le radical Rl représente un radical mono ou polyhydroxy-alkyle (5) peuvent être préparés à partir de l'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 (ou hydroxy-3 isothiazolo-(5,4b) pyridine) en la faisant réagir sur un époxyde comme représenté selon le schéma (II):
_SCHEMA II
~ + R - C~ - C~2 ~ / N C~2C~O~
N
Les composés actifs de formule (I') sont générale-ment utilisés lorsque en mélange avec un excipient, pour définir une composition, à une concentration comprise entre0,05 et 10% et de préférence entre 0,3 et 3~ en poids par rapport au poids total de la composition.
Ces compositions peuvent se présenter sous différentes formes appropriées pour une application topique sur la zone de peau ~ traitex notamment sous forme d'une lotion, d'une pommade, d'une poudre, d'un lait, d'une crème, d'un gel ou sous forme d'un aérosol.
Les lotions sont des préparations liquides, aqueuses ou hydroalcooliques pouvant également contenir cer-tains agents de suspension ou de dispersion tels que des dérivés de la cellulose, de la gélatine et des gommes ainsi que de la glycérine ou du propylène glycol.
Les gels sont des préparations semi-solides pré-parées par gélification d'une solution ou d'une suspension d'un composé actif de formule (I') à l'aide d'agents geli-fiants tels que le "bentone gel" (vendu par la Société N.L.
Industries) pour une phase grasse ou l'acide polyacrylique réticulé pour une phase aqueuse tel que celui vendu par la ~ociété GOODRICH sous la marque de commerce "Carbopol", et utilisé sous forme neutralisée.
Selon un mode de réalisation préféré, les compositions se présentent sous forme d'une crème c'est-à-dire sous forme d'une émulsion du type eau-dans-l'huile ou huile-dans-l'eau.
Parmi les différentes huiles susceptibles de constituer la phase huile, on peut utiliser divers produits tels que:
- des huiles animales comme l'huile de cheval, l'huile de porc, la lanoline, - des huiles végétales cornme l'huile d'amande douce, l'huile d'avocat, l'huile de ricin, l'huile d'olive, l'huile de pépins de raisin, l'huile d'oeillette, l'huile de colza, l'huile d'arachide, l'huile de mals, l'huile de noisettes, l'huile de jojoba, l'huile de cartame et l'huile de germes de blé, - des huiles hydrocarbonées comme l'huile de paraffine, l'huile de Purcellin, le perhydrosqualène et les solutions de cire microcristalline dans les huiles, - des huiles minérales et notamment des huiles dont le point initial de distillation à pression atmosphé-rique est d'environ 250C et de point final de l'ordre de ~2~
- des huiles de silicone solubles dans les autres huiles.
On peut également utiliser certains produits synthétiques tels que par exemple des esters saturés et notamment le palmitate d'isopropyle, le myristate d'isopro-pyle, de butyle et de cétyle, le stéarate d'hexadécyle, le palmitate d'éthyle ainsi que des triglycérides des acides octanoique, décanoique et le ricinoléate de cétyle.
La phase huile des émulsions peut également con-tenir certaines cires et notamment de la cire de carnauba,de la cire d'abeille, de l'ozokérite ou de la cire de can-dellila.
Comme agent émulsionnant on peut utiliser les agents ou mélanges d'agents émulsionnants connus tels que ceux présentant un HLB moyen total compris entre l et 14 (et en particulier entre 3 et 13) par exemple le mélange de stéarate de triéthanolamine et d'acide stéarique oxyéthyl-éné, l'alcool oléique oxyéthyléné à 10 moles d'oxyde d'éthylène et de monostéarate de glycérol.
Dans ces émulsions, l'agent émulsionnant est généralement présent en une proportion comprise entre 1 et 12~ par rapport au poids total de la composition.
Ces compositions sous forme de crème peuvent également contenir d'autres ingrédients tels que des agents conservateurs, des parfums, des colorants, des filtres solaires, des pigments, des humectants, des charges telles que du talc, de la poudre de nylon, d'amidon et de polyéthylène.
Afin de renforcer l'activité anti-acné des composés actifs de formule (I') il est possible d'utiliser selon l'invention certains antibiotiques tels que des tétracyclines comme par exemple la chlortétracycline ou l'oxytétracycline ou des macrolides comme par exemple l'érythromycine, des aminosides comme par exemple la ~ 2~ 3~.
néomycine, des sulfamides (sulfanylamides), des syner-gistines, des A.B. polypeptidi~ues ou du chloramphénicol.
Le traitement de l'acné à l'aide des composés selon l'invention consiste à appliquer deuxou trois fois par jour une quantité suffisante sur les zones de la peau à
traiter et ceci pendant une période de temps pouvant être comprise entre 1 et 6 semaines.
En vue d'illustrer la présente invention on va maintenant donner sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de préparation des composés actifs à usage anti-acnéiques selon l'invention.
EXEMPLE I - Préparation des isothiazolo-(5,4b) pyridine ones-3 selon le schéma réactionnel I.
-1) Préparation du chlorure d'acide de l'acide chloro-2 nicotinique-1 (2) A 17,2 g d'acide chloro-2 nicotinique (1) (0,11 mole), agité à la température ordinaire et à l'abri de l'humidité de l'air, on ajoute 70 cm3 de chlorure de thionyle pur. On porte ensuite le mélange réactionnel à la température d'ébullition du chlorure de thionyle que l'on maintient jusqu'à l'obtention d'un milieu homogène (1 heure 30 environ est nécessaire). Le chlorure de thionyle est alors déplacé par distillation sous pression réduite. Le chlorhydrate du chlorure d'acide cristallise ensuite à la température ordinaire en un rendement quantitatif.
2) Préparation des chloro-2 nicotinamides d_ formule:
~\~coN~Rl ~ 1. .
N~ \ Cl (3) 33~.
A une solution de chlorhydrate du chlorure d'acide obtenu selon l'exemple I) dans le dichloro-1,2 éthane, refroidi à 0C, on ajoute goutte à goutte sous agitation un excès d'amine ~R1NH2), soit en solution aqueuse, soit en solution dans le dichloro-1,2 éthane. Apr~s la fin de l'addition, on abandonne le milieu réactionnel 2 heures à la température ordinaire puis la phase organique est décantée, lavée avec le minimum d'eau glacée et séchée sur sulfate de sodium. Après concentration sous pression réduite le résidu est recristallisé dans un solvant approprié. Lorsque l'amine est ajoutée en solution aqueuse, la phase aqueuse de décantation est concentrée à sec et le précipité obtenu est repris par du toluène, ce qui permet d'isoler une partie de l'amide légèrement soluble dans l'eau.
Un chloro-2 nicotinamide de formule (3) obte-nu selon ce pxocédé apparaît dans le table u 1 suivant:
'~
33~.
~ i o~
o\o ~n oo C~
~r V~
~9 o\ ~ ~
co ~r o\ ~ U~
U
o o o *
m ' o N ~
,~
h ,~
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~ ~
o o~
.
- . . . .:, , . ~
3~.
3) Préparation des mercapto-2 nicotinamides de formule:
~ CoNHR
~N ~ SH
Les composés de formule (I') peuvent notamment être obtenus selon le schéma réactionnel suivant:
SCHEMA I
~ 2 > ~ COCl ~ ClNHR
(l) (2) ~ ~3) L33~
2) CH3CO2H ~ ONH~ R
~
La méthode préférée de préparation des composés actifs de formule (I') consiste dans un premier temps à pré-parer un chloro-2 nicotinamide (3) en faisant réagir un excès d'une amine (R1NH2) sur le chlorure d'acide de l'acide chloro-2 nicotinique (2) en solution dans le dichloro-1,2 éthane, éventuellement en présence d'eau.
Les mercapto-2 nicotinamides (4) sont préparés par réaction du sulfhydrate de potassium sur les chloro-2 nico-tinamides (3) solubilisés dans le méthyl ou l'éthyl cellosolve. Après concentration du milieu réactlonnel le résidu est repris à l'eau et le mercapto-2 nicotinamide (4) est précipité par addition d'acide acétique jusqu'à
l'obtention d'un pH d'environ 4, puis purifié par cristal-lisation dans un solvant approprié.
Les isothiazolo-(5,4b) pyridine ones-3 sont alors obtenus par oxydation des mercapto-2 nicotinamides (4) à
l'aide de métapériodate de sodium fixé sur alumine acide, ce réactif oxydant étant décrit par Kwang Ting Liu & Yung Chien Tong, J. Org. Chem 1978, 43 p. 2717.
A l'aide de ce réactif il est possible d'obtenir de façon sélective les isothiazolo-~5,4b) pyridine ones-3.
La réaction d'oxydation au métapériodate est réalisée à la température ordinaire en ajoutant en une seule fois un équivalent de réactif oxydant fixé sur alumine à une solution alcooliqus de mercapto-2 nicotinamide (4).
La réaction est très rapide (quelques minutes) puis le mélange réactionnel est filtré, l'alumine est lavée ~2~33~.
à l'éthanol et le filtrat est concentré sous pression réduite pour conduire au produit attendu qui est purifié sur une colonne de chromatographie de gel de silice en vue d'éliminer l'iode qui se libère au couxs de la réaction.
Les composés actifs de formule (I') dans lesquels le radical Rl représente un radical mono ou polyhydroxy-alkyle (5) peuvent être préparés à partir de l'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 (ou hydroxy-3 isothiazolo-(5,4b) pyridine) en la faisant réagir sur un époxyde comme représenté selon le schéma (II):
_SCHEMA II
~ + R - C~ - C~2 ~ / N C~2C~O~
N
Les composés actifs de formule (I') sont générale-ment utilisés lorsque en mélange avec un excipient, pour définir une composition, à une concentration comprise entre0,05 et 10% et de préférence entre 0,3 et 3~ en poids par rapport au poids total de la composition.
Ces compositions peuvent se présenter sous différentes formes appropriées pour une application topique sur la zone de peau ~ traitex notamment sous forme d'une lotion, d'une pommade, d'une poudre, d'un lait, d'une crème, d'un gel ou sous forme d'un aérosol.
Les lotions sont des préparations liquides, aqueuses ou hydroalcooliques pouvant également contenir cer-tains agents de suspension ou de dispersion tels que des dérivés de la cellulose, de la gélatine et des gommes ainsi que de la glycérine ou du propylène glycol.
Les gels sont des préparations semi-solides pré-parées par gélification d'une solution ou d'une suspension d'un composé actif de formule (I') à l'aide d'agents geli-fiants tels que le "bentone gel" (vendu par la Société N.L.
Industries) pour une phase grasse ou l'acide polyacrylique réticulé pour une phase aqueuse tel que celui vendu par la ~ociété GOODRICH sous la marque de commerce "Carbopol", et utilisé sous forme neutralisée.
Selon un mode de réalisation préféré, les compositions se présentent sous forme d'une crème c'est-à-dire sous forme d'une émulsion du type eau-dans-l'huile ou huile-dans-l'eau.
Parmi les différentes huiles susceptibles de constituer la phase huile, on peut utiliser divers produits tels que:
- des huiles animales comme l'huile de cheval, l'huile de porc, la lanoline, - des huiles végétales cornme l'huile d'amande douce, l'huile d'avocat, l'huile de ricin, l'huile d'olive, l'huile de pépins de raisin, l'huile d'oeillette, l'huile de colza, l'huile d'arachide, l'huile de mals, l'huile de noisettes, l'huile de jojoba, l'huile de cartame et l'huile de germes de blé, - des huiles hydrocarbonées comme l'huile de paraffine, l'huile de Purcellin, le perhydrosqualène et les solutions de cire microcristalline dans les huiles, - des huiles minérales et notamment des huiles dont le point initial de distillation à pression atmosphé-rique est d'environ 250C et de point final de l'ordre de ~2~
- des huiles de silicone solubles dans les autres huiles.
On peut également utiliser certains produits synthétiques tels que par exemple des esters saturés et notamment le palmitate d'isopropyle, le myristate d'isopro-pyle, de butyle et de cétyle, le stéarate d'hexadécyle, le palmitate d'éthyle ainsi que des triglycérides des acides octanoique, décanoique et le ricinoléate de cétyle.
La phase huile des émulsions peut également con-tenir certaines cires et notamment de la cire de carnauba,de la cire d'abeille, de l'ozokérite ou de la cire de can-dellila.
Comme agent émulsionnant on peut utiliser les agents ou mélanges d'agents émulsionnants connus tels que ceux présentant un HLB moyen total compris entre l et 14 (et en particulier entre 3 et 13) par exemple le mélange de stéarate de triéthanolamine et d'acide stéarique oxyéthyl-éné, l'alcool oléique oxyéthyléné à 10 moles d'oxyde d'éthylène et de monostéarate de glycérol.
Dans ces émulsions, l'agent émulsionnant est généralement présent en une proportion comprise entre 1 et 12~ par rapport au poids total de la composition.
Ces compositions sous forme de crème peuvent également contenir d'autres ingrédients tels que des agents conservateurs, des parfums, des colorants, des filtres solaires, des pigments, des humectants, des charges telles que du talc, de la poudre de nylon, d'amidon et de polyéthylène.
Afin de renforcer l'activité anti-acné des composés actifs de formule (I') il est possible d'utiliser selon l'invention certains antibiotiques tels que des tétracyclines comme par exemple la chlortétracycline ou l'oxytétracycline ou des macrolides comme par exemple l'érythromycine, des aminosides comme par exemple la ~ 2~ 3~.
néomycine, des sulfamides (sulfanylamides), des syner-gistines, des A.B. polypeptidi~ues ou du chloramphénicol.
Le traitement de l'acné à l'aide des composés selon l'invention consiste à appliquer deuxou trois fois par jour une quantité suffisante sur les zones de la peau à
traiter et ceci pendant une période de temps pouvant être comprise entre 1 et 6 semaines.
En vue d'illustrer la présente invention on va maintenant donner sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de préparation des composés actifs à usage anti-acnéiques selon l'invention.
EXEMPLE I - Préparation des isothiazolo-(5,4b) pyridine ones-3 selon le schéma réactionnel I.
-1) Préparation du chlorure d'acide de l'acide chloro-2 nicotinique-1 (2) A 17,2 g d'acide chloro-2 nicotinique (1) (0,11 mole), agité à la température ordinaire et à l'abri de l'humidité de l'air, on ajoute 70 cm3 de chlorure de thionyle pur. On porte ensuite le mélange réactionnel à la température d'ébullition du chlorure de thionyle que l'on maintient jusqu'à l'obtention d'un milieu homogène (1 heure 30 environ est nécessaire). Le chlorure de thionyle est alors déplacé par distillation sous pression réduite. Le chlorhydrate du chlorure d'acide cristallise ensuite à la température ordinaire en un rendement quantitatif.
2) Préparation des chloro-2 nicotinamides d_ formule:
~\~coN~Rl ~ 1. .
N~ \ Cl (3) 33~.
A une solution de chlorhydrate du chlorure d'acide obtenu selon l'exemple I) dans le dichloro-1,2 éthane, refroidi à 0C, on ajoute goutte à goutte sous agitation un excès d'amine ~R1NH2), soit en solution aqueuse, soit en solution dans le dichloro-1,2 éthane. Apr~s la fin de l'addition, on abandonne le milieu réactionnel 2 heures à la température ordinaire puis la phase organique est décantée, lavée avec le minimum d'eau glacée et séchée sur sulfate de sodium. Après concentration sous pression réduite le résidu est recristallisé dans un solvant approprié. Lorsque l'amine est ajoutée en solution aqueuse, la phase aqueuse de décantation est concentrée à sec et le précipité obtenu est repris par du toluène, ce qui permet d'isoler une partie de l'amide légèrement soluble dans l'eau.
Un chloro-2 nicotinamide de formule (3) obte-nu selon ce pxocédé apparaît dans le table u 1 suivant:
'~
33~.
~ i o~
o\o ~n oo C~
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~9 o\ ~ ~
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U
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3~.
3) Préparation des mercapto-2 nicotinamides de formule:
~ CoNHR
~N ~ SH
(4) A une solution d'un chloro-2 nicotinamide (0,05 mole) tel qu'obtenu sous 2) ci-dessus dans le méthyl ou l'ethyl cellosolve, on ajoute à la température ordinaire et sous agitation, une solution préalablement préparée de sulfhydrate de potassium. Cette solution est obtenue en faisant passer sous agitation et en refroidissant à 0C un courant d'hydrogène sulfuré dans une solution de 0,11 mole de potasse dans 50 cm3 de méthyl cellosolve jusqu'à ce qu'elle ne donne plus de coloration à la phénolphtaléine.
Le mélange ainsi obtenu est porté 4 heures à 125 C
puis concentré sous pression réduite. Le résidu est agité
dans 400 cm3 d'eau puis acidifié par l'acide acétique jusqu'à pH d'environ 4. Le mercapto-2 nicotinamide attendu précipite, puis est essoré et séché.
Un mercapto-2 nicotinamide de formule (_) obtenu selon ce procédé apparaît dans le tableau 2 suivant:
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4) Préparation des isothiazolo-(5,4b) pyridine ones-3 de formule:
r, (I) A une solution agitée de mercapto-2 nicotinamide, obtenue selon l'exemple I 3) dans l'éthanol ou le méthanol ~ la température ordinaire, on ajoute en une fois un équivalent de métapériodate de sodium fixé sur alumine. (Ce reactif est préparé par la méthode de Kwang Ting Liu & Yung Chien Tong, J. Org. Chem, 1978 43 p. 2717). La disparition du mercapto-2 nicotinamide, en général très rapide, est suivie par chromatographie sur couche mince. Le mélange réaction-nel est filtré, l'alumine est lavée au méthanol puis le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est solubilisé dans le minimum de chloroforme et la solution chloroformique déposée sur une colonne de chromatographie de gel de silice pour éliminer l'iode libéré
au cours de la réaction. Les isothiazolo-(5,4b) pyridine ones-3 sont alors recristallisées dans un solvant approprié
puis essorées et séchés. Un composé actif de formule (I') obtenu selon ce procédé apparaît dans le tableau 3 suivant:
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, EXEMPLE II - _réparation des isothiazolo-(5,4b) pyridine ones-3 selon le schéma réactionnel II.
1) Préparation de l'hydroxy-3 isothlazolo-(5,4b) pyrldlne .
A une solution agitée à la températue ordinaire, de 3 g de mercapto-2 nicotinamide dans 75 cm3 d'acide acéti-que on ajoute goutte à goutte 7,3 cm3 dleau oxygénée à 30 volumes. Le milieu réactionnel devient progressivement homogène. Après une heure de mise en réaction on ne détecte plus dans le milieu réactionnel de mercapto-2 nicotinamide.
Le mélange est alors concentré sous pression réduite et le solide obtenu est recristallisé dans le méthanol. L'hy-droxy-3 isothiazolo-(5,4b) pyridine (2,7 g) se présente sous forme d'aiguilles jaunes dont le point de fusion est de 220C.
Analyse: C6H4N2OS
Calc: C 47,36 H 2,65 N 18,41 S 21,07 Tr: 47,42 2,83 18,66 21,25 2) Préparation de (hydroxy-2 propyl)-2 isothia-zolo-(5,4b) pyridine one-3 (composé n 1) On abandonne à la température ordinaire, sous agitation et à l'abri de l'humidité de l'air, un mélange constitué de 1 g d'hydroxy-3 isothiazolo-(5,4b) pyridine dans 10 cm3 d'oxyde de propylène en présence de deux gouttes de diaza-1,5 bicyclo L~-4-0-~ undécène-5 (D.B.U). Après 10 jours l'excès d'oxyde de propylène est déplacé sous pression réduite. Lerésidu obtenu est solubilisé dans du chloroforme et déposé sur une colonne de gel de silice. Le composé
attendu est alors élué à l'acétate d'éthyle puis cristallisé
dans ce solvant avec un rendement de 30%. I1 se présente sous forme de cristaux blancs de point de fusion de 112C.
, .
.
13~.
Analyse C9H10N22S
Calc: C 51,41 H 4,79 N 13~32 S 15,25 Tr: 51,46 4,92 13,51 15,31 3~ Preparation du (dihydroxy-1,2 propyl)-2 iso-thiazolo-(5,4b) pyridine one-3 (composé n 2).
On porte à la température d'ébullition du tétra-hydrofuranne un mélange de 1 g d'hydroxy-3 isothiazolo-(5,4b) pyridine (6,6.10 3 mole), de 1 cm3 de glycidol et de 2 gouttas de D.B.U pendant 42 heures. Le mélange réaction-nel est ensuite concentré, repris par le minimum de chloro-forme et la solution obtenue déposée sur une colonne de gel de silice. Le composé attendu est élué à l'acétone puis recristallisé dans ce solvant. Il se présente sous forme d'une poudre blanche, obtenue avec un rendement de 67% et présente un point de fusion de 125C.
Analyse C9H10N23S
Calc:C 47,78H 4,46N 12,28 S 14,17 Tr:47,494,76 12,36 14,14 , .
.
Le mélange ainsi obtenu est porté 4 heures à 125 C
puis concentré sous pression réduite. Le résidu est agité
dans 400 cm3 d'eau puis acidifié par l'acide acétique jusqu'à pH d'environ 4. Le mercapto-2 nicotinamide attendu précipite, puis est essoré et séché.
Un mercapto-2 nicotinamide de formule (_) obtenu selon ce procédé apparaît dans le tableau 2 suivant:
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4) Préparation des isothiazolo-(5,4b) pyridine ones-3 de formule:
r, (I) A une solution agitée de mercapto-2 nicotinamide, obtenue selon l'exemple I 3) dans l'éthanol ou le méthanol ~ la température ordinaire, on ajoute en une fois un équivalent de métapériodate de sodium fixé sur alumine. (Ce reactif est préparé par la méthode de Kwang Ting Liu & Yung Chien Tong, J. Org. Chem, 1978 43 p. 2717). La disparition du mercapto-2 nicotinamide, en général très rapide, est suivie par chromatographie sur couche mince. Le mélange réaction-nel est filtré, l'alumine est lavée au méthanol puis le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est solubilisé dans le minimum de chloroforme et la solution chloroformique déposée sur une colonne de chromatographie de gel de silice pour éliminer l'iode libéré
au cours de la réaction. Les isothiazolo-(5,4b) pyridine ones-3 sont alors recristallisées dans un solvant approprié
puis essorées et séchés. Un composé actif de formule (I') obtenu selon ce procédé apparaît dans le tableau 3 suivant:
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, EXEMPLE II - _réparation des isothiazolo-(5,4b) pyridine ones-3 selon le schéma réactionnel II.
1) Préparation de l'hydroxy-3 isothlazolo-(5,4b) pyrldlne .
A une solution agitée à la températue ordinaire, de 3 g de mercapto-2 nicotinamide dans 75 cm3 d'acide acéti-que on ajoute goutte à goutte 7,3 cm3 dleau oxygénée à 30 volumes. Le milieu réactionnel devient progressivement homogène. Après une heure de mise en réaction on ne détecte plus dans le milieu réactionnel de mercapto-2 nicotinamide.
Le mélange est alors concentré sous pression réduite et le solide obtenu est recristallisé dans le méthanol. L'hy-droxy-3 isothiazolo-(5,4b) pyridine (2,7 g) se présente sous forme d'aiguilles jaunes dont le point de fusion est de 220C.
Analyse: C6H4N2OS
Calc: C 47,36 H 2,65 N 18,41 S 21,07 Tr: 47,42 2,83 18,66 21,25 2) Préparation de (hydroxy-2 propyl)-2 isothia-zolo-(5,4b) pyridine one-3 (composé n 1) On abandonne à la température ordinaire, sous agitation et à l'abri de l'humidité de l'air, un mélange constitué de 1 g d'hydroxy-3 isothiazolo-(5,4b) pyridine dans 10 cm3 d'oxyde de propylène en présence de deux gouttes de diaza-1,5 bicyclo L~-4-0-~ undécène-5 (D.B.U). Après 10 jours l'excès d'oxyde de propylène est déplacé sous pression réduite. Lerésidu obtenu est solubilisé dans du chloroforme et déposé sur une colonne de gel de silice. Le composé
attendu est alors élué à l'acétate d'éthyle puis cristallisé
dans ce solvant avec un rendement de 30%. I1 se présente sous forme de cristaux blancs de point de fusion de 112C.
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Analyse C9H10N22S
Calc: C 51,41 H 4,79 N 13~32 S 15,25 Tr: 51,46 4,92 13,51 15,31 3~ Preparation du (dihydroxy-1,2 propyl)-2 iso-thiazolo-(5,4b) pyridine one-3 (composé n 2).
On porte à la température d'ébullition du tétra-hydrofuranne un mélange de 1 g d'hydroxy-3 isothiazolo-(5,4b) pyridine (6,6.10 3 mole), de 1 cm3 de glycidol et de 2 gouttas de D.B.U pendant 42 heures. Le mélange réaction-nel est ensuite concentré, repris par le minimum de chloro-forme et la solution obtenue déposée sur une colonne de gel de silice. Le composé attendu est élué à l'acétone puis recristallisé dans ce solvant. Il se présente sous forme d'une poudre blanche, obtenue avec un rendement de 67% et présente un point de fusion de 125C.
Analyse C9H10N23S
Calc:C 47,78H 4,46N 12,28 S 14,17 Tr:47,494,76 12,36 14,14 , .
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Claims (14)
1. Procédé pour la préparation d'un composé de formule générale (I'):
(I') dans laquelle R1 représente un radical mono ou polyhydroxy-alkyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical alkényle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ainsi que ses sels avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement accepta-bles, caractérisé en ce que:
- soit l'on fait réagir une amine de formule:
dans laquelle R1 a la signification précédente, sur le chlorure d'acide de l'acide chloro-2 nicotinique, obtient le chloro-2 nicotinamide de formule (3):
(3) dans laquelle R1 a la signification précédente, soumet ce composé de formule (3) à l'action de sulfhydrate de potassium, obtient le mercapto-2 nicotinamide de formule (4):
(4) dans laquelle R1 a la signification précédente, que l'on isole puis soumet à une réaction d'oxydation pour obtenir le composé cherché que l'on isole et, si désiré, transforme en un de ses sels avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables;
- soit pour la préparation d'un composé de formule générale (I') dans laquelle R1 représente un radical mono ou polyhydroxyalkyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, l'on soumet l'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 ou l'hydroxy-3 isothiazolo-(5,4b) pyridine à l'action d'un époxyde de formule:
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical mono ou polyhydroxyalkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et obtient le composé cherché que l'on isole et, si désiré, transforme en un de ses sels avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
(I') dans laquelle R1 représente un radical mono ou polyhydroxy-alkyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical alkényle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ainsi que ses sels avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement accepta-bles, caractérisé en ce que:
- soit l'on fait réagir une amine de formule:
dans laquelle R1 a la signification précédente, sur le chlorure d'acide de l'acide chloro-2 nicotinique, obtient le chloro-2 nicotinamide de formule (3):
(3) dans laquelle R1 a la signification précédente, soumet ce composé de formule (3) à l'action de sulfhydrate de potassium, obtient le mercapto-2 nicotinamide de formule (4):
(4) dans laquelle R1 a la signification précédente, que l'on isole puis soumet à une réaction d'oxydation pour obtenir le composé cherché que l'on isole et, si désiré, transforme en un de ses sels avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables;
- soit pour la préparation d'un composé de formule générale (I') dans laquelle R1 représente un radical mono ou polyhydroxyalkyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, l'on soumet l'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 ou l'hydroxy-3 isothiazolo-(5,4b) pyridine à l'action d'un époxyde de formule:
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical mono ou polyhydroxyalkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et obtient le composé cherché que l'on isole et, si désiré, transforme en un de ses sels avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
2. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I'):
(I') dans laquelle R1 représente un radical mono ou polyhydroxy-alkyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical alkényle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, ainsi que ses sels avec les acides minéraux au organiques pharmaceutiquement accep-tables, caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule:
Rl NH2 dans laquelle R1 a la signification précédente, sur le chlorure d'acide de l'acide chloro-2 nicotinique, obtient le chloro-2 nicotinamide de formule (3):
(3) dans laquelle R1 a la signification précédente, isole ce composé de formule (3) et le soumet à l'action de sulfhy-drate de potassium, obtient le mercapto-2 nicotinamide de formule (4):
(4) dans laquelle R1 a la signification précédente, que l'on isole puis soumet à l'action d'un agent d'oxydation pour obtenir le composé cherché que l'on isole et, si désiré, transforme en un de ses sels avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
(I') dans laquelle R1 représente un radical mono ou polyhydroxy-alkyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical alkényle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, ainsi que ses sels avec les acides minéraux au organiques pharmaceutiquement accep-tables, caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule:
Rl NH2 dans laquelle R1 a la signification précédente, sur le chlorure d'acide de l'acide chloro-2 nicotinique, obtient le chloro-2 nicotinamide de formule (3):
(3) dans laquelle R1 a la signification précédente, isole ce composé de formule (3) et le soumet à l'action de sulfhy-drate de potassium, obtient le mercapto-2 nicotinamide de formule (4):
(4) dans laquelle R1 a la signification précédente, que l'on isole puis soumet à l'action d'un agent d'oxydation pour obtenir le composé cherché que l'on isole et, si désiré, transforme en un de ses sels avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un excès d'amine sur le chlorure d'acide de l'acide chloro-2 nicotinique en solution dans soit le dichloro-1,2 éthane, soit un mélange de dichloro-1,2 éthane et d'eau.
en ce que l'on fait réagir un excès d'amine sur le chlorure d'acide de l'acide chloro-2 nicotinique en solution dans soit le dichloro-1,2 éthane, soit un mélange de dichloro-1,2 éthane et d'eau.
4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que le chloro-2 nicotinamide de formule (3):
(3) dans laquelle R1 a la signification indiquée à la revendi-cation 2, est solubilisé dans le méthylcellosolve ou l'éthylcellosolve puis soumis à l'action du sulfhydrate de potassium.
en ce que le chloro-2 nicotinamide de formule (3):
(3) dans laquelle R1 a la signification indiquée à la revendi-cation 2, est solubilisé dans le méthylcellosolve ou l'éthylcellosolve puis soumis à l'action du sulfhydrate de potassium.
5. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'agent d'oxydation consiste en du métaperiodate de sodium fixé sur une alumine acide.
en ce que l'agent d'oxydation consiste en du métaperiodate de sodium fixé sur une alumine acide.
6. Procédé selon la revendication 1, pour la pré-paration d'un composé de formule générale (I'):
(I') dans laquelle R1 représente un radical mono ou polyhydroxy-alkyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, ainsi que ses sels avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables,caractérisé en ce que l'on soumet l'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 ou l'hydroxy-3 isothiazolo-(5,4b) pyridine à l'action d'un époxyde de formule:
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical mono ou polyhydroxyalkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et obtient le composé cherché que l'on isole et, si désiré, transforme en un de ses sels avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
(I') dans laquelle R1 représente un radical mono ou polyhydroxy-alkyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, ainsi que ses sels avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables,caractérisé en ce que l'on soumet l'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 ou l'hydroxy-3 isothiazolo-(5,4b) pyridine à l'action d'un époxyde de formule:
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical mono ou polyhydroxyalkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et obtient le composé cherché que l'on isole et, si désiré, transforme en un de ses sels avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
7. Procédé pour la préparation du cyclohexyl-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3, caractérisé en ce que l'on fait réagir la cyclohexylamine sur le chlorure d'acide de l'acide chloro-2 nicotinique, obtient le N-cyclohexyl chloro-2 nicotinamide que l'on isole et soumet à l'action du sulfhydrate de potassium, obtient le N-cyclohexyl mercapto-2 nicotinamide que l'on isole et soumet à l'action d'un agent d'oxydation pour obtenir le composé cherché que l'on isole.
8. Procédé pour la préparation de l'(hydroxy-2 propyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3, caractérisé en ce que l'on soumet l'hydroxy-3 isothiazolo-(5,4b) pyridine à
l'action d'oxyde de propylène et obtient le composé cherché
que l'on isole.
l'action d'oxyde de propylène et obtient le composé cherché
que l'on isole.
9. Procédé pour la préparation de la (dihydroxy-1,2 propyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3, caractérisé
en ce que l'on soumet l'hydroxy-3 isothiazolo-(5,4b) pyridine à l'action du glycidol et obtient le composé
cherché que l'on isole.
en ce que l'on soumet l'hydroxy-3 isothiazolo-(5,4b) pyridine à l'action du glycidol et obtient le composé
cherché que l'on isole.
10. Un composé de formule générale (I'):
(I') caractérisé en ce que R1 représente un radical mono ou polyhydroxyalkyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical alkényle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, ainsi que ses sels avec les acides minéraux ou organiques pharma-ceutiquement acceptables.
(I') caractérisé en ce que R1 représente un radical mono ou polyhydroxyalkyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical alkényle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, ainsi que ses sels avec les acides minéraux ou organiques pharma-ceutiquement acceptables.
11. Un composé de formule générale (I'):
(I') caractérisé en ce que R1 représente un radical mono ou poly-hydroxyalkyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, ainsi que ses sels avec les acides minéraux ou organiques pharmaceuti-quement acceptables.
(I') caractérisé en ce que R1 représente un radical mono ou poly-hydroxyalkyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, ainsi que ses sels avec les acides minéraux ou organiques pharmaceuti-quement acceptables.
12. La cyclohexyl-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3.
13. L'(hydroxy-2 propyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3.
14. La (dihydroxy-1,2 propyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA000527130A CA1241331A (fr) | 1982-11-26 | 1987-01-12 | Derives d'isothiazolo(5,4b) pyridine one-3 et leur procede de preparation |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU84491A LU84491A1 (fr) | 1982-11-26 | 1982-11-26 | Composition anti-acneique contenant en tant que compose actif un derive d'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 |
| LU84491 | 1982-11-26 | ||
| CA000441958A CA1229792A (fr) | 1982-11-26 | 1983-11-25 | Composition anti-acneique contenant en tant que compose actif un derive d'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 |
| CA000527130A CA1241331A (fr) | 1982-11-26 | 1987-01-12 | Derives d'isothiazolo(5,4b) pyridine one-3 et leur procede de preparation |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA000441958A Division CA1229792A (fr) | 1982-11-26 | 1983-11-25 | Composition anti-acneique contenant en tant que compose actif un derive d'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1241331A true CA1241331A (fr) | 1988-08-30 |
Family
ID=25670222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA000527130A Expired CA1241331A (fr) | 1982-11-26 | 1987-01-12 | Derives d'isothiazolo(5,4b) pyridine one-3 et leur procede de preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CA (1) | CA1241331A (fr) |
-
1987
- 1987-01-12 CA CA000527130A patent/CA1241331A/fr not_active Expired
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