DE2707814A1 - Mittel zur pflege und behandlung der haut und verfahren zur herstellung der mittel - Google Patents

Mittel zur pflege und behandlung der haut und verfahren zur herstellung der mittel

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DE2707814A1
DE2707814A1 DE19772707814 DE2707814A DE2707814A1 DE 2707814 A1 DE2707814 A1 DE 2707814A1 DE 19772707814 DE19772707814 DE 19772707814 DE 2707814 A DE2707814 A DE 2707814A DE 2707814 A1 DE2707814 A1 DE 2707814A1
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    • A61Q17/04—Topical preparations for affording protection against sunlight or other radiation; Topical sun tanning preparations

Description

Burgemeester s1 Jacobplein 1
Rotterdam / Niederlande
11 Mittel zur Pflege und Behandlung der Haut und Verfahren zur Herstellung der Mittel "
Priorität: 26.Februar 1976, Luxemburg, Nr. 74 438.
Zusatz zu Patent (Patentanmeldung P 23 39 661.4)
Die vorliegende Erfindung betrifft kosmetische Mittel, insbesondere Mittel zum Schutz bzw. zur Pflege und Behandlung der Haut.
Atmosphärische Bedingungen im Winter, ein wiederholtes Inberührungkommen mit Reinigungsmittellösungen beim Waschen von irdenem Geschirr und bei der Durchführung von Hausarbeiten, die Einwirkung von Sonnenstrahlen und das InberUhrungkommen mit den verschiedensten chemischen Erzeugnissen kann ein Austrock-
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nen und Fleckigwerden der Haut und sogar noch ernsthaftere , Schädigungen verursachen. Die gegenwärtige Praxis, um einen vorübergehenden Schutz zu erhalten, besteht in einem Aufbringen einer isolierenden Fettschicht auf das Stratum corneum. Der erzielte Schutz ist jedoch mangelhaft, nicht nachhaltig genug und ohne irgendeine Heilwirkung.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, Mittel für eine äussere Anwendung zur Verfügung zu stellen, die eine durch äussere Faktoren verursachte Hautreizung verhindern oder behandeln können. Die Erfindung löst diese Aufgabe»
Gegenstand der Erfindung sind demzufolge Mittel zur Pflege und Behandlung der Haut, die durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I
(D
COOR
in der R der Rest des Terpenalkohols Menthol, Borneol, Geraniol oder Citronellol ist, und an mindestens einem geeigneten Trägermaterial und/oder Verdünnungsmittel gekennzeichnet ist.
Die bevorzugte Verbindung in kosmetischen Mitteln ist der Z-Pyrrolidon-S-carbonsäure-menthylester.
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- J-
Diese Mittel nach vorliegender Erfindung sind dadurch gekennzeichnet, dass sie Ester von Terpenalkoholen mit 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure enthalten» die physiologisch wirksame Substanzen darstellen, die durch das Stratum corneum in die lebenden Epidermisschichten eindringen können. Insbesondere zeigen diese Substanzen eine stabilisierende Wirkung auf die Wandungen von Kapillaren, eine entzündungshemmende Wirkung sowie eine regulierende Wirkung auf die Hauttalgabsonderung.
In der FR-PS 2 122 495 sind bereits Ester der 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure mit gesättigten Alkoholen mit einer Alkylkette, insbesondere der 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure-hexadecylester, als Aktivbestandteil in kosmetischen Mitteln vorgeschlagen worden. Obwohl diese Verbindungen physiologisch wirksam sind, sind sie Jedoch in kosmetischen Mitteln schwer einarbeitbar, da sie in Wasser und ölen unlöslich sind. Die Ester von Terpenalkoholen mit 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure nach vorliegender Erfindung zeigen nicht diese Schwierigkeit, da sie in adäquater Weise in Wasser und ölen löslich sind.
Die Ester der allgemeinen Formel I können mit geeigneten Trägermaterialien, in die sie eingearbeitet werden, gegebenenfalls zusammen mit anderen Wirksubstanzen, wie Vitaminen oder entzündungshemmenden, keratolytischen oder desinfizierenden Substanzen, in üblichen Zubereitungen verwendet werden, die für eine Anwendung auf die Haut geeignet sind, wie Salben, Cremes, Aerosole, Pulver, Gele, Pasten, Essenzen oder Lotionen. Die Konzentration der Ester in den Mitteln beträgt 0,1 bis 20 Prozent, vorzugsweise 0,2 bis 5 Prozent.
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Die Mittel vorliegender Erfindung können deshalb in vorteil- . hafter Weise in Produkten zur Pflege und zur Behandlung der Haut, zur Verhinderung einer Reizung der Haut, beispielsweise infolge Haarentfernung mit Hilfe von heissem Wachs, zur Linderung einer Hyperkeratose nach dem Rasieren, bei Acne rosacea und bei Insektenstichen, angewendet werden. Vorzugsweise wird der 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure-menthylester in derartigen Produkten in Konzentrationen von 1 bis 5 Prozent verwendet. Die Anwendung dieser Mittel kann auch ein erfrischendes oder kühlendes Gefühl hervorrufen.
Die erfindungsgemäss verwendeten Verbindungen können nach üblichen Verfahren der organischen Chemie entweder durch unmittelbare Veresterung der 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure mit einem Terpenalkohol in Gegenwart geeigneter Katalysatoren und Lösungsmittel oder durch eine Umesterung des 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure-methylesters mit einem Terpenalkohol erhalten werden.
Die 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure kann man beispielsweise durch Erhitzen von Glutaminsäure auf 180°C herstellen, wie dies in J. Am. Chem. Soc. 1942, Seite 1021, beschrieben ist. Aus der Säure kann man nach üblichen Verfahren den Methylester herstellen.
Zur Veranschaulichung werden nachstehend Beispiele zur Herstellung der erfindungsgemäss einzusetzenden Verbindungen angegeben.
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Herstellung des 2-Pyrrolidon-5-caΓbonsäure-menthylesteΓs. -
Ein Gemisch aus 64,5 g L-2-Pyrrolidon-5-carbonsäure, die nach den Angaben in J. Am. Chem. Soc. 1942, Seite 1021, erhalten worden ist, 120 g natürliches L-Menthol, 700 ml Benzol und 6>4 g p-Toluolsulfonsäure werden 40 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird die Lösung mit Wasser und Natriumcarbonatlösung gewaschen und eingeengt, überschüssiges Menthol wird mittels Wasserdampf ausgetrieben, und der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 94 g L-2-Pyrrolidon-5-carbonsäure-L-menthylester in Form einer stark viskosen, gelben, öligen Flüssigkeit.
Kp. 0,025 Torr - 174 - 180°C; /jK^J - -65° (c · 20 prozenti-
ges Äthanol) Ausbeute: 70 Prozent
Analyse für C15H25O3N (Molgewicht - 267,373)
Prozent : 67 C 9 H N
berechnet, Prozent : 67 ,38 9 ,42 5,24
gefunden, ,55 ,68 4,90
Man kann auch bei dieser Veresterung DL-2-Pyrrolidon-5-carbonsäure einsetzen und erhält dann ein Gemisch der DL- und LL-Diastereoisomeren, das kristallisiert und einen Schmelzpunkt von
67 bis 680C besitzt. [Ä-^J » -60° (c - 20 prozentiges
Äthanol).
Schliesslich kann man bei dem gleichen Herstellungsverfahren flüssiges Menthol verwenden, das ein Gemisch von Stereoisomeren darstellt. Man erhält dann ein Gemisch der Stereoisomeren
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des Esters.
Herstellung des 2-PyrΓOlidon-5-carbonsäure-bornylesters.
Ein Gemisch aus 78 g (0,6 Mol) DL-2-Pyrrolidon-5-cart>onsäure, 61,7 g (0,4 Mol) Borneol, 6 g p-Toluolsulfonsäure und 300 ml Toluol werden 10 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird die Lösung mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung gewaschen und eingeengt.
Nach einer Destillation unter vermindertem Druck und anschliessendem Umkristallisieren aus Hexan erhält man 40 g des Esters in Form eines weissen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 780C.
Ausbeute : 38 Prozent.
Kp. 0,4 Torr - 210 - 2160C
Analyse für C15H23O3N (Molgewicht = 265,357)
CHN
berechnet, Prozent 67,89 8,73 5,27 gefunden, Prozent 67,90 9,04 5,40
Herstellung des 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure- eranylesters.
Das vorstehende Veresterungsverfahren wird unter Verwendung von 39 g (0,3 Mol) DL-2-Pyrrolidon-5-carbonsäure, 30,8 g (0,2 Mol) Geraniol, 3 g p-Toluolsufonsäure und 150 ml Toluol wiederholt. Man erhält 13 g des vorstehend genannten Esters
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als ölige Flüssigkeit.
Ausbeute : 25 Prozent .
Kp. 0,015 Torr - 178 - 18O0C
Analyse für C15H21O3N (Molgewicht » 263,341)
CHN
berechnet, Prozent : 68,41 8,03 5,31 gefunden, Prozent : 69,01 8,94 4,99
Herstellung des 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure-cltronellylesters.
Das vorstehend beschriebene Veresterungsverfahren wird durch Erhitzen eines Gemisches aus 23,2 g (0,18 Mol) DL-2-Pyrrolidon-5-carbonsäure, 42,2 g (0,27 Mol) Citronellol, 2,3 g p-Toluolsulfonsäure und 200 ml Toluol wiederholt. Man erhält 18,8 g des vorgenannten Esters als ölige Flüssigkeit.
Ausbeute : 38 Prozent.
Kp. 0,05 Torr - 2080C
Analyse für c<j5H2eO,N
CHN
berechnet, Prozent : 67,38 9,42 5,24 gefunden, Prozent : 67,22 9,75 4,97
Löslichkeit.
Die nachstehenden Daten zeigen die Löslichkeit der Ester in Wasser, Propylenglykol, Erdnussöl und Äthanol, sowie die Lös-
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-JB-
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lichkeit der Vergleichsverbindung 2-Pyrrolidon-5-carbonsäurehexadecylester in den gleichen Lösungsmitteln.
Tabelle I
Löslichkeit, g .je 100 ml Lösungsmittel
a-Pyrrolidon-S-carbon- HQ Erdnussöl Propylen- Äthanol säureester glycol
Menthylester 0,7 5 >20 >50 j
I
I
Bornylester 0,05 *3 >10 >10 .1
ί
Geranylester 0,05 >10 >10 >10 i
Citronellylester 0,05 > 5 4 1 >50 j
Hexadecylester 0 0 0 5 i
Eindringvermögen in die Haut.
Das Eindringvermögen in lebende Hautschichten wird mittels des mit Tritium markierten 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure-menthylesters gezeigt, der in einem Anteil von 1 Prozent in ein Gel vom pH 7 der nachstehenden Zusammensetzung zugegeben wird :
H-Pyrrolidon-carbonsäure-menthylester 1 Prozent Carboxyvinylpolymerisat ("Carbopol") 1 M
Diisopropylamin 0,8 M
Propylenglycol 48,6 "
Wasser 48,6 "
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Die angewendete Methode ist von R.T. Tregear, "Physical tion of skin", Academic Press, Seiten 3 und 35» beschrieben worden.
Eine Probe von Menschenhaut wird mit Ringerscher Lösung benetzt. Dann wird das Gel, das den mit Tritium marikierten Pyrrolidon-carbonsäure-menthylester enthält, auf die Oberfläche der Epidermis aufgebracht. Nach 24 Stunden wird die Eindringtiefe nach der "Abzieh"-Methode bewertet, die in der Bestimmung der Menge 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure-menthylester besteht, die in den Hautproben vorliegt, welche durch Abziehen aufeinander folgender Schichten von Hornhautzellen mit Hilfe eines Klebestreifens erhalten worden sind.
Der grösste Teil des 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure-menthylesters verbleibt im Stratum corneum, nämlich etwa 60 Prozent der aufgebrachten Menge (etwa 200/Ug je cm der Hautoberfläche).
Die lebenden Schichten der Haut enthalten etwa 2 Prozent der angewendeten Menge, nämlich 6,5/Ug je cm .
Anschliessend wurde deshalb die Diffusion des 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure-menthylesters in einer Iprozentigen Lösung untersucht. Bei einem Gemisch von 65 Teilen Propylenglycol und 35 Teilen Wasser wird ein Durchtritt von 50 Prozent des Produktes in Myristinsäure-isopropylester in 24 Stunden beobachtet. Diese Methode einer Messung der Diffusion in die Haut von Verbindungen aus den verschiedensten Vehikeln wird von B.J.Poulsen in J. Pharm. Sei., 1968, ££, S. 128 beschrieben. Es wurde ge-
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fanden, dass das Eindringvermögen der Ester von der Stereo- < chemie des Moleküls abhängt. Der D-Pyrrolidon-5-carbonsäure-L-menthylester dringt in geringeren Mengen in die Hornhaut ein als ein Gemisch der Diastereoisomeren.
Die Eigenschaften der Produkte nach vorliegender Erfindung werden nach den folgenden Methoden untersucht.
Bestimmung der Wirkung auf die Permeabilität von Kapillaren.
Die Wirkung der Verbindungen auf die Kapillarpermeabilität wird durch die Verwendung von Evans-Blau (J.R. Parrat, J. Physio· log. .140 (1958), S. 105) aufgezeigt.
Eines der örtlichen Merkmale einer Entzündungsreaktion ist u.a. die Erhöhung der Permeabilität der Wandungen von kapillaren Blutgefässen. Dieses Phänomen kann mittels Durchgangs eines intravenös injizierten Farbstoffes durch die Kapillarwandungen gezeigt werden. Die Substanzen, die die Permeabilität und Brüchigkeit von Kapillaren beeinflussen, werden mittels dieser Methode bewertet.
Man kann vermuten » ■ dass eine Substanz, die eine Erhöhung der kapillaren Permeabilität, die durch eine örtliche Reizung hervorgerufen worden ist, vermeidet oder vermindert, einen Entzündungsprozess zum Zurückgehen veranlasst. Ein derartiger Typ von Produkten würde Anwendungen finden auf den Gebieten der Kosmetik oder der oralen Hygiene zur Verhütung oder Behandlung einer leichten örtlichen benignen Entzündung.
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Die angewendete Methode besteht darin, dass man 3 bis 4 kg < schwere Albinokaninchen auf den Rücken legt und niederdrückt und vom Sternum zum Os pubis über eine Breite von 8 cm rasiert. Dann werden 2 ml einer Iprozentigen Lösung von Evans-Blau in physiologischer Kochsalzlösung in die Randvene des Ohrs injiziert. Nach wenigen Sekunden wird ein in Chloroform getauchter und von überschüssigem Chloroform befreiter Standard-Wattetupfer 30 Sekunden lang auf die rasierten Stellen der Haut aufgebracht. Es wird dann die Zeit vermerkt, die für das Auftreten einer bestimmten blauen Färbung an der Stelle der Reizung gebraucht wird. Es werden mindestens vier Untersuchungen an unterschiedlichen Stellen bei jedem Kaninchen durchgeführt, um die durchschnittliche Reaktionszeit für die Reizung zu bestimmen. Das zu untersuchende Produkt wird dann intravenös injiziert. Nach 15 Minuten wird eine Reizung mit Chloroform hervorgerufen und die Zeit bis zum Auftreten der Farbe vermerkt. Bei jedem Tier werden zwei Untersuchungen durchgeführt. Die Intensität der blauen Farbe steigt als Funktion der Zeit.
Die Zeit zur Entwicklung dieser Farbe wird durch Produkte modifiziert, die auf die Kapillarien wirken. Es wird dann eine Farb/Zeit-Kurve für den Bereich der Verdünnungen einer Evans-Blau-Lösung aufgezeichnet.
Die zu untersuchenden Produkte werden in Propylenglycol gelöst. Unmittelbar vor der Injektion werden dann die Produkte mit einer 9prozentigen Kochsalzlösung in einem Verhältnis von 1:3 verdünnt. Für jede der untersuchten Substanzen beträgt die
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injizierte Menge 7 bis 8 mg je kg Körpergewicht:
10 prozentige Lösung des 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure-mentylesters in Propylenglycol,
10 prozentige Lösung des 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure-geranylesters in Propylenglycol,
10 prozentige Lösung des 2-PyrΓolidon-5-carbonsäure-bornylesters in Propylenglycol und
10 prozentige Lösung des 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure-citronellylesters in Propylenglycol.
Die beobachteten gemittelten Zeiten für den Beginn Ct1) und das Ende (tp) der Farbreaktion vor und nach der Behandlung sind in der nachstehenden Tabelle II zusammengestellt.
Tabelle II
Gemittelte Zeit in
Minuten		 3, 5 C - prozentuale
Verzögerung
von t^		 prozentuale
Verzögerung
von tp		 I 66
Vor der Behandlung 5, 5 61
Nach der Behandlung mit 8 I1 15
2-Pyrrolidon-5-carbon-
säure-geranylester		 7 ,8 16 ,3 57 82
2-Pyrrolidon-5-carbon-
säure-bornylester		 3 ,6 U ,2 55
2-Pyrrolidon-5-carbon-
säure-citronellylester		 9 |3 6 VJl •
0
2-Pyrrolidon-5-carbon-
säure-menthylester		 30 .61
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Aus der vorstehenden Tabelle II ist ersichtlich, dass die < Terpenester nach vorliegender Erfindung eine bemerkenswerte Verzögerung hinsichtlich des Auftretens der Farbe hervorrufen, noch ausgeprägter bei der Zeit t2, was anzeigt, dass diese Verbindungen die Kapillarpermeabilität herabsetzen.
Es ist nicht möglich, den bekannten Z-Pyrrolidon-S-carbonsäurehexadecylester zu untersuchen, da er in Propylenglycol unlöslich ist und da andererseits Äthanol für diese Methode ungeeignet ist.
Es ist deshalb ersichtlich, dass ein Auftragen der erfindungsgemässen Mittel auf die Haut die Kapillarwände festigt. Diese Produkte können bei der Pflege des Zahnfleisches und zur Behandlung der Haut, beispielsweise bei fleckiger Haut, verwendet werden.
örtliche anti-erythematöse Wirkung.
Eine der bemerkenswertesten Eigenschaften der lebenden Zellen ist ihre Fähigkeit, die Permeabilität der Zellmembran in Erwiderung auf die verschiedensten Reize anzupassen. Diese Eigenschaft kann in einfacher Weise mit Hilfe des elektrischen Wechselstroms untersucht werden. Zahlreiche Untersuchungen haben die Nicht-Linearität von Membranen gezeigt, mit anderen Worten, die plötzliche Änderung beim Widerstand, der oberhalb einer kritischen Stromstärke auftritt.
Untersuchungen haben gezeigt, dass Membranen von lebenden Zellen über keinen längeren Zeitraum das normale nicht-lineare
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Verhalten zeigen, wenn sie einer U.V.-Bestrahlung ausgesetzt' sind (M. Cambrai, J. Soc. Cosmet. Chem. 24 (1973), Seiten 3 bis 14).
Mittels der phoreographischen Methode, die auf diesem Phänomen beruht und von J. Kryspin in J. Inv. Dermat. 44 (1965), S.227, beschrieben ist, ist gefunden worden, dass die Terpenester nach vorliegender Erfindung den normalen Membranreiz nach einer Bestrahlung beibehalten können.
Drei Monate alte Wistar-Ratten werden mit einer Dosis von
2 2
17,4 Joules Je cm bestrahlt. Die Je cm erforderlichen Mengen, um den normalen Membranreiz nach einer äusserlichen Anwendung zu erhalten, sind folgende: 2 mg Pyrrolidon-carbonsäurementhylester, 2,5 mg Pyrrolidon-carbonsäure-geranylester, 3 mg Pyrrolidon-carbonsäure-bornylester, 3 mg Pyrrolidoncarbonsäure-citronellylester und 4 mg Pyrrolidon-carbonsäure.
Daraus folgt, dass die Mittel vorliegender Erfindung die Haut zum Zurückkehren in ihren Normalzustand nach einer U.V.-Bestrahlung befähigen. Diese Eigenschaft zeigt an, dass die Mittel ausserordentlich wertvoll zum Gebrauch in Sonnenschutzmitteln und Mitteln gegen Sonnenbrand sind.
Bei einer anderen Reihe von Untersuchungen werden miteinander verglichen: 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure-menthylester, Menthol, 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure und 2-Pyrrolidon-5-carbonsäurehexadecy!ester.
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Es wird eine Reizung mit Croton-Öl hervorgerufen, dem das zu1 untersuchende Produkt zugefügt worden ist.
Der 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure-menthylester verhütet das Auftreten eines phoreographischen Reizes bei einer 0,03 molaren Konzentration, während die anderen Verbindungen in dieser Konzentration unwirksam sind.
Eine andere Methode zur äusserlichen Bestimmung der antierythematösen Eigenschaften der Mittel vorliegender Erfindung besteht im Messen der durch eine U.V.-Bestrahlung hervorgerufenen Hautrötung. Der Blutstrom in der Haut erhöht sich in der Tat in signifikanter Weise mit der U.V.-Strahlendosis. Demzufolge kann ein Messen der MikroZirkulation angewendet werden, um die Hautrötung, die dadurch hervorgerufen wird, dass man die Haut U.V.-Strahlen aussetzt, quantitativ zu bestimmen und um die V/irkung von einigen entzündungshemmenden Mitteln auf die erythematösen Zonen zu bewerten. Das Messen der Mikrozirkulation der Blutstromgeschwindigkeit in der Haut kann mittels der Xenon-133-Methode nach Sejrsen, J. Appl. Physiol. 24 (1968), Seite 211, und Circ. Research 2Jj (1969), S. 215, erfolgen.
Die Messtechnik der MikroZirkulation besteht in der Markierung der Haut mittels Gasdiffusion von Xenon-133 mit anschliessender Änderung der örtlichen Konzentration des radioaktiven Indikators nach der Zeit.
Nach dieser Methode wird die Wirkung von zwei Cremes (Spezial-Tagescremes) miteinander verglichen? nämlich ein Suggestions-
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mittel, d.h. ein neutrales Mittel, und die gleiche Creme, ' jedoch mit einem Gehalt von 3 Prozent 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure-menthylester, der im folgenden abgekürzt mit "PGM" bezeichnet wird.
Die Cremes haben die folgende Zusammensetzung :
Bestandteile Spezial Tagescremes
Suggestionsmi ttel
Prozent
PCM-Creme Prozent
gesättigte C^-C^g alkohole auf anionischer Basis (Lanette N, Henkel)
Palmitinsäure-cetylester (Cutina CP, Henkel)
2-Pyrrolidon-5-carbonsäurementhylester
Isostearinsäure-isopropylester
Cg-C12-Triglycerid (Miglyol 812, Dynamit Nobel)
p-Hydroxybenzoesäure-propylester (Para-P)
p-Hydroxybenzoesäure-methylester (Para-M)
9,0
4,0
0,0
6,0
9,0
0,1
0,4
9,0
4,0
3,0
6,0
9,0
0,1
0,4
1,3-Butylenglycol 3,0 3,0
Parsol MCX(Ecran-UV,Givaudan) 1,0 1,0
Duftstoff 0,3 0,3
sterilisiertes vollentsalztes
Wasser, ad 100,0 100,0
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- vr -
Mindestens 72 Stunden vor jeder Behandlung wird der Rücken · von 6 anästhesierten Albino-Meerschweinchen mit Hilfe von Wachs enthaart. Dann wird der Rücken dieses Tieres in 3 Zonen eingeteilt: eine Blindzone, eine Zone mit dem Suggestionsmittel und eine Zone mit der PCM-Creme. Die Oberfläche der ausgesetzten
2
Haut beträgt 5 cm . Jeder Zone wird eine Behandlung zuteil.
Die Hautrötung wird durch eine 12-minütige Bestrahlung hervorgerufen. Die empfangene Energiedosis beträgt jeweils 26 Joules/
cm · Die Bestrahlungen werden mittels einer Xenon-Lampe (Osram) durchgeführt. Mittels geeigneter Filter werden U.V.-Strahlen mit einer Wellenlänge unter 290/um und die IR-Strahlen herausgenommen.
Die Energie wird mit Hilfe einer Thermosäule gemessen.
Drei aufeinanderfolgende Anwendungen der jeweiligen Creme werden alle 30 Minuten nach Beginn der Bestrahlung durch einminütiges Massieren der Haut bewirkt. 30 Minuten vor der Bestimmung des Blutstroms wird die behandelte Stelle mit lauwarmem Wasser gewaschen und gereinigt. Die MikroZirkulation wird 4 Stunden nach der Bestrahlung gemessen, wobei die Rötung die höchste Intensität erreicht hat.
Die erhaltenen Werte des Blutstromes werden in ml»Min. ·100g ausgedrückt. Die Werte sind in Tabelle III angegeben.
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-viel»
T a b e 1 1 e III
Nr. des Meer
schweinchens		 Blind
versuch
f		 Suggestions
mittel +
UV-Strahlen
f		 PMC-Creme +
UV-Strahlen
f
95 5,92 . 18,66 12,13
96 7r58 11,55 9,33
97 6,22 14,27 8,66
100 11,55 16,17 12,77
- 101 12,77 22,05 16,73
' 107 9,33 10,32 13,68
108 11,03 16,17 11,55
109 - 11,83 24,26 15,16
insgesamt 76,23 133,^5 100,01
! Durchschnitts·
wert		 9,53 16,68 12„50
Die Abnahme des Blutstromes f von 16,58 auf 12,52 zeigt deutlich die entzündungshemmende Wirkung des PCM.
Der Student-Fisher-Test (L. Lison in "Statistique appliquee a la biologie experimentale", Gauthier-Villars, Paris, 1968) zeigt, dass die Ergebnisse bei 95 Prozent signifikant sind.
Entzündungshemmende Eigenschaften.
Die entzündungshemmenden Eigenschaften des 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure-menthylesters werden bei dem durch Karrageen hervorgerufenen Ödem-Test an der Rattenpfote gezeigt, der als klassischer pharmako-dynamischer Test gilt.
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Eine Injektion von Karrageen in die Hinterpfote der Ratte erzeugt ein ödem. Es wird ein Versuch durchgeführt, den Grad des Ödems durch Verabfolgung einer vorbeugenden entzündungshemmenden Behandlung herabzusetzen. Die Ratten werden in zwei Gruppen unterteilt, von denen eine als Kontrollgruppe dient, während die andere eine Lösung der zu untersuchenden Verbindung in Vaselinöl per-oral eine Stunde nach der subkutanen Injektion einer Lösung von Karrageen erhält, die beiden Gruppen verabfolgt, wird. Die Ödeme werden durch Vergleich der Volumina der Hinterpfoten vier Stunden nach der Injektion begutachtet.
Man erhält die nachstehenden Ergebnisse :
Tabelle IV
kg säure-menthylester Hydrocortison
(Kontrollsubstanz)
Dosis, mg je 120 240 480 960 10
Reduktion in
Prozent		 18,85 20,49 15,57 15, 57 42,04
Signifikanz SSSS S
Hydrocortison wird zur positiven Kontrolle verwendet, um die Reaktion der Ratten zu prüfen.
Der Pyrrolidon-carbonsäure-menthylester ist bei Ratten in Konzentrationen von 120 mg und darüber je kg Körpergewicht wirksam.
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27078H - 20 -
Veranschaulichung der Wirkung des 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure»- menthylesters gegen Seborrhoe.
Zu diesem Zweck wird die von Schaefer in J. Soc. Cosmetic Chemists 24 (1973), Seiten 331 bis 352, beschriebene Methode angewendet. Diese Methode besteht darin, dass man die Erhöhung der Lichtdurchlässigkeit durch eine matte Oberfläche misst, nachdem sie auf die Haut aufgebracht worden ist. Der Unterschied zwischen der prozentualen Durchlässigkeit vor und nach der Aufbringung auf die Haut wird als Mass für die Menge des entfernten Hauttalgs angesehen.
Zwei Würfel werden acht mal nacheinander auf Jede Stirnhälfte aufgebracht. Die Messung wird nach Jedem Aufbringen durchgeführt. Diese Verfahrensweise wird zweimal täglich in einem Intervall von 5 Stunden durchgeführt.
Am Ende des ersten und des zweiten Tages wird die eine Stirnhälfte mit einer alkoholischen 10-prozentigen Lösung des 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure-menthylesters und die andere Hälfte mit reinem Alkohol behandelt.
Die Unterschiede bei der Durchlässigkeit werden jeweils für die behandelte und für die unbehandelte Seite zusammengezählt. Die bei 10 Personen beobachteten Ergebnisse sind nachstehend angegeben.
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Tabelle V
27078H
Nr. der Versuchsperson unbehandelt behandelt
1 5049,5 4343fO
2 2586,5 2319,5
3 1652,5 1415,5
4 .2098,0 2090,0
5 2120,5 2070,0
6 1507,5 1586,0
7 5641,0 4987,0
.8 3701,5 3655,0
9 %1789,5 1674,0
10 152X 5 1222x5
insgesamt 27674 25439,5
Durchschnittswert 2767,4 2543,95
Reduktion: 2767,4 - 2543j95 χ 100 = 8,07*
2767,4
Variationsanalyse
Tabelle VI
Quelle der Abweichungen Freiheits-
grade
gemittelter .Quadratwert
Einzelpersonen 9 39625 252
Zonen 1 19041 12,1
Behandlung 1 24942 15,9*
Fehler 8 15671
♦) ρ < 0,01
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27Q78U
- iß -
Die beiden Anwendungen einer alkoholischen 10-prozentigen Lösung des 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure-menthylesters erzeugt eine signifikante Herabsetzung von 8 Prozent bei der Lipoidmenge auf der Haut im Vergleich zu den Kontrollbereichen, die nur mit Alkohol behandelt worden sind.
Diese Verfahrensweise konnte nicht mit Pyrrolidon-carbonsäurehexadecylester durchgeführt werden, da diese Verbindung nicht ausreichend löslich ist, um eine 10-prozentige Lösung in Alkohol zu liefern.
Die nachstehenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung einiger Produkte für die Behandlung und die Pflege der Haut. Die Mittel dieser Zubereitungen können selbstverständlich innerhalb üblicher Grenzen, die dem Fachmann bekannt sind, variiert werden.
Beispiel 1 Nicht-reizende Lotion Gewichtsprozent
2-Pyrrolidon-5-carbonsäure-bornylester 2
Ester von Fettsäuren und äthoxylierten
Fettalkoholen 1,5
synthetischer Cetylalkohol 1,5
Palmitinsäure-äthylhexylester 0,1
p-Hydroxybenzoesäure-propylester 0,3
Heteropolysaccharide 0,5
1,3-Butylenglycol. 3
steriles vollentsalztes Wasser 89,3
Duftstoff 0,3
4-prozentiges "rye yellow 100" (Farbstoff) 0,3
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27078U
Das Gemisch aus Z-Pyrrolidon-S-carbonsäure-bornylester, den > Estern der Fettsäuren und äthoxylierten Fettalkoholen, dem synthetischen Cetylalkohol, dem Palmitinsäure-äthylhexylester und dem p-Hydroxy-benzoesäure-propylester wird bis zum Schmelzen erwärmt (annähernd 700C).
Die Heteropolysaccharide werden in dem Gemisch von Butylenglycol und Wasser bei etwa 70 C unter Rühren dispergiert.
Anschliessend wird durch Eingiessen des Gemisches der Fettstoffe in die wässrige Lösung wiederum unter Rühren ein Emulgieren durchgeführt.
Dann kühlt man die Emulsion auf 40 bis 50°C und dispergiert darin unter Rühren den Duftstoff.
Viskosität bei 25°C : 45 Cp.
Beispiel 2 Nicht-reizendes Gel Gewichtsproζ ent
2-Pyrrolidon-5-carbonsäure-citronellylester 2
Addukt von 10 Mol Ethylenoxid an Oleylalkohol 2
Polypropylenglycol 400 10
Carboxyviny!polymerisat 0,4
Triäthanolamin 0,4
Duftstoff 0,2
Destilliertes Wasser ad 100
Der 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure-citronellylester wird in dem Addukt von 10 Mol Äthylenoxid an Oleylalkohol unter Rühren dis-
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pergiert (Phase A). Dann rührt man das Wasser und dispergiert darin bei Raumtemperatur das Carboxyviny!polymerisat. Schliesslich fügt man Propylenglycol hinzu und neutralisiert das Gemisch mit Triethanolamin auf pH 6 bis 7 (Phase B).
Die Phase B wird auf 60°C erwärmt und dann mit der Phase A versetzt. Das Gemisch wird gekühlt und dann bei 40 bis 50°C mit dem Duftstoff versetzt.
Viskosität bei 25°C : 375 Cp.
Beispiel 3 Erweichendes Schaumbads Gewichtsprozent
2r-PyrrolidonT5^carbonsäure?menthylester 4
Polypropylenglycol 10
Sorbitan-monolaurat 4
Natrium-lauryläther-sulfat (28 Prozent A.D.) 78
Duftstoff 2
Destilliertes Wasser ad 100
Der 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure-menthylester wird in dem Gemisch aus Propylenglycol und Sorbitan-monolaurat durch Erhitzen auf 40 bis 50°C unter Rühren gelöst (Phase A).
Dann löst man das Natrium-lauryläther-sulfat in Wasser bei 40 bis 50°C und fügt wiederum unter Rühren den Duftstoff hinzu (Phase B). Dann gibt man die Phase B zu der Phase A und stellt mittels Triäthanolamin den pH-Wert auf 6,5 bis 7 ein. Das Ge-
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misch wird dann gekühlt.
Viskosität bei 25 C : 150 Cp.
27078U
Beispiel
Erweichende Creme
2-Pyrrolidon-5-carbonsäure-geranylester
Ester von Fettsäuren mit äthoxylierten ' Fettalkoholen
äthoxyliertes Lanolin (Wollfett)
Ester von verzweigtkettigen Fettsäuren aus Fett von Entenfedern
p-Hydroxybenzoesäure-propylester p-Hydroxybenzoesäure-methylester 1,3-Butylenglycol
steriles vollentsalztes Wasser Duftstoff
Gewichtsprozent 5
5
12
0,1 0,2 3
71,5 0,2
Der 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure-geranylester, die Ester von Fettsäuren mit äthoxylierten Fettalkoholen, das äthoxylierte Wollfett, die Ester von verzweigtkettigen Fettsäuren aus Fett von Entenfedern und die p-Hydroxybenzoesäure-propylester und -methylester werden miteinander vermischt und unter Rühren bis zum Schmelzen bei 700C erwärmt (Phase A).
Dann erhitzt man das Wasser auf 700C und fügt das Glycol hinzu (Phase B). Schliesslich wird der Duftstoff bei AO bis 500C zu
gegeben.
Viskosität bei 25 C : 600 Cp.
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27078H
Beispiel 5 Sonnenschutzcreme Gewichtsprozent
2-Pyrrolidon-5-carbonsäure-menthylester 3,0
gesättigte C^-C^-Fettalkohole auf
anionischer Basis (Lanette N, Henkel) 9,0
Palmitinsäure-cetylester (Cutina CP, Henkel) 4,0
Isostearinsäure-isopropylester 6,0
»Miglyol 812" (Dynamit-Nobel)
(C8-C12-Triglyceride) 9,0
p-Hydroxybenzoesäure-propylester 0,1
p-Hydroxybenzoesäure-methylester 0,4
1,3-Butylenglycol 3,0
"Parsol MCX" (Ecran U.V., Givaudan) 5,0
Duftstoff 0,3 steriles vollentsalztes Wasser ad 100
Beispiel
Schönheitscreme
Gewichtsprozent
gesättigte C16- C1Q-Fettalkohole auf
anionischer Basis (Lanette N, Henkel) 9,0
Palmitinsäure-cetylester (Cutina CP, Henkel) 4,0
Isostearinsäure-isopropylester 6,0
"Miglyol 812" (Dynamit-Nobel)
(C8-C12-Triglyceride) 9,0
p-Hydroxybenzoesäure-propylester 0,1
p-Hydroxybenzoesäure-methylester 0,4
1,3-Butylenglycol 3,0
"Parsol MCX" (Ecran UV., Givaudan) 1,0
Duftstoff 0,3
steriles vollentsalztes Wasser 67,2 β
709835/088*
27078H
Diese Creme wird nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren hergestellt. Sie wird vorteilhafterweise zur Linderung von Hautreizungen in Falle einer Haarentfernung mit Hilfe von heissem Wachs, im Falle einer Hyperkeratosis und im Falle von Insektenstichen angewendet.
Eine vorepilatorische Anwendung führt zu einer schmerzlosen Haarentfernung, die keine roten Spuren hinterlässt, wie dies der Fall bei üblichen Methoden ist. Eine nachepilatorische Anwendung erzeugt keine Schwellungen der Follikelkavemen nach einem Haarausreissen.
Im Falle eines Brennens nach der Rasur, das durch Mikrowunden durch den Rasierapparat verursacht wird, lindert eine Massage vor und nach dem Rasieren in beträchtlicher Weise, diese Schmerzen durch Milderung des Reizes und verursacht ein leichtes und angenehmes Gefühl von Frische, das beim Erwärmen wieder auftritt.
Im Falle von Acne rosacea werden täglich 2 oder 3 Anwendungen in unmittelbarer Berührung mit der Epidermis durchgeführt. Die Creme kann in grösseren Mengen angewendet werden und zeigt dann eine lindernde Wirkung.
Die Anwendung dieser Creme im Falle von Insektenstichen liefert eine sofortige Milderung des ganzen geschwollenen Teils, die eine Stunde anhält. Eine wiederholte Anwendung (2-, 3- oder 4-mal) ergibt auch eine sofortige Linderung, doch bleibt sie bis 5 Stunden stehen. Der Juckreiz verschwindet am nächsten Tag.
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Claims (7)

  1. 27078U
    Patentansprüche '
    1i Mittel zur Pflege und Behandlung der Haut, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    CCOR
    I I
    H i
    in der R der Rest des Terpenalkohols Menthol, Borneol, Geraniol oder Citronellol ist, und an mindestens einem geeigneten Trägermaterial und/oder Verdünnungsmittel.
  2. 2. Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure-menthylester.
  3. 3. Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 0,1 bis 20 Prozent einer Verbindung der allgemeinen Formel (I).
  4. 4. Mittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 0,2 bis 5 Prozent einer Verbindung der allgemeinen Formel (I).
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der Mittel nach den Ansprüchen
    1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einem geeigneten Trägermaterial und/oder Verdünnungsmittel vermischt.
    709835/088*
    ORIGINAL INSPECTED
    27078H
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure-menthylester mit einem geeigneten Trägermaterial und/oder Verdünnungsmittel vermischt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man für eine Creme ein Trägermaterial und/oder ein Verdünnungsmittel mit 0,2 bis 5 Prozent 2-Pyrrolidon-5-carbonsäuremethylester vermischt.
    709835/08*4
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