CA1229792A - Composition anti-acneique contenant en tant que compose actif un derive d'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 - Google Patents
Composition anti-acneique contenant en tant que compose actif un derive d'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3Info
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Abstract
La présente invention concerne une composition anti-acnéique. Cette composition se caractérise par le fait qu'elle contient, dans un véhicule pour une application topique, au moins un composé actif correspondant à la formule générale suivante: <IMG> (I) dans laquelle R1 est un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, ou un radical de formule: <IMG> (II) dans laquelle n est 0 ou 1; m est 1, 2 ou 3; R2 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur en C1-C3 et R3 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe nitro, un radical -CF3 ou un halogène, et leurs sels d'un acide minéral ou organique, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique.
Description
~2~9792 La présente inven-tion a pour objet une nouvelle composition an-ti-acnéique contenant en tant que composé
actif un dérivé d'isothiazolo-(5,4b) pyricline one-3.
L'acné se manifeste en géneral sur le visage mais egalement le cou et eventuellement le dos et la poitrine par l'apparition de boutons, de points noirs ou de pustules.
Cette manifestation de l'acne resulte essentiellement de l'hyperkeratinisation du condui~ des glanaes sébacees.
Il en resulte que le sebum ne pouvant librement s'ecouler, forme dès lors un milieu propice à une prolife-ration bacterienne conduisant a certains phenomènes d'in-flammation, les bacteries etant en effet susceptibles de rompre les conduits des glandes sebacees ce qui libère des iacides gras irritants.
En vue d'eviter ces phenomenes d'irritation, il importe donc d'employer certaines substances susceptibles d'agir de façon efficace a. l'egard des principaux germes du spectre de l'acne a savoir corinebacterium acnes et propionibacterium granulosum.
En effet en inhibant ].'activité de ces germes on évite la coupure hydrolytique des triglycerides normaux du s~ebum, ce qui permet d'empêcher la formation d'acides gras a chaines longues dont on a remarque que la presence provo-quait les phenomenes d'inflammation typiques des lesions de l'acne.
Les composes actifs des compositions selon l'in-vention sont a cet egard d'excellents agents anti-acneiques dans la mesure ou ils se sont aver~es être particulierement selectifs a l'egard des deux principaux germes du spectre de l'acne corinebacterium acnes et propionibacterium granu-losum.
Les tests effectues a l'aide de ces composes actifs par la méthode de difusion en pastilles ont permis de verifier et de confirmer cette specificite sur ces deux ~2~9792 germes.
La présente invention a pour objet, à titre de produit industriel nouveau, une composition anti-acnéique contenant dans un véhicule pour une application topique au moins un composé actif correspondant a la formule générale suivante:
~ ~ S / 1 (I) dans laquelle:
Rl est un radical alkyle linéaire ou ramifié
ayant de 1 a 12 atomes de carbone, un radical mono ou poly-hydroxyalkyle ayant de 2 a 5 atomes de carbone, un radical alkényle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, ou un radical de formule:
~0 - ~ 3)n ~ ~R3)m ~II) dans laquelle:
n est O ou 1 m est 1, 2 ou 3 . R2 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur en Cl-C3 et R3 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 a 4 atomes de car-bone, un groupe nitro, un radical -CF3 ou un halogene, et leurs sels d'un acide minéral ou organique, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique.
Le radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 a 12 atomes de carbone est de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, octyle ou nonyle.
lZ,2~79z Le radical cycloalkyle est de preference le radical cyclopentyle ou cyclohexyle.
Le radical de formule ~II) est de preEerence le radical phenyle, benzyle, p-tolyle, dichloro-2',5' phenyle, dichloro-2'4' phenyle, chloro-4' phenyle, nitro-4' phenyle, méthyl-4' benzyle, nitro-4' benzyle, chloro-4' benzyle, dichloro-2',4' benzyle et dichloro-2',5' benzyle.
Selon une forme de realisation preferee la com-position selon l'invention contient un compose de formule (I) dans la~uelle le radical Rl represente un radical mono ou polyhydroxyalkyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical alkenyle ayant de 3 a 6 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle ayant de 3 a 6 atomes de carbone.
I Parmi les composes actifs de formule (I) des compositions selon l'invention on peut en particulier men-tionner les suivants:
1) methyl-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3
actif un dérivé d'isothiazolo-(5,4b) pyricline one-3.
L'acné se manifeste en géneral sur le visage mais egalement le cou et eventuellement le dos et la poitrine par l'apparition de boutons, de points noirs ou de pustules.
Cette manifestation de l'acne resulte essentiellement de l'hyperkeratinisation du condui~ des glanaes sébacees.
Il en resulte que le sebum ne pouvant librement s'ecouler, forme dès lors un milieu propice à une prolife-ration bacterienne conduisant a certains phenomènes d'in-flammation, les bacteries etant en effet susceptibles de rompre les conduits des glandes sebacees ce qui libère des iacides gras irritants.
En vue d'eviter ces phenomenes d'irritation, il importe donc d'employer certaines substances susceptibles d'agir de façon efficace a. l'egard des principaux germes du spectre de l'acne a savoir corinebacterium acnes et propionibacterium granulosum.
En effet en inhibant ].'activité de ces germes on évite la coupure hydrolytique des triglycerides normaux du s~ebum, ce qui permet d'empêcher la formation d'acides gras a chaines longues dont on a remarque que la presence provo-quait les phenomenes d'inflammation typiques des lesions de l'acne.
Les composes actifs des compositions selon l'in-vention sont a cet egard d'excellents agents anti-acneiques dans la mesure ou ils se sont aver~es être particulierement selectifs a l'egard des deux principaux germes du spectre de l'acne corinebacterium acnes et propionibacterium granu-losum.
Les tests effectues a l'aide de ces composes actifs par la méthode de difusion en pastilles ont permis de verifier et de confirmer cette specificite sur ces deux ~2~9792 germes.
La présente invention a pour objet, à titre de produit industriel nouveau, une composition anti-acnéique contenant dans un véhicule pour une application topique au moins un composé actif correspondant a la formule générale suivante:
~ ~ S / 1 (I) dans laquelle:
Rl est un radical alkyle linéaire ou ramifié
ayant de 1 a 12 atomes de carbone, un radical mono ou poly-hydroxyalkyle ayant de 2 a 5 atomes de carbone, un radical alkényle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, ou un radical de formule:
~0 - ~ 3)n ~ ~R3)m ~II) dans laquelle:
n est O ou 1 m est 1, 2 ou 3 . R2 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur en Cl-C3 et R3 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 a 4 atomes de car-bone, un groupe nitro, un radical -CF3 ou un halogene, et leurs sels d'un acide minéral ou organique, tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique.
Le radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 a 12 atomes de carbone est de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, octyle ou nonyle.
lZ,2~79z Le radical cycloalkyle est de preference le radical cyclopentyle ou cyclohexyle.
Le radical de formule ~II) est de preEerence le radical phenyle, benzyle, p-tolyle, dichloro-2',5' phenyle, dichloro-2'4' phenyle, chloro-4' phenyle, nitro-4' phenyle, méthyl-4' benzyle, nitro-4' benzyle, chloro-4' benzyle, dichloro-2',4' benzyle et dichloro-2',5' benzyle.
Selon une forme de realisation preferee la com-position selon l'invention contient un compose de formule (I) dans la~uelle le radical Rl represente un radical mono ou polyhydroxyalkyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical alkenyle ayant de 3 a 6 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle ayant de 3 a 6 atomes de carbone.
I Parmi les composes actifs de formule (I) des compositions selon l'invention on peut en particulier men-tionner les suivants:
1) methyl-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3
2) ethyl-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3
3) isopropyl-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3
4) octyl-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3
5) (hydroxy-2 propyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3
6) (dihydroxy-1,2 propyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3
7) cyclohexyl-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3
8) benzyl-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3
9) (p-chlorophenyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-
10) (2,5 dichlorophenyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 Dans les compositions selon l'invention la concen-tration en composes actifs de formule (I) est generalement comprise entre 0,05 et 10 ~ et de preference entre 0,3 et 3 en poids par rapport au poids total de la composition.
1229~92 Ces compositions peuvent se présenter sous diffé-rentes formes appropriées pour une application topique sur la zone de peau à traiter notamment sous forme d'une lotion, d'une pommade, d'une poudre, d'un lait, d'une crème, d'un gel ou sous forme d'un aérosol.
Les lotions sont des préparations liquides, aqueuses ou hydroalcooliques (notamment de l'éthanol ou de l'isopro-panol) pouvant également contenir certains agents de suspen-sion ou de dispersion tels que des dérivés de la cellulose, de la gélatine et des gommes ainsi que de la glycérine ou du propylène glycol.
Les gels sont des préparations semi-solides prépa-rées par gélification d'une solution ou d'une suspension d'un composé actif de formule (I) à l'aide d'agents gélifiants tels que le "bentone gel" (vendu par la Société N. L
Industries) pour une phase grasse ou l'acide polyacrylique réticulé pour une phase aqueuse tel que celui vendu par la Société GOODRICH sous la marque de commerce "Carbopol", et utilisé sous forme neutralisée.
Selon un mode de réalisation préféré, les compo-sitions selon l'invention se présentent sous forme d'une crème c'est-à-dire sous forme d'une émulsion du type eau-dans-l'huile ou huile-dans-l'eau.
Parmi les différentes huiles susceptibles de cons-tituer la phase huile, on peut utiliser divers produits tels que:
- des huiles animales comme l'huile de cheval, l'huile de porc, la lanoline, - des huiles végétales comme l'huile d'amande douce, l'huile d'avocat, l'huile de ricin, l'huile d'olive, l'huile de pépins de raisin, l'huile d'oeillette, l'huile de colza, l'huile d'arachide, l'huile de mais, l'huile de noisettes, l'huile de jojoba, l'huile de cartame et l'huile de germes de blé.
- des huiles hydrocarbonées comme l'huile de ~29792 paraffine, l'huile de Purcellin, le perhydrosqualène et les solutions de cire microcristalline dans les huiles, - des huiles minérales et notamment des huiles dont le point initial de distillation a pression atmosphé-rique est d'environ 250C et de point final de l'ordre de 410C;
- des huiles de silicone solubles dans les autres huiles.
On peut également utiliser certains produits synthétiques tels que par exemple des esters saturés et notamment le palmitate d'isopropyle, le myristate d'isopro-pyle, de butyle et de cetyle, le stearate d'hexadecyle, le palmitate d'éthyle ainsi que des triglycerides des acides ioctanoIque, decanolque et le ricinoleate de cetyle.
La phase huile des émulsions peut également con-tenir certaines cires et notamment de la cire de carnauba, de la cire d'abeille, de l'ozokérite ou de la cire de can-dellila.
Comme agent emulsionnant on peut utiliser les agents ou melanges d'agents emulsionnants connus tels que ceux presentant un HLB moyen total compris entre 1 et 14 (et en particulier entre 3 et 13) par exemple le melange de stearate de triéthanolamine et d'acide stéarique oxyéthylene l'alcool oleique oxyethylenee a 10 moles d'oxyde d'ethylene et de monostearate de glycerol.
Dans ces emulsions, l'agent emulsionnant est generalement présent en une proportion comprise entre 1 et 12 % par rapport au poids total de la composition.
Ces compositions sous forme de creme peuvent egalement contenir d'autres ingredients tels que des agen-ts conservateurs, des parfums, des colorants, des filtres solaires, des pigments, des humectants, des charges telles que du talc, de la poudre de nylon, d'amidon et de poly-ethylene.
Afin de renforcer l'activite anti-acné des composés actifs de formule (I) il est possible d'utiliser selon l'invention certains antibiotiques tels que des tetracyclines comme par exemple la chlortétracycline ou l'oxytétracycline ou des macrolides comme par exemple l'érythromycine, des aminosides cornme par exemple la néo-mycine, des sulfamides (sulfanylamides), des synergistines, des A.B polypeptidiques ou du chloramphénicol.
Le traitement de l'acné à l'aide des compositions selon l'invention consiste à appliquer deux ou trois fois par jour une quantité suffisante sur les zones de la peau à
traiter et ceci pendant une période de temps pouvant être comprise entre 1 et 6 semaines.
' Les composés actifs de formule (I) sont pour certains connus; il s'agit notamment des composés dans les-quels le radical Rl représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou un radical de formule (II).
Les composés, dans lesquels le radical Rl repré-sente un radical mono ou polyhydroxyalkyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical alkényle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, sont nouveaux. Ces composés peuvent etre obtenus selon le schéma reactionnel (I) suivant:
SCHEMA I
COOH COCl CONHR
1 2 ~ Cl (1) (2) (3) ~2;~9792 1) KSH_ ~ ~ ONE-IRl > ~ ~ - R
2) CH3C02H ~ H N S
(4) (I) Les composes dans lesquels le radical Rl est un radical mono ou polyhydroxyalkyle sont de preference obtenus selon la schema reactionnel suivant:
SCHEMA II
~ ~ON - CH2CHOH-R
(5) ~N ~ S /
La methode genérale de preparation des composes actifs de formule (I) consiste dans un premier temps à pre-parer un chloro-2 nicotinamide (3) en faisant reagir un excès d'une amine (RlNH2) sur le chlorure d'acide de l'acide chloro-2 nicotinique (2) en solution dans le di-chloro-1,2 ethane, eventuellement en presence d'eau.
Les mercapto-2 nicotinamides (4) sont prepares par reaction du sulfhydrate de potassium sur les chloro-2 nicotinamides (3) solubilises dans le methyl ou l'éthyl cellosolve. Après concentration du milieu reactionnel le residu est repris à l'eau et le mercapto-2 nicotinamide (4) est precipite par addition d'acide acetique jusqu'à
l'obtention d'un pH d'environ 4, puis purifié par cristal-lisation dans un solvant approprié.
Les isothiazolo-(5,4b) pyridine ones-3 sont alors obtenus par oxydation des mercapto-2 nicotinamides (4) à
l'aide de métapériodate de sodium fixé sur alumine acide, ce réactif oxydant étant décrit par Kwang Ting Liu & Yung Chien Tong, J. Org. Chem 1978, 43 p. 2717.
A l'aide de ce réactif il est possible d'obtenir de façon sélective les isothiazolo-(5,4b) pyridine ones-3.
La réaction d'oxydation au métapériodate est réalisée à la température ordinaire en ajoutant en une seule fois un équivalent de réactif oxydant fixé sur alumine à une solution alcoolique de mercapto-2 nicotinamide (4).
La réaction est très rapide (quelques minutes) puis le mélange réactionnel est filtré, l'alumine est lavée à l'éthanol et le filtrat est concentré sous pression réduite pour conduire au produit attendu qui est purifié
sur une colonne de chromatographie de gel de silice en vue d'éliminer l'iode qui se libère au cours de la réaction.
Les composés actifs de formule (I) dans lesquels le radical Rl représente un radical mono ou polyhydroxy-alkyle (5) sont préparés a partir de l'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 (ou hydroxy-3 isothiazolo-(5,4b) pyridine) en la faisant réagir sur un époxyde comme représenté selon le schéma (II).
En vue d'illustrer la présente invention on va maintenant donner sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de préparation des composés actifs ainsi que des compositions anti-acnéiques selon l'invention.
EXEMPLE I - Pré aration des isothiazolo-(5 4b) Pyridine P
ones-3 selon le schéma réactionnel I.
1) Préparation du chlorure d'acide de ~'acide chloro-2 nicotinique-l (2) A 17,2 g d'acide chloro-2 nicotinique (1) .
~2979Z
(0,11 mole), agité a la temperature ordinaire et a l'abri de l'humidite de l'air, on ajoute 70 cm3 de chlorure de thionyle pur. On porte ensuite le melange reactionnel a la temperature d'ebulli-tion du chlorure de thionyle que l'on maintient jusqu'a l'obtention d'un milieu homogène (1 heure 30 environ est nécessaire). Le chlorure de thio-nyle est alors déplacé par distillation sous pression réduite. Le chlorhydrate du chlorure d'acide cristallise ensuite à la temperature ordinaire en un rendement quanti-tatif.
2) Préparation des chloro-2 nicotinamides de formule-~CONHRl ~ N ~ Cl (3) A une solution de chlorhydrate du chlorured'acide obtenu selon l'exemple 1 dans le dichloro-1,2 éthane, refroidi à 0C, on ajoute goutte à goutte sous agi-tation un excès d'amine (RlNH2), soit en solution aqueuse,soit en solution dans le dichloro-1,2 éthane. Après la fin de l'addition, on abandonne le milieu réactionnel 2 heures à la température ordinaire puis la phase organique est décantée, lavée avec le minimum d'eau glacée et séchée sur sulfate du sodium. Après concentration sous pression réduite le résidu est recristallisé dans un solvant appro-prié. Lorsque l'amine est ajoutée en solution aqueuse, la phase aqueuse de décantation est concentrée à sec et le précipité obtçnu est repris par du toluène en ce qui permet d'isoler une partie de l'amide légèrement soluble dans l'eau.
Les chloro-2 nicotinamides de formule (3) obtenus selon ce procédé sont rassemblés dans le tableau 1 suivant:
1~9792 0\o o~ n ~ ~~ ~ ~r ~D ~ ~ ~ ~ ~r ~r Lr~ r o o ~1 ~ ~ ~ O O
o o ~ ~ ~ L~ r~
o o ~ a~ D ~ L~ n . ~ ~ ~ ~ ~ ~ L~ ~ o ~r [~
~O ~ ~ ~ ~ ~ O Lr) 1-- CO ~ ~ ~ ~r ~ o ~ ~ 1-r~ oo ~ ~ Lr) ~ a~ ~D L~ Lf~ 1 LO
o ~ ~ ~ o o~ n ~ ~ Lr~ ~ o c;~ o r ~ ~o o ~ ~~ ~ I~ ~ O
Lr)L~ n ~ n~ ~r c~ nl ~ 8 î
o ~D ~ O O ~r~ ~ L~ o ~O L~ L~ O O 1-- 0 ~ o~
8 ~
$
o o o o ~ ~
O ~ O n~ O ~ O
~+ ~+ ~+ ~ ~
~ n ~ Y ~I ~
O I a) ra a) ~:
~ ~ii N
U~ ~ N
o n~ ~q U ~ o L~ O
~2;2~3792 3) Préparation des mercapto-2 nicotinamides de formule:
~ CONHRl ~ N ~ SH
(4) A une solution d'un chloro-2 nicotinami.de (0,05 mole) tel qu'obtenu sous 2) ci-dessus dans le mé-thyl ou l'ethyl cellosolve, on ajoute à la température ordinaire et sous agitation, une ~olution prealablement preparee de sulfhydrate de potassium. Cette solution est obtenue en faisant passer sous agitation et en refroidissant a O~C un courant d'hydrogene sulfure dans une solution de 0,11 mole de potasse dans 50 cm3 de methyl cellosolve jusqu'a ce qu'elle ne donne plus de coloration a la phenolphtaleine.
Le melange ainsi obtenu est porte 4 heures a 125C puis concentre sous pression reduite. Le residu est agite dans 400 cm3 d'eau puis acidifie par l'acide acetique jusqu'a pH d'environ 4. Le mercapto-2 nicotinamide attendu precipite, puis est essor~ et seche.
Les mercapto-2 nicotinamides de formule (4) obtenus selon ce procede sont rassembles dans le tableau 2 suivant:
~9792 0\~ r~ ~o ~ Ln ~ rn ~ o ,~ Ln ~D r~ O
O O O~ ~I` 1-- ~ \D
t~ ~ r~ 1r-l r-l rl r~ r-l r-l r-l r-l ~ Ln In Ln1--C~ 1` ~ r~ 1-- Ln O 1` ~r o~ r~ r~ r Ln ~ co o ~r Ln Ln ;n ~r ~r o o ,~
V~ r~ r~ r~ r~r~ r~ r~ r~ r~ r~ r~ r~ r~ r~
Z ~ c~-n ~o ~o ~ ~ Ln~
,~ l--~Ln ~ ,~ o ~ ~ c~
~ ~ ~ Nri O o~ O ~ Ln Ci~ o O O
0\~ r~ [~ 1` Ln O ~ r~ ~ ~ ~ a~ oo ~ ~D ~ O ~ ~ Ln ~ ~ ~ O O ~ ~
~r ~ ~ m Ln Ln Ln Ln r~ ~
c~ ~
~ r~
~ - o rl ~ ~) 1- 1 C ) ~ rl r~ rJ
m O ~ -rl rl rl > -rl i~ O1~ 0 o~
~Dr~ O 1~ r~ ~ 1~
N N r~lr~l ~1 r~l ao\o ~ o ~ O
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rl .IJ X
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$ m x ~ ~ O
~ Ln C~ ~ OD ~ ~ O rd O ~ a r~ $ ~ \ / O I ~ ~ ~ ~
; $ C~ $/ ~ Y $~ X
~O I
a) O 1~1) N Itl) ~) ~ N ~ N
~O ~ ~ a) R C) ~a ~ ~ R R
O O ,~
J ` ~ o ~ rl U~ ~ rl rl c,~ _ _ _ _ _ _ .~ _ _ _ _ ~22~79Z
4) Préparation des isothiazolo-15,4b) pyridine ones-3 de formule:
[~,~/N - R
( I ) A une solution agitée de mercapto-2 nicotinamide, obtenue selon l'exemple 3 dans l'éthanol ou le méthanol à
la température ordinaire, on ajoute en une fois un équiva-lent de métapériodate de sodium fixé sur alumine. (ce réactif est préparé par la méthode de Kwang Ting Liu & Yung Chien Tong, J. Org. Chem, 1978 43 p. 2717). La disparition Idu mercapto-2 nicotinamide, en général tres rapide, est suivie par chromatographie sur couche mince. Le mélange réactionnel est filtré, l'alumine est lavée au methanol puis le filtrat est concentre sous pression réduite. Le residu obtenu est solubilise dans le minimum de chloroforme et la solution chloroformique deposee sur une colonne de chromatographie de gel de silice pour eliminer l'iode libere au cours de la reaction. Les isothiazolo-(5,4b) pyridine ones-3 sont alors recristallisees dans un solvant approprié puis essorés et sechés. Les composés actifs de formule lI) obtenus selon ce procédé sont rassemblés dans le tableau 3 suivant:
~229792 ~ t~i ~ CO 0 In ~ t~ o ~ ~ ~o 0\o t~ t~lt~ n ~ t~ r t~l o t~ ~r t~ co tS~ D ~ t~l t.~ tY~ t') t`~) tr7 N t`J O O
Ln co ~r ~r t~l ~D ~ cr Lr) t~ ~D t~ ~D u ) ~ o tn o\o to t~ .n ~D ~r ~r ~ u~ ~ ~1 ~) ~D ~D t~ ~ N
U~ r ~r o o ~ t~ ~ ~ o O
a Z ~r t~J1` co ~ t.~ t~ ~r t.~ t~ ~D o o~ ~ tY) tX~ ~
o ~ C~~r t~ ~ t~ D o ~ ,I t~ O ~ O
t~ t~~ ~r IJl ~ ~ r` ~D Lr) ~r ~r ~ t.~l ~ t~l \tl) tt~
0\o m ~ ~ ~~D co u~ r ~r ~r o~
.
r~ -tO h O E~ O
h \
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O ,1,1 ~_) .1~ __ _ EXEMPLE II - Préparation des isothiazolo-(5,4b) pyridine ones-3 selon le schema réactionnel II.
1) Préparation de l'hydroxy-3 isothizaolo-(5,4b) pyridine.
A une solution agitée a la température ordinaire, de 3 g de mercapto-2 nicotinamide dans 75 cm3 d'acide acé-tique on ajoute goutte a goutte 7,3 cm3 d'eau oxygenee a 30 volumes. Le milieu reactionnel devient progressivement homogène. Après une heure de mise en reaction on ne detecte plus dans le milieu reactionnel de mercapto-2 nicotinamide.
Le melange est alors concentré sous pression réduite et le solide obtenu est recristallisé dans le methanol. L'hydroxy-3 isothiazolo-(5,4b) pyridine (2,7 g) se presente sous Eorme Id'aiguilles jaunes dont le point de ~usion est de 220C.
Analyse: C6H4N2OS
Calc: C 47,36 H 2,65 N 18,41 S 21,07 Tr: 47,42 2,83 18,66 21,25 2) Préparation de (hydroxy-2 propyl)-2 isothia-zolo-(5,4b) pyridine one-3 (composé n 5) On abandonne à la température ordinaire, sous agitation et à l'abri de l'humidité de l'air, un melange - constitue de 1 g d'hydroxy-3 isothiazolo-(5,4b) pyridine dans 10 cm3 d'oxyde de propylene en presence de-deux gouttes de diaza-1,5 bicyclo ~.4.0~7 undécene-5 (D.B.U). Apres 10 jours l'exces d'oxyde de propylene est déplacé sous pression réduite. ~e résidu obtenu est solubilisé dans du chloro-forme et depose sur une colonne de gel de silice. Le com-' pose attendu est alors elue a l'acetate d'ethyle puis cris-~ tallise dans ce solvant avec un rendement de 30 ~. Il se presente sous forme de cristaux blancs de point de fusion de 112C.
Analyse C9H10N22S
Calc: C 51,41 H 4,79 N 13,32 S 15,25 Tr: 51,46 4,92 13,51 15,31 1~2979~
3) Preparation du (dihydroxy-1,2 proEyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 (compose n 6).
On porte a la temperature d'ebullition du tetra-hydrofuranne un melange de 1 g d'hydroxy-3 isothiazolo-(5,4b) pyridine (6,6.10 3 mole), de 1 cm3 de glycidol et de 2 gouttes de D.B.U pendant 42 heures. Le melange reaction-nel est ensuite concentre, repris par le minimum de chloro-forme et la solution obtenue deposee sur une colonne de gel de silice. Le compose attendu est elue a l'acetone puis recristallise dans ce solvant. Il se presente sous forme d'une poudre blanche, obtenue avec un rendement de 67 ~ et présente un point de fusion de 125C.
Analyse: CgHloN2O3S
Calc: C 47,78 H 4,46 N 12,28 S 14,17 Tr: 47,49 4,76 12,36 14,14 EXEMPLES DE COMPOSITIONS ANTI-ACNEIQUES
EXEMPLE A
On prepare selon l'invention un lait anti-acne en procedant au melange des ingredients suivants:
- Methyl-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3......................................... 0,5 g - Acide polyacrylique reticule vendu sous la denomination commerciale de Carbopol 934*. 0,375 g - Ester isopropylique des acides gras de lanoline........................................ 1 g - Lanoline oxyethylenee......................... 2,5 g - Alcool cetylstearylique oxyethylene............. 3 g - Alcoylamide substitue.......................... 20 g - p-hydroxybenzoate de methyle.................. 0,1 g - p-hydroxybenzoate de propyle.................. 0,1 g - Eau q.s.p..................................... l00 g Dans cet exemple le compose actif peut être avan-tageusement remplace par 2 g d'ethyl-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3.
*(marque de commerce) ~;~29792 EXEMPLE B
On prepare selon l'invention un lait anti-acne en procedant au mélange des ingredients suivants:
- Isopropyl-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3............................................. 1 g - Acide polyacrylique reticule vendu sous la denomination commerciale de Carbopol 934. 0,375 g - Ester isopropylique des acides gras de lanoline.......................................... 1 g - Lanoline oxyethylenee........................... 2,5 g - Alcool cetylstearylique oxyethylene............... 3 g - Alcoylamide substitue............................ 20 g - Butylhydroxytoluène............................. 0,5 g - Eau q.s.p....................................... l00 g EXEMPLE C
On prepare selon l'invention un gel anti-acne en procedant au mélange des ingredients suivants:
- Isopropyl-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3............................................. 1 g - Resine carboxyvinylique......................... 1,5 g - Tetracemate disodique.......................... 0,05 g - Propylène glycol.................................. 5 g - Eau distillee q.s.p............................. 100 g Dans cet exemple le compose actif peut être avantageusement remplace par 0,5 g de methyl-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3.
EXEMPLE D
On prépare selon l'invention une crème anti-acne en procedant au melange des ingredients suivants:
- Methyl-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3............................................. 1 g - Alcool cetylstearylique oxyethylene............... 9 g - Acide stearique................................... 1 g - Myristate d'isopropyle............................ 5 g *5marque de commerce) A
l.~Z~79Z
- Stéarate de diéthylène glycol................... 10 g - Butylhydroxytoluene............................. 1 g - Eau q.s.p....................................... 100 g Dans cet exemple le composé actif peut être avantageusement remplacé par 3 g de benzyl-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3.
EXEMPLE E
On prépare selon l'invention une lotion anti-acne en procedant au melange des ingredients suivants:
- Methyl-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3....................................... 0,5 g - Ethanol à 95............................... ........... 60 g - Eau q.s.p................................... .......... 100 g EXEMPLE F
On prepare selon l'invention une lotion anti-acne en procedant au melange des ingredients suivants:
- Isopropyl-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3............................................. 2 g - Propylène glycol................................. 30 g - Ethanol à 95 q.s.p............................. 100 g EXEMPLE G
On prepare selon l'invention une lotion anti-acne en procedant au melange des ingredients suivants:
- Methyl-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3............................................. 1 g - Propylène glycol 400............................. 10 g - Butylhydroxytoluène............................. 0,5 g - Ethanol q.s.p........... ---------! - 100 g
1229~92 Ces compositions peuvent se présenter sous diffé-rentes formes appropriées pour une application topique sur la zone de peau à traiter notamment sous forme d'une lotion, d'une pommade, d'une poudre, d'un lait, d'une crème, d'un gel ou sous forme d'un aérosol.
Les lotions sont des préparations liquides, aqueuses ou hydroalcooliques (notamment de l'éthanol ou de l'isopro-panol) pouvant également contenir certains agents de suspen-sion ou de dispersion tels que des dérivés de la cellulose, de la gélatine et des gommes ainsi que de la glycérine ou du propylène glycol.
Les gels sont des préparations semi-solides prépa-rées par gélification d'une solution ou d'une suspension d'un composé actif de formule (I) à l'aide d'agents gélifiants tels que le "bentone gel" (vendu par la Société N. L
Industries) pour une phase grasse ou l'acide polyacrylique réticulé pour une phase aqueuse tel que celui vendu par la Société GOODRICH sous la marque de commerce "Carbopol", et utilisé sous forme neutralisée.
Selon un mode de réalisation préféré, les compo-sitions selon l'invention se présentent sous forme d'une crème c'est-à-dire sous forme d'une émulsion du type eau-dans-l'huile ou huile-dans-l'eau.
Parmi les différentes huiles susceptibles de cons-tituer la phase huile, on peut utiliser divers produits tels que:
- des huiles animales comme l'huile de cheval, l'huile de porc, la lanoline, - des huiles végétales comme l'huile d'amande douce, l'huile d'avocat, l'huile de ricin, l'huile d'olive, l'huile de pépins de raisin, l'huile d'oeillette, l'huile de colza, l'huile d'arachide, l'huile de mais, l'huile de noisettes, l'huile de jojoba, l'huile de cartame et l'huile de germes de blé.
- des huiles hydrocarbonées comme l'huile de ~29792 paraffine, l'huile de Purcellin, le perhydrosqualène et les solutions de cire microcristalline dans les huiles, - des huiles minérales et notamment des huiles dont le point initial de distillation a pression atmosphé-rique est d'environ 250C et de point final de l'ordre de 410C;
- des huiles de silicone solubles dans les autres huiles.
On peut également utiliser certains produits synthétiques tels que par exemple des esters saturés et notamment le palmitate d'isopropyle, le myristate d'isopro-pyle, de butyle et de cetyle, le stearate d'hexadecyle, le palmitate d'éthyle ainsi que des triglycerides des acides ioctanoIque, decanolque et le ricinoleate de cetyle.
La phase huile des émulsions peut également con-tenir certaines cires et notamment de la cire de carnauba, de la cire d'abeille, de l'ozokérite ou de la cire de can-dellila.
Comme agent emulsionnant on peut utiliser les agents ou melanges d'agents emulsionnants connus tels que ceux presentant un HLB moyen total compris entre 1 et 14 (et en particulier entre 3 et 13) par exemple le melange de stearate de triéthanolamine et d'acide stéarique oxyéthylene l'alcool oleique oxyethylenee a 10 moles d'oxyde d'ethylene et de monostearate de glycerol.
Dans ces emulsions, l'agent emulsionnant est generalement présent en une proportion comprise entre 1 et 12 % par rapport au poids total de la composition.
Ces compositions sous forme de creme peuvent egalement contenir d'autres ingredients tels que des agen-ts conservateurs, des parfums, des colorants, des filtres solaires, des pigments, des humectants, des charges telles que du talc, de la poudre de nylon, d'amidon et de poly-ethylene.
Afin de renforcer l'activite anti-acné des composés actifs de formule (I) il est possible d'utiliser selon l'invention certains antibiotiques tels que des tetracyclines comme par exemple la chlortétracycline ou l'oxytétracycline ou des macrolides comme par exemple l'érythromycine, des aminosides cornme par exemple la néo-mycine, des sulfamides (sulfanylamides), des synergistines, des A.B polypeptidiques ou du chloramphénicol.
Le traitement de l'acné à l'aide des compositions selon l'invention consiste à appliquer deux ou trois fois par jour une quantité suffisante sur les zones de la peau à
traiter et ceci pendant une période de temps pouvant être comprise entre 1 et 6 semaines.
' Les composés actifs de formule (I) sont pour certains connus; il s'agit notamment des composés dans les-quels le radical Rl représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou un radical de formule (II).
Les composés, dans lesquels le radical Rl repré-sente un radical mono ou polyhydroxyalkyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical alkényle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, sont nouveaux. Ces composés peuvent etre obtenus selon le schéma reactionnel (I) suivant:
SCHEMA I
COOH COCl CONHR
1 2 ~ Cl (1) (2) (3) ~2;~9792 1) KSH_ ~ ~ ONE-IRl > ~ ~ - R
2) CH3C02H ~ H N S
(4) (I) Les composes dans lesquels le radical Rl est un radical mono ou polyhydroxyalkyle sont de preference obtenus selon la schema reactionnel suivant:
SCHEMA II
~ ~ON - CH2CHOH-R
(5) ~N ~ S /
La methode genérale de preparation des composes actifs de formule (I) consiste dans un premier temps à pre-parer un chloro-2 nicotinamide (3) en faisant reagir un excès d'une amine (RlNH2) sur le chlorure d'acide de l'acide chloro-2 nicotinique (2) en solution dans le di-chloro-1,2 ethane, eventuellement en presence d'eau.
Les mercapto-2 nicotinamides (4) sont prepares par reaction du sulfhydrate de potassium sur les chloro-2 nicotinamides (3) solubilises dans le methyl ou l'éthyl cellosolve. Après concentration du milieu reactionnel le residu est repris à l'eau et le mercapto-2 nicotinamide (4) est precipite par addition d'acide acetique jusqu'à
l'obtention d'un pH d'environ 4, puis purifié par cristal-lisation dans un solvant approprié.
Les isothiazolo-(5,4b) pyridine ones-3 sont alors obtenus par oxydation des mercapto-2 nicotinamides (4) à
l'aide de métapériodate de sodium fixé sur alumine acide, ce réactif oxydant étant décrit par Kwang Ting Liu & Yung Chien Tong, J. Org. Chem 1978, 43 p. 2717.
A l'aide de ce réactif il est possible d'obtenir de façon sélective les isothiazolo-(5,4b) pyridine ones-3.
La réaction d'oxydation au métapériodate est réalisée à la température ordinaire en ajoutant en une seule fois un équivalent de réactif oxydant fixé sur alumine à une solution alcoolique de mercapto-2 nicotinamide (4).
La réaction est très rapide (quelques minutes) puis le mélange réactionnel est filtré, l'alumine est lavée à l'éthanol et le filtrat est concentré sous pression réduite pour conduire au produit attendu qui est purifié
sur une colonne de chromatographie de gel de silice en vue d'éliminer l'iode qui se libère au cours de la réaction.
Les composés actifs de formule (I) dans lesquels le radical Rl représente un radical mono ou polyhydroxy-alkyle (5) sont préparés a partir de l'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 (ou hydroxy-3 isothiazolo-(5,4b) pyridine) en la faisant réagir sur un époxyde comme représenté selon le schéma (II).
En vue d'illustrer la présente invention on va maintenant donner sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de préparation des composés actifs ainsi que des compositions anti-acnéiques selon l'invention.
EXEMPLE I - Pré aration des isothiazolo-(5 4b) Pyridine P
ones-3 selon le schéma réactionnel I.
1) Préparation du chlorure d'acide de ~'acide chloro-2 nicotinique-l (2) A 17,2 g d'acide chloro-2 nicotinique (1) .
~2979Z
(0,11 mole), agité a la temperature ordinaire et a l'abri de l'humidite de l'air, on ajoute 70 cm3 de chlorure de thionyle pur. On porte ensuite le melange reactionnel a la temperature d'ebulli-tion du chlorure de thionyle que l'on maintient jusqu'a l'obtention d'un milieu homogène (1 heure 30 environ est nécessaire). Le chlorure de thio-nyle est alors déplacé par distillation sous pression réduite. Le chlorhydrate du chlorure d'acide cristallise ensuite à la temperature ordinaire en un rendement quanti-tatif.
2) Préparation des chloro-2 nicotinamides de formule-~CONHRl ~ N ~ Cl (3) A une solution de chlorhydrate du chlorured'acide obtenu selon l'exemple 1 dans le dichloro-1,2 éthane, refroidi à 0C, on ajoute goutte à goutte sous agi-tation un excès d'amine (RlNH2), soit en solution aqueuse,soit en solution dans le dichloro-1,2 éthane. Après la fin de l'addition, on abandonne le milieu réactionnel 2 heures à la température ordinaire puis la phase organique est décantée, lavée avec le minimum d'eau glacée et séchée sur sulfate du sodium. Après concentration sous pression réduite le résidu est recristallisé dans un solvant appro-prié. Lorsque l'amine est ajoutée en solution aqueuse, la phase aqueuse de décantation est concentrée à sec et le précipité obtçnu est repris par du toluène en ce qui permet d'isoler une partie de l'amide légèrement soluble dans l'eau.
Les chloro-2 nicotinamides de formule (3) obtenus selon ce procédé sont rassemblés dans le tableau 1 suivant:
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~2;2~3792 3) Préparation des mercapto-2 nicotinamides de formule:
~ CONHRl ~ N ~ SH
(4) A une solution d'un chloro-2 nicotinami.de (0,05 mole) tel qu'obtenu sous 2) ci-dessus dans le mé-thyl ou l'ethyl cellosolve, on ajoute à la température ordinaire et sous agitation, une ~olution prealablement preparee de sulfhydrate de potassium. Cette solution est obtenue en faisant passer sous agitation et en refroidissant a O~C un courant d'hydrogene sulfure dans une solution de 0,11 mole de potasse dans 50 cm3 de methyl cellosolve jusqu'a ce qu'elle ne donne plus de coloration a la phenolphtaleine.
Le melange ainsi obtenu est porte 4 heures a 125C puis concentre sous pression reduite. Le residu est agite dans 400 cm3 d'eau puis acidifie par l'acide acetique jusqu'a pH d'environ 4. Le mercapto-2 nicotinamide attendu precipite, puis est essor~ et seche.
Les mercapto-2 nicotinamides de formule (4) obtenus selon ce procede sont rassembles dans le tableau 2 suivant:
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4) Préparation des isothiazolo-15,4b) pyridine ones-3 de formule:
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( I ) A une solution agitée de mercapto-2 nicotinamide, obtenue selon l'exemple 3 dans l'éthanol ou le méthanol à
la température ordinaire, on ajoute en une fois un équiva-lent de métapériodate de sodium fixé sur alumine. (ce réactif est préparé par la méthode de Kwang Ting Liu & Yung Chien Tong, J. Org. Chem, 1978 43 p. 2717). La disparition Idu mercapto-2 nicotinamide, en général tres rapide, est suivie par chromatographie sur couche mince. Le mélange réactionnel est filtré, l'alumine est lavée au methanol puis le filtrat est concentre sous pression réduite. Le residu obtenu est solubilise dans le minimum de chloroforme et la solution chloroformique deposee sur une colonne de chromatographie de gel de silice pour eliminer l'iode libere au cours de la reaction. Les isothiazolo-(5,4b) pyridine ones-3 sont alors recristallisees dans un solvant approprié puis essorés et sechés. Les composés actifs de formule lI) obtenus selon ce procédé sont rassemblés dans le tableau 3 suivant:
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'~i y '~ y s r~
~ ~ o rd ~ l~ s U~ ~ N ~) ~li C \~
O o ~ o ,~ .q r~ O
O ,1,1 ~_) .1~ __ _ EXEMPLE II - Préparation des isothiazolo-(5,4b) pyridine ones-3 selon le schema réactionnel II.
1) Préparation de l'hydroxy-3 isothizaolo-(5,4b) pyridine.
A une solution agitée a la température ordinaire, de 3 g de mercapto-2 nicotinamide dans 75 cm3 d'acide acé-tique on ajoute goutte a goutte 7,3 cm3 d'eau oxygenee a 30 volumes. Le milieu reactionnel devient progressivement homogène. Après une heure de mise en reaction on ne detecte plus dans le milieu reactionnel de mercapto-2 nicotinamide.
Le melange est alors concentré sous pression réduite et le solide obtenu est recristallisé dans le methanol. L'hydroxy-3 isothiazolo-(5,4b) pyridine (2,7 g) se presente sous Eorme Id'aiguilles jaunes dont le point de ~usion est de 220C.
Analyse: C6H4N2OS
Calc: C 47,36 H 2,65 N 18,41 S 21,07 Tr: 47,42 2,83 18,66 21,25 2) Préparation de (hydroxy-2 propyl)-2 isothia-zolo-(5,4b) pyridine one-3 (composé n 5) On abandonne à la température ordinaire, sous agitation et à l'abri de l'humidité de l'air, un melange - constitue de 1 g d'hydroxy-3 isothiazolo-(5,4b) pyridine dans 10 cm3 d'oxyde de propylene en presence de-deux gouttes de diaza-1,5 bicyclo ~.4.0~7 undécene-5 (D.B.U). Apres 10 jours l'exces d'oxyde de propylene est déplacé sous pression réduite. ~e résidu obtenu est solubilisé dans du chloro-forme et depose sur une colonne de gel de silice. Le com-' pose attendu est alors elue a l'acetate d'ethyle puis cris-~ tallise dans ce solvant avec un rendement de 30 ~. Il se presente sous forme de cristaux blancs de point de fusion de 112C.
Analyse C9H10N22S
Calc: C 51,41 H 4,79 N 13,32 S 15,25 Tr: 51,46 4,92 13,51 15,31 1~2979~
3) Preparation du (dihydroxy-1,2 proEyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 (compose n 6).
On porte a la temperature d'ebullition du tetra-hydrofuranne un melange de 1 g d'hydroxy-3 isothiazolo-(5,4b) pyridine (6,6.10 3 mole), de 1 cm3 de glycidol et de 2 gouttes de D.B.U pendant 42 heures. Le melange reaction-nel est ensuite concentre, repris par le minimum de chloro-forme et la solution obtenue deposee sur une colonne de gel de silice. Le compose attendu est elue a l'acetone puis recristallise dans ce solvant. Il se presente sous forme d'une poudre blanche, obtenue avec un rendement de 67 ~ et présente un point de fusion de 125C.
Analyse: CgHloN2O3S
Calc: C 47,78 H 4,46 N 12,28 S 14,17 Tr: 47,49 4,76 12,36 14,14 EXEMPLES DE COMPOSITIONS ANTI-ACNEIQUES
EXEMPLE A
On prepare selon l'invention un lait anti-acne en procedant au melange des ingredients suivants:
- Methyl-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3......................................... 0,5 g - Acide polyacrylique reticule vendu sous la denomination commerciale de Carbopol 934*. 0,375 g - Ester isopropylique des acides gras de lanoline........................................ 1 g - Lanoline oxyethylenee......................... 2,5 g - Alcool cetylstearylique oxyethylene............. 3 g - Alcoylamide substitue.......................... 20 g - p-hydroxybenzoate de methyle.................. 0,1 g - p-hydroxybenzoate de propyle.................. 0,1 g - Eau q.s.p..................................... l00 g Dans cet exemple le compose actif peut être avan-tageusement remplace par 2 g d'ethyl-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3.
*(marque de commerce) ~;~29792 EXEMPLE B
On prepare selon l'invention un lait anti-acne en procedant au mélange des ingredients suivants:
- Isopropyl-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3............................................. 1 g - Acide polyacrylique reticule vendu sous la denomination commerciale de Carbopol 934. 0,375 g - Ester isopropylique des acides gras de lanoline.......................................... 1 g - Lanoline oxyethylenee........................... 2,5 g - Alcool cetylstearylique oxyethylene............... 3 g - Alcoylamide substitue............................ 20 g - Butylhydroxytoluène............................. 0,5 g - Eau q.s.p....................................... l00 g EXEMPLE C
On prepare selon l'invention un gel anti-acne en procedant au mélange des ingredients suivants:
- Isopropyl-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3............................................. 1 g - Resine carboxyvinylique......................... 1,5 g - Tetracemate disodique.......................... 0,05 g - Propylène glycol.................................. 5 g - Eau distillee q.s.p............................. 100 g Dans cet exemple le compose actif peut être avantageusement remplace par 0,5 g de methyl-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3.
EXEMPLE D
On prépare selon l'invention une crème anti-acne en procedant au melange des ingredients suivants:
- Methyl-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3............................................. 1 g - Alcool cetylstearylique oxyethylene............... 9 g - Acide stearique................................... 1 g - Myristate d'isopropyle............................ 5 g *5marque de commerce) A
l.~Z~79Z
- Stéarate de diéthylène glycol................... 10 g - Butylhydroxytoluene............................. 1 g - Eau q.s.p....................................... 100 g Dans cet exemple le composé actif peut être avantageusement remplacé par 3 g de benzyl-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3.
EXEMPLE E
On prépare selon l'invention une lotion anti-acne en procedant au melange des ingredients suivants:
- Methyl-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3....................................... 0,5 g - Ethanol à 95............................... ........... 60 g - Eau q.s.p................................... .......... 100 g EXEMPLE F
On prepare selon l'invention une lotion anti-acne en procedant au melange des ingredients suivants:
- Isopropyl-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3............................................. 2 g - Propylène glycol................................. 30 g - Ethanol à 95 q.s.p............................. 100 g EXEMPLE G
On prepare selon l'invention une lotion anti-acne en procedant au melange des ingredients suivants:
- Methyl-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3............................................. 1 g - Propylène glycol 400............................. 10 g - Butylhydroxytoluène............................. 0,5 g - Ethanol q.s.p........... ---------! - 100 g
Claims (10)
1. Composition anti-acnéique, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un véhicule exclusivement destiné à une application topique, au moins un composé
actif correspondant à la formule générale suivante:
(I) dans laquelle:
R1 est un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, ou un radical de formule (II):
(II) dans laquelle;
n est 0 ou 1 m est 1, 2 ou 3 R2 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur en C1-C3 et R3 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe nitro, un radical -CF3 ou un halogène;
et leurs sels d'un acide minéral ou organique.
actif correspondant à la formule générale suivante:
(I) dans laquelle:
R1 est un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, ou un radical de formule (II):
(II) dans laquelle;
n est 0 ou 1 m est 1, 2 ou 3 R2 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur en C1-C3 et R3 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe nitro, un radical -CF3 ou un halogène;
et leurs sels d'un acide minéral ou organique.
2. Composition selon la revendication 1, caracté-risée par le fait que les sels sont des sels d'acide chlorhydrique ou bromhydrique.
3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée par le fait que le composé actif de formule (I) est chosi dans le groupe constitué par:
1) méthyl-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 2) éthyl-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 3) isopropyl-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 4) octyl-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 5) benzyl-2 isothiazolo- (5,4b) pyridine one-3 6) (p-chlorophényl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 7) (2,5-dichlorophényl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3.
1) méthyl-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 2) éthyl-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 3) isopropyl-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 4) octyl-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 5) benzyl-2 isothiazolo- (5,4b) pyridine one-3 6) (p-chlorophényl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 7) (2,5-dichlorophényl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3.
4. Composition selon la revendication 1, caracté-risée par le fait que le composé actif de formule (I) est présent à une concentration comprise entre 0,05 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition.
5. Composition selon la revendication 4, caracté-risée par le fait que le composé actif de formule (I) est présent à une concentration comprise entre 0,3 et 3% en poids par rapport au poids total de la composition.
6. Composition selon la revendication 1, caracté-risée par le fait que le véhicule est une solution alcoolique ou hydroalcoolique d'un alcool.
7. Composition selon la revendication 6, caracté-risée par le fait que le véhicule est une solution alcoolique ou hydroalcoolique de l'éthanol ou de l'isopropanol.
8. Composition selon la revendication 1, caracté-risée par le fait que le véhicule est une émulsion du type eau-dans-l'huile ou huile-dans-l'eau.
9. Composition selon la revendication 1, caracté-risée par le fait qu'elle contient en outre des ingrédients choisis dans le groupe constitué par les agents conserva-teurs, les parfums, les colorants, les filtres solaires, les pigments, les humectants et les charges choisies dans le groupe constitué par le talc, la poudre de nylon, l'amidon et le polyéthylène.
10. Composition selon la revendication 1 ou 9, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre des antibiotiques choisis dans le groupe constitué par la chlortétracycline, l'oxytétracycline, l'érythromycine et la néomycine; des sulfamides, des synergistines, des A.B
polypeptidiques ou du chloramphénicol.
polypeptidiques ou du chloramphénicol.
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Applications Claiming Priority (2)
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