DE3615339A1 - Topische hautbehandlungsmittel auf basis von salicylsaeurederivaten - Google Patents

Topische hautbehandlungsmittel auf basis von salicylsaeurederivaten

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Description

Reitstötter, Kinzebach & Partner Patentanwälte
Reitstötter, Kin/ebjch & Partner. Postüch 86064"?. D-8000 München 86
Dr. Werner Kinzebach* Dr. Peter Riedl Dr. Hajo Röster*
Prof. Dr. Dr.J. Reitstötter im* - itiz\ Dr. Wolfram Bunte <ΐ95β-ΐ976>
* Zugelassene Vertreter beim Europäischen Patentamt European Patent Attorneys
Telefon: (OSO) 08 Ob ;It, Telex: 5215208 (iur D) Telefax: (089) 987304 (Gr. II* III) Cables: Patmondial München Sternwartstr. 4, D-8000 München
München, den 6.05.1986
Unsere Akte: M/27 101 Our Ret": '
Betreff:
Re:
L'Oreal
14, Rue Royale
F-75008 Paris
Topische Hautbehandlungsmittel auf Basis von Salicylsäurederivaten
Postanschrift: Postfach 86 0649, D-8000 München 8b Mailing Address: P.O. Box 8b Ü644, D-8000 Munich 80, West-Germain
y s
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Salicylsäurederivaten in topischen Mitteln zur kosmetischen und dermopharmazeutischen Behandlung der Haut.
In der Kosmetik sucht man nach Produkten mit keratolytischer Wirkung, insbesondere für Anti-Schuppenmittel, Mittel zur Behandlung der trockenen Haut, Schönheitsmasken und für die Verwendung beim "Peeling". Diese Produkte sollen die Entfernung abgestorbener oder hyperkeratinisierter Haut erlauben, ohne diese jedoch zu entzünden.
Die Verwendung von keratolytischen und komedolytischen Produkten ist auch in der Dermopharmazie von großem Interesse, insbesondere zur Behandlung von Schäden, welche die Hornhautschicht von Mensch und Tier befallen, wie Warzen, Akne, Ekzeme, Psoriasis, Geschwüre etc.
Unter diesen Hautschäden tritt Akne sehr häufig und in unterschiedlich starkem Maße bei jungen Leuten zwischen 15 und 30 Jahren auf. Das Auftreten von Akne beruht im wesentlichen auf der von der Pubertät an zunehmenden Produktion von Androgenen, wie Testosteron, welche die Talgdrüsen zu erhöhter Sebumproduktion stimulieren. Gleichzeitig beobachtet man eine Hyperkeratose des Follikelkanals. Dies führt zu einer an Nährstoffen für
die Bakterienflora reich en Umgebung in den Talgdrüsen, die insbesondere für die Proliferation von diphtheroiden anaerobischen Keimen, wie Propionibakterien (Aknes, Granulosum, Avidum) günstig ist.
Da die Anwendung von keratolytischen Produkten zur Behandlung von Akne von Interesse ist, wäre es vorteilhaft, Mittel zur Verfügung zu haben, die gleichzeitig gegenüber den oben erwähnten, und für später auftretende Entzündungen verantwortlichen Bakterienstämmen antibakteriell wirken.
Die Salicylsäure besitzt bekanntlich keratolytische Eigenschaften und wird deshalb im allgemeinen als Schälmittel gegen Akne eingesetzt. Ihre Anwendung ist aber dennoch nicht zufriedenstellend, weil zum einen beträchtliche Mengen erforderlich sind, welche zu Hautreizungen führen können und weil sie zum anderen keine bakteriostatische Wirkung gegenüber den wesentlichen, Akne verursachenden Keimen, wie Propionibacterium acnes, besitzt.
Die Anmelderin hat nun neue, in 5-Stellung substituierte Salicylsäurederivate geschaffen, welche gegenüber der Salicylsäure bereits in geringeren Konzentrationen eine überlegene keratolytische Aktivität und eine spezifische bakteriostatische Aktivität besitzen und gegenüber den wesentlichen Akne verursachenden Keimen wirksam sind.
Die Erfindung betrifft deshalb neue Mittel, die zur Anwendung in der Kosmetik oder der Dermopharmazie bestimmt sind und die bakteriostatische und keratolytische Eigenschaften aufweisen.
35
Weiter betrifft die Erfindung die Verwendung und die Herstellung derartiger Mittel auf Basis der erwähnten, keratolytisch und/oder bakteriostatisch wirkenden Verbindungen.
Weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung werden anhand der nachfolgenden Beschreibung und der Beispiele offenbart.
Die erfindungsgemäß zur Anwendung kommenden Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I:
worin R einen geradkettigen, verzweigten oder cyclisehen gesättigten, aliphatischen Rest mit 3-11 Kohlenstoffatomen oder einen ungesättigten Rest mit 3-17 Kohlenstoffatomen, der eine oder mehrere, konjugierte oder unkonjugierte Doppelbindungen aufweist, bedeutet, wobei die erwähnten Reste (Ketten) durch ein oder mehrere Halogenatome oder Trifluormethylgruppen, ein oder mehrere Hydroxygruppen in freier Form oder in Form eines Esters mit einer Säure mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Carboxylgruppe in freier Form oder in Form eines Esters mit einem niedrigen Alkohol mit 1-6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können und wobei die einzelnen Gruppen gleichzeitig an den erwähnten Substituenten vorhanden sein können.
In der obigen Formel bedeutet R1 eine Hydroxygruppe oder
einen Esterrest der allgemeinen Formel II:
-0-C-R1 (II)
0
5
worin R1 eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Gruppe mit 1-18 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in der R1 eine Hydroxygruppe und R eine Alkylgruppe mit 3-11 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Weiter sind diejenigen Verbindungen von besonderem Interesse, bei denen R eine von Linolsäure, Linolensäure oder ölsäure abgeleitete Kette bedeutet.
Eine weitere Gruppe besonders bevorzugter Verbindungen sind diejenigen, bei denen R eine Alkylgruppe mit 3-11 Kohlenstoffatomen bedeutet, die eine Carboxylgruppe in freier oder veresterter Form oder in Form eines Salzes aufweist und R1 eine Hydroxygruppe bedeutet .
Einige dieser Verbindungen sind bekannt. Die neuen als auch die bekannten Verbindungen können durch eine Friedel-Crafts-Acylierung des Salicylsäuremethylesters mit einem Säurechlorid in Gegenwart eines Katalysators, wie vorzugsweise wasserfreiem Aluminiumchlorid, hergestellt werden. Diese Reaktion ist insbesondere beschrieben von OLAH, "FRIEDEL-CRAFTS and Related Reactions", Interscience Publishers, New York 1963-1964 oder von GORE, Chem. Rev. 55, 229-281 (1955), und verläuft gemäß dem nachstehenden Reaktionsschema:
OCH.
AlCl.
R-C-Cl
15
Antibakterielle Aktivität
Die bakteriostatische Aktivität der erfindungsgemäß zur Anwendung kommenden Verbindungen wird anhand klassischer Methoden gegenüber den folgenden Stämmen bestimmt: P.Acne's, Granulosum, Avidum und Staphylococcus Epidermidis.
Diese Stämmen besitzen gegenüber Erythromycin (Vergleichsantibiotikum) eine Sensibilität, die der von J. Leyden
(J. Am. Acad. Dermato. 8.1.41-5, 1983) herausgearbeiteten vergleichbar ist, und können als repräsentativ für die bei Akne auftretende Standardbakterienpopulation betrachtet werden. Die zur Anwendung kommenden Lösungsmittel sind Wasser, ein Gemisch von Wasser und Ethanol 20/80, Dimethylsulfoxid (DMSO) und ein Gemisch von Wasser/ Ethanol/Propylenglykol 40/10/50. Die zu testenden Verbindungen wurden in einem dieser Lösungsmittel in einer Konzentration von 4 mg/ml gelöst. Die Solubilisierung bestimmter lichtempfindlicher Produkte erfolgte unter
35 gelbem Licht.
O C. i IZ ^ Q Γ) ^x1 A Pf OU I O O O ν*»
Die beiden folgenden Verfahren kamen zur Anwendung:
1. Ein qualitatives Verfahren, bei dem man 50 und 200 μg des Produktes auf einer Papierscheibe oder in einem ausgestanzen Behälter auf einen angeimpften Nährboden gibt. 4 bis 5 Tage nach der Inkubierung wird die Inhibierungszone um die Scheibe oder den Behälter gemessen und bestimmt. Wenn diese negativ ausfällt/ wird das Produkt als inaktiv betrachtet. 10
2. Ein quantitatives Verfahren, bei dem die klassische Reihenverdünnungsmethode (um jeweils die Hälfte) unter Anwendung eines Lösungsmittels in einer gleichbleibenden Menge von 5% in jedem Behälter zum Einsatz kommt. Man bestimmt auf diese Weise die MHK (minimale Hemmkonzentration) des Produktes, ausgedrückt in μg/ml, bezogen auf den ersten Behälter, in dem das Bakterienwachstum vergleichsweise wesentlich vermindert ist. Als positiven Vergleich verwendet man bei jedem Experiment Erythromycin.
Die Ergebnisse zeigen eine starke antibakterielle Aktivität der erfindungsgemäß zur Anwendung kommenden Verbindungen gegenüber den Keimen des Aknespektrums. 25
Komedolytische Aktivität
Die komedolytische Aktivität wurde anhand von Tests an Rhino-Mäusen unter Anwendung der LOWE-Technik und des histologischen Verfahrens von BONNE et al bestimmt.
Die Versuche wurden auf der Haut von haarlosen Rhino-Mäusen durchgeführt, die 1972 von VAN SCOTT als Screening-Modell für komedolytische Stoffe empfohlen wurden, und basieren auf dem histologischen Befund. BONNE
INSPECTED
hat dieses Verfahren wieder aufgegriffen und eine Quantifizierung des Tests vorgeschlagen. Auf der Hautoberfläche von Rhino-Mäusen liegen Zysten vor/ deren enge Öffnung df bezogen auf den Durchmesser der Zyste D, nach BONNE als charakteristisches "Komedo-Profil" definiert ist. Im dorsalen und interkapulären Bereich liegt das Verhältnis =r in der Nähe von 0,4 - 0,7. Nach
topischer Applikation der zu testenden Verbindung in Lösung ergibt sich dagegen im Vergleich
r-% > 1
15 männliche oder weibliche zwei Monate alte haarlose Rhino-Mäuse wurden zu Beginn des Versuchs in drei Gruppen aufgeteilt:
Die erste Gruppe wurde mit einer Lösung der zu testenden Substanz in Aceton in der gewünschten Konzentration behandelt. Man trägt 200 μΐ der Lösung auf den Rücken während 3 Wochen an fünf aufeinanderfolgenden Tagen pro Woche auf.
Die zweite Gruppe wurde mit einer Lösung der Vergleichsverbindung in Aceton in der gegebenen Konzentration aufgetragen.
Die dritte Gruppe wurde mit Aceton behandelt.
24 Stunden nach der letzten Applikation werden die Mäuse
durch Dislokation der Halswirbelsäule getötet. Aus dem
behandelten Bereich der Rückenhaut werden zwei Fragmente entnommen.
Das histologische Verfahren nach BONNE besteht in einem Fixieren nach KARNOVSKY, in einem Nachfixieren in dehydratisiertem Osmiumtetroxid und einem anschließenden
Ί3,
ρ 3615333
Einbetten in Epon. Die Blöcke werden in einer Dicke von 2 μπι geschnitten. Die Schnitte werden mit Toluidinblau eingefärbt und unter dem Mikroskop betrachtet. Die Abmessungen von d (Komedonöffnung) und von D (Komedondurchmesser) werden mit einem halbautomatischen BiIdanalysator bestimmt.
Die zweite Biopsie wird gemäß der LOWE-Technik behandelt. Sie wird eine Nacht bei 40C in eine 0,5%ige Essigsäurelösung gegeben. Die Epidermis wird von der Dermis getrennt, dehydratisiert und in einen Rahmen in Aquamount gespannt. Die mittlere Oberfläche des Komedons wird mittels des Bildanalysators bestimmt.
Die erfindungsgemäßen topischen Mittel mit keratolytischer Wirkung sind im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem zur Applikation auf die Haut geeigneten Träger wenigstens eine Verbindung der oben definierten Formel I in einer Menge enthalten, die ausreicht, um den gewünschten keratolytischen und/oder comedolytischen Effekt zu erzielen.
Die zur Anwendung kommende Menge liegt vorzugsweise im Bereich von 0,1 - 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels.
Die Mittel können insbesondere in Form eines Gels, einer Creme, einer Lotion oder eines Sticks vorliegen.
Die Mittel können Wasser oder hautverträgliche Lösungsmittel, wie C1-C4-Niedrigalkohole, z.B. Ethanol, Isopropanol, Polyalkohole, wie Propylenglykol oder Glycerin enthalten, wobei die Lösungsmittel in einer Menge von 5-99 Gew.-% vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Mittel können auch Verdickungsmittel, Erweichungsmittel, überfettungsmittel, Befeuchtungsmittel ,weichmachende Mittel, Konservierungsmittel, grenzflächenaktive Mittel,Antischauittnittel,Sonnenfilter, öle, Wachse, Farbstoffe,
c und/oder Pigmente zur Färbung der Haut oder des Mittels ο
oder andere in topisch zu verabreichenden Mittel üblicherweise zur Anwendung kommende Stoffe enthalten.
Besonders bevorzugte Mittel liegen in Form einer Creme oder einer Milch vor und enthalten zusätzlich zu den oben definierten Verbindungen Fettalkohole/ oxyethylenierte und polyglycerinierte Fettalkohole, Fettsäureester, natürliche oder synthetische öle und Wachse.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht in einer Creme, einem Gel oder einer Lotion zum Schminken, zur Behandlung trockener Haut, für Masken oder Schälmittel ("Peeling").
Eine weitere kosmetische Anwendungsform sind Anti-Schuppenlotionen.
Besonders bevorzugte pharmazeutische Mittel zur Behandlung von Hautschaden sind diejenigen, die Verbindungen der Formel I enthalten, in der:
R1 eine Hydroxygruppe bedeutet und R eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 3-11 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder Trifluormethylgruppen substituiert ist, oder eine Hydroxy- oder Carboxylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls verestert sein können.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der oben definierten Verbindungen der Formel I zur Herstellung von pharmazeutischen Mitteln zur Behandlung von Akne.
Bei der Behandlung von Akne werden die erfindungsgemäßen Mittel ein- bis zweimal pro Tag in ausreichender Menge, vorzugsweise in einer Menge von 2-10 mg/cm2 Haut, auf alle zu behandelnden Stellen auf ge tragen. Man führt diese Behandlung über einen Zeitraum von einer Woche bis zu drei Monaten durch.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel I zusammen mit anderen zur Behandlung von Akne üblichen Derivaten, wie Benzoylperoxid; Makroliden, wie Erythromycin, Clindamycin, Lincomycin; Karotinoiden; Azulen; Tetracyclinen; Retinoiden, eingesetzt.
Die erfindungsgemäßen Mittel bringen auch bei der Behandlung von Hyperkeratosis gute Ergebnisse und kommen hierfür in ähnlicher Form wie für die Behandlung von Akne zur Anwendung.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung ohne sie zu begrenzen.
Herstellungsbeispiel A
Herstellung von 5-n-Octanoylsalicylsäure 25
a) In 450 cm3 wasserfreies CS2 gibt man 180 g Aluminiumchlorid. Die Suspension wird unter Rühren bei 5 - 100C gehalten. Dazu tropft man eine Mischung von 68,5 g Methylsalicylat und 122 g Caprylsäurechlorid, gelöst in 150 cm3 wasserfreiem CS2. Die Mischung wird 16 h bei Umgebungstemperatur gerührt.
Die Mischung wird auf 1,5 1 Eiswasser, das 75 ml konzentrierte Salzsäure enthält, gegossen und anschließend mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird mit ge-
QÄK3INAL INSPECTED
sättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Man erhält 100 g des Methylesters der 5-n-Octanoylsalicylsäure in einer Ausbeute von 80%. Nach ümkristallisation aus Petrolether beträgt der Schmp. 610C. Bei der Dünnschichtchromatographie an Silikagel mit CH2Cl2 als Laufmittel ergibt sich ein Rf-Wert von 0,8.
b) 80 g des Methylesters der 5-n-Octanoylsalicylsäure suspendiert man in 375 cm3 Ethanol. Dazu gibt man eine Lösung von 62,5 g Soda in 750 cm3 H3O. Die Suspension wird während 5 h auf 6O0C erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 130 cm3 konzentrierte Salzsäure zu. Der ausgefallene weiße Niederschlag wird abfiltriert, mit H2O gewaschen, über P2 0S 9etrocknet und aus 500 cm3 Dichlormethan umkristallisiert.
Man erhält 5-n-0ctanoylsalicylsäure in einer Ausbeute von 85% (65 g). Der Schmp. beträgt 115°C. Das Massen-Spektrum, das NMR-Spektrum und die Elementaranalyse stimmen mit der Struktur überein.
Analyse für
M = 264
ber.: gef.:
C 7, H 24 O
68 ,18 7, 57 24 ,24
68 ,44 57 ,47
30 Herstellungsbeispiel B
5-(3,3-Dimethyl-butyroyl)-salicylsäure
Man wiederholt das im Beispiel A beschriebene Verfahren unter Verwendung von Methylsalicylat und p-Butylessigsäurechlorid.
Die Ausbeute an Ester beträgt 70%, die Ausbeute an Säure 80%. Nach Umkristallisation aus Toluol beträgt der Schmp. 1480C.
5 Analyse für C13H16O4:
M - 236
CHO
ber.: 66,10 6,78 27,12 gef.: 66,14 6,78 27,89
Das Massenspektrum und das NMR-Spektrum stimmen mit der Struktur überein.
15 Herstellungsbeispiel C
S-Cyclobutylcarboxylsalicylsäure
Die Verbindung wird gemäß dem in Beispiel A beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Methylsalicylat und Cyclobutancarbonsäurechlorid hergestellt. Die Ausbeute an Ester beträgt 57%, die Ausbeute an Säure 80%. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus H_0/Ethanol beträgt der Schmp. 2000C.
25 Analyse für C^-R-J^a'·
M = 220
ber.: gef.: 30
Das Massenspektrum und das NMR-Spektrum stimmen mit der Struktur überein.
C 5 H 29 N
65 ,48 5 ,45 29 ,09
65 ,26 ,48 ,19
ORIGINAL INSPECTED
Herstellungsbeispiel D
5-(3-Carboxypropionoyl)-salicylsäure
Man arbeitet gemäß dem in Beispiel A beschriebenen Ver fahren unter Verwendung von Methylsalicylat und Carbomethoxypropionsäurechlorid. Die Ausbeute an Ester beträgt 21%, die Ausbeute an Säure 81%. Nach Umkristalli sation aus Aceton beträgt der Schmp. 2050C.
Analyse für C1 11H10°6: 55 C 4 H 40 0
M = 238 55 /46 4 ,20 39 ,33
/38 ,38 /95
ber.:
gef.:
Das Massenspektrum und das NMR-Spektrum stimmen mit der Struktur überein.
20 Herstellungsbeispiel E
5-(8-Carboxyoctanoyl)-salicylsäure
Diese Verbindung wird gemäß dem in Beispiel A beschriebenen Verfahren unter Verwendung von Methylsalicylat und dem Säurechlorid des Monomethylesters der Azelainsäure hergestellt. Die Ausbeute an Ester beträgt 50%, die Ausbeute an Säure 85%. Man kristallisiert aus einer Mischung von Petrolether/Aceton um, der Schmp. beträgt 152°C.
Analyse für ci6H20°G: M = 308
ber.: 35 gef.:
Das Massenspektrum und das NMR-Spektrum stimmen mit der Struktur überein.
C 6 H 31 0
62 /33 6 ,49 29 /17
62 ,20 ,52 ,81
C 18 .7 H 24 O
68, 81 7 ,57 24 ,14
67, ,66 ,58
3615333
Herstellungsbeispiel F
5-(2-Propylpentanoyl)-salicylsäure
Diese Verbindung wird hergestellt durch Friedel-Crafts-Reaktion, ausgehend von Salicylsäure und 2-Propylpentan säurechlorid. Die Ausbeute an Säure beträgt 52%. Man kristallisiert aus Petrolether um, der Schmp. beträgt 1180C.
Analyse für c-j5H20°4:
M = 264
ber.: gef.:
Das Massenspektrum und das NMR-Spektrum stimmen mit der Struktur überein.
Herstellungsbeispiel G
2-Acetyloxy-5-n-octanoy!benzoesäure
Man suspendiert 1 g 5-n-Octanoylsalicylsäure in 15 ml Acetanhydrid. Nach Zugabe von zwei Tropfen konzentrierter Schwefelsäure wird die Lösung während 15 min auf 1000C gebracht. Die Lösung wird auf 150 ml zerstoßenes Eis gegossen. Nach Extraktion mit Ether, Waschen der organischen Phase mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen erhält man 1 g an weißem, kristallinem Produkt. Die Ausbeute beträgt 85%. Man kristallisiert aus einer Mischung von Toluol/Petrolether 50/50 um. Der Schmp. beträgt 1300C.
Analyse für C17H32O,
M= 306
66 C 7 H 26 0
ber. : 66 ,67 7 ,19 25 ,14
gef.: ,61 ,21 ,98
ORIGINAL INSPECTED
Pharmakologische Untersuchungen
Die antibakterielle Aktivität gegen Prop ionibacter ium acne's wird bestimmt. Gemäß dem oben beschriebenen Verfahren erhält man die nachstehenden Ergebnisse:
TABELLE I
R R1 Salicylsäure Minimale He mmkonzentration {uq/ml) ATCC
Propionibac- Propionibac-
N° CH3-(CH2)10- OH terium Acnes terium Acnes 6919
CY(CH 2V OH PC 10 PC 37 0,78/1,56
1 CH3-(CH2V OH 0,78/0,78 3,12/6,25 3,19/0,78
2 CH3-(CH2V c-g-c 0,09/0,39 0,19/0,39 0,39/3,12
3 CH3-(CH2)4- OH 3,12/6,25 1,56/6,25 3,12/12,5
k CH3-(CH2)2- OH H3 3,12/6,25 6,25/12,5 12,5/12,5
5 Γ3
CH.-C - CH2-		 OH 25/50 25/12,5 25/50
6 I
CH3
CH3-CH2 		OH 3,12/25 25/50 25/25
7 CH3-CH2-CH- 3,12/12,5 25/50 100
8 CH3-CH2-CH2
CH-
ΠΧ2 ΓΊΙ PU
HO-C-(CH2)2-		 OH
OH		 50 100
Ö 25/1,56/25
100
9
10		 HO-C-(CH ) OH 25/1,56/25
100		 25/6,25/6,25
100
0 100
11 OH 100 100
OH 25/50
12 OH 50/50 25/50 50/25
13 25 100/50 100/100
14 200/50 100/100 200
15 100/100 100/200
361533
Es ist ersichtlich, daß Salicylsäure keine merkliche
Wirkung auf Propionibacterium acne's besitzt.
Die antibakterielle Aktivität weiterer Verbindungen gegen Propionibacterium Granulosum, Propionibacterium Avidum
und zwei Staphylococcus Epidermidis-Stämme wird in gleicher Weise bestimmt (Tabelle II).
TABELLE II
Minimale Hemmkonzentrationen in μg/ml
R =
R1 =
Propionibacterium Granulosum
Propionibacterium Avidum
Staphylococcus
Epidermidii
STE
Staphylococcus
Epidermidis STE
OH
OH
OH
CH-(CH,).-
1,56/3,12
1,56/1,56
5,25/12,5
-CH3 25/6,25
3,12/0,78
l,5b/6,25
3,12/25
25/1,56
12,5/1,56
3,12/3,12 50/5O 50/50
12,5/1,56
3,12/6,25
50/50
50/100
,NSPECTED
yf
Diese Verbindungen zeigen gute Aktivität gegendie im Zusammenhang mit Akne vorkommenden Propionibacterium-Stämme (Acne's, Granulosum und Avidum) . Die Aktivität der Verbindungen Nr. 3 und 4 auf die Staphylococcus Epidermidis-Stämme ist etwas geringer.
Die antibakterielle Aktivität von zwei topischen Antiakne-Mitteln, die 1und3% 5-n-Octanoylsalicylsäure enthalten, wird gemäß der Diffusionsmethode in Pastillen in einer Mischung aus Ethanol/Propylenglykol bestimmt.
Die in der Tabelle III zusammengestellten Werte betreffen die Hemmzone in mm.
TABELLE III
Keime 1%iges Mittel 3%iges Mittel
PROPIONIBACTERIUM ACNES 17,5 36,6
PROPIONIBACTERIUM
GRANULOSUM		 12,2 > 40
STAPHYLOCOCCUS AUREUS 21,7 26
SARCINA LUTEA 13,6 20
MICROCOCCUS FLAVUS 17,2 22
STAPHYLOCOCCUS
EPIDERMIDIS		 13,3 16,3
MICROCOCCUS LUTEUS 19,5 25,3
ORISfNAL INSPECTED
361-533
Komedolytische Aktivität
Diese wird wie oben beschrieben an Rhino-Mäusen bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt:
TABELLE IV
LOWE-Technik Mittlere Oberfläche
des Komedons (μΐη2)
Tiergruppen (5 Tiere)
behandelt mit		 250 06
70 13
83 32
1 - Aceton (Kontrollgruppe)
- 3%iger5-n-Octanoyl-
salicylsäure
- 6%igem Benzoylperoxid*		 110 60
38 48
79 30
2 - Aceton (Kontrollgruppe)
- 3%iger 5-n-0ctanoyl-
salicyIsäure
- 6%igem Benzoylperoxid
* 3%iges Benzoylperoxid ergibt keine signifikante Wirkung .
In gleicher Weise wie oben beschrieben wurde die komedolytische Aktivität von 5%iger 5-n-Dodecanoylsalicylsäure und 5%iger 5-n-Decanoylsalicylsäure, die der Vergleichsverbindung überlegen sind, bestimmt.
ORIGINAL INSPECTED
V*
TABELLE V
Histologie d μΐη D μπι 0,800
0,975
0,066
Tiergruppen (5 Tiere)
behandelt mit		 78,16
56,36
75,88		 113,92
64,49
85,09		 0,658
1,323
1 - Aceton (Kontrollgruppe)
- 3%iger 5-n-0ctanoyl-
salicylsäure
- 6%igem Benzoylperoxid		 61,85
50,97		 100,36
43,35
2 - Aceton (Kontrollgruppe)
- 3%iger 5-n-0ctanoyl-
salicylsäure
Es ist ersichtlich, daß gemäß dem Test an Rhino-Mäusen die komedolytische Aktivität der zu 3% in Aceton vor-25 liegenden, getesteten Verbindungen ähnlich derjenigen des zu 6% in dem gleichen Lösungsmittel vorliegenden Benzoylperoxids ist.
30 Mittelbeispiele
Man stellt die nachfolgenden Mittel her:
INSPECTS
Beispiel Antiakne-Gel
Man stellt das folgende Mittel her:
^ 5-n-0ctanoylsalicylsäure 3 g
Ethanol, 90° 50 g
Propylenglykol 45,5 g
Klucel H.F. (lösliche Hydroxypropyl-
cellulose, vertrieben von der Fa. HERCULES) 1,5 g
Beispiel 2 Antiakne-Creme
Man stellt das folgende Mittel her:
15 Autoemulgierbares Glycerinstearat, vertrieben unter der Bezeichnung "Gelot 64"
von der Fa. GATTEFOSSE 15g
Palmöl mit Polyethylenglykol umgeestert,
vertrieben unter der Bezeichnung
"Labrafil M 2130 CS" von der Fa. GATTEFOSSE
Perhydrosqualen Polyethylenglykol Ethylendiaminotetraessigsäure
Keltrol (Polysaccharid auf Basis von
Xanthangummi, vertrieben von der Fa. KELCO)
5-n-Octanoy!salicylsäure 25
Wasser auf
Beispiel 3 Antiakne-Lotion
Man stellt folgendes Mittel her:
5-n-Octanoylsalxcy!säure Ethanol, Propylenglykol Glycerin Polyethylenglykol
Wasser auf
ORIGINAL INSPECTED
8 ,05 g
10 ,25 g
8 g
0 g
0 g
2 g
100 g
2 g
60 g
10 g
3 g
3 g
100 g
Beispiel 4
Antiakne-Camouflant-Stick 6 g
Man stellt folgendes Mittel her: 6 g
Carnaubawachs 1 g
Ozokerit 6 g
Cetylalkohol 0,1 g
Lanolin 20 g
Antioxidans 4,5 g
Titanoxid 1,5 g
gelbes und rotes Eisenoxid auf 100 g
S-n-Octanoylsalicylsäure
Perhydrosqualen
Dieses Mittel kommt als Schminkprodukt zur Behandlung von Akne zur Anwendung.
Die in den vorstehenden Beispielen 1 bis 4 beschriebenen Mittel werden ein- oder zweimal pro Tag auf die von Akne befallenen Stellen während einer Zeit von 1 Woche bis zu 3 Monaten aufgetragen.
Beispiele für die Behandlung von Hyperkeratosis Beispiel 5
Antiakne-Gel
Man bereitet folgendes Mittel:
5-n-Dodecanoyl-5-salicylsäure 3 g
Ethanol 58,5 g
2-Octyldodecanol 37 g
lösliche Hydroxypropylcellulose 1(5 g
ORIGINAL INSPECTED
1*
Beispiel 6 Antiakne-Gel
Man bereitet folgendes Mittel:
5-n-Dodecanoylsalicylsaure 3 g
Ethanol 58,5 g
Propylenglykolmethylether 37 g
lösliche Hydroxypropylcellulose 1/5 g
Die antibakterielle Aktivität dieses Mittels wird an zwei Propionobacterium Acnes-Stämmen bestimmt. Die
minimale Hemmkonzentration ^g/ml), analog Tabelle I, beträgt 2,34/2,34 für Propionibacterium Acnes PC 37 und 4,68/2,34 für ATCC 6919.
Beispiel 7 Antiakne-Gel
Man bereitet folgendes Mittel:
S-n-Dodecanoylsalicylsäure 5 g
Ethanol 57,5 g
Propylenglykolmethylether 36 g
lösliche Hydroxypropylcellulose 1,5 g
Die antibakterielle Aktivität dieses Mittels wird bei Propionibacterium Acnes PC 37 und ATCC 6919 bestimmt. Die minimale Hemmkonzentration (ug/ml), analog Beispiel 6, beträgt 0,97/1,95 für PC 37 und 0,48/3,9 für ATCC 6919.
Beispiel 8 Antiakne-Gel
Man bereitet folgendes Mittel:
35
ORIGINAL INSPECTED
5-n-Dodecanoylsalicylsäure Ethanol
Propylenglykolmethylether lösliche Hydroxypropylcellulose
3 6 15 339
3 g
58 /5 g
37 g
1 /5 g
Die antibakterielle Aktivität dieses Mittels wird bei Propionibacterium Acnes PC 37 und ATCC 6919 bestimmt. Die minimale Hemmkonzentration (ug/ml), analog Beispiel 6, beträgt 1,72/2,34 für PC 37 und 2,34/4,68 für ATCC 6919.
Die antibakterielle Aktivität der drei Antiakne-Mittel der Beispiele 6 bis 8 wurde gemäß der Diffusionsmethode in Pastillen in einer Mischung aus Ethanol/Propylenglykol bestimmt.
Die in Tabelle VI zusammengestellten Werte betreffen die Hemmzonen in mm.
TABELLE VI
Keim Mittel ge
mäß Bei
spiel 6		 Mittel ge
mäß Bei
spiel 7		 Mittel ge
mäß Bei
spiel 8
PROPIONIBACTERIUM ACNES 39,1 40 40
P ROPIONIBACTERIUM
GRANÜLOSÜM		 30,6 30 32,8
STAPHYLOCOCCUS AUREUS 25,3 22,8 28,8
SARCINA LUTEA 16,6 18,3 20,8
STAPHYLO OCCUS
EPIDERMIÜIS		 19,6 21,5 20,6
MICROCOCCUS LUTEUS 13 12 30,1
2$
Beispiel 9
Salbe zur Behandlung von Hyperkeratosis
5-n-Octanoylsalicylsäure 5 g
Vaselin 95 g
Beispiel 10 Salbe zur Behandlung von Hyperkeratosis
5-n-Octanoylsalicylsäure 5 g
Vaselin 47,5 g
Polytetrahydrofuran-dimethylether mit
einer Viskosität von 22 cps 47,5 g
Beispiel Π
Salbe zur Behandlung von Hyperkeratosis
5-n-Octanoylsalicylsäure 10 g
Vaselin 45 g
Cosbiol (Perhydrosqualen) 45 g
Beispiel 12 Stick für die Behandlung von Hyperkeratosis
5-n-Octanoylsalicylsäure, mikronisiert 5 g
Paraffin 30 g
QQ Paraffinöl 30 g
Vaseline 35 g
Diese Mittel werden ein- bis zweimal pro Tag auf die befallenen Stellen während eines Behandlungszeitraums von 1 Woche bis 2 Monaten aufgetragen.
ORIGINAL INSPECTED

Claims (11)

Patentansprüche
1. Topisches Mittel mit keratolytischer und/oder komedolytischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es in einem zum Auftragen auf die Haut geeigneten Träger mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I:
(D
worin R einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten aliphatischen Rest mit 3-11 Kohlenstoffatomen oder einen ungesättigten Rest mit 3-17 Kohlenstoffatomen mit einer oder mehreren, konjugierten oder unkonjugierten Doppelbindungen bedeutet, wobei diese Reste durch ein oder mehrere Halogenatome, ein oder mehrere Trifluormethylgruppen, ein oder mehrere Hydroxygruppen in freier Form oder verestert mit einer Säure mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine Carboxylgruppe in freier Form oder verestert mit einem niedrigen Alkohol mit 1-6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und R1 eine Hydroxygruppe oder eine Estergruppe der allgemeinen Formel II:
-0-C-R1 (II)
Il ■
worin R1 eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Gruppe mit 1-18 Kohlenstoffatomen bedeutet, enthält.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß es die Verbindungen der Formel I enthält, in der R1 eine Hydroxygruppe und R einen Alkylrest mit 3-11 Kohlenstoffatomen bedeuten.
3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß es Verbindungen der Formel I enthält, in der R1 eine Hydroxygruppe und R einen Alkylrest mit 3-11 Kohlenstoffatomen, der eine freie, veresterte oder in Form eines Salzes vorliegende Carboxylgruppe aufweist, bedeuten.
4. Verwendung eines Mittels nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur kosmetischen Behandlung der Haut in Form eines Gels, einer Creme, einer Milch, eines Sticks oder einer Lotion.
5. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung von Hauterkrankungen.
6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung von Akne.
7. Mittel zur Behandlung von Hauterkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß es in einem zum Auftragen auf die Haut geeigneten Träger mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I
(I)
worin R1 eine Hydroxygruppe und R einen Alkylrest mit 3-11 Kohlenstoffatomen bedeuten, enthält.
8. Mittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet , daß es zusammen mit der Verbindung der Formel I weitere Wirkstoffe enthält, ausgewählt unter Benzoylperoxid, Macroliden, Tetra-
j5 cyclinen, Carotinoiden, Azulenen und Retinoiden.
9. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, 7 und 8
und zur Verwendung gemäß einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,1 - 30% Wirkstoff enthält.
10. Mittel nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich Verdickungsmittel,Erweichungsmittel, überfettungsmittel, Befeuchtungsmittel,weichmachende Mittel, grenzflächenaktive Mittel, Konservierungsmittel, Antischaummittel, Sonnenfilter, öle, Wachse, Farbstoffe und/oder Pigmente zum Färben des Mittels oder der Haut, oder andere, üblicherweise in topischen Mitteln
3Q enthaltene Stoffe enthält.
11. Mittel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer Creme auf Basis von Fettalkoholen, oxyethylenierten oder polyglycerinierten Fettalkoholen, Fettsäureestern, natürlichen oder synthetischen ölen oder Wachsen oder Vaseline vorliegt.
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NL (1) NL8601168A (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4742083A (en) * 1983-08-24 1988-05-03 Lever Brothers Company Method of relieving pain and inflammatory conditions employing substituted salicylamides

Families Citing this family (127)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1388388A (en) * 1987-04-01 1988-10-06 Dak-Laboratoriet A/S Benzoic acid derivatives and use thereof
DE3811081A1 (de) * 1988-03-30 1989-10-12 Schering Ag Verwendung von topisch applizierbaren praeparaten zur behandlung der altershaut
LU87187A1 (fr) * 1988-03-31 1989-10-26 Oreal Association de derives de pyrimidine et de derives d'acide salicylique pour induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute
LU87408A1 (fr) * 1988-12-16 1990-07-10 Oreal Utilisation de derives salicyles pour le traitement du vieillissement de la peau
FR2653336B1 (fr) * 1989-10-20 1994-04-08 Oreal Composition pharmaceutique et cosmetiques depigmentantes a base d'acide cafeique.
LU87766A1 (fr) * 1990-07-20 1992-03-11 Oreal Utilisation de derives de pyrimidine 3-oxyde pour freiner la chute des cheveux et compositions topiques mises en oeuvre
FR2677884B1 (fr) * 1991-06-20 1993-07-09 Oreal Composition pour freiner la chute des cheveux a base de pyrimidines n-oxyde trisubstitues ou leurs derives sulfoconjugues, nouveaux composes pyrimidines n-oxyde ou leurs derives sulfoconjugues.
FR2680103B1 (fr) 1991-08-07 1993-10-29 Oreal Utilisation en cosmetique ou en pharmacie d'alkylpolyglycosides et/ou de derives o-acyles du glucose pour le traitement de la chute des cheveux.
US5780459A (en) * 1991-11-25 1998-07-14 The Procter & Gamble Company Compositions for regulating skin wrinkles and or skin atrophy
EP0958810B1 (de) * 1991-11-25 2003-05-02 Richardson-Vicks Inc. VERWENDUNG VON SALICYLSÄURE ZUR KONTROLLE von Hautfalten und/oder HAUTATROPHIE
EP0614353A1 (de) * 1991-11-25 1994-09-14 Richardson-Vicks, Inc. Mittel zur Kontrolle von Hautfalten und/oder der Hautatrophie
FR2709982B1 (fr) * 1993-09-15 1995-12-08 Oreal Emulsions acides stables de type huile-dans-eau et compositions les contenant.
US6001379A (en) * 1993-09-15 1999-12-14 L'oreal Stable acidic oil-in- water type emulsions and compositions containing them
FR2714831B1 (fr) * 1994-01-10 1996-02-02 Oreal Composition cosmétique et/ou dermatologique contenant des dérivés d'acide salicylique et procédé de solubilisation de ces dérivés.
US5549888A (en) * 1994-01-31 1996-08-27 Procter & Gamble Aqueous topical anti-acne compositions of low pH
FR2717381B1 (fr) 1994-03-15 1996-04-19 Oreal Compositions à base d'alpha-pyrones pour induire et stimuler la croissance des cheveux et/ou freiner leur chute et utilisation.
FR2722691A1 (fr) * 1994-07-22 1996-01-26 Oreal Composition cosmetique et/ou dermatologique conten lutter contre l'acne ou le vieillissement ant de l'eau thermale ou minerale et un actif pour
KR100481565B1 (ko) * 1994-07-22 2005-09-30 꼴레띠까 친유성히드록시산,그의화장제및약제학적용도및그의제조방법
US5976521A (en) * 1994-08-09 1999-11-02 The Procter & Gamble Company Anti-acne cosmetic compositions
FR2726468B1 (fr) * 1994-11-03 1996-12-13 Oreal Utilisation de derive de l'acide salicylique comme stabilisant d'une emulsion huile-dans-eau
US5599959A (en) * 1995-01-31 1997-02-04 University Of Maryland Analogues of acetylsalicylic acid and novel uses thereof
TW449485B (en) * 1995-03-31 2001-08-11 Colgate Palmolive Co Skin care products containing anti itching/anti irritant agents
EP0738510A3 (de) * 1995-04-20 2005-12-21 L'oreal Verwendung eines HMG-CoA-Reduktase Inhibitors als Hautalterungschutzmittel und als Anti-Aknemittel. Zusammensetzung enthaltend mindestens einen HMG-CoA-Reduktase Inhibitor und mindestens einen Wirkstoff mit abschuppenden Eigenschaften
US5776920A (en) * 1995-08-02 1998-07-07 Quarles; Ruth Method for treatment of psoriasis
FR2739556B1 (fr) * 1995-10-04 1998-01-09 Oreal Utilisation de carbohydrates pour favoriser la desquamation de la peau
FR2742677B1 (fr) 1995-12-21 1998-01-16 Oreal Nanoparticules enrobees d'une phase lamellaire a base de tensioactif silicone et compositions les contenant
FR2743813B1 (fr) 1996-01-23 1998-02-20 Oreal Composition gelifiee stable a forte teneur en electrolyte
US5902805A (en) * 1996-04-22 1999-05-11 L'oreal Method for treatment of acne and/or the effects of ageing using HMG-coenzyme A-reductase inhibitor and compositions for performing the same
GR1002807B (el) 1996-06-20 1997-11-13 Lavipharm A.E. Συστημα για την τοπικη θεραπεια της ακμης και μεθοδος παραγωγης του
FR2762839B1 (fr) * 1997-04-30 2001-05-11 Oreal Nouveaux derives de l'acide salicylique et leur utilisation dans une composition cosmetique et/ou dermatologique
US6159479A (en) * 1997-09-16 2000-12-12 L'oreal Hydrous salicylic acid solutions
US6020367A (en) * 1997-12-02 2000-02-01 Avon Products, Inc. Supersaturated ascorbic acid solutions
EP1083886B1 (de) * 1998-05-27 2003-04-02 Euroceltique S.A. Arzneistoff-abgabesystem enthaltend eine festgepackte, feste arzneistoffbasis
FR2780646B1 (fr) * 1998-07-06 2000-08-11 Oreal Composition cosmetique et/ou dermatologique contenant des derives d'acide salicylique et procede d'introduction des dits derives dans une composition aqueuse
FR2783423B1 (fr) * 1998-09-23 2002-06-14 Oreal Systeme de delivrance d'actif comprenant, sur une structure en film, une composition a base d'un derive d'acide salicylique, et ses utilisations
FR2787730B1 (fr) 1998-12-29 2001-02-09 Oreal Nanocapsules a base de poly(alkylene adipate), leur procede de preparation et compositions cosmetiques ou dermatologiques les contenant
FR2791671B1 (fr) 1999-04-01 2001-05-11 Oreal Nouveaux composes derives d'esters d'acide benzoique, composition les comprenant et utilisation
US6696078B1 (en) * 1999-07-21 2004-02-24 Edwin J. Masters System and methods for local intradermal treatment
FR2799645B1 (fr) 1999-10-13 2004-04-30 Oreal Utilisation de la dhea ou de ses precurseurs ou derives metaboliques comme depigmentant
FR2816837A1 (fr) * 2000-11-17 2002-05-24 Oreal Utilisation d'au moins un derive amino sulfonique dans une composition destinee a favoriser la desquamation de la peau
US6495158B1 (en) 2001-01-19 2002-12-17 Lec Tec Corporation Acne patch
CA2449671A1 (en) * 2001-06-06 2002-12-12 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for use against acne-induced inflammation and dermal matrix-degrading enyzmes
FR2835526B1 (fr) 2002-02-04 2006-02-10 Oreal Nouveaux composes, compositions les comprenant et leur utilisation pour favoriser la desquamation
US8603502B2 (en) * 2002-02-04 2013-12-10 L'oreal S.A. Compositions comprising jasmonic acid derivatives and use of these derivatives
FR2835525B1 (fr) 2002-02-04 2006-02-10 Oreal Nouveaux composes, compositions les comprenant et leur utilisation pour favoriser la desquamation
US20030224024A1 (en) * 2002-02-04 2003-12-04 Jean-Luc Leveque Compositions comprising cyclopentane derivatives and their use
US7763587B2 (en) 2002-06-13 2010-07-27 L'oreal S.A. Derivative of glucose and of vitamin F, compositions comprising it, uses and preparation process
WO2004000293A2 (fr) 2002-06-21 2003-12-31 L'oreal Utilisation de la taurine ou de derives pour le traitement de l'alopecie
US8492366B2 (en) * 2002-10-07 2013-07-23 Societe L'oreal S.A. Enhancedly-solubilized beta-hydroxy acids and higher potency skin peels formulated therefrom
US20040161392A1 (en) * 2003-02-19 2004-08-19 L'oreal S.A. Skin peeling composition and method
US8343519B2 (en) 2003-02-19 2013-01-01 L'oreal S.A. Chemical enhancer and method
CA2529953A1 (en) * 2003-06-23 2004-12-29 Transpharma Medical Ltd. Transdermal delivery system for cosmetic agents
US20060039938A1 (en) * 2004-08-17 2006-02-23 L'oreal Cosmetic method of caring for greasy skin
AU2006223251B2 (en) * 2005-03-10 2011-08-25 Jr Chem, Llc Benzoyl peroxide compositions and methods of use
WO2006099192A2 (en) * 2005-03-10 2006-09-21 Jr Chem, Llc Stable organic peroxide compositions
FR2884416B1 (fr) * 2005-04-19 2007-06-15 Oreal Utilisation comme actif deodorant d'un derive lipophile de l'acide salicylique dans une composition deodorante ne contenant pas d'agent antitranspirant ; procede de traitement des odeurs corporelles
FR2884417B1 (fr) 2005-04-19 2007-06-15 Oreal Composition cosmetique deodorante comprenant 'association d'un derive lipophile de l'acide salicylique et d'un sel d'aluminium anti-transpirant
WO2007031117A1 (en) * 2005-04-19 2007-03-22 L'oreal Use op a lipophilic salicylic acid derivative as a deodorant active agent, process for treating body odour
GB0508827D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Novartis Ag Cosmeceutical composition
US20070001145A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Faryniarz Joseph R Stable organic peroxide compositions
US20070044810A1 (en) * 2005-06-29 2007-03-01 Jr Chem, Llc Method of enhanced drug application
US7556820B2 (en) 2005-06-29 2009-07-07 Jr Chem, Llc Stable organic peroxide compositions
US20090306023A1 (en) * 2005-06-29 2009-12-10 Ramirez Jose E Stable organic peroxide compositions
US20070025938A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-01 L'oreal Depigmentation method and kit
US20070025949A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-01 L'oreal Compositions and kit for alleviating signs of ageing
US20070025947A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-01 L'oreal Anti-acne method and kit
US20070243154A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-18 L'oreal Solubilization of acid ingredients
FR2911496B1 (fr) * 2007-01-23 2013-01-04 Oreal Emulsion eau-dans-huile solide utilisable en cosmetique.
FR2912052B1 (fr) * 2007-02-01 2009-04-10 Oreal Composition a base de derives d'acides salicylique
FR2918296B1 (fr) 2007-07-05 2009-09-18 Oreal Capsules de type noyau/ecorce et procede de preparation
FR2919182B1 (fr) 2007-07-25 2009-11-13 Trophos Utilisation d'au moins un derive oxime du 3,5-seco-4-nor-cholestane comme antioxydants
FR2919180B1 (fr) 2007-07-25 2009-11-27 Trophos Utilisation d'au moins un derive oxime de la cholest-4-en-3-one comme antioxydants
EP2100585A1 (de) 2008-03-11 2009-09-16 L'Oréal Kosmetische Zusammensetzung, die eine Ascorbinsäure- oder eine Salicylsäureverbindung enthält
FR2930437B1 (fr) 2008-04-25 2012-06-15 Oreal Composition cosmetique a effet chauffant comprenant un derive d'acide salicylique.
FR2931064B1 (fr) 2008-05-14 2010-08-13 Oreal Composition cosmetique contenant un derive de dibenzoylmethane et un derive de pyrrolidinone; procede de photostabilisation du derive de dibenzoylmethane
US8513225B2 (en) * 2008-10-03 2013-08-20 Winlind Skincare, Llc Composition and method for topical treatment of skin lesions
US8846646B2 (en) * 2008-10-03 2014-09-30 Winlind Skincare, Llc Topical treatment of skin infection
FR2936705B1 (fr) 2008-10-08 2010-12-17 Oreal Procede de rasage utilisant des derives de l'acide salicylique
FR2939309B1 (fr) 2008-12-08 2010-12-17 Oreal Utilisation d'un derive ester de 2-pyrrolidinone 4-carboxy comme solvant dans les compositions cosmetiques ; compositions cosmetiques les contenant
FR2940609B1 (fr) 2008-12-30 2011-05-06 Oreal Association de monosaccharides et d'agents desquamants et son utilisation en cosmetique
FR2942135B1 (fr) 2009-02-13 2012-06-15 Oreal Composition comprenant un ester de sucrose et un ester de polyglycerol
CN102655839B (zh) 2009-11-20 2014-11-12 莱雅公司 包含亲脂性活性成分的低粘性化妆品或皮肤学组合物
FR2953832B1 (fr) 2009-12-10 2012-01-13 Galderma Res & Dev Derives de nouveaux peroxydes, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique pour le traitement ou la prevention de l'acne
FR2953833B1 (fr) 2009-12-10 2012-01-13 Galderma Res & Dev Derives de nouveaux peroxydes, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique pour le traitement ou la prevention de l'acne
FR2954769B1 (fr) * 2009-12-29 2012-01-13 Galderma Res & Dev Derives de peroxydes de dibenzoyle, leur procede de preparation, les compositions cosmetiques ou dermatologiques les contenant
FR2963233B1 (fr) 2010-07-28 2014-03-14 Oreal Procede pour diminuer les hyperpigmentations post-reactionnelles
FR2972110B1 (fr) 2011-03-01 2013-11-15 Oreal Procede de traitement cosmetique des rougeurs cutanees
FR2972346B1 (fr) 2011-03-09 2013-11-08 Oreal Utilisation d'un derive diester d'acide 2-methyl succinique comme solvant dans les compositions cosmetiques ; compositions cosmetiques les contenant
US8828979B2 (en) 2012-03-27 2014-09-09 Essential Ingredients, Inc. Salicylic acid gel
FR2990850B1 (fr) 2012-05-25 2014-05-16 Oreal Composition cosmetique comprenant l'association d'un derive lipophile de l'acide salicylique, d'un sel ou complexe d'aluminium anti-transpirant et d'un sel d'acide amine n,n-diacide acetique
FR2996133B1 (fr) 2012-10-02 2015-06-26 Oreal Nouvelles utilisations cosmetiques de polymeres dispersants en association avec au moins un actif
US9023399B2 (en) 2012-11-16 2015-05-05 NU Technology, LLC Water-soluble anti-inflammatory cream with natural ingredients base
US8613961B1 (en) 2013-01-09 2013-12-24 NU Technology, LLC Dermatological cream with natural ingredients base
FR3000670B1 (fr) 2013-01-10 2015-02-27 Oreal Composition cosmetique apaisante a base d'acide salicylique.
FR3009957B1 (fr) 2013-08-30 2018-06-29 Oreal Composition cosmetique comprenant un melange de polymeres sulfonique et acrylique
FR3012960B1 (fr) 2013-11-13 2016-07-15 Oreal Utilisation comme agent deodorant d'un derive salifie d'acide salicylique, seul ou en melange
FR3015237B1 (fr) * 2013-12-23 2016-01-22 Oreal Utilisation de derives de l'acide salicylique a titre d'actif prodesquamant
US9949903B2 (en) 2015-02-04 2018-04-24 L'oreal Water-in-oil cosmetic composition having high levels of active ingredients
FR3033559B1 (fr) 2015-03-13 2020-11-20 Oreal Procede de synthese de nouveaux composes derives d'acide 3-hydroxy-cyclopentyl acetique
FR3061009B1 (fr) 2016-12-22 2020-09-25 Oreal Composition cosmetique comprenant une ou plusieurs huile(s) polaire(s), un monoalcool aliphatique en c2-c6 et un polyol, au moins un actif hydrophile, et comprenant moins de 7% en poids d’eau
FR3075053B1 (fr) 2017-12-15 2020-07-10 L'oreal Composition de type gel/gel a base de pigments, d’au moins un dihydroxyalcane lineaire sature en c3-c8, d’acide salicylique sous forme libre
FR3090335B1 (fr) 2018-12-20 2021-04-30 Oreal Composition comprenant un monoglycéride, un ester tartrique de monoglycéride et un dérivé d’acide salicylique
FR3105735B1 (fr) 2019-12-26 2023-07-07 Oreal Composition comprenant de l’acide ascorbique
FR3111810B1 (fr) 2020-06-30 2022-07-22 Oreal Composition comprenant une association de charges
EP4203906A1 (de) 2020-08-28 2023-07-05 L'oreal Zusammensetzung mit glycolipid und salicylsäurederivat
FR3114504B1 (fr) 2020-09-25 2024-03-08 Oreal Composition comprenant un glycolipide et un dÉrivÉ d’acide salicyclique
FR3117799B1 (fr) 2020-12-18 2022-12-09 Oreal Composition comprenant des gélifiants aqueux, un tensioactif, des huiles, des charges et de l’acide ascorbique
FR3117803B1 (fr) 2020-12-18 2022-12-09 Oreal Composition comprenant des gélifiants aqueux, un tensioactif et de l’acide ascorbique
FR3117847B1 (fr) 2020-12-18 2023-11-24 Oreal Composition comprenant des gélifiants aqueux, des tensioactifs et de l’acide ascorbique
FR3122088B1 (fr) 2021-04-21 2024-06-14 Oreal Composition changeant de couleur sous forme de gel aqueux
CN113200843B (zh) * 2021-05-16 2022-07-01 泰州天鸿生化科技有限公司 一种5-辛酰水杨酸的制备方法
FR3124385A1 (fr) 2021-06-28 2022-12-30 L'oreal Composition comprenant des AHA et/ou BHA stabilisée par une association de mono ou dialkylisosorbide, d’éther de polyéthylène glycol et de polypropylène glycol et de deux huiles végétales polyoxyéthylénées, hydrogénées ou non hydrogénées
FR3130133B1 (fr) 2021-12-09 2023-11-24 Oreal Composition comprenant une association d’esters de polyglycérol et une charge
FR3130556A1 (fr) 2021-12-16 2023-06-23 L'oreal Utilisation d’acide salicylique et/ou de ses dérivés et/ou de leurs sels, pour augmenter ou restaurer la perception tactile cutanée
WO2023112655A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 L'oreal Composition comprising oil, water-soluble alcohol, and ingredient derived from nymphaeaceous plants
FR3131692A1 (fr) 2022-01-13 2023-07-14 L'oreal Composition comprenant une huile, un alcool soluble dans l’eau et une gomme de guar non ionique
FR3131841A1 (fr) 2022-01-20 2023-07-21 L'oreal C omposition comprenant de l'huile, de l'alcool hydrosoluble et un ingrédient dérivé de plantes nymphéacées
WO2023113004A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 L'oreal Non-sticky smooth stable composition
WO2023112543A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 L'oreal Stable composition comprising oil and water-soluble alcohol
FR3131839A1 (fr) 2022-01-19 2023-07-21 L'oreal composition stable comprenant de l’huile et un alcool soluble dans l’eau
WO2023112544A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 L'oreal Composition comprising oil, water-soluble alcohol, and nonionic guar gum
FR3130605B1 (fr) 2021-12-21 2023-11-24 Oreal Composition cosmétique comprenant un composé cellulosique particulaire, des particules d’aérogel de silice hydrophobe, et un polymère semi-cristallin
FR3130608B1 (fr) 2021-12-21 2023-11-24 Oreal Composition cosmétique comprenant un composé cellulosique particulaire, des particules d’aérogel de silice hydrophobe, un polymère semi-cristallin et une cire d’origine végétale
FR3130606A1 (fr) 2021-12-21 2023-06-23 L'oreal Composition cosmétique comprenant un composé cellulosique particulaire, des particules d’aérogel de silice hydrophobe, et une cire d’origine végétale
FR3131529A1 (fr) 2021-12-31 2023-07-07 L'oreal Kit de personnalisation d’une composition cosmétique
FR3138038A1 (fr) 2022-07-25 2024-01-26 L'oreal Composition comprenant du glycolipide et un dérivé d'acide citrique
FR3142889A1 (fr) 2022-12-08 2024-06-14 L'oreal Composition à phase aqueuse gélifiée comprenant de l’acide ascorbique et au moins un C-glycoside.

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2172868A1 (en) * 1972-02-24 1973-10-05 Fabre Sa Pierre Carboxy substd benzophenone derivs - as analgesics and antiinflammatory agents
FR2213068A1 (en) * 1972-10-27 1974-08-02 Fabre Sa Pierre UV filter contg. 3-carboxy-4-hydroxy-benzophenone - prepd. by Friedel-Crafts reaction using benzoyl chloride

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4404198A (en) * 1979-01-24 1983-09-13 Beecham Inc. Phenyl Salicylate as a topical anti-inflammatory
US4244948A (en) * 1979-05-07 1981-01-13 Allergan Pharmaceuticals, Inc. Medical use of esters of acetylsalicylic acid to treat acne
US4358443A (en) * 1980-04-14 1982-11-09 The Research Foundation Of State University Of New York Method and composition for controlling the growth of microorganisms
FR2496459A1 (fr) * 1980-12-19 1982-06-25 Astier Laboratoires Docteur P Composition pharmaceutique sous forme d'un gel contenant de l'acide acetylsalicylique
US4499295A (en) * 1983-05-09 1985-02-12 G. D. Searle & Co. Protease inhibitors
IL68965A (en) * 1983-06-13 1987-02-27 Rafa Labor Ltd Topical pharmaceutical preparation comprising acetylsalicylic acid for the treatment of dermatological disorders

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2172868A1 (en) * 1972-02-24 1973-10-05 Fabre Sa Pierre Carboxy substd benzophenone derivs - as analgesics and antiinflammatory agents
FR2213068A1 (en) * 1972-10-27 1974-08-02 Fabre Sa Pierre UV filter contg. 3-carboxy-4-hydroxy-benzophenone - prepd. by Friedel-Crafts reaction using benzoyl chloride

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chim.Ther. 7, 5, 1972, S. 365-369 *
WELLHÖRNER: Allgemeine und systematische Pharmakologie und Toxikologie, Springer Verlag, 1975, S. 342-343

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4742083A (en) * 1983-08-24 1988-05-03 Lever Brothers Company Method of relieving pain and inflammatory conditions employing substituted salicylamides

Also Published As

Publication number Publication date
FR2581542A1 (fr) 1986-11-14
NL8601168A (nl) 1986-12-01
JPS6226224A (ja) 1987-02-04
GB2174906B (en) 1989-03-01
DE3615339C2 (de) 1995-10-05
JPH0725680B2 (ja) 1995-03-22
GB2174906A (en) 1986-11-19
US4767750A (en) 1988-08-30
IT1192001B (it) 1988-03-31
BE904734A (fr) 1986-11-07
CA1257840A (fr) 1989-07-25
CH671154A5 (de) 1989-08-15
GB8611062D0 (en) 1986-06-11
IT8667371A0 (it) 1986-05-06
IT8667371A1 (it) 1987-11-06
FR2581542B1 (fr) 1988-02-19

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