CN117222655A - 环状糖氨基酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及下式(I)的化合物以及它们的制备方法；它们在美容或皮肤病应用中的用途，特别是用于治疗和/或预防皮肤老化、皮肤保护或皮肤再生；用于使皮肤饱满和/或使皮肤丰盈和/或使皮肤紧致、和/或填充皱纹和/或使皮肤或毛发保湿和/或使皮肤或毛发的脂质恢复和/或刺激毛发生长；用于治疗干燥皮肤和/或特应性皮炎和/或湿疹和/或银屑病；用于治疗和/或预防纤维化疾病(例如过度瘢痕，如瘢痕疙瘩或增生性瘢痕)或用于愈合；或用于治疗炎症(例如慢性低度炎症)；以及它们作为佐剂用于生物材料或微生物的保藏和/或保护和/或再生的用途。

Description

环状糖氨基酸衍生物
技术领域
本发明涉及环状糖氨基酸(glycoaminoacid)衍生物及其制备方法；它们在美容或皮肤病应用中的用途，特别是用于治疗和/或预防皮肤老化、皮肤保护或皮肤再生；用于使皮肤饱满和/或使皮肤丰盈和/或使皮肤紧致、和/或填充皱纹和/或使皮肤或毛发保湿和/或使皮肤或毛发的脂质恢复(relipiding)和/或刺激毛发生长；用于治疗干燥皮肤和/或特应性皮炎和/或湿疹和/或银屑病；用于治疗和/或预防纤维化疾病(例如过度瘢痕，如瘢痕疙瘩或增生性瘢痕)或用于愈合；或用于治疗炎症，特别是慢性低度炎症，尤其是在各种老化组织中发生的称为“炎性衰老”的慢性低度炎症，以及它们作为佐剂用于生物材料或微生物的保藏和/或保护和/或再生的用途。
背景技术
皮肤老化是由内源性因素和外源性因素造成的。内源性老化是一种导致皮肤薄而干、起细纹和真皮逐渐萎缩的不可避免的时间进程。随着老化，基底层中细胞的增殖减少，表皮变薄，真皮与表皮之间的接触面积减少，从而导致向表皮提供营养的交换面变小并且基底细胞增殖的能力进一步减弱。细胞增殖能力下降的这种过程包括角质形成细胞、成纤维细胞和黑素细胞。外源性老化是由于皮肤经常暴露于应激，所述应激包括环境应激(例如UV照射)、化学物质应激(例如吸烟)和营养应激。这些应激影响皮肤并引起变化，例如丧失弹性、出现皱纹和细纹、干燥、发痒、多区域色素沉着、色素脱失性病变、皮肤保护屏障功能失效以及易患皮肤癌。特别地，长期暴露于太阳紫外线(UV)照射是外源性皮肤老化的主要因素，其被称为光老化。
老化过程的另一个特征是促炎状态的慢性递增，其最初被称为“炎性衰老”。炎性衰老是指与老化相关的持续的低度炎症。这种慢性炎症反应可能随着时间的推移积累，并逐渐导致组织损伤。它被认为是许多与年龄相关的疾病和皮肤老化的驱动力之一。这表明抗炎治疗在预防脂肪组织的与年龄相关的变化方面可能有益处(如在Metabolism.2013三月；62(3):337-340中所述)。
老化影响包括脂肪细胞在内的不同类型的细胞(参见Journal ofDermatologyScience 71(2013),58-66)，导致面部轮廓变化。脂肪的这种减少还由于暴露于UV，并且也与纤维化增加有关。这种过程与随着老化和光老化发生的炎症反应有关，特别是由于产生诸如IL6的炎症细胞因子。由于暴露于阳光和老化而导致的脂肪丧失至少涉及两种机制：刺激成熟脂肪细胞中的脂肪分解，或者抑制前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞和脂肪生成(lipogenesis)。
前脂肪细胞的分化需要细胞进行分化和尺寸增加所需的基质重塑。炎症导致重塑能力下降。因此，为了对抗老化，避免炎症和避免脂肪组织纤维化显然是有用的。
随着年龄的增长，皮肤弹性的丧失和脂肪组织的退化对身体(手、足、臀部、乳房、面部)，尤其是对面部产生不希望的明显影响：出现细纹和皱纹、眼周皮肤体积减少和脸颊凹陷。为了重塑身体、填充表情纹和皱纹以及使皮肤饱满，已经开发了外科脂肪注射(脂肪移植或脂肪填充)，其在于通过重新注射从体内脂肪丰富的部位移取的脂肪来恢复皮肤(特别是面部)的体积。然而，目前使用的这种技术价格昂贵，会引起炎症反应，并需要多次重做以获得满意的结果。为了寻找新的脂肪填充方法，科学家们对皮肤生理学，更特别是对脂肪组织及其成分感兴趣。脂肪组织主要由脂肪细胞和诸如前脂肪细胞、成纤维细胞或内皮细胞的其他细胞组成。脂肪细胞是脂质合成和储存的场所，它们由脂肪细胞生成(adipogenesis)的过程提供，该过程也称为脂肪细胞分化，其中前脂肪细胞发育成成熟脂肪细胞(Eur.J.Cell Biol.2013,92,229-236)。还已经表明成纤维细胞和脂肪细胞是由共同间充质多能前体提供的(Exp.Dermatol.2014,23(9),629-631)。因此，脂肪细胞可以通过成纤维细胞的分化或通过刺激前脂肪细胞的分化而产生。
此外，脂肪细胞生成和脂质合成的刺激使得脂肪细胞体积增加，从而恢复皮肤的体积。
这就是为什么具有增加脂肪细胞数量和体积的功效的化合物已被描述为因其能力用作皮肤饱满剂和/或皮肤丰盈剂和/或皮肤紧致剂和/或皱纹填充剂和/或皮肤脂质恢复剂。
因此具有以下能力的化合物可用于治疗和/或预防皮肤老化、使皮肤饱满以及减少皱纹：促进皮肤细胞的生长(增殖)，特别是在应激条件下促进皮肤细胞的生长(增殖)；保护皮肤细胞免受不同应激，特别是氧化应激的影响；通过抑制诸如IL6的细胞因子释放来减少纤维化和炎症；促进基质重塑；促进脂肪细胞进行脂肪生成。
没有年轻皮肤饱满的老化皮肤的特征在于透明质酸(HA)水平下降。HA是最简单的糖胺聚糖，其具有高度吸水性：水合透明质酸可以包含比其自身重量多达1000倍的水。透明质酸以其对表皮增殖的调节活性和其保水的能力而闻名。
已经将HA用在美容制剂中以治疗各种皮肤问题，包括皱纹、鼻唇沟、抗老化、皮肤扩增、皮肤水合作用和胶原蛋白刺激剂。使用HA帮助皮肤具有并保持弹性、充盈和水分，并且宣称其具有饱满效果(Dermato-endocrinology 2012,43,253-258)。
这就是为什么具有增加透明质酸合成的功效的化合物已被描述为因其能力用作皮肤饱满剂和/或皮肤丰盈剂和/或皮肤紧致剂和/或皱纹填充剂和/或皮肤保湿剂。
随着在脂肪组织和前脂肪细胞内的称为炎性衰老的老化发生的变化也对肥胖症、不同的代谢紊乱(例如胰岛素抗性和2型糖尿病)和心脏病有很大影响。
能够在脂肪组织中通过抑制诸如IL6的细胞因子释放来减少纤维化和炎症的化合物将提供针对脂肪组织的炎性衰老变化的良好治疗，特别是在肥胖症中的良好治疗，以及在预防各种代谢综合征(例如2型糖尿病)的发作中的良好治疗。
角质层脂质是表皮渗透屏障和防止水分流失所需的，从而用作防止脱水的屏障和/或保持皮肤的水合作用。
已知诸如脂肪酸和胆固醇的脂质可预防和/或减少皮肤干燥和皱纹。事实上，老化导致表皮胆固醇合成减少，这对渗透屏障稳态产生不良影响(参见Journal ofLipidResearch 48(2007),20531-20546)。由诸如角质形成细胞的皮肤细胞进行脂质的内源性合成可以是治疗干燥皮肤病状和老化效应的一种良好替代方式。
此外，脂质合成的减少以及炎症性病状可引起在干燥皮肤(WO98/10739)、特应性皮炎、湿疹或银屑病(J.Invest.Dermatol.1991,96,523-526；Contact Dermatitis2008,58,255-262；Skin Pharmacol.Physiol.2015,28,42-55)中观察到的皮肤屏障异常。
透明质酸是一种特殊的保湿活性成分，其用于声称具有水合作用的美容品，特别是配制为乳液或精华液的美容品中。由于透明质酸的分子中存在大量的极性基团，因此透明质酸是一种具有水合功效的亲水性大分子。在水溶液中，它可以形成粘弹性凝胶，其在施用于皮肤上时确保保湿。使用含有HA的美容产品(例如乳膏或洗剂)有助于使皮肤保湿(molecules 2021,26,4429)，但促进成纤维细胞自身产生透明质酸甚至可以通过防止与外源性添加HA相关的稳定性问题而成为更好的方法。
可缓解炎症性病状、改善保湿、恢复屏障功能和恢复脂质合成的化合物将为干燥皮肤、特应性皮炎、湿疹和银屑病提供良好的治疗。
此外，还证明了脂质，更特别是胆固醇的合成在毛发生物学中起着重要作用。因此，脂质合成的减少，特别是胆固醇的减少扰乱了毛发周期(J.Invest.Dermatol.2010,130(5),1205-1207,J.Invest.Dermatol.2010,130,1237-1248)。
此外，增殖是最广泛测试的真皮乳头细胞活性标记(International JournalofCosmetic Science,2018,40,429–450)。真皮乳头细胞的增殖确定它们的生长速度和有丝分裂指数。因此，对细胞增殖产生影响表明了毛发生长促进作用。此外，为了防止细胞凋亡，这些细胞需要促进其生长，并且需要保护以对抗炎症和细胞因子的产生。
可促进细胞生长、缓解炎症性病状和恢复脂质合成的化合物将有益于刺激毛发生长。
在体内或体外使用之前，生物材料以及微生物通常会被储存一段时间。
在经过很长时间时诸如温度和保藏培养基的储存条件对生物材料(或微生物)的品质有显著影响，同时维持最佳的细胞生长和生产力，保持它们的活力和功能而不损害它们的生物再生潜力。
为了保藏来自植物、动物和人的细胞、组织和器官，已经开发了许多培养基和条件。需要保护细胞免受损伤的培养基。
可促进细胞生长和保护细胞免受应激(特别是氧化应激)影响的化合物将是用于生物材料或微生物保藏的培养基中的良好佐剂。
在典型的伤口愈合过程中，涉及三个主要的复杂步骤：1)止血/炎症、2)增殖和3)重塑(BioMed Research International 2014,article 1D747584)。首先，血小板的聚集和细胞因子的递送阻止出血并防止感染(形成纤维蛋白凝块)。然后，成纤维细胞的增殖、血管生成和细胞外基质的合成引起真皮和表皮组织的再生。最后，发生肉芽组织的重塑。
瘢痕疙瘩和增生性瘢痕是损伤(例如手术干预、穿孔、疫苗接种、痤疮、割伤或烧伤)后典型伤口愈合过程中功能障碍的结果。它们由不美观的致密纤维组织组成，所述致密纤维组织延伸到瘢痕疙瘩的初始损伤部位之外或者保留在增生性瘢痕的初始损伤边界内。
为了治疗、减少和/或预防瘢痕疙瘩和增生性瘢痕，已经开发了很多种治疗，例如常规手术、压力疗法、局部硅胶法、放射法、激光法、冷冻手术、注射皮质类固醇和化学剂法。尽管有大量可能的选择来预防和/或治疗和/或减轻瘢痕疙瘩，但没有一种是非常有效的。
参与细胞外基质组织化、减少纤维化发生、降低皮肤抗拉强度、缓解炎症性病状的化合物将为伤口愈合过程，特别是瘢痕疙瘩和增生性瘢痕提供良好的治疗。
已在WO2006/059227和WO2007/125203中公开了可用于保藏生物材料的CF2-糖肽衍生物。然而，这些化合物遭受稳定性问题，并且通过释放高细胞毒性的二氟化强酸而在非常敏感的CF2-C(＝O)-NH官能团处分解。
WO2015/140178中公开了其他CF2-糖肽衍生物对在体外并在不同应激(例如饥饿条件、UV应激、氧化应激或细菌应激)下的人皮肤成纤维细胞和人鼻上皮细胞具有保藏/保护作用，并且WO2018/138541中公开了其他CF2-糖肽衍生物的以下作用：通过在正常的成纤维细胞、老化的成纤维细胞以及瘢痕疙瘩的成纤维细胞中使参与细胞外基质合成的基因下调胶原表达并且使参与细胞外基质降解的基因上调胶原蛋白表达来减少纤维化。
发明内容
已经发现了新的环状CF2-糖氨基酸衍生物，其累积了上述美容或皮肤病应用所需的所有性质，即用于抗老化、皮肤保护或皮肤再生；用于使皮肤饱满和/或使皮肤丰盈和/或使皮肤紧致、和/或填充皱纹和/或使皮肤或毛发保湿和/或使皮肤或毛发的脂质恢复和/或刺激毛发生长；用于治疗干燥皮肤和/或特应性皮炎和/或湿疹和/或银屑病；用于治疗和/或预防纤维化疾病(例如过度瘢痕，如瘢痕疙瘩或增生性瘢痕)或用于愈合；或用于治疗炎症，特别是慢性低度炎症，尤其是在各种老化组织中发生的称为“炎性衰老”的慢性低度炎症；以及它们作为佐剂用于对生物材料或微生物进行保藏和/或保护和/或再生的用途。
所述环状糖氨基酸衍生物能够促进皮肤细胞的生长，保护它们免受不同应激(特别是氧化应激)的影响，通过抑制诸如IL6的细胞因子释放来减少纤维化发生和炎症，促进基质重塑，促进脂肪生成，改善细胞外基质组织化，降低皮肤的抗拉强度，通过产生透明质酸来促进皮肤的保湿和饱满。
与WO2015/140178和WO2018/138541中公开的现有技术的CF2-糖肽衍生物相比，根据本发明的环状糖氨基酸衍生物出乎意料地在较低浓度下显示出巨大的功效。
本发明涉及下式(I)的化合物：
或者其盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或任何比例的立体异构体的混合物，特别是对映异构体的混合物，尤其是外消旋混合物，
其中：
-n表示1或2，优选2，
-R表示氢原子或者氟原子或者CH3、CH2F、CH2OSiRa1Rb1Rc1、CH2OR8、CH2OC(O)R9、CH2OCO2R10、CH2OC(O)NR11R12、CH2OP(O)(OR13)2或CH2OSO3R14基团，
-R1和R2彼此独立地表示氟原子或者OSiRa2Rb2Rc2、OR15、OC(O)R16、OCO2R17、OC(O)NR18R19、OP(O)(OR20)2或OSO3R21基团，
-R3表示氟原子或者OSiRa3Rb3Rc3、OR22、OC(O)R23、OCO2R24、OCONR25R26、OP(O)(OR27)2、OSO3R28、N3、邻苯二甲酰亚胺基、NR29R30、NR31C(O)R32、NR33C(O)OR34、N(C(O)R35)C(O)R36、N(C(O)R37)C(O)OR38和N(C(O)OR39)C(O)OR40基团，
-R4表示氢原子或者卤素原子或者OSiRa4Rb4Rc4、OR41、OC(O)R42、OCO2R43、OCONR44R45、OP(O)(OR46)2或OSO3R47基团，
或者R和R1与携带它们的碳原子一起形成具有下式的环状缩醛：
和/或(R1和R2)、(R2和R3)和/或(R3和R4)与携带它们的碳原子一起形成具有下式的环状缩醛：
-R5和R6是相同或不同的，并且表示氢原子或N-保护基，
-R8、R15、R22和R41彼此独立地表示氢原子、O-保护基或者(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基-(C1-C6)烷基、杂芳基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)-烷基-芳基、(C1-C6)-烷基-杂芳基、糖基或多糖基，该基团可以被选自卤素原子、(C1-C6)烷氧基、OH、COOH和CHO中的一个或多个基团取代；特别地表示氢原子、(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基、糖基或多糖基，该基团可以被选自卤素原子、(C1-C6)烷氧基、OH、COOH和CHO中的一个或多个基团取代；更特别地表示氢原子、(C1-C6)烷基、芳基或芳基-(C1-C6)烷基，该基团可以被选自卤素原子、(C1-C6)烷氧基、OH、COOH和CHO中的一个或多个基团取代，
-R9、R10、R16、R17、R23、R24、R32、R34至R40、R42和R43彼此独立地表示(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基-(C1-C6)烷基、杂芳基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)-烷基-芳基或(C1-C6)-烷基-杂芳基，该基团可以被选自卤素原子、(C1-C6)烷氧基、OH、COOH和CHO中的一个或多个基团取代；特别地表示(C1-C6)烷基、芳基或芳基-(C1-C6)烷基，该基团可以被选自卤素原子、(C1-C6)烷氧基、OH、COOH和CHO中的一个或多个基团取代，
-R11、R12、R18、R19、R25、R26、R29至R31、R33、R44和R45彼此独立地表示氢原子或者(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂芳基、芳基-(C1-C6)烷基、杂芳基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)-烷基-芳基或(C1-C6)-烷基-杂芳基，该基团可以被选自卤素原子、(C1-C6)烷氧基、OH、COOH和CHO中的一个或多个基团取代；有利地表示氢原子或者(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、芳基-(C1-C6)烷基、杂芳基-(C1-C6)烷基，该基团可以被选自卤素原子、(C1-C6)烷氧基、OH、COOH和CHO中的一个或多个基团取代；特别地表示氢原子或者(C1-C6)烷基、芳基或芳基-(C1-C6)烷基，该基团可以被选自卤素原子、(C1-C6)烷氧基、OH、COOH和CHO中的一个或多个基团取代，
-R13、R14、R20、R21、R27、R28、R46和R47彼此独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基，
-Ra1至Ra4、Rb1至Rb4和Rc1至Rc4彼此独立地表示(C1-C6)烷基、芳基或芳基-(C1-C6)烷基，以及
-Rd和Re彼此独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基。
本发明还涉及一种用于制备如上所定义的式(I)的化合物的方法，其包括以下步骤：
(a)使下式(II)的化合物环化，以获得任选地为受保护形式的式(I)的化合物：
其中：
-n如上所定义，
-R’、R1’、R2’、R3’、R4’、R5’和R6’分别对应于如上所定义的R、R1、R2、R3、R4、R5和R6，任选地为受保护形式，以及
-R7表示(C1-C6)烷基(例如叔丁基或甲基)或芳基-(C1-C6)烷基(例如苄基)，优选(C1-C6)烷基(例如叔丁基或甲基)，
(b)当R’、R1’、R2’、R3’、R4’、R5’和/或R6’分别表示R、R1、R2、R3、R4、R5和/或R6的受保护形式时，将R、R1、R2、R3、R4、R5和/或R6的受保护形式脱保护以获得式(I)的化合物，以及
(c)任选地使前面步骤(a)或(b)中获得的化合物成盐或溶剂化，以获得式(I)化合物的盐或溶剂化物。
本发明还涉及一种美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物，其包含至少一种如上所定义的式(I)的化合物和至少一种生理学上可接受的赋形剂。
本发明还涉及一种敷料，其包括用如上所定义的根据本发明的药物组合物浸渍的垫状物、敷布或海绵。
本发明还涉及一种培养、储存和/或保藏用培养基，其包含至少一种如上所定义的式(I)的化合物。
本发明还涉及如上所定义的式(I)的化合物或者如上所定义的根据本发明的美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物的用途，更特别是美容用途，用于治疗和/或预防皮肤老化、皮肤保护或皮肤再生；或用于使皮肤饱满和/或使皮肤丰盈和/或使皮肤紧致和/或填充皱纹和/或使皮肤或毛发保湿和/或使皮肤或毛发的脂质恢复和/或刺激毛发生长。
本发明还涉及如上所定义的式(I)的化合物或者根据本发明的美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物，其用于治疗和/或预防皮肤老化、皮肤保护或皮肤再生的用途。
本发明还涉及如上所定义的式(I)的化合物或者根据本发明的美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物，其用于治疗干燥皮肤和/或特应性皮炎和/或特应性湿疹和/或银屑病的用途；用于治疗和/或预防纤维化疾病，特别是过度瘢痕(例如瘢痕疙瘩或增生性瘢痕)的用途，或用于愈合的用途；或用于治疗炎症，特别是慢性低度炎症，尤其是在各种老化组织中发生的称为“炎性衰老”的慢性低度炎症的用途。
本发明还涉及如上所定义的式(I)的化合物用于生物材料或微生物的保藏和/或保护和/或再生的用途。
本发明还涉及如上所定义的式(I)的化合物作为佐剂在培养、储存和/或保藏用培养基中的用途。
定义
出于本发明的目的，术语“生理学上可接受的”旨在意指可用于美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物的制备，并且对于美容或药物(例如皮肤病)用途，即在动物中，尤其是在诸如人的哺乳动物中通常安全且无毒。
在本发明的框架内，“局部”施用意指在皮肤或粘膜(例如结膜)上施用。
在本发明的框架内，“肠胃外”施用意指通过注射施用，例如皮内或皮下注射。
在本发明的框架内，术语“生理学上可接受的盐和/或溶剂化物”旨在意指化合物的盐和/或溶剂化物，其是如上所定义的生理学上可接受的，并且具有相应的化合物的美容活性或药理学活性。
在本发明的上下文中，“盐”更特别是“生理学上可接受的盐”。盐或生理学上可接受的盐可以是：
(1)由诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等的无机酸形成的酸加成盐；或由诸如乙酸、苯磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、琥珀酸、二苯甲酰-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸和三氟乙酸等的有机酸形成的酸加成盐，或者
(2)当化合物中存在的酸质子被金属离子取代时形成的盐，所述金属离子例如为碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或所述酸质子与有机碱或无机碱配位时形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨基丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
在本发明的上下文中，“溶剂化物”更特别是“生理学上可接受的溶剂化物”。本发明的环状糖氨基酸衍生物的溶剂化物或本发明的环状糖氨基酸衍生物的生理学上可接受的溶剂化物包括常规溶剂化物，例如在制备本发明化合物的最后步骤期间由于溶剂的存在而形成的那些溶剂化物。例如，可以提及由于存在水(这些溶剂化物也称为水合物)或乙醇而形成的溶剂化物。
出于本发明的目的，“互变异构体”旨在表示化合物(I)的糖可呈现的各种互变异构体形式，即吡喃糖(6元环)、呋喃糖(5元环)或直链(打开形式)形式。然而，出于实际原因，化合物(I)的糖在本说明书中由其吡喃糖形式表示。
然而，只有当基团R4表示OH基团时，本发明的化合物才能呈现各种互变异构体形式，为了使得本发明的化合物可以是呋喃糖形式，R1也需要表示OH基团。
因此，例如，在半乳糖系列中，本发明的化合物可能以如下各种形式出现，A表示基团
当R4＝R1＝OH时，基团可以因此呈现以下互变异构体形式：
-吡喃糖形式：
-呋喃糖形式：以及
-直链形式：
以相同的方式，当R4＝R1＝OH时，基团可以因此呈现以下互变异构体形式：
-吡喃糖形式：
-呋喃糖形式：以及
-直链形式：
异头碳可以在闭合的吡喃糖和呋喃糖形式中以两种不同的构型出现。
本发明的化合物可以呈现不同的互变异构体形式，这些互变异构体形式可以平衡地存在于溶液中，任选地具有相对于其他互变异构体形式而言的主要互变异构体形式，或者本发明的化合物可以仅呈现一种互变异构体形式，例如仅吡喃糖形式。这将尤其取决于介质的性质、温度、化合物的浓度等。
在糖仅呈现一种互变异构体形式的最后一种情况下，当R4＝OH被转化，尤其是通过OH基团的取代或者氢原子或卤素原子的转换时，可以限制糖的该互变异构体形式的构型。
在本发明的含义内，“立体异构体”旨在表示非对映异构体或对映异构体。因此这些立体异构体是光学异构体。因此，将不是彼此镜像的立体异构体命名为“非对映异构体”，将不是可重叠镜像的立体异构体命名为“对映异构体”。
特别尤其地，本发明的化合物的糖部分和氨基酸部分可以属于D系列或L系列。
与四个不相同的取代基连接的碳原子被称为“手性中心”。
两种对映异构体的等摩尔混合物被称为外消旋混合物。
如在本发明中所使用的术语“卤素”是指氟、溴、氯或碘原子。有利地，其为氟原子。
如在本发明中所使用的术语“(C1-C6)-烷基”是指包含1至6个碳原子的饱和的直链或支链烃链，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基。
如在本发明中所使用的术语“(C2-C6)-烯基”是指包含至少一个双键并包含2至6个碳原子的直链或支链烃链，例如乙烯基(乙烯基)(ethenyl(vinyl))或丙烯基(propenyl)(例如烯丙基(allyl))。
如在本发明中所使用的术语“(C2-C6)-炔基”是指包含至少一个三键并包含2至6个碳原子的直链或支链烃链，例如乙炔基或丙炔基。
如在本发明中所使用的术语“(C1-C6)烷氧基”是指经由氧原子结合至分子的如上所定义的(C1-C6)烷基，其包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。
如在本发明中所使用的术语“(C3-C7)-环烷基”是指包含3至7个碳原子，有利地5至7个碳原子的饱和烃环，特别是环己基、环戊基或环庚基。
如在本发明中所使用的术语“杂环烷基”是指5至7元饱和烃环，其中一个或多个碳原子，有利地一个或两个碳原子各自被诸如硫、氮或氧原子的杂原子替代。其尤其可以为四氢呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基或1,3-二氧戊环基。
如在本发明中所使用的术语“芳基”是指芳族烃基，其包含优选6至10个碳原子并且包含一个或多个稠环，例如苯基或萘基。有利地，其将为苯基。
如在本发明中所使用的术语“杂芳基”是指包含一个或多个稠环的芳族基，优选5至10元芳族基，其中环的原子包括一个或多个，有利地1至4个，更有利地1或2个诸如氮、氧或硫原子的杂原子，其余原子为碳原子。杂芳基可以尤其为噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、四唑基或吲哚基。
如在本发明中所使用的术语“芳基-(C1-C6)-烷基”是指通过如上所定义的(C1-C6)-烷基结合至分子的如上所定义的任何芳基。特别地，其可以为苄基。
如在本发明中所使用的术语“杂芳基-(C1-C6)-烷基”是指通过如上所定义的(C1-C6)-烷基结合至分子的如上所定义的杂芳基。
如在本发明中所使用的术语“(C1-C6)-烷基-芳基”是指通过如上所定义的芳基结合至分子的如上所定义的(C1-C6)-烷基。特别地，其可以为甲基苯基。
如在本发明中所使用的术语“(C1-C6)-烷基-杂芳基”是指通过如上所定义的杂芳基结合至分子的如上所定义的(C1-C6)-烷基。
如在本发明中所使用的术语“三烷基甲硅烷基”是指-SiAlk1Alk2Alk3基团，其中Alk1、Alk2和Alk3是相同或不同的，并且表示如上所定义的(C1-C6)-烷基。例如，其可以为三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基。
如在本发明中所使用的术语“保护基”是指这样的化学基，其在多官能团化合物中选择性阻断反应位点，以允许在另一个未受保护的反应位点选择性进行化学反应。
如在本发明中所使用的术语“N-保护基”是指旨在合成程序期间保护胺官能团对抗不期望的反应的那些基团。在Greene的“Protective Groups In Organic Synthesis”(John Wiley&Sons,New York(1981))中公开了常用的N-保护基。被N-保护基保护的胺官能团可以为氨基甲酸酯、酰胺、磺酰胺、N-烷基衍生物、氨基缩醛衍生物、N-苄基衍生物、亚胺衍生物、烯胺衍生物或N-杂原子衍生物。特别地，N-保护基可以为甲酰基；芳基，例如苯基，其任选地被一个或数个甲氧基取代，例如对甲氧基苯基(PMP)；芳基-(C1-C6)烷基，例如苄基，芳基部分任选地被一个或数个甲氧基取代，例如苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)或3,4-二甲氧基苄基(DMPM)；-CO-RGP1，例如乙酰基(Ac)、新戊酰基(Piv或Pv)、苯甲酰基(Bz)或对甲氧基苄基羰基(Moz)；-CO2-RGP1，例如叔丁氧羰基(Boc)、三氯乙氧基羰基(TROC)、烯丙氧基羰基(Alloc)、苄氧羰基(Cbz或Z)或9-芴甲氧基羰基(Fmoc)；-SO2-RGP1，例如苯磺酰基、甲苯磺酰基(Ts或Tos)或2-硝基苯磺酰基(也被称为硝基苯磺酰基-Nos或Ns)；等等，
其中RGP1表示任选地被一个或数个卤素原子(例如F或Cl)取代的(C1-C6)烷基；(C2-C6)烯基，例如烯丙基；芳基，例如苯基，其任选地被一个或数个选自OMe(甲氧基)和NO2(硝基)的基团取代；芳基-(C1-C6)烷基，例如苄基，芳基部分任选地被一个或数个甲氧基取代；或9-芴甲基。
N-保护基可以特别地为-CO2-RGP1，例如Cbz、Boc或Fmoc，尤其是Cbz或Boc。
如在本发明中所使用的术语“O-保护基”是指在合成程序期间保护羟基对抗不期望的反应的取代基，例如在Greene的“Protective Groups In Organic synthesis”(JohnWiley&Sons,New York(1981))中公开的那些O-保护基。被O-保护基保护的羟基可以例如为醚、酯、碳酸酯、缩醛等。特别地，O-保护基可以为任选地被一个或数个(尤其是1至3个)卤素原子(例如氯原子)取代的(C1-C6)烷基，例如甲基、乙基、叔丁基或2,2,2-三氯乙基；芳基-(C1-C6)烷基，例如苄基，芳基部分任选地被一个或数个甲氧基取代，例如苄基(Bn)或对甲氧基苄基(PMB)；式–CAr1Ar2Ar3的三苯甲游基，例如三苯甲基(也被称为三苯甲游基-Tr)、(4-甲氧基苯基)二苯基甲基(也被称为甲氧基三苯甲游基-NMT)或双-(4-甲氧基苯基)苯基甲基(也被称为二甲氧基三苯甲游基-DMT)；式-CH2ORGP2或-CH2SRGP2(特别是-CH2ORGP2)的取代甲基，例如甲氧基甲基(MOM)、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基或甲硫基甲基；式-CH2CH2ORGP2或–CH2CH2SRGP2(特别是–CH2CH2ORGP2)的取代乙基，例如乙氧基乙基(EE)；式-SiRGP3RGP4RGP5的甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS或TBDMS)和叔丁基二苯基甲硅烷(TBDPS)；式-CO-RGP6的羰基化基团，例如乙酰基(Ac)、新戊酰基(Piv或Pv)或苯甲酰基(Bz)，或者式–CO2-RGP7的羰基化基团，例如烯丙氧基羰基(Alloc)或9-芴甲氧基羰基(Fmoc)；或者四氢吡喃基(THP)或四氢呋喃基
其中Ar1、Ar2和Ar3彼此独立地表示芳基，例如苯基，其任选地被一个或数个甲氧基取代；RGP2表示任选地被芳基(例如苯基)、(C1-C6)烷氧基(例如甲氧基)或三烷基甲硅烷基(例如SiMe3)取代的(C1-C6)烷基(例如甲基或乙基)；RGP3、RGP4和RGP5彼此独立地表示(C1-C6)烷基或芳基(例如苯基)；RGP6和RGP7彼此独立地表示(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基或9-芴甲基。
O-保护基可以特别地为(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基，优选芳基-(C1-C6)烷基(例如苄基)。
如在本发明中所使用的术语“糖”是指D或L形式的赤藓糖、苏糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖、赤藓酮糖、核酮糖、木酮糖、阿洛酮糖、果糖、山梨糖或塔格糖。
如在本发明中所使用的术语“糖基”是指通过存在于异头中心的氧原子结合至分子的如上所定义的糖。
如在本发明中所使用的术语“多糖”是指包含至少2个，优选2至10个如上所定义的糖的链，这些糖通过在糖的异头位的OH官能团与另一个糖的非异头位的OH官能团之间形成氧桥而结合在一起。
如在本发明中所使用的术语“多糖基”是指通过存在于末端糖的异头中心的氧原子结合至分子的如上所定义的多糖。
如在本发明中所使用的术语“离去基”是指这样的化学基，其在亲核取代反应期间可以容易地被亲核试剂替代，所述亲核试剂尤其为伯胺。这样的离去基可以特别地为卤素原子、磺酸酯、N-琥珀酰亚胺基氧基、4-硝基-苯氧基、五氟苯氧基或N-苯并三唑氧基。磺酸酯特别地为–OSO2-RLG基团，其中RLG表示(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基-芳基，所述基团任选地被一个或数个卤素原子(例如氟原子)取代。磺酸酯可以尤其为甲磺酸酯(CH3-S(O2)O-)、三氟甲磺酸酯(CF3-S(O)2O-)或对甲苯磺酸酯(p-Me-C6H4-S(O)2O-)。
如在本发明中所使用的术语“保藏”生物材料或微生物是指维持生物材料或微生物的已经存在的状态(尤其是结构和功能)的事实，或者防止或限制该状态的恶化的事实。
如在本发明中所使用的术语“保护”生物材料或微生物是指保护生物材料或微生物对抗内部或外部侵袭的事实，所述内部或外部侵袭例如为应激(例如氧化应激(例如UV))、温度的变化、pH的变化、化学或细菌污染、饥饿条件等。
如在本发明中所使用的术语“再生”生物材料或微生物是指使生物材料或微生物的状态(尤其是结构和功能)恢复至内部或外部侵袭以前存在的状态的事实，所述内部或外部侵袭例如为应激(例如氧化应激(例如UV))、温度的变化、pH的变化、化学或细菌污染、饥饿条件等。其涉及更特别是生物材料，例如细胞。
如在本发明中所使用的术语“保护”皮肤是指维持皮肤和皮肤细胞的已经存在的状态(尤其是结构和功能)的事实，或者通过保护它们对抗内部或外部侵袭来防止或限制该状态的恶化的事实，所述内部或外部侵袭例如为应激(例如氧化应激(例如UV))、温度的变化、pH的变化、化学或细菌污染、营养缺乏状态等。
如在本发明中所使用的术语“再生”皮肤是指使皮肤和细胞的状态(尤其是结构和功能)恢复至内部或外部侵袭以前存在的状态的事实，所述内部或外部侵袭例如为应激(例如氧化应激(例如UV))、温度的变化、pH的变化、化学或细菌污染、营养缺乏状态等。
如在本发明中所使用的术语“治疗和/或预防皮肤老化”意指预防、避免或延迟皮肤老化的迹象的出现和/或减少或抑制皮肤老化的迹象。皮肤老化的迹象可以例如为皱纹、细纹、皮肤萎缩、丧失弹性、干燥等。
如在本发明中所使用的术语“使皮肤饱满(plumping)”、“使皮肤丰盈(volumizing)”和“使皮肤紧致(densifying)”是指尤其是通过增加脂肪体积来重塑皮肤和增加皮肤体积的事实。
如在本发明中所使用的术语“填充皱纹”是指尤其是通过增加脂肪体积来恢复皮肤的体积、丰满度和光滑度以减少或消除皱纹(包括表情纹)的事实。
如在本发明中所使用的术语“使皮肤或毛发保湿”是指尤其是通过增加脂质(例如胆固醇)的合成来增加皮肤或毛发的水分含量、保持皮肤细嫩、柔软和光滑以及保持毛发柔滑、柔软和光泽的事实。
如在本发明中所使用的术语“使皮肤或毛发的脂质恢复(relipiding)”是指增加皮肤或毛发的脂质含量以恢复皮肤或毛发的水脂膜(hydrolipidic film)，从而保持皮肤细嫩、柔软和光滑以及保持毛发柔滑、柔软和光泽。
在本发明中，“纤维化疾病”意指涉及过度纤维结缔组织形成的疾病。当这种过度纤维结缔组织形成是响应于损伤(例如手术干预、穿孔、疫苗接种、痤疮、割伤或烧伤)而发生时，纤维化疾病被称为“过度瘢痕”。其可以为瘢痕疙瘩或增生性瘢痕。它们由不美观的致密纤维组织组成，所述致密纤维组织延伸到瘢痕疙瘩的初始损伤部位之外或者保留在增生性瘢痕的初始损伤边界内。
在本发明中，“治疗”疾病意指使疾病的一种或数种(尤其是所有)症状消失或减轻。
在本发明中，“预防”疾病意指预防或减少疾病的一种或数种(尤其是所有)症状的出现的事实。
具体实施方式
环状糖氨基酸衍生物
根据本发明的环状糖氨基酸衍生物为如上所定义的式(I)的化合物。
根据本发明的式(I)的化合物可以例如为下式(Ia)或(Ib)的化合物：
或者其盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或任何比例的立体异构体的混合物，特别是对映异构体的混合物，尤其是外消旋混合物，
其中n、R、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上文或下文所定义。
根据本发明的式(I)的化合物可以例如为下式(Ic)或(Id)的化合物：
或者其盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或任何比例的立体异构体的混合物，特别是对映异构体的混合物，尤其是外消旋混合物，
其中n、R、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上文或下文所定义。
R可以表示CH2OSiRa1Rb1Rc1、CH2OR8、CH2OC(O)R9、CH2OCO2R10、CH2OC(O)NR11R12、CH2OP(O)(OR13)2或CH2OSO3R14基团，有利地表示CH2OSiRa1Rb1Rc1、CH2OR8或CH2OC(O)R9基团，更有利地表示CH2OR8或CH2OC(O)R9基团，甚至更有利地表示CH2OR8基团。
R可以特别地表示CH2OR8基团，其中R8表示氢原子、O-保护基或者(C1-C6)-烷基、芳基或芳基-(C1-C6)-烷基；或者表示CH2OC(O)R9基团，其中R9表示(C1-C6)-烷基、芳基或芳基-(C1-C6)-烷基。
R可以更特别地表示CH2OR8基团，其中R8表示氢原子或O-保护基。例如，R可以表示CH2OH或CH2OBn基团。
R1和R2可以彼此独立地表示OSiRa2Rb2Rc2、OR15、OC(O)R16、OCO2R17或OC(O)NR18R19基团，有利地表示OSiRa2Rb2Rc2、OR15或OC(O)R16基团，更有利地表示OR15或OC(O)R16基团，甚至更有利地表示OR15基团。
R1和R2特别地可以彼此独立地表示OR15基团，其中R15表示氢原子、O-保护基或者(C1-C6)-烷基、芳基或芳基-(C1-C6)-烷基；或者表示OC(O)R16基团，其中R16表示(C1-C6)-烷基、芳基或芳基-(C1-C6)-烷基。
R1和R2更特别地可以彼此独立地表示OR15基团，其中R15表示氢原子或O-保护基。例如，R1和R2可以表示OH或OBn基团。
优选地，R1和R2是相同的，并且尤其表示OH或OBn基团。
特别地，R表示CH2OR8基团，R1和R2彼此独立地表示OR15基团，R8和R15有利地表示氢原子或O-保护基(例如Bn)。R8和两个R15基团可以是相同的，例如为H或O-保护基(例如Bn)。
根据另一个特定的实施方案，R＝CH2OH并且R1＝R2＝OH或者R＝CH2OBn并且R1＝R2＝OBn。
根据第一实施方案，R3表示OSiRa3Rb3Rc3、OR22、OC(O)R23、OCO2R24、OCONR25R26、NR29R30、NR31C(O)R32、NR33C(O)OR34、N(C(O)R35)C(O)R36、N(C(O)R37)C(O)OR38或N(C(O)OR39)C(O)OR40基团，有利地表示OSiRa3Rb3Rc3、OR22、OC(O)R23、NR29R30、NR31C(O)R32或NR33C(O)OR34基团，更有利地表示OR22、OC(O)R23或NR31C(O)R32基团，甚至更有利地表示OR22或NR31C(O)R32基团。
R3可以特别地表示OR22基团，其中R22表示氢原子、O-保护基或者(C1-C6)-烷基、芳基或芳基-(C1-C6)-烷基；表示OC(O)R23基团，其中R23表示(C1-C6)-烷基、芳基或芳基-(C1-C6)-烷基；或者表示NR31C(O)R32基团，其中R31表示氢原子或者(C1-C6)-烷基、芳基或芳基-(C1-C6)-烷基，并且R32表示(C1-C6)-烷基、芳基或芳基-(C1-C6)烷基。
R3可以更特别地表示OR22基团，其中R22表示氢原子或O-保护基(例如Bn)；或者表示NR31C(O)R32基团，其中R31表示氢原子并且R32表示(C1-C6)烷基。例如，R3可以表示OH、OBn、OMOM或NHAc基团，特别地表示OH或OBn。
根据第二实施方案，R3可以表示OSiRa3Rb3Rc3、OR22、OC(O)R23、OCO2R24或OCONR25R26基团，有利地表示OSiRa3Rb3Rc3、OR22或OC(O)R23基团，更有利地表示OR22或OC(O)R23基团，甚至更有利地表示OR22基团。
R3可以特别地可表示OR22基团，其中R22表示氢原子、O-保护基或者(C1-C6)-烷基、芳基或芳基-(C1-C6)-烷基；或者表示OC(O)R23基团，其中R23表示(C1-C6)-烷基、芳基或芳基-(C1-C6)-烷基。
R3可以更特别地表示OR22基团，其中R22表示氢原子或O-保护基(例如Bn)。例如，R3可以表示OH或OBn基团。
根据特定的实施方案，R1、R2和R3是相同的。
根据另一个特定的实施方案，R表示CH2OR8基团；R1和R2彼此独立地表示OR15基团；R3表示OR22基团，R8、R15和R22有利地表示氢原子或O-保护基(例如Bn)。R8和两个R15基团可以是相同的，例如为H或O-保护基(例如Bn)。R8、两个R15和R22基团也可以是相同的，例如为H或O-保护基(例如Bn)。
根据另一个特定的实施方案，R＝CH2OH，R1＝R2＝OH或者R1＝R2＝R3＝OH。
R4可以有利地表示氢原子或卤素原子或OR41基团；特别地表示氢原子或OR41基团；更特别地表示OR41基团。
还甚至更有利地，R4可以表示氢原子或卤素原子或OH、O-保护基、-O-(C1-C6)-烷基、-O-芳基和-O-(C1-C6)-烷基-芳基；特别地表示氢原子或OH、O-保护基、-O-(C1-C6)-烷基、-O-芳基和-O-(C1-C6)-烷基-芳基；更特别地表示OH、O-保护基、-O-(C1-C6)-烷基、-O-芳基和-O-(C1-C6)-烷基-芳基。
R4还可以表示氢原子或卤素原子或OH、-O-(C1-C6)-烷基、-O-芳基和-O-(C1-C6)-烷基-芳基；特别地表示氢原子或OH、-O-(C1-C6)-烷基、-O-芳基和-O-(C1-C6)-烷基-芳基；更特别地表示OH、-O-(C1-C6)-烷基、-O-芳基和-O-(C1-C6)-烷基-芳基。
特别地，R4可以表示氢原子或卤素(例如Br、Cl、F)原子或OH或O-保护基(例如OMe或OBn)；有利地表示氢原子或OH或O-保护基(例如OMe或OBn)；例如表示H或OH。
R4可以特别地为OH或O-保护基，例如OH、OMe或OBn；优选为OH基团。
R5和R6是相同或不同的，并且可以有利地表示氢原子或N-保护基，所述N-保护基为-CO2-RGP1基团，其中RGP1如上所定义，例如Cbz、Boc或Fmoc，尤其是Cbz或Boc。优选地，R5和R6中的至少一个为氢原子。最优选地，R5和R6均表示氢原子。
根据特定的实施方案，R＝CH2OH或CH2OBn，并且R1＝R2＝R3＝OH或OBn。
根据另一个特定的实施方案，R＝CH2OH并且R1＝R2＝R3＝OH。
根据又一个特定的实施方案，R＝CH2OH，R1＝R2＝R3＝OH，并且R4＝H或OH，特别地为OH。
根据特定的实施方案，本发明的化合物为式(I)的化合物：
或者其盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或任何比例的立体异构体的混合物，特别是对映异构体的混合物，尤其是外消旋混合物，
其中：
-n表示1或2，优选2，
-R表示CH2OR8，
-R1和R2彼此独立地表示OR15，
-R3表示OR22，
-R4表示H或OR41，特别地表示OR41，
或者R和R1与携带它们的碳原子一起形成具有下式的环状缩醛：
和/或(R1和R2)、(R2和R3)和/或(R3和R4)与携带它们的碳原子一起形成具有下式的环状缩醛：
-R8、R15和R22彼此独立地表示氢原子或O-保护基(例如(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基)，
-R41表示氢原子、O-保护基(例如(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基)或者(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基或(C1-C6)-烷基-芳基，该基团可以是未取代的或者被选自卤素原子和(C1-C6)烷氧基中的一个或多个基团取代，以及
-Rd和Re彼此独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基。
在该实施方案中，R5和R6是相同或不同的，并且可以有利地表示氢原子或N-保护基，所述N-保护基为-CO2-RGP1基团，其中RGP1如上所定义，例如Cbz、Boc或Fmoc，尤其是Cbz或Boc。优选地，R5和R6中的至少一个为氢原子。最优选地，R5和R6均表示氢原子。
式(I)的化合物可以选自以下化合物：
以及它们的盐和溶剂化物(尤其是酸加成盐，特别是与盐酸或乙酸形成的酸加成盐，更特别是与盐酸形成的酸加成盐)。
式(I)的化合物也可以选自以下化合物：
以及它们的盐和溶剂化物(尤其是酸加成盐，特别是与盐酸或乙酸形成的酸加成盐，更特别是与盐酸形成的酸加成盐)。
特别地，式(I)的化合物可以是如下文实施例中所述的化合物4、化合物5、化合物6、化合物15、化合物19、化合物22、化合物23、化合物24、化合物27、化合物28、化合物29、化合物32、化合物33或化合物34。
优选地，式(I)的化合物为化合物6或其盐和/或溶剂合物，例如酸加成盐，特别是与盐酸或乙酸形成的酸加成盐，例如与盐酸形成的酸加成盐。最优选地，其为化合物6。
制备的方法
本发明还涉及用于制备如上所定义的式(I)的化合物的方法，其包括步骤(a)至(c)。
步骤(a)：
可以在酸性介质中，尤其是在诸如乙酸的酸存在下，对式(II)的化合物进行环化步骤。
可以在诸如甲苯的溶剂中，尤其是在回流下进行反应。
在该反应的情况下，有利地，R5’≠H和/或R6’≠H,R’≠CH2OH，R1’≠OH，R2’≠OH，R3’≠OH，并且R4’≠OH。因此，为了制备具有这样的取代基的化合物，在将式(II)的化合物环化为式(I)的化合物之前，OH或NH2官能团应该优选地被如上所定义的保护基保护。
可以通过还原下式(III)的化合物的亚胺官能团来制备式(II)的化合物，
其中n、R’、R1’、R2’、R3’、R4’、R5’、R6’和R7如上所定义。
可以在诸如NaBH3CN或NaBH(OAc)3的硼氢化物存在下进行还原反应。
可以在诸如二氯乙烷的溶剂中进行该反应。
可以通过使下式(IV)的化合物与下式(V)的化合物或其盐(例如盐酸盐)反应来制备式(III)的化合物，
其中R’、R1’、R2’、R3’和R4’如上所定义，A1表示CHO或C(OA2)(OA3)，其中A2和A3彼此独立地表示H、(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基；尤其是其中A2＝H，并且A3表示(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基，尤其是(C1-C6)烷基，
其中n、R5’、R6’和R7如上所定义。
可以在Dean-Stark装置的存在下，在回流温度于甲苯中进行该反应。
也可以在诸如三乙胺或NaHCO3的碱和任选的诸如MgSO4的干燥剂存在下进行该反应。在这种情况下，可以使用二氯甲烷或二氯乙烷作为溶剂。碱也可以为PsNEt2(二乙氨基甲基-聚苯乙烯)以促进纯化。在这种情况下，溶剂可以为二氯乙烷。
式(IV)的化合物与式(V)的化合物之间的反应和化合物(III)的还原可以为一锅法。
在这些反应的情况下，有利地，R5’≠H和/或R6’≠H,R’≠CH2OH，R1’≠OH，R2’≠OH，R3’≠OH，并且R4’≠OH。因此，为了制备具有这样的取代基的化合物，在使式(IV)的化合物与式(V)的化合物之间进行反应之前，OH或NH2官能团应该优选地被如上所定义的保护基保护。当然，为了能够与A1反应，CH2-(CH2)n-NH2部分的NH2基团保持未受保护(它可以为盐的形式)。
可以如在WO2015/140178中公开的那样制备式(IV)的化合物。可以根据下文实施例中公开的方法制备式(V)的化合物。
也可以通过使下式(VI)的化合物与如上所定义的式(V)的化合物或其盐反应来制备式(II)的化合物，
其中R’、R1’、R2’、R3’和R4’如上所定义，并且LG表示离去基，尤其是诸如三氟甲磺酸酯的磺酸酯。
有利地在诸如K2CO3的碱存在下进行取代反应。可以在诸如DMF的溶剂中进行该反应。
在该反应的情况下，有利地，R5’≠H和/或R6’≠H,R’≠CH2OH，R1’≠OH，R2’≠OH，R3’≠OH，并且R4’≠OH。因此，为了制备具有这样的取代基的化合物，在使式(VI)的化合物与式(V)的化合物之间进行反应之前，OH或NH2官能团应该优选地被如上所定义的保护基保护。
可以如在WO2015/140178中公开的那样制备式(VI)的化合物。
也可以通过使下式(VII)的化合物与下式(VIII)的化合物反应来制备式(II)的化合物，
其中R’、R1’、R2’、R3’和R4’如上所定义，
其中n、R5’、R6’和R7如上所定义。
可以在诸如NaBH3CN或NaBH(OAc)3的硼氢化物存在下进行还原反应。
可以在诸如二氯乙烷的溶剂中进行该反应。
在该反应的情况下，有利地，R5’≠H和/或R6’≠H,R’≠CH2OH，R1’≠OH，R2’≠OH，R3’≠OH，并且R4’≠OH。因此，为了制备具有这样的取代基的化合物，在使式(VII)的化合物与式(VIII)的化合物之间进行反应之前，OH或NH2官能团应该优选地被如上所定义的保护基保护。
可以根据下文实施例中公开的方法制备式(VII)的化合物。式(VIII)的化合物是可商购获得的或者是易于由本领域技术人员制备的(如Journal of OrganicChemistry1998,63,3741-3744中所述)。
步骤(b)：
受保护形式将包含受保护的基团，特别是由如前所定义的任何O-保护基(尤其是苄基)保护的OH基团，和/或由如前所定义的一个或两个N-保护基(尤其是Cbz或Boc基团)保护的NH2基团。
脱保护的条件是本领域技术人员熟知的(例如“Greene’s Protective GroupsInOrganic Synthesis”，第4版，2007，John Wiley&Sons，Hoboken，New Jersey)。例如，可以在H2和诸如Pd/C的催化剂存在下，对由苄基保护的OH基团或由Cbz基团保护的NH2基团进行脱保护。
可以在步骤(a)之后和/或期间进行脱保护步骤。
可以在步骤(c)之后、之前和/或期间进行脱保护步骤。
步骤(c)：
可以通过本领域技术人员熟知的方法，特别是通过步骤(a)或(b)中获得的式(I)的化合物与如前所定义的有机酸或无机酸、有机碱或无机碱或者溶剂的反应，进行成盐或溶剂化步骤。
溶剂可以尤其是在制备根据本发明的化合物的最后步骤中使用的溶剂，特别是在步骤(a)或(b)中使用的溶剂。
因此，可以在单一步骤中进行步骤(a)和/或(b)和(c)，不用分离中间化合物。
可以通过本领域技术人员熟知的方法，例如通过萃取、溶剂蒸发或者通过沉淀或结晶(随后过滤)，将通过根据本发明的方法获得的化合物从反应介质中分离。
如有必要，也可以通过本领域技术人员熟知的方法，例如通过重结晶、蒸馏、离子交换纯化(50Wx8)、硅胶柱色谱法或高效液相色谱法(HPLC)，将化合物纯化。
美容组合物或药物组合物
本发明还涉及一种美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物，其包含至少一种如上所定义的式(I)的化合物和至少一种生理学上可接受的赋形剂。
这样的组合物更特别地旨在用于局部(例如透皮)施用或肠胃外(例如皮下或皮内)施用，优选局部施用，特别是在皮肤(包括头皮)上的局部施用，或者注射，特别是皮下或皮内注射。
这样的组合物因此可以为溶液、分散体、乳液、油、软膏、洗发水、糊剂、乳膏、洗剂、乳剂、泡沫、凝胶、混悬液、喷雾、精华液、贴剂、棒状物或面膜。
本发明的组合物可以包含一种或数种添加剂作为赋形剂，例如混悬剂、润湿剂、抗氧化剂、润肤剂、其他保湿剂、增稠剂、螯合剂、缓冲剂、弹性调节剂(tonicityadjustingagent)、香料、防腐剂、颜料或着色剂、不透明剂或哑光剂。这样的添加剂对于本领域技术人员来说是常规的，并在下面举例说明。
混悬剂可以例如为藻酸盐、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、黏胶(例如阿拉伯胶、黄芪胶或黄原胶)、明胶、角叉菜胶、聚乙烯吡咯烷酮。
润湿剂可以为甘油、丙二醇或非离子表面活性剂(例如卵磷脂、聚山梨醇酯或泊洛沙姆)。
抗氧化剂可以用于保护组合物的成分免受包含在组合物中或与组合物接触的氧化剂的影响。抗氧化剂的示例包括抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、柠檬酸、乙酰半胱氨酸、亚硫酸盐(亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐)、甲醛次硫酸钠、单硫代甘油、硫脲、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯钾、没食子酸辛酯、没食子酸十二烷基酯、苯基-α-萘胺和生育酚(如α-生育酚)。
润肤剂是使皮肤柔软和光滑的试剂。润肤剂的示例包括油和蜡，例如硅氧烷(例如聚二甲基硅氧烷和其衍生物)、微晶蜡、聚乙烯、甘油三酯(例如蓖麻油、可可脂、红花油、玉米油、橄榄油、鱼肝油、杏仁油、棕榈油、角鲨烯和大豆油的甘油三酯)、乙酰化甘油单酯、乙氧基化甘油酯、脂肪酸、脂肪酸烷基酯、脂肪酸烯基酯、脂肪醇、脂肪醇醚、醚酯、羊毛脂和羊毛脂衍生物、多元醇酯、蜡酯(例如蜂蜡)、植物蜡、磷脂、固醇、棕榈酸异丙酯或硬脂酸甘油酯。
保湿剂增加皮肤的水分含量并保持皮肤柔软和光滑。保湿剂可以例如为脲、氨基酸、乳酸及其盐(例如乳酸钠)、丙三醇(也称为甘油)、丙二醇、丁二醇、PEG(聚乙二醇-例如PEG-4至PEG-32)、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、聚葡萄糖、胶原蛋白、弹性蛋白、透明质酸及其盐(例如钠盐或钾盐)、果胶、明胶、壳聚糖、芦荟、蜂蜜等。
增稠剂用于增加组合物的粘度和稠度。增稠剂的示例包括脂质增稠剂，例如鲸蜡醇、硬脂醇、肉豆蔻醇、巴西棕榈蜡或硬脂酸；天然衍生的增稠剂，例如纤维素衍生物(如羟乙基纤维素)、瓜尔胶、刺槐豆胶、黄原胶或明胶；矿物增稠剂，例如二氧化硅、膨润土或硅酸铝镁；合成增稠剂，如卡波姆；离子增稠剂，例如NaCl。
螯合剂可以为乙二胺四乙酸(EDTA)盐。
缓冲剂可以为乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、三乙醇胺(TRIS)。
香料或香精的示例包括薄荷、玫瑰油、玫瑰水、芦荟、丁香油、薄荷醇、樟脑、桉树油和其他植物提取物。为了消除组合物中的某些气味，可以使用掩蔽剂。
防腐剂可以用于保护组合物免于降解。防腐剂的示例包括苯酚、甲酚、氯丁醇、苯氧乙醇、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苄醇及其混合物如liquipar油。然而，本发明的组合物可以不含防腐剂。
颜料或着色剂用于改变组合物的颜色，例如获得白色的组合物。
不透明剂(例如二氧化钛)用于清透或透明的组合物中以使其不透明。根据不透明剂的使用与否，本发明可以由此是透明的或不透明的。
哑光剂为使皮肤哑光的成分，其防止皮肤发亮。哑光剂可以例如为滑石、二氧化硅、米粉或其混合物，尤其为微粉化形式。
本领域技术人员将能够调整根据本发明的式(I)的化合物在美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物中的量，以获得期望的效果。
对于肠胃外施用，特别是皮下或皮内施用，根据本发明的美容组合物或药物组合物可以更特别为水性混悬液或溶液的形式，所述水性混悬液或溶液有利地为无菌的。这样的肠胃外(例如皮下)用组合物将有利地包含生理学上可接受的介质，通常基于等渗盐水溶液，即0.9％NaCl水溶液(生理盐水)。也可以使用与水混溶的非水性共溶剂，例如乙醇、甘油、丙二醇或n-乳酰胺。本发明的肠胃外用组合物还可以包含一种或多种添加剂，例如混悬剂、润湿剂、防腐剂、抗氧化剂、螯合剂、缓冲剂、弹性调节剂等。这样的添加剂对于本领域技术人员来说是常规的，并且在上文提及了示例。
对于局部施用，根据本发明的美容组合物或药物组合物可以是用于局部施用的常用形式，包括乳膏、洗剂、精华液、凝胶、泡沫、分散体、混悬液、乳液、喷雾剂、洗发水、面膜、乳剂等。可以将活性成分与常规药物载体混合以可施用的单位形式施用至动物，优选包括人的哺乳动物。这样的局部用组合物通常包含生理学上可接受的介质，尤其是基于水或溶剂，例如醇(例如乙醇)、醚或二醇。本发明的局部用组合物还可以包含一种或多种添加剂，例如抗氧化剂、润肤剂、其他保湿剂、增稠剂、香料、防腐剂、颜料或着色剂、或不透明剂。这样的添加剂对于本领域技术人员来说是常规的，并且在上文提及了示例。
美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物特别地旨在：
·用于治疗和/或预防皮肤老化、皮肤保护或皮肤再生；
·用于使皮肤饱满和/或使皮肤丰盈和/或使皮肤紧致和/或填充皱纹和/或使皮肤或毛发保湿和/或使皮肤或毛发的脂质恢复和/或刺激毛发生长；
·用于治疗干燥皮肤和/或特应性皮炎和/或特异性湿疹和/或银屑病；或者
·用于治疗和/或预防纤维化疾病(例如过度瘢痕，如瘢痕疙瘩或增生性瘢痕)或用于愈合；
·用于治疗炎症(例如慢性低度炎症，尤其是在各种老化组织中发生的称为“炎性衰老”的慢性低度炎症)。
美容应用或药物应用
根据第一方面，本发明涉及根据本发明的式(I)的化合物或者美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物，其用于治疗和/或预防皮肤老化、皮肤保护或皮肤再生的用途。
本发明还涉及根据本发明的式(I)的化合物或者美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物用于治疗和/或预防皮肤老化、皮肤保护或皮肤再生的用途，例如美容用途。
本发明还涉及用于治疗和/或预防皮肤老化、皮肤保护或皮肤再生的方法，例如美容方法，将根据本发明的式(I)的化合物或者美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物施用至皮肤。
本发明还涉及用于治疗和/或预防皮肤老化、皮肤保护或皮肤再生的方法，将有效量的根据本发明的式(I)的化合物或者美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物施用至有需要的人的皮肤。
事实上，已经证实了根据本发明的式(I)的化合物具有以下性质：增强皮肤细胞的生长(增殖)，特别是在应激条件下增强皮肤细胞的生长(增殖)；保护皮肤细胞免受不同应激，特别是氧化应激的影响；通过抑制诸如IL6的细胞因子释放来减少炎症；促进细胞外基质重塑；诱导透明质酸合成；以及促进脂肪生成。
在这样的用途或方法中，可以将根据本发明的式(I)的化合物或者美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物局部施用于皮肤上。
根据第二方面，本发明涉及根据本发明的式(I)的化合物或者美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物用于使皮肤饱满和/或使皮肤丰盈和/或使皮肤紧致和/或填充皱纹和/或使皮肤或毛发保湿和/或使皮肤或毛发的脂质恢复和/或刺激毛发生长的用途。
本发明还涉及用于使皮肤饱满和/或使皮肤丰盈和/或使皮肤紧致和/或填充皱纹和/或使皮肤或毛发保湿和/或使皮肤或毛发的脂质恢复和/或刺激毛发生长的方法，其包括将有效量的根据本发明的式(I)的化合物或者美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物施用，尤其是局部施用到皮肤(包括用于刺激毛发生长的头皮)上或者皮下或皮内施用。
本发明还涉及根据本发明的式(I)的化合物或者美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物，其用于使皮肤饱满和/或使皮肤丰盈和/或使皮肤紧致和/或填充皱纹和/或使皮肤或毛发保湿和/或使皮肤或毛发的脂质恢复和/或刺激毛发生长的用途。
本发明还涉及根据本发明的式(I)的化合物或者美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物在制备旨在用于使皮肤饱满和/或使皮肤丰盈和/或使皮肤紧致和/或填充皱纹和/或使皮肤或毛发保湿和/或使皮肤或毛发的脂质恢复和/或刺激毛发生长的美容组合物或皮肤病用组合物中的用途。
事实上，已经证实了根据本发明的式(I)的化合物具有增加脂肪组织体积的活性，尤其是通过使前脂肪细胞增殖，通过使诸如胆固醇的脂质合成，通过抑制诸如IL6的细胞因子释放来减少炎症，通过使透明质酸合成；具有使毛发生长的活性，特别是通过使脂质合成以及通过使成纤维细胞增殖。
在这样的用途或方法中，可以将根据本发明的式(I)的化合物或者美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物局部施用于皮肤(包括头皮)上，皮下或皮内施用，优选皮下或皮内施用。
根据第三方面，本发明涉及根据本发明的式(I)的化合物或者美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物，其用于治疗干燥皮肤和/或特应性皮炎和/或特应性湿疹和/或银屑病的用途。
本发明还涉及根据本发明的式(I)的化合物或者美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物用于治疗干燥皮肤和/或特应性皮炎和/或特应性湿疹和/或银屑病的用途。
本发明还涉及根据本发明的式(I)的化合物或者美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物在制备旨在用于治疗干燥皮肤和/或特应性皮炎和/或特应性湿疹和/或银屑病的美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物中的用途。
本发明还涉及用于治疗干燥皮肤和/或特应性皮炎和/或特应性湿疹和/或银屑病的方法，其包括将有效量的根据本发明的式(I)的化合物或者美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物施用至有需要的人。
事实上，如在文献(J.Invest.Dermatol.1991,96,523-526；ContactDermatitis2008,58,255-262；Skin Pharmacol.Physiol.2015,28,42-55)中所报道的，这样的病状与脂质合成的减少有关，其导致皮肤屏障受损。已经证实了根据本发明的式(I)的化合物可用于脂质合成，因此这样的化合物可以用于通过刺激脂质合成，尤其是角质形成细胞的脂质合成来治疗这些病症。
在治疗干燥皮肤和/或特应性皮炎和/或特应性湿疹和/或银屑病的情况下，根据本发明的式(I)的化合物或者美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物的施用有利地是局部的或肠胃外的(例如皮下的或皮内的)，优选局部的。
根据第四方面，本发明还涉及根据本发明的式(I)的化合物或者美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物，其用于治疗和/或预防纤维化疾病(特别是过度瘢痕，例如瘢痕疙瘩或增生性瘢痕)的用途或用于愈合的用途。
本发明还涉及根据本发明的式(I)的化合物或者美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物在制备旨在用于治疗和/或预防纤维化疾病(特别是过度瘢痕，例如瘢痕疙瘩或增生性瘢痕)或用于愈合的美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物中的用途。
本发明还涉及根据本发明的式(I)的化合物或者美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物在治疗和/或预防纤维化疾病(特别是过度瘢痕，例如瘢痕疙瘩或增生性瘢痕)或用于愈合的用途。
本发明还涉及治疗和/或预防纤维化疾病(特别是过度瘢痕，例如瘢痕疙瘩或增生性瘢痕)或用于愈合的方法，其包括将有效量的根据本发明的式(I)的化合物或者美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物施用至有需要的人。
事实上，已经证实了根据本发明的式(I)的化合物在调节参与愈合和治疗/预防纤维化疾病(例如瘢痕疙瘩)的机制的数个基因(例如，参与使细胞外基质组织化或抑制纤维化发生的基因)中起到作用。
可以将根据本发明的式(I)的化合物或者美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物与激光或外科手术治疗联合使用，更特别是在激光或外科手术治疗之后使用。事实上，可以首先用激光或外科手术治疗患有纤维化疾病(特别是过度瘢痕，例如瘢痕疙瘩或增生性瘢痕)的患者以消除过度纤维结缔组织，然后可以在伤口愈合期间将根据本发明的式(I)的化合物或者美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物局部施用于伤口上，以预防过度纤维结缔组织的再次出现。
在治疗和/或预防纤维化疾病或愈合的情况下，根据本发明的式(I)的化合物或者美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物的施用有利地是局部的或肠胃外的(例如皮下或皮内)，优选局部的。
根据第五方面，本发明还涉及根据本发明的式(I)的化合物或者美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物，其用于治疗炎症，特别是慢性低度炎症，尤其是在各种老化组织中发生的称为“炎性衰老”的慢性低度炎症的用途。
本发明还涉及根据本发明的式(I)的化合物或者美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物在制备旨在用于治疗炎症，特别是慢性低度炎症，尤其是在各种老化组织中发生的称为“炎性衰老”的慢性低度炎症的美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物中的用途。
本发明还涉及根据本发明的式(I)的化合物或者美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物在治疗炎症，特别是慢性低度炎症，尤其是在各种老化组织中发生的称为“炎性衰老”的慢性低度炎症中的用途。
本发明还涉及治疗炎症，特别是慢性低度炎症，尤其是在各种老化组织中发生的称为“炎性衰老”的慢性低度炎症的方法，其包括将有效量的根据本发明的式(I)的化合物或者美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物施用至有需要的人。
事实上，已经证实了根据本发明的式(I)的化合物在调节参与炎症机制的数个基因(例如，参与炎症反应和抑制慢性炎症性疾病的基因)中以及在通过抑制组织(例如脂肪细胞)的IL6释放来减少炎症中起到作用。
因此，根据本发明的化合物也可用于治疗肥胖症或者用于在患有肥胖症的患者中减少体重或更特别是减少脂肪，并且可用于预防代谢综合征(例如2型糖尿病)的发作。
因此，本发明还涉及根据本发明的式(I)的化合物或者美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物，其用于治疗肥胖症的用途，或者在患有肥胖症的患者中在减少体重或更特别是减少脂肪的方法中的用途，或者在预防代谢综合征(例如2型糖尿病)的发作中的用途。
本发明还涉及根据本发明的式(I)的化合物或者美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物在制备旨在用于治疗肥胖症或者在患有肥胖症的患者中用于减少体重或更特别是减少脂肪或者用于预防代谢综合征(例如2型糖尿病)的发作的美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物中的用途。
本发明还涉及根据本发明的式(I)的化合物或者美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物在治疗肥胖症中或者在患有肥胖症的患者中用于减少体重或更特别是减少脂肪或者用于预防代谢综合征(例如2型糖尿病)的发作的用途。
本发明还涉及治疗肥胖症或者在患有肥胖症的患者中减少体重或更特别是减少脂肪或者预防代谢综合征(例如2型糖尿病)的发作的方法，其包括将有效量的根据本发明的式(I)的化合物或者美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物施用至有需要的人。
敷料
本发明还涉及一种敷料，其包括用如上所定义的根据本发明的美容组合物或药物(例如皮肤病用)组合物浸渍的垫状物、敷布或海绵。
可以在愈合步骤期间将这样的敷料施用至损伤/伤口，以预防或减少瘢痕疙瘩或增生性瘢痕的出现。因此，它可以用于治疗和/或预防(尤其是预防)纤维化疾病(特别是过度瘢痕，例如瘢痕疙瘩或增生性瘢痕)的用途或用于愈合的用途。
因此，它优选为无菌的。
这样的敷料可以更特别为加压敷料。
垫状物、敷布或海绵可以由各种材料制成，所述材料优选为吸收性材料，例如棉花、纱布、多孔聚合物材料或其组合，尤其为棉花和/或纱布。
它还可以包括绷带或粘合装置，以便保持垫状物或敷布与损伤或伤口紧密接触。
可以将这种敷料与激光或外科手术治疗联合使用，尤其是在激光或外科手术治疗之后使用。事实上，可以首先用激光或外科手术治疗患有纤维化疾病(特别是过度瘢痕，例如瘢痕疙瘩或增生性瘢痕)的患者以消除过度纤维结缔组织，然后可以在伤口愈合期间将根据本发明的敷料施用于伤口上，以预防过度纤维结缔组织的再次出现。
生物材料或微生物的保藏、保护、再生
本发明还涉及如上所定义的式(I)的化合物用于生物材料或微生物的保藏和/或保护和/或再生的用途。
本发明还涉及通过将生物材料或微生物置于包含如上所定义的式(I)的化合物的培养基中来保藏和/或保护所述生物材料或微生物的方法。
事实上，已经证实了根据本发明的式(I)的化合物具有促进细胞生长和保护细胞免受应激(尤其是氧化应激)影响的性质。
特别地，当在低于37℃(例如低于0℃)的温度，尤其是在特别用于诸如人体器官、组织(例如用于移植)、体液或细胞的生物材料的低温保藏条件中放置生物材料或微生物时，可以保护/保藏所述生物材料或微生物。
生物材料或微生物的低温保藏意味着将生物材料或微生物冷却至零下温度，尤其是通过使用液氮冷却至约-196℃的温度。
生物材料可以特别地为细胞、组织、体液或器官。例如，生物材料可以是旨在要移植的器官或组织(例如皮肤，或者在毛发移植情况下的毛囊单位，即包括1至4个毛囊的头皮部分)。
微生物可以特别地为原核微生物或真核微生物，尤其是单细胞微生物或多细胞微生物。
微生物可以尤其选自细菌、真菌(包括酵母)、藻类、病毒(包括噬菌体)、微寄生物(也称为寄生性微生物)和原生动物。
培养、储存和/或保藏用培养基
本发明还涉及一种培养、储存和/或保藏用培养基，其包含至少一种如上所定义的式(I)的化合物。
培养、储存和/或保藏用培养基可以是液体或凝胶形式。因此，它含有水。然而，所述培养基可以是脱水形式，其可以通过加水而被再水化。
它可以包含选自以下的一种或多种组分：共溶剂(例如二甲基亚砜(DMSO))、盐(例如NaCl、MgCl2、ZnCl2、MnCl2、CuCl2、K2PO4、KH2PO4、K2HPO4、Na2S2O3、K2SO4、MgSO4、KNO3、Ca(NO3)2、Na2CO3、NaHCO3等)、诸如碳水化合物(例如葡萄糖、乳糖或蔗糖)或多元醇(例如甘露醇或甘油)的碳源、维生素(例如维生素B1、B2、B6、B12、B3、B5、B9、B7、C、A、D、E和K)、氮和氨基酸源(例如蛋白胨、牛肉或酵母提取物、血清等)、生长因子(例如胰岛素、转铁蛋白、纤连蛋白、白蛋白)、分化因子、抗生素和抗霉物质(也称为抗菌剂和抗真菌剂-例如放线菌素D、两性霉素B、氨苄西林、羧苄西林、头孢噻肟、膦胺霉素、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、链霉素、青霉素、多粘菌素B)、激素、细胞因子和微量元素。
可以存在其他添加剂，例如指示剂(例如pH指示剂)、抑制剂等。
当其为凝胶形式时，培养基可以进一步包含胶凝剂，例如琼脂、明胶、硅胶等。
本发明还涉及如上所定义的式(I)的化合物作为佐剂在培养、储存和/或保藏用培养基中的用途。
培养、储存和/或保藏用培养基旨在用于生物材料或微生物的培养、储存和/或保藏。在培养基的情况下，生物材料将更特别为细胞或组织。
通过以下非限制性的实施例来说明本发明。
实施例
使用了以下缩写：
Ac：乙酰基(COCH3)
BHA：丁基羟基茴香醚
Bn：苄基(CH2Ph)
Boc：叔丁氧羰基
Cbz：苄氧羰基(CO2CH2Ph)
cpm：每分钟计数
DAPI：4',6-二脒基-2-苯基吲哚，二盐酸盐
DCE：二氯乙烷
DCM：二氯甲烷
DMEM：Dulbecco改良Eagle培养基
DMF：二甲基甲酰胺
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
EBSS：Earle平衡盐溶液
EDTA：乙二胺四乙酸
ESI：电喷雾电离
FBS：胎牛血清(Fetal Bovine Serum)
FCS：小牛血清(Fetal Calf Serum)
HATU：1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
H-PTFE：亲水化聚四氟乙烯
LDH：乳酸脱氢酶
Me：甲基
NHDF：正常人真皮成纤维细胞
NHEK：正常人表皮角质形成细胞
NMR：核磁共振
OD：光密度
PBS：磷酸盐缓冲盐水
PsNEt2：二乙氨基甲基-聚苯乙烯
RMA：稳健多阵列分析
RNA：核糖核酸
ROS：活性氧物质
RPMI培养基：Roswell Park Memorial Institute培养基
Tf：三氟甲磺酰基(SO2CF3)
THF：四氢呋喃
1.根据本发明的化合物的合成
应当注意的是，根据本发明的其中R4＝R1＝OH的化合物可以以如上描述中所解释的互变异构体形式的混合物的形式获得。出于实际原因，这些化合物由其吡喃糖形式表示。
1.1.根据第一合成路线合成化合物6
可以根据以下合成路线制备化合物6：
中间体化合物1的合成：
在WO2015/140178(参见化合物2)中公开了化合物1的制备。
中间体化合物2的合成：
根据以下两个步骤制备化合物2：
根据在Organic Letters 2006,8,17,3865-3868中公开的方法，由商购获得的化合物7制备化合物8。
然后如下根据在J.Org.Chem.1994,Vol.59,No.11,3216-3218中公开的方案由化合物8获得化合物2。
将化合物8(1当量，1.0g，2.37mmol)溶解于HCl溶液(在AcOEt中1M，2.0当量，4.73mL，4.73mmol)中。将反应混合物在室温搅拌18小时。再次添加HCl(在AcOEt中1M，1当量，2.37mL，2.37mmol)以完成反应。将反应混合物再搅拌5小时。然后将混合物浓缩并与Et2O共蒸发，得到2.37g化合物2(67％纯度)。该材料无需纯化即可用于下一步骤。
1H NMR(MeOD，300MHz)：1.44(s,9H)；1.54-2.10(m,4H)；2.93(m,2H)；4.10(m,1H)；5.10(s,2H)；7.29-7.38(m,5H)。
质谱(ESI+)：323.2[M+H]+(NH2形式)。
中间体化合物3的合成：
在惰性气氛下向化合物1(1当量，1.20g，1.59mmol)的DCE(12.6mL)溶液中依次添加PsNEt2(二乙氨基甲基-聚苯乙烯3.2mmol/g，2.0当量，1.10g，3.18mmol)、化合物2(67％纯度，1.0当量，0.85g，1.59mmol)和MgSO4(5当量，0.96g，7.95mmol)。然后回流反应16小时。将混合物冷却至室温，然后快速过滤并用10mL的DCE洗涤。在惰性气氛下，将获得的黄色溶液转移到圆底烧瓶中并冷却至0℃。向该溶液中分批添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.0当量，0.67g，3.17mmol)和乙酸(1.0当量，0.09mL，1.59mmol)。在0℃搅拌反应30分钟，然后使其升温至室温并搅拌3小时。
添加NaHCO3的饱和水溶液，将混合物剧烈搅拌5分钟。然后用DCM(3x)萃取混合物。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。
通过色谱法(SiO2柱，环己烷/AcOEt：90/10至80/20)纯化所得的粗油，得到化合物3(1.05g，95％纯度)。
19Fdec NMR(CDCl3，282.5MHz)：-109.5(d,258Hz,1F,CF2)；-110.4(d,258Hz,1F,CF2)。
质谱(ESI+)：1015.5[M+H]+；1037.5[M+Na]+。
中间体化合物4的合成：
在密封的管中，将化合物3(1当量，95％纯度，1.05g，0.98mmol)的甲苯(11.4mL)和乙酸(10.5当量，0.59mL，10.34mmol)溶液加热回流18小时。浓缩反应混合物。通过快速色谱法(80g SiO2柱，环己烷/EtOAc由90/10至55/45)纯化残余物，得到无色胶形式的化合物4(0.83g，85％纯度，3步55％)。
19F NMR(CDCl3，282.5MHz)：-108.0(br dd,256Hz,33Hz,1F)；-112.3(br dd,256Hz,26Hz,1F)。
19F decNMR(CDCl3，282.5MHz)：-108.0(d,256Hz,1F)；-112.3(d,256Hz,1F)。
质谱(ESI+)：958.5[M+NH4]+；963.5[M+Na]+；979.5[M+K]+。
中间体化合物5的合成：
将钯(负载10重量％，载体活性炭，0.10当量，0.11g，0.10mmol)添加到预先用氮气脱气的化合物4(1当量，0.93g，0.99mmol)的THF(38mL)溶液中。然后添加HCl溶液(在水中2M，4.0当量，2.0mL，3.95mmol)。将混合物置于氢气气氛下并搅拌18小时。用氮气对反应脱气，然后过滤(0.45μm，H-PTFE)以除去钯残余物。用THF和水的混合物洗涤过滤器，浓缩合并的溶液以除去THF。然后用水稀释残余物，将溶液过滤(0.2μm，H-PTFE)，然后冷冻干燥，得到白色粉末形式的化合物5(0.45g)。该材料无需纯化即可用于下一步骤。
化合物5是作为以下命名为形式1和形式2的两种互变异构体形式的混合物获得的：
19F dec NMR(D2O，282.5MHz)：
形式1(55％)：-115.7(ddd,255Hz,25Hz,8Hz,1F,CF2；-118.5(ddd,251Hz,24Hz,9Hz,1F,CF2)。
形式2(45％)：-115.0(ddd,251Hz,27Hz,8Hz,1F,CF2)；-116.5(ddd,255Hz,26Hz,7Hz,1F,CF2)。
质谱(ESI-)：391.0(M-H)-。
化合物6的合成：
将IRA-67(先用水洗涤，1.73g)添加到化合物5(0.45g，1.15mmol)的水(30mL)溶液中。将溶液在室温搅拌1小时30分钟。测量溶液的pH(pH＝6.8-7.0)并过滤混合物(0.2μm，H-PTFE)。然后将滤液冷冻干燥，得到灰白色粉末形式的化合物6(0.28g，69％产率)。
化合物6是作为以下命名为形式1和形式2的两种互变异构体形式的混合物获得的：
19F NMR(D2O，282.5MHz)：
形式1(57％)：-118.2(ddd,252Hz,23Hz,11Hz)；-115.5(ddd,252Hz,24Hz,10Hz)。
形式2(43％)：-116.4(ddd,253Hz,27Hz,15Hz,1F,CF2)；-115.2(ddd,253Hz,27Hz,15Hz,1F,CF2)。
质谱(ESI+)：357.1[M+H]+。
1.2.根据第二合成路线合成化合物6
可以根据以下合成路线制备化合物6：
中间体化合物10的合成：
将LiOH(4.5当量，1.29g，0.90mmol)添加到化合物9(1当量，10.0g，12mmol-根据WO2012/085221(参见化合物15的合成)中公开的方法制备的化合物)的THF(98mL)和水(21.5mL)混合物溶液中。将反应混合物在室温搅拌18小时。添加盐水和1M HCl直至达到酸性pH。然后用AcOEt萃取水层，将合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到黄色油形式的粗化合物10(10.9g，126％产率，80％纯度)。该材料无需纯化即可用于下一步骤。
19F NMR(CDCl3，282.5MHz)：-109.3(d,269Hz,1F,CF2)；-111.56(d,269Hz,1F,CF2)。
质谱(ESI-):723.3[M-H]-。
中间体化合物11的合成：
将在DMF中的化合物10(1当量，10.83g，11.95mmol)、HATU(1.5当量，6.95g，17.93mmol)、NH4Cl(3当量，1.92g，35.85mmol)和DIPEA(5.0当量，7.72g，59.75mmol)的混合物在室温搅拌5小时。添加盐水并用AcOEt(2x)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(4x)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(80g，环己烷/AcOEt由90:10至70:30)纯化粗残余物，得到无色油形式的化合物11(5.7g，66％产率，93％纯度)。
19F NMR(CDCl3，282.5MHz)：-110.5(d,270Hz,1F,CF2)；-112.5(d,270Hz,1F,CF2)。
质谱(ESI+)：724.3[M+H]+,746.3[M+Na]+,762.3[M+K]+。
中间体化合物16的合成：
在惰性气氛下将NaBH4(7当量，1.76g，46.5mmol)添加到冷却至0℃的化合物9(1当量，5.00g，6.64mmol)的干燥THF(11mL)和MeOH(33mL)溶液中。然后将混合物在25℃搅拌2.5小时。由于反应未完成，将另一部分NaBH4(7当量，1.76g，46.5mmol)添加到预先冷却至0℃的反应中。将反应混合物在25℃再搅拌2.5小时。在反应完成后，添加NH4Cl的饱和水溶液和盐水。用AcOEt萃取水层，将有机层分离并用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到灰白色固体形式的粗化合物16(4.41g，93％)。该材料无需纯化即可用于下一步骤。
19F NMR(CDCl3，282.5MHz)：-113.3(ddd,264Hz,14Hz,14Hz,1F,CF2)；-114.3(ddd,264Hz,15Hz,1F,CF2)。
质谱(ESI+)：728.3[M+H2O]+；733.3[M+Na]+；749.2[M+K]+。
中间体化合物17的合成：
在惰性气氛下将化合物16(1当量，8.00g，11.3mol)的干燥DCM(163mL)溶液添加到冷却至0℃的三氟甲磺酸酐(2.3当量，4.34mL，15.9mmol)和吡啶(2.3当量，2.11mL，25.9mmol)的干燥DCM(163mL)溶液中。将混合物在0℃搅拌1小时并在室温再搅拌2小时。然后将水添加到反应混合物中，并分离各层。用DCM萃取水层，将合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到灰白色固体形式的粗化合物17(9.44g，100％)。该材料无需纯化即可用于下一步骤。
19F NMR(CDCl3，282.5MHz)：-74.5(s,3F,CF3)；-113.8(ddd,258Hz,23Hz,5Hz,1F,CF2)；-116.2(brdd,258Hz,23Hz,<5Hz,1F,CF2)。
质谱(ESI+)：860.2[M+H2O]+；865.2[M+Na]+；881.2[M+K]+。
中间体化合物18的合成：
在惰性气氛下，在室温将叠氮化钠(0.96g，14.8mmol，5当量)添加到化合物17(1当量，2.5g，2.97mmol)的干燥DMF溶液中。将反应混合物在50℃搅拌7小时，然后冷却至室温。添加AcOEt，然后将有机混合物用盐水(2x)洗涤、用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过快速色谱法(80g SiO2柱，环己烷/乙酸乙酯由100:0至80:20)纯化粗材料，得到白色固体形式的化合物18(0.42g，19％)。
19F NMR(CDCl3，282.5MHz)：-111.4(ddd,257Hz,21Hz,10Hz,1F,CF2)；-112.52(ddd,257Hz,22Hz,11Hz,1F,CF2)。
质谱(ESI+)：753.3[M+H2O]+；758.3[M+Na]+；774.3[M+K]+。
中间体化合物12的合成：
·步骤A：由化合物11合成
在惰性气氛下，在室温将BH3.THF络合物(6当量，在THF中1.0M，43.9mL，43.9mmol)添加到化合物11(1当量，5.70g，7.32mmol)的干燥THF(26.5mL)溶液中。然后将反应混合物回流18小时。在反应完成后，在室温并在搅拌下小心地添加甲醇(10mL)，将混合物再回流30分钟，然后冷却并浓缩。添加HCl(在水中6M，10mL)，将混合物短暂加热回流一分钟，然后冷却。使用饱和NaHCO3水溶液将混合物的pH调至10，并用DCM(3x 10mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(ZIP KP-Sil 45g柱，DCM/DCM:MeOH:NH4OH 80:18:2v/v/v由100:0至70:30)纯化粗残余物，得到白色固体形式的化合物12(4.0g，77％)。
·步骤B:由化合物18合成
在惰性气氛下，将氢化铝锂(在THF中1M，2当量，1.09mL，1.09mmol)添加到预先冷却至0℃的化合物18(1当量，0.40g，0.54mmol)的干燥THF(5.39mL)溶液中。将反应混合物在0℃搅拌2小时。然后添加饱和Na2SO4水溶液，使混合物逐渐达到室温，再搅拌2小时，然后用过滤。用AcOEt洗涤固体，将滤液的有机层用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。通过快速色谱法(KP-Sil 10g柱，环己烷/乙酸乙酯由100:0至60:40)纯化粗材料，得到白色固体形式的化合物12(0.13g，33％)。
19Fdec NMR(CDCl3，282.5MHz)：-114.5(d,254Hz,1F,CF2)；-115.4(d,254Hz,1F,CF2)。
质谱(ESI+)：710.3[M+H]+；732.2[M+Na]+；748.3[M+K]+。
中间体化合物14的合成：
在惰性气氛下，将化合物12(1当量，300mg，0.423mmol)的DCE(1.7mL)溶液添加到化合物13(根据Journal of Organic Chemistry 1998,63,3741-3744获得)(1.1当量，160mg，0.465mmol)的DCE(1.7mL)溶液中。添加MgSO4(10当量，508mg，4.23mmol)，在回流下搅拌反应2小时。将混合物冷却至0℃，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(2当量，184mg，0.845mmol)和乙酸(1当量，28.2mg，0.0269mL，0.423mmol)并将所得的混合物在室温搅拌12小时。向混合物中添加水和NaHCO3(10％水溶液)，然后用AcOEt萃取。将合并的有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(SNAP 10g，环己烷/AcOEt由95/5至80/20)纯化粗残余物，得到白色固体形式的含有化合物14的混合物(221mg)。
质谱(ESI+)：1039.5[M+H]+；1061.5[M+Na]+；1077.5[M+K]+。
中间体化合物15的合成：
将含有化合物14(1当量，20mg，0.98mmol)的混合物的甲苯(0.5mL)和乙酸(10当量，0.01mL，0.19mmol)溶液加热回流7小时。浓缩反应混合物，得到米色固体形式的粗化合物15。
质谱(ESI+)：1029.4[M+Na]+；1045.4[M+K]+。
中间体化合物19的合成：
将三氟乙酸(5.9当量，21.8μL，0.29mmol)添加到粗化合物15(1.0当量，50.0mg，0.05mmol)的水(2.7μL)和二氯甲烷(109μL)溶液中。在室温搅拌反应过夜。然后添加水，将溶液的pH通过NaOH溶液(在水中2M)调节至pH＝8-9。然后将水层用AcOEt萃取3次，将合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到淡黄色固体形式的粗化合物19(38.7mg)。
质谱(ESI+)：807.4[M+H]+。
中间体化合物5的合成：
将钯(负载10重量％，载体活性炭，0.10当量，5.1mg，0.005mmol)添加到预先用氮气脱气的粗化合物19(1当量，38.7mg，0.05mmol)的THF(1.9mL)溶液中。然后添加HCl溶液(在水中2M，4.0当量，0.09mL，0.19mmol)。将混合物置于氢气气氛下并搅拌16小时。用氮气对反应脱气，然后过滤(0.45μm，H-PTFE)以除去钯残余物。用水洗涤过滤器并浓缩滤液，得到粗化合物5(12mg)。
质谱(ESI-)：391.0[M-H]-。
1.3.化合物24的合成
可以根据以下合成路线制备化合物24：
中间体化合物20的合成：
按照以下方案来制备化合物20，与化合物1的制备相同并且在WO2015/140178(参见化合物2)中公开并且是应用于葡萄糖而不是半乳糖部分。
质谱(ESI+)：772.3[M+NH4]+；777.3[M+Na]+；793.3[M+K]+。
中间体化合物21的合成：
在惰性气氛下向化合物20(1.2当量，3.20g，4.24mmol)的DCE(27mL)溶液中依次添加PsNEt2(3.2mmol/g的负载二乙胺，3.7当量，4.13g，13.2mmol)和MgSO4(3当量，1.30g，10.8mmol)。然后添加化合物2(1当量，2.15g，3.53mmol)的DCE(9.75mL)溶液，然后回流反应18小时。将混合物冷却至室温，然后快速过滤。在惰性气氛下，将所得的溶液转移到圆底烧瓶中并冷却至0℃。向该溶液中分批添加三乙酰氧基硼氢化钠(95％，2.9当量，2.25g，10.1mmol)和乙酸(1当量，0.20mL，3.53mmol)。在室温搅拌反应18小时。
添加水、NaHCO3(10％水溶液)和DCM，然后用DCM萃取混合物三次。添加甲醇，将合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。
通过色谱法(不规则SiO240-63μm，环己烷/乙酸乙酯由95:5至75:25)纯化所得的粗油，得到无色油形式的化合物21(2.8g，85％纯度，78％产率)。
19Fdec NMR(CDCl3，282.5MHz)：-109.3(d,258Hz,1F,CF2),-110.3(d,258Hz,1F,CF2)。
质谱(ESI+)：1015.5[M+H]+,1037.5[M+Na]+,1053.5[M+K]+。
中间体化合物22的合成：
在密封的管中，将化合物21(1当量，85％纯度，2.80g，2.34mmol)的甲苯(26mL)和乙酸(10当量，1.34mL，23.4mmol)溶液加热回流18小时。浓缩反应混合物。通过快速色谱法(80g不规则SiO240-63μm，环己烷/乙酸乙酯由95:5至75:25)纯化残余物，得到化合物22(2.43g，80％纯度，100％)。
19F NMR(CDCl3，282.5MHz)：-107.7(brdd,257Hz,30Hz,1F,CF2),-110.8(brdd,258Hz,26Hz,1F,CF2)。
质谱(ESI+)：963.3[M+Na]+,979.3[M+K]+。
中间体化合物23的合成：
将钯(负载10重量％，载体活性炭，0.22g，0.21mmol，0.1当量)添加到预先用氮气脱气的化合物22(80％纯度，2.43g，2.07mmol，1当量)的THF(42mL)溶液中。然后添加HCl溶液(在水中2M，4.1mL，8.26mmol，4当量)。将混合物置于氢气气氛下并搅拌18小时。用氮气对反应脱气，然后过滤(0.20μm，聚酰胺)以除去钯残余物。用THF和水的混合物洗涤过滤器，浓缩滤液以除去THF。然后用水稀释残余物，将溶液过滤(0.2μm，H-PTFE)，然后冷冻干燥，得到白色泡沫形式的化合物23(0.90g，90％纯度，100％产率)。
19FNMR(D2O，282.5MHz)：-115.3(ddd,251Hz,26Hz,8Hz,1F,CF2),-116.8(ddd,251Hz,26Hz,8Hz,1F,CF2)。
质谱(ESI+)：357.1[M+H]+(NH2形式)。
化合物24的合成：
将化合物23(90％纯度，0.90g，2.06mmol)溶解于最小体积的水中。将溶液置于填充有树脂(50Wx8，预先用水洗涤)的小型柱的顶部。首先使用水作为洗脱剂以除去杂质，然后使用氨水溶液(0.1M NH4OH)从树脂中洗脱所需的化合物。然后将化合物24的溶液冷冻干燥，得到纯的化合物24(630mg，86％产率)。
19FNMR(D2O，282.5MHz)：-115.2(ddd,251Hz,21Hz,13Hz,1F,CF2),-116.4(ddd,251Hz,21Hz,13Hz,1F,CF2)。
质谱(ESI+)：357.1[M+H]+,379.1[M+Na]+,395.1[M+K]+。
1.4.化合物29的合成
根据以下合成路线制备化合物29：
化合物25的合成
在WO2012085221(参见化合物2β)中公开了化合物25的合成。
中间体化合物26的合成：
在惰性气氛下向化合物25(1.2当量，2.75g，4.24mmol)的DCE(27mL)溶液中依次添加PsNEt2(3.2mmol/g的负载二乙胺，3.7当量，4.13g，13.2mmol)和MgSO4(3当量，1.30g，10.8mmol)。然后添加化合物2(1当量，2.15g，3.53mmol)的DCE(9.75mL)溶液，然后回流反应18小时。将混合物冷却至室温，然后快速过滤。在惰性气氛下，将所得的溶液转移到圆底烧瓶中并冷却至0℃。向该溶液中分批添加三乙酰氧基硼氢化钠(2.9当量，2.25g，10.6mmol)和乙酸(1当量，0.20mL，3.53mmol)。在室温搅拌反应2小时。
添加水、NaHCO3(10％水溶液)和DCM，然后用DCM萃取混合物三次。添加甲醇，将合并的有机层用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。
通过色谱法(不规则SiO240-63μm，环己烷/乙酸乙酯由95:5至75:25)纯化所得的粗油，得到无色油形式的化合物26(2.3g，72％产率)。
19Fdec NMR(CDCl3，282.5MHz)：-108.6(dddd,255Hz,35Hz,18Hz,7Hz,1F,CF2),-112.8(dm,255Hz,1F,CF2)。
质谱(ESI+)：909.4[M+H]+,931[M+Na]+,947[M+K]+。
中间体化合物27的合成：
在密封的管中，将化合物26(1当量，2.51g，2.76mmol)的甲苯(30mL)和乙酸(10当量，1.58mL，27.6mmol)溶液加热回流18小时。浓缩反应混合物。通过快速色谱法(120g不规则SiO2，环己烷/EtOAc由95:5至50:50)纯化残余物。在该阶段，获得化合物26和27的混合物(1.84g)。将该混合物的一部分(140mg)再次溶解于甲苯(3mL)和乙酸(0.1mL)中。将混合物加热回流16小时。浓缩反应物，仅得到所需的化合物27(130mg)。
19F NMR(CDCl3，282.5MHz)：-107.2(dm,255Hz,1F,CF2),-111.5(dm,255Hz,1F,CF2)。
19F decNMR(CDCl3，282.5MHz)：107.2(d,255Hz,1F,CF2),-111.5(d,255Hz,1F,CF2)。
质谱(ESI+)：835.3[M+H]+,857.3[M+Na]+,873.3[M+K]+。
中间体化合物28的合成：
将钯(负载10重量％，载体活性炭，17.8mg，17μmol，0.10当量)添加到预先用氮气脱气的化合物27(140mg，0.17mmol，1当量)的THF(3.43mL)溶液中。然后添加HCl溶液(在水中2M，0.34mL，0.67mmol，4当量)。将混合物置于氢气气氛下并搅拌18小时。用氮气对反应脱气，然后过滤(0.45μm，聚酰胺)以除去钯残余物。用THF和水的混合物洗涤过滤器，浓缩滤液以除去THF。然后用水稀释残余物，将溶液过滤(0.2μm，H-PTFE)，然后冷冻干燥，得到白色粉末形式的化合物28(40mg，63％)。
19FNMR(MeOD，282.5MHz)：-103.1(dm,258Hz,1F,CF2),-109.0(dm,258Hz,1F,CF2)。
19Fdec NMR(MeOD，282.5MHz)：-103.1(d,258Hz,1F,CF2),-109.0(d,258Hz,1F,CF2)。
质谱(ESI+)：341.1[M+H]+,363.1[M+Na]+,379.1[M+K]+(NH2形式)。
化合物29的合成：
将化合物28(40mg，0.11mmol)溶解于最小体积的水中。将溶液置于填充有树脂(50Wx8，预先用水洗涤)的小型柱的顶部。首先使用水作为洗脱剂以除去杂质，然后使用氨水溶液(0.1M NH4OH)从树脂中洗脱所需的化合物。然后将化合物29的溶液冷冻干燥，得到纯的化合物29(21mg，58％产率)。
19FNMR(D2O，282.5MHz)：-107.8(ddd,255Hz,11Hz,7Hz,1F,CF2),-113.6(dm,255Hz,1F,CF2)。
19Fdec NMR(D2O，282.5MHz)：-107.8(d,255Hz,1F,CF2),-113.6(d,255Hz,1F,CF2)。
质谱(ESI-)：339.2[M-H]-,361.1[M+Na-2H]-,375.1[M+Cl]-。
1.5.化合物34的合成
可以根据以下合成路线制备化合物34：
中间体化合物30的合成：
根据以下两个步骤制备化合物30：
根据在Organic Letters 2006,8,17,3865-3868(支持信息在第17页)中公开的方法，由商购获得的化合物35制备化合物36。
然后如下根据在J.Org.Chem.1994,Vol.59,No.11,3216-3218中公开的方案由化合物36获得化合物30。
将化合物36(1.0当量，1.8g，3.61mmol)溶解于HCl溶液(在AcOEt中1M，2.5当量，9.03mL，9.03mmol)中。将反应混合物在室温搅拌3小时。再次添加HCl(在AcOEt中1M，2.5量，9.03mL，9.03mmol)以完成反应。在室温再搅拌反应18小时，然后浓缩并与乙醚共蒸发，得到1.2g的化合物30(60％纯度，58％产率)。该材料无需纯化即可用于下一步骤。
1H NMR(MeOD，300MHz)：1.44(s,9H),2.04(m,1H),2.20(m,1H),3.02(t,7.2Hz,2H),4.17(dd,9.3Hz,5.1Hz,1H),5.12(s,3H,),7.33-7.36(m,5H)。
质谱(ESI+)：309.2[M+H]+(NH2形式)。
中间体化合物31的合成：
在惰性气氛下向化合物1(2.0当量，3.15g，4.18mmol)的DCE(16mL)溶液中依次添加PsNEt2(3.2mmol/g的负载二乙胺，3.1当量，2g，6.4mmol)和MgSO4(3当量，1.30g，10.8mmol)。然后添加化合物30(1.0当量，60％纯度，1.2g，2.09mmol)的DCE(6mL)溶液，并回流反应18小时。将混合物冷却至室温，然后快速过滤。在惰性气氛下，将所得的溶液转移到圆底烧瓶中并冷却至0℃。向该溶液中分批添加三乙酰氧基硼氢化钠(5.0当量，2.21g，10.4mmol)和乙酸(1.0当量，0.12mL，2.09mmol)。在室温搅拌反应2小时。
添加水、碳酸氢钠(10％水溶液)和DCM，然后用DCM(3x)萃取混合物。添加甲醇，将合并的有机层用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。
通过色谱法(80g不规则SiO240-63μm，环己烷/乙酸乙酯由95:5至70:30)纯化所得的粗油，得到无色油形式的化合物31(1.35g，66％产率)。
19Fdec NMR(CDCl3，282.5 MHz)：-109.7(d,258Hz,1F,CF2),-110.7(d,258Hz,1F,CF2)。
质谱(ESI+)：1001.5[M+H]+,1039.5[M+K]+。
中间体化合物32的合成：
在惰性气氛下将化合物31(1当量，86％纯度，1.35g，1.16mmol)的甲苯(13mL)和乙酸(10当量，0.66mL，11.6mmol)溶液加热回流18小时。添加水、碳酸氢钠溶液(在水中10％)和乙酸乙酯。用乙酸乙酯(x3)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(40g不规则SiO2，环己烷/EtOAc由90:10至80:20)纯化残余物，得到化合物32(960mg，91％纯度，72％产率)。
19F dec NMR(CDCl3，282.5MHz)：-107.7(d,259Hz,1F,CF2),-108.6(d,259Hz,1F,CF2)。
质谱(ESI+)：927.4[M+H]+,944.5[M+NH4]+,949.4[M+Na]+,965.4[M+K]+。
中间体化合物33的合成：
将钯(负载10重量％，载体活性炭，0.13g，0.12mmol，0.10当量)添加到预先用氮气脱气的化合物32(1.25g，91％纯度，1.23mmol，1.0当量)的THF(25mL)溶液中。然后添加HCl溶液(在水中2M，2.45mL，4.9mmol，4.0当量)。将混合物置于氢气气氛下并搅拌2天。用氮气对反应脱气，然后过滤(0.45μm，聚酰胺)以除去钯残余物。用THF和水的混合物洗涤过滤器，浓缩合并的溶液以除去THF。然后用水稀释残余物，将溶液过滤(0.2μm，H-PTFE)，然后冷冻干燥，得到化合物33(0.55g，85％纯度，100％产率)。化合物33为如下两种互变异构体的形式：
19Fdec NMR(MeOD，282.5MHz)：比例为80:20的两种互变异构体形式主要形式：-117.5(d,257Hz,1F,CF2),-118.4(d,257Hz,1F,CF2)。
次要形式：-115.2(d,253Hz,1F,CF2),-116.9(d,253Hz,1F,CF2)。
质谱(ESI+)：343.1[M+H]+,365.1[M+Na]+,381.1[M+K]+。
化合物34的合成：
将化合物33(550mg，1.23mmol)溶解于最小体积的水中。将溶液置于填充有树脂(1.5g，50Wx8，预先用水洗涤)的小型柱的顶部。首先使用水作为洗脱剂以除去杂质，然后使用氨水溶液(0.1M NH4OH)从树脂中洗脱所需的化合物。将化合物34的溶液过滤(0.2μm，H-PTFE)，然后冷冻干燥，得到纯的化合物34(240mg，67％产率)。化合物34为如下两种互变异构体的形式：
19Fdec NMR(D2O，282.5MHz)：比例为56:44的两种互变异构体形式
主要形式：-116.6(d,253Hz,1F,CF2),-117.5(d,253Hz,1F,CF2)。
次要形式：-114.9(d,251Hz,1F,CF2),-116.6(d,251Hz,1F,CF2)。
质谱(ESI+)：343.1[M+H]+,365.1[M+Na]+,381.1[M+K]+。
2.生物活性：
2.1.化合物6对人真皮成纤维细胞基因表达的作用。使用Affymetrix微阵列进行人“全转录组(full transcriptome)”分析
在本研究中，评估了化合物6在基础条件下对正常人真皮成纤维细胞(NHDF)的转录作用(调节基因表达)。
更具体地，使用Affymetrix GeneAtlas平台和人“全转录组”U219芯片(包括36000个转录本和变体)进行不同转录组谱的比较分析。
材料和方法
正常人真皮成纤维细胞(NHDF)在补充有10％小牛血清(FCS)、抗生素(青霉素50U/ml-链霉素50μg/ml)和终浓度2mM的L-谷氨酰胺的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)中生长。细胞在37℃和5％CO2的培养箱中生长。
基因筛选试验
将成纤维细胞接种到48孔板中，在培养基中培养24小时，在测定培养基中再培养24小时。然后将培养基更换为含有或不含(对照)不同浓度的测试化合物的测定培养基，培养48小时。所有实验条件重复三次。在培养结束时，去除培养上清液，在磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液中洗涤细胞，立即在-80℃冷冻细胞。
差异表达分析
将重复样品合并后提取RNA。根据供应商的说明，使用TriPure Isolation从每个样品中提取总RNA。使用毛细管电泳(Bioanalyzer 2100，Agilenttechnologies)评估所有样品的总RNA的数量和质量。使用GeneChip 3’IVT PLUS试剂盒(Affymetrix)从每一RNA中获得标记和扩增的反义RNA(aRNA)。使用毛细管电泳(Bioanalyzer 2100，Agilent technologies)在片段化之前和之后评估每个标记和扩增的aRNA样品的概况。在GeneAtlasTMfluidics杂交站中，将片段化的aRNA杂交到U219芯片(36000个转录本和变体)上，在45℃进行20小时。使用GeneAtlasTM成像站(-分辨率2μm)分析U219芯片，生成荧光强度数据。
数据管理和结果展示
-Expression Console和质量控制：采用Expression Console软件，使用RMA算法对数据进行归一化。然后进行标记和杂交的质量控制。杂交和标记步骤成功通过了这些实验的质量控制。
-数据简化，Excel文件描述：使用Expression Console归一化后，将数据传输至Microsoft文件中，以进一步进行数据简化。添加计算和工具以对数据进行排列和分类，并最终支持数据解释。定义了变化倍数方面的检测阈值并将其应用于归一化的数据。
变化倍数 所观察到的效果的任意分类
≥2 上调的探针(UP)
≤0.5 下调的探针(DR)
考虑并呈现每个基因(而不是探针)的结果。探针组(probe set)是设计用于查询给定基因序列的探针的集合。对于数据解释，可认为用一个探针获得的最重要的相对表达值代表了相应的基因。
该文件含有以下数据：
о每个样品的相对表达(RE)，
о变化倍数的计算，
о基因信息。
-确定所涉及的生物过程：将显著调节的基因列表转移到在线数据库DAVID(Database for Annotations,Visualization and Integrative Discovery:http://david.abcc.ncifcrf.gov/)以进行功能分析(Genome Biology 2007,8:R183,NucleicAcids Research,2009,Vol.37,No.11–13)。更具体地使用Gene Ontology数据库进行数据解释。使用DAVID功能注释部分将调节的基因聚类为显著的生物过程。该分析不考虑趋势(UR或DR)或信号强度，而仅确定与感兴趣的比对有关的生物功能。DAVID数据库使用GeneOntology协会(http://www.geneontology.org)词汇表(GO术语)来描述基因产物的相关生物过程。其中，仅考虑了p值≤0.05的生物过程。
-信号转导通路分析：然后用IPA(Ingenuity Pathway Analysis，)软件对结果进行处理，以确定每种处理所调节的信号转导通路。该软件考虑每个基因的变化倍数值，当有足够的信息时，可以确定信号转导通路的调节方向。通过z分数(z-score)量化每种处理对给定通路的作用的相关性。z分数预测该作用的方向性变化。
z分数 预测的激活状态
>0 增强
<0 减弱
结果
确定所涉及的生物过程
分析了用化合物6(2mg/ml)处理的NHDF相对于对照的基因调节，以将调节的基因聚类为显著的生物过程(p值≤0.05)。
下表1显示与测试化合物6有关的主要生物过程是：
·脂质代谢过程以及胆固醇生物合成和代谢过程；
·细胞外基质组织化；
·伤口愈合和对受伤反应
·氧化还原过程。
表1：确定NHDF涉及的和由化合物6(2mg/ml)刺激的生物过程
mRNA表达的调节
下表2、表3、表4、表5显示了由测试化合物6调节的脂质合成、胆固醇代谢、胆固醇合成和脂肪细胞分化中分别涉及的不同基因。倍数变化表示它们是上调(≥2)还是下调(≤0.5)。
下表6、表7、表8显示了由测试化合物6调节的纤维化发生、皮肤抗拉强度和活性氧物质(ROS)合成中分别涉及的不同基因。倍数变化表示它们是上调(≥2)还是下调(≤0.5)。
下表9、表10显示了由测试化合物6调节的炎症反应和慢性炎症性疾病中分别涉及的不同基因。倍数变化表示它们是上调(≥2)还是下调(≤0.5)。
表2：NHDF中参与脂质合成并被化合物6(2mg/ml)调节的一组基因的表
检测限<20；REadj：调整到检测限的相对表达
表3：NHDF中参与胆固醇代谢并被化合物6(2mg/ml)调节的一组基因的表
检测限<20；REadj：调整到检测限的相对表达
表4：NHDF中参与胆固醇合成并被化合物6(2mg/ml)调节的一组基因的表
检测限<20；REadj：调整到检测限的相对表达
表5：NHDF中参与脂肪细胞分化并被化合物6(2mg/ml)调节的一组基因的表
检测限<20；REadj：调整到检测限的相对表达
表6：NHDF中参与纤维化发生并被化合物6(2mg/ml)调节的一组基因的表
检测限<20；REadj：调整到检测限的相对表达
表7：NHDF中参与皮肤抗拉强度并被化合物6(2mg/ml)调节的一组基因的表
检测限<20；REadj：调整到检测限的相对表达
表8：NHDF中参与活性氧物质(ROS)合成并被化合物6(2mg/ml)调节的一组基因的表
检测限<20；REadj：调整到检测限的相对表达
表9：NHDF中参与炎症反应并被化合物6(2mg/ml)调节的一组基因的表
检测限<20；REadj：调整到检测限的相对表达
表10：NHDF中参与慢性炎症性疾病并被化合物6(2mg/ml)调节的一组基因的表
检测限<20；REadj：调整到检测限的相对表达
信号通路分析
使用Ingenuity Pathway Analysis软件(来自的IPA)进行了更高级的生物信息学分析。这种分析允许确定受影响的信号通路并预测其调节。当激活z分数(Activation z-score)是正值时，所述调节是刺激(表11)，而当激活z分数是负值时，所述调节是抑制(表12)。
表11：化合物6(2mg/ml)对NHDF的信号通路的预测刺激
对信号通路的分析表明，化合物6在转录水平上预测激活脂质合成和胆固醇生物合成过程以及脂肪细胞分化。
因此，用化合物6处理NHDF引起脂质和胆固醇合成以及脂肪细胞分化的上调。
表12：化合物6(2mg/ml)对NHDF的信号通路的预测抑制
对信号通路的分析表明，化合物6在转录水平上预测抑制纤维化发生、皮肤抗拉强度、ROS(活性氧物质)合成、炎症反应和慢性炎症性疾病。
因此，用化合物6处理NHDF引起纤维化发生、皮肤抗拉强度、ROS合成以及炎症反应和慢性炎症性疾病的下调。
在另一实验中已经表明，用6mg/ml的化合物6处理老化的人成纤维细胞引起SOD2基因表达相对于对照增加了204％。这表明所述化合物参与老化的人成纤维细胞中的氧化和细胞应激反应。
2.2.化合物6对饥饿条件下的新生儿(neonatal)皮肤成纤维细胞的保藏/保护的作用。通过中性红摄取试验进行评估。
材料和方法
传代培养
新生儿皮肤成纤维细胞(细胞系：CCD-27SK。ATCC编号CRL-1475)在补充有最终10％的胎牛血清、最终1％的抗生素(青霉素/链霉素)和最终0.1％的两性霉素B的DMEM培养基中生长。
在37℃和10％CO2的培养箱中，成纤维细胞在75cm2的培养瓶中生长至80％汇合。每两天将培养基更换为预热至37℃的新鲜培养基。
饥饿培养基
该培养基由与55％的含有EDTA(最终浓度0.45mM)的磷酸盐缓冲盐水IX混合的45％的不含胎牛血清的传代培养基组成。其被称为无血清培养基或饥饿培养基。
产品制备
在饥饿培养基中将化合物6(MM＝356.3g/mol)稀释至最终17mM，并通过添加1NNaOH将pH调节至7.4。
一般实验程序
在96孔板上的试验
将成纤维细胞浓缩至2.105细胞/ml，将100μl细胞悬液添加到96孔板的孔中，并在37℃和10％CO2的培养箱中培养4小时。
在细胞粘附后，更换培养基，并培养(37℃-10％CO2)板以进行如下试验：
о每个采样时间对应一个板：D0、D4、D7天；
о加入了120μl培养基(存活对照)、饥饿培养基(无血清对照)或17mM的化合物6溶液的每个条件对应三个孔(一式三份计数)。
活力试验(中性红摄取)
使用中性红摄取试验来确定细胞活力。该试验基于活细胞在其溶酶体中引入并结合体外活体染料中性红的能力。因此，只有活细胞被染色。在D4和D7，将板与中性红溶液一起培养3.5小时。随后洗涤细胞，在每个孔中提取染料，并使用分光光度计读取吸光度。
为了取样，向细胞添加1mL的具有中性红(OD＝0.110)的DMEM(不含酚红指示剂)，培养3.5小时(37℃，10％CO2)。在培养后，除去培养基。用PBS进行两次洗涤，然后添加1mL的提取溶液(49％的无水乙醇、49％的超纯水、2％的冰醋酸)。将板在黑暗中放置在旋转振动器上15分钟，然后在540nm读取0D。
比较OD540nm平均值，并如下计算出活力的变化：
在Dx的活力变化＝在Dx的(测试溶液的OD540nm-空白)/在Dx的(应激对照的OD540nm-空白)。
结果
在不同的时间将从添加测试化合物的应激培养得到的细胞活力(OD 540nm)与应激对照培养进行比较，并计算出活力的变化。结果显示在下表13中。
表13：17mM的化合物6对血清剥夺后培养7天的人成纤维细胞的保藏作用
在饥饿培养基中培养但用17mM的化合物6处理的细胞的活力在培养4天后是无血清对照中的细胞的2.3倍，在培养7天后是3.4倍。因此，化合物6对皮肤成纤维细胞显示出显著的保藏/保护作用，因为细胞在不利的生长条件下保持了健康状态。
2.3.对化合物6的保护及促脂肪生成、抗炎和抗老化性质的评估
为了评估和表征其保护作用及其促脂肪生成、抗炎和抗老化性质，测试了化合物6对在正常环境或纤维炎症性环境中的人真皮成纤维细胞和人前脂肪细胞增殖的作用。
方法
细胞培养
通过将真皮外植体接种在皮氏培养皿的DMEM-20％FBS中培养3周，从皮肤组织中分离出人真皮成纤维细胞。然后将真皮成纤维细胞接种在96孔板中，然后在下文所述的不同培养条件下培养。
至少一式三份实现不同的培养条件：
-细胞毒性的阳性对照：在培养期结束时用0.2％Triton裂解的DMEM 1％FBS培养基中的细胞
-对照：DMEM 1％FBS培养基中的细胞
-测试：在添加有测试化合物6和WO2015/140178的化合物44的DMEM 1％FBS培养基中的细胞。
从人女性皮下组织(体重指数小于30kg/m2并且小于45岁)中分离出了前脂肪细胞。在96孔板中，将前脂肪细胞在100μl的DMEM-10％胎牛血清(FBS)中培养了24小时。然后在经典环境或炎症性环境中处理细胞13天，诱导其分化。
为了诱导前脂肪细胞分化，在DMEM中，在包含胰岛素、糖皮质激素、3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)和噻唑啉二酮的促脂肪生成混合物(PAC)中培养细胞。
为了诱导纤维炎症性环境，用在RPMI培养基中制备的活化人巨噬细胞条件培养基(AcMC)处理细胞。将使用100nM的地塞米松(DXM)的处理用作抗炎反应对照。
在D0：已在以下条件下处理前脂肪细胞：
·“未分化”：DMEM+1/4RPMI培养基
·“分化”：PAC+1/4RPMI培养基
·“AcMC”，即炎症性条件：PAC+1/4AcMC
·“AcMC+DXM”：PAC+1/4AcMC+100nM的抗炎DXM
·“AcMc+化合物”：PAC+1/4AcMC+待测试化合物
所有条件一式三份进行。每2天更换培养基，进行13天。
在D14：在培养的最后24小时，在所有条件下都将培养基更换为DMEM/F12培养基，以收集细胞的分泌物。
测试化合物
对在培养基(DMEM)中的不同浓度的化合物6和WO2015/140178的化合物44的作用进行了评估。
细胞毒性
通过测量培养基中受损细胞释放的乳酸脱氢酶(LDH)来评估细胞毒性(使用试剂盒CytoTox-One非放射性细胞毒性测定，G1780，Promega)。在培养结束时用0.2％Triton处理细胞以确定最大毒性反应。在培养13天后，对24小时培养基分泌物进行LDH测量。
将结果通过细胞核染色(用DAPI：4’,6-二氨基-2-苯基吲哚，二盐酸盐)所确定的细胞数进行归一化，并以裂解阳性对照的百分比表示。与对照相比表现出低于20％的细胞毒性水平的化合物被认为是无毒的。
脂质积累和脂质指数
在培养14天后，用4％多聚甲醛固定前脂肪细胞，然后在室温用AdipoRedTM染色以显示细胞内脂滴。通过使用分光光度计Spark(TECAN)的荧光强度测量对脂质积累进行了量化。
通过成像采集和量化对脂质积累进行二次分析。评估并量化脂滴的面积和强度以获得更准确的数据。计算出指数(AdipoRed染色的面积*强度)并通过细胞数对该指数进行归一化。
细胞外分泌物的量化
在13天后，在处理期结束时收集了不同条件的24小时培养基。通过ELISA测定评估了IL-6、前胶原蛋白I和MCP1的浓度，根据制造商的建议，所述ELISA测定使用特异性试剂盒(对于IL-6：DY206，DuoSet ELISA，R&D系统；对于前胶原蛋白I：DY6220-05，DuoSet ELISA，R&D系统；对于MCP1：DY279-05 DuoSetELISA，R&D系统)。对于通过DAPI染色确定的细胞数，对值进行了归一化。
免疫荧光(胶原蛋白I网络)
将在促炎环境中培养的前脂肪细胞固定后一个月，用3％牛血清白蛋白(BSA)培养细胞30分钟以阻断非特异性位点，然后用一抗抗胶原蛋白1(Novusbio，NB600-408)培养细胞过夜。在用PBS洗涤后，用3％BSA培养细胞30分钟，然后用二抗(山羊抗兔alexa-fluor488，ThermoFisher，A11008)和DAPI(用于细胞核染色)培养细胞1小时。在几次洗涤后，用荧光视频显微镜进行采集和量化。简言之，量化基于对经DAPI染色的细胞核的检测和量化以及对胶原蛋白1染色的检测。检测并测量胶原蛋白1纤维的长度、厚度和强度。计算出胶原蛋白1纤维量(量＝长度*厚度*荧光强度)并通过细胞数(DAPI染色)对该量进行归一化。
结果
化合物6对经典条件(classical condition)下的成纤维细胞的活力的作用
在每个培养条件下，通过细胞数对细胞释放的LDH的量进行了归一化。以阳性对照的百分比来表示数据。结果显示在表14中。
表14：在培养11天后，在24小时内的通过细胞数进行归一化的细胞毒性(以阳性对照的百分比计)
对于2mg/ml、0.5mg/ml和0.1mg/ml的化合物6，均未观察到毒性。结果显示出，与对照(22.4％)相比，在用化合物6处理的成纤维细胞培养中LDH释放(细胞毒性)是较低的(5.1％至6.7％)。
在这些实验条件下，即使在没有特定应激的经典条件下，化合物6对真皮成纤维细胞也具有保藏/保护作用。
所有浓度的化合物6均显示出强烈的保护作用，而在这样的条件下，WO2015/140178的化合物44未显示出任何保护作用。
化合物6对经典条件下的前脂肪细胞的增殖的作用
对于每个条件，细胞数通过DAPI细胞核染色(细胞核)来确定并以任意单位表达。结果显示在表15中。
表15：在培养结束时的细胞数，DAPI染色，以任意单位(AU)计
与分化对照条件(10118AU)相比，用2mg/ml的化合物6(13197AU)处理细胞时的细胞数更高。
2mg/mL的化合物6诱导在经典分化条件下培养的前脂肪细胞的细胞增殖。
化合物6对纤维炎症性环境中在分化条件下的人前脂肪细胞的作用
评估了化合物6对以下的作用：
о活力
о增殖
о脂质积累
о细胞外分泌物IL-6、MCP1和前胶原蛋白I
о胶原蛋白1纤维的量。
炎症性条件下的前脂肪细胞的活力
在每个培养条件下，通过细胞数对培养基中测得的LDH的量进行了归一化。以促炎对照条件(AcMC条件)的百分比来表示数据。结果显示在表16中。
表16：在培养结束时的通过细胞数归一化的细胞毒性，以AcMC条件的％计
结果表明，与细胞毒性定为100％的对照AcMC即炎症性条件相比，在用化合物6处理的前脂肪细胞培养中LDH释放是较低的(在2mg/ml和1mg/ml的细胞毒性分别为53.3％和81.7％)。
在这些实验条件下，化合物6对炎症性条件下的前脂肪细胞/脂肪细胞显示出保藏/保护作用。
与5mg/ml的WO2015/140178的化合物44(103.3％)和1mg/ml的WO2015/140178的化合物44(91.5％)相比，用2mg/ml(53.3％)和1mg/ml的化合物6(81.7％)观察到了较低的相对细胞毒性。因此，相比于WO2015/140178的化合物44，化合物6显示出更好的保藏作用。
炎症性条件下的前脂肪细胞的增殖
对于每个条件，细胞数通过DAPI细胞核染色(细胞核)来确定并以任意单位表达。结果显示在表17中。
表17：在培养结束时的细胞数，DAPI染色，以任意单位(AU)计
与AcMC对照条件即炎症性条件(12819AU)相比，用2mg/ml和1mg/ml的化合物6(分别为20147AU和18154AU)处理细胞时的细胞数更高。
2mg/ml和1mg/ml的化合物6诱导了前脂肪细胞的细胞增殖，具有剂量效应。
与1mg/ml的WO2015/140178的化合物44相比，1mg/ml的化合物6诱导了炎症性条件下的前脂肪细胞的更高增殖(分别为15026个细胞相对于18154个细胞)。
炎症性条件下的前脂肪细胞/脂肪细胞的总脂质合成
评估每个条件下的脂质积累和脂质指数。以促炎对照条件(AcMC条件)的百分比来表示数据。结果显示在表18A和表18B中。
表18A：在培养结束时的总脂质积累(Adipored染色)(以AcMC条件的％计)
化合物6在炎症性培养基中以两种浓度均诱导了脂质合成增加，并且在较低浓度下表现得比WO2015/140178的化合物44好。
如前面的结果所示，前脂肪细胞增殖引起炎症性条件下的总脂质合成增加，清楚地突出了化合物6具有饱满/皱纹填充作用的潜力。
表18B：在培养结束时的通过细胞数(DAPI染色)归一化的脂质指数(Adipored面积*强度)，以AcMC条件的％计
为了更好的准确性，使用了另一种方法来量化脂质。在炎症性培养基中两种浓度的化合物6与AcMC对照相比增加了脂质指数，并且表现得比WO2015/140178的化合物44好。这证实了化合物6增加炎症性条件下的脂质合成的潜力。
炎症性条件下的前脂肪细胞的细胞外分泌物IL-6
在每个培养条件下，测量培养基中分泌的IL-6的量并通过细胞数对该量进行归一化。以促炎对照条件(AcMC条件)的百分比来表示数据。结果显示在表19中。
表19：在培养结束时的通过细胞数(DAPI染色)归一化的IL-6分泌物，以AcMC条件的％计
与定为100％的AcMC对照条件即炎症性条件相比，2mg/ml和1mg/ml的化合物6减少了前脂肪细胞/脂肪细胞的IL-6分泌物(分泌的IL-6分别为28.1％和84％)。
此外，2mg/ml的化合物6诱导的对IL-6合成的抑制作用(28.1％)与用100nM的DXM(22.8％)观察到的抑制作用相似。
2mg/ml和1mg/ml的化合物6对处理的前脂肪细胞/脂肪细胞显示出强烈的抗炎作用，具有剂量效应。
在炎症性条件下，相比于5mg/ml的WO2015/140178的化合物44(产生66.5％的IL-6)，2mg/ml的化合物6(产生28％的IL-6)使IL-6分泌物减少得更多。因此，相比于WO2015/140178的化合物44，化合物6显示出更好的抗炎作用。
炎症性条件下的前脂肪细胞的细胞外分泌物MCP1
在每个培养条件下，测量培养基中分泌的MCP1的量并通过细胞数对该量进行归一化。以促炎对照条件(AcMC条件)的百分比来表示数据。结果显示在表20中。
表20：在培养结束时的通过细胞数(DAPI染色)归一化的MCP1分泌物，以AcMC条件的％计
如所预期的，与分化条件相比，在促炎环境(AcMC)中MCP1分泌物增加。地塞米松对MCP1分泌物不起作用。
与定为100％的AcMC对照条件即炎症性条件相比，2mg/ml和1mg/ml的化合物6减少了分化的前脂肪细胞的MCP1分泌物(分别为65％和71％)。
2mg/ml和1mg/ml的化合物6对处理的前脂肪细胞显示出抗炎作用。
炎症性条件下的前脂肪细胞的细胞外分泌物前胶原蛋白I
在每个培养条件下，测量培养基中分泌的前胶原蛋白的量并通过细胞数对该量进行归一化。以促炎对照条件(AcMC条件)的百分比来表示数据。结果显示在表21中。
表21：在培养结束时的通过细胞数(DAPI染色)归一化的前胶原蛋白I分泌物，以AcMC条件的％计
与定为100％的AcMC对照条件即炎症性条件相比，2mg/ml和1mg/ml的化合物6减少了前胶原蛋白I分泌物(分别为46.2％和49.9％)。已知AcMC条件与正常分化条件相比会增加前胶原蛋白分泌物。
在炎症性条件下，1mg/ml的化合物6与1mg/ml的WO2015/140178的化合物44相比使前胶原蛋白I分泌物减少得更多(分泌物分别为49.9％相对于69.4％)。
炎症性条件下的前脂肪细胞产生的胶原蛋白1纤维的量
量化胶原蛋白I纤维(纤维状胶原蛋白I)的量，并通过细胞数(DAPI染色，细胞核数的量化)对数据进行归一化。以促炎对照条件(AcMC条件)的百分比来表示数据。结果显示在表22中。
表22：在培养结束时的通过细胞数(Dapi染色)归一化的胶原蛋白I纤维的量，以AcMC条件的％计
与定为100％的AcMC对照条件即炎症性条件相比，2mg/ml和1mg/ml的化合物6增加了胶原蛋白I纤维的量(分别为213％和154％)。
2mg/ml和1mg/ml的化合物6诱导了促炎环境培养的前脂肪细胞的细胞外基质中胶原蛋白I沉积物增加。
化合物6具有基质重塑作用，所述作用似乎与抗炎地塞米松诱导的那些作用接近。在前面的研究中观察到的原胶原蛋白I明显减少可以通过其转化为胶原蛋白I纤维来解释。
2.4.化合物6对正常人表皮角质形成细胞(NHEK)的脂质合成的作用的评估
将正常人表皮角质形成细胞(NHEK)接种在12孔板中并在培养基中培养24小时。然后在放射性示踪剂[14C]-乙酸盐存在下，用含有或不含(对照)测试化合物或参比物(CaCl2+维生素C，分别为1.5mM+200μg/ml)的培养基替换培养基。培养细胞48小时。所有实验条件一式三份进行。
培养基为补充有0.25ng/ml表皮生长因子(EGF)、25μg/ml垂体提取物(PE)和25μg/ml庆大霉素的角质形成细胞-SFM。测定培养基为补充有25μg/ml庆大霉素的角质形成细胞-SFM。
在培养结束时，用PBS溶液冲洗细胞，然后通过胰蛋白酶处理来使细胞脱离支撑物。然后通过液体闪烁法(放射性测量)测量[14C]-乙酸盐的引入量。引入量与总脂质的新合成相关。表23中所示的结果以cpm和对照的％表示。
表23：对总脂质的新合成的刺激
(1)统计显著性的阈值：
ns：>0.05，不显著；*：0.01至0.05，显著；**：0.001至0.01，非常显著；
***：<0.001，极其显著
在这些实验条件下，化合物6对脂质合成的作用与参比物(CaCl2 1.5mM；维生素C200μg/ml)相似(3mg/ml)，它们与对照相比分别具有21％和23％的刺激。
此外，化合物6的这种作用具有剂量依赖性，因为以1mg/ml产生的刺激是较低的(与对照相比为10％)。
化合物6显示出对刺激正常人表皮角质形成细胞的脂质新合成起作用，这突出了其在恢复皮肤屏障作用方面的潜力，尤其是在为干燥皮肤或特应性皮肤以及特应性皮炎、湿疹和银屑病恢复皮肤屏障作用方面的潜力。此外，这种改善的脂质合成将减少与皮肤干燥相关的皱纹。
2.5.化合物6对正常人表皮角质形成细胞(NHEK)的脂质过氧化的作用的评估
将正常人表皮角质形成细胞接种在48孔板中并在培养基中培养24小时，然后在测定培养基中再培养24小时。然后去除培养基并用含有或不含(照射对照)测试化合物或参比物(BHA-丁基羟基茴香醚，脂质过氧化抑制剂-100μM)的测定培养基替换，将细胞预培养24小时。在预培养后，添加用于测量脂质过氧化物的特异性荧光探针(C11-荧光)，并培养细胞45分钟。然后，去除培养基并用含有或不含(照射对照和测试化合物条件)参比物的测定培养基替换，用UVB(+UVA)-300mJ/cm2(+2.1J/cm2)照射细胞。所使用的灯是配备有H2滤光器的SOL500太阳光模拟器(Dr.AG)。在照射后，去除培养基并用含有或不含(照射对照)测试化合物或参比物的测定培养基替换，培养细胞30分钟，然后进行流式细胞术分析。平行进行未照射对照条件。所有实验条件一式三份进行。
在培养结束时，在每个孔中，用胰蛋白酶处理细胞并将细胞转移到特定的管中，以使用BD FACSVerseTM流式细胞仪分析C11-荧光强度(每管采集2000至5000个事件)。
C11-荧光探针是一种结合细胞膜的脂质类似物。由于该探针的荧光强度随着氧化而降低，因此与脂质过氧化成反比。为了便于结果解释，使用值“1/荧光强度”来表达脂质过氧化，以使脂质过氧化的诱导与“照射对照的％”值之间具有直接的比例关系。
表24中所示的结果以荧光强度和相比于对照的保护％表示。
表24：对UV刺激下的脂质过氧化的作用
(1)统计显著性的阈值：
ns：>0.05，不显著；*：0.01至0.05，显著；**：0.001至0.01，非常显著；
***：<0.001，极其显著
在这些实验条件下，化合物6对脂质过氧化显示出38％的适度保护(与对照相比)。
化合物6对UVB刺激的正常人表皮角质形成细胞的脂质过氧化显示出保护作用，这突出了其保护皮肤和抗老化的潜力。在该特定试验中，WO2015/140178的化合物44对脂质过氧化不起任何保护作用。
2.6.对化合物6保护UVA照射下的正常人真皮成纤维细胞的作用的评估。通过MTT还原测定法进行评估。
在正常人真皮成纤维细胞(NHDF)中评估化合物6的保护作用。使用标准MTT还原测定法测试经UVA照射的NHDF的活力。在这些测定之前，使用标准WST-8还原测定和显微镜形态学观察来对NHDF进行初步细胞毒性测定，以确定待测浓度。
材料和方法
·细胞类型：NHDF，Bioalternatives参考号PF2，在第8次传代时使用
·培养条件：37℃，5％CO2
·培养基：补充有2mM L-谷氨酰胺、50U/ml青霉素、50μg/ml链霉素、10％小牛血清(FCS)的DMEM
·照射培养基：补充有CaCl20.2g/l、MgSO40.2g/l的EBSS
·测试化合物：在培养基中稀释化合物6(MM＝356.3g/mol)，其最终浓度为1.25mg/ml和2.5mg/ml
一般实验程序
培养和处理
将成纤维细胞接种在96孔板中并在培养基中培养24小时。然后将培养基更换为含有或不含(照射对照)测试化合物的培养基，预培养细胞24小时。在预培养后，去除培养基并用照射培养基替换，以35J/cm2照射细胞。所使用的灯是配备有H1滤光器的SOL500太阳光模拟器(Dr.AG)。在照射后，去除培养基并用含有或不含(照射对照)测试化合物的测定培养基替换，培养细胞24小时。平行进行未照射对照条件。
除对照条件以n＝12进行外，所有实验条件均以n＝5进行。
细胞活力的评估-MTT测定法
在培养结束时，用MTT(四唑盐)培养细胞，MTT可通过琥珀酸脱氢酶(线粒体酶)还原为蓝色甲瓒晶体。这种转化与酶的活性成比例。在使用DMSO进行细胞解离和甲瓒晶体溶解后，用微孔板读取器(VERSAmax，Molecular Devices)记录提取物在540nm的光密度(OD)，该光密度与活细胞数及其代谢活性成比例。
数据管理
使用Microsoft软件对原始数据进行分析。通过未配对的学生t检验进行组间比较。
平均值的标准误差(sem)是样本平均值与真实总体平均值可能相差多少的量度。sem被计算为标准差(sd)除以样本量(n)的平方根。平均值的标准误差：sem＝sd/√n
活力的百分比：活力(％)＝(OD样品/OD对照)x 100
结果
将从添加测试化合物的照射培养得到的细胞活力(OD 540nm)与照射对照培养进行比较，并计算出活力的百分比。结果显示在下表25中。
表25：化合物6对UVA刺激(35J/cm2)下的NHDF的保藏作用
(1)：统计显著性的阈值
ns：>0.05，不显著
*：0.01至0.05，显著
**：0.001至0.01，非常显著
***：<0.001，极其显著
当以2.5mg/ml对照射的细胞测试时，化合物6诱导细胞活力显著增加(照射对照的130％)。化合物6显示出统计学上显著的抗UVA照射的保护作用。
2.7.化合物6对人老化成纤维细胞和成熟脂肪细胞的共培养的作用的评估。
为了评估化合物6对成纤维细胞基质的作用及其抗炎性质，在脂肪细胞-老化的成纤维细胞共培养模型中测试了化合物6的作用，所述模型模拟了皮肤中真皮和皮下组织之间的相互作用，并允许平行探索产品对两个细胞靶标的生物学作用。
材料和方法
·实验模型：3D培养的人成熟脂肪细胞与2D培养的人真皮成纤维细胞的共培养(AM3D-FB2D共培养)。AM3D-FB2D共培养的这个实验模型模拟了皮肤中真皮和皮下组织之间的相互作用，并允许平行探索产品对两个细胞靶标的生物学作用。
·捐献者特征：对来自两个不同捐献者(一个捐献者提供成熟脂肪细胞，另一个捐献者提供真皮成纤维细胞)的成熟脂肪细胞和成纤维细胞进行了该研究。
о成纤维细胞捐献者＝56岁女性，BMI＝28kg/m2
о脂肪细胞捐献者＝27岁女性，BMI＝21.4kg/m2
·处理程序：每天向共培养的培养基中添加化合物6，持续6天。
一般实验程序
培养和处理
将真皮成纤维细胞以10000个细胞/孔接种在DMEM 10％FBS中。第二天，将50μl的脂肪细胞囊剂悬浮地添加到成纤维细胞上方，更换培养基并替换为用于共培养AM3D-FB2D的特定培养基。脂肪细胞囊剂的形成遵循内部标准化方案。简言之，在胶原酶消化后从皮下组织中分离出完全成熟的脂肪细胞。然后用洗涤缓冲液洗涤分离的脂肪细胞，并将其包封在肽水凝胶中，形成50μl大小的3D脂肪细胞囊剂。在37℃和5％CO2下培养细胞过夜以稳定化。在D0开始处理，在D0、D2、D3和D5更换培养基。在D3和D6收集培养24小时的全部培养基，然后离心并储存在-80℃。每个培养条件一式三份进行。
生化分析
根据制造商的建议，使用特异性试剂盒通过ELISA对培养基进行生化分析：IL-6(Duoset DY206，R&D系统)、透明质酸(HA)(Duoset，DY3614-05，R&D系统)和前胶原蛋白I(Duoset，DY6220-05，R&D系统)。
HA和前胶原蛋白I的结果通过成纤维细胞数进行归一化，这是基于这些分子主要由成纤维细胞分泌的事实。所有的生化结果以对照条件的百分比表示。
结果
白细胞介素6分泌物
为了评估化合物6对炎症的作用，在D3和D6测量了由成纤维细胞分泌但主要由脂肪细胞分泌的IL-6的细胞外浓度。结果显示在下表26中。
表26：在处理3天和6天后，以共培养对照条件的百分比计的IL-6分泌物
在处理3天和6天后，与对照条件(100％)相比，抗炎参比物地塞米松分别将这种促炎细胞因子分泌物减少到34％和41％(表26)。3mg/ml和2mg/ml的化合物6也诱导IL-6减少，在D3时分别减少达到73％和72％，在D6时分别减少达到61％和53％
这些结果表明，化合物6对老化的成纤维细胞和成熟脂肪细胞的共培养具有抗炎作用，这突出了其治疗炎性衰老的潜力。
透明质酸分泌物
为了评估化合物6对成纤维细胞基质的作用，在D3和D6测量了仅由成纤维细胞分泌的透明质酸(HA)的细胞外浓度。结果显示在下表27中。
表27：在处理3天和6天后，以共培养对照条件的百分比计的HA分泌物(通过成纤维细胞数进行归一化)
在处理3天后，化合物6在1mg/ml的最低浓度诱导HA分泌物增加(对照的140％)。在处理6天后，化合物6在三种测试条件下诱导HA分泌物极大地增加，即在3mg/ml、2mg/ml和1mg/ml的浓度分别为对照的164％、225％和189％。
这些结果表明，化合物6通过增加在皮肤保湿和皮肤饱满中起关键作用的HA的产生来对老化的成纤维细胞的细胞外基质起作用。
前胶原蛋白I分泌物
为了评估化合物6对成纤维细胞基质的作用，在D3和D6测量了仅由成纤维细胞分泌的前胶原蛋白I的细胞外浓度。结果显示在下表28中。
表28：在处理3天和6天后，以共培养对照条件的百分比计的前胶原蛋白I分泌物(通过成纤维细胞数进行归一化)
在处理3天后，所有浓度的化合物6诱导前胶原蛋白I分泌物略有增加，即在3mg/ml、2mg/ml和1mg/ml的浓度分别为对照的173％、159％和163％。
在处理6天后，所有浓度的化合物6使前胶原蛋白I分泌物以更高程度增加，即在3mg/ml、2mg/ml和1mg/ml的浓度分别为对照的474％、411％和418％。
在D6时这种作用接近或高于阳性对照(428％)。
这些结果表明，化合物6通过增加在皮肤抗老化中起关键作用的前胶原蛋白I的产生来对老化的成纤维细胞的细胞外基质起作用。

Claims (18)

1.一种下式(I)的化合物：
或者其盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或任何比例的立体异构体的混合物，特别是对映异构体的混合物，尤其是外消旋混合物，
其中：
-n表示1或2，优选2，
-R表示CH2OR8，
-R1和R2彼此独立地表示OR15，
-R3表示OR22，
-R4表示氢原子或者卤素原子或者OSiRa4Rb4Rc4、OR41、OC(O)R42、OCO2R43、OCONR44R45、OP(O)(OR46)2或OSO3R47基团，
或者R和R1与携带它们的碳原子一起形成具有下式的环状缩醛：
和/或(R1和R2)、(R2和R3)和/或(R3和R4)与携带它们的碳原子一起形成具有下式的环状缩醛：
-R5和R6是相同或不同的，并且表示氢原子或N-保护基，
-R8、R15、R22和R41彼此独立地表示氢原子、O-保护基或者(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基-(C1-C6)烷基、杂芳基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)-烷基-芳基、(C1-C6)-烷基-杂芳基、糖基或多糖基，该基团能够被选自卤素原子、(C1-C6)烷氧基、OH、COOH和CHO中的一个或多个基团取代；特别地表示氢原子、(C1-C6)烷基、芳基、芳基-(C1-C6)烷基、糖基或多糖基，该基团能够被选自卤素原子、(C1-C6)烷氧基、OH、COOH和CHO中的一个或多个基团取代；更特别地表示氢原子、(C1-C6)烷基、芳基或芳基-(C1-C6)烷基，该基团能够被选自卤素原子、(C1-C6)烷氧基、OH、COOH和CHO中的一个或多个基团取代，
-R42和R43彼此独立地表示(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C7)环烷基、5至7元杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基-(C1-C6)烷基、杂芳基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)-烷基-芳基或(C1-C6)-烷基-杂芳基，该基团能够被选自卤素原子、(C1-C6)烷氧基、OH、COOH和CHO中的一个或多个基团取代；特别地表示(C1-C6)烷基、芳基或芳基-(C1-C6)烷基，该基团能够被选自卤素原子、(C1-C6)烷氧基、OH、COOH和CHO中的一个或多个基团取代，
-R44和R45彼此独立地表示氢原子或者(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、芳基、杂芳基、芳基-(C1-C6)烷基、杂芳基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)-烷基-芳基或(C1-C6)-烷基-杂芳基，该基团能够被选自卤素原子、(C1-C6)烷氧基、OH、COOH和CHO中的一个或多个基团取代；有利地表示氢原子或者(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、芳基-(C1-C6)烷基、杂芳基-(C1-C6)烷基，该基团能够被选自卤素原子、(C1-C6)烷氧基、OH、COOH和CHO中的一个或多个基团取代；特别地表示氢原子或者(C1-C6)烷基、芳基或芳基-(C1-C6)烷基，该基团能够被选自卤素原子、(C1-C6)烷氧基、OH、COOH和CHO中的一个或多个基团取代，
-R46和R47彼此独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基，
-Ra4、Rb4和Rc4彼此独立地表示(C1-C6)烷基、芳基或芳基-(C1-C6)烷基，以及
-Rd和Re彼此独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其为下式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物：
或者其盐、溶剂化物、互变异构体、立体异构体或任何比例的立体异构体的混合物，特别是对映异构体的混合物，尤其是外消旋混合物。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中，R4为氢原子或OR41。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，R为CH2OH或CH2OBn；R1和R2彼此独立地为OH或OBn；R3为OH或OBn；并且R4为H、OH或OBn。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，R1、R2和R3是相同的。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，R5和R6是相同或不同的，并且为氢原子或-CO2-RGP1基团，其中RGP1表示任选地被一个或数个卤素原子如F或Cl取代的(C1-C6)烷基；(C2-C6)烯基，例如烯丙基；芳基，例如苯基，其任选地被一个或数个选自甲氧基和硝基的基团取代；芳基-(C1-C6)烷基，例如苄基，芳基部分任选地被一个或数个甲氧基取代；或9-芴甲基；优选地，R5和R6是相同或不同的，并且为H、苄氧羰基(Cbz)或叔丁氧羰基(Boc)。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其选自以下化合物：
以及它们的盐和溶剂化物，特别是与盐酸或乙酸形成的酸加成盐。
8.一种用于制备根据权利要求1至7中任一项所述的化合物的方法，其包括以下步骤：
(a)使下式(II)的化合物环化，以获得任选地为受保护形式的式(I)的化合物，
其中：
-n如权利要求1中所定义，
-R’、R1’、R2’、R3’、R4’、R5’和R6’分别对应于如权利要求1中所定义的R、R1、R2、R3、R4、R5和R6，任选地为受保护形式，以及
-R7表示(C1-C6)烷基或芳基-(C1-C6)烷基，
(b)当R’、R1’、R2’、R3’、R4’、R5’和/或R6’分别表示R、R1、R2、R3、R4、R5和/或R6的受保护形式时，将R、R1、R2、R3、R4、R5和/或R6的受保护形式脱保护以获得式(I)的化合物，以及
(c)任选地使前面步骤(a)或(b)中获得的化合物成盐或溶剂化，以获得式(I)化合物的盐或溶剂化物。
9.一种美容组合物或药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至7中任一项所述的化合物和至少一种生理学上可接受的赋形剂。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或根据权利要求9所述的美容组合物的用途，用于使皮肤饱满和/或使皮肤丰盈和/或使皮肤紧致和/或填充皱纹和/或使皮肤或毛发保湿和/或使皮肤或毛发的脂质恢复和/或刺激毛发生长。
11.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或者根据权利要求9所述的美容组合物或药物组合物，其用于治疗和/或预防皮肤老化、皮肤保护或皮肤再生的用途。
12.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或者根据权利要求9所述的美容组合物或药物组合物，其用于治疗干燥皮肤和/或特应性皮炎和/或特应性湿疹和/或银屑病的用途。
13.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或者根据权利要求9所述的美容组合物或药物组合物，其用于治疗炎症特别是慢性低度炎症的用途。
14.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或者根据权利要求9所述的美容组合物或药物组合物，其用于治疗和/或预防纤维化疾病，特别是过度瘢痕，例如瘢痕疙瘩或增生性瘢痕的用途，或者用于愈合的用途。
15.根据权利要求14所述用途的化合物或者美容组合物或药物组合物，其用于与激光或外科手术治疗联合地局部使用，更特别是在激光或外科手术治疗之后局部使用。
16.一种敷料，其包括用根据权利要求9所述的美容组合物或药物组合物浸渍的垫状物、敷布或海绵。
17.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物的用途，用于生物材料或微生物的保藏和/或保护和/或再生，所述生物材料例如为细胞、组织、体液或器官。
18.一种培养、储存和/或保藏用培养基，其包含至少一种根据权利要求1至7中任一项所述的化合物。
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