DE69734114T2

DE69734114T2 - Topische zusammensetzung und verfahren zur verbesserung der lipidbarrieresynthese

Info

Publication number: DE69734114T2
Application number: DE69734114T
Authority: DE
Inventors: Edward Pelle; Jon Anderson
Original assignee: EL Management LLC
Current assignee: EL Management LLC
Priority date: 1996-09-13
Filing date: 1997-09-11
Publication date: 2006-10-19
Anticipated expiration: 2017-09-12
Also published as: ES2248855T3; EP0955993B1; DE69734114D1; WO1998010739A1; CA2266048C; ZA978235B; US5855897A; TW457094B; KR100519638B1; CO4900022A1; EP0955993A1; AU4481897A; CA2266048A1; EP0955993A4; AR008632A1; KR20000036019A; JP2001500131A; ATE303125T1; AU727993B2; JP2006193530A

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf topisch aufzubringende Zusammensetzungen, welche die Lipidsynthese in der Haut erhöhen. Genauer bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Zusammensetzungen, die Cafestol als Verstärker der Lipidbarriere umfassen.
Hintergrund der Erfindung
Haut wird typischerweise so beschrieben, dass sie aus drei verschiedenen Schichten besteht, nämlich Stratum corneum, Epidermis und Dermis. Das Stratum corneum, die äußerste Lage, besteht aus keratinisierten Zellen, die von interzellulärem Zwischenraum umgeben sind, der mit Lipiden gefüllt ist. Das Stratum corneum stellt für die meisten Substanzen eine wesentliche physikalische Barriere für die Durchdringung zu den tieferen Lagen der Haut dar. Zusätzlich dazu, dass sie den Transport von Substanzen zu den anderen Hautlagen verhindert, hilft diese Barriere jedoch auch bei der Verhinderung des Wasserverlustes der Haut. Beide Funktionen sind in erster Linie der Anwesenheit der Lipide im Stratum corneum zuzuordnen.
Es gibt zwei Quellen für Hautoberflächenlipide, aus denen sich diese wichtige Barriere zusammensetzt: Talgdrüsen und die Epidermis. Die Lipide sind eine mannigfaltige Gruppe aus Verbindungen, die Triglyceride, Diglyceride, Ceramide, freie Fettsäuren, Wachsester, Cholesterin und Cholesterinester und Squalen umfassen. Die Menge und die Zusammensetzung der Hautoberflächenlipide unterscheiden sich von einer Stelle zur anderen auf dem Körper, und können in gewissem Ausmaß mit der Anzahl der Talgdrüsen in einen bestimmten Bereich der Haut in Beziehung stehen. Der Zustand der Hautoberflächenlipide kann auch durch eine Defizienz in Bezug auf essentielle Fettsäuren beeinflusst werden. Zusätzlich wird die Lipidbarriere einfach durch Aussetzen gegenüber harten Detergenzien oder Seifen vermindert werden. Es ist offensichtlich, dass dann die Qualität der Hautlipidbarriere über einen weiten Bereich variieren kann, abhängig von einer Vielzahl unterschiedlicher Faktoren, und sie kann daher nicht immer adäquat ihre Schutzfunktion optimal ausführen.
Als ein Versuch, das auszugleichen, was eine weniger adäquate Lipidbarriere sein kann, enthalten kosmetische Zusammensetzungen häufig Komponenten, welche Wasserverlust ausgleichen. Beispiele solcher Materialien sind hygroskopische Befeuchter bzw. Feuchthaltemittel, z.B. Harnstoff oder Propylenglykol; oder Hautgeschmeidiger bzw. Erweichungsmittel, z.B. Oleylalkohol oder Capryl/Capren-Triglyceride. Bestimmte kosmetische Komponenten können okkludierende Hautconditioner sein, welche verwendet werden, um eine „künstliche" Barriere bereitzustellen; solche Verbindungen sind häufig Lipide, welche auf der Hautoberfläche verbleiben, und sie umfassen verschiedene gehärtete Öle, Wachse und Butterfette. Obwohl viele dieser Produkte ein effektives Mittel bereitstellen, den Wasserverlust der Haut einzudämmen, müssen sie häufig wieder aufgetragen werden, um die Wirkung aufrecht zu erhalten, und sie stellen im Allgemeinen keine natürlich vorkommende Komponente des Stratum corneum dar, was möglicherweise ein unnatürliches, fettiges Gefühl auf der Haut hervorruft. Zusätzlich werden verschiedene pharmazeutische oder kosmetische aktive Mittel ebenfalls häufig verwendet, um die Symptome von Zuständen, die mit trockener Haut assoziiert sind, zu behandeln; in vielen Fällen, insbesondere bei pharmazeutischen Mitteln, können die Behandlungen selbst unerwünschte Nebenwirkungen bei dem behandelten Individuum hervorrufen, während sie letztlich nicht zu einer tatsächlichen Reparatur der Lipidbarriere führen.

Die vorliegende Erfindung stellt nun ein nützliches Substitut für das tägliche Auftragen von hautkonditionierenden Mitteln oder für harte topische aktive Mittel zur Verfügung. Es wurde nun entdeckt, dass es möglich ist, die Produktion der natürlichen Lipidbarriere der Haut zu verstärken. Es wurde insbesondere herausgefunden, dass Cafestol in der Lage ist, die Produktion von einer oder mehreren der natürlich vorkommenden Stratum corneum Lipidkomponenten zu stimulieren, wenn es topisch auf die Haut aufgebracht wird, sowie das Stratum corneum per se zu vergrößern. Es wird daher eine neue Art kosmetischer oder pharmazeutischer Zusammensetzungen bereitgestellt, welche funktioniert, indem die eigenen Funktionen der Haut verstärkt werden, was zu einem natürlicheren Mittel der Verhinderung von trockener Haut und anderen unerwünschten Auswirkungen einer mangelhaften Lipidbarriere führt.

Das Patentdokument US-A-4 793 990 offenbart die Verwendung von (Estern von) Cafestol und Kahweol als Sonnenschutzmittel.

Kurze Beschreibung der Figuren

1 ist eine Photographie einer Dünnschicht-Chromato-graphieplatte („TLC-Platte"), die die Ergebnisse einer dosisabhängigen (links) und zeitabhängigen (rechts) Aufbringung von Cafestolacetat auf lebende Hautmodelle zeigt. Sie zeigt jeweils eine Erhöhung in der Ceramidproduktion, mit zunehmender Dosierung und Zeit.

2 ist eine Photographie einer TLC-Platte, die die Ergebnisse eines Vergleichs zwischen der Anwendung von Cafestolacetat und Kaffeebohnenöl auf lebende Hautmodelle zeigt, im Hinblick auf eine dosisabhängige Erhöhung der Ceramidproduktion.

3 ist eine graphische Darstellung der densitometrischen Analyse der TLC-Platte, die in 2 gezeigt ist, welche die Wirkung jeder Behandlung auf den Ceramidgehalt der Haut in Abhängigkeit von der Dosis zeigt.

4 ist eine graphische Darstellung der Wirkung von Cafestolacetat und Cafestolpalmitat auf die Stärke der Barriere, welche mittels einer Abrissmethode („tage stripping") und TEWL gemessen wurde.

5 ist eine graphische Darstellung der Wirkung von Cafestol auf die Ceramidproduktion in der Haut gegen die Zeit.

6 ist eine graphische Darstellung einer dosisabhängigen Wirkung von Cafestol auf die Ceramidproduktion auf der Haut.

Zusammenfassung der Erfindung

Entsprechend eines ersten Aspektes der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Erhöhen der Lipidsynthese in der Haut bereitgestellt, welches das Aufbringen von 0,001 bis 50 mg/ml Cafestol oder Kahweol, oder eine Kombination daraus, auf die Haut umfasst, für eine Dauer, die ausreicht, die Lipidsynthese zu steigern.

Entsprechend eines zweiten Aspektes der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Verbesserung der Hautbeschaffenheit bereitgestellt, welches das Auftragen einer topischen Zusammensetzung auf die Haut für eine Dauer umfasst, die ausreicht, die Lipidsynthese zu steigern, wobei die topische Zusammensetzung als eine wirksame Komponente 0,001 bis 50 mg/ml Cafestol mit einer Reinheit von wenigstens 70%, mindestens 70% reines Kahweol, oder eine Kombination daraus, umfasst, und zwar in Kombination mit einem kosmetisch oder pharmazeutisch annehmbaren Trägermittel.

Entsprechend eines dritten Aspektes der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung oder Verhinderung von trockenen Hautbeschaffenheiten bereitgestellt, welches das Auftragen einer topischen Zusammensetzung auf die Haut für eine Dauer umfasst, die ausreicht, die Lipidsynthese zu erhöhen, wobei die topische Zusammensetzung als aktive Komponente 0,001 bis 50 mg/ml von mindestens zu 70% reinem Cafestol, oder eine Kombination daraus, umfasst, und zwar in Kombination mit einem kosmetisch oder pharmazeutisch annehmbaren Trägermittel.

Entsprechend eines vierten Aspektes der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Hautbeschaffenheiten, die mit einer defekten oder verminderten Lipidbarriere in Zusammenhang stehen, bereitgestellt, welches das Auftragen einer topischen Zusammensetzung auf die Haut umfasst, die als aktive Komponente 0,001 bis 50 mg/ml von mindestens zu 70% reinem Cafestol, mindestens 70% reinem Kahweol, oder eine Kombination daraus, umfasst, und zwar in Kombination mit einem kosmetisch oder pharmazeutisch annehmbaren Trägermittel.

Entsprechend eines fünften Aspektes der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Verstärkung der Lipidbarriere in der Haut bereitgestellt, welches das Aufbringen einer topischen Zusammensetzung für eine Dauer umfasst, die ausreicht, die Barriere zu stärken, wobei die topische Zusammensetzung als aktive Komponente 0,001 bis 50 mg/ml mindestens zu 70% reines Cafestol, mindestens zu 70% reines Kahweol, oder eine Kombination daraus, umfasst, und zwar in Kombination mit einem kosmetisch oder pharmazeutisch annehmbaren Trägermittel.

Da die Lipidbarriere ein Schlüsselfaktor bei der Aufrechterhaltung der Qualität und der Feuchtigkeit von Haut ist, ist die topische Anwendung von Cafestol oder seiner Derivate daher auch bei der Verbesserung des Gesamtzustands der Haut und bei der Verhinderung oder Behandlung einer Vielzahl von allgemein trockener Hautarten, sowie spezifischer Hautzustände, bei denen die natürliche Lipidbarriere gefährdet oder nicht vorhanden ist, nützlich.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Cafestol und Kahweol und/oder ihre Ester sind die Grundbestandteile der Diterpenesterfraktion von Kaffeebohnenöl. Cafestol hat die folgende chemische Formel:

Es ist kommerziell in veresterter Form als Cafestolacetat erhältlich. Das strukturell ähnliche Kahweol hat die folgende chemische Formel:

Verschiedene biologische Aktivitäten wurden Cafestol und verwandten Verbindungen zugeordnet. Zum Beispiel wurde von Kaffeebohnenöl gesagt, welches Cafestol und Kahweol enthält, dass es als Sonnenfilter nützlich ist (US-Patent No. 4,793,990). Ein Extrakt aus essentiellen Ölen aus Kaffee wurde verwendet, in Kombination mit zahlreichen anderen Komponenten, einschließlich Kakaobutter und Antioxidantien, in Toilettenseifenzusammensetzungen; von den Komponen ten wird behauptet, dass sie synergistisch miteinander interagieren, um einen „monomolekularen Film" auf der Haut zu bilden (SU 1770352). Außerdem wurde vorgeschlagen, dass Cafestol selbst, in Kombination mit Kahweol, eine schützende Wirkung gegen Karzinogene bei Tieren besitzt (Miller et al., Nutr. Cancer 15: 41–46, 1991; Huggett und Schilter, Colloc. Sci. Int. Cafe (C.R.) 16(1): 65–72, 1995). Cafestol und Kahweol wurden auch mit der Erhöhung von Serumlipidkonzentrationen bei Individuen in Verbindung gebracht, die signifikante Mengen ungefilterten Kaffees genießen (Ugert et al., Am. J. Clin. Nutr. 61: 149–154, 1995).

Es wurde jedoch zuvor nicht erkannt, dass Cafestol oder Kahweol, jeweils alleine oder in Kombination miteinander, die signifikante biologische Aktivität der Stimulation der Lipidproduktion im Stratum corneum besitzen, wenn sie direkt auf die Haut aufgebracht werden. Es ist daher eine unerwartete Beobachtung, dass das Aufbringen geringer Mengen von Cafestol oder Kahweol auf lebende Hautmodelle zu einer signifikanten, dosisabhängigen Steigerung in mehr als einem Hauptlipid des Stratum corneum führt. Zusätzlich steigt die Menge an Ceramid auf eine zeitabhängige Weise bei wiederholten Anwendungen einer gleichbleibenden Dosis über eine Dauer von Tagen an. Histologische Proben der behandelten Haut zeigen, dass nach der Behandlung auch eine messbare Vergrößerung des Stratum corneum vorliegt, was nahe legt, dass die Behandlung die Differenzierung epidermaler Zellen zu Stratum corneum fördert; die erhöhte Anwesenheit von Ceramiden, welche Differenzierungs-spezifisch sind, stimmt mit diesem Szenario überein. Bezeichnenderweise hat Kaffeebohnenöl, wenn es nach demselben Behandlungsschema verwendet wird, im Wesentlichen keinen Effekt. In klinischen Studien wurden diese Ergebnisse ebenfalls mittels einer Beobachtung eines Anstiegs an Ceramiden bei den behandelten Testpatienten bestätigt, und außerdem durch Zeigen einer Vergrößerung der Stärke bzw. Dicke der Barriere bei behandelten Patienten.

Hinsichtlich dieser Aktivität sind Cafestol und Kahweol sehr nützliche Komponenten für kosmetische und/oder topisch zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzungen. Wie in der vorliegenden Beschreibung und in den vorliegenden Ansprüchen verwendet, soll „effektive Menge" eine Menge bezeichnen, die in der Lage ist, die Produktion von mindestens einer Komponente der Lipidbarriere um mindestens 1% zu erhöhen, verglichen mit unbehandelter Haut an derselben Stelle. Bevorzugt wird mindestens ein Lipid um mindestens 5% erhöht. Alternativ dazu wird die Wirksamkeit von Cafestol anhand seiner Fähigkeit ermittelt, die Lipidbarriere zu verstärken, angegeben durch Messung des transepidermalen Wasserverlustes. Im vorliegenden Zusammenhang wird eine Menge von Cafestol oder Kahweol als effektiv betrachtet, wenn sie die Stärke bzw. Dicke der Lipidbarriere um mindestens 5% erhöht, bevorzugt um mindestens 10%, nach mindestens 5 Tagen der Behandlung. Bei der Formulierung solcher Zusammensetzungen wird Cafestol oder Kahweol mit einer Menge von ungefähr 0,001 bis 50 mg/ml, bevorzugt ungefähr 0,005 bis 10,0 mg/ml, insbesondere bevorzugt von ungefähr 0,001 bis 1,0 mg/ml, und besonders bevorzugt 0,1 bis 1 mg/ml der Zusammensetzung eingearbeitet. Es versteht sich, dass wo immer in der Beschreibung und in den Ansprüchen der Ausdruck „Cafestol" oder „Kahweol" verwendet wird, dieser Ausdruck zusätzlich zu freiem Cafestol oder Kahweol alle sicheren und wirksamen Analoga oder Vorläufer dieser Verbindungen, insbesondere deren Ester, z.B. Acetat, Diacetat, Palmitat, Linoleat, Stearat, Eicosanoat, Myristat, Docosanoat und Tetracosanoat; auch Cafestoltoluolsulfonat; und 16,17-Anhydrocafestol, oder jedwede Gemische daraus, umfasst. Viele dieser Materialien sind natürlich vorkommende Komponenten von Kaffeebohnenöl, wenn auch in kleinen Konzentrationen. Bevorzugt ist die aktive Komponenten im Wesentlichen rein, d.h. mindestens zu 70% rein, bevorzugt zu mindestens 80% rein und besonders bevorzugt zu mindestens 90% rein.

Zum topischen Aufbringen kann das Cafestol oder Kahweol zusammen mit einer Vielzahl kosmetischer und/oder pharmazeutisch annehmbarer Trägermittel formuliert werden. Der Ausdruck „pharmazeutisch oder kosmetisch annehmbare bzw. verträgliche Trägermittel" bezieht sich auf ein Vehikel für entweder pharmazeutische oder kosmetische Verwendung, welches die aktiven Komponenten auf das beabsichtigte Ziel aufbringt und welches Menschen oder anderen Empfängerorganismen keinen Schaden zufügt. Wie hier verwendet, versteht es sich, dass „pharmazeutisch" oder „kosmetisch" sowohl menschliche als auch Tier-Pharmazeutika oder -Kosmetika umfasst. Nützliche Trägermittel umfassen zum Beispiel Wasser, Aceton, Ethanol, Ethylenglykol, Propylenglykol, Butan-1,3-diol, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, oder Mineralöl. Die Methodik und die Komponenten zur Formulierung von kosmetischen und pharmazeutischen Zusammensetzungen sind wohl bekannt, und finden sich zum Beispiel bei Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Ausgabe, A.R. Gennaro, Hrsg., Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania, 1990. Das Trägermittel kann in jeder Form vorliegen, entsprechend der An der Verabreichung, zum Beispiel in Form von Lösungen, kolloidalen Dispersionen, Emulsionen (Öl in Wasser oder Wasser in Öl), Suspensionen, Cremes, Lotionen, Gelen, Schäumen, Mousse, Sprays und ähnlichen).

Die Formulierung kann zusätzlich zum Trägermittel und der aktiven Diterpenkomponente auch andere Komponenten umfassen, welche abhängig von dem Trägermittel und/oder der beabsichtigten Verwendung der Formulierung ausgewählt werden können. Zusätzliche Komponenten umfassen wasserlösliche Farbstoffe (wie FD&C Blau #1); öllösliche Farbstoffe (wie D&C Grün #6); wasserlösliche Sonnenschutzmittel (wie Eusolex 232); öllösliche Sonnenschutzmittel (wie Octylmethoxycinnamat); partikuläre Sonnenschutzmittel (wie Zinkoxid); Antioxidantien (wie BHT); Cheliermittel (wie Dinatrium-EDTA); Emulsionsstabilisatoren (wie Carbomer); Konservierungsmittel (wie Methylparaben); Duftstoffe (wie Pinen); Aromastoffe (wie Sorbitol); Befeuchter bzw. Feuchthaltemittel (wie Glycerin); Wasserschutzmittel (wie PVP/Eicosen-Copolymer); wasserlösliche Filmbildner (wie Hydroxypropylmethylcellulose); öllösliche Filmbildner (wie gehärtetes C-9-Harz); kationische Polymere (wie Polyquarternium 10); anionische Polymere (wie Xanthanlösung); Vitamine (wie Tocopherol); und ähnliche; sie sind aber nicht darauf beschränkt.

Die therapeutischen/kosmetischen Verwendungen der vorliegenden Zusammensetzungen sind zahlreich, nämlich die Behandlung oder Verhinderung eines jeglichen Zustandes, bei dem die natürliche Lipidbarriere der Haut gefährdet, mangelhaft oder beschädigt ist. Zum Beispiel können die Cafestol- oder Kahweol-enthaltenden Zusammensetzungen bei der Verhinderung oder Behandlung trockener Hautzustände im Allgemeinen, oder spezifischer trockener Hautzustände verwendet werden, wie zum Beispiel als Ergebnis von regelmäßigem Aussetzen gegenüber Detergenzien, Seifen und heißem Wasser; saisonalem Aussetzen gegenüber harten Wetterbedingungen, z.B. Kälte, Wind und/oder Sonne; beruflichem Aussetzen gegenüber harten Chemikalien oder anderen austrocknenden oder beschädigenden Agenzien; oder pathologischen Bedingungen wie ekzematogener Dermatitis, Psoriasis, Ichthyosen, Xerose, und ähnlichem. Es ist außerdem wohl bekannt, dass trockene Haut im Allgemeinen mit der Alterung (sowohl intrinsisch als auch Photoalterung) in Verbindung steht, und die Cafestol/Kahweol-Zusammensetzungen können bei der Verhinderung von zusätzlichem Schaden gegenüber alternder Haut, oder der Behandlung und/oder der Reversion von schon vorhandenem Schaden verwendet werden. Die Zusammensetzungen können auch bei der Behandlung einer defekten Hautbarriere verwendet werden, wie sie an den Fußsohlen und in den Handflächen der Hände auftritt, wo das Stratum corneum sehr dick ist, aber die Lipidbarriere nur schwach. Zusätzlich treten defekte Hautbarrieren häufig in Verbindung mit Verbrennungen, Wunden, Blasen, Stauungsgeschwüren und Druckgeschwüren auf; es ist bei solchen Verletzungen zu erwarten, dass sie von der Anwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen profitieren. Die Zusammensetzungen können auch bei der Verstärkung der perkutanen Verabreichung von Arzneimitteln nützlich sein.

Wie aus der vorstehenden Liste entsprechender Anwendungen der vorliegenden Zusammensetzungen hervorgeht, können diese auch in Kombination mit anderen aktiven Mitteln, die zur Hautbehandlung (sowohl kosmetisch als auch pharmazeutisch) verwendet werden, oder mit solchen, welche routinemäßig topisch aufgebracht werden, nützlich sein. Beispiele solcher aktiver Mittel bzw. Agenzien, welche in Kombination mit Cafestol oder Kahweol nützlich sein können, umfassen jene, die Altersflecken, Keratosen und Falten verbessern oder entfernen, Analgetika, Anaesthetika, Anti-Akne-Mittel, antibakterielle Mittel, Antihefemittel, Antipilzmittel, antivirale Mittel, Antischuppenmittel, Antidermatitismittel, Antijuckmittel, Antiemetika, Antireisekrankheitsmittel, antiinflammatorische Mittel, antihyperkeratolytische Mittel, Mittel gegen trocken Haut, Antiperspirantien, Antipsoriasismittel, Antitalgmittel, Haarconditioner und Haarbehandlungsmittel, Antiaging-Mittel, Antifaltenmittel, Antiasthmamittel und Bronchodilatoren, Sonnenschutzmittel, Antihistaminmittel, Hautaufheller, Depigmentierungsmittel, Wundheilungsmittel, Vitamine, Corticosteroide, Bräunungsmittel oder Hormone; sie sind aber nicht darauf beschränkt. Mehrere spezifische Beispiele nützlicher aktiver Mittel umfassen Retenoide, topische kardiovaskuläre Mittel, Clotrimazol, Ketoconazol, Miconozol, Griseovulvin, Hydroxyzin, Diphenhydramin, Pramoxin, Lidocain, Procain, Mevipacain, Monobenzon, Erythromycin, Tetracyclin, Clindamycin, Meclocyclin, Hydrochinon, Minocyclin, Naproxen, Ibuprofen, Theophyllin, Cromylon, Albuterol, Retinsäure, 13-Cis-Retinsäure, Hydrocortison, Hydrocortison-21-acetat, Hydrocortison-17-valerat, Hydrocortison-l7-butyrat, Betamethasonvalerat, Betamethasondiproprionat, DHEA und Derivate davon, Triamcinolonacetonid, Fluocinonid, Clobetasol, Proprionat, Benzoylperoxid, Crotamiton, Propanolol, Promethazin, Vitamin-A-Palmitat, Vitamin-E-Acetat und Gemische daraus. Die Menge an aktivem Mittel, die in jeder gegebenen Formulierung zu verwenden ist, wird einfach in Entsprechung mit der gewöhnlichen Dosierung bestimmt.

Das Verfahren und die Häufigkeit der Aufbringung der Zusammensetzungen wird abhängig von der Form der Zusammensetzung und der Beschaffenheit des zu behandelnden oder zu verhindernden Zustandes variieren. Was das Verfahren des Aufbringens angeht, wird die Zusammensetzung im Allgemeinen auf dieselbe Weise aufgebracht, wie man andere Zusammensetzungen desselben Typs und derselben Form aufbingen würde, z.B. als Creme oder Lotion, die zur Befeuchtung der Haut aufzubringen ist. Was die Häufigkeit der Behandlung angeht, zur Behandlung von bestehenden Zuständen trockener Haut oder anderer Zustände, die mit einer defekten, beschädigten oder nicht vorhandenen Barriere in Verbindung stehen, kann die Zusammensetzung zum Beispiel auf einer Wie-notwendig-Basis aufgebracht werden, bis der Zustand sich verbessert hat, oder immer wenn das Aussetzen gegenüber ursächlichen exogenen Bedingungen häufig ist. Die Zusammensetzungen können auch täglich aufgetragen, um das Auftreten trockener Haut zu verhindern. Bei der Verwendung in Kombination mit anderen aktiven Agenzien, wie oben erläutert, wird die Häufigkeit des Aufbringens entsprechend dem gewöhnlichen Muster für topische Anwendungen des anderen aktiven Mittels bestimmt.

Die Erfindung wird leichter verständlich durch Bezugnahme auf die folgenden, nicht-einschränkenden Beispiele.

I. Lebendhautmodelle – Materialien und Methoden
A. Bestimmung der Cafestol-Aktivität.
Lebendhautmodelle (# 1301) erhält man von Advanced Tissue Sciences und behandelt sie mit Cafestolacetat (Sigma) durch Zugabe einer Stammlösung, die in Zellkulturmedium hergestellt wurde, und zwar auf dosisabhängige Weise von 0,01 mg/ml bis 1,0 mg/ml, oder in zeitabhängiger Weise mit 0,5 mg/ml über bis zu 7 Tage. Alle Experimente werden mit unbehandelten Kontrollen durchgeführt. Zu jeder Dosis oder zu jedem Zeitpunkt werden die Hautmodelle homogenisiert und die Lipide mit Chloroform/Methanol (2:1) extrahiert, getrocknet und in Chloroform resuspendiert. Proben werden mittels Chromatographie auf HPTLC unter sucht und ihre Lipid-Zusammensetzung wird durch degradierende Verkohlung sichtbar gemacht (Melnick et al., J. Invest. Dermatol 92: 231–234, 1989).
B. Vergleich von Cafestol-Aktivität mit Kaffeebohnenöl-Aktivität
Um die Lipid-vermehrende Aktivität von Cafestol mit der von Kaffeebohnenöl zu vergleichen, wurden Lebendhautmodelle über eine Zeitspanne von 5 Tagen mit ansteigenden Mengen Cafestolacetat in einem Bereich von 0,01 mg/ml bis 1,0 mg/ml behandelt. Ein paralleler Satz mit Rechtecken aus Lebendhaut wird auch mit einer Probe Kaffeebohnenöl (Robeco) getestet. Am Ende der Inkubationsdauer wird jedes Hautrechteck homogenisiert und seine Lipide werden in Chloroform/Methanol (2:1) extrahiert. Dem folgt eine TLC-Analyse. Ceramide werden mittels degradierender Verkohlung und mit einem Vergleich gegenüber Ceramidstandards identifiziert. Densitometrische Analysen der TLC-Platte werden mit einem Optimas Bioscan durchgeführt.
C. Histologie
Um die histologische Wirkung der Cafestol-Anwendung auf Lebendhaut zu bestimmen, werden Hautquadrate wie oben beschrieben behandelt; am Ende der Inkubationszeit werden Proben fixiert, geschnitten und mit Hematoxylin/Eosin gefärbt.
II. Lebendhautmodell – Ergebnisse
Zwei dosisabhängige Experimente werden an zwei unabhängigen Chargen Lebendhautmodellen durchgeführt. Die HPTLC-Ergebnisse beider Experimente zeigen eindeutig einen selektiven Anstieg bei Ceramiden als Funktion der Dosis. Die zeitabhängigen Experimente zeigen auch eindeutig das Vorhandensein von Ceramiden nach nur einem Tag der Anwendung, welche maximale Konzentrationen nach drei Tagen erreichen (1).
Der Vergleichstest mit Kaffeebohnenöl bestätigt die ursprünglichen Ergebnisse, indem er einen dosisabhängigen Anstieg der Ceramidproduktion in der Cafestolbehandelten Haut zeigt (2). Der densitometrische Scan der TLC-Platte offenbart ein Muster, dass mit diesem Befund übereinstimmt. Kaffeebohnenöl jedoch, welches Cafestolacetat enthält, scheint Ceramide nur sehr leicht zu erhöhen (3). Die histologische Analyse der behandelten Proben zeigt eine klare Vergrößerung des Stratum corneum, was darauf hindeutet, dass die Behandlung tatsächlich die Differenzierung des Stratum corneum induziert, eine Annahme, die außerdem durch den Anstieg an Ceramiden bestätigt wird, welche als Differenzierungs-spezifisch bekannt sind.
III. Klinische Studien an humanen Hautmaterialien und Methoden
A. Bestimmung der Cafestol-Aktivität gegenüber Lipidproduktion.
Ein Anfangstest an einem einzelnen Individuum deutet darauf hin, dass Ceramid I erhöht wird, wenn Cafestol direkt auf die Haut über einen Verlauf von drei Tagen aufgebracht wird. Eine kurze klinische Studie, die aus fünf Patienten besteht, wird dann unter denselben Bedingungen durchgeführt, um die Fähigkeit von Cafestolacetat, Ceramidspiegel anzuheben, zu testen. Zum Zeitpunkt 0 werden Ethanol-Waschschritte durchgeführt, um Lipide des Stratum corneum von beiden Armen zu entfernen. Cafestolacetat, das in Ethanol mit einer Konzentration von 1 mg/ml präpariert wird, wird zweimal täglich mit einem Pumpspray auf den rechten hohlhandseitigen Unterarm aufgebracht. Als Kontrolle wird Ethanol an der entsprechenden Stelle am linken Arm aufgebracht. Am Tag drei werden Stratum corneum Lipide wiederum abgenommen, und sowohl die Lipide von Tag 0 als auch die von Tag drei von beiden Armen werden mittels Dünnschichtchromatographie wie oben beschrieben untersucht.
B. Wirkung von Cafestol auf die Hautbarrierenfunktion
Zehn gesunde weibliche Patienten zwischen 25 und 45 Jahren mit normaler Haut auf ihren Unterarmen werden in dieser Studie getestet. Die Patienten verwenden keinerlei Behandlung oder kosmetische Produkte am Tag des Testens. Sie akklimatisieren im Umgebungsraum bei 40% relativer Luftfeuchtigkeit und 70°F für 20 Minuten, bevor ihre Ausgangsmessungen aufgenommen werden. Dann werden sie zufällig einer von zwei Behandlungsgruppen zugewiesen.
Gruppe I (n = 5) erhält eine Behandlung, die Cafestol mit 0,1% enthält, zur Verwendung an einem Arm, und ein Placebo zur Verwendung am anderen Arm. Gruppe II (n + 5) verwendet eine Behandlung, die 0,2% Cafestolpalmitat an einem Arm und eine Behandlung enthaltend 0,1% Cafestolacetat am anderen Arm enthält. Die Patienten verabreichen sich die Behandlung zweimal täglich selbst am unteren Teil ihrer hohlhandseitigen Unterarme, mit der Ausnahme des Tags des Testens.
Unter Verwendung einer Schablone wird ein Areal 5 cm × 2 cm auf dem unteren inneren Unterarm markiert und Ausgangs-Wasserverdampfungsmessungen werden an drei unterschiedlichen Punkten ungefähr 1 cm voneinander in einer Reihe entfernt vorgenommen. 5 cm des Zellophanbandes werden in den beschriebenen Bereich auf die Haut aufgebracht, beginnend von dem oberen Ende, und nach festem Ausstreichen in jede Richtung wird es abgenommen, indem sanft parallel zur Haut nach unten gezogen wird. Das Verfahren wird wiederholt und die Wasserverdunstung wird alle 5 bis 10 Streifen gemessen, bis die Barriere durchbrochen ist, angedeutet durch eine minimale Wasserverdunstung von 18 g/m² Std. an einem der drei Punkte. Der transepidermale Wasserverlust (TEWL) des Patienten wird an den gereizten Stellen nach 1, 2 und 3 Tagen beobachtet, um die Fähigkeit der Haut, sich selbst zu reparieren, zu messen. Nach 5 und nach 10 Tagen der Produktbehandlung wird das obige Verfahren unter denselben Testbedingungen an einer benachbarten neuen Stelle wiederholt.
TEWL wird mit dem Servo Med Evaporimeter gemessen, ausgerüstet mit Esse und Netz. Die Patienten befinden sich in einer entspannten geneigten Position, es wird ihnen nicht erlaubt, Konversation zu betreiben oder sich aufzuregen. TEWL wird automatisch unter Verwendung des Dia-Stron Computerprogrammsets mit einer Datenakquisitionszeit von 30 Sekunden und einem Plateau von 15 Sekunden aufgenommen.
IV. Klinische Studien an humaner Haut – Ergebnisse
A. Messung von Ceramid-Spiegeln an humaner Haut
Dünnschichtchromatographie zeigt, dass Arme, welche Cafestolbehandlung empfangen, erhöhte Spiegel von Ceramid I in vier der fünf Patienten aufweisen, obwohl die Intensität unter den Patienten variiert. Zusätzlich zeigt der Patient, welcher keinen Anstieg an Ceramid I zeigt, einen Anstieg an Ceramid IV.
B. Messungen der Barrierenstärke
Die Barrierenstärke bzw. -dicke wird ermittelt, indem die Haut durch die Abrissmethode gereizt wird und die Wasserverdampfung („water evaporation", WE) gemessen wird. Um die experimentellen Daten zu beschreiben, wird eine lineare Regressionsanalyse zur Probenermittlung, basierend auf dem Verfahren der kleinsten Quadrate, mit den Daten von jedem Individuum durchgeführt, und die Anzahl der Abrisse, die erforderlich ist, um eine WE von 18 g/m2/Std. zu erreichen, wird für jede Visite aufgenommen. Die Anzahl der Abrisse, die erforderlich ist, um die Barriere zu stören, ist ein Maßstab ihrer Stärke.
Basierend auf dieser Untersuchung zeigte die Gruppe, die Cafestolacetat verwendete, eine 10%ige und eine 38%ige Verstärkung der Barrierenstärke nach 5 und 10 Tagen der Behandlung, Cafestolpalmitat zeigt 8% und 43% Verstärkung, und die Placebo-behandelte Gruppe zeigt 3% und 7% Verstärkung. 4 fasst diese Ergebnisse zusammen.
Die Reparaturrate wird an den behandelten Stellen über drei Tage beobachtet. Der prozentuale Anstieg in TEWL und seine Wiederherstellung werden am Ausgangspunkt berechnet, und nach 5 und 10 Tagen der Behandlung.
Diese Ergebnisse zeigen keine Veränderung in der Barrierenreparatur mit Behandlung.

Claims

Kosmetisches Verfahren zur Steigerung der Lipidsynthese in der Haut, welches das Aufbringen von 0,001 bis 50 mg/ml Cafestol oder Kahweol oder eines Esters davon oder einer Kombination davon auf die Haut umfasst, für eine Dauer, die ausreicht, die Lipidsynthese zu steigern.
Kosmetisches Verfahren zur Verbesserung der Hautbeschaffenheit, welches das Aufbringen einer topischen Zusammensetzung auf die Haut für eine Dauer umfasst, die ausreicht, die Lipidsynthese zu steigern, wobei die topische Zusammensetzung als eine wirksame Komponente 0,001 bis 50 mg/ml Cafestol mit einer Reinheit von wenigstens 70%, Kahweol mit einer Reinheit von wenigstens 70% oder eines Esters davon oder einer Kombination davon, in Kombination mit einem kosmetisch verträglichen Träger, umfasst.
Kosmetisches Verfahren zur Behandlung oder zur Verhütung von trockenen Hautbeschaffenheiten, welches das Aufbringen einer topischen Zusammensetzung auf die Haut für eine Dauer umfasst, die ausreicht, um die Lipidsynthese in der Haut zu steigern, wobei die topische Zusammensetzung als eine wirksame Komponente 0,001 bis 50 mg/ml Cafestol mit einer Reinheit von wenigstens 70%, Kahweol mit einer Reinheit von wenigstens 70% oder eines Esters davon oder einer Kombination davon, in Kombination mit einem kosmetisch verträglichen Träger, umfasst.
Verfahren zur Behandlung von Hautbeschaffenheiten, die mit einer fehlerhaften oder herabgesetzten Lipidbarriere verbunden sind, welches das Aufbringen einer topischen Zusammensetzung auf die Haut umfasst, wobei die topische Zusammensetzung als eine wirksame Komponente 0,001 bis 50 mg/ml Cafestol mit einer Reinheit von wenigstens 70%, Kahweol mit einer Reinheit von wenigstens 70% oder eines Esters davon oder einer Kombination davon, in Kombination mit einem kosmetisch verträglichen Träger, umfasst.
Kosmetisches Verfahren zur Verstärkung der Lipidbarriere in der Haut, welches das Aufbringen einer topischen Zusammensetzung auf die Haut für eine Dauer umfasst, welche ausreicht, die Barriere zu verstärken, wobei die topische Zusammensetzung als eine wirksame Komponente 0,001 bis 50 mg/ml Cafestol mit einer Reinheit von wenigstens 70%, Kahweol mit einer Reinheit von wenigstens 70% oder eines Esters davon oder einer Kombination davon, in Kombination mit einem kosmetisch verträglichen Träger, umfasst.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, in welchem die Menge an Cafestol oder Kahweol, die auf die Haut aufgebracht wird, 0,005 bis 10,0 mg/ml beträgt.
Verfahren nach Anspruch 6, in welchem die Menge an Cafestol oder Kahweol, die auf die Haut aufgebracht wird, 0,01 bis 1,0 mg/ml beträgt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, in welchem ein zusätzlicher kosmetisch und/oder pharmazeutisch topischer Wirkstoff auf die Haut aufgebracht wird.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, in welchem das Lipid ein Ceramid ist.
Verfahren nach Anspruch 9, in welchem das Lipid Ceramid I oder Ceramid IV ist.
Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, in welchem ein Cafestol- oder Kahweolester oder eine Mischung davon angewendet wird.
Verfahren nach Anspruch 11, in welchem der Ester Acetat, Palmitat, Linoleat, Stearat oder Eicosanoat ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, in welchem sowohl Cafestol als auch Kahweol aufgebracht werden.
Verwendung von 0,001 bis 50 mg/ml Cafestol oder Kahweol oder einer Kombination davon, für die Herstellung eines Arzneimittels zur Steigerung der Lipidsynthese in der Haut.
Verwendung einer topischen Zusammensetzung, welche als eine wirksame Komponente 0,001 bis 50 mg/ml Cafestol mit einer Reinheit von wenigstens 70%, Kahweol mit einer Reinheit von wenigstens 70% oder eine Kombination davon, umfasst, in Kombination mit einem kosmetisch oder pharmazeutisch verträglichen Träger, in der Herstellung eines Arzneimittels zur Verbesserung von Hautbeschaffenheiten.
Verwendung einer topischen Zusammensetzung, welche als eine wirksame Komponente 0,001 bis 50 mg/ml Cafestol mit einer Reinheit von wenigstens 70%, Kahweol mit einer Reinheit von wenigstens 70% oder eine Kombination davon, umfasst, in Kombination mit einem kosmetischen oder pharmazeutischen Träger, in der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Verhütung trockener Hautbeschaffenheiten.
Verwendung einer topischen Zusammensetzung, welche als eine wirksame Komponente 0,001 bis 50 mg/ml Cafestol mit einer Reinheit von wenigstens 70%, Kahweol mit einer Reinheit von wenigstens 70% oder eine Kombination davon, umfasst, in Kombination mit einem kosmetisch oder pharmazeutisch verträglichen Träger, in der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hautbeschaffenheiten, welche mit einer fehlerhaften oder herabgesetzten Lipidbarriere verbunden sind.
Verwendung einer topischen Zusammensetzung, welche als eine wirksame Komponente eine Menge von 0,001 bis 50 mg/ml Cafestol mit einer Reinheit von wenigstens 70%, Kahweol mit einer Reinheit von wenigstens 70% oder eine Kombination davon, umfasst, in Kombination mit einem kosmetisch oder pharmazeutisch verträglichen Träger, in der Herstellung eines Arzneimittels zur Stärkung der Lipidbarriere in Haut.