CA1206152A

CA1206152A - Derives n-carbamoyl d'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 et leur procede de preparation

Info

Publication number: CA1206152A
Application number: CA000425997A
Authority: CA
Inventors: Jean Maignan; Braham Shroot
Original assignee: LOreal SA; Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma
Current assignee: LOreal SA; Galderma Research and Development SNC
Priority date: 1982-04-16
Filing date: 1983-04-15
Publication date: 1986-06-17
Also published as: JPS58201789A; GB2118554A; GB2118554B; JPH0468318B2; CH656132A5; DE3313778A1; FR2530637B1; IT8320631A0; LU84091A1; IT1164180B; GB8310285D0; DE3313778C2; FR2530637A1; US4512985A; BE896478A

Abstract

DE LA DIVULCATION: La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés N-carbamoyl d'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 de formule générale suivante: <IMG> (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical de formule: <IMG> (II) dans laquelle n est 0 ou 1; x est 1, 2 ou 3; R2 represente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical trifluorométhyle ou un atome d'halogène, et leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique, ainsi que leurs isoméres optiques lorsque R2 représente un radical alkyle et n est 1. Ces composés trouvent une application notamment en tant qu'agents anti-acnéiques.

Description

~2~6~

La présente invention a pour objet de nouveaux derivés N-carbamoyl d'isothiazolo-(5,~b) pyridine one-3, le procéde de préparation de ces dérivés et les compositions cosmétiques anti-acnéiques les contenant.
La présente invention a pour objet à titre de produits industriels nouveaux des dérivés N-carbamoyl d'iso-thiazolo-(5,~b) pyridine one-3 correspondant a la formule générale suivante:

~ ~ < 11 (I) dans laquelle:
Rl représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifie ayant de 1 a 12 atomes de car-bone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de car-bone ou un radical de ormule:

~~fH)n ~ ~R3~x (II) dans laquelle:
n est 0 ou 1;
x est 1, 2 ou 3;
R~ represente un atome d'hydro~ene ou un radical alkyle in~erieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone;
et R3 represente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical tri~luorométhyle ou un atome d'halogène tel que Br, Cl ou F, et leurs sels diaddition avec un acide minéral ou .. . ..

organique, ainsi que leurs isomeres optiques lorsque R2 représente un radical alkyle et n est 1.
Le radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone est de pré~érence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, heptyle ou nonyle~
Le radical cycloalk~le est de préférence le radical cyclopentyle ou cyclohexyle.
Le radical de formule (II) est de préférence le radical phényle, benzyle, p-tolyle, dichloro-2',5' phényle, dichloro-2',4' phényle, chloro-4' phényle, nitro-4' phényle, méthyl-4' benzyle, nitro-4' benzyle, chloro-4' benzyle, dichloro-2',4' benzyle et dichloro-2',5' benzyle.
Parmi les composés de formule (I) on peut en 15 particulier mentionner les suivants:
1) (N-méthyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3

2) (N-butyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3

3) ~N-isopropyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3

4) (N-heptyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3

5) (N-nonyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) 25- pyridine one-3

6) (N-cyclohexyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3

7) (N-phényl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) - pyridine one-3, et leurs sels d'addition avec un acide mineral ou organique pris dans le groupe constitue par: l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide acétique, .
l'acide citrique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide succinique, l'acide salicylique et l'acide réti--. . ~ . ,..... , ~ . ......... , .. ... ,.. _ ~Z~6~

nolque.
Les composes selon la presente invention sont obtenus selon le schema reactionnel suivant:

~ ~ NH ~ ~-CONH-R
~ Rl - N = C = O S
~ OH (2) Ce procédé consiste à faire réagir l'isothiazolo-. (5,4b) pyridine one-3 (ou hydroxy-3 isothiazolo-(5,4b) pyridine) (1) avec un isocyanate (2) dans un solvant orga-ni~ue anhydre, de préérence le tétrahydrofuranne (THF) à
- une température géneralement comprise entre -10 e~ +60C
pour obtenir un compose de formule (I) desire, puis faire réagir ce dernier avec un àcide mineral ou organique ou un acide optique pour former un sel diaddition ou un isomere optique correspondant recherche.
~ a reaction est généralement conduite a la tempe-rature ambianteO Elle peut etre conduite en presence d'une base telle que le diaza-1,5 bicycloL~.4.~ undecene-5 (DBU).
. Si le produit attendu ne cristallise pas au sein du solvant ce dernier est alors evaporé sous pression reduite et le residu est alors recristallise dans un solvant organique approprié, de preference un solvant chlore ou aromatique, ou purifié par chromatographie sur gel de .... .. . ., . , . . _ ... ...... .. . ... . .

1~6~LS~

silice.
L'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 ~1) de dépar-t est un composé connu dont la prépara~ion a eté ~écri-te par Mc CL~LLAND & Col. J. Chem. Soc 1926, 923.
La pxésente invention a éyalelnent pour objet une composition cosmétique anti-acnei~ue contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus.
L'acne se manieste en général sur le visage mais également le cou et éventuellement le dos et la poitrine par l'apparition de boutons, de points noirs ou de pustules.
Cette manifestation de l'acné résulte essentiellement de l'hyperkératinisation du conduit des glandes sébacées.
Il en résulte que le sébum ne pouvant librement s'écouler, forme des lors un milieu propice à une prolifé-ration bactérienne conduisant à certains phenomènes d'in-flammation, les bacteries étant en effet susceptibl~s de rompre les conduits des glandes sébacées ce qui libère les acides gras irritants.
En vue d'éviter ces phénomènes d'irritation, il importe donc d'employer certaines substances susceptibles d'agir de façon efficace à l'égard des principaux germes du spectre de l'acné a savoir corinebacterium acnes et propio-nibacterium granulosum.
En effet en inhibant l'activite de ces germes on évite la coupure hydrolytique des triglycérides normaux du sébum, ce qui permet d'empecher la formation d'acide gras a chalne longue dont on a remarqué que la présence provoquait les phenomenes d'inflammation typiques des lésions de l'acné.
Les nouveaux composés selon l'invention sont a cet égard d'excellents agents anti-acnéiques dans la mesure où ils se sont avérés être particulièrement actifs à l'é~ard des deux principaux germes du spectre de l'acné soit corine-bacterium acnes et propionibacterium ranulosum.

.

Dans les compositions selon l'invention la con-centration en compose de formule (I) est generalement com-prise entre 0,1 et 10 %, mais de preference entre 0,5 et 3 % en poids par rapport au poids total de la composition.
Ces compositions peuvent se presenter sous diffe-rentes ~ormes appropriees pour une application topique sur la zo~e de peau a traiter notamment sous forme de lotions, de pommades, de teintures, de crèmes, de gels ou sous forme d'un aerosol.
Les lotions sont des preparations liquides aqueuses ou hydroalcooliques pouvant egalement contenir certains agents de suspension ou de dispersion tels que des derives de la cellulose, de la gelatine et des ~ommes ainsi que de la glycerine ou du propylène glycol.
Les teintures sont des solutions alcooliques ou hyd~oalcooliques obtenues à partir d'un alcool tel que l'ethanol ou l'isopropanol.
Les gels sont des preparations semi-solides pre-parées par gélification d'une solution ou d'une suspension d'un composé de formule (I) à l'aide d'agents gélifiants tel que le Bentone gel~ (vendu par la Societe NL Industries) pour une phase grasse ou l'acide polyacrylique reticule pour une phase aqueuse tel que celui vendu par la Societe GOODRICH sous la marque de commerce CARBOPOL, et utilise sous forme neutralisee.
Selon un mode de realisation préféré les composi-tions selon l'invention se presentent sous forme d'une crème, c'est-à~dire sous forme d'une emulsion du type eau-dans-l'huile ou huile-dans-l'eau.
Afin de renforcer l'activite anti-acne des composes de formule (I?, il est possible d'utiliser selon l'invention certains antibiotiques tels que des tetracyclines comme par exemple la chlortetracycline ou l'oxytetracycline ou des macrolides comme par exemple l'erythromycine, des aminosides *(marque de commerce3 ~21~

comme par exemple la neomycine, des sulfamides (sulfanila-mides), des synergistines, des AoB~ polypeptidiqLIes Ou du chloramphénicol.
Le trai-tement de l'acné a l'aide des composi-tions selon l'invention consiste à en appliquer deux ou trois fois par jour une quantité suf:Eisante sur les zones de la peau à
traiter et ceci pendant une periode de temps pouvant être comprise entre une à quatre semainesO
On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de prépa-ration des composés nouveau~ selon l'invention.

(N-méthyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 (composé 1) On abandonne pendant 24 heures à la température ordinaire un melange de 1,5 g d'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 (ou hydroxy-3 isothiazolo-(5,4b) pyridine), de 4 cm3 d'isocyanate de méthyle et de 2 gouttes de diaza-1,5 bicyclo L~.4.~7 undécène-5 IDBU) dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre.
Le solide qui précipite au sein du mélange est alors essoré puis cristallisé dans un melange chloroforme méthanol. Le filtrat est alors concentré et le résidu recristallisé dans le même mélangeO
La (N-méthyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 ainsi isolée a~ec un rendement de 45 % se présente sous forme de paillet-tes brillantes jaune tres clair presentant un point de fusion de 209~C.
Analyse élémentaire: C8H7N3O2S
Calc: C 45,92 H 3,37 N 20,08 S 15,32 Tr: 46,12 3,78 19,98 15,06 (N-butyl carbamoylj-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 (composé 2) .. ..

Un mélange de 1 g d'isothiazolo-(5,4b~ pyridine one-3, de 2 equivalents d'isocyanate, de N-butyle et de 2 gouttes de DBU dans 40 cm3 de THF est agité à la temperature ambiante pendant environ 2 heures.
~pres la ~in de la reaction le solvant est evapore sous pression reduite et le residu cristallisé obtenu est alors solubi7isé dans du benzène.
La phase benzénique est alors soumise à une chro-matographie sur gel de silice. Après élution ~ l'aide de chloro~orme et concentration du solvant d'elution, la re-cristallisation du residu dans un melange hexane benzène conduit avec un rendement d'environ 53 % au produit attendu qui se presente sous forme de cristaux blancs ayant un point de fusion de 116C.
Analyse elémentaire: Cl1H13N3O2S
Calc: C 52,57 H 5,21 N 16,72 S 12,76 Tr: 52,40 4,97 16,68 12,32 ~N-isopropyl carbamoyl)-2 isothiazolo-~5,4b) pyridine one-3 (composé 3) On abandonne a la temperature ambiante pendant 48 heures sous agitation un melan~e de 6 g d'isothiazolo-t5,4b) pyridine one-3, de 3,2 cm3 d'isocyanate d'isopropyle (excès de 10 %) dans 250 cm3 de THF anhydre à l'abri de l'humidité de l'air et de la lu~ière.
L'isothiaæolo-(5,4b) pyridine one-3 passe pro-gressivement en solution au cours de cette période, mais on complète toutefois la reaction en ajoutant 1 cm3 d'isocyanate d'isopropyle. On laisse alors poursuivre la reaction pendant 24 heures puis le solvant est évaporé sous pression reduite.
Le produit cristallisé blanc obtenu est alors lavé deux fois à l'hexane puis séché au dessicateur.
On obtient ainsi 8 g dù composé attendu dont le point de fusion est de 164C.

æ

Analyse elementaire: CloHllN3O2S
Calc: C 50,61 H 4,67 N 17,70 S 13,51 Tr: 50,59 4,68 17,70 13,52 (N-heptyl carb moyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine ane-3 (compose 4) A partir de 5 g d'isothiazolo-(5,~b) pyridine one-3 et de 5,5 g d'isocyanate d'heptyle dans 200 cm3 de THF on obtient apres 72 heures d'agitation a la temperature ambiante, puis elimination du solvant, une poudre blanche que l'on agite en solution dans du dichloromethane en pre-sence de 5 g de gel de silice ce qui permet de ~ixer les traces d'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 de depart n'ayant pas reagi. Apres filtration et concentration du filtr~t on obtient 7,5 g de cristaux blancs dont le point de fusion est de 106C.
Analyse elementaire: C14~19N3O2S
Calc: C 57,31 H 6,52 N 14,32 S 10,92 ~r: 57,44 6,53 14,29 10,76 .Selon le meme mode operatoire ~ue celui decrit aux exemples precedents et en traitant 5 g d'isothiazolo-(.5,4b) pyridine one-3 dans le THF par un excès de 30 ~
environ d'isocyanate on a prepare les composes suivants:

(N-nonyl carbamoyl~-2 isothiazolo-(5,4b) pyridihe one-3 (compose 5) Ce composé est obtenu à partir de llisocyanate de nonyle.
A la fin de la reaction le solvant est evapore sous pression redui~e puis le solide obtenu est lave deux fois à l'hexane puis séché. On obtient ainsi 8 g d'une poudre blanche dont le point de fusion est de 102C.
Analyse elementaire: C16H23N3O2S
Calc: C 59,78 H 7,21 N 13,07 S 9,97 . . .

~2~

Tr: 59,65 7,15 13,12 9,90 (N-cyclohexyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 (compose 6) Ce compose est obtenu à partir de l'isocyanate de cyclohexyle~
Apres evaporation du solvant sous pressi.on reduite on obtient 8,5 g de produit attendu sous forme de cristaux blancs dont le point de fusion est de 146C.
~nalyse elementaire: C13~15N3O2S
Calc: C 56,29 H 5,45 N 15,15 S 11,56 Tr: 56,17 5,47 15,17 11,48 (N-phenyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 (composé 7) Ce compose est obtenu à partir de l'.isocyanate de phenyle.
Après evaporation du solvant sous pression reduite et recristallisation du residu obtenu dans le dichloro-methane on obtient 6,2 g de cristaux blancs dont le point de fusion est de 174C.
Analyse elementaire: C13HgN3O2S
Calc: C 57,55 H 3,34 N 15,48 S 11,81 Tr: . 57,55 3,33 15~37 11,87 Preparation du Trans-retinoate de (N-phenyl carba-moy~)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one 3 A une solution de 1,2 g d'acide trans-rétinolque dans 200 cm3 de dichloromethane anhydre, placee sous atmos-phère inerte et a l'abri de la lumière on ajoute en une fois 1,19 g de (N-phenyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b~
pyridine one-3~
I.e mélange est agité magnétiquement pendant un quart d'heure.

_ g _ La solution est concentree sous pression reduite jusqu'à ce que le sel commence a cristalliser, puis on ajoute 50 cm3 de pentane pour cristalliser l'ensemble du sel orme.
Le solide est essore, lave au pentane et seche sous pression reduite.
On ob-tient ainsi 2,1 g de cristaux jaunes dont le point de ~usion est de 161C.
~nalyse: C33H37N34S
Calc: C 69,32 H 6,52N 7,35O 11,19 S 5,60 Tr: 69,32 6,637,30 11,34 5,55 Preparation du Trans-retinoate de (N-isopropyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 ~elon le même mode operatoire qu'a l'exemple 8 et à partir de 1,2 g d'acide trans-retino;que et de 0,96 g de (N-isopropyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4bi pyridine one-3, on obtient 2 g de cristaux jaunes dont le poin~ de fusion est de 155.
y e 30 39 3 4 Calc: C 67,01 H 7,31 N 7,81 O 11,90 S 5,96 Tr: 67,07 7,30 7,69 11,84 5,97 Preparation du Trans-retinoate de (N-nonyl carba-moyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pYridine one-3 Selon le même mode operatoire qu'à l'exemple 8 à
partir de 1,20 g d'acide trans-retinolque et de lr28 g de (N-nonyl carbamoyl)~2 isothiazolo-(5,4b1 pyridine one-3, on obtient 2,3 g de cristaux jaune clair du sel recherche et pxesentant un point de fusion de 135~136C.
AnalYSe: C36~51N34 Calc: C 69,52 H 8,26 N 6,75 O 10,29 S 5,15 Tr: 69,58 8,32 6,91 10,16 5,01 ~%~

Préparation du Trans-retinoate de (N-cyclohexyl carbamoyl)-2 iso-thiazolo-(5,4b) pyridine one-3 Selon le même mode opératoire qu'a l'exemple 8 et a partir de 1,20 g d'acide trans-rétino;que et de 1,11 g-de (N-cyclohexyl carbamoyl~-2 iso-thiazolo-(5,4b) pyridine one-3, on obt~ent 2,1 g du sel recherche de couleur jaune clair.
Analyse: C33 ~3 3 4 Calc: C 68,60 H 7,50 N 7,27 O 11,07 S 5,54 Tr: 68,61 7,48 7,22 11,15 5,76 Préparation du salicylake de (N-nonyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 On opère selon le meme mode operatoire que celui de l'exemple 8, c'est-à-dire qu'à une solution de 0,56 g d'acide salicylique dans 100 cm3 de chlorure de methylène on ajoute en une fois un equivalent de (N-nonyl carbamoyl)-2 isothiazolo-~5,4b) pyr-idine one-3 soit 1,21 g. Après con-centration du milieu reactionnel le sel est precipite par addition de pentane, puis essore, lave au pentane et enfin seche. On obtient 1,65 g de cristaux blancs de point de fusion de 80C.
Analyse C23H29N35S
Calc: C 60,11 H 6,36N 9,14O 17,40 S 6,97 Tr: 59,96 6,399,09 17,28 6,77 Preparation du salicylate de (N cyclohexy1 carba-moyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 Selon le même mode operatoire qu'à l'exemple 12 et a partir de 0,56~ g d'acide salicylique et de- 1,2 g de lN-cyclo-hexyl carbamoyl)-2 isothiazolo-l5,4b) pyridine one-3 on obtient 1,7 g d'une poudre blanche dont le point de fusion est de 106C.
-AnalYSe: C2oH21N35 Calc: C 57,82 H 5,0g N 10,11 O 19,25 S 7,71 ~2q;1 ~:5~
Tr: 57/74 5,04 10,03 19,45 7,55 EXEMPLES DE COMPOSITION
EXEMPLE A
On prép~re un lait anti-acne en procédant au mélange des ingrédients suivants:
- iN-isopropyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 (compose n 3)~................ 0,5 g - Acide polyacryli~ue réticulé connu sous la marque de commerce Carbopol 934............... 0,375 g - Ester isopropylique des acides gras de lanoline................................................... 1 g - Lanoline oxyethylenee......... O....... -.................. -- 2,5 g - Alcool cetylstearylique oxyethylene............ 3 g - Alcoylamide substitué......................... 20 cm3 - p-hydroxybenzoate de methyle.................. 0,1 g - p-hydroxybenzoate de propyle.................. 0,1 g - Eau q.s.p.. ~.............. .................. 100 cm3 Dans cet exemple, le composé n 3 peut être rem-placé par une quantité é~uivalente de l'un des composés n 5 et 6 ou d'un sel de ces composes avec l'acide salicyli-que (exemples de préparation 12 et 13) ou avec l'acide ~trans-rétinoique (exemples 10 et 11).
EXEMPLE B
On prépare une creme anti-acné en procédant au melange des ingrëdients suivants:
- (N~phenyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b3 pyridine one-3 (compose n 7)................ 0,5 g - Alcool cétylstearylique oxyethylene.......... 9 g - Huile de silicone............................ 2 g - Stearate de diéthylèneglycol................. 8 g - - p-hydroxyben70ate de méthylé..... ~ O................ 0,1 g - p~hydroxybenzoate de propyle................. ....... 0,1 g - e`au ~.s.p............ O.................................. 100 cm3 Dans cet exemple le composé n 7 peut être rem-~6~i2 place par une quantite equivalente de l'un des composésn 1, 2, 4 ou du sel du composé n 7 avec l'acide trans~
rétino;que (exemple de preparation 8).

"

Claims

Les réalisations de l'invention, au sujet des-quelles un droit exclusif de propriete ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation des composés de formule tI) (I) dans laquelle:
R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical de formule:

(II) dans laquelle:
n est 0 ou 1, x est 1, 2 ou 3, R2 represente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone, une fonc-tion nitro, un radical trifluorométhyle ou un atome d'halo-gène, et leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique ainsi que leurs isomères optiques lorsque R2 repre-sente un radical alkyle et n est 1, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir l'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 (ou hydroxy-3 isothiazolo-(5,4b) pyridine) dans un solvant anhydre avec un isocyanate de formule R1N=C=O, Rl étant tel que défini précédemment, à une température comprise entre -10 et +60°C pour obtenir un composé de formule (I) ,puis si désiré, faire réagir ce dernier avec un acide minéral ou organique ou un acide optique pour former un sel d'addition ou un isomere optique correspondant recherché.

2. Procédé de préparation des composés de formule (I):

(I) dans laquelle:
R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de car-bone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de car-bone ou un radical de formule:

(II) et leurs sels d'addition avec un acide mineral ou organique, caractérisé par le fait qu'il consiste a faire reagir l'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 (ou hydroxy-3 iso-thiazolo-(5,4b) pyridine) dans un solvant anhydre avec un isocyanate de formule R1N=C=O, R1 étant tel que défini pré-decemnent, à une temperature comprise entre -10 et +60°C
pour obtenir un compose de formule (I) puis si désiré, faire reagir ce dernier avec un acide minéral ou organique pour former un sel d'addition recherché.

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que la réaction est conduite à la température ambiante.

4. Procédé selon la revendication l, caractérisé
en ce que l'acide minéral ou organique utilisé est pris dans le groupe constitué par l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide succinique, l'acide salicylique et l'acide rétinoïque.

5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
par le fait que R1 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié pris dans le groupe constitué par le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, heptyle et nonyle.

6. Procédé selon la revendication l, caractérisé
par le fait que R1 represente un radical cycloalkyle pris dans le groupe constitué par le radical cyclopentyle et cyclohexyle.

7. Procédé selon la revendication l, caractérisé
par le fait que le radical de formule (II) est pris dans le groupe constitué par le radical phényle, le radical benzyle, p-tolyle, dichloro-2',5' phényle, dichloro-2',4' phenyle, chloro-4' phényle, nitro-4' phényle, méthyl 4' benzyle, nitro-4' benzyle, chloro-4' benzyle, dichloro-2',4' benzyle et dichloro-2',5' benzyle.

8. Procédé de préparation du (N-methyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 (ou hydroxy-3 isothiazolo-(5,4b) pyridine) dans un solvant anhydre avec l'isocyanate de méthyle, à la température ordinaire pour former le composé désiré.

9. Procédé de preparation du (N-butyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3, caracterisé en ce que l'on fait réagir l'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 dans un solvant anhydre avec l'isocyanate de N-butyle, à la température ambiante pour former le composé désiré.

10. Procédé de préparation du (N-isopropyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 ainsi que le trans-rétinoate correspondant, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 dans un solvant anhydre avec l'isocyanate d'isopropyle, a la tempé-rature ambiante pour former le composé recherche, puis si désiré, fait réagir ce dernier avec l'acide trans-rétinoï-que pour obtenir l'isomère optique correspondant.

11. Procédé de préparation du (N-heptyl carba-moyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 dans un solvant anhydre avec l'isocyanate d'heptyle, a la température ambiante pour former le composé désiré.

12. Procédé de préparation du (N-nonyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 ainsi que le trans-retinoate et le salicylate correspondant, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 dans un solvant anhydre avec l'isocyanate de nonyle, à la temperature ambiante pour former le compose recherché, puis si désiré, fait réagir ce dernier avec l'acide trans-retinoique ou avec l'acide salicylique pour obtenir l'iso-mère optique ou le sel correspondant.

13. Procédé de préparation du (N-cyclohexyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3, ainsi que le trans-rétinoate et le salicylate correspondant, carac-térisé en ce que l'on fait réagir l'isothiazolo-(5,4b) pyridine one 3 dans un solvant anhydre avec l'isocyanate de cyclohexyle, à la temperature ambiante pour former le com-posé recherché, puis si désiré, fait réagir ce dernier avec l'acide trans rétinoïque ou avec l'acide salicylique pour obtenir l'isomère optique ou le sel correspondant.

14. Procédé de préparation du (N-phényl carba-moyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 ainsi que le trans-rétinoate correspondant, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 dans un solvant anhydre avec l'isocyanate de phenyle, a la tempéra-ture ambiante pour former le composé recherché, puis si désiré, fait réagir ce dernier avec l'acide trans-rétinoïque pour obtenir l'isomère optique correspondant.

15. Dérivés N-carbamoyl d'isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3 caractérisés par le fait qu'ils correspondent a la formule générale suivante:

( I ) dans laquelle:
Rl représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de car-bone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical de formule:

(II) dans laquelle:
n est 0 ou 1, x est 1, 2 ou 3, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ayant de 1 a 3 atomes de carbone, et R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical trifluorométhyle ou un atome d'halogène, et leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique, ainsi que leurs isomères optiques lorsque R2 représente un radical alkyle et n est 1, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses equivalents chimiques manifestes.

16. Dérivés N-carbamoyl d'isothiazolo (5,4b) pyridine one-3 caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale suivante:

(I) dans laquelle:
R1 represente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de car-bone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de car-bone ou un radical de formule:

(II) et leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques mani-festes.

17. Composés selon la revendication 15, carac-térisés par le fait que le radical alkyle linéaire ou rami-fié est pris dans le groupe constitué par le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, heptyle et nonyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.

18. Composés selon la revendication 15, carac-térisés par le fait que le radical cycloalkyle est pris dans le groupe constitué par le radical cyclopentyle et cyclohexyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.

19. Composés selon la revendication 15, carac-térisés par le fait que le radical de foxmule (II) est pris dans le groupe constitué par le radical phényle, le radical benzyle, p-tolyle, dichloro-2',5' phényle, dichloro-2',4' phényle, chloro-4' phényle, nitro-4' phényle, méthyl-4' benzyle, nitro-4' benzyle, chloro-4' benzyle, dichloro-2',4' benzyle et dichloro-2',5' benzyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.

20. Composés selon la revendication 15, carac-térisés par le fait qu'ils se présentent sous forme d'un de leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organigue pris dans le groupe constitué par l'acide chlorhydrique l'acide bromhydrique, l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide succinique, l'acide salicylique et l'acide rétinoïque, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.

21. Le (N-méthyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.

22. Le (N-butyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 9 ou ses equivalents chimiques manifestes.

23. Le (N-isopropyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3, chaque fois qulil est obtenu par un procédé selon la revendication 10 ou ses équivalents chimi-ques manifestes.

24. Le (N-heptyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 11 ou ses équivalents chimiques manifestes.

25. Le (N-nonyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 12 ou ses équivalents chimiques manifestes.

26. Le (N-cyclohexyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 13 ou ses équivalents chimi-ques manifestes.

27. Le (N-phényl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 14 ou ses équivalents chimiques manifestes.

28. Le trans-rétinoate de (N-phényl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 14 ou ses équivalents chimiques manifestes.

29. Le trans-retinoate de (N-isopropyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 10 ou ses equlvalents chimiques manifestes.

30. Le trans-rétinoate de (N-nonyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3, chaque fois qulil est obtenu par un procédé selon la revendication 12 ou ses equivalents chimiques manifestes.

31. Le trans-retinoate de (N-cyclohexyl carba-moyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 13 ou ses équivalents chimiques manifestes.

32. Le salicylate de (N-nonyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 12 ou ses équivalents chimiques manifestes.

33. Le salicylate de (N-cyclohexyl carbamoyl)-2 isothiazolo-(5,4b) pyridine one-3, chaque fois qu'il est obtenu par un procede selon la revendication 13 ou ses équivalents chimiques manifestes.