CA1257840A

CA1257840A - Compositions topiques destinees au traitement de la peau a base de derives de l'acide salicylique

Info

Publication number: CA1257840A
Application number: CA000508313A
Authority: CA
Inventors: Didier Saint Leger; Jean L. Leveque; Bernard Jacquet; Michel Hocquaux
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1985-05-07
Filing date: 1986-05-02
Publication date: 1989-07-25
Also published as: NL8601168A; IT1192001B; BE904734A; JPH0725680B2; DE3615339C2; GB2174906A; DE3615339A1; FR2581542A1; GB2174906B; JPS6226224A; FR2581542B1; GB8611062D0; IT8667371A0; CH671154A5; IT8667371A1; US4767750A

Abstract

L'invention est relative à de nouvelles compositions topiques à effet kératolytique et/ou comédolytique contenant dans un support approprié pour l'application sur la peau au moins un composé répondant à la formule générale: <IMG> (I) dans laquelle R représente une chaîne aliphatique saturée ayant de 3 à 11 atomes de carbone, linéaire, ramifiée ou cyclisée, ou une chaîne insaturée ayant de 3 à 17 atomes de carbone portant une ou plusieurs doubles liaisons conjuguées ou non, ces chaînes pouvant être substituées par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs groupements trifluorométhyle, par un ou plusieurs groupements hydroxyle sous forme libre ou estérifiée par un acide ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou bien par une fonction carbonyle, libre ou estérifiée par un alcool inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et R' représente une fonction hydroxyle ou une fonction ester de formule: -0-?-R1 R1 représentant un groupement aliphatique saturé ou insaturé ayant de 1 à 18 atomes de carbone. Les composés de formule (I) présentent de façon surprenante une activité kératolytique supérieure à celle de l'acide salicylique à des concentrations nettement plus faibles et une activité bactériostatique spécifique et efficace à l'égard des principaux germes de l'acné.

Description

~257840 La présente invention a pour objet l'utilisation de de!rivés de l'acide salicylique dans des compositions topiques destinées au traitement de la peau dans le domaine de la cosmétologie et de la dermopharmacie.
On recherche en cosmétique des produits ayant une activité kératolytique, notamment dans les produits antipelliculaires, les compositions de traitement des peaux sèches, les masques de beauté et pour les procédés dits de "peeling". Ces produits tout en permettant l'élimination des peaux mortes ou hyperkératinisées doivent pas entraîner d'inflammation.
En dermopharmacie, l'utilisation de produits kératolytiques et comédolytiques présente également un grand intérêt notamment dans le traitement des maladies affectant la couche cornée de l'homme ou de l'animal telles que les verrues, l'acné, l'eczéma, le psoriasis, les ulcères, etc.
Parmi les maladies de la peau, l'acné est l'une des maladies affectant le plus souvent et à des degrés divers, la population juvénile entre 15 et 30 ans. L'acné
est dû essentiellement a l'accroissement, au moment de la puberté, de la production d'androgènes tels que la testostérone stimulant les glandes sébacées pour augmenter la production de sébum. On constate simultanément une hyperkératinisation du conduit folliculaire créant dans le follicule pilosébacé un environnement nutritif riche pour la flore bactérienne et favorable notamment à la prolifération de germes anaérobies diphthéroides tels que les Propionibacteria (Acnès, Granulosum, Avidum).

Si l'utilisation des produits kératolytiques présente un intérêt dans le traitement de l'acné, on ~257840 recherche des moyens permettant simultanément d'avoir une actic)n anti-bactérienne au niveau des souches bactériennes mentionnées ci-dessus, responsables de l'apparition ultérieure de l'inflammation.
L'acide salicylique est connu pour ses propriétés kératolytiques et il est généralement utilisé comme agent desquamant contre l'acné. Il présente cependant l'incon~é-nient de nécessiter d'une part des quantités importantes pouvant entraîner des irritations cutanées et d'autre part de ne pas être bactériostatique à l'encontre des principaux germes du spectre de l'acné tel que Propioni-bacterium acnès.
La Demanderesse a découvert maintenant que ce~tains dérives de l'acide salicylique substitué en position 5 présentent de façon surprenante une activité
kératolytique supérieure à celle de l'acide salicylique à des concentrations nettement plus faibles et une acti-vité bactériostatique spécifique et efficace à l'égard des principaux germes de l'acné.
La présente demande a donc pour objet de nouvelles compositions destinées à être utilisées en cosmétique ou en dermopharmacie présentant des propriétés bactériosta-tiques et kératolytiques.
Un autre objet de l'invention est constitué
par l'utilisation et la préparation d'une telle composition à base de composés kératolytiques et/ou bactériostatiques sus-définis.
Les composés utilisés conformément à l'invention répondent à la formule générale:

~C /

~ R' (I) ~ ' R - C

dans laquelle R représente une chaîne aliphatique saturée ayant de 3 à 11 atomes de carbone, linéaire, ramifiée ou cycliséet ou une chaîne insaturée ayant de 3 a 17 atomes de carbone, portant une ou.plusieurs doubles liaisons conjugées ou non, ces cha;nes pouvant être substituées par un ou plusieurs atomes d'halogene ainsi que par des groupements trifluorométhyle, par un ou plusieurs groupements hydroxyle sous forme libre ou estérifiée par un acide ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou bien par une fonction carboxyle, libre ou estérifiée par un alcool inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ces différents groupements pouvant être simultanément présents sur lesdits substituants; et R' représente un hydroxyle ou une fonction ester de formule:
-0-C- Rl (II) O
dans laquelle Rl est un groupement aliphatique saturé ou insaturé ayant de 1 à 18 atomes de carbone.
Les composés de formule (I) plus particulière-ment préférés sont ceux dans lesquels R' désigne une fonction hydroxyle et R un groupement alkyle ayant de 3 à 11 atomes de carbone.

D'autrescomposes particulièrement intéressants sont ceux dans lesquels R représente une chaîne dérivée ~25784(~

de l'acide linoléique, linolénique ou oléique.
Un autre groupe de composés particulièrement préférés est constitué par des composés dans lesquels R désigne une chaîne alkyle ayant de 3 à 11 atomes de carbone et portant un groupement carboxylique libre, estérifié ou salifié et R' désigne une ~onction hydroxyle.
Certains des composés de formule (I) sont connus alors que d'autres sont nouveaux. Ces composés nouveaux ou connus peuvent être préparés par une réaction d'acylation du type FRIEDEL et CRAFTS entre un chlorure d'acide et l'ester méthylique de l'acide salicylique en présence d'un catalyseur tel que de préférence le chlorure d'aluminium anhydre. De telles réactions sont décrites particulièrement par OLAH, "FRIEDEL-CRAFTS and Related Reactions" Intersc~ience Publishers, New York 1963-1964 ou par GORE, Chem.Rev. 55, 229-281 (1955) selon le schéma réactionnel suivant:

~ C / AlC13 ~ C /

~OH A C Cl R-C ~ - OH
leOH

~C/

~ OH

R-C

.
Activité antibactérienne L'activité bactériostatique de ces composés a été déterminée selon les méthodes classiques sur les souches ~Z57840 suivantes: P.Acnès, Granulosum, Avidum et Staphylococcus Epidermidis.
Ces souches présentent vis-à-vis de l'érithro-mycine (antibiotique de référence), une sensibilité
comparable à celle exposée dans les Travaux de J.LEYDEN
(J.AM.ACAD.DERMATO. 8.1.41-5, 1983) et peuvent être considérées comme représentatives de la population bactérienne standard rencontrée chez les acnéïques. Les solvants utilisables sont l'eau, un mélange d'eau et d'éthanol 20/80, le diméthylsulfoxyde (DMSO), un mélange eau/éthanol/propylène glycol 40/10/50. Les produits à
étudier sont solubilisés dans un de ces solvants à une concentration de 4 mg/ml. La solubilisation de certains produits sensibles à la lumière s'effectue en lumière jaune.
Deux techniques ont été utilisées:
1) une technique qualitative consistant à déposer 50 et 200 ug de produit sur un disque papier ou dans une cupule découpée dans la gélose ensemencée. 4 à 5 jours après l'incubation, l'éventuelle zone d'inhibition autour du disque ou de la cupule est mesurée et notée. Dans la négative, le produit est considéré comme inactif.

2) Une méthode quantitative, consistant à mettre en oeuvre la méthode classique de dilutions successives par moitié en utilisant le solvant à une dose fixe de 5%
dans chaque cupule. On a déterminé de cette façon la C.M.I. (concentration minimale d'inhibition) du produit, exprimée en )ug/ml correspondant à la première cupule où la croissance bactérienne est sensiblement diminuée par rapport au témoin germe. On a utilisé dans chaque expérience un témoin positif: l'érythromycine.

l~S7~4~

Ces résultats ont démontré une bonne activité
antibactérienne à l'égard du spectre de l'acné des composés conformes à l'invention.
Activité comédolytique L'activité comédolytique a été déterminée par des tests sur la souris Rhino en utilisant la technique de LOWE, et la technique histologique de BONNE et al.
Cette expérimentation est effectuee sur la peau de souris Hairless Rhino preconisee comme modèle de screening d'agents comedolytiques par VAN SCOTT en 1972 et basee sur l'image histologique. Cette technique a ete reprise par BONNE proposant la quantification du test.
La surface de la peau de la souris Rhino presente en effet des formations kystiques dont l'orifice etroit d, rapporte au diametre du kyste D, définit selon BONNE un "profil comédonien" caractéristique. Sur la zone dorsale et intercapulaire, le rapport d voisin de 0,4 à 0,7 chez le temoin s'elève après application topique de la substance à tester en solution à

r = d ~ 1 D
15 souris Hairless Rhino mâles ou femelles, âgees de 2 mois et demi au début de l'expérience, ont été réparties en trois lots:
- le premier lot est traité par une solution acétonique de la substance à étudier à la concentration désirée. On applique 200 ~ul de solution sur le dos, 5 jours consécutifs par semaine pendant 3 semaines;
- le deuxième lot est traité par une solution acétonique du produit de référence à une concentration donnée;
- le troisième lot est traité par l'acétone.

~Z57840 24 heures après la dernière application, on sacrifie les souris par dislocation des vertèbres cervicales.
Deux fragments de peau dorsale sont prélevées sur la zone traitée.
La technique histologique de BONNE consiste à
fixer au KARNOVSKY, à post fixer dans le tétroxyde d'oscium déshydraté, puis à inclure dans une resine d'epoxy vendue sous la marque de commerce EPON par la Societe LADD Research Industries, Inc. Les blocs sont coupes à 2 ,um d'epaisseur.
Les coupes sont colorees au bleu de toluidine et observee au microscope. La mesure de d (ouverture du comédon) et de D (diamètre du comédon) est effectuée avec un analyseur d'image semi-automatique.
La deuxième biopsie est traitée selon la technique de LOWE. Elle est mise dans une solution d'acide acétique à 0,5% à 4C pendant une nuit. L'épiderme est séparé du derme, déshydraté et monté entre lame et lamelle dans un milieu aqueux vendu sous la marque de commerce AQUAMOUNT par la Société GORR, BDH Chemicals Ltd. La surface moyenne des comédons est appréciée au moyen de l'analyseur d'image.

Les compositions topiques à effet kératolytique et/ou comédolytique, conformes à l'invention sont essen-tiellement caractérisées par le fait qu'elles contiennent dans un support approprié pour l'application sur la peau au moins un composé répondant à la formule (I) définit ci-dessus dans des proportions suffisantes pour apporter l'effet kératolytique et/ou comédolytique souhaité.
Le composé de formule (I) est présent dans une proportion de préEérence comprise en~re ~,1 et 30% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Les compositions peuvent se présenter en parti-culier sous forme de gel, de crème, de lotion, de stick.

. .,,,, ,._,~

~Z5~840 Elles peuvent contenir de l'eau, des solvants organlques compatibles avec la peau tels que les alcools inférieurs en Cl-C4 comme l'ethanol, l'isopropanol, des polyalcools tels que le propylèneglycol, la glycérine, ces solvants etant presents dans des proportions de 5 à 99 %
en poids.
Ces compositions peuvent egalement contenir des epaississants, des adoucissants, des surgraissants, des emollients, des mouillants, des agents de surface, des conservateurs, des anti-mousses, des filtres solaires, des huiles, des cires, des colorants et/ou des pigments ayant pour fonction de colorer la peau ou la composition elle-même, et tout autre ingredient habituellement utilise dans des compositions destinees à une application topique.
Des compositions particulièrement préférees sont des crèmes ou laits comprenant, en plus des composés définis ci-dessus, des alcools gras, des alcools gras oxyéthylénés ou polyglycérolés, des esters d'acides gras, des huiles naturelles ou synthétiques, des cires ou de la vaseline.
Une forme de réalisation preferee de l'invention est constituee par des crèmes, gels, lotions destines au maquillage, au traitement des peaux sèches, à des masques ou des compositions pour pelage ("peeling").
Une autre forme dlutilisation cosmétique est constituée par des lotions antipelliculaires.
Les compositions pharmaceutiques destinees au traitement des maladies de la peau, particulièrement préférées, sont celles contenant des composés de formule (I) dans lesquels:
R' désigne une fonction hydroxyle, et R une chaîne alkyle linéaire ou ramifiee de 3 à

11 atomes de carbone, éventuellement substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou des groupements trifluoro-méthyle, ou encore des groupements hydroxyle ou carboxyle éventuellement estérifiés.
L'invention a également pour objet l'utilisation, dans la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de l'acné, d'un composé de formule (I) défini ci-dessus.
Dans le traitement de l'acné, les compositions conformes à l'invention sont appliquées 1 a 2 fois par jour dans des quantités suffisantes, de préférence comprises entre 2 et 10 mg/cm2 de peau sur toutes les régions a traiter, et pendant une durée pouvant aller de 1 semaine à 3 mois.
Selon une forme de réalisation, les composés conformes de formule (I) peuvent être utilisés en associa-tion avec d'autres dérivés couramment employés dans le traitement de l'acné, tel que le péroxyde de benzoyle, les macrolides comme l'érythromycine, la clindamycine, la lincomycine, les caroténoïdes, les azulènes, les tétracy-clines, les rétinoldes Les compositions conformes à l'invention donnent également de bons résultats dans le traitement des hyperkératoses et sont utilisées sous des formes similaires à celles préconisées pour le traitement de l'acné.
Les exmples suivant sont destinés à illustrer l'invention sans pour autant présenter un caractère limitatif.
EXEMPLE DE PREPARATION A

Préparation de l'acide n-octanoyl-5-salicyli~ue a) dans 450 cm3 de CS2 anhydre, on introduit _g_ ~Z57B~O

180 g de chlorure d'aluminium. la suspension agitee est maintenue à 5-10C. On additionne, goutte à goutte, un mélange de 68,5 g de salicylate de méthyle et de 122 g de chlorure de l'acide caprylique en solution dans 150 cm3 de CS2 anhydre. Le milieu est agité 16 heures à tempe-rature ambiante.
La solution reactionnelle est versee sur l,S litre de glace et d'eau contenant 75 ml d'acide chlorhydrique concentré puis extraite à l'éther. La phase organique, lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, est séchée sur sulfate de sodium puis evaporée; On obtient 100 g de l'ester méthylique de l'acide n-octanoyl-5 salicylique avec un rendement de 80%. Le point de fusion est de 61C après recristallisation dans l'éther de pétrole.
Par chromatographie couche mince sur gel de silice avec CH2C12 comlne éluant, on a une valeur : Rf = 0,8.
b) 80 g de l'ester méthylique de l'acide n-octanoyl-5 salicylique sont mis en suspension dans 375 cm3 d'éthanol.
On ajoute 62,5 g de soude en solution dans 750 cm3 d'H20.

La suspension est chauffée à 60C pendant 5 heures. Après refroidissement, on additionne 130 cm3 d'acide chlorhydrique concentre. Le precipite blanc forme est filtre, lave avec H20, seche sur P205, recristallise dans 500 cm3 de dichlorométhane.
L'acide n-octanoyl-5 salicylique est obtenu avec un rendement de 85% (65 g). Le point de fusion est de 115C. Les spectres de masse, et de RMN et l'analyse élémentaire confirment la structure.

~Z57840 Analyse élementaire:

C15H204 calcule 68,18 7,57 24,24 M = 264 Trouvé 68,44 7,57 24,47 EXEMPLE DE PREPARATION B
acide (diméthyl-3,3 butyroyl)-5 salicylique On utilise le même mode opératoire que celui decrit dans l'exemple A en partant du salicylate de methyle et du chlorure de l'acide t.-butylacetique. Le rendement en ester est de 70%, le rendement en acide est de 80%.
Après recristallisation dans le toluene on a un point de fusion de 148C.
Analyse elémentaire C13H1604 Calculé 66,10 6,78 27,12 M = 236 Trouvé66,14 6,78 27,89 Les spectres de masse et de RMN sont conformes a la structure.
EXEMPLE DE PREPARATION C
Acide cyclobutyl carboxyl-5 salicylique Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple A en partant du salicylate de méthyle et du chlorure de l'acide cyclobutane carboxylique. Le rendement en ester est de 57%, le rendement en acide est de 80%.
On procède à la recristallisation dans un mélange H20/
éthanol, le point de fusion est de 200C.
Analyse élémentaire:

C12H124 Calculé 65,48 5,45 29,09 30 M = 220 Trouvé 65,26 5,48 29,19 Les spectres de masse et de RMN sont conformes à la structure.

~2S7~40 EXEMPLE DE PREPARATION D
Acide (carboxy-3 propionoyl) 5 salicylique On opère comme décrit dans l'exemple A en partant du salicylate de méthyle et du chlorure de l'acide carbo~ethoxy propionique. Le rendement en ester est de Zl%, le rendement en acide de 81%. On recristallise dans l'acétone. le point de fusion est de 205C.
Analyse élementaire:

10CllH1006 Calcule 55,46 4,20 40,33 M = 238 Trouve 55,38 4,38 39,95 Les spectres de masse et de RMN sont conformes a la structure.
EXEMPLE DE PREPARATION E
Acide (carboxy-8 octanoyl)-5 salicylique On prepare ce compose comme decrit dans l'exemple A en partant du salicylate de methyle et du chlorure du monomethylester de l'acide azelaique. Le rendement en ester est de 50% et le rendement en acide est de 85%. On procède à la recristallisation dans un mélange ether de petrole/acetone, le point de fusion est de 152C.
Analyse elementaire:

C16H2006 C cu 62,33 6,49 31,17 M = 308 Trouvé 62,20 6,52 29,81 Les spectres de masse et de RMN sont conformes à la structure.
EXEMPLE DE PREPARATION F
Acide (propyl-2 pentanoyl)-5 salicylique 30On prépare ce composé par réaction de Friedel et Craft à partir de l'acide salicylique et du chlorure ~,2~784o de l'acide propyl-2 pentanoique. Le rendement en acide est de 52%. On recristallise dans l'éther de pétrole. Le point de fusion est de 118C.
Analyse élémentaire:

C15H204 Calculé 68,18 7,57 24,14 M = 264 Trouvé67,81 7,66 24,58 Les spectres de masse et de RMN sont conformes à la structure.

EXEMPLE DE PREPARATION G
Acide acétyloxy-2 n-octanoyl-5 benzoique 1 g d'acide n-octanoyl-5 salicylique est mis en suspension dans 15 ml d'anhydride acétique. Après addi-tion de 2 gouttes d'acide sulfurique concentré la solution est portée à 100 C pendant 15 minutes. La solution est versée sur 150 ml de glace pilée. Apres extraction à
l'éther, lavage a l'eau de la phase organique, séchage sur sulfate de sodium et évaporation, on obtient 1 g de produit cristallisé blanc. Le rendement est de 85%. La recristallisation s'effectue a partir d'un melange toluène/
ether de petrole 50/50. Le point de fusion est de 130C.

Analyse élémentaire:

C17H2205 Calcule 66,67 7,19 26,14 M = 306 Trouve 66,61 7,21 25,98 ETUDE PHARMACOLOGIQUE
L'activite antibacterienne a éte determinée sur Propionibacterium acnès. Suivant la méthode decrite ci-dessus, les resultats ont ete les suivants:

~Z57~40 TABLEAU I
.__ Concentrati~n minimale inhibitric (~g/ml N RR' Propionibac- Propionibac- ATCC
terium Acnès terium Acnès _ PC 10 PC 376919 1 CH3-(CH2)10 OH 0,78/0,78 3,12/6,250,78/1,56 2 CH3-(CH2)8- OH 0,09/0,39 0,19/0,390,19/0,78

3 CH3-(CH2)6- OH 3,12/6,25 1,56/6,250,39/3,12

4 CH3-(CH2)6-0-CIl-CH3 3,12/6,25 6,25/12,53,12/12,5 O
CH3- (CH2) 4-OH 25/50 25/12,512,5/12,5 6 CH3- (CH2) 2-OH 3,12/25 25/50 25/50 . CH3 .
7 CH -C-CH2- OH 3,12/12, 5 25/50 25/25 CH3-lCH2 CH3~CH2-CH2 9 CH-OH 25/1,56/25 25/6,25/6,25 25/1,56/25 CH3 CH2 CH2 . .
HO-C- (CH2) 2OH 100 100 100 O
11 HO-C-~CH2)7- OH 100 100 100 !l 12 <>-- OH 50/50 25/50 25/50 13 ~ OH 2 5 100/ 5050 /2 5 14 ~CH2- OH 200/50 100/100100/100 .' ,..
_ Acide salicylique 100/100 100/200 200 ~:~57840 On note que l'acide salicylique n'a pas d'effet sensible sur le Propionibacterium acnès.
L'activité antibactérienne a été déterminée, également, pour certains composés sur Propionibacterium Granulosum; Propionibacterium Avidum et deux souches de Staphylococcus Epidermidis (I'ABLEAU II).
TABLEAU II - Concentrations inhibitrices minimales en yg/ml N R = R'= Propionibac- Propionibac- Staphylo- Staphylo-terium terium coccus coccus Granulosum Avidum Epidermi- Epidermi-dis dis 1 CH3-~CH2)10- OH 1,56/3,12 3,12/0,7812,5/1,56 12,5/1,56 2 CH3 (CH2)8 OH 1,56/1,56 1,56/6,253,12/3,12 3,12/6,25 3 CH3-(CH2)6- OH 5,25/12,5 3,12/25 50/50 50/50 4 ~r~ -o-c~ 25/6,25 25/~ 5~/5~ 50/100 Ces composés présentent une bonne activité sur les souches de Propionibacterium (Acnès, Granulosum et Avidum) impliquées dans l'acné. Leur activité est moindre pour les composés n 3 et 4 sur les souches de Staphylococcus Epidermidis.
L'activité antibactérienne de deux compositions topiques anti-acnéiques contenant 1 et 3% d'acide n-octanoyl-

5 salicylique selon la méthode de diffusion en pastilles dans un mélange éthanol/propylèneglycol, a été étudiée.
Les valeurs du tableau III représentent les zones 30 d'inhibition en mm.

~2~i'7840 TABLEAU III

G E R M E S Composition Composition à 1% à 3%

PROPIONIBACTERIUM 17,5 36,6 ACNES .

PROPIONIBACTERIUM 12,2 > 40 GRANULOSUM .-STAPHYLOCOCCUS 21,7 26 AUREUS

SARCINA 13,6 20 LUTEA
, MICROCOCCUS 17,2 22 FLAVUS

STAPHYLOCOCCUS 13,3 16,3 EPIDERMIDIS .

MICROCOCCUS 19,5 25,3 LUTEUS l .

~.257840 ACTIVITE COMEDOLYTIQUE
Elle est mesuree sur la souris Rhino comme décrit ci-dessus. Les résultats figurent dans les tableaux ci-apres.
TABLEAU IV

Technique de Lowe Groupes d'animaux (5 animaux) Surface moyenne des comédons ~um2 1 - Témoins acétone "250 06 I
. - Acide n-octanoyl-5 salicylique à 3% " 70 13 .
- Peroxyde de benzoyle * à 6% " 83 32 2 - Témoins acétone "110 60 - Acide n-octanoyl-5 .
salicylique à 3% " 38 48 - Peroxyde de benzoyle à 6% " 79 30 .
* Le peroxyde de benzoyle à 3% ne donne pas de résultats significatifs.
D'une manière analogue, comme décrit ci-dessus, l'activité comédolyte a été déterminée pour l'acide n-dodécanoyl-5 salicylique à 5% qui est supérieure au témoin et pour l'acide n-décanoyl-5 salicylique a 5% qui s'avere nettement supérieure au même témoin.

~Z57~40 r TABLEAU V ~, ~
t Technique histologique ¦ r l . I I I ~.
Groupes d'animaux (5 animaux) Id ~um ¦ D ~lm ¦ 1 - Témoins acétone "~78,16 ¦113,92 ~
- Acide n-octanoyl-5 l I .~.
salicylique à 3% "56,36 ¦64,49 0,975 i i I I l - Peroxyde de benzoyle l ¦
l à 6% " 175,88 ¦ 85,09 ¦ 2 - Témoins acétone 1 61,85 ¦ 100,36 - Acide n-octanoyl-5 L salicyliqueà3% ~ 4335 1,323 On constate que l'activité comédolytique du composé
testé à 3% dans l'acétone est similaire à celle du peroxyde de benzoyle à 6% dans le meme solvant d'après le test sur souris Rhino.
EXEMPLES DE COMPOSITION
On a préparé les compositions suivantes:
Exemple 1 Gel anti-acnéïque On a préparé la composition suivante:
- Acide n-octanoyl-5 salicylique 3 g - Ethanol à 90 50 9 - Propylène glycol 45,5 g - KLUECEL H.F. (marque de commerce; hydroxypropyl-cellulose soluble vendu par la Société HERCULES) 1,5 g ~Z5784V

Crème anti-acnélque On prépare la composition suivante:
- Stéarate de glycérol autoémulsifiable vendu sous la marque de commerce GELOT 64 par la Société
GATTEFOSSE 15 g - Huile de palme avec du polyéthylène glycol trans-estérifié, vendue sous la marque de commerce LABRAFIL
M 2130 CS par la Société GATTEFOSSE 8 g 10 - Perhydrosqualène 10 g - Polyéthylèneglycol 400 8 g - Acide éthylène diamine tétracétique 0,05 g - KELTROL (marque de commerce; polysaccharide à base d,e gomme de xanthane vendu par la Société KELCO) 0,25 g - Acide n-octanoyl-5 salicylique 2 g - Eau qsp 100 g Lotion anti-acnéique on prépare la composition suivante:
20 - Acide n-octanoyl-5 salicylique 2 g - Ethanol à 90 60 g - Propylène glycol 10 g - Glycérine 3 g - POLYETHYLENE GLYCOL 400 (marque de commerce) 3 g - Eau , qsp 100 g Stick camouflant anti-acnéique On prépare la composition sui~ante:
- Cire de carnauba 6 g 30 - Ozokérite 6 g - Alcool cétylique 1 g A
,~ --19--. . .

~257840 - Lanoline 6 g - Agent anti-oxydant 0,1 g - Oxyde de titane 20 g - Oxyde jaune et rouge de fer 4,5 g - Acide n-octanoyl-5 salicylique 1,5 g - Perhydrosqualène qsp 100 g Cette composition est utilisée comme produit de maquillage pour le traitement de l'acné.
Les compositions des exemples 1 à 4 qui précèdent sont utilisées en 1 ou 2 applications par jour sur les régions affectées par l'acné, pendant une durée de 1 semaine à 3 mois.

Gel'anti-acnéïque On prépare la composition suivante:
- Acide n-dodécanoyl-5 salicylique 3 g - Ethanol 58,5 g - Octyl-2 dodécanol 37 g - Hydroxy propyl cellulose soluble 1,5 g Gel anti-acnéïque On prépare la composition suivante:
- Acide n-décanoyl-5 salicylique 3 g - Ethanol 58,5 g - Ether méthylique de propylène glycol 37 g - Hydroxy propyl cellulose soluble 1,5 g L'activité anti bactérienne de cette composition a été déterminée pour deux souches de Propionibactérium Acnès. La concentration minimale inhibitrice (~ug/ml), 30 analogue au tableau I, est de 2,34/2,34 pour Propionibacterium Acnès PC 37 et de 4,68/2,34 pour ATCC 6919.

~257~340 Gel anti-acnéique On prépare la composition suivante:
- Acide n-dodécanoyl-5 salicylique 5 g - Ethanol 57~5 g - Ether méthylique de propylène glycol 36 g - Hydroxy propyl cellulose soluble 1,5 g L'activité anti bactérienne de cette composition a été déterminée pour les souches de Propionibacterium 10 Acnès PC 37 et ATCC 6919. La concentration minimale inhibitrice (/ug/ml), analogue à l'exemple 6, est de 0,97/1,95 pour PC 37 et de 0,48/3,9 pour ATCC 6919.

Gel anti-acnéïque On prépare la composition suivante:
- Acide n-dodécanoyl-5 salicylique 3 g - Ethanol 58,5 g - Ether méthylique de propylène glycol 37 g - Hydroxy propyl cellulose soluble 1,5 g L'activité anti bactérienne de cette composition a été déterminée pour les deux souches de Propionibacterium Acnès PC 37 et ATCC 6919. La concentration minimale inhibitrice (tug/ml), analogue à l'exemple 6, est de 1,17/2,34 pour PC 37 et de 2,34/4,68 pour ATCC 6919.
L'activité anti bactérienne des trois compositions anti-acneiques suivant les exemples 6 à 8 a eté étudiée selon la méthode de diffusion en pastilles dans un mélange éthanol/propylène glycol.
Les valeurs du Tableau VI représentent les zones d'inhibition en mm.

~257~40 TABLEAU VI

GERMES Composition Composition Compositior selon exem- selon exem- selon exem-ple 6 ple 7 ple 8 .

PROPIONIBACTERIUM
ACNES 39,1 40 > 40 PROPIONIBACTERIUM
GRANULOSUM 30,6 30 32,8 STAPHYLOCOCCUS
AUREUS 25,3 22,8 28,8 SARCINA LUTEA 16,6 18,3 20,8 STAPHYLOCOCCUS
EPIDERMIDIS 19,6 21,5 20,6 MICROCOCCUS
LUTEUS 13 12 30,1 EXEMPLES POUR LE TRAITEMENT DE L'HYPERKERATOSE
.

Onguent pour le traitement de l'Hyperkeratose - Acide n-octanoyl-5 salicylique 5-g 20 - VASELINE (marque de commerce) 95 g Onguent pour le traitement de l'hyperkeratose - Acide n-octanoyl-5 salicylique 5 g - VASELINE
47,5 g - Diméthyléther du polytétrahydrofuranne de viscosité 22 cps -- 47,5 g EXEMPLE ll Onguent pour le traitement de l'hyperkeratose - Acide n-octanoyl-5 salicylique 10 g 30 - VASELINE 45 g - Cosbiol tPerhydrosqualène) 45 g ~,~

.~.......

~Z57~34(~

Stick pour le traitement de l'hyperkeratose - Acide n-octanoyl-5 salicylique micronise 5 g - Paraffine 30 g - Huile de paraffine 30 g - Vaseline 35 g Ces compositions sont appliquees 1 à 2 fois par jour sur les parties affectees et pendant une duree de traitement de 1 semaine à 2 mois.

Claims

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit: exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Composition topique à effet kératolytique et/ou comédolytique, caractérisé par le fait qu'elle contient dans un support approprié pour l'application sur la peau au moins un composé répondant à la formule générale:

(I) dans laquelle K représente une chaîne aliphatique saturée ayant de 3 à 11 atomes de carbone, linéaire, ramifiée ou cyclisée, ou une chaîne insaturée ayant de 3 à 17 atomes de carbone portant une ou plusieurs doubles liaisons conjuguées ou non, ces chaînes pouvant être substituées par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs groupements trifluorométhyle, par un ou plusieurs groupements hydroxyle sous forme libre ou estérifiée par un acide ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou bien par une fonction carboxyle, libre ou estérifiée par un alcool inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone; et R' représente une fonction hydroxyle ou une fonction ester de formule:
(II) dans laquelle R1 représente un groupement aliphatique saturé
ou insaturé ayant de 1 à 18 atomes de carbone.

2. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que dans le composé de formule (I), R désigne un groupement alkyle ayant de 3 à 11 atomes de carbone et R' re-présente une fonction hydroxyle.

3. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que dans le composé de formule (I), R représente une chaîne dérivée de l'acide linoléique, linolénique ou oléique.

4. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que dans le composé de formule (1), R désigne un radical alkyle ayant de 3 à 11 atomes de carbone portant un groupement carboxylique libre, estérifié ou salifié et R' dési-gne une fonction hydroxyle.

5. Composition selon les revendications 1, 2 ou 4, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est présent dans une proportion comprise entre 0,1 et 30% en poids, par rapport au poids total de la composition.

6. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le support est constitué par de l'eau ou un mélange d'eau et d'au moins un solvant organique compatible avec l'eau et présent dans une proportion de 5 à 99% en poids.

7. Composition selon les revendications 1, 2 ou 4, destinée au traitement cosmétique de la peau, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de gel, de crème, de lait, de stick ou de lotion.

8. Composition selon la revendiction 1, caractérisée par le fait qu'elle est destinée au traitement des maladies de la peau.

9. Composition selon les revendications 1, 2 ou 4, caractérisée par le fait qu'elle est destinée au traitement de l'acné.

10. Composition destinée au traitement des maladies de la peau, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un support approprié pour l'application sur la peau au moins un composé répondant à la formule générale:

(I) dans laquelle R résigne un radical alkyle ayant de 3 à 11 atomes de carbone et R' désigne une fonction hydroxyle.

11. Composition selon la revendication 10, caractérisée par le fait que dans le composé de formule (I), R désigne un radical alkyle ayant de 3 à 11 atomes de carbone portant un groupement carboxylique libre, estérifié ou salifié.

12. Composition selon la revendication 10, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est présent en asso-ciation avec au moins un autre dérivé actif choisi dans le groupe constitué par le peroxyde de benzoyle, les macrolides, les tétracyclines, les caroténoïdes, les azulènes et les rétinoïdes.

13. Composition selon la revendication 12, caractérisée par le fait que les macrolides sont choisis dans le groupe constitué par l'érythromycine, la clindamycine et la lincomy-cine.

14. Composition selon les revendications 10, 11 ou 12, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est présent dans une proportion comprise entre 0,1 et 30% en poids, par rapport au poids total de la composition.

15. Composition selon la revendication 10, caractérisée par le fait que le support est constitue par de l'eau ou un mélange d'eau et d'au moins un solvant organique compatible avec l'eau et présent dans une proportion de 5 à 99% en poids.

16. Composition selon les revendications 6 ou 15, caractérisée par le fait que le solvant organique est un alcool inférieur en C1-C4 ou un polyalcool.

17. Composition selon les revendications 1, 10 ou 12, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est l'acide n-octanoyl-5 salicylique.

18. Composition selon les revendications 1, 10 ou 12, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est l'acide n-dodécanoyl-5 salicylique.

19. Composition selon les revendications 1, 10 ou 12, caractérisée par le fait que le composés de formule (I) est l'acide n-décanoyl-5 salicylique.

20. Composition selon les revendications 1, 10 ou 12, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre au moins un adjuvant choisi dans le groupe constitué par les épaississants, les adoucissants, les surgraissants, les émollients, les mouillants, les agents de surface, les conservateurs, les agents anti-mousses, les filtres solaires, les huiles, les cires et les colorants et/ou pigments ayant pour fonction de colorer la composition ou la peau.

21. Composition selon les revendications 1, 10 ou 12, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme d'une crème à base d'alcools gras, d'alcools gras oxyéthylénés ou polyglycérolés, d'esters d'acide gras, d'huiles naturelles ou synthétiques, de cires ou de vaseline.

22. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de crème, gel ou lotion destiné au maquillage ou au traitement des peaux sèches, de masque ou de composition pour pelage, ou de lotion anti-pelliculaire.

23. Méthode de traitement de l'acné, caractérisée par le fait que l'on applique sur les régions de la peau à
traiter une composition telle que définie à la revendication 1, dans une quantité comprise entre 2 et 10 mg/cm2 de peau.

24 . Méthode selon la revendication 23, caractérisée par le fait que la composition appliquée est telle que définie aux revendications 10 ou 12.

25. Méthode selon la revendication 23, caractérisée par le fait que la composition appliquée renferme à titre de substance active l'acide n-octanoyl-5 salicylique, l'acide n-dodécanoyl-5 salicylique ou l'acide n-décanoyl-5 salicylique.