KR20230133329A - 사이클릭 글리코아미노산 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 이들의 제조 공정; 향장학적 또는 피부과적 적용에서, 특히 피부 노화의 치료 및/또는 예방, 피부 보호 또는 피부 재생을 위한; 피부 플럼핑(skin plumping) 및/또는 피부 볼륨화(skin volumizing) 및/또는 피부 치밀화(skin densifying) 및/또는 주름 충전(wrinkle filling) 및/또는 피부 또는 모발 보습 및/또는 피부 또는 모발 재지질화(relipiding) 및/또는 모발 성장 자극을 위한; 건성 피부(dry skin) 및/또는 아토피성 피부염(atopic dermatitis) 및/또는 습진(eczema) 및/또는 건선(psoriasis)의 치료를 위한; 섬유증 질환(fibrosis disease)(예를 들어 켈로이드 또는 비후성 흉터와 같은 과도한 흉터)의 치료 및/또는 예방을 위한 또는 치유를 위한; 또는 염증(예를 들어 만성, 저등급 염증)의 치료를 위한 이들의 용도; 및 생물학적 물질 또는 미생물의 보존 및/또는 보호 및/또는 재생을 위한 보조제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]
[화학식 I]
Description
본 발명은 사이클릭 글리코아미노산 유도체 및 이들의 제조 공정; 향장학적(cosmetic) 또는 피부과적 적용에서, 특히 피부 노화의 치료 및/또는 예방, 피부 보호 또는 피부 재생을 위한; 피부 플럼핑(skin plumping) 및/또는 피부 볼륨화(skin volumizing) 및/또는 피부 치밀화(skin densifying) 및/또는 주름 충전(wrinkle filling) 및/또는 피부 또는 모발 보습 및/또는 피부 또는 모발 재지질화(relipiding) 및/또는 모발 성장 자극을 위한; 건성 피부(dry skin) 및/또는 아토피성 피부염(atopic dermatitis) 및/또는 습진(eczema) 및/또는 건선(psoriasis)의 치료를 위한; 섬유증 질환(fibrosis disease)(예를 들어 켈로이드(keloid) 또는 비후성 흉터(hypertrophic scar)와 같은 과도한 흉터)의 치료 및/또는 예방을 위한 또는 치유(healing)를 위한; 또는 염증 및 특히 만성, 저등급 염증, 특히 다양한 노화 조직에서 발생하고 "염증성 노화(inflammaging)"으로 지칭되는 염증의 치료를 위한 이들의 용도 및 생물학적 물질 또는 미생물의 보존 및/또는 보호 및/또는 재생을 위한 보조제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
피부 노화는 내인성 요인 및 외인성 요인 둘 다로 인한 것이다. 내인성 노화(intrinsic aging)는 얇고 건조한 피부, 잔주름 및 점진적인 피부 위축을 초래하는 불가피한 연대기적 과정이다. 노화에 따라, 기저층의 세포 증식이 감소하고, 표피가 얇아지고 진피와 표피의 접촉 면적 표면이 감소하여, 표피로의 영양 공급을 위한 교환 표면이 작아지고 기저 세포 증식 능력이 더욱 약해진다. 세포의 증식 능력이 감소하는 이러한 과정에는 각질세포, 섬유아세포 및 멜라닌세포가 포함된다. 외인성 노화(extrinsic aging)는 피부가 환경(예를 들어 UV 조사), 화학물질(예를 들어 흡연) 및 영양 스트레스를 포함한 스트레스에 지속적으로 노출됨으로 인한 것이다. 이러한 스트레스는 피부에 영향을 미치고 탄력 상실, 주름 및 잔주름의 출현, 건조, 가려움, 과다색소침착 부위, 탈색 병변, 피부 보호 장벽 기능 장애, 및 피부암 소인과 같은 변화를 야기한다. 특히, 태양 자외선(UV)에 장기간 노출되는 것은 외인성 피부 노화의 주요 요인이며 광노화(photoaging)라고 한다.
노화 과정의 또 다른 특징은 원래 "염증성 노화"라고 불렸던 전염증 상태의 만성적인 점진적 증가이다. 염증성 노화는 노화와 관련된 지속적인 저-등급의 염증을 지칭한다. 이러한 만성 염증 반응은 시간이 지남에 따라 축적되어 점차 조직 손상을 유발할 수 있다. 이것이 많은 연령-관련 질환 및 피부 노화의 구동력 중 하나로 간주된다. 이것은 지방 조직의 연령-관련 변화를 예방하는 데 있어서 항염증 요법의 가능한 이점을 시사한다(문헌[Metabolism. 2013 March; 62(3): 337-340]에 기재된 바와 같음).
노화는 지방세포를 포함한 다양한 유형의 세포에 영향을 미쳐(문헌 참조; Journal of Dermatology Science 71 (2013), 58-66), 안면 윤곽에 변화를 초래한다. 이러한 지방축적(adiposity)의 감소는 또한 UV 노출로 인한 것이며 섬유증(fibrosis) 증가와도 관련이 있다. 이 과정은 노화와 광노화 둘 다에서 발생하는 염증 반응과 관련이 있으며, 특히 IL6와 같은 염증성 사이토카인의 생성으로 인한 것이다. 태양 노출 뿐만 아니라 노화로 인한 지방 손실은 적어도 두 가지 메커니즘을 수반한다: 성숙한 지방세포에서의 지방분해의 자극 또는 성숙한 지방세포로의 지방전구세포 분화 및 지방생성의 억제.
지방전구세포의 분화는 세포가 분화하고 크기를 증가시키는 데 필요한 기질 리모델링(matrix remodeling)을 필요로 한다. 염증은 리모델링 능력의 감소를 유도한다. 따라서 노화와 싸우기 위해 염증을 피하고 지방 조직의 섬유증을 피하는 것이 분명히 유용하다.
나이가 들어감에 따라, 피부 탄력의 상실 및 지방 조직의 분해는 신체(손, 발, 엉덩이, 가슴, 얼굴) 및 특히 얼굴에 바람직하지 않은 명백한 영향을 야기한다: 선과 주름의 출현, 눈 주위의 피부 볼륨 감소 및 푹 파인 볼. 몸의 모양을 바꾸고, 표정 선과 주름을 채우고, 피부를 통통하게 하기 위해, 외과적 지방 주입(지방 이식 또는 지방충전술)이 개발되었으며, 신체의 풍부한 지방 부위에서 제거된 지방을 재주입하여 피부, 특히 얼굴의 볼륨을 회복시키는 것으로 구성된다. 그러나, 현재 사용되는 이 기술은 비용이 많이 들고, 염증 반응을 유발할 수 있으며 만족스러운 결과를 위해 여러 번 다시 수행해야 한다. 새로운 지방충전 방법을 찾기 위해, 과학자들은 피부 생리학 및 보다 특히 지방 조직 및 이의 성분에 관심을 가졌다. 지방 조직은 주로 지방세포 및 기타 세포, 예를 들어 지방전구세포, 섬유아세포 또는 내피 세포로 구성된다. 지방세포는 지질 합성 및 저장의 부위이며, 이들은 지방전구세포가 성숙한 지방세포로 발달하는 지방세포 분화라고도 하는 지방생성의 과정으로부터 제공된다(Eur. J. Cell Biol. 2013, 92, 229-236). 또한 섬유아세포 및 지방세포는 일반적인 중간엽 다능성 전구체로부터 제공되는 것으로 나타났다(Exp. Dermatol. 2014, 23(9), 629-631). 따라서, 지방세포 세포는 섬유아세포의 분화에 의해 또는 지방전구세포로부터의 분화의 자극에 의해 생성될 수 있다.
또한, 지방생성의 자극 및 지질의 합성은 지방세포 볼륨을 증가시켜 피부의 볼륨을 회복시킨다.
그렇기 때문에 지방세포 수 및 부피를 증가시키는 효능이 있는 화합물이 피부 플럼핑 및/또는 피부 볼륨화 및/또는 피부 치밀화 및/또는 주름 충전 및/또는 피부 재지질화 제제로서 작용하는 능력에 대해 기술되었다.
따라서, 특히 스트레스 조건하에서 피부 세포의 성장(증식)을 촉진하고, 다른 스트레스 및 특히 산화 스트레스로부터 이들을 보호하고, IL6과 같은 사이토카인 방출 억제를 통해 섬유증 및 염증을 감소시키고, 기질 리모델링을 촉진하고, 지방세포 지방생성을 촉진할 수 있는 화합물이 피부 노화를 치료 및/또는 예방하기 위해, 피부 플럼핑을 위해 및 주름 감소를 위해 유용할 것이다.
젊은 피부보다 덜 통통한 노화된 피부는 감소된 수준의 히알루론산(HA)을 특징으로 한다. HA는 글리코스아미노글리칸 중 가장 단순하며 매우 흡습성이다: 수화된 히알루론산은 자체 중량보다 최대 1000배 더 많은 물을 함유할 수 있다. 히알루론산은 표피 증식에 대한 조절 활동 및 수분 보유 능력으로 알려져 있다.
HA는 주름, 코입술 주름, 노화 방지, 피부 확대, 피부 수분 공급 및 콜라겐 자극제를 포함한 광범위한 피부 문제를 치료하기 위해 화장품 제형에 사용되었다. HA는 피부가 탄력, 팽창 및 수분을 보유하고 유지하도록 돕는 데 사용되며 플럼핑 효과가 있다고 한다(Dermato-endocrinology 2012, 43, 253-258).
그렇기 때문에 히알루론산 합성을 증가시키는 효능이 있는 화합물은 피부 플럼핑 및/또는 피부 볼륨감 및/또는 피부 치밀화 및/또는 주름 충전 및/또는 피부 보습 제제로서 작용하는 능력에 대해 기술되었다.
지방 조직 및 지방전구세포 내에서 노화와 함께 발생하고 염증성 노화라고 지칭되는 변화는 또한 비만 및 다양한 대사 장애, 예를 들어 인슐린 저항성, 제2형 당뇨병 및 심장병에 심각한 영향을 미친다.
지방 조직에서 IL6와 같은 사이토카인 방출의 억제를 통해 섬유증 및 염증을 감소시킬 수 있는 화합물은 지방 조직에서 특히 비만에서, 및 제2형 당뇨병과 같은 다양한 대사 증후군의 발병을 예방하는 데 있어서 염증성 노화 변화에 대한 양호한 치료법을 제공할 것이다.
각질층 지질은 탈수를 방지하고/하거나 피부의 수분 공급을 유지하는 장벽으로 작용하도록 표피 투과성 장벽 및 수분 손실 방지를 위해 필요하다.
지방산 및 콜레스테롤과 같은 지질은 피부 건조 및 주름을 예방 및/또는 감소시키는 것으로 알려져 있다. 실제로, 노화는 표피 콜레스테롤 합성의 감소를 초래하며, 이는 투과성 장벽 항상성에 부정적인 영향을 미친다(문헌 참조; Journal of Lipid Research 48 (2007), 20531-20546). 각질형성세포와 같은 피부 세포에 의한 지질의 내인성 합성은 건조한 피부 상태 및 노화 효과를 치료하는 양호한 대안이 될 수 있다.
또한, 염증 상태 뿐만 아니라 지질 합성의 감소는 건성 피부(WO98/10739), 아토피성 피부염, 습진 또는 건선에서 관찰되는 피부 장벽 이상(skin barrier abnormality)을 생성할 수 있다(J. Invest. Dermatol. 1991, 96, 523-526; Contact Dermatitis 2008,58, 255-262; Skin Pharmacol. Physiol. 2015, 28, 42-55).
히알루론산은 화장품에 사용되는 특수 보습 활성 성분이며, 특히 에멀젼 또는 세럼으로 제형화되어 수분을 공급한다. 분자에 존재하는 많은 수의 극성 그룹 때문에, 히알루론산은 수화 효과가 있는 친수성 거대분자이다. 수용액에서는 이것이 점탄성 겔을 형성할 수 있으며, 피부에 바르는 경우 보습을 보장한다. HA를 함유하는 크림 또는 로션과 같은 화장품을 사용하면 피부 보습에 도움이 되지만(molecules 2021, 26, 4429), 섬유아세포에 의한 히알루론산의 자체 생성을 촉진하는 것이 HA의 외인성 첨가와 관련된 안정성 문제를 방지함으로써 훨씬 더 나은 접근 방식이 될 수 있다.
염증 상태를 완화하고, 보습을 개선하고, 장벽 기능을 회복시키고, 지질 합성을 회복시킬 수 있는 화합물은 건성 피부, 아토피 피부염, 습진 및 건선을 위한 양호한 치료법을 제공할 것이다.
게다가, 지질 및 보다 특히 콜레스테롤 합성이 모발 생물학에서 중요한 역할을 한다는 것이 또한 입증되었다. 따라서, 지질 합성, 특히 콜레스테롤의 감소는 모발 주기를 방해한다(J. Invest. Dermatol. 2010, 130(5), 1205- 1207, J. Invest. Dermatol. 2010,130, 1237-1248).
또한, 증식은 모유두 세포(dermal papilla cell) 활성의 가장 널리 시험된 마커이다(International Journal of Cosmetic Science, 2018, 40, 429-450). 모유두 세포의 증식은 이들의 성장 속도 및 유사분열 지수를 결정한다. 따라서, 세포 증식에 대한 결과적인 효과는 모발 성장 촉진 효과를 시사한다. 또한, 이들 세포는 아폽토시스를 방지하기 위해 이들의 성장을 촉진하고 염증 및 사이토카인의 생성으로부터 보호될 필요가 있다.
세포 성장을 촉진하고 염증 상태를 완화하며 지질 합성을 회복시킬 수 있는 화합물은 모발 성장을 자극하는 데 유용할 것이다.
생물학적 물질은 종종 미생물 뿐만 아니라 생체내 또는 시험관내에서 사용되기 전에 일정 기간 동안 저장된다.
온도 및 보존 배지와 같은 저장 조건은 최적의 세포 성장과 생산성을 유지하여 이들의 생물학적 재생 잠재력을 손상시키지 않으면서 생명력과 기능을 유지하면서 장기간에 걸쳐 생물학적 물질(또는 미생물)의 품질에 상당한 영향을 미친다.
식물, 동물 및 인간으로부터의 세포, 조직 및 기관을 보존하기 위해 많은 배지 및 조건이 개발되었다. 손상으로부터 세포를 보호하는 배지가 필요하다.
세포 성장을 촉진하고 스트레스 및 특히 산화 스트레스로부터 세포를 보호할 수 있는 화합물은 생물학적 물질 또는 미생물 보존을 위한 배지에서 양호한 보조제가 될 것이다.
고전적인 상처 치유 과정 동안, 세 가지 주요 복합 단계가 관련된다: 1) 지혈/염증, 2) 증식 및 3) 리모델링(BioMed Research International 2014, article 1D747584). 첫째, 혈소판의 응집 및 사이토카인의 전달이 출혈을 멈추고 감염을 예방한다(피브린 응고의 형성). 그후, 섬유아세포의 증식, 혈관형성 및 세포외 기질의 합성이 진피 및 표피 조직의 재생을 유도한다. 그리고 마지막으로, 육아 조직(granulation tissue)의 리모델링이 일어난다.
켈로이드 및 비후성 흉터는 외과적 개입, 피어싱, 예방 접종, 여드름, 베인 상처 또는 화상(bum)과 같은 손상 후 고전적인 상처 치유 과정의 기능 장애의 결과이다. 이들은 켈로이드의 초기 손상 부위를 넘어 확장되거나 비후성 흉터의 초기 손상 경계 내에 남아 있는 미학적이지 않은 조밀한 섬유 조직으로 구성된다.
종래의 수술, 압력 요법, 국소 실리콘 겔, 방사선, 레이저, 냉동수술, 코르티코스테로이드 주사 및 화학 작용제와 같은 수많은 치료법이 켈로이드 및 비후성 흉터를 치료, 감소 및/또는 예방하기 위해 개발되었다. 켈로이드를 예방 및/또는 치료 및/또는 약화시킬 수 있는 많은 수의 가능한 옵션에도 불구하고, 그 중 어느 것도 실제로 효과적이지 않다.
세포외 기질 조직화, 섬유형성 감소, 피부의 인장 강도 감소, 염증 상태 완화에 관여하는 화합물은 상처 치유 과정, 특히 켈로이드 및 비후성 흉터를 위한 양호한 치료법을 제공할 것이다.
생물학적 물질의 보존에 유용한 CF2-글리코펩티드 유도체는 제WO2006/059227호 및 제WO2007/125203호에 개시되어 있다. 그러나, 이러한 화합물은 안정성 문제를 겪으며, 매우 세포독성인 강력한 디플루오르화 산을 방출함으로써 매우 민감한 CF2-C(=O)-NH 관능기에서 분해한다.
다른 CF2-글리코펩티드 유도체는 기아 조건, UV 스트레스, 산화 스트레스 또는 박테리아 스트레스와 같은 상이한 스트레스하에서 시험관내에서 인간 피부 섬유아세포 및 인간 비강 상피 세포에 대한 보존/보호 효과에 대해 제WO2015/140178호에 개시되었으며, 정상, 노화, 뿐만 아니라 켈로이드 섬유아세포에서 세포외 기질 합성에 관여하는 유전자의 하향 조절 및 세포외 기질 분해 콜라겐 발현에 관여하는 유전자의 상향 조절을 통한 섬유증 감소에 대한 이들의 영향에 대해 제WO2018/138541호에 개시되었다.
상기 언급된 향장학적 또는 피부과적 적용을 위한, 즉, 노화 방지, 피부 보호 또는 피부 재생을 위한; 피부 플럼핑 및/또는 피부 볼륨화 및/또는 피부 치밀화 및/또는 주름 충전 및/또는 피부 또는 모발 보습 및/또는 피부 또는 모발 재지질화 및/또는 모발 성장 자극을 위한; 건성 피부 및/또는 아토피성 피부염 및/또는 습진 및/또는 건선의 치료를 위한; 섬유증 질환(예를 들어 켈로이드 또는 비후성 흉터와 같은 과도한 흉터)의 치료 및/또는 예방을 위한 또는 치유를 위한; 또는 염증 및 특히 만성, 저등급 염증, 특히 다양한 노화 조직에서 발생하고 "염증성 노화"로 지칭되는 염증의 치료를 위한; 및 생물학적 물질 또는 미생물의 보존 및/또는 보호 및/또는 재생을 위한 보조제로서의 사용하기 위한 필요한 모든 특성이 축적된 신규한 사이클릭 CF2-글리코아미노산 유도체가 발견되었다.
상기 사이클릭 글리코아미노산 유도체는 피부 세포의 성장을 촉진하고, 이들을 상이한 스트레스 및 특히 산화 스트레스로부터 보호하고, IL6와 같은 사이토카인 방출의 억제를 통해 섬유형성 및 염증을 감소시키고, 기질 리모델링을 촉진하고, 지방생성을 촉진하고, 세포외 기질 조직을 변형시키고, 피부의 인장 강도를 감소시키고, 히알루론산의 생산을 통해 피부의 보습 및 플럼핑을 촉진할 수 있다.
제WO2015/140178호 및 제WO2018/138541호에 개시된 선행 기술의 CF2-글리코펩티드 유도체와 비교하여, 본 발명에 따른 사이클릭 글리코아미노산 유도체는 낮은 농도에서 예상외로 큰 효능을 나타낸다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 호변이성질체(tautomer), 입체이성질체 또는 입체이성질체의 임의의 비율의 혼합물, 특히 거울상이성질체의 혼합물, 및 특히 라세미체 혼합물(racemate mixture)에 관한 것이다:
[화학식 I]
위의 화학식 I에서:
-
n은 1 또는 2, 바람직하게는 2를 나타내고,
-
R은 수소 또는 불소 원자 또는 CH3, CH2F, CH2OSiRa1Rb1Rc1, CH2OR8, CH2OC(O)R9, CH2OCO2R10, CH2OC(O)NR11R12, CH2OP(O)(OR13)2 또는 CH2OSO3R14 그룹을 나타내고,
-
R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 불소 원자 또는 OSiRa2Rb2Rc2, OR15, OC(O)R16, OCO2R17, OC(O)NR18R19, OP(O)(OR20)2 또는 OSO3R21 그룹을 나타내고,
-
R3은 불소 원자 또는 OSiRa3Rb3Rc3, OR22, OC(O)R23, OCO2R24, OCONR25R26, OP(O)(OR27)2, OSO3R28, N3, 프탈이미딜, NR29R30, NR31C(O)R32, NR33C(O)OR34, N(C(O)R35)C(O)R36, N(C(O)R37)C(O)OR38 및 N(C(O)OR39)C(O)OR40 그룹을 나타내고,
-
R4는 수소 또는 할로겐 원자 또는 OSiRa4Rb4Rc4, OR41, OC(O)R42, OCO2R43, OCONR44R45, OP(O)(OR46)2, 또는 OSO3R47 그룹을 나타내거나,
R 및 R1은, 이들을 지닌 탄소원자와 함께, 하기 화학식을 갖는 사이클릭 아세탈(cyclic acetal)을 형성하고/형성하거나:
(R1 및 R2), (R2 및 R3), 및/또는 (R3 및 R4)는, 이들을 지닌 탄소원자와 함께, 하기 화학식을 갖는 사이클릭 아세탈을 형성하고:
,
-
R5 및 R6은, 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 N-보호 그룹을 나타내고,
-
R8, R15, R22 및 R41은, 서로 독립적으로, 수소 원자, O-보호 그룹 또는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬, 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬, (C1-C6)-알킬-아릴, (C1-C6)-알킬-헤테로아릴, 당류 또는 다당류 그룹(이 그룹은 가능하게는 할로겐 원자, (C1-C6)알콕시, OH, COOH 및 CHO 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다); 특히 수소 원자, (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬, 당류 또는 다당류 그룹(이 그룹은 가능하게는 할로겐 원자, (C1-C6)알콕시, OH, COOH 및 CHO 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다); 보다 특히 수소 원자, (C1-C6)알킬, 아릴 또는 아릴-(C1-C6)알킬 그룹(이 그룹은 가능하게는 할로겐 원자, (C1-C6)알콕시, OH, COOH 및 CHO 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다)을 나타내고,
-
R9, R10, R16, R17, R23, R24, R32, R34 내지 R40, R42 및 R43은, 서로 독립적으로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬, 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬, (C1-C6)-알킬-아릴 또는 (C1-C6)-알킬-헤테로아릴 그룹(이 그룹은 가능하게는 할로겐 원자, (C1-C6)알콕시, OH, COOH 및 CHO 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다); 특히 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 아릴-(C1-C6)알킬 그룹(이 그룹은 가능하게는 할로겐 원자, (C1-C6)알콕시, OH, COOH 및 CHO 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다)을 나타내고,
-
R11, R12, R18, R19, R25, R26, R29 내지 R31, R33, R44 및 R45는, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬, (C1-C6)-알킬-아릴 또는 (C1-C6)-알킬-헤테로아릴 그룹(이 그룹은 가능하게는 할로겐 원자, (C1-C6)알콕시, OH, COOH 및 CHO 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다); 유리하게는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 아릴-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬 그룹(이 그룹은 가능하게는 할로겐 원자, (C1-C6)알콕시, OH, COOH 및 CHO 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다); 특히 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 아릴-(C1-C6)알킬 그룹(이 그룹은 가능하게는 할로겐 원자, (C1-C6)알콕시, OH, COOH 및 CHO 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다)을 나타내고,
-
R13, R14, R20, R21, R27, R28, R46 및 R47은, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 그룹을 나타내고,
-
Ra1 내지 Ra4, Rb1 내지 Rb4 및 Rc1 내지 Rc4는, 서로 독립적으로, (C1-C6)알킬, 아릴 또는 아릴-(C1-C6)알킬 그룹을 나타내고,
- Rd 및 Re는, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 그룹을 나타낸다.
또한, 본 발명은 다음의 단계를 포함하여, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 공정에 관한 것이다:
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 폐환(cyclizing)시켜 화학식 I의 화합물을 임의로 보호된 형태로 수득하는 단계:
[화학식 II]
위의 화학식 II에서:
- n은 상기 정의된 바와 같고,
- R', R1', R2', R3', R4', R5' 및 R6'는 각각, 임의로 보호된 형태로, 상기 정의된 바와 같은 R, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6에 상응하고,
- R7은 (C1-C6)알킬 (예를 들어 3급-부틸 또는 메틸) 또는 아릴-(C1-C6)알킬 (예를 들어 벤질), 바람직하게는 a (C1-C6)알킬 (예를 들어 3급-부틸 또는 메틸)을 나타낸다,
(b) R', R1', R2', R3', R4', R5' 및/또는 R6'가 각각 R, R1, R2, R3, R4, R5 및/또는 R6의 보호된 형태를 나타내는 경우, R, R1, R2, R3, R4, R5 및/또는 R6의 보호된 형태를 탈보호하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및
(c) 임의로 상기 단계 (a) 또는 (b)에서 수득된 화합물을 염화(salifying) 또는 용매화(solvating)하여 화학식 I의 화합물의 염 또는 용매화물을 수득하는 단계.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 부형제(excipient)를 포함하는 향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 함침시킨 패드(pad), 압박대(compress) 또는 스폰지를 포함하는 드레싱(dressing)에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물을 포함하는 배양, 저장 및/또는 보존 배지에 관한 것이다.
본 발명은 또한 피부 노화의 치료 및/또는 예방, 피부 보호, 또는 피부 재생을 위한; 또는 피부 플럼핑(skin plumping) 및/또는 피부 볼륨화(skin volumizing) 및/또는 피부 치밀화(skin densifying) 및/또는 주름 충전(wrinkle filling) 및/또는 피부 또는 모발 보습 및/또는 피부 또는 모발 재지질화(relipiding) 및/또는 모발 성장 자극을 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 본 발명에 따른 향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 조성물의 용도, 보다 특히 향장학적 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 피부 노화의 치료 및/또는 예방, 피부 보호 또는 피부 재생 에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 본 발명에 따른 향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 건성 피부(dry skin) 및/또는 아토피성 피부염(atopic dermatitis) 및/또는 아토피성 습진(atopic eczema) 및/또는 건선(psoriasis)의 치료에 사용하기 위한, 섬유증 질환(fibrosis disease), 특히 켈로이드 또는 비후성 흉터와 같은 과도한 흉터의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 또는 염증 및 특히 만성, 저등급 염증, 특히 다양한 노화 조직에서 발생하고 "염증성 노화(inflammaging)"으로 지칭되는 염증의 치료에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 본 발명에 따른 향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 생물학적 물질 또는 미생물의 보존 및/또는 보호 및/또는 재생을 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 배양, 저장 및/또는 보존 배지에서 보조제로서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
정의
본 발명의 목적을 위해, 용어 "생리학적으로 허용되는"은 향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 조성물의 제조에 유용한 것, 및 일반적으로 안전하고 비독성인 것, 향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 용도, 즉 동물, 특히 인간과 같은 포유동물에서 사용되는 것을 의미하는 것으로 의도된다.
"국소" 투여란 본 발명의 틀에서 피부 또는 점막(예를 들어, 결막)에서의 투여를 의미한다.
"비경구" 투여란 본 발명의 틀에서 피내 또는 피하 주사와 같은 주사에 의한 투여를 의미한다.
용어 "생리학적으로 허용되는 염 및/또는 용매화물"은 본 발명의 틀에서, 상기 정의된 바와 같이 생리학적으로 허용가능하고, 상응하는 화합물의 향장학적 또는 약리학적 활성을 보유하는 화합물의 염 및/또는 용매화물을 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명의 맥락에서, "염"은 보다 특히 "생리학적으로 허용되는 염"이다. 염 또는 생리학적으로 허용되는 염은 다음과 같을 수 있다:
(1)
염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 또는 아세트산, 벤젠설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 숙신산, 디벤조일-L-타르타르산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트리메틸아세트산 및 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산으로 형성된 산 부가염, 또는
(2)
화합물에 존재하는 산 양성자가 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온과 같은 금속 이온으로 대체되거나 유기 또는 무기 염기와 배위될 때 형성된 염. 허용가능한 유기 염기는 디에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민, 트로메타민 등을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등을 포함한다.
본 발명의 맥락에서, "용매화물"은 보다 특히 "생리학적으로 허용되는 용매화물"이다. 본 발명의 사이클릭 글리코아미노산 유도체의 용매화물 또는 본 발명의 사이클릭 글리코아미노산 유도체의 생리학적으로 허용되는 용매화물은 용매의 존재로 인해 본 발명의 화합물의 제조의 마지막 단계 동안 형성된 것과 같은 통상적인 용매화물을 포함한다. 예로서, 물(이러한 용매화물은 또한 수화물로 지칭됨) 또는 에탄올의 존재로 인한 용매화물에 대해 언급할 수 있다.
본 발명의 목적을 위해, "호변이성질체"는 화학식 I의 화합물의 당이 상정할 수 있는 다양한 호변이성질체 형태, 즉 피라노스(6-원 환), 푸라노스(5-원 환) 또는 선형(개방 형태) 형태를 지정하기 위한 것이다. 그러나, 실용적인 이유로, 화학식 I의 화합물의 당은 이의 피라노스 형태로 본 명세서에서 표시된다.
그러나, 본 발명의 화합물은 라디칼 R4가 OH 그룹을 나타내는 경우에만 다양한 호변이성질체 형태를 취할 수 있으며, 본 발명의 화합물이 푸라노스 형태일 수 있도록 하기 위해서는 R1도 OH 그룹을 나타내야 한다.
따라서, 예를 들어, 갈락토스 계열에서, 본 발명의 화합물은 하기의 다양한 형태하에 나타날 수 있으며, A는 그룹 을 나타낸다:
따라서 그룹 은 R4 = R1 = OH인 경우 하기 호변이성질체 형태를 취할 수 있다:
- 피라노스 형태: ,
- 푸라노스 형태: , 및
- 선형 형태: .
따라서, 동일한 방식으로, 그룹 은 R4 = R1 = OH인 경우 하기 호변이성질체 형태를 취할 수 있다:
- 피라노스 형태: ,
- 푸라노스 형태: , 및
- 선형 형태: .
아노머 탄소는 닫힌 피라노스와 푸라노스 형태의 두 가지 상이한 구성으로 나타날 수 있다.
본 발명의 화합물은 다른(들) 호변이성질체 형태(들)에 비해 임의로 주요 호변이성질체 형태와 함께 평형 상태에서 용액에 존재할 수 있는 상이한 호변이성질체 형태를 취할 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물은 단지 피라노스 형태와 같은 하나의 호변이성질체 형태만을 취할 수 있다. 이것은 특히 배지의 특성, 온도, 화합물의 농도 등에 따라 좌우될 것이다.
당이 단지 하나의 호변이성질체 형태를 취하는 이러한 마지막 경우에, R4 = OH가 변형될 때, 특히 수소 또는 할로겐 원자에서 OH 그룹의 치환 또는 전환에 의해 이러한 호변이성질체 형태의 당의 배위를 차단할 수 있다.
본 발명의 의미 내에서, "입체이성질체"는 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 지정하기 위한 것이다. 따라서 이들은 광학 이성질체이다. 따라서 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 지정되고, 중첩되지 않는 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체"로 지정된다.
특히, 본 발명의 화합물의 당 모이어티(moiety) 및 아미노산 모이어티는 D 또는 L 계열에 속할 수 있다.
4개의 동일하지 않은 치환기에 대한 탄소 원자 결합을 "키랄 중심"이라고 한다.
두 거울상이성질체의 등몰 혼합물을 라세미체 혼합물이라고 한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소 또는 요오드의 원자를 지칭한다. 유리하게는, 이것은 불소의 원자이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "(C1-C6)-알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 포화, 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄, 특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, n-헥실 그룹을 지칭한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "(C2-C6)-알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 포함하고 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄, 예를 들어, 에테닐(비닐) 또는 프로페닐(예를 들어, 알릴) 그룹을 지칭한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "(C2-C6)-알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하고 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄, 예를 들어, 에티닐 또는 프로피닐 그룹을 지칭한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "(C1-C6)알콕시"는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 2급-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시, n-헥톡시 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 산소 원자를 통해 분자에 결합된 상기 정의된 바와 가은 알킬 그룹을 지칭한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "(C3-C7)-사이클로알킬"은 3 내지 7개, 유리하게는 5 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 포화 탄화수소 환, 특히 사이클로헥실, 사이클로펜틸 또는 사이클로헵틸 그룹을 지칭한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬"은 하나 이상, 유리하게는 1 또는 2개의 탄소 원자가 각각 황, 질소 또는 산소 원자와 같은 헤테로원자로 대체된 5 내지 7개 구성원을 갖는 포화 탄화수소 환을 지칭한다. 이것은 특히 테트라하이드로푸라닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 또는 1,3-디옥솔라닐 그룹일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "아릴"은 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하고 하나 이상의 융합된 환을 포함하는 방향족 탄화수소 그룹, 예를 들어, 페닐 또는 나프틸 그룹을 지칭한다. 유리하게는, 이것은 페닐 그룹일 것이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 융합된 환을 포함하는 방향족 그룹, 바람직하게는 5원 내지 10원 방향족 그룹을 지칭하며, 여기서 환(들)의 원자는 하나 이상, 유리하게는 1 내지 4개, 보다 유리하게는 1 또는 2개의 헤테로 원자, 예를 들어 질소, 산소 또는 황 원자로 구성되고, 나머지는 탄소 원자이다. 헤테로아릴 그룹은 특히 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피리딜, 피리미딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴 또는 인딜 그룹일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "아릴-(C1-C6)-알킬"은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)-알킬 그룹에 의해 분자에 결합된 상기 정의된 바와 같은 임의의 아릴 그룹을 지칭한다. 특히, 이것은 벤질 그룹일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "헤테로아릴-(C1-C6)-알킬"은 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)-알킬 그룹에 의해 분자에 결합된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 그룹을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "(C1-C6)-알킬-아릴"은 상기 정의된 바와 같은 아릴 그룹에 의해 분자에 결합된 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)-알킬 그룹을 지칭한다. 특히, 이것은 메틸페닐 그룹일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "(C1-C6)-알킬-헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 그룹에 의해 분자에 결합된 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)-알킬 그룹을 지칭한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "트리알킬실릴 그룹"은 -SiAlk1Alk2Alk3 그룹을 지칭하며, 여기서 Alk1, Alk2 및 Alk3은 동일하거나 상이하고, 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)-알킬 그룹을 나타낸다. 예를 들어, 이것은 트리메틸실릴 또는 트리에틸실릴 그룹일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "보호 그룹"은 다관능성 화합물 내의 반응 부위를 선택적으로 차단하여 보호되지 않은 다른 반응 부위에서 선택적으로 화학 반응을 수행할 수 있도록 하는 화학 그룹을 지칭한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "N-보호 그룹"는 합성 과정 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 아민 관능기를 보호하기 위한 그룹을 지칭한다. 통상적으로 사용되는 N-보호 그룹은 문헌[Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis," (John Wiley & Sons, New York (1981))]에 개시되어 있다. N-보호 그룹에 의해 보호되는 아민 관능기는 카바메이트, 아미드, 설폰아미드, N-알킬 유도체, 아미노 아세탈 유도체, N-벤질 유도체, 이민 유도체, 엔아민 유도체 또는 N-헤테로원자 유도체일 수 있다. 특히, N-보호 그룹은 포르밀; 아릴, 예를 들어 1개 또는 수 개의 메톡시 그룹으로 임의로 치환된 페닐, 예를 들어 p-메톡시페닐(PMP); 아릴-(C1-C6)알킬, 예를 들어 벤질(아릴 모이어티는 1개 또는 수 개의 메톡시 그룹으로 임의로 치환된다), 예를 들어 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB) 또는 3,4-디메톡시벤질(DMPM); -CO-RGP1, 예를 들어 아세틸(Ac), 피발로일(Piv 또는 Pv), 벤조일(Bz) 또는 p-메톡시벤질카보닐(Moz); -CO2-RGP1, 예를 들어 t부틸옥시카보닐(Boc), 트리클로로에톡시카보닐(TROC), 알릴옥시카보닐(Alloc), 벤질옥시카보닐(Cbz 또는 Z) 또는 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc); -SO2-RGP1, 예를 들어 페닐설포닐, 토실(Ts 또는 Tos) 또는 2-니트로벤젠설포닐(노실이라고도 함-Nos 또는 Ns); 등일 수 있고,
RGP1은 F 또는 Cl과 같은 1개 또는 수 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; 알릴과 같은 (C2-C6)알케닐; OMe(메톡시) 및 NO2(니트로) 중에서 선택된 1개 또는 수 개의 그룹으로 임의로 치환된, 페닐과 같은 아릴; 벤질과 같은 아릴-(C1-C6)알킬(아릴 모이어티는 1개 또는 수 개의 메톡시 그룹으로 임의로 치환된다); 또는 9-플루오레닐메틸 그룹을 나타낸다.
N-보호 그룹은 특히 -CO2-RGP1, 예를 들어 Cbz, Boc 또는 Fmoc, 특히 Cbz 또는 Boc일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "O-보호 그룹"는 문헌[Greene, "Protective Groups In Organic synthesis", (John Wiley & Sons, New York (1981))]에 개시된 O-보호 그룹과 같은 합성 과정 동안 바람직하지 않은 반응으로부터 하이드록실 그룹을 보호하는 치환기를 지칭한다. O-보호 그룹에 의해 보호되는 하이드록실 그룹은 예를 들어 에테르, 에스테르, 카보네이트, 아세탈 등일 수 있다. 특히, O-보호 그룹은 1개 또는 수 개의(특히 1 내지 3개) 할로겐 원자(예를 들어 염소 원자)로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 3급-부틸 또는 2,2,2-트리클로로에틸; 아릴-(C1-C6)알킬, 예를 들어 벤질(아릴 모이어티는 1개 또는 수 개의 메톡시 그룹으로 임의로 치환된다), 예를 들어 벤질(Bn) 또는 p-메톡시벤질(PMB); 화학식 -CAr1Ar2Ar3의 트리틸 그룹, 예를 들어 트리페닐메틸(트리틸이라고도 함 - Tr), (4-메톡시페닐)디페닐메틸(메톡시트리틸이라고도 함 - NMT) 또는 비스-(4-메톡시페닐)페닐메틸(디메톡시트리틸이라고도 함 - DMT); 화학식 -CH2ORGP2 또는 -CH2SRGP2(특히 -CH2ORGP2)의 치환된 메틸 그룹, 예를 들어 메톡시메틸(MOM), 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸(MEM), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 또는 메틸티오메틸; 화학식 -CH2CH2ORGP2 또는 -CH2CH2SRGP2(특히 -CH2CH2ORGP2)의 치환된 에틸 그룹, 예를 들어, 에톡시에틸(EE); 화학식 -SiRGP3RGP4RGP5의 실릴 그룹, 예를 들어, 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), t-부틸디메틸실릴(TBS 또는 TBDMS) 및 t-부틸디페닐실릴(TBDPS); 화학식 -CO-RGP6의 카보닐화 그룹, 예를 들어 아세틸(Ac), 피발로일(Piv 또는 Pv) 또는 벤조일(Bz) 또는 화학식 -CO2-RGP7의 그룹, 예를 들어 알릴옥시카보닐(Alloc) 또는 9-플루오레닐메틸옥시카보닐(Fmoc); 또는 테트라하이드로피라닐 ()(THP) 또는 테트라하이드로푸라닐 () 그룹일 수 있으며;
Ar1, Ar2 및 Ar3은, 서로 독립적으로, 1개 또는 수 개의 메톡시 그룹으로 임의로 치환된, 페닐과 같은 아릴을 나타내고; RGP2는 아릴(예를 들어 페닐)로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬(예를 들어 메틸 또는 에틸), (C1-C6)알콕시(예를 들어 메톡시) 또는 트리알킬실릴 그룹(예를 들어 SiMe3)을 나타내고; RGP3, RGP4 및 RGP5는, 서로 독립적으로, (C1-C6)알킬 또는 아릴(예를 들어 페닐) 그룹을 나타내고; RGP6 및 RGP7은, 서로 독립적으로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬 또는 9-플루오레닐메틸 그룹을 나타낸다.
O-보호 그룹은 특히 (C1-C6)알킬 그룹 또는 아릴-(C1-C6)알킬 그룹, 바람직하게는 아릴-(C1-C6)알킬 그룹(예를 들어 벤질)일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "당류"는 D 또는 L 형태의 에리스로스, 트레오스, 리보스, 아라비노스, 크실로스, 릭소오스, 알로오스, 알트로오스, 글루코스, 만노스, 굴로스, 아이도스, 갈락토스, 탈로스, 에리스룰로스, 리불로스, 크실룰로스, 사이코스, 프럭토스, 소르보스 또는 타가토스를 지칭한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "당류 그룹"은 아노머 중심에 존재하는 이의 산소 원자에 의해 분자에 결합된 상기 정의된 바와 같은 당류를 지칭한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "다당류"는 당류의 아노머 위치에 있는 OH 관능기와 다른 당류의 아노머 위치에 있지 않은 OH 관능기 사이에 형성된 산소 브리지에 의해 함께 결합된 상기 정의된 바와 같은 적어도 2개, 바람직하게는 2 내지 10개의 당류를 포함하는 쇄를 지칭한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "다당류 그룹"은 말단 당류의 아노머 중심에 존재하는 산소 원자에 의해 분자에 결합된 상기 정의된 바와 같은 다당류를 지칭한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "이탈 그룹"은 친핵체 치환 반응 동안 친핵체로 용이하게 대체될 수 있는 화학 그룹을 지칭하며, 상기 친핵체는 특히 1급 아민이다. 이러한 이탈 그룹은 특히 할로겐 원자, 설포네이트, N-숙신이미딜옥시, 4-니트로-페닐옥시, 펜타플루오로페녹시 또는 N-벤조트리아졸옥시일 수 있다. 상기 설포네이트는 특히 -OSO2-RLG 그룹이고, 여기서 RLG는 (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알킬-아릴 그룹을 나타내고, 상기 그룹은 불소 원자와 같은 1개 또는 수 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된다. 설포네이트는 특히 메실레이트(CH3-S(O2)O-), 트리플레이트(CF3-S(O)2O-) 또는 토실레이트(p-Me-C6H4-S(O)2O-)일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 생물학적 물질 또는 미생물의 "보존"이라는 용어는 생물학적 물질 또는 미생물의 상태(특히 구조 및 기능)를 이미 존재하는 그대로 유지 하거나 이러한 상태의 분해를 방지 또는 제한하는 것을 지칭한다.
본 발명에서 사용되는 생물학적 물질 또는 미생물의 "보호"라는 용어는 생물학적 물질 또는 미생물이 스트레스, 예를 들어 산화 스트레스(예를 들어 UV), 온도 변화, pH 변화, 화학적 또는 박테리아 오염, 기아 상태 등과 같은 내부 또는 외부 공격으로부터 보호되는 것을 지칭한다.
본 발명에서 사용되는 생물학적 물질 또는 미생물의 "재생"이라는 용어는 생물학적 물질 또는 미생물이 스트레스, 예를 들어 산화 스트레스(예를 들어 UV), 온도 변화, pH 변화, 화학적 또는 박테리아 오염, 기아 상태 등과 같은 내부 또는 외부 공격 이전에 이들이 존재하던 상태(특히 구조 및 기능)로 회복되는 것을 의미한다. 이것은 보다 특히 세포와 같은 생물학적 물질에 관한 것이다.
본 발명에서 사용되는 피부의 "보호"라는 용어는 피부 및 피부 세포의 상태(특히 구조 및 기능)를 이미 존재하는 그대로 유지하거나 스트레스, 예를 들어 산화 스트레스(예를 들어 UV), 온도 변화, pH 변화, 화학적 또는 박테리아 오염, 영양저하 상태 등과 같은 내부 또는 외부 공격으로부터 이들을 보호함으로써 이러한 상태의 저하를 방지 또는 제한하는 것을 지칭한다.
본 발명에서 사용되는 피부의 "재생"이라는 용어는 피부 및 세포의 상태(특히 구조 및 기능)를 스트레스, 예를 들어 산화 스트레스(예를 들어 UV), 온도 변화, pH 변화, 화학적 또는 박테리아 오염, 영양저하 상태 등과 같은 내부 또는 외부 공격 이전에 이들이 존재하던 상태로 회복하는 것을 지칭한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "피부 노화의 치료 및/또는 예방"은 피부 노화의 징후의 발병을 예방, 회피 또는 지연시키고/하거나 피부 노화의 징후를 감소 또는 억제하는 것을 의미한다. 피부 노화의 징후는 예를 들어 주름, 잔주름, 피부 위축, 탄력 상실, 건조 등일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "피부 플럼핑", "피부 볼륨화" 및 "피부 치밀화"는 피부를 재형성하고 특히 지방 볼륨을 증가시킴으로써 피부의 볼륨을 증가시키는 것을 지칭한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "주름 충전"은 특히 지방 볼륨을 증가시킴으로써 표정 선을 포함한 주름을 감소 또는 제거하기 위해 피부의 볼륨, 풍성함 및 매끄러움을 회복시키는 것을 지칭한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "피부 또는 모발 보습"은 특히 지질(예를 들어 콜레스테롤) 합성을 증가시킴으로써 피부나 모발의 수분 함량을 증가시켜 피부를 부드럽고 유연하고 매끈하게 유지시키고 모발을 부드럽고 유연하고 윤기있게 유지시키는 것을 지칭한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "피부 또는 모발 재지질화"는 피부 또는 모발의 수분지질 막을 회복시켜 피부를 부드럽고 유연하고 매끄럽게 유지하고 모발을 부드럽고 유연하고 윤기나게 유지하기 위해 피부 또는 모발의 지질 함량을 증가시키는 것을 지칭한다.
"섬유증 질환"이란 본 발명에서 과도한 섬유 결합 조직의 형성을 수반하는 질환을 의미한다. 부상(예를 들어 외과적 개입, 피어싱, 예방 접종, 여드름, 베인 상처 또는 화상)에 대한 반응으로 과도한 섬유 결합 조직의 이러한 형성이 발생하는 경우, 섬유증 질환을 "과도한 흉터(excessive scar)"라고 한다. 이것은 켈로이드 또는 비후성 흉터일 수 있다. 이들은 켈로이드의 초기 손상 부위를 넘어 확장되거나 비후성 흉터의 초기 손상 경계 내에 남아 있는 미학적이지 않은 조밀한 섬유 조직으로 구성된다.
질환의 "치료"란 본 발명에서 질환의 증상(들) 중 1개 또는 수 개의 (특히 모두)의 소실 또는 감소를 의미한다.
질환의 "예방"이란 본 발명에서 질환의 증상(들) 중 1개 또는 수 개의 (특히 모두)의 출현을 예방하거나 감소시키는 것을 의미한다.
사이클릭
글리코아미노산
유도체
본 발명에 따른 사이클릭 글리코아미노산 유도체는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 하기 화학식 (Ia) 또는 (Ib)의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 임의의 비율의 혼합물, 특히 거울상이성질체의 혼합물, 및 특히 라세미체 혼합물일 수 있다:
[화학식 Ia]
[화학식 Ib]
여기서, n, R, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 또는 하기에 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 하기 화학식 Ic 또는 Id의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 임의의 비율의 혼합물, 특히 거울상이성질체의 혼합물, 및 특히 라세미체 혼합물일 수 있다:
[화학식 Ic]
[화학식 Id]
여기서, n, R, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 또는 하기에 정의된 바와 같다.
R은 CH2OSiRa1Rb1Rc1, CH2OR8, CH2OC(O)R9, CH2OCO2R10, CH2OC(O)NR11R12, CH2OP(O)(OR13)2 또는 CH2OSO3R14 그룹, 유리하게는 CH2OSiRa1Rb1Rc1, CH2OR8 또는 CH2OC(O)R9 그룹, 보다 유리하게는 CH2OR8 또는 CH2OC(O)R9 그룹, 훨씬 더 유리하게는 CH2OR8 그룹을 나타낼 수 있다.
R은 특히 CH2OR8 그룹(R8은 수소 원자, O-보호 그룹 또는 (C1-C6)-알킬, 아릴 또는 아릴-(C1-C6)-알킬 그룹을 나타낸다); 또는 CH2OC(O)R9 그룹(R9는 (C1-C6)-알킬, 아릴 또는 아릴-(C1-C6)-알킬 그룹을 나타낸다)을 나타낼 수 있다.
R은 보다 특히 CH2OR8 그룹을 나타낼 수 있고, 여기서 R8은 수소 원자 또는 O-보호 그룹을 나타낸다. 예를 들어, R은 CH2OH 또는 CH2OBn 그룹을 나타낼 수 있다.
R1 및 R2는, 서로 독립적으로, OSiRa2Rb2Rc2, OR15, OC(O)R16, OCO2R17 또는 OC(O)NR18R19 그룹, 유리하게는 OSiRa2Rb2Rc2, OR15 또는 OC(O)R16 그룹, 보다 유리하게는 OR15 또는 OC(O)R16 그룹, 훨씬 더 유리하게는 OR15 그룹을 나타낼 수 있다.
R1 및 R2는 특히, 서로 독립적으로, OR15 그룹(R15는 수소 원자, O-보호 그룹 또는 (C1-C6)-알킬, 아릴 또는 아릴-(C1-C6)-알킬 그룹을 나타낸다); 또는 OC(O)R16 그룹(R16은 (C1-C6)-알킬, 아릴 또는 아릴-(C1-C6)-알킬 그룹을 나타낸다)을 나타낼 수 있다.
R1 및 R2는 보다 특히, 서로 독립적으로, OR15 그룹을 나타낼 수 있고, 여기서 R15는 수소 원자 또는 O-보호 그룹을 나타낸다. 예를 들어, R1 및 R2는 OH 또는 OBn 그룹을 나타낼 수 있다.
바람직하게는, R1 및 R2는 동일하며, 특히 OH 또는 OBn 그룹을 나타낸다.
특히, R은 CH2OR8 그룹을 나타내고 R1 및 R2는, 서로 독립적으로, OR15 그룹을 나타내며, R8 및 R15는 유리하게는 수소 원자 또는 O-보호 그룹(예를 들어 Bn)을 나타낸다. R8 및 2개의 R15 그룹은 동일할 수 있으며, 예를 들어 H 또는 O-보호 그룹(예를 들어 Bn)일 수 있다.
또 다른 특정 실시양태에 따르면, R = CH2OH이고 R1 = R2 = OH이거나 R = CH2OBn이고 R1 = R2 = OBn이다.
제1 실시양태에 따르면, R3은 OSiRa3Rb3Rc3, OR22, OC(O)R23, OCO2R24, OCONR25R26, NR29R30, NR31C(O)R32, NR33C(O)OR34, N(C(O)R35)C(O)R36, N(C(O)R37)C(O)OR38 또는 N(C(O)OR39)C(O)OR40 그룹, 유리하게는 OSiRa3Rb3Rc3, OR22, OC(O)R23, NR29R30, NR31C(O)R32 또는 NR33C(O)OR34 그룹, 보다 유리하게는 OR22, OC(O)R23 또는 NR31C(O)R32 그룹, 훨씬 더 유리하게는 OR22 또는 NR31C(O)R32 그룹을 나타낸다.
R3은 특히 OR22 그룹(R22는 수소 원자, O-보호 그룹 또는 (C1-C6)-알킬, 아릴 또는 아릴-(C1-C6)-알킬 그룹을 나타낸다); OC(O)R23 그룹(R23은 (C1-C6)-알킬, 아릴 또는 아릴-(C1-C6)-알킬 그룹을 나타낸다); 또는 NR31C(O)R32 그룹(R31은 수소 원자 또는 (C1-C6)-알킬, 아릴 또는 아릴-(C1-C6)-알킬 그룹을 나타내고 R32는 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 아릴-(C1-C6)알킬 그룹을 나타낸다)을 나타낼 수 있다.
R3은 보다 특히 OR22 그룹(R22는 수소 원자 또는 O-보호 그룹(예를 들어 Bn)을 나타낸다); 또는 NR31C(O)R32 그룹(R31은 수소 원자를 나타내고 R32는 (C1-C6)알킬을 나타낸다)을 나타낼 수 있다. 예를 들어, R3은 OH, OBn, OMOM 또는 NHAc 그룹, 특히 OH 또는 OBn을 나타낼 수 있다.
제2 실시양태에 따르면, R3은 OSiRa3Rb3Rc3, OR22, OC(O)R23, OCO2R24 또는 OCONR25R26 그룹, 유리하게는 OSiRa3Rb3Rc3, OR22 또는 OC(O)R23 그룹, 보다 유리하게는 OR22 또는 OC(O)R23 그룹, 훨씬 더 유리하게는 OR22 그룹을 나타낼 수 있다.
R3은 특히 OR22 그룹(R22는 수소 원자, O-보호 그룹 또는 (C1-C6)-알킬, 아릴 또는 아릴-(C1-C6)-알킬 그룹을 나타낸다); 또는 OC(O)R23 그룹(R23은 (C1-C6)-알킬, 아릴 또는 아릴-(C1-C6)-알킬 그룹을 나타낸다)을 나타낼 수 있다.
R3은 보다 특히 OR22 그룹을 나타낼 수 있고, R22는 수소 원자 또는 O-보호 그룹(예를 들어 Bn)을 나타낸다. 예를 들어, R3은 OH 또는 OBn 그룹을 나타낼 수 있다.
특정 실시양태에 따르면, R1, R2 및 R3은 동일하다.
또 다른 특정 실시양태에 따르면, R은 CH2OR8 그룹을 나타내고; R1 및 R2는, 서로 독립적으로, OR15 그룹을 나타내고; R3은 OR22 그룹을 나타내고, R8, R15 및 R22는 유리하게는 수소 원자 또는 O-보호 그룹(예를 들어 Bn)을 나타낸다. R8 및 2개의 R15 그룹은 H 또는 O-보호 그룹(예를 들어 Bn)과 같이 동일할 수 있다. R8, 2개의 R15 및 R22 그룹은 또한 H 또는 O-보호 그룹(예를 들어 Bn)과 같이 동일할 수 있다.
또 다른 특정 실시양태에 따르면, R = CH2OH, R1 = R2 = OH 또는 R1 = R2 = R3 = OH이다.
R4는 유리하게는 수소 또는 할로겐 원자 또는 OR41 그룹; 특히 수소 원자 또는 OR41 그룹; 보다 특히 OR41 그룹을 나타낼 수 있다.
훨씬 더 유리하게는, R4는 수소 또는 할로겐 원자 또는 OH, O-보호, -O-(C1-C6)-알킬, -O-아릴 및 -O-(C1-C6)-알킬-아릴 그룹; 특히, 수소 원자 또는 OH, O-보호, -O-(C1-C6)-알킬, -O-아릴 및 -O-(C1-C6)-알킬-아릴 그룹; 보다 특히 OH, O-보호, -O-(C1-C6)-알킬, -O-아릴 및 -O-(C1-C6)-알킬-아릴 그룹을 나타낼 수 있다.
R4는 또한 수소 또는 할로겐 원자 또는 OH, -O-(C1-C6)-알킬, -O-아릴 및 -O-(C1-C6)-알킬-아릴 그룹; 특히, 수소 원자 또는 OH, -O-(C1-C6)-알킬, -O-아릴 및 -O-(C1-C6)-알킬-아릴 그룹; 보다 특히 OH, -O-(C1-C6)-알킬, -O-아릴 및 -O-(C1-C6)-알킬-아릴 그룹을 나타낼 수 있다.
특히, R4는 수소 또는 할로겐(예를 들어 Br, Cl, F) 원자 또는 OH 또는 O-보호 그룹(예를 들어 OMe 또는 OBn); 유리하게는 수소 원자 또는 OH 또는 O-보호 그룹(예를 들어 OMe 또는 OBn); 예를 들어 H 또는 OH를 나타낼 수 있다.
R4는 특히 OH 또는 O-보호 그룹, 예를 들어 OH, OMe 또는 OBn; 바람직하게는 OH 그룹일 수 있다.
R5 및 R6은, 동일하거나 상이하며, 유리하게는 수소 원자 또는 -CO2-RGP1인 N-보호 그룹을 나타낼 수 있고 RGP1은 상기 정의된 바와 같고, 예를 들어 Cbz, Boc 또는 Fmoc, 특히 Cbz 또는 Boc이다. 바람직하게는, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소 원자이다. 가장 바람직하게는, R5 및 R6 둘 다는 수소 원자를 나타낸다.
특정 실시양태에 따르면, R = CH2OH 또는 CH2OBn이고 R1 = R2 = R3 = OH 또는 OBn이다.
또 다른 특정 실시양태에 따르면, R = CH2OH이고 R1 = R2 = R3 = OH이다.
또 다른 특정 실시양태에 따르면, R = CH2OH, R1 = R2 = R3 = OH 및 R4 = H 또는 OH, 특히 OH이다.
특정 실시양태에 따르면, 본 발명의 화합물은
-
n이 1 또는 2, 바람직하게는 2를 나타내고,
-
R이 CH2OR8를 나타내고,
-
R1 및 R2가, 서로 독립적으로, OR15를 나타내고,
-
R3이 OR22를 나타내고,
-
R4가 H 또는 OR41, 특히 OR41을 나타내거나,
R 및 R1이, 이들을 지닌 탄소원자와 함께, 하기 화학식을 갖는 사이클릭 아세탈을 형성하고/하거나:
(R1 및 R2), (R2 및 R3), 및/또는 (R3 및 R4)가, 이들을 지닌 탄소원자와 함께, 하기 화학식을 갖는 사이클릭 아세탈을 형성하고:
,
-
R8, R15 및 R22가, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 O-보호 그룹(예를 들어 (C1-C6)알킬 또는 아릴-(C1-C6)알킬 그룹)을 나타내고,
-
R41이 수소 원자, O-보호 그룹(예를 들어 (C1-C6)알킬 또는 아릴-(C1-C6)알킬 그룹) 또는 (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬, 또는 (C1-C6)-알킬-아릴 그룹을 나타내고, 이 그룹이 가능하게는 할로겐 원자 및 (C1-C6)알콕시 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되거나 치환되지 않고,
-
Rd 및 Re가, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 그룹을 나타내는 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 임의의 비율의 혼합물, 특히 거울상이성질체의 혼합물, 및 특히 라세미체 혼합물이다.
이러한 실시양태에서, R5 및 R6은, 동일하거나 상이하고, 유리하게는 수소 원자 또는 -CO2-RGP1 그룹인 N-보호 그룹을 나타낼 수 있고, RGP1은 상기 정의된 바와 같고, 예를 들어 Cbz, Boc 또는 Fmoc, 특히 Cbz 또는 Boc이다. 바람직하게는, R5 및 R6 중 적어도 하나는 수소 원자이다. 가장 바람직하게는, R5 및 R6 둘 다는 수소 원자를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 하기 화합물들 및 이들의 염 및 용매화물(특히 염산 또는 아세트산, 보다 특히 염산과의 산 부가염) 중에서 선택될 수 있다:
화학식 I의 화합물은 또한 하기 화합물들 및 이들의 염 및 용매화물(특히 염산 또는 아세트산, 보다 특히 염산과의 산 부가염) 중에서 선택될 수 있다:
특히, 화학식 1의 화합물은 하기 실시예에 기재된 바와 같은 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 15, 화합물 19, 화합물 22, 화합물 23, 화합물 24, 화합물 27, 화합물 28, 화합물 29, 화합물 32, 화합물 33 또는 화합물 34일 수 있다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 화합물 6 또는 이의 염 및/또는 용매화물, 예를 들어 특히 염산 또는 아세트산과의 산 부가염, 예를 들어 염산과의 산 부가염이다. 가장 바람직하게는, 이는 화합물 6이다.
제조 공정
또한, 본 발명은 단계 (a) 내지 (c)를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 공정에 관한 것이다.
단계 (a):
폐환 단계는 산성 매질, 특히 화학식 II의 화합물 상의 아세트산과 같은 산의 존재하에서 수행될 수 있다.
반응은 톨루엔과 같은 용매 중에서, 특히 환류하에 수행될 수 있다.
이 반응의 경우, 유리하게는 R5' ≠ H 및/또는 R6' ≠ H, R' ≠ CH2OH, R1' ≠ OH, R2' ≠ OH, R3' ≠ OH 및 R4' ≠ OH이다. 따라서, 이러한 치환기를 갖는 화합물을 제조하기 위해, OH 또는 NH2 관능기는 바람직하게는 화학식 II의 화합물을 화학식 I의 화합물로 폐환시키기 전에 상기 정의된 바와 같은 보호 그룹에 의해 보호되어야 한다.
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물의 이민 관능기를 환원시킴으로써 제조될 수 있다:
[화학식 III]
여기서 n, R', R1', R2', R3', R4', R5', R6' 및 R7은 상기 정의된 바와 같다.
환원 반응은 NaBH3CN 또는 NaBH(OAc)3과 같은 수소화붕소의 존재하에서 수행될 수 있다.
상기 반응은 디클로로에탄과 같은 용매 중에서 수행될 수 있다.
화학식 III의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 염, 예를 들어 하이드로클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다:
[화학식 IV]
여기서 R', R1', R2', R3' 및 R4'는 상기 정의된 바와 같고 A1은 CHO 또는 C(OA2)(OA3)을 나타내고, A2 및 A3은, 서로 독립적으로, H, (C1-C6)알킬 또는 아릴-(C1-C6)알킬을 나타내고; 특히 A2 = H이고 A3은 (C1-C6)알킬 또는 아릴-(C1-C6)알킬, 특히 (C1-C6)알킬을 나타낸다.
[화학식 V]
여기서 n, R5', R6' 및 R7은 상기 정의된 바와 같다.
이 반응은 딘-스타크 장치(Dean-Stark apparatus)의 존재하에 환류 온도에서 톨루엔 중에서 수행될 수 있다.
이 반응은 또한 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 또는 NaHCO3 및 임의로 건조제, 예를 들어 MgSO4의 존재하에서 수행될 수 있다. 이 경우 디클로로메탄 또는 디클로로에탄이 용매로서 사용될 수 있다. 염기는 또한 정제를 용이하게 하기 위해 PsNEt2(디에틸아미노메틸-폴리스티렌)일 수 있다. 이 경우, 용매는 디클로로에탄일 수 있다.
화학식 IV 및 V의 화합물 사이의 반응 및 화학식 III의 화합물의 환원은 원-포트(one-pot)일 수 있다.
이러한 반응의 경우, 유리하게는 R5' ≠ H 및/또는 R6' ≠ H, R' ≠ CH2OH, R1' ≠ OH, R2' ≠ OH, R3' ≠ OH, and R4' ≠ OH이다. 따라서, 이러한 치환기를 갖는 화합물을 제조하기 위해, OH 또는 NH2 관능기는 바람직하게는 화학식 IV 및 V의 화합물 사이의 반응을 수행하기 전에 상기 정의된 바와 같은 보호 그룹에 의해 보호되어야 한다. 물론, CH2-(CH2)n-NH2 모이어티의 NH2 그룹은 Al과 반응할 수 있도록 하기 위해 보호되지 않은 상태로 남아 있다(이것은 염 형태일 수 있음).
화학식 IV의 화합물은 제WO2015/140178호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 V의 화합물은 하기 실시예에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 또한 하기 화학식 VI의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 V의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 제조될 수 있다:
[화학식 VI]
여기서 R', R1', R2', R3' 및 R4'는 상기 정의된 바와 같고 LG는 이탈 그룹, 특히 설포네이트, 예를 들어 트리플레이트를 나타낸다.
치환 반응은 유리하게는 K2CO3와 같은 염기의 존재하에서 수행된다. 상기 반응은 DMF와 같은 용매 중에서 수행될 수 있다.
이 반응의 경우에, 유리하게는 R5'≠H 및/또는 R6'≠H, R'≠CH2OH, R1'≠OH, R2'≠OH, R3'≠OH, 및 R4'≠OH이다. 따라서, 이러한 치환기를 갖는 화합물을 제조하기 위해, OH 또는 NH2 관능기는 바람직하게는 화학식 VI 및 V의 화합물 사이의 반응을 수행하기 전에 상기 정의된 바와 같은 보호 그룹에 의해 보호되어야 한다.
화학식 VI의 화합물은 제WO2015/140178호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 또한 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
[화학식 VII]
여기서 R', R1', R2', R3' 및 R4'는 상기 정의된 바와 같다.
[화학식 VIII]
여기서 n, R5', R6' 및 R7은 상기 정의된 바와 같다.
환원 반응은 NaBH3CN 또는 NaBH(OAc)3과 같은 수소화붕소의 존재하에서 수행될 수 있다.
반응은 디클로로에탄과 같은 용매 중에서 실시될 수 있다.
이 반응의 경우에, 유리하게는 R5'≠H 및/또는 R6'≠H, R'≠CH2OH, R1'≠OH, R2'≠OH, R3'≠OH, 및 R4'≠OH이다. 따라서, 이러한 치환기를 갖는 화합물을 제조하기 위해, OH 또는 NH2 관능기는 바람직하게는 화학식 VII 및 VIII의 화합물 사이의 반응을 수행하기 전에 상기 정의된 바와 같은 보호 그룹에 의해 보호되어야 한다.
화학식 VII의 화합물은 하기 실시예에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 VIII의 화합물은 상업적으로 이용 가능하거나 숙련자에 의해 용이하게 제조된다(문헌[Journal of Organic Chemistry 1998, 63, 3741-3744]에 기재된 바와 같음).
단계 (b):
보호된 형태는 보호 그룹(들), 특히 이전에 정의된 바와 같은 임의의 O-보호 그룹(들), 특히 벤질 그룹으로 보호된 OH 그룹(들), 및/또는 이전에 정의된 바와 같은 1개 또는 2개의 N-보호 그룹(들), 특히 Cbz 또는 Boc 그룹으로 보호된 NH2 그룹(들)을 포함할 것이다.
탈보호의 조건은 당업계의 숙련가들에게 잘 알려져 있다(예를 들어 "Greene's Protective Groups In Organic Synthesis", 4th edition, 2007, John Wiley & Sons, Hoboken, New Jersey). 예를 들어, 벤질 그룹으로 보호된 OH 그룹 또는 Cbz 그룹으로 보호된 NH2 그룹의 탈보호는 H2 및 Pd/C와 같은 촉매의 존재하에서 수행될 수 있다.
탈보호 단계는 단계 (a) 후에 및/또는 도중에 수행될 수 있다.
탈보호 단계는 단계 (c) 후, 이전 및/또는 도중에 수행될 수 있다.
단계 (c):
염화 또는 용매화 단계는 당업계의 숙련가에게 잘 알려진 방법에 의해, 특히 단계 (a) 또는 (b)에서 수득된 화학식 I의 화합물을 앞서 정의된 바와 같은 유기 또는 무기 산, 유기 또는 무기 염기 또는 용매와 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
용매는 특히 본 발명에 따른 화합물의 제조의 마지막 단계에서 사용되는 용매, 특히 단계 (a) 또는 (b)에서 사용되는 용매일 수 있다.
따라서, 단계 (a) 및 /또는 (b) 및 (c)는 중간체 화합물을 단리하지 않고 단일 단계로 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 방법에 의해 수득된 화합물은 추출, 용매의 증발 또는 침전 또는 결정화(에 이은 여과)와 같은 당업계의 숙련가에게 잘 알려진 방법에 의해 반응 매질로부터 분리될 수 있다.
화합물은 또한 필요에 따라 당업계의 숙련가에게 잘 알려진 방법에 의해, 예를 들어 재결정화, 증류, 이온 교환 정제(DOWEX® 50Wx8), 실리카겔 컬럼 상의 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정제될 수 있다.
향장학적
또는 약제학적 조성물
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물 및 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 향장학적 또는 약제학적(예를 들어, 피부과적) 조성물에 관한 것이다.
이러한 조성물은 보다 특히 국소 (예를 들어 경피) 투여 또는 비경구 (예를 들어 피하 또는 피내) 투여, 바람직하게는 국소 투여, 특히 두피 피부를 포함한 피부 상에 국소 투여, 또는 주사, 특히 피하 또는 피내 주사를 위한 것이다.
따라서 이러한 조성물은 용액, 분산액, 에멀젼, 오일, 연고, 샴푸, 페이스트, 크림, 로션, 밀크, 폼, 겔, 현탁액, 스프레이, 세럼, 패치, 스틱 또는 마스크일 수 있다.
본 발명의 조성물은 현탁제, 습윤제, 항산화제, 피부 연화제, 기타 보습제, 증점제, 킬레이트제, 완충제, 장성 조절제, 방향제, 보존제, 안료 또는 착색제, 불투명화제 또는 무광택제와 같은 1개 또는 수 개의 첨가제(들)를 부형제(들)로서 포함할 수 있다. 이러한 첨가제는 당업계의 숙련가들에게 통상적이며 이하에서 예시된다.
현탁제는 예를 들어 알긴산, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸 룰로스, 하이드록실 메틸 셀룰로스, 하이드록실 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 아카시아, 트라가칸트 또는 크산탄 검과 같은 검, 젤라틴, 카라기난, 폴리비닐 피롤리돈일 수 있다.
습윤제는 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 또한 비이온성 계면활성제, 예를 들어 레시틴, 폴리소르베이트 또는 폴록사머일 수 있다.
항산화제는 조성물 내에 포함되거나 조성물과 접촉하는 산화제로부터 조성물의 성분을 보호하기 위해 사용될 수 있다. 항산화제의 예는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 시트르산, 아세틸시스테인, 아황산 염(비설파이트, 메타비설파이트), 나트륨 포름알데히드 설폭실레이트, 모노티오글리세롤, 티오우레아, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 칼륨 프로필 갈레이트, 옥틸 갈레이트, 도데실 갈레이트, 페닐-α-나프틸-아민, 및 토코페롤, 예를 들어 α-토코페롤을 포함한다.
피부 연화제는 피부를 부드럽고 매끄럽게 하는 제제이다. 피부 연화제의 예는 오일 및 왁스, 예를 들어 실록산, 예를 들어 디메티콘 및 이의 유도체, 미세결정질 왁스, 폴리에틸렌, 트리글리세라이드 에스테르, 예를 들어 피마자유, 코코아 버터, 홍화유, 옥수수유, 올리브유, 대구 간유, 아몬드유, 팜유, 스쿠알렌 및 대두유의 것, 아세틸화 모노글리세라이드, 에톡실화 글리세라이드, 지방산, 지방산의 알킬 에스테르, 지방산의 알케닐 에스테르, 지방 알코올, 지방 알코올 에테르, 에테르-에스테르, 라놀린 및 라놀린의 유도체, 다가 알코올 에스테르, 왁스 에스테르, 예를 들어 밀랍, 식물성 왁스, 인지질, 스테롤, 이소프로필 팔미테이트 또는 글리세릴 스테아레이트를 포함한다.
보습제는 피부의 수분 함량을 증가시켜 이를 부드럽고 매끄럽게 유지한다. 이것은 예를 들어 우레아, 아미노산, 락트산 및 이의 염(예를 들어 나트륨 락테이트), 글리세롤(글리세린이라고도 함), 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, PEG(폴리에틸렌 글리콜 - 예를 들어 PEG-4 내지 PEG-32), 소르비톨, 크실리톨, 말티톨, 만니톨, 폴리덱스트로스, 콜라겐, 엘라스틴, 히알루론산 및 이의 염(예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염), 펙틴, 젤라틴, 키토산, 알로에 베라, 꿀 등일 수 있다.
증점제는 조성물의 점도 및 두께를 증가시키기 위해 사용된다. 증점제의 예는 지질 증점제, 예를 들어 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 미리스틸 알코올, 카르나우바 왁스, 또는 스테아르산; 천연 유래 증점제, 예를 들어 셀룰로스 유도체, 예를 들어 하이드록시에틸셀룰로스, 구아 검, 로스트 빈 검, 크산탄 검, 또는 젤라틴; 미네랄 증점제, 예를 들어 실리카, 벤토나이트 또는 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 합성 증점제, 예를 들어 카보머; 이온성 증점제, 예를 들어 NaCl을 포함한다.
킬레이트제는 에틸렌 디아민 테트라아세트산(EDTA) 염일 수 있다.
완충제는 아세테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 포스페이트, 트리에탄올아민(TRIS)일 수 있다.
방향제 또는 향수의 예는 페퍼민트, 로즈 오일, 장미수, 알로에 베라, 클로브 오일, 멘톨, 장뇌, 유칼립투스 오일, 및 다른 식물 추출물을 포함한다. 조성물로부터 특정 냄새를 제거하기 위해, 마스킹제가 사용될 수 있다.
보존제는 조성물을 분해로부터 보호하기 위해 사용될 수 있다. 보존제의 예는 페놀, 크레졸, 클로로부탄올, 페녹시에탄올, 부틸파라벤, 프로일파라벤, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필 파라벤, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤조산, 벤질 알코올, 및 이들의 혼합물, 예를 들어 리퀴파 오일을 포함한다. 그러나, 본 발명의 조성물은 보존제를 함유하지 않을 수 있다.
안료 또는 착색제는 백색 조성물을 수득하도록 조성물의 색상을 변형시키기 위해 사용된다.
산화티타늄과 같은 불투명화제는 불투명하게 만들기 위해 깨끗하거나 투명한 조성물에 사용된다. 따라서, 본 발명은 불투명화제의 사용 여부에 따라 투명하거나 불투명할 수 있다.
무광택제는 피부를 매트하게 만들어 번들거림을 방지하는 성분이다. 이것은 예를 들어 활석, 실리카, 쌀가루, 또는 이들의 혼합물, 특히 미분화된 형태일 수 있다.
당업계의 숙련가는 원하는 효과를 수득하기 위해 향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 조성물에서 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 양을 조정할 수 있을 것이다.
비경구, 특히 피하 또는 피내 투여의 경우, 본 발명에 따른 향장학적 또는 약제학적 조성물은 보다 특히 유리하게는 멸균성의 수성 현탁액 또는 용액의 형태일 수 있다. 이러한 비경구(예를 들어 피하) 조성물은 유리하게는 일반적으로 등장성 염수 용액, 즉 0.9% NaCl 수용액(생리식염수)를 기반으로 하는 생리학적으로 허용되는 매질을 함유할 것이다. 에탄올, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 n-락트아미드와 같은 비수성 수혼화성 공용매가 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 비경구 조성물은 또한 현탁제, 습윤제, 보존제, 항산화제, 킬레이트제, 완충제, 장성 조절제 등과 같은 하나 이상의 첨가제(들)를 포함할 수 있다. 이러한 첨가제는 당업계의 숙련가들에게 통상적이며 예는 상기에 언급되어 있다.
국소 투여의 경우, 본 발명에 따른 향장학적 또는 약제학적 조성물은 크림, 로션, 세럼, 겔, 폼, 분산액, 현탁액, 에멀젼, 스프레이, 샴푸, 마스크, 밀크 등을 포함하는 국소 투여를 위한 통상의 형태일 수 있다. 유효 성분은 통상적인 약제학적 담체와 혼합하여, 동물, 바람직하게는 인간을 포함한 포유동물에 투여하기 위한 단위 형태로 투여될 수 있다. 이러한 국소 조성물은 일반적으로, 특히 물 또는 용매, 예를 들어 알콜 (예를 들어 에탄올), 에테르 또는 글리콜을 기본으로 하는 생리학적으로 허용되는 매질을 함유한다. 본 발명의 국소 조성물은 또한 하나 이상의 첨가제(들), 예를 들어 항산화제, 피부 연화제, 기타 보습제, 증점제, 방향제, 보존제, 안료 또는 착색제, 또는 불투명화제를 포함할 수 있다. 이러한 첨가제는 당업계의 숙련가들에게 통상적이며 예는 상기에 언급되어 있다.
향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 조성물은 특히 다음을 위해 의도된다:
·
피부 노화의 치료 및/또는 예방, 피부 보호 또는 피부 재생을 위해;
·
피부 플럼핑 및/또는 피부 볼륨화 및/또는 피부 치밀화 및/또는 주름 충전 및/또는 피부 또는 모발 보습 및/또는 피부 또는 모발 재지질화 및/또는 모발 성장 자극을 위해;
·
건성 피부(dry skin) 및/또는 아토피성 피부염(atopic dermatitis) 및/또는 아토피성 습진(atopic eczema) 및/또는 건선(psoriasis)의 치료를 위해; 또는
·
섬유증(fibrosis) 질환(예를 들어 켈로이드 또는 비후성 흉터와 같은 과도한 흉터)의 치료 및/또는 예방을 위해 또는 치유를 위해;
·
염증(예를 들어 만성, 저등급 염증, 특히 다양한 노화 조직에서 발생하고 "염증성 노화"라고 하는 염증)의 치료를 위해.
향장학적
또는 약제학적 적용
제1 측면에 따르면, 본 발명은 피부 노화의 치료 및/또는 예방, 피부 보호, 또는 피부 재생에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 본 발명에 따른 향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 피부 노화의 치료 및/또는 예방, 피부 보호, 또는 피부 재생을 위한 화학식 I의 화합물 또는 본 발명에 따른 향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 조성물의 용도, 예를 들어 향장학적 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 본 발명에 따른 향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 조성물을 피부에 적용함으로써, 피부 노화의 치료 및/또는 예방, 피부 보호, 또는 피부 재생을 위한 방법, 예를 들어 향장학적 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 본 발명에 따른 향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 사람의 피부에 적용함으로써 피부 노화의 치료 및/또는 예방, 피부 보호, 또는 피부 재생을 위한 방법에 관한 것이다.
실제로, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 특히 스트레스 조건하에서 피부 세포의 성장(증식)을 증가시키고, 상이한 스트레스 및 특히 산화 스트레스로부터 이들을 보호하고, IL6과 같은 사이토카인 방출의 억제를 통해 염증을 감소시키고, 세포외 기질 리모델링을 촉진하고, 히알루론산 합성을 유도하고 지방생성을 촉진하는 특성을 갖는 것으로 입증되었다.
이러한 용도 또는 방법에서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 조성물은 피부 상에 국소적으로 적용될 수 있다.
제2 측면에 따르면, 본 발명은 피부 플럼핑 및/또는 피부 볼륨화 및/또는 피부 치밀화 및/또는 주름 충전 및/또는 피부 또는 모발 보습 및/또는 피부 또는 모발 재지질화 및/ 또는 모발 성장 자극을 위한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 조성물을 특히 피부(모발 성장의 자극을 위한 두피 피부를 포함함) 상에 국소적으로 또는 피하 또는 피내에 투여함을 포함하여, 피부 플럼핑 및/또는 피부 볼륨화 및/또는 피부 치밀화 및/또는 주름 충전 및/또는 피부 또는 모발 보습 및/또는 피부 또는 모발 재지질화 및/또는 모발 성장 자극을 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 피부 플럼핑 및/또는 피부 볼륨화 및/또는 피부 치밀화 및/또는 주름 충전 및/또는 피부 또는 모발 보습 및/또는 피부 또는 모발 재지질화 및/또는 모발 성장 자극에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 향장학적 또는 약제학적(예를 들어, 피부과적) 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 피부 플럼핑 및/또는 피부 볼륨화 및/또는 피부 치밀화 및/또는 주름 충전 및/또는 피부 또는 모발 보습 및/또는 피부 또는 모발 재지질화 및/또는 모발 성장 자극을 위한 향장학적 또는 피부과적 조성물의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 조성물의 용도에 관한 것이다.
실제로, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 특히 지방전구세포의 증식을 통해, 콜레스테롤과 같은 지질의 합성을 통해, IL6과 같은 사이토카인 방출의 억제로 염증의 감소를 통해, 히알루론산의 합성을 통해 지방 조직의 볼륨을 증가시키는 활성, 및 특히 지질의 합성을 통해 및 섬유아세포의 증식을 통해 모발 성장의 활성을 갖는 것으로 입증되었다.
이러한 용도 또는 방법에서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 조성물은 두피를 포함하는 피부 상에, 국소적으로, 피하 또는 피내로, 바람직하게는 피하 또는 피내로 적용될 수 있다.
제3 측면에 따르면, 본 발명은 건성 피부 및/또는 아토피성 피부염 및/또는 아토피성 습진 및/또는 건선의 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 건성 피부 및/또는 아토피성 피부염 및/또는 아토피성 습진 및/또는 건선의 치료를 위한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 건성 피부 및/또는 아토피성 피부염 및/또는 아토피성 습진 및/또는 건선을 치료하기 위한 향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 사람에게 투여함을 포함하여 건성 피부 및/또는 아토피성 피부염 및/또는 아토피성 습진 및/또는 건선의 치료를 위한 방법에 관한 것이다.
실제로, 문헌(J. Invest. Dermatol. 1991, 96, 523-526; Contact Dermatitis 2008,58, 255-262; Skin Pharmacol. Physiol. 2015, 28, 42-55)에 보고된 바와 같이, 이러한 병리는 피부 장벽 손상을 야기하는 지질 합성의 감소와 관련이 있다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 지질 합성에 유용하여 이러한 화합물은 특히 각질세포에 의한 지질 합성을 자극함으로써 이들 병리의 치료에 사용될 수 있음이 입증되었다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 조성물의 투여는 건성 피부 및/또는 아토피성 피부염 및/또는 아토피성 습진 및/또는 건선의 치료의 경우에 유리하게는 국소 또는 비경구(예를 들어 피하 또는 피내), 바람직하게는 국소적이다.
제4 측면에 따르면, 본 발명은 또한 섬유증 질환, 특히 켈로이드 또는 비후성 흉터와 같은 과도한 흉터의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 또는 치유에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 섬유증 질환, 특히 켈로이드 또는 비후성 흉터와 같은 과도한 흉터의 치료 및/또는 예방를 위한 및 치유를 위한 향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 섬유증 질환, 특히 켈로이드 또는 비후성 흉터와 같은 과도한 흉터의 치료 및/또는 예방에 있어서, 또는 치유를 위한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 조성물을 이를 필요로 하는 사람에게 투여함을 포함하여, 섬유증 질환, 특히 켈로이드 또는 비후성 흉터와 같은 과도한 흉터를 치료 및/또는 예방하거나 치유하기 위한 방법에 관한 것이다.
실제로, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 켈로이드와 같은 섬유증 질환의 치유 및 치료/예방의 메카니즘에 관여하는 몇몇 유전자(예를 들어, 세포외 기질 조직 또는 섬유형성 억제에 관여하는 유전자)의 조절에 역할을 갖는 것으로 입증되었다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 조성물은 레이저 또는 외과적 치료와 병용하여 및 보다 특히 그 후에 사용될 수 있다. 실제로, 섬유증 질환, 특히 켈로이드 또는 비후성 흉터와 같은 과도한 흉터를 앓고 있는 환자는 먼저 레이저로 치료하거나 또는 수술에 의해 과잉 섬유 결합 조직을 제거한 다음 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 조성물을 과잉 섬유 결합 조직의 재발을 방지하기 위해 이의 치유 동안 상처에 국소적으로 적용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 조성물의 투여는 섬유증 질환의 치료 및/또는 예방 또는 치유의 경우 유리하게는 국소 또는 비경구(예를 들어 피하 또는 피내), 바람직하게는 국소적이다.
제5 측면에 따르면, 본 발명은 또한 염증 및 특히 만성, 저등급 염증, 특히 다양한 노화 조직에서 발생하고 "염증성 노화"로 지칭되는 염증의 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 염증 및 특히 만성, 저등급 염증, 특히 다양한 노화 조직에서 발생하고 "염증성 노화"로 지칭되는 염증의 치료를 위한 향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 염증 및 특히 만성, 저등급 염증, 특히 다양한 노화 조직에서 발생하고 "염증성 노화"로 지칭되는 염증의 치료에 있어서의 본 발명에 따른 화학식 I 화합물 또는 향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 조성물을 이를 필요로 하는 사람에게 투여함을 포함하여, 염증 및 특히 만성, 저등급 염증, 특히 다양한 노화 조직에서 발생하고 "염증성 노화"로 지칭되는 염증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
실제로, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 염증의 메카니즘에 관여하는 몇몇 유전자(예를 들어, 염증 반응 및 만성 염증성 장애 억제에 관여하는 유전자)의 조절에 및 조직(예를 들어, 지방세포)에서의 IL6 방출의 억제를 통한 염증의 감소에 역할을 갖는 것으로 입증되었다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 또한 비만을 치료하거나, 비만을 앓고 있는 환자에서, 체중 감소, 또는 보다 특히 지방 감소를 증가시키고, 제2형 당뇨병과 같은 대사 증후군의 발병을 예방하는데 유용할 수 있다.
본 발명은 또한 비만의 치료에 사용하기 위한 또는, 비만을 앓고 있는 환자에서, 체중 감소, 또는 보다 특히 지방 감소를 증가시키는 방법에 또는 제2형 당뇨병과 같은 대사 증후군의 발병의 예방에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 비만을 치료하거나, 비만을 앓고 있는 환자에서, 체중 감소, 또는 보다 특히 지방 감소를 증가시키고, 제2형 당뇨병과 같은 대사 증후군의 발병을 예방하기 위한 향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 비만을 치료하거나, 비만을 앓고 있는 환자에서, 체중 감소, 또는 보다 특히 지방 감소를 증가시키거나, 또는 제2형 당뇨병과 같은 대사 증후군의 발병을 예방하기 위한 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 조성물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 유효량의 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 조성물을 이를 필요로 하는 사람에게 투여함을 포함하여, 비만을 치료하거나, 비만을 앓고 있는 환자에서, 체중 감소, 또는 보다 특히 지방 감소를 증가시키거나, 또는 제2형 당뇨병과 같은 대사 증후군의 발병을 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
드레싱
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 향장학적 또는 약제학적(예를 들어 피부과적) 조성물로 함침된 패드, 압박대 또는 스폰지를 포함하는 드레싱에 관한 것이다.
이러한 드레싱은 켈로이드 또는 비후성 흉터의 출현을 예방하거나 감소시키기 위해 치유 단계 동안 부상/상처에 적용될 수 있다. 따라서, 이것은 섬유증 질환, 특히 켈로이드 또는 비후성 흉터와 같은 과도한 흉터의 치료 및/또는 예방에, 특히 예방에 사용하기 위한 것이거나 치유에 사용하기 위한 것일 수 있다.
따라서 이것은 바람직하게는 멸균성이다.
이러한 드레싱은 보다 특히 압박대(pressure dressing)일 수 있다.
패드, 압박대 또는 스폰지는 다양한 재료, 바람직하게는 흡수성 재료, 예를 들어 면, 거즈, 다공성 중합체 재료, 또는 이들의 조합, 특히 면 및/또는 거즈로 제조될 수 있다.
이들은 또한 패드를 유지하거나 부상 또는 상처와 밀접하게 접촉하여 압박하기 위해 붕대 또는 접착 수단을 포함할 수 있다.
이러한 드레싱은 레이저 또는 외과적 치료와 병용하여, 특히 그 후에 사용될 수 있다. 실제로, 섬유증 질환, 특히 켈로이드 또는 비후성 흉터와 같은 과도한 흉터를 앓고 있는 환자는 먼저 레이저로 치료하거나 또는 수술에 의해 과잉 섬유 결합 조직을 제거한 다음 과잉 섬유 결합 조직의 재발을 방지하기 위해 이의 치유 동안 본 발명에 따른 드레싱을 상처에 드레싱을 적용할 수 있다.
생물학적 물질 또는 미생물의 보존, 보호, 재생
본 발명은 또한 생물학적 물질 또는 미생물의 보존 및/또는 보호 및/또는 재생을 위한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 함유하는 배지에 상기 생물학적 물질 또는 미생물을 배치함으로써 생물학적 물질 또는 미생물을 보존 및/또는 보호하는 방법에 관한 것이다.
실제로, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 세포 성장을 촉진하고, 스트레스 및 특히 산화 스트레스로부터 세포를 보호하는 특성을 갖는 것으로 입증되었다.
특히, 생물학적 물질 또는 미생물은 특히 인체 기관, 조직(예를 들어 이식용), 체액 또는 세포와 같은 생물학적 물질에 대해 특히 냉동보존 조건에서 37℃ 미만, 예를 들어 0℃ 미만의 온도에 배치하였을 때 보호/보존될 수 있다.
생물학적 물질 또는 미생물의 냉동보존은 생물학적 물질 또는 미생물을 영하의 온도로, 특히 액체 질소를 사용하여 약 -196℃의 온도에서 냉각하는 것을 의미한다.
생물학적 물질은 특히 세포, 조직, 체액 또는 기관일 수 있다. 예를 들어, 생물학적 물질은 이식하고자 하는 기관 또는 조직(예를 들어, 피부 또는, 모발 이식편의 경우, 모낭 단위, 즉 1 내지 4개의 모낭을 포함하는 두피 부분)일 수 있다.
미생물은 특히 원핵 또는 진핵 미생물일 수 있으며, 이는 특히 단세포 또는 다세포이다.
미생물은 특히 박테리아, 효모를 포함한 진균, 조류, 파지를 포함한 바이러스, 미세기생충(기생 미생물이라고도 함) 및 원생동물 중에서 선택될 수 있다.
배양, 저장 및/또는 보존 배지
본 발명은 또한 적어도 하나의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하는 배양, 저장 및/또는 보존 배지에 관한 것이다.
배양, 저장 및/또는 보존 배지는 액체 또는 겔 형태일 수 있다. 따라서 이것은 물을 함유한다. 그러나, 배지는 물 첨가에 의해 재수화될 수 있는 탈수된 형태일 수 있다.
이들은 공용매(예를 들어 디메틸설폭사이드(DMSO)), 염(예를 들어 NaCl, MgCl2, ZnCl2, MnCl2, CuCl2, K2PO4, KH2PO4, K2HPO4, Na2S2O3, K2SO4, MgSO4, KNO3, Ca(NO3)2, Na2CO3, NaHCO3 등), 탄소원, 예를 들어 탄수화물(예를 들어 글루코스, 락토스 또는 수크로스) 또는 폴리올(예를 들어 만니톨 또는 글리세롤), 비타민(예를 들어 비타민 B1, B2, B6, B12, B3, B5, B9, B7, C, A, D, E 및 K), 질소 및 아미노산 공급원(예를 들어 펩톤, 쇠고기 또는 효모 추출물, 혈청 등), 성장 인자(예를 들어 인슐린, 트랜스페린, 피보넥틴, 알부민), 분화 인자, 항생제 및 항진균제(항박테리아 및 항곰팡이제라고도 함 - 예를 들어 악티노마이신 D, 암포테리신 B, 암피실린, 카르베니실린, 세포탁심, 포스미도마이신, 겐타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 스트렙토마이신, 페니실린, 폴리믹신 B), 호르몬, 사이토카인 및 미량 원소로 이루어진 그룹의 1개 또는 수 개의 성분을 함유할 수 있다.
(예를 들어 pH의) 지시약, 억제제 등과 같은 다른 첨가제가 존재할 수 있다.
겔의 형태인 경우, 배양 배지는 한천, 겔라틴, 실리카겔 등과 같은 겔화제를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 배양, 저장 및/또는 보존 배지에서 보조제로서의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
배양, 저장 및/또는 보존 배지는 생물학적 물질 또는 미생물의 배양, 저장 및/또는 보존을 위한 것이다. 생물학적 물질은 배양 배지의 경우 보다 특히 세포 또는 조직일 것이다.
본 발명은 다음의 비제한적인 실시예에 의해 예시된다.
실시예
다음의 약어가 사용되었다:
1. 본 발명에 따른 화합물의 합성
R4 = R1 = OH인 본 발명에 따른 화합물은 상기 설명에서 설명된 바와 같이 호변이성질체 형태의 혼합물 형태로 수득될 수 있음을 주지해야 한다. 실용적인 이유로, 이들 화합물은 피라노스 형태로 나타내어진다.
1.1. 제1 합성 경로에 따른 화합물 6의 합성
화합물 6은 하기 합성 경로에 따라 제조될 수 있다:
중간체 화합물 1의 합성:
화합물 1의 제조는 제WO2015/140178호(cf. 화합물 2)에 개시되어 있다.
중간체 화합물 2의 합성:
화합물 2는 하기 2단계에 따라 제조된다:
화합물 8은 문헌[Organic Letters 2006, 8, 17, 3865-3868]에 개시된 방법에 따라 상업적으로 이용 가능한 화합물 7로부터 제조된다.
그후 문헌[J. Org . Chem . 1994, Vol. 59, No. 11, 3216-3218]에 개시된 프로토콜에 따라 다음과 같이 화합물 8로부터 화합물 2가 수득된다.
화합물 8 (1 eq., 1.0 g, 2.37 mmol)을 HCl의 용액 (AcOEt 중의 1M, 2.0 eq., 4.73 mL, 4.73 mmol)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 18h 동안 교반하였다. HCl (AcOEt 중의 1M , 1 eq., 2.37 mL, 2.37 mmol)을 다시 첨가하여 반응을 완료하였다. 반응 혼합물을 추가로 5h 동안 교반하였다. 그후 혼합물을 농축시키고 Et2O로 공동-증발시켜 2.37 g의 화합물 2 (67% 순도)를 제공하였다. 상기 물질을 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.
1 H NMR ( MeOD , 300MHz): 1.44 (s, 9H); 1.54-2.10 (m, 4H); 2.93 (m, 2H); 4.10 (m, 1H); 5.10 (s, 2H); 7.29-7.38 (m, 5H).
Mass (ESI+): 323.2 [M+H]+ (NH2 형태)
중간체 화합물 3의 합성:
불활성 대기하에 DCE (12.6 mL) 중의 화합물 1 (1 eq., 1.20g, 1.59 mmol)의 용액에 PsNEt2 (디에틸아미노메틸-폴리스티렌 3.2mmol/g, 2.0 eq., 1.10 g, 3.18 mmol), 화합물 2 (67% 순도, 1.0 eq., 0.85 g, 1.59 mmol) 및 MgSO4 (5 eq., 0.96 g, 7.95 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 그후 반응물을 16 h 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 신속하게 여과하고 10 mL의 DCE로 세정하였다. 수득된 황색 용액을 환저 플라스크에 옮기고 불활성 대기하에 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 수소화트리아세톡시붕소나트륨(2.0 eq., 0.67 g, 3.17 mmol) 및 아세트산 (1.0 eq., 0.09 mL, 1.59 mmol)을 소량씩 나누어 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음 실온으로 가온되도록 하고 3시간 동안 교반하였다.
NaHCO3의 포화 수용액을 첨가하고 혼합물을 5분 동안 격렬하게 교반하였다. 그후 혼합물을 DCM (3 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다.
생성된 조 오일을 크로마토그래피 (SiO2 카트리지, 사이클로헥산/AcOEt : 90/10 내지 80/20)로 정제하여 화합물 3 (1.05g, 95% 순도)을 제공하였다.
19 Fdec NMR ( CDCl 3 , 282.5MHz) : -109.5 (d, 258Hz, 1F, CF2); -110.4 (d, 258Hz, 1F, CF2).
Mass (ESI+): 1015.5 [M+H]+; 1037.5 [M+Na]+
중간체 화합물 4의 합성:
밀봉된 튜브에서, 톨루엔 (11.4 mL) 및 아세트산 (10.5 eq., 0.59 mL, 10.34 mmol) 중의 화합물 3 (1 eq., 95% 순도, 1.05 g, 0.98 mmol)의 용액을 환류하에 18 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (80g SiO2 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc 90/10 내지 55/45)로 정제하여 화합물 4 (0.83 g, 85% 순도, 3단계에 걸쳐 55%)를 무색 검으로서 수득하였다.
19 F NMR ( CDCl 3 , 282.5MHz): -108.0 (br dd, 256Hz, 33Hz, 1F); -112.3 (br dd, 256Hz, 26Hz, 1F).
19 F dec NMR ( CDCl 3 , 282.5MHz): -108.0 (d, 256Hz, 1F); -112.3 (d, 256Hz, 1F).
Mass (ESI+): 958.5 [M+NH4]+; 963.5 [M+Na]+; 979.5 [M+K]+
중간체 화합물 5의 합성:
팔라듐 (부하량 10wt%, 활성탄에 지지됨, 0.10eq., 0.11g, 0.10mmol)을 질소로 이전에 탈기시킨, THF (38mL) 중의 화합물 4 (1eq., 0.93g, 0.99mmol)의 용액에 첨가하였다. 그후 HCl의 용액 (물 중의 2M, 4.0eq., 2.0mL, 3.95mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기하에 두고 18h 동안 교반하였다. 반응물을 팔라듐 잔류물을 제거하기 위해 여과 (0.45μm, H-PTFE)하기 전에 질소로 탈기시켰다. 필터를 THF와 물의 혼합물로 세척하고 합한 용액을 농축시켜 THF를 제거하였다. 그후 잔류물을 물로 희석시키고 용액을 동결 건조하기 전에 여과하여 (0.2μm, H-PTFE) 화합물 5 (0.45g)를 백색 분말로서 수득하였다. 상기 물질을 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.
화합물 5는 형태 1 및 형태 2로 명명된 하기 두 가지 호변이성질체 형태의 혼합물로서 수득된다:
19
F dec NMR (
D
2
O
, 282.5MHz):
형태 1 (55%) : -115,7 (ddd, 255Hz, 25Hz, 8Hz, 1F, CF2; -118,5 (ddd, 251Hz, 24Hz, 9Hz, 1F, CF2)
형태 2 (45%) : -115.0 (ddd, 251Hz, 27Hz, 8Hz, 1F, CF2) ; -116,5 (ddd, 255Hz, 26Hz, 7Hz, 1F, CF2)
Mass (ESI-): 391.0 (M-H)-
화합물 6의 합성:
Amberlite® IRA-67 (물로 미리 세척, 1.73g)을 물 (30mL) 중의 화합물 5 (0.45g, 1.15mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 1h 30 동안 교반하였다. 용액의 pH를 측정하고 (pH=6.8-7.0) 혼합물을 여과하였다 (0.2μm, H-PTFE). 그후 여액을 동결-건조시켜 화합물 6 (0.28g, 69% 수율)을 회백색 분말로서 수득하였다.
화합물 6은 형태 1 및 형태 2로 명명된 하기 두 가지 호변이성질체 형태의 혼합물로서 수득된다:
19
F NMR (
D
2
O
, 282.5MHz):
형태 1 (57%): -118.2 (ddd, 252Hz, 23Hz, 11Hz); -115.5 (ddd, 252Hz, 24Hz, 10Hz).
형태 2 (43%): -116.4 (ddd, 253Hz, 27Hz, 15Hz, 1F, CF2) ; -115.2 (ddd, 253Hz, 27Hz, 15Hz, 1F, CF2)
Mass (ESI+): 357.1 [M+H]+
1.2. 제2 합성 경로에 따른 화합물 6의 합성
화합물 6은 하기 합성 경로에 따라 제조될 수 있다:
중간체 화합물 10의 합성:
LiOH (4.5eq., 1.29g, 0.90mmol)를 THF (98mL)와 물 (21.5mL)의 혼합물 중의 화합물 9 (1eq., 10.0g, 12mmol - 제WO 2012/085221호 (화합물 15의 합성 참조)에 개시된 공정에 따라 제조된 화합물)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18h 동안 교반하였다. 염수를 첨가하고 산성 pH에 도달할 때까지 1M HCl을 첨가하였다. 그후 수성 층을 AcOEt로 추출하고 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 화합물 10 (10.9g, 126% 수율, 80% 순도)을 황색 오일로서 수득하였다. 상기 물질을 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.
19 F NMR ( CDCl 3 , 282.5MHz): -109.3 (d, 269Hz, 1F, CF2); -111.56 (d, 269Hz, 1F, CF2).
Mass (ESI-):723.3 [M-H]-
중간체 화합물 11의 합성:
DMF 중의 화합물 10 (1eq., 10.83g, 11.95mmol), HATU (1.5eq., 6.95g, 17.93mmol), NH4Cl (3eq., 1.92g, 35.85mmol) 및 DIPEA (5.0eq., 7.72g, 59.75mmol)의 혼합물을 실온에서 5h 동안 교반하였다. 염수를 첨가하고 혼합물을 AcOEt (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (4x)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 잔류물을 섬광 크로마토그래프 (Biotage® 80g, 사이클로헥산/AcOEt 90:10 내지 70:30)로 정제하여 화합물 11 (5.7g, 66% 수율, 93% 순도)을 무색 오일로서 수득하였다.
19 F NMR ( CDCl 3 , 282.5MHz): -110.5 (d, 270Hz, 1F, CF2); -112.5 (d, 270Hz, 1F, CF2).
Mass (ESI+): 724.3[M+H]+, 746.3[M+Na]+ , 762.3[M+K]+
중간체 화합물 16의 합성:
NaBH4 (7eq., 1.76g, 46.5mmol)를 불활성 대기하에 0℃로 냉각시킨 무수 THF (11mL) 및 MeOH (33mL) 중의 화합물 9 (1eq., 5.00g, 6.64mmol)의 용액에 첨가하였다. 그후 혼합물을 25℃에서 2.5h 동안 교반하였다. 반응이 완료되지 않았기 때문에, 추가 분획의 NaBH4 (7eq., 1.76g, 46.5mmol)를 0℃로 미리 냉각시킨 반응물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 추가로 2.5h 동안 교반하였다. 반응의 완료 후, NH4Cl의 포화 수용액 및 염수를 첨가하였다. 수성 층을 AcOEt로 추출하고 유기 층을 분리하고 Na2SO4로 건조하기 전에 염수로 세척하고, 여과하고 농축시켜 조 화합물 16 (4.41g, 93%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 상기 물질을 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.
19 F NMR ( CDCl 3 , 282.5MHz): -113.3 (ddd, 264Hz, 14Hz, 14Hz, 1F, CF2); -114.3 (ddd, 264Hz, 15Hz, 1F, CF2)
Mass (ESI+): 728.3 [M+H2O]+; 733.3 [M+Na]+;749.2 [M+K]+
중간체 화합물 17의 합성:
무수 DCM (163mL) 중의 화합물 16 (1eq., 8.00g, 11.3mol)의 용액을 불활성 대기하에 0℃로 냉각시킨 무수 DCM (163mL) 중의 트리플산 무수물 (2.3eq., 4.34mL, 15.9mmol) 및 피리딘 (2.3eq., 2.11mL, 25.9mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1h 동안 및 실온에서 추가로 2h 동안 교반하였다. 그후 물을 반응 혼합물에 첨가하고 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 화합물 17 (9.44g, 100%)을 회백식 고체로서 수득하였다. 상기 물질을 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.
19 F NMR ( CDCl 3 , 282.5MHz): -74.5 (s, 3F, CF3); -113.8 (ddd, 258Hz, 23Hz, 5Hz, 1F, CF2); -116.2 (brdd, 258Hz, 23Hz, <5Hz,1F, CF2).
Mass (ESI+): 860.2 [M+H2O]+; 865.2 [M+Na]+; 881.2 [M+K]+
중간체 화합물 18의 합성:
나트륨 아지드 (0.96g, 14.8mmol, 5eq)를 실온에서 불활성 대기하에 무수 DMF 중의 화합물 17 (1eq., 2.5g, 2.97mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하기 전에 50℃에서 7h 동안 교반하였다. AcOEt를 첨가하고 유기 혼합물을 염수 (2 x)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피 (AIT® 80g SiO2 카트리지, 사이클로헥산 / 에틸 아세테이트 100:0 내지 80:20)로 정제하여 화합물 18 (0.42g, 19%)을 백색 고체로서 수득하였다.
19 F NMR ( CDCl 3 , 282.5MHz): -111.4 (ddd, 257Hz, 21Hz, 10Hz, 1F, CF2); -112.52 (ddd, 257Hz, 22Hz, 11Hz, 1F, CF2).
Mass (ESI+): 753.3 [M+H2O]+; 758.3 [M+Na]+; 774.3 [M+K]+
중간체 화합물 12의 합성:
·
과정 A: 화합물 11로부터
불활성 대기하에, BH3.THF 착물 (6eq., THF 중의 1.0M, 43.9mL, 43.9mmol)을 실온에서 무수 THF (26.5mL) 중의 화합물 11 (1eq., 5.70g, 7.32mmol)의 용액에 첨가하였다. 그후 반응 혼합물을 18h 동안 환류시켰다. 반응의 완료 후, 메탄올 (10mL)을 실온에서 교반하에 주의해서 첨가하고 혼합물을 냉각시키기 전에 추가로 30분 동안 환류시키고 농축시켰다. HCl (물 중의 6M, 10mL)을 첨가하고 혼합물을 잠깐 몇 분간 환류되도록 가열한 다음 냉각시켰다. 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액을 사용하여 pH=10으로 되게 하고 DCM (3 x 10mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (Biotage® ZIP KP-Sil 45g 카트리지, DCM /DCM:MeOH:NH4OH 80:18:2 v/v/v 100:0 내지 70:30)로 정제하여 화합물 12 (4.0g, 77%)를 백색 고체로서 수득하였다.
·
과정 B: 화합물 18로부터
불활성 대기하에, 수소화알루미늄리튬 (THF 중의 1M, 2eq., 1.09mL, 1.09mmol)을 0℃로 미리 냉각시킨 무수 THF (5.39mL) 중의 화합물 18 (1eq., 0.40g, 0.54mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2h 동안 교반하였다. 그후 Na2SO4의 포화 수용액을 첨가하고 혼합물을 서서히 실온에 도달하도록 하고 Celite®로 여과하기 전에 추가로 2h 동안 교반하였다. 고체를 AcOEt로 세척하고 여액의 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피 (Biotage® KP-Sil 10g 카트리지, 사이클로헥산 / 에틸 아세테이트 100:0 내지 60:40)로 정제하여 화합물 12 (0.13g, 33%)를 백색 고체 형태로 수득하였다.
19 Fdec NMR ( CDCl 3 , 282.5MHz): -114.5 (d, 254Hz, 1F, CF2); -115.4 (d, 254Hz, 1F, CF2).
Mass (ESI+): 710.3 [M+H]+; 732.2 [M+Na]+; 748.3 [M+K]+
증간체
화합물 14의 합성:
DCE (1.7 mL) 중의 화합물 12 (1 eq., 300 mg, 0.423 mmol)의 용액을 불활성 대기하에 DCE (1.7mL) 중의 화합물 13 (문헌[Journal of Organic Chemistry 1998, 63, 3741-3744]으로부터 수득됨) (1.1 eq., 160 mg, 0.465 mmol)의 용액에 첨가하였다. MgSO4 (10 eq., 508 mg, 4.23 mmol)를 첨가하고 반응물을 2h 동안 환류하에 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음 수소화트리아세톡시붕소나트륨 (2 eq., 184 mg, 0.845 mmol) 및 아세트산 (1 eq., 28.2 mg, 0.0269 mL, 0.423 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 12h 동안 교반하였다. 이를 AcOEt로 추출하기 전에 물 및 NaHCO3 (10% aq)를 혼합물에 첨가하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (Biotage® SNAP 10g, 사이클로헥산/ AcOEt 95/5 내지 80/20)로 정제하여 화합물 14를 함유하는 혼합물 ( 221mg, )을 백색 고체 형태로 수득하였다.
Mass (ESI+): 1039.5 [M+H]+; 1061.5 [M+Na]+; 1077.5 [M+K]+.
중간체 화합물 15의 합성:
톨루엔 (0.5 mL) 및 아세트산 (10 eq., 0.01 mL, 0.19 mmol) 중의 화합물 14를 함유하는 혼합물 (1 eq., 20 mg, 0.98 mmol)의 용액을 7 h 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 화합물 15를 베이지색 고체 형태로 수득하였다.
Mass (ESI+): 1029.4 [M+Na]+; 1045.4 [M+K]+
중간체 화합물 19의 합성:
트리플루오로아세트산 (5.9 eq., 21.8 μL, 0.29 mmol)을 물 (2.7 μL) 및 디클로로메탄 (109 μL) 중의 조 화합물 15 (1.0 eq, 50.0 mg, 0.05 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그후 물을 첨가하고 용액의 pH를 NaOH의 용액 (물 중의 2M)을 사용하여 pH=8-9로 조절하였다. 그후 수성 층을 AcOEt로 3회 추출하고 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 화합물 19 (38.7mg)를 황색을 띤 고체로서 수득하였다.
Mass (ESI+): 807.4 [M+H]+.
중간체 화합물 5의 합성:
팔라듐 (부하량 10wt%, 활성탄에 지지됨, 0.10 eq., 5.1 mg, 0.005 mmol)을 질소로 미리 탈기시킨, THF (1.9 mL) 중의 조 화합물 19 (1eq., 38.7 mg, 0.05 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그후 HCl의 용액 (물 중의 2M, 4.0eq., 0.09 mL, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기하에 두고 16h 동안 교반하였다. 반응물을 팔라듐 잔류물을 제거하기 위해 여과 (0.45 ㎛, H-PTFE)하기 전에 질소로 탈기시켰다. 필터로 물로 세척하고 여액을 농축시켜 조 화합물 5 (12 mg)을 수득하였다.
Mass (ESI-): 391.0 [M-H]-
1.3. 화합물 24의 합성
화합물 24는 하기 합성 경로에 따라 제조될 수 있다:
중간체 화합물 20의 합성:
화합물 20은 화합물 1의 제조에 대한 것과 동일한 프로토콜에 따라 제조되었으며 제WO2015/140178호 (cf. 화합물 2)에 기재되어 있고 갈락토스 모이어티 대신에 글루코스에 적용되었다.
Mass (ESI+): 772.3 [M+NH4]+; 777.3 [M+Na]+; 793.3 [M+K]+
중간체 화합물 21의 합성:
불활성 대기하에 DCE (27 mL) 중의 화합물 20 (1.2 eq., 3.20 g, 4.24 mmol)의 용액에 PsNEt2 (3.2 mmol/g 지지된 디에틸아민, 3.7 eq., 4.13 g, 13.2 mmol) 및 MgSO4 (3 eq., 1.30 g, 10.8 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 그후 DCE (9.75 mL) 중의 화합물 2 (1 eq., 2.15 g, 3.53 mmol)의 용액을 첨가한 다음 반응물을 18 h 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 신속하게 여과하였다. 생성된 용액을 환저 플라스크에 옮기고 불활성 대기하에 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 수소화트리아세톡시붕소나트륨 (95%, 2.9 eq., 2.25 g, 10.1 mmol) 및 아세트산 (1 eq., 0.20 mL, 3.53 mmol)을 소량씩 나누어 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다.
물, NaHCO3 (10% 수용액) 및 DCM을 첨가한 다음 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 메탄올을 첨가하고 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다.
생성된 조 오일을 크로마토그래피 (불규칙 SiO2 40-63μm, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 95:5 내지 75:25)로 정제하여 화합물 21 (2.8 g, 85% 순도, 78% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
19 Fdec NMR ( CDCl 3 , 282. 5 MHz ): -109.3 (d, 258 Hz, 1F, CF2), -110.3 (d, 258 Hz, 1F, CF2).
Mass (ESI+): 1015.5 [M+H]+, 1037.5 [M+Na]+, 1053.5 [M+K]+
중간체 화합물 22의 합성:
밀봉된 튜브에서, 톨루엔 (26 mL) 및 아세트산 (10 eq., 1.34 mL, 23.4 mmol) 중의 화합물 21 (1 eq., 85% 순도, 2.80 g, 2.34 mmol)의 용액을 18 h 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (80g 불규칙 SiO2 40-63μm, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 95:5 to 75:25)로 정제하여 화합물 22 (2.43 g, 80% 순도, 100%)를 수득하였다.
19 F NMR ( CDCl 3 , 282. 5 MHz ): -107.7 (brdd, 257 Hz, 30 Hz, 1F, CF2), -110.8 (brdd, 258 Hz, 26 Hz, 1F, CF2).
Mass (ESI+): 963.3 [M+Na]+, 979.3 [M+K]+
중간체 화합물 23의 합성:
팔라듐 (부하량 10wt. %, 활성탄에 지지됨, 0.22 g, 0.21 mmol, 0.1 eq)을 질소로 미리 탈기시킨, THF (42 mL) 중의 화합물 22 (80% 순도, 2.43 g, 2.07 mmol, 1eq)의 용액에 첨가하였다. 그후 HCl의 용액 (물 중의 2M, 4.1 mL, 8.2 6 mmol, 4 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기하에 두고 18h 동안 교반하였다. 반응물을 팔라듐 잔류물을 제거하기 위해 여과 (0.20 μm, 폴리아미드)하기 전에 질소로 탈기시켰다. 필터를 THF와 물의 혼합물로 세척하고 여액을 농축시켜 THF를 제거하였다. 그후 잔류물을 물로 희석시키고 용액을 동결 건조시키기 전에 여과하여 (0.2 μm, H-PTFE) 화합물 23 (0.90 g, 90% 순도, 100% 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다.
19 FNMR ( D 2 O , 282. 5 MHz ): -115.3 (ddd, 251 Hz, 26 Hz, 8 Hz, 1F, CF2), -116.8 (ddd, 251 Hz, 26 Hz, 8 Hz, 1F, CF2).
Mass (ESI+): 357.1 [M+H]+ (NH 2 form)
화합물 24의 합성:
화합물 23 (90% 순도, 0.90 g, 2.06 mmol)을 최소 용적의 물에 용해시켰다. 용액을 수지 (물로 미리 세척된 DOWEX® 50Wx8)로 채워진 작은 컬럼의 상단에 넣었다. 물을 먼저 용출제로서 사용하여 불순물을 제거한 다음 수성 암모니아의 용액 (0.1M NH4OH)을 사용하여 수지로부터 원하는 화합물을 용출시켰다. 그후 화합물 24의 용액을 동결-건조시켜 순수한 화합물 24 (630 mg, 86% 수율)를 수득하였다.
19 FNMR ( D 2 O , 282. 5 MHz ): -115.2 (ddd, 251 Hz, 21 Hz, 13 Hz, 1F, CF2), -116.4 (ddd, 251 Hz, 21 Hz, 13 Hz, 1F, CF2).
Mass (ESI+): 357.1 [M+H]+, 379.1 [M+Na]+, 395.1 [M+K]+
1.4. 화합물 29의 합성
화합물 29는 하기 합성 경로에 따라 제조되었다:
화합물 25의 합성
화합물 25의 합성은 제WO2012085221호 (cf. 화합물 2β)에 개시되었다.
중간체 화합물 26의 합성:
불활성 대기하에 DCE (27 mL) 중의 화합물 25 (1.2 eq., 2.75 g, 4.24 mmol)의 용액에 PsNEt2 (3.2 mmol/g 지지된 디에틸아민, 3.7 eq., 4.13 g, 13.2 mmol) 및 MgSO4 (3 eq., 1.30 g, 10.8 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 그후 DCE (9.75 mL) 중의 화합물 2 (1 eq., 2.15 g, 3.53 mmol)의 용액을 첨가한 다음 반응물을 18 h 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 신속하게 여과하였다. 생성된 용액을 환저 플라스크에 옮기고 불활성 대기하에 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 수소화트리아세톡시붕소나트륨 (2.9 eq., 2.25 g, 10.6 mmol) 및 아세트산 (1 eq., 0.20 mL, 3.53 mmol)을 소량씩 나누어 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.
물, NaHCO3 (10% 수용액) 및 DCM을 첨가한 다음 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 메탄올을 첨가하고 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다.
생성된 조 오일을 크로마토그래피 (불규칙 SiO2 40-63μm, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 95:5 내지 75:25)로 정제하여 화합물 26 (2.3g, 72% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
19 Fdec NMR ( CDCl 3 , 282. 5 MHz ): -108.6 (dddd, 255 Hz, 35 Hz, 18 Hz, 7 Hz, 1F, CF2), -112.8 (dm, 255 Hz, 1F, CF2).
Mass (ESI+): 909.4[M+H]+, 931 [M+Na]+, 947 [M+K]+
중간체 화합물 27의 합성:
밀봉된 튜브에서, 톨루엔 (30 mL) 및 아세트산 (10 eq., 1.58 mL, 27.6 mmol) 중의 화합물 26 (1 eq., 2.51 g, 2.76 mmol)의 용액을 18 h 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (120 g 불규칙 SiO2, 사이클로헥산/EtOAc 95:5 내지 50:50)로 정제하였다. 이 단계에서 화합물 26 및 27의 혼합물 (1.84 g)이 수득되었다. 이 혼합물의 일부 (140mg)를 다시 톨루엔 (3mL) 및 아세트산 (0.1mL)에 용해시켰다. 혼합물을 16 h 동안 환류하에 가열하였다. 반응물을 농축시켜 목적하는 화합물 27 (130 mg) 만을 수득하였다.
19 F NMR ( CDCl 3 , 282. 5 MHz ): -107.2 (dm, 255 Hz, 1F, CF2), -111.5 (dm, 255 Hz, 1F, CF2).
19 F dec NMR ( CDCl 3 , 282. 5 MHz ): 107.2 (d, 255 Hz, 1F, CF2), -111.5 (d, 255 Hz, 1F, CF2).
Mass (ESI+): 835.3 [M+H]+, 857.3 [M+Na]+, 873.3 [M+K]+
중간체 화합물 28의 합성:
팔라듐 (부하량 10wt. %, 활성탄에 지지됨, 17.8 mg, 17 μmol, 0.10 eq)을 질소로 미리 탈기시킨, THF (3.43 mL) 중의 화합물 27 (140 mg, 0.17 mmol, 1 eq)의 용액에 첨가하였다. 그후 HCl의 용액 (물 중의 2M, 0.34 mL, 0.67 mmol, 4 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기하에 두고 18 h 동안 교반하였다. 반응물을 팔라듐 잔류물을 제거하기 위해 여과 (0.45 μm, 폴리아미드)하기 전에 질소로 탈기시켰다. 필터를 THF와 물의 혼합물로 세척하고 여액을 농축시켜 THF를 제거하였다. 그후 잔류물을 물로 희석시키고 용액을 동결 건조하기 전에 여과하여 (0.2 μm, H-PTFE) 화합물 28 (40 mg, 63%)을 백색 분말로서 수득하였다.
19 FNMR ( MeOD , 282. 5 MHz ): -103.1 (dm, 258 Hz, 1F, CF2), -109.0 (dm, 258 Hz, 1F, CF2).
19 Fdec NMR ( MeOD , 282. 5 MHz ): -103.1 (d, 258 Hz, 1F, CF2), -109.0 (d, 258 Hz, 1F, CF2).
Mass (ESI+): 341.1 [M+H]+, 363.1 [M+Na]+, 379.1 [M+K]+ (NH 2 form).
화합물 29의 합성:
화합물 28 (40 mg, 0.11 mmol)을 최소 용적의 물에 용해시켰다. 용액을 수지 (물로 미리 세척된 DOWEX® 50Wx8)로 채워진 작은 컬럼의 상단에 넣었다. 물을 먼저 용출제로서 사용하여 불순물을 제거한 다음 수성 암모니아의 용액 (0.1M NH4OH)을 사용하여 수지로부터 원하는 화합물을 용출시켰다. 그후 화합물 29의 용액을 동결-건조시켜 순수한 화합물 29 (21 mg, 58% 수율)를 수득하였다.
19 FNMR ( D 2 O , 282. 5 MHz ): -107.8 (ddd, 255 Hz, 11 Hz, 7 Hz, 1F, CF2), -113.6 (dm, 255 Hz, 1F, CF2).
19 Fdec NMR ( D 2 O , 282.5MHz): -107.8 (d, 255 Hz, 1F, CF2), -113.6 (d, 25 5Hz, 1F, CF2).
Mass (ESI-): 339.2 [M-H]-, 361.1 [M+Na-2H]-, 375.1 [M+Cl]-
1.5. 화합물 34의 합성
화합물 34는 하기 합성 경로에 따라 제조될 수 있다:
중간체 화합물 30의 합성:
화합물 30은 하기 2단계에 따라 제조된다:
화합물 36은 문헌[Organic Letters 2006, 8, 17, 3865-3868 (지원 정보 제17면)]에 개시된 방법에 따라 상업적으로 이용 가능한 화합물 35로부터 제조된다.
그후 다음과 같이 문헌[J. Org . Chem . 1994, Vol. 59, No. 11, 3216-3218]에 개시된 프로토콜에 따라 화합물 36으로부터 화합물 30이 수득된다.
화합물 36 (1.0 eq., 1.8g, 3.61 mmol)을 HCl의 용액 (AcOEt 중의 1M, 2.5 eq., 9.03 mL, 9.03 mmol)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 3h 동안 교반하였다. HCl (AcOEt 중의 1 M, 2.5 eq., 9.03 mL, 9.03 mmol)을 다시 첨가하여 반응을 완료하였다. 반응물을 실온에서 추가로 18 h 동안 교반한 다음 농축시키고 디에틸 에테르로 공동-증발시켜 1.2g의 화합물 30 (60% 순도, 58% 수율)을 수득하였다. 상기 물질을 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다.
1 H NMR ( MeOD , 300MHz): 1.44 (s, 9H), 2.04 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 3.02 (t, 7.2 Hz, 2H), 4.17 (dd, 9.3 Hz, 5.1 Hz, 1H), 5.12 (s, 3H,), 7.33-7.36 (m, 5H).
Mass (ESI+): 309.2 [M+H]+ (NH 2 form)
중간체 화합물 31의 합성:
불활성 대기하에 DCE (16 mL) 중의 화합물 1 (2.0 eq., 3.15 g, 4.18 mmol)의 용액에 PsNEt2 (3.2 mmol/g 지지된 디에틸아민, 3.1 eq., 2 g, 6.4 mmol) 및 MgSO4 (3 eq., 1.30 g, 10.8 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 그후 DCE (6 mL) 중의 화합물 30 (1.0 eq., 60% 순도, 1.2 g, 2.09 mmol)의 용액을 첨가하고 반응물을 18 h 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 신속하게 여과하였다. 생성된 용액을 환저 플라스크에 옮기고 불활성 대기하에 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 수소화트리아세톡시붕소나트륨 (5.0 eq., 2.21 g, 10.4 mmol) 및 아세트산 (1.0 eq., 0.12 mL, 2.09 mmol)를 소량씩 나누어 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다.
물, 중탄산나트륨 (10% 수용액) 및 DCM을 첨가한 다음 혼합물을 DCM (3x)으로 추출하였다. 메탄올을 첨가하고 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다.
생성된 조 오일을 크로마토그래피 (80g 불규칙 SiO2 40-63μm, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 95:5 내지 70:30)로 정제하여 화합물 31 (1.35g, 66% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
19 Fdec NMR ( CDCl 3 , 282. 5 MHz ) : -109.7 (d, 258 Hz, 1F, CF2), -110.7 (d, 258 Hz, 1F, CF2).
Mass ( ESI +): 1001.5 [M+H]+, 1039.5 [M+K]+
중간체 화합물 32의 합성:
불활성 대기하에 톨루엔 (13 mL) 및 아세트산 (10 eq., 0.66 mL, 11.6 mmol) 중의 화합물 31 (1 eq., 86% 순도, 1.35 g, 1.16 mmol)의 용액을 18 h 동안 환류하에 가열하였다. 물, 중탄산나트륨의 용액 (물 중의 10%) 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피 (40g 불규칙 SiO2, 사이클로헥산/EtOAc 90:10 내지 80:20)로 정제하여 화합물 32 (960 mg, 91% 순도, 72% 수율)를 수득하였다.
19 F dec NMR ( CDCl 3 , 282.5MHz) : - 107.7(d, 259 Hz, 1F, CF2), -108.6 (d, 259 Hz, 1F, CF2).
Mass (ESI+): 927.4 [M+H]+, 944.5 [M+NH4]+, 949.4 [M+Na]+, 965.4 [M+K]+
중간체 화합물 33의 합성:
팔라듐 (부하량 10wt. %, 활성탄에 지지됨0.13g, 0.12 mmol, 0.10 eq)을 질소로 미리 탈기시킨 THF (25 mL) 중의 화합물 32 (1.25g, 91% 순도, 1.23 mmol, 1.0 eq)의 용액에 첨가하였다. 그후 HCl의 용액 (물 중의 2M, 2.45 mL, 4.9 mmol, 4.0 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 대기하에 두고 2일간 교반하였다. 반응물을 팔라듐 잔류물을 제거하기 위해 여과 (0.45μm, 폴리아미드)하기 전에 질소로 탈기시켰다. 필터를 THF와 물의 혼합물로 세척하고 합한 용액을 농축시켜 THF를 제거하였다. 그후 잔류물을 물로 희석시키고 용액을 동결 건조하기 전에 여과하여 (0.2μm, H-PTFE) 화합물 33 (0.55g, 85% 순도, 100% 수율)을 수득하였다. 화합물 33은 다음과 같은 두 개의 호변이성질체 형태이다:
19
Fdec
NMR (
MeOD
, 282.
5 MHz
):
80:20 비율의 2개의
호변이성질체
형태
주 형태: -117.5 (d, 257 Hz, 1F, CF2), -118.4 (d, 257 Hz, 1F, CF2).
부 형태: -115.2 (d, 253 Hz, 1F, CF2), -116.9 (d, 253 Hz, 1F, CF2).
Mass (ESI+): 343.1 [M+H]+ , 365.1 [M+Na]+, 381.1 [M+K]+
화합물 34의 합성:
화합물 33 (550 mg, 1.23 mmol)을 최소 용적의 물에 용해시켰다. 용액을 수지 (물로 미리 세척된 DOWEX® 50Wx8)로 채워진 작은 컬럼의 상단에 넣었다. 물을 먼저 용출제로서 사용하여 불순물을 제거한 다음 수성 암모니아의 용액 (0.1M NH4OH)을 사용하여 수지로부터 원하는 화합물을 용출시켰다. 화합물 34의 용액을 여과 (0.2μm, H-PTFE)한 다음 동결-건조시켜 순수한 화합물 34 (240 mg, 67% 수율)를 수득하였다. 화합물 34는 다음과 같은 두 개의 호변이성질체 형태이다:
19
Fdec
NMR (
D
2
O
, 282.5MHz):
56:44 비율의 2개의
호변이성질체
형태
주 형태: -116.6 (d, 253 Hz, 1F, CF2), -117.5 (d, 253 Hz, 1F, CF2).
부 형태: -114.9 (d, 251 Hz, 1F, CF2), -116.6 (d, 251 Hz, 1F, CF2).
Mass (ESI+): 343.1 [M+H]+ , 365.1 [M+Na]+, 381.1 [M+K]+
2. 생물학적 활성:
2.1. 인간 진피 섬유아세포에서 유전자 발현에 대한 화합물 6의 효과. Affymetrix
마이크로어레이를
사용한 인간 ≪ 전체
전사체
≫ 분석
본 연구에서, 화합물 6의 전사 효과 (유전자 발현의 조절)를 기초 조건(basal condition)하에서 정상 인간 진피 섬유아세포(NHDF)에 대해 평가하였다.
보다 구체적으로, 상이한 전사체 프로파일의 비교 분석은 Affymetrix GeneAtlas 플랫폼 및 36,000개의 전사체 및 변이체를 포함하는 인간 "전체 전사체" U219 칩을 사용하여 수행하였다.
재료 및 방법
정상 인간 진피 섬유아세포(NHDF)는 태아 송아지 혈청(FCS) 10%, 항생제(페니실린 50U/ml - 스트렙토마이신 50μg/ml) 및 L-글루타민 2mM 최종이 보충된 둘베코 개질된 이글 배지(DMEM)를 사용하여 성장시켰다. 세포는 37℃ 및 5% CO2 배양기에서 성장시켰다.
유전자 스크리닝 분석
섬유아세포를 48-웰 플레이트에 시딩하고 배양 배지에서 및 분석 배지에서 추가로 24h 동안 배양하였다. 그후 배지를 48시간 동안 상이한 농도의 시험 화합물을 함유하거나 함유하지 않는(대조군) 분석 배지로 교체하였다. 모든 실험 조건은 삼중으로 수행하였다. 배양의 말기에, 배양물 상청액을 제거하고 세포를 인산염 완충 염수(PBS) 용액에서 세척하고 즉시 -80℃에서 동결시켰다.
차등 발현 분석
RNA 추출 전에, 복제물을 풀링하였다. 총 RNA를 공급업체의 지침에 따라 TriPure Isolation Reagent®를 사용하여 각 샘플로부터 추출하였다. 총 RNA의 양 및 품질은 모세관 전기영동(Bioanalyzer 2100, Agilent technologies)을 사용하여 모든 샘플에 대해 평가하였다. 각각의 RNA로부터, 표지되고 증폭된 안티-센스 RNA(aRNA)를 GeneChip 3'IVT PLUS 키트(Affymetrix)를 사용하여 수득하였다. 각각의 표지되고 증폭된 aRNA 샘플에 대해 모세관 전기영동(Bioanalyzer 2100, Agilent technologies)을 사용하여 단편화 전 및 후에 프로파일을 평가하였다. Affymetrix® U219 칩(36,000개의 전사체 및 변이체)에 단편화된 aRNA를 혼성화하는 것은 45℃에서 20시간 동안 GeneAtlas™ fluidics Affymetrix®® 혼성화 스테이션에서 수행하였다. U219 칩을 GeneAtlas™ 이미징 스테이션 (Affymetrix® - resolution 2 μm)을 사용하여 분석하여 형광 강도 데이터를 생성하였다.
데이터 관리 및 결과 제시
- Expression Console 및 품질 관리: 데이타를 RMA 알고리즘을 사용하여 Expression Console (Affymetrix®) 소프트웨어로 정규화하였다. 그후 표지화 및 혼성화의 품질 관리를 수행하였다. 혼성화 및 표지화 단계는 이러한 실험에 대한 품질 관리를 성공적으로 통과하였다.
- 데이터 축소, 엑셀 파일 설명: Expression Console로 정규화하면, 데이터 축소를 위해 데이터를 Microsoft Excel® 파일로 전송하였다. 데이터의 순위를 매기고 정렬하고 마지막으로 데이터 해석을 지원하기 위해 계산 및 도구를 추가하였다. 배수 변화의 측면에서 검출 임계값을 정의하고 정규화된 데이터에 적용하였다.
결과는 유전자별로 고려되고 제시된다(프로브가 아님). 프로브 세트는 주어진 유전자 서열을 조사하도록 설계된 프로브의 모음이다. 데이터 해석을 위해, 하나의 프로브로 수득된 가장 중요한 상대적 발현 값이 상응하는 유전자를 대표하는 것으로 간주한다.
파일은 다음 데이터를 함유한다:
o
각 샘플에 대한 상대적 발현 (Relative expression, RE),
o
배수 변화 계산,
o
유전자 정보.
- 관련된 생물학적 과정의 식별: 유의하게 변조된 유전자의 목록을 기능적 분석을 위해 온라인 데이터베이스 DAVID(Database for Annotations, Visualization and Integrative Discovery: http://david.abcc.ncifcrf.gov/)로 전송하였다(Genome Biology 2007, 8: R183, Nucleic Acids Research, 2009, Vol. 37, No. 1 1-13). 유전자 온톨로지 데이터베이스는 데이터 해석을 위해 보다 구체적으로 사용되어 왔다. DAVID 기능적 주석 부분은 변조된 유전자를 중요한 생물학적 과정으로 클러스터링하는 데 사용되었다. 이 분석은 추세(UR 또는 DR) 또는 신호 강도를 고려하지 않고 관심 비교와 관련된 생물학적 기능만 식별한다. DAVID 데이터베이스는 유전자 온톨로지 컨소시엄(http://www.geneontology.org) 어휘(GO 용어)를 사용하여 이들의 관련 생물학적 과정의 관점에서 유전자 산물을 설명한다. 이들 중, p-값 ≤ 0.05를 갖는 생물학적 과정만을 고려하였다.
- 신호 전달 경로 분석: 그후 결과를 IPA(Ingenuity Pathway Analysis, Qiagen®) 소프트웨어로 처리하여 각 처리에 의해 변조된 신호 전달 경로를 식별하였다. 이 소프트웨어는 각 유전자의 배수 변화 값을 고려하며, 정보가 충분할 때, 신호 전달 경로의 변조 방향을 식별할 수 있다. 주어진 경로에 대한 각 처리의 효과의 관련성은 z-점수로 정량하였다. z-점수는 해당 효과에 대한 방향성 변화를 예측한다.
결과
관련된 생물학적 과정의 식별
화합물 6 (2 mg/ml)으로 처리된 NHDF vs 대조군의 유전자 변조를 분석하여 변조된 유전자를 유의한 생물학적 과정으로 클러스터링하였다 (p-값 ≤ 0.05).
아래의 표 1은 시험 화합물 6과 관련된 주요 생물학적 과정이 다음과 같다는 것을 보여준다.:
·
지질 대사 과정 및 콜레스테롤 생합성 및 대사 과정;
·
세포외 기질 조직;
·
상처 치유 및 상처에 대한 반응;
·
산화-환원 공정.
표 1: NHDF에 관여하고 화합물 6 (2 mg/ml)에 의해 자극되는 생물학적 과정의 식별
mRNA
발현의 변조
아래의 표 2, 3, 4, 5는 지질 합성, 콜레스테롤 대사, 콜레스테롤 합성 및 지방세포 분화에 각각 관여하는 상이한 유전자를 제시하며, 이는 시험된 화합물 6에 의해 변조되었다. 배수 변화는 이들이 상향조절(≥2) 또는 하향조절(≤0.5)되는지를 나타낸다.
아래의 표 6, 7, 8은 섬유생성, 피부의 인장 강도 및 활성 산소종(ROS)의 합성에 각각 관여하는 상이한 유전자를 제시하며, 이는 시험된 화합물 6에 의해 변조되었다. 배수 변화는 이들이 상향조절(≥2) 또는 하향조절(≤0.5)되는지를 나타낸다.
아래의 표 9, 10은 염증 반응 및 만성 염증성 장애에 각각 관여하는 상이한 유전자를 제시하며, 이는 시험된 화합물 6에 의해 변조되었다. 배수 변화는 이들이 상향조절(≥2) 또는 하향조절(≤0.5)되는지를 나타낸다.
표 2: NHDF에서 지질 합성에 관여하고 화합물 6 (2 mg/ml)에 의해 변조되는 유전자 세트의 표
검출 한계 <20; REadj 검출 한계에 맞게 조정된 상대적 발현 (Relative expression adjusted to the detection limit)
표 3: NHDF에서 콜레스테롤 대사에 관여하고 화합물 6 (2 mg/ml)에 의해 변조되는 유전자 세트의 표
검출 한계 <20; REadj 검출 한계에 맞게 조정된 상대적 발현
표 4: NHDF에서 콜레스테롤 합성에 관여하고 화합물 6 (2 mg/ml)에 의해 변조되는 유전자 세트의 표
검출 한계 <20; REadj 검출 한계에 맞게 조정된 상대적 발현
표 5: NHDF에서 지방세포의 분화에 관여하고 화합물 6 (2 mg/ml)에 의해 변조되는 유전자 세트의 표
검출 한계 <20; REadj 검출 한계에 맞게 조정된 상대적 발현
표 6: NHDF에서 섬유생성에 관여하고 화합물 6 (2 mg/ml)에 의해 변조되는 유전자 세트의 표
검출 한계 <20; REadj 검출 한계에 맞게 조정된 상대적 발현
표 7: NHDF에서 피부의 인장 강도에 관여하고 화합물 6 (2 mg/ml)에 의해 변조되는 유전자 세트의 표
검출 한계 <20; REadj 검출 한계에 맞게 조정된 상대적 발현
표 8: NHDF에서 활성 산소종(ROS) 합성에 관여하고 화합물 6 (2 mg/ml)에 의해 변조되는 유전자 세트의 표
검출 한계 <20; REadj 검출 한계에 맞게 조정된 상대적 발현
표 9: NHDF에서 염증 반응에 관여하고 화합물 6 (2 mg/ml)에 의해 변조되는 유전자 세트의 표
검출 한계 <20; REadj 검출 한계에 맞게 조정된 상대적 발현
표 10: NHDF에서 만성 염증성 장애에 관여하고 화합물 6 (2 mg/ml)에 의해 변조되는 유전자 세트의 표
검출 한계 <20; REadj 검출 한계에 맞게 조정된 상대적 발현
신호전달 경로의 분석
보다 발전된 생물정보학 분석은 Ingenuity Pathway Analysis 소프트웨어(Qiagen®로부터의 IPA)를 사용하여 수행하였다. 이 분석은 영향을 받는 신호전달 경로를 식별하고 이들의 변조를 예측할 수 있게 한다. 변조는 활성화 z-점수가 양의 값일 때 자극이고(표 11) 활성화 z-점수가 음의 값일 때 억제이다(표 12) .
표 11: NHDF에 대한 화합물 6 (2 mg/ml)에 의한 신호전달 경로의 예측 자극
신호전달 경로의 분석은 화합물 6에 의한 전사 수준에서의 지질 합성 및 콜레스테롤 생합성 과정 및 지방세포 분화의 예측 활성화를 보여주었다.
따라서, 화합물 6으로 NHDF를 처리하면 지질 및 콜레스테롤 합성의 상향조절 뿐만 아니라 지방세포의 분화가 초래되었다.
표 12: NHDF에 대한 화합물 6 (2 mg/ml)에 의한 신호전달 경로의 예측 억제
신호전달 경로의 분석은 화합물 6에 의한 전사 수준에서의 섬유생성, 피부의 인장 강도, ROS(활성 산소종)의 합성, 염증 반응 및 만성 염증성 장애의 예측 억제를 보여주었다.
따라서, 화합물 6으로 NHDF를 처리하면 섬유생성, 피부의 인장 강도, ROS의 합성, 뿐만 아니라 염증 반응 및 만성 염증성 장애의 하향조절이 초래되었다.
본 발명자들은 또 다른 실험에서 노화된 인간 섬유아세포를 6 mg/ml의 화합물 6으로 처리하면 대조군에 비해 SOD2 유전자 발현이 204% 증가한다는 것을 보여주었다. 이는 화합물이 노화된 인간 섬유아세포에서 산화 스트레스 및 세포 스트레스 반응에 관여한다는 것을 보여주었다.
2.2. 기아 조건하에서 신생아 피부 섬유아세포의 보존/보호에 대한 화합물
6 의
효과.
뉴트럴
레드
흡수 분석(neutral red uptake assay)에 의한 평가.
재료 및 방법
계대배양
신생아 피부 섬유아세포(세포주: CCD-27SK. ATCC 번호 CRL-1475)를 태아 소 혈청 10% 최종, 항생제(페니실린/스트렙토마이신) 1% 최종 및 암포테리신 B 0.1% 최종이 보충된 DMEM 배지를 사용하여 성장시켰다.
섬유아세포를 75㎠ 배양 플라스크에서 37℃ 및 10% CO2 배양기에서 80% 융합도로 성장시켰다. 배지를 37℃ 예열된 신선한 배지로 이틀마다 교체하였다.
기아 배지
이 배지는 EDTA(최종 농도 0.45mM)를 함유하는 55%의 인산염 완충 염수 IX와 혼합된 태아 소 혈청이 없는 45% 계대배양 배지로 구성되었다. 이를 무혈청 배지 또는 기아 배지라고 하였다.
생성물 제조
화합물 6 (MM= 356.3 g/mol)을 기아 배지에서 최종 17mM로 희석하고, NaOH 1N을 첨가하여 pH를 7.4로 조절하였다.
일반적인 실험 절차
96 웰 플레이트 상에서의 분석
섬유아세포를 2.105개 세포/ml로 농축시키고 100μl의 세포 현탁액을 96-웰 플레이트의 웰에 첨가하고 37℃ 및 10% CO2 배양기에서 4시간 동안 배양하였다.
세포 부착 후 배지를 교체하고 플레이트를 배양(37℃-10% CO2)하여 다음과 같이 분석을 수행하였다:
o
각 샘플링 시간마다 하나의 플레이트: D0, D4, D7 일;
o
각 조건(삼중 횟수)에 대해 120 μl의 배양 배지(생존 대조군), 기아 배지(무혈청 대조군) 또는 17mM의 화합물 6 용액을 첨가한 3개의 웰.
생존력 분석(
뉴트럴
레드
흡수)
뉴트럴 레드 흡수 분석을 세포 생존력의 측정을 위해 사용하였다. 이 분석은 생존 세포가 이의 리소좀에서 초생체 염료(supravital dye) 뉴트럴 레드를 통합하고 결합하는 능력을 기반으로 한다. 따라서, 생존 세포만이 염색된다. D4 및 D7에, 플레이트를 3.5시간 동안 뉴트럴 레드 용액과 함께 배양하였다. 세포를 후속적으로 세척하고, 각 웰에서 염료를 추출하고, 분광 광도계를 사용하여 흡광도를 판독한다.
샘플링을 위해, 뉴트럴 레드 (OD = 0.110)를 갖는 1 mL의 DMEM (페놀 레드 지시약 없음)을 3.5시간(37℃. 10% CO2) 동안 세포에 첨가하였다. 배양 후. 배지를 제거하였다. PBS로 2회 세척을 실시하고 1 mL의 추출 용액 (무수 에탄올 49%, 초순수 49%, 빙초산 2%)를 첨가하였다. 플레이트를 540 nm에서 0D를 판독하기 전에 암실에서 회전 진탕기에 15분간 두었다.
OD540nm 평균 값을 비교하고 생존율의 변화를 다음과 같이 계산하였다:
Dx에서 생존율의 변화 = Dx에서 (시험된 용액의 OD540nm - 블랭크) / Dx에서 (스트레스 대조군의 OD540nm - 블랭크).
결과
시험된 화합물과 함께 첨가된 스트레스 배양물로부터의 세포 생존율(OD 540nm)을 상이한 시간에 스트레스-대조 배양물과 비교하고 생존율의 변화를 계산하였다. 결과는 아래 표 13에 제시되어 있다.
표 13: 혈청 박탈(serum deprivation) 후 7일 동안 인간 섬유아세포 배양물에 대한 17 mM의 화합물 6의 보존 효과
기아 배지에서 배양되었지만 17 mM의 화합물 6으로 처리한 세포의 생존율은 배양 4일 후 무혈청 대조군에서의 세포보다 2.3배 높았고 7일 후 3.4배 더 높았다. 따라서, 화합물 6은 세포가 성장에 불리한 조건하에서 건강한 상태로 유지되었기 때문에 피부 섬유아세포에 대해 유의한 보존/보호 효과를 보여주었다.
2.3. 화합물 6의 보호 및 지방생성촉진(pro-
adipogenic
), 항염증 및 항노화 특성의 평가
보호 효과 및 지방생성촉진, 항염증 및 항노화 특성을 평가하고 특성화하기 위해, 정상 또는 섬유-염증성 환경 중 어느 하나에서 인간 진피 섬유아세포 및 인간 지방전구세포 증식에 대한 화합물 6의 효과를 시험하였다.
방법
세포 배양
인간 진피 섬유아세포는 3주 동안 DMEM-20% FBS 중에서 페트리 접시에 시딩한 진피 외식편에 의해 피부 조직으로부터 단리하였다. 그후 진피 섬유아세포를 96-웰 플레이트에 시딩한 다음 아래에 기재된 상이한 배양 조건에서 배양하였다.
상이한 배양 조건은 적어도 삼중으로 실현되었다:
- 세포독성의 양성 대조군: 배양 기간의 말기에 0.2% 트리톤에 의해 용해된 DMEM 1% FBS 배지 중의 세포
- 대조군: DMEM 1% FBS 배지 중의 세포
- 시험: 제WO2015/140178호의 시험 화합물 6 및 화합물 44를 첨가한 DMEM 1% FBS 배지 중의 세포.
지방전구세포를 인간 여성 피하로부터 단리하였다(체질량 지수 <30kg/m2 및 <45세). 지방전구세포를 96-웰 플레이트에서 100 μl의 DMEM-10% 소 태아 혈청(FBS)에서 24 h 동안 배양하였다. 그후 세포를 13일 동안 고전적 또는 염증성 환경에서 이들의 분화를 유도하기 위해 처리하였다.
지방전구세포 분화를 유도하기 위해 세포를 DMEM 중의 인슐린, 글루코코르티코이드, 3-이소부틸-1-메틸크산틴(IBMX) 및 티아졸린디온을 포함하는 지방생성촉진 칵테일(PAC)에서 배양하였다.
섬유-염증성 환경을 유도하기 위해, 세포를 RPMI 배지에서 제조된 활성화된 인간 대식세포-조정 배지 (AcMC)로 처리하였다. 100nM의 덱사메타손(DXM) 처리를 항염증 반응 대조군으로 사용하였다.
D0에서: 지방전구세포를 하기 조건에서 처리하였다:
·
"미분화": DMEM + ¼ RPMI 배지
·
"분화": PAC + ¼ RPMI 배지
·
"AcMC" 즉 염증성 조건: PAC + ¼ AcMC
·
"AcMC + DXM": PAC + ¼ AcMC + 100nM의 항염증성 DXM
·
"AcMC + 화합물": PAC+ ¼ AcMC + 시험할 화합물
모든 조건은 삼중으로 수행하였다. 배지는 13일 동안 2일마다 교체하였다.
D14에서: 배양의 마지막 24h 동안, 배지를 세포의 분비물을 수집하기 위해 모든 조건에서 DMEM/F12 배지로 대체하였다.
시험된
화합물
제WO2015/140178호의 화합물 6 및 화합물 44의 효과는 배양 배지(DMEM)에서 상이한 농도에서 평가하였다.
세포 세포독성
세포독성은 배양 배지에서 손상된 세포에 의해 방출된 락테이트 탈수소효소(LDH)의 측정에 의해 평가하였다(키트 CytoTox-One Non-Radioactive Cytotoxicity Assay, G1780, Promega 사용). 세포를 최대 독성 반응을 결정하기 위해 배양 말기에 0.2% 트리톤으로 처리하였다. LDH 측정은 배양 13일 후 24h 배지 분비물에서 실현하였다.
결과를 핵 염색(DAPI: 4',6-디아미디노-2-페닐인돌, 디하이드로클로라이드 사용)에 의해 결정된 세포 수로 정규화하고, 용해 양성 대조군의 백분율로 표시하였다. 대조군에 비해 20% 미만의 세포독성 수준을 나타내는 화합물은 무독성으로 간주하였다.
지질 축적
및 지질
지수
배양 14일 후, 지방전구세포를 4% 파라포름알데히드로 고정한 다음 실온에서 AdipoRed™로 염색하여 세포내 지질 소적(intracellular lipid droplet)을 드러내 보였다. 지질 축적의 정량화는 분광광도계 스파크(TECAN)를 사용한 형광 강도 측정에 의해 수행하였다.
지질 축적의 두 번째 분석은 이미징 획득 및 정량화로 수행하였다. 보다 정확한 데이터를 위해 지질 소적의 면적 및 강도를 평가하고 정량화하였다. 지수(AdipoRed 염색의 면적 * 강도)를 계산하고 세포 수로 정규화하였다.
세포외
분비물의 정량화
13일 후, 상이한 조건의 24h 배양 배지를 처리 기간 말기에 수집하였다. IL-6, 프로콜라겐 I 및 MCP1의 농도는 제조업체의 권장사항에 따라 특수 키트 (IL-6의 경우: DY206, DuoSet ELISA, R&D Systems; 프로콜라겐 I의 경우: DY6220-05, DuoSet ELISA, R&D Systems; MCP1의 경우: DY279-05 DuoSet ELISA, R&D Systems)를 사용하여 ELISA 분석에 의해 평가하였다. 값을 DAPI 염색에 의해 결정된 세포 수로 정규화하였다.
면역형광
(콜라겐 I 네트워크)
전-염증성 환경에서 배양된 지방전구세포를 고정한지 1개월 후, 비특이적 부위를 차단하기 위해 세포를 3% 소 혈청 알부민(BSA)과 함께 30분 동안 배양한 다음 1차 항체인 항콜라겐 1(Novusbio, NB600-408)과 함께 밤새 배양하였다. PBS로 세척한 후, 세포를 3% BSA와 함께 30분 동안 배양한 다음 2차 항체(염소 항-토끼 alexa-fluor 488, ThermoFisher, A11008) 및 DAPI(핵 염색용)와 함께 1시간 동안 배양하였다. 여러 번의 세척 후, 획득 및 정량화를 형광 비디오-현미경으로 수행하였다. 간단히 설명하면, 정량화는 DAPI로 염색된 세포 핵의 검출 및 정량화, 및 콜라겐 1 염색의 검출에 기반하였다. 콜라겐 1 섬유를 검출하고 이들의 길이, 두께 및 강도를 측정하였다. 콜라겐 1 섬유 양을 계산하고(양 = 길이*두께*형광 강도) 세포 수로 정규화하였다(DAPI 염색).
결과
고전적 조건에서 섬유아세포의 생존력에 대한 화합물
6
의 효과
세포에 의해 방출된 LDH의 양을 각 배양 조건에서 세포 수로 정규화하였다. 데이터는 양성 대조군의 백분율로 표시된다. 결과는 표 14에 제시되어 있다.
표 14: 세포 수로 정규화된, 배양 11일 후 24시간 동안의 세포독성 (단위; 양성 대조군의 백분율)
2mg/ml, 0.5mg/ml 및 0.1mg/ml의 화합물 6은 독성이 관찰되지 않았다. 결과는 LDH 방출 (세포독성)이 대조군 (22.4%)에 비해 화합물 6으로 처리된 섬유아세포 배양물 (5.1% 내지 6.7%)에서 낮다는 것을 오히려 보여주었다.
이러한 실험 조건에서, 화합물 6은 특정 스트레스가 없는 고전적 조건하에서도 진피 섬유아세포에 대한 보존/보호 효과를 갖는다.
화합물 6은 모든 농도에서 강한 보호 효과를 보이는 반면, 이러한 조건에서 제WO2015/140178호의 화합물 44는 어떠한 보호 효과도 나타내지 않았다.
고전적 조건에서
지방전구세포의
증식에 대한 화합물
6
의 효과
세포의 수는 DAPI 핵 염색(핵)에 의해 각 조건별로 결정하였으며 임의 단위로 표현하였다. 결과는 표 15에 제시되어 있다.
표 15: 임의 단위(AU)의 배양, DAPI 염색 말기의 세포 수
세포 수는 세포를 분화된 대조군 조건(10 118 AU)에 비해 2mg/ml(13 197 AU)의 화합물 6으로 처리했을 때 더 높다.
2mg/mL의 화합물 6은 고전적 분화 조건에서 배양된 지방전구세포의 세포 증식을 유도하였다.
섬유-염증 환경에서 분화 조건하에서의 인간
지방전구세포에
대한 화합물
6
의 효과
화합물 6의 효과를 다음에 대해 평가하였다:
o
생존력
o
증식
o
지질 축적
o
IL-6, MCP1 및 프로콜라겐 I의 세포외 분비
o
콜라겐 1 섬유의 양.
염증성 조건에서
지방전구세포의
생존력
배지에서 측정된 LDH의 양을 각 배양 조건에서 세포수로 정규화하였다. 데이터는 전염증성 대조군 조건(AcMC 조건)의 백분율로 표시된다. 결과는 표 16에 제시되어 있다.
표 16: AcMC 조건의 % 단위의, 세포 수로 정규화된, 배양 말기의 세포독성
결과는 LDH 방출이 100%로 고정된 세포독성을 갖는 대조군 AcMC, 즉 염증 조건에 비해 화합물 6으로 처리된 지방전구세포 배양물(2 및 1 mg/ml에서 각각 53.3% 및 81.7%의 세포독성)에서 더 낮다는 것을 오히려 보여주었다.
이러한 실험 조건에서, 화합물 6은 염증성 조건에서 지방전구세포/지방세포에 대한 보존/보호 효과를 보여주었다.
5 mg/ml의 제WO2015/140178호의 화합물 44(103.3%) 및 1 mg/ml의 제WO2015/140178호의 화합물 44(91.5%)에 비해 2mg/ml(53.3%) 및 1mg/ml(81.7%)의 화합물 6에서 더 낮은 상대적 세포독성이 관찰되었다. 따라서 화합물 6은 제WO2015/140178호의 화합물 44보다 우수한 보존 효과를 보여주었다.
염증성 조건에서
지방전구세포의
증식
세포의 수는 DAPI 핵 염색(핵)에 의해 각 조건별로 결정하였고 임의의 단위로 표현하였다. 결과는 표 17에 제시되어 있다.
표 17: 임의 단위(AU)의 배양, DAPI 염색 말기의 세포 수
세포 수는 AcMC 대조군 조건, 즉 염증성 조건(12 819AU)에 비해 세포가 2mg/ml 및 1mg /ml(각각 20 147AU 및 18 154AU)의 화합물 6으로 처리되었을 때 더 높다.
화합물 6은 2 mg/ml 및 1 mg/ml에서 용량-효과로 지방전구세포의 세포 증식을 유도하였다.
1mg/ml의 제WO2015/140178호의 화합물 44와 비교하여, 1mg/ml의 화합물 6은 염증성 조건에서 지방전구세포의 더 높은 증식을 유도하였다(각각 15 026 대 18 154 세포).
염증성 조건에서
지방전구세포
/지방세포에서의 총 지질 합성
지질 축적 및 지질 지수를 각 조건에 대해 평가하였다. 데이터는 전염증성 대조군 조건(AcMC 조건)의 백분율로 표시된다. 결과는 표 18A 및 18B에 제시되어 있다.
표 18A: 배양 말기에 총 지질 축적(Adipored 염색)(AcMC 조건의 % 단위)
화합물 6은 염증성 배지에서 두 농도 모두에서 증가된 지질 합성을 유도하였으며 더 낮은 농도의 제WO2015/140178호의 화합물 44보다 더 잘 수행하였다.
이전 결과에 나타내어진 바와 같이, 지방전구세포 증식은 염증성 조건에서 총 지질 합성의 증가를 야기하여 플럼핑/주름 충전 효과에 대한 화합물 6의 잠재력을 분명히 강조한다.
표 18B: AcMC 조건의 % 단위의 세포 수 (DAPI 염색)로 정규화된, 배양 말기의 지질 지수 (Adipored 면적 * 강도)
보다 양호한 정확도를 위해, 지질을 정량화하는 데 또 다른 방법을 사용하였다. 지질 지수는 염증성 배지에서 두 농도 모두에서 AcMC 대조군에 비해 화합물 6에 의해 증가되고 제WO2015/140178호의 화합물 44보다 더 잘 수행된다. 이는 염증성 조건에서 지질 합성을 증가시키기 위한 화합물 6의 가능성을 확인시켜준다.
염증성 조건에서
지방전구세포에
의한 IL-6의
세포외
분비
배지에서 분비된 IL-6의 양을 측정하고 각 배양 조건에서 세포수로 정규화 하였다. 데이터는 전염증성 대조군 조건(AcMC 조건)의 백분율로 표시된다. 결과는 표 19에 제시되어 있다.
표 19: AcMC 조건의 % 단위의 세포 수(DAPI 염색)로 정규화된, 배양 말기에서의 IL-6 분비
2 mg/ml 및 1 mg/ml의 화합물 6은 100%로 고정된 AcMC 대조군 조건, 즉 염증성 조건에 비해 지방전구세포/지방세포에서 IL-6 분비를 감소시켰다 (각각 28.1% 및 84% IL-6 분비).
또한, 2mg/ml(28.1%)의 화합물 6에 의해 유도된 IL-6 합성에 대한 억제 효과는 100nM의 DXM에서 관찰된 것(22.8%)과 유사하다.
화합물 6은 용량 효과로 2 mg/ml 및 1 mg/ml로 처리된 지방전구세포/지방세포에 대해 강력한 항염증 효과를 보여주었다.
IL-6 분비의 감소는 염증성 조건에서 5mg/ml의 제WO2015/140178호의 화합물 44(66.5%의 IL-6 생산)보다 2mg/ml의 화합물 6(28%의 IL-6 생산)에서 보다 양호하다. 따라서 화합물 6은 제WO2015/140178호의 화합물 44보다 우수한 항염증 효과를 보여주었다.
염증성 조건에서
지방전구세포에
의한
MCP1의
세포외
분비
배지에서 분비된 MCP1의 양을 측정하고 각 배양 조건에서 세포 수별로 정규화하였다. 데이터는 전염증성 대조군 조건(AcMC 조건)의 백분율로 표시된다. 결과는 표 20에 제시되어 있다.
표 20: AcMC 조건의 % 단위의 세포 수(DAPI 염색)로 정규화된, 배양 말기에서의 MCP1 분비
예상한 바와 같이, MCP1 분비는 분화 조건에 비해 전염증성 환경(AcMC)에서 증가하였다. 덱사메타손은 MCP1 분비에 영향을 미치지 않았다.
2mg/ml 및 1mg/ml의 화합물 6은 100%로 고정된 AcMC 대조군 조건, 즉 염증성 조건에 비해 분화된 지방전구세포에서 MCP1 분비를 감소시켰다(각각 65% 및 71%).
화합물 6은 2mg/ml 및 1mg/ml로 처리된 지방전구세포에 대해 항염증 효과를 보여주었다.
염증성 조건에서
지방전구세포에
의한
프로콜라겐
I의
세포외
분비
배지에서 분비된 프로콜라겐의 양을 측정하고 각 배양 조건에서 세포 수로 정규화하였다. 데이터는 전염증성 대조군 조건(AcMC 조건)의 백분율로 표시된다. 결과는 표 21에 제시되어 있다.
표 21: AcMC 조건의 % 단위의 세포 수(DAPI 염색)로 정규화된, 배양 말기에서의 프로콜라겐 I 분비
2 및 1 mg/ml의 화합물 6은 100%로 고정된 AcMC 대조군 조건, 즉 염증성 조건에 비해 프로콜라겐 I 분비를 감소시켰다(각각 46.2% 및 49.9%). AcMC 조건은 정상 분화 조건에 비해 프로콜라겐의 분비를 증가시키는 것으로 알려져 있다.
염증성 조건에서 1mg/ml의 제WO2015/140178호의 화합물 44에 비해 1mg/ml의 화합물 6의 프로콜라겐 I 분비가 더 강하게 감소하였다 (각각 49.9% 대 69.4% 분비).
염증성 조건에서
지방전구세포에
의해 생성된 콜라겐 1 섬유의 양
콜라겐 I 섬유(근모상 콜라겐 I) 양을 정량화하고 데이터를 세포 수로 정규화하였다(DAPI 염색, 핵 수 정량화). 데이터는 전염증성 대조군 조건(AcMC 조건)의 백분율로 표시된다. 결과는 표 22에 제시되어 있다.
표 22: AcMC 조건의 % 단위의 세포 수(DAPI 염색)로 정규화된, 배양 말기에서의 콜라겐 I 섬유 양
2 및 1 mg/ml의 화합물 6은 100%로 고정된 AcMC 대조군 조건, 즉 염증성 조건에 비해 콜라겐 I 섬유 양을 증가시켰다 (각각 213% 및 154%).
2 및 1 mg/ml의 화합물 6은 전염증성 환경-배양된 지방전구세포의 세포외 기질에서 콜라겐 I 침착의 증가를 유도하였다.
화합물 6은 항염증성 덱사메타손에 의해 유도된 것과 유사한 것으로 보이는 기질 재형성 효과(matrix remodelling effect)를 갖는다. 이전 연구 동안 관찰된 프로콜라겐 I의 명백한 감소는 콜라겐 I 섬유의 변형에 의해 설명될 수 있다.
2.4. 정상 인간 표피 각질세포(
NHEK
)에서 지질 합성에 대한 화합물 6의 효과의 평가
정상 인간 표피 각질세포(NHEK)를 12-웰 플레이트에 시딩하고 24시간 동안 배양 배지에서 배양하였다. 그후 배지를 방사성 추적자 [14C]-아세테이트의 존재하에 시험 화합물 또는 기준물 (각각 CaCl2 + 1.5 mM의 비타민 C + 200 μg/ml)을 함유하거나 함유하지 않는(대조군) 배양 배지로 대체하였다. 세포를 48시간 동안 배양하였다. 모든 실험 조건은 삼중으로 수행하였다.
배양 배지는 표피 성장 인자(EGF) 0.25ng/ml, 뇌하수체 추출물(PE) 25μg/ml 및 겐타마이신 25μg/ml가 보충된 각질세포SFM이었다. 분석 배지는 겐타마이신 25μg/ml가 보충된 각질세포SFM이었다.
배양의 말기에, 세포를 PBS 용액으로 세정한 다음 트립신 처리에 의해 이들의 지지체로부터 분리시켰다. 그후 [14C]-아세테이트 혼입을 액체 섬광(방사능의 척도)으로 측정하였다. 혼입은 총 지질 신합성(neosynthesis)과 상관관계가 있다. 표 23에 제시된 결과는 대조군의 cpm 및 %로 표현된다.
표 23: 총 지질 신합성의 자극
(1) 통계적
유의도에
대한 임계값:
ns: > 0.05, 유의하지 않음; *: 0.01 내지 0.05, 유의함; **: 0.001 내지 0.01, 매우 유의함; ***: < 0.001, 대단히 유의함
이러한 실험 조건에서 지질 합성에 대한 화합물 6의 효과는 기준물 (CaCl2 1.5mM; 비타민 C 200μg/ml)과 (3mg/ml에서) 유사하였으며 각각 대조군에 비해 21% 및 23%의 자극을 가졌다.
또한 화합물 6의 이러한 효과는 1mg/ml에서의 자극이 더 낮았기 때문에 (대조군에 비해 10%) 용량 의존적이었다.
화합물 6은 정상 인간 표피 각질 세포에 의한 지질 신합성의 자극에 대한 효과를 나타내었으며, 이는 특히 건성 또는 아토피성 피부 및 아토피성 피부염, 습진 및 건선에 대한 피부의 장벽 효과를 회복시키는 잠재력을 강조한다. 또한 이러한 개선된 지질 합성은 피부의 건조와 관련된 주름을 감소시킬 것이다.
2.5. 정상 인간 표피 각질세포(
NHEK
)의 지질 과산화에 대한 화합물 6의 효과의 평가
정상 인간 표피 각질세포를 48-웰 플레이트에 시딩하고 배양 배지에서 24시간 동안 배양한 다음 분석 배지에서 추가로 24시간 동안 배양하였다. 그후 배지를 제거하고 시험 화합물 또는 기준물 (BHA - 부틸화 하이드록시아니솔, 지질 과산화 억제제 - 100 μM)을 함유하거나 함유하지 않는(조사된 대조군) 분석 배지로 교체하고, 세포를 24시간 동안 사전-배양하였다. 사전-배양 후, 지질 과산화물(C11-fluor)의 측정을 위한 특이적 형광 프로브를 첨가하고 세포를 45분 동안 배양하였다. 그후, 배지를 제거하고 기준물을 함유하거나 함유하지 않는(조시된 대조군 및 시험 화합물 조건) 분석 배지로 교체하고 세포를 UVB (+ UVA) - 300 mJ/㎠ (+ 2.1 J/㎠)로 조사하였다. 사용된 램프는 H2 필터가 장착된 SOL500 Sun Simulator였다(Dr. Honle. AG). 조사 후, 배지를 제거하고, 시험 화합물 또는 기준물을 함유하거나 함유하지 않는(조사된 대조군) 분석 배지로 교체하고, 세포를 유세포 분석 전에 30분 동안 배양하였다. 조사되지 않은 대조군 조건은 병렬로 수행하였다. 모든 실험 조건은 삼중으로 수행하였다.
배양의 말기에, 각 웰에서, 세포를 트립신화하고, BD FACSVerse™ 유세포 분석기를 사용하여 C11-fluor 형광 강도의 분석을 위해 특정 튜브로 옮겼다 (튜브 당 2000 내지 5000 이벤트의 획득).
C11-fluor 형광 프로브는 세포막을 통합하는 지질 유사체이다. 이 프로브의 형광 강도는 산화에 따라 감소하기 때문에, 이는 지질 과산화에 반비례한다. 결과 해석을 용이하게 하기 위해, 지질 과산화는 지질 과산화의 유도와 "조사된 대조군의 %"의 값 사이에 정비례를 갖기 위해 "1/형광 강도" 값을 사용하여 표현하였다.
표 24에 제시된 결과는 대조군에 비한 형광 강도로서 및 보호 %로서 표현된다.
표 24: UV 자극하에서 지질 과산화에 미치는 영향
(1) 통계적
유의도에
대한 임계값:
ns: > 0.05, 유의하지 않음; *: 0.01 내지 0.05, 유의함; **: 0.001 내지 0.01, 매우 유의함; ***: < 0.001, 대단히 유의함
이러한 실험 조건에서, 화합물 6은 (대조군에 비해) 38%의 지질 과산화에 대한 중간 정도의 보호를 나타내었다.
화합물 6은 UVB에 의해 자극된 정상 인간 표피 각질세포에서 지질 과산화에 대한 보호 효과를 보여주었으며, 이는 피부 보호 및 노화 방지에 대한 잠재력을 강조한다. 이러한 특정 분석에서, 제WO2015/140178호의 화합물 44는 지질 과산화의 보호에 대해 어떠한 효과도 갖지 않았다.
2.6.
UVA
조사하에서 정상 인간 진피 섬유아세포의 보호에 대한 화합물 6의 효과의 평가.
MTT
환원 분석에 의한 평가.
화합물 6의 보호 효과를 정상 인간 진피 섬유아세포(NHDF)에서 평가하였다. UVA-조사된 NHDF의 생존율을 표준 MTT 환원 분석을 사용하여 시험하였다. 이러한 분석에 앞서, 시험할 농도를 결정하기 위해 표준 WST-8 환원 분석 및 현미경을 이용한 형태학적 관찰을 사용하여 NHDF에 대한 예비 세포독성 분석을 수행하였다.
재료 및 방법
·
세포 유형: NHDF, 8차 계대에서 사용된 Bioalternatives reference PF2
·
배양 조건: 37℃, 5% CO2
·
배양 배지: L-글루타민 2 mM, 페니실린 50 U/ml - 스트렙토마이신 50 μg/ml, 태아 송아지 혈청 (FCS) 10%가 보충된 DMEM
·
조사 배지: CaCl2 0.2 g/l, MgSO4 0.2 g/l가 보충된 EBSS
·
시험 화합물: 화합물 6 (MM= 356.3 g/mol)을 1.25 및 2.5 mg/ml의 최종 농도로 배양 배지에 희석시켰다
일반적인 실험 절차
배양 및 처리
섬유아세포를 96-웰 플레이트에 시딩하고, 24시간 동안 배양 배지에서 배양하였다. 그후 배지를 시험 화합물을 함유하거나 함유하지 않는(조사된 대조군) 배양 배지로 대체하고, 세포를 24시간 동안 사전-배양하였다. 사전-배양 후, 배지를 제거하고 조사 배지로 대체하고 세포를 35 J/㎠로 조사하였다. 사용된 램프는 H1 필터가 장착된 SOL500 Sun Simulator(Dr. Honle, AG)였다. 조사 후, 배지를 제거하고 시험 화합물을 함유하거나 함유하지 않는(조사된 대조군) 분석 배지로 대체하고 세포를 24시간 동안 배양하였다. 조사되지 않은 대조군 조건은 병렬로 수행하였다.
모든 실험 조건은 n=12의 대조군 조건을 제외하고는 n=5에서 수행하였다.
세포 생존력의 평가 -
MTT
분석
배양의 말기에, 세포를 숙시네이트 탈수소효소(미토콘드리아 효소)에 의해 청색 포르마잔 결정으로 환원된 MTT(테트라졸륨 염)와 함께 배양하였다. 이러한 변환은 효소 활성에 비례한다. DMSO를 이용한 세포 해리 및 포르마잔 결정 가용화 후, 살아있는 세포의 수 및 이들의 대사 활성에 비례하는 540 nm에서의 추출물의 광학 밀도(OD)를 마이크로플레이트 판독기 (VERSAmax, Molecular Devices)로 기록하였다.
데이터 관리
미가공 데이터는 Microsoft Excel® 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 그룹간 비교는 비쌍성 스튜던츠 t-검정으로 수행하였다.
평균의 표준 오차(sem)는 샘플 평균이 실제 모집단 평균에서 얼마나 멀리 떨어져 있는지를 나타내는 척도이다. sem은 표준 편차(sd)를 샘플 크기 (n)의 제곱근으로 나눈 값으로 계산된다. 평균의 표준 오차: sem = sd/√n
생존율의 백분율 : 생존율(%) = (OD 샘플/OD 대조군) x 100
결과
시험된 화합물이 첨가된 조사된 배양물로부터의 세포 생존율(OD 540nm)을 조사된 대조군 배양물과 비교하고, 생존율의 백분율을 계산하였다. 결과는 하기 표 25에 제시되어 있다.
표 25: UVA 자극 하에서 NHDF에 대한 화합물 6의 보존 효과(35J/cm2)
(1) : 통계적 유의도에 대한 임계값
ns : > 0.05, 유의하지 않음
* : 0.01 내지 0.05, 유의함
** : 0.001 내지 0.01, 매우 유의함
*** : < 0.001, 대단히 유의함
조사된 세포에서 2.5 mg/ml로 시험하였을 때, 화합물 6은 세포 생존율의 유의한 증가를 유도하였다(조사된 대조군의 130%). 화합물 6은 UVA 조사에 대해 통계적으로 유의한 보호 효과를 나타내었다.
2.7. 인간 노화된 섬유아세포 및 성숙한 지방세포의 공동배양에 대한 화합물 6의 효과의 평가.
섬유아세포 기질 및 이의 항염증 특성에 대한 이의 효과를 평가하기 위해, 화합물 6의 효과를 지방세포-노화 섬유아세포 공동배양 모델에서 시험하였으며, 이는 피부의 진피와 피하 사이의 상호작용을 모방하고 두 개의 세포 표적에 대한 제품의 생물학적 효과를 동시에 탐색할 수 있게 하였다.
재료 및 방법
·
실험 모델: 3D에서 배양된 인간 성숙 지방세포 및 2D에서 배양된 인간 진피 섬유아세포의 공동-배양(AM3D-FB2D 공동-배양). AM3D-FB2D 공동-배양의 이러한 실험 모델은 피부의 진피와 피하 사이의 상호작용을 모방하고 두 개의 세포 표적에 대한 제품의 생물학적 효과를 동시에 탐색할 수 있게 하였다.
·
기증자 특성: 이 연구는 두 명의 상이한 기증자(성숙한 지방세포에 대한 기증자 1명과 진피 섬유아세포에 대한 또 다른 기증자)로부터의 성숙한 지방세포 및 섬유아세포에 대해 수행되었다.
o
섬유아세포 기증자 = 56세 여성, BMI =28 kg/m2
o
지방세포 기증자 = 27세 여성, BMI =21.4 kg/m2
·
처리 절차: 화합물 6을 최대 6일 동안 매일 공동-배양 배지에 첨가하였다
일반적인 실험 절차
배양 및 처리
진피 섬유아세포를 10000개 세포/웰로 DMEM 10% FBS에 시딩하였다. 다음 날, 50μl의 지방세포 캡슐을 섬유아세포 위에 현탁하여 첨가하고 배지를 변경하고, AM3D-FB2D 공동-배양을 위한 특정 배양 배지로 대체하였다. 지방세포 캡슐의 형성은 내부 표준화 프로토콜을 따랐다. 간단히 말해서, 완전히 성숙한 지방세포를 콜라게나제에 의한 소화 후 피하로부터 단리하였다. 그후 단리된 지방세포를 세척 완충액으로 세척하고 펩티딕 하이드로겔에 캡슐화하여 50μl 크기의 3D 지방세포 캡슐을 형성하였다. 세포를 안정화를 위해 밤새 37℃ 및 5% CO2에서 배양하였다. 처리는 D0에서 시하였으며, D0, D2, D3 및 D5에서 배지를 교체하였다. 24h 배양의 전체 배양 배지를 D3 및 D6에서 수집한 후 원심분리하여 -80℃에서 저장하였다. 각 배양 조건은 삼중으로 수행하였다.
생화학적 분석
배양 배지에 대한 생화학적 분석은 제조업체의 권장사항에 따라 특정 키트를 사용하여 ELISA를 통해 수행하였다: IL-6 (Duoset DY206, R&D Systems) 및 히알루론산(HA) (Duoset, DY3614-05, R&D Systems 및 프로콜라겐 I (Duoset, DY6220-05, R&D Systems)
HA 및 프로콜라겐 I의 결과는 이들 분자가 주로 섬유아세포에 의해 분비되었다는 사실에 관해 섬유아세포 수로 정규화하였다. 모든 생화학적 결과는 대조군 조건의 백분율로 나타내었다.
결과
인터류킨
6 분비
염증에 대한 화합물 6의 효과를 평가하기 위해, 섬유아세포에 의해 분비되지만 주로 지방세포에 의해 분비되는 IL-6의 세포외 농도를 D3 및 D6에서 측정하였다. 결과는 아래의 표 26에 제시되어 있다.
표 26: 처리 3일 및 6일 후, 공동배양 대조군 조건의 백분율 단위의 IL-6의 분비
항염증 기준 항목인 덱사메타손은 처리 3일 및 6일 후 각각 이러한 전염증성 사이토카인의 분비를 대조군 조건(100%)에 비해 34% 및 41%로 감소시켰다(표 26). 화합물 6은 또한 3 mg/ml 및 2mg/ml에서 IL6 감소를 유도하여, 각각 D3에서 73 및 72% 및 D6에서 61% 및 53%까지 감소시켰다.
이러한 결과는 화합물 6이 노화된 섬유아세포와 성숙한 지방세포의 공동-배양에 항염증 효과를 갖고, 이는 염증성 노화의 치료에 대한 이들의 잠재력을 강조한다.
히알루론산 분비
섬유아세포의 기질에 대한 화합물 6의 효과를 평가하기 위해, 섬유아세포에 의해서만 분비되는 히알루론산(HA)의 세포외 농도를 D3 및 D6에서 측정하였다. 결과를 아래의 표 27에 제시되어 있다.
표 27: 처리 3일 및 6일 후, 공동배양 대조군 조건의 백분율 단위의 섬유아세포 수로 정규화된 HA의 분비
처리 3일 후, 화합물 6은 1mg/ml의 최저 농도에서 HA 분비(대조군의 140%)의 증가를 유도하였다. 처리 6일 후, 화합물 6은 3개의 시험된 조건에서 HA 분비의 큰 증가를 유도하였다, 즉 각각 3, 2 및 1mg/ml의 농도에서 대조군의 164%, 225% 및 189%.
이러한 결과는 화합물 6이 피부 보습 및 피부 플럼핑에 결정적인 역할을 하는 HA의 생산을 증가시킴으로써 노화된 섬유아세포의 세포외 기질에 대해 효과를 갖는다는 것을 보여주었다.
프로콜라겐
I 분비
섬유아세포의 기질에 대한 화합물 6의 효과를 평가하기 위해, 섬유아세포에 의해서만 분비되는 프로콜라겐 I의 세포외 농도를 D3 및 D6에서 측정하였다. 결과는 아래의 표 28에 제시되어 있다.
표 28: 처리 3일 및 6일 후, 공동배양 대조군 조건의 백분율 단위의 섬유아세포 수로 정규화된 프로콜라겐 I의 분비
처리 3일 후, 화합물 6 은 모든 농도에서 프로콜라겐 I 분비의 약간의 증가를 유도하였다, 즉 각각 3, 2 및 1 mg/ml의 농도에서 대조군의 173%, 159% 및 163%.
처리 6일 후, 화합물 6은 모든 농도에서 더 높은 수준으로 프로콜라겐 I 분비를 증가시켰다, 즉 각각 3, 2 및 1 mg/ml의 농도에서 대조군의 474%, 411% 및 418%.
D6에서의 이러한 효과는 양성 대조군(428%)과 가깝거나 더 높다.
이러한 결과는 화합물 6이 피부 노화 방지에 결정적인 역할을 하는 프로콜라겐 I 생산을 증가시킴으로써 노화된 섬유아세포의 세포외 기질에 대해 효과를 갖는다는 것을 보여주었다.
Claims (18)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 호변이성질체(tautomer), 입체이성질체 또는 입체이성질체의 임의의 비율의 혼합물, 특히 거울상이성질체의 혼합물, 및 특히 라세미체 혼합물(racemate mixture):
화학식 I
위의 화학식 I에서:
- n은 1 또는 2, 바람직하게는 2를 나타내고,
- R은 CH2OR8를 나타내고,
- R1 및 R2는, 서로 독립적으로, OR15를 나타내고,
- R3은 OR22를 나타내고,
- R4는 수소 또는 할로겐 원자 또는 OSiRa4Rb4Rc4, OR41, OC(O)R42, OCO2R43, OCONR44R45, OP(O)(OR46)2, 또는 OSO3R47 그룹을 나타내거나,
R 및 R1은, 이들을 지닌 탄소원자와 함께, 하기 화학식을 갖는 사이클릭 아세탈(cyclic acetal)을 형성하고/하거나:
(R1 및 R2), (R2 및 R3), 및/또는 (R3 및 R4)는, 이들을 지닌 탄소원자와 함께, 하기 화학식을 갖는 사이클릭 아세탈을 형성하고:
,
- R5 및 R6은, 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 N-보호 그룹을 나타내고,
- R8, R15, R22 및 R41은, 서로 독립적으로, 수소 원자, O-보호 그룹 또는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬, 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬, (C1-C6)-알킬-아릴, (C1-C6)-알킬-헤테로아릴, 당류 또는 다당류 그룹(이 그룹은 가능하게는 할로겐 원자, (C1-C6)알콕시, OH, COOH 및 CHO 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다); 특히 수소 원자, (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴-(C1-C6)알킬, 당류 또는 다당류 그룹(이 그룹은 가능하게는 할로겐 원자, (C1-C6)알콕시, OH, COOH 및 CHO 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다); 및 보다 특히 수소 원자, (C1-C6)알킬, 아릴 또는 아릴-(C1-C6)알킬 그룹(이 그룹은 가능하게는 할로겐 원자, (C1-C6)알콕시, OH, COOH 및 CHO 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다)을 나타내고,
- R42 및 R43은, 서로 독립적으로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C7)사이클로알킬, 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬, (C1-C6)-알킬-아릴 또는 (C1-C6)-알킬-헤테로아릴 그룹(이 그룹은 가능하게는 할로겐 원자, (C1-C6)알콕시, OH, COOH 및 CHO 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다); 및 특히 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 아릴-(C1-C6)알킬 그룹(이 그룹은 가능하게는 할로겐 원자, (C1-C6)알콕시, OH, COOH 및 CHO 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다)을 나타내고,
- R44 및 R45는, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬, (C1-C6)-알킬-아릴 또는 (C1-C6)-알킬-헤테로아릴 그룹(이 그룹은 가능하게는 할로겐 원자, (C1-C6)알콕시, OH, COOH 및 CHO 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다); 유리하게는 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, 아릴-(C1-C6)알킬, 헤테로아릴-(C1-C6)알킬 그룹(이 그룹은 가능하게는 할로겐 원자, (C1-C6)알콕시, OH, COOH 및 CHO 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다); 및 특히 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 아릴-(C1-C6)알킬 그룹(이 그룹은 가능하게는 할로겐 원자, (C1-C6)알콕시, OH, COOH 및 CHO 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다)을 나타내고,
- R46 및 R47은, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 그룹을 나타내고,
- Ra4, Rb4 및 Rc4는, 서로 독립적으로, (C1-C6)알킬, 아릴 또는 아릴-(C1-C6)알킬 그룹을 나타내고,
- Rd 및 Re는, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 그룹을 나타낸다. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia, Ib, Ic 또는 Id의 화합물 또는 이의 염, 용매화물, 호변이성질체, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 임의의 비율의 혼합물, 특히 거울상이성질체의 혼합물, 및 특히 라세미체 혼합물인 화합물:
화학식 Ia
화학식 Ib
화학식 Ic
화학식 Id
. - 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 수소 원자 또는 OR41인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R이 CH2OH 또는 CH2OBn이고; R1 및 R2가, 서로 독립적으로, OH 또는 OBn이고; R3이 OH 또는 OBn이고; R4가 H, OH 또는 OBn인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2 및 R3이 동일한 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6이, 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 -CO2-RGP1 그룹이고, 여기서 RGP1이 F 또는 Cl과 같은 1개 또는 수 개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬; 알릴과 같은 (C2-C6)알케닐; 메톡시 그룹 및 니트로 그룹 중에서 선택된 1개 또는 수 개의 그룹으로 임의로 치환된, 페닐과 같은 아릴; 벤질과 같은 아릴-(C1-C6)알킬(여기서, 아릴 모이어티(moiety)는 1개 또는 수 개의 메톡시 그룹으로 임의로 치환된다); 또는 9-플루오레닐메틸 그룹을 나타내고; 바람직하게는 R5 및 R6이, 동일하거나 상이하고, H, 벤질옥시카보닐 (Cbz) 또는 t부틸옥시카보닐 (Boc)인 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물 및 이의 염 및 용매화물, 특히 염산 또는 아세트산과의 산 부가염 중에서 선택되는 화합물:
- 다음의 단계들을 포함하여, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하기 위한 공정:
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 폐환(cyclizing)시켜 화학식 I의 화합물을 임의로 보호된 형태로 수득하는 단계:
화학식 II
위의 화학식 II에서:
- n은 제1항에 정의된 바와 같고,
- R', R1', R2', R3', R4', R5' 및 R6'는 각각 임의로 보호된 형태의 제1항에 정의된 바와 같은 R, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6에 상응하고,
- R7은 (C1-C6)알킬 또는 아릴-(C1-C6)알킬을 나타낸다,
(b) R', R1', R2', R3', R4', R5' 및/또는 R6'가 각각 R, R1, R2, R3, R4, R5 및/또는 R6의 보호된 형태를 나타내는 경우, R, R1, R2, R3, R4, R5 및/또는 R6의 보호된 형태를 탈보호하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및
(c) 임의로, 상기 단계 (a) 또는 (b)에서 수득된 화합물을 염화(salifying) 또는 용매화(solvating)시켜 화학식 I의 화합물의 염 또는 용매화물을 수득하는 단계. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 생리학적으로 허용되는 부형제(excipient)를 포함하는 향장학적(cosmetic) 또는 약제학적 조성물.
- 피부 플럼핑(skin plumping) 및/또는 피부 볼륨화(skin volumizing) 및/또는 피부 치밀화(skin densifying) 및/또는 주름 충전(wrinkle filling) 및/또는 피부 또는 모발 보습 및/또는 피부 또는 모발 재지질화(relipiding) 및/또는 모발 성장 자극을 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제9항에 따른 향장학적 조성물의 용도.
- 피부 노화의 치료 및/또는 예방, 피부 보호 또는 피부 재생에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제9항에 따른 향장학적 또는 약제학적 조성물.
- 건성 피부(dry skin) 및/또는 아토피성 피부염(atopic dermatitis) 및/또는 아토피성 습진(atopic eczema) 및/또는 건선(psoriasis)의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제9항에 따른 향장학적 또는 약제학적 조성물.
- 염증 및 특히 만성, 저등급 염증의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제9항에 따른 향장학적 또는 약제학적 조성물.
- 섬유증 질환(fibrosis disease), 특히 켈로이드(keloid) 또는 비후성 흉터(hypertrophic scar)와 같은 과도한 흉터의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 또는 치유(healing)에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제9항에 따른 향장학적 또는 약제학적 조성물.
- 제14항에 있어서, 레이저 또는 외과적 치료와 병용하여 및 보다 특히 그 후에 국소 사용을 위한 화합물 또는 향장학적 또는 약제학적 조성물.
- 제9항의 향장학적 또는 약제학적 조성물로 함침된 패드(pad), 압박대(compress) 또는 스폰지를 포함하는 드레싱(dressing).
- 세포, 조직, 체액 또는 기관과 같은 생물학적 물질; 또는 미생물의 보존 및/또는 보호 및/또는 재생을 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물을 포함하는 배양, 저장 및/또는 보존 배지.
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