CN109640974A - 多咖啡酰基奎尼酸的酰胺衍生物、其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(IA)的多取代奎尼酸(缩写为“QPS”)的酰胺衍生物，其中‑R1A和R2A彼此独立地为：H(条件是R1A和R2A不全是氢原子)、丁基、C7‑C30烷基、‑C7‑C30烷基芳基或芳基烷基，或C7‑C18芳基；以及‑Q1、Q3、Q4和Q5彼此独立地为OH、咖啡酰基、苹果酰基、咖啡酰基苹果酰基或者苹果酰基咖啡酰基，条件是这些基团中的至少一个不是OH基团，或其药学上可接受的盐或立体异构体或水合物；及其制备方法、其作为药物的用途，特别是用于治疗和/或预防炎症和炎性疾病的用途，以及含有它的药物、化妆品和营养组合物。

Description

多咖啡酰基奎尼酸的酰胺衍生物、其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及多取代的奎尼酸(缩写为“PSQ”)的酰胺衍生物、其制备方法、作为医药产品，尤其是用于治疗和/或预防炎症的用途，和含有它的药物、化妆品或者营养组合物。
背景技术
炎症是身体响应攻击而产生的一系列反应。
炎症可以由物理攻击(例如热、冷、电离辐射)或化学攻击(通过酸性或碱性化合物、细菌毒素)引起。它也可能是感染的结果(与体内存在的活的病原生物如细菌、病毒、寄生虫或真菌有关)。它还可以由继发于抗原如抗生素再次引入体内的免疫反应(变态反应)引起。最后，它通常是组织坏死的结果，而组织坏死本身继发于许多原因，例如动脉闭塞。
炎症反应的目的是保护身体，并且炎症当可见时典型地出现四个临床症状：发红、疼痛、肿胀和/或增加的热量。
炎症方法经历了三个连续阶段：
-以血管循环反应为特征的阶段；
-以细胞反应为特征的阶段(生产阶段)；
-愈合或再生的阶段。
有两种类型的炎症：急性炎症和慢性炎症。急性炎症涉及消除导致炎症的试剂和修复受损的组织。其症状有多种：烧伤时皮肤发红，心绞痛时发生扁桃体肿胀，扭伤时关节发炎，或咳嗽以消除支气管炎中的病原体。它可以在几分钟或几天内逆转。
慢性炎症是由于一种或多种应激物的持续存在而持续时间较长的炎症，身体不再能自发停止这种炎症，并且这种炎症可能对身体有害。诱发因素是持续性攻击(例如消化性溃疡中的胃酸)，宿主对感染的反应不足，慢性自身免疫疾病(例如类风湿性关节炎或溃疡性结肠炎)。炎症及其后果成为疾病本身，往往是严重和致残的。每种器官都可能受到这种慢性炎症的影响：消化道(克罗恩病)、肺(哮喘)、皮肤(银屑病)、鼻腔粘膜(鼻炎)、血管(血管意外)、神经系统(多发性硬化)、关节(所有的风湿病)。对慢性炎症的更好理解也表明其存在于涉及其他机制的情况：癌症、移植免疫、年龄相关性黄斑变性(AMD)等。
存在于受感染或受损组织中的细胞，例如驻留的单核吞噬细胞(巨噬细胞和树突细胞)和肥大细胞，是由危险信号激活的第一类细胞。响应于这种激活，它们释放称为炎症介质的活性化合物，例如组胺、促炎细胞因子和白三烯或前列腺素。这种活化的功能性后果是消除病原体(例如通过吞噬作用)和/或修复病变(细胞外基质重塑)。
细胞因子是细胞响应各种刺激而分泌的小蛋白质。在免疫应答水平，它们允许免疫细胞根据检测到的信号的性质指引响应。介导炎症的细胞因子包括白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)和肿瘤坏死因子α(TNFα)。
IL-6由吞噬细胞(巨噬细胞和树突细胞)和内皮细胞在炎症情况下产生。它诱导吞噬细胞的局部活化和内皮的修饰。它促进血液单核细胞向组织的募集和肝细胞产生急性期蛋白质。
在检测到潜在致病性微生物或化学试剂后，IL-8(IL-8或CX-CL8)由上皮细胞产生。其主要作用是通过产生引导具有相应表面受体的吞噬细胞的趋化梯度来确保在感染部位募集嗜中性粒细胞。
TNFα由巨噬细胞、驻留的树突细胞和肥大细胞产生。TNFα通过内皮细胞刺激粘附分子的表达和趋化因子的产生，从而允许血液白细胞(嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞或NK淋巴细胞)募集到炎症来源。TNFα还激活吞噬细胞的杀微生物系统，并且对T和B淋巴细胞具有促有丝分裂作用(如果先天反应不足以解决感染，则诱导适应性反应)。最后，TNFα激活生长因子的产生，这对于受损组织的修复是必不可少的。
前列腺素，特别是前列腺素E2(PGE2)，和白三烯，特别是白三烯B4(LTB4)，是炎症的脂质介质并诱导增加的血管扩张和通透性，从而促进白细胞到达炎症部位。
已知某些咖啡酸衍生物，例如咖啡酸苯乙酯(CAPE)是炎症介质的重要抑制剂，特别是LTB4(Fitzpatrick等人)。这些衍生物也因其细胞保护作用而闻名，特别是通过诱导血红素氧化酶-1(HO-1)的产生(Xinyu Wang等人)。
HO-1在细胞氧化应激的细胞保护中起关键作用。它通过引起细胞应激的各种刺激而高度诱导。由于酶限制了血红素代谢的速率，HO-1通过维持适当水平的细胞血红素和生物活性分子(特别是胆绿素、游离铁和一氧化碳)的释放来发挥其保护作用。胆绿素及其还原形式胆红素是强有力的抗氧化剂，可以促成HO-1的有益作用(等人，2002；Stocker等人，1987)。一氧化碳影响HO-1保护的调节并具有抗炎和抗细胞凋亡作用(Otterbein等人，2003)。
二咖啡酰基奎尼酸，特别是3,4-O-二咖啡酰基奎尼酸和4,5-O-二咖啡酰基奎尼酸，在本领域中也因其抗炎活性而为人所知。已知这些化合物抑制白三烯B4(LTB4)的合成和IL-8的产生(Gianfranco Peluso等人)。
3,4,5-三咖啡酰基奎尼酸抑制用参与炎性皮肤病发病机理的脂多糖处理的角质形成细胞中炎症介质(特别是细胞因子和趋化因子)的产生(Lee，SA等人)。
然而，已经显示其他咖啡酸衍生物，例如咖啡酸甲酯或氯原酸，没有显著的抗炎作用(Xinyu Wang等人)，从而证明小的结构变化可以消除抗炎特性。
需要新的化合物来抑制炎症介质并诱导比现有技术中描述的更强的细胞保护作用。
EP 2128125描述了某些二咖啡酰基奎尼酸的酰胺衍生物的抗病毒作用及其用途，特别是用于治疗HIV、乙型肝炎病毒和呼吸道合胞病毒的感染。尚未评估这些化合物的抗炎特性。
令人惊讶的是，本发明人已经表明，新的PCQ酰胺衍生物不仅具有抗炎特性，而且它们明显优于二咖啡酰基奎尼酸。
发明内容
令人惊讶的是，本发明人发现PSQ的某些酰胺衍生物具有显著的抗炎作用并且可用于治疗炎症。本发明人还发现PSQ的酰胺衍生物具有主要的细胞保护潜力，特别是对于炎症状态的细胞。
在第一方面，本发明由此涉及化合物PSQ酰胺衍生物或者通式(IA)化合物的混合物:
其中
·R1A和R2A彼此独立地表示：
-H，条件是：R1A和R2A不全是氢原子,
-丁基,
-C7-C30烷基,
-C7-C30烷基芳基或者C7-C30芳基烷基，或者
-C7-C18芳基；
以及
·Q1、Q3、Q4和Q5彼此独立地表示OH基团、咖啡酰基、苹果酰基、咖啡酰基苹果酰基或者苹果酰基咖啡酰基，条件是：这些基团中的至少一个不是OH基团,
或其药学上可接受的盐或者立体异构体或者水合物。
在第二方面，本发明涉及制备通式(IA)化合物的方法
其中
·R1A和R2A彼此独立地表示：
-H，条件是：R1A和R2A不全是氢原子,
-丁基,
-C7-C30烷基,
-C7-C30烷基芳基或者C7-C30芳基烷基，或者
-C7-C18芳基；
以及
·Q1、Q3、Q4和Q5彼此独立地表示OH基团、咖啡酰基、苹果酰基、咖啡酰基苹果酰基或者苹果酰基咖啡酰基，条件是：这些基团中的至少一个不是OH基团,
或其药学上可接受的盐或者立体异构体或者水合物,
其特征在于所述方法包括步骤a)，其中多取代的奎尼酸与式HNR1AR2A化合物反应。
在第三方面，本发明涉及化合物，其可通过根据本发明所述方法得到。
在另一方面，本发明涉及通式(IB)化合物或者通式(IB)化合物的混合物:
其中
·R1B和R2B彼此独立地表示：
-H,
-C1-C30烷基,
-C7-C30烷基芳基或者C7-C30芳基烷基，或者
-C6-C18芳基；
以及
·Q1、Q3、Q4和Q5彼此独立地表示OH基团、咖啡酰基、苹果酰基、咖啡酰基苹果酰基或者苹果酰基咖啡酰基，条件是：这些基团中的至少一个不是OH基团,
或其药学上可接受的盐或者立体异构体或者水合物,
其用于治疗和/或预防炎症。
本发明还涉及通式(IA)化合物(PSQ的酰胺衍生物)或者通式(IA)化合物的混合物:
其中
·R1A和R2A彼此独立地表示：
-H，条件是：R1A和R2A不全是氢原子,
-丁基,
-C7-C30烷基,
-C7-C30烷基芳基或者C7-C30芳基烷基，或者
-C7-C18芳基；
以及
·Q1、Q3、Q4和Q5彼此独立地表示OH基团、咖啡酰基、苹果酰基、咖啡酰基苹果酰基或者苹果酰基咖啡酰基，条件是：这些基团中的至少一个不是OH基团,
或其药学上可接受的盐或者立体异构体或者水合物,
其用作医药产品。
附图说明
图1:研究了各种炎症介质的诱导方案：A.IL-8、PGE2、IL-6和TNF-α的诱导方案；B.LTB4的诱导方案。
图2:用各种浓度的化合物PAT965、PAT964、PAT967、PAT1658、PAT1657或PAT1648处理26小时后测量NHEK活力。相对于设定为100％的未处理的阴性对照(未处理的CTL)和细胞毒性的阳性对照(0.008％SDS)计算活力百分比。1％DMSO：媒介物为PAT化合物的对照。误差条对应于平均值附近的标准偏差。
图3:用各种浓度的化合物PAT965、PAT964、PAT967、PAT1658、PAT1657或PAT1648处理50小时后测量NHEK活力。相对于设定为100％的未处理的阴性对照(未处理的CTL)和细胞毒性的阳性对照(0.008％SDS)计算活力百分比。1％DMSO：媒介物为PAT化合物的对照。误差条对应于平均值附近的标准偏差。
图4:用化合物PAT965、PAT964、PAT967、PAT1658、PAT1657或PAT1648处理的炎性状态的NHEK对IL-8产生的定量。结果表示为设定为100％的用PMA(CTL)处理的条件的百分比。该图显示了来自3个独立培养物的上清液中IL-8测量值的平均值，以及标准偏差。低于0.001的P值被认为是非常高度显著的(***)(方差分析(ANOVA)和针对PMA诱导的条件的Dunnett比较试验)。地塞米松用作参考分子。
图5:用化合物PAT965，PAT964，PAT967，PAT1658，PAT1657或PAT1648处理的炎性状态的NHEK对PGE2产生的定量。结果表示为设定为100％的用PMA(CTL)处理的条件的百分比。该图显示了来自3个独立培养物的上清液中PGE2测量值的平均值，以及标准偏差。0.01<p<0.05的值被认为是显著的(*)；0.001<p<0.01高度显著(**)和p<0.001非常高度显著(***)(方差分析(ANOVA)和针对PMA诱导的条件的Dunnett比较试验)。吲哚美辛用作参考分子。
图6.用化合物PAT965、PAT964、PAT967、PAT1658、PAT1657或PAT1648处理的炎性状态的NHEK对IL-6产生的定量。结果表示为设定为100％的在0.8mM Ca2+(CTL)的存在下用PMA与钙离子载体组合处理的条件的百分比。该图显示了来自3个独立培养物的上清液中IL-6测量值的平均值，以及标准偏差。值p<0.001被认为是非常高度显著的(***)(方差分析(ANOVA)和针对用PMA/钙离子载体/0.8mM Ca 2+诱导的条件的Dunnett比较试验)。地塞米松用作参考分子。
图7.用化合物PAT965、PAT964、PAT967、PAT1658、PAT1657或PAT1648处理的炎性状态的NHEK对TNF-α产生的定量。结果表示为设定为100％的在含有0.06mM Ca 2+(CTL)培养基中用PMA与钙离子载体组合处理的条件的百分比。该图显示了来自3个独立培养物的上清液中TNF-α测量值的平均值，以及标准偏差。值p<0.001被认为是非常高度显著的(***)(方差分析(ANOVA)和针对用PMA/钙离子载体诱导的条件的Dunnett比较试验)。地塞米松用作参考分子。
图8.用化合物PAT965、PAT964、PAT967、PAT1658、PAT1657或PAT1648处理的炎症状态的NHEK对LTB4产生的定量。结果表示为设定为100％的用花生四烯酸与钙离子载体(CTL)组合处理的条件的百分比。该图显示了来自3个独立培养物的上清液中LTB4测量值的平均值，以及标准偏差。值p<0.001被认为是非常高度显著的(***)(方差分析(ANOVA)和针对由花生四烯酸/钙离子载体诱导的条件的Dunnett比较试验)。去甲二氢愈创木酸(NDGA)用作参考分子。
图9.显示各种施用区域的小鼠的背视图。区域A：TPA丙酮溶液施用区域；区域A和B：软膏施用区域(对照和两个浓度的化合物PAT1657)；区域C：未受到施用的背部的其余部分。
图10.曲线表示TPA丙酮溶液施用区域和治疗区域(区域A，图9)中的炎症程度。由圆形、三角形和正方形表示的曲线分别对应于对照(单独的软膏)和用以1.33％和2.67％掺在软膏中的化合物PAT1657处理。
图11.曲线表示在处理施用区域中和在TPA丙酮溶液施加区域外的炎症程度(区域B，图9)。由圆形、三角形和正方形表示的曲线分别对应于对照(单独的软膏)和用以1.33％和2.67％掺在软膏中的化合物PAT1657处理。
图12.表示背部其余部分的炎症程度的曲线(区域C，图9)。由圆形、三角形和正方形表示的曲线分别对应于对照(单独的软膏)和用以1.33％和2.67％掺在软膏中的化合物PAT1657处理。
图13.表示作为治疗的函数的整体肉眼可见的皮肤炎症评分(区域A、B和C的总和)的曲线。由圆形、三角形和正方形表示的曲线分别对应于对照(单独的软膏)和用以1.33％和2.67％掺在软膏中的化合物PAT1657处理。
图14.表示在实验期间(在x轴上的天数)在5个治疗组中小鼠的平均银屑病面积和严重性指数(PASI，在y轴上)的曲线。由圆形、十字形、黑色三角形、白色正方形和黑色正方形表示的曲线分别对应于ALD/EP阳性对照(诱导银屑病和施用中性软膏)、EP/EP阴性对照(未诱导银屑病和施用中性软膏)、用参考化合物(ALD/)处理，和用以1.33％(ALD/PAT/PAT 1657-1.33％)和2.67％(ALD/PAT 1657-2.67％)掺入软膏中的化合物PAT1657处理。
具体实施方式
定义
在本发明的上下文中，“Cx-Cy烷基”是指具有x至y个碳原子的环状或支链环状，直链或支链，饱和或不饱和的单价烃链。
因此，在本发明的上下文中，“C7-C30烷基”是指环状或支链环状，直链或支链，饱和或不饱和的单价烃链，其具有7至30个碳原子，优选7至26个碳原子，更优选7至24个碳原子，甚至更优选7至22个碳原子，更特别是7至20个碳原子，尤其是7至18个碳原子。非穷举性实例包括庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十二烷基、二十四烷基、二十六烷基、香叶基、法呢基、香叶基香叶基、油烯基、香茅基(citronellyl)和角鲨烯基(squalenyl)。
在本发明的一个优选实施方案中，烷基是直链的。
在本发明的上下文中，Cx-Cy芳基是指符合Hückel芳香性规则的芳烃，是单环或多环的，并且具有x至y个碳原子。
因此，在本发明的上下文中，“Cx-Cy芳基”是指符合Hückel芳香性规则的芳烃，是单环或多环，并且具有x至y个碳原子。实例包括环辛四烯、联苯、萘、甘菊环、蒽、菲、轮烯-18基团。
在本发明的上下文中，C7-C30烷基芳基是指与C6-C18芳基共价连接的C1-C24烷基。
在本发明的上下文中，C7-C30芳基烷基是指与C1-C24烷基共价连接的C6-C18芳基。
“咖啡酰基”是指衍生自咖啡酸的通式(VI)基团:
“苹果酰基”是指衍生自苹果酸的通式(VIIa)或者(VIIb)的基团:
“咖啡酰基苹果酰基”是指通式(VIIIa)或者(VIIIb)的基团:
“苹果酰基咖啡酰基”是指通式(IXa)或者(IXb)或者(IXc)或者(IXd)的基团:
“多取代的奎尼酸”(在整个本说明书中缩写为“PSQ”)是指由奎尼酸分子组成的单、二、三或四酯，其中一个、两个、三个或所有四个醇官能团被咖啡酸、苹果酸或者咖啡酸和苹果酸的混合物酯化。因此，PSQ是通式(IV)的酸：
其中Q1、Q3、Q4和Q5彼此独立地表示OH基团、咖啡酰基、苹果酰基、咖啡酰基苹果酰基或者苹果酰基咖啡酰基，条件是：这些基团中的至少一个不是OH基团。
在本发明的一个优选实施方案中，PSQ是多咖啡酰基奎尼酸(在整个说明书中缩写为“PCQ”)，对应于由奎尼酸分子组成的单、二、三或四酯，其中一个、两个、三个或所有四个醇官能团已被咖啡酸酯化。因此，PCQ是如上定义的通式(IV)的酸，其中Q1、Q3、Q4和Q5彼此独立地表示OH基团或者咖啡酰基，条件是：这些基团中的至少一个不是OH基团。
因此，PSQ的各种异构体是通式(IV)的酸，其中Q1、Q3、Q4和Q5在下面的表1至4中非穷尽地定义。
表1.PSQ结构的实例，其中基团Q1、Q3、Q4和Q5中的三个表示OH基团
表2.PSQ结构的实例，其中基团Q1、Q3、Q4和Q5中的两个表示OH基团。
表3.PSQ结构的实例，其中基团Q1、Q3、Q4和Q5中的一个表示OH基团。
表4.PSQ结构的实例，其中基团Q1、Q3、Q4和Q5均不表示OH基团
根据本发明，“羧基活化剂”是指能够活化羧酸官能团以使其在温和反应条件下与亲核试剂偶联的任何试剂或试剂组合。非穷举性实例包括碳二亚胺家族的活化剂如二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、N-乙基-N(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)，其单独使用或者与允许瞬态形成活化酯的醇类如1-羟基苯并三唑(HOBT)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、1-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)或者(羟基亚氨基)氰基乙酸乙酯组合。有用的活化剂也可以是磷鎓、脲鎓和/或胍鎓盐家族的一部分。实例包括(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-卡宾鎓六氟磷酸盐(COMU)、N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、(O-(6-氯-1-氢苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(O–(6–chloro–1–hydrocibenzotriazol–1–yl)–1,1,3,3–tetramethyluronium tetrafluoroborate,TCTU)、(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)(HATU)。
更具体地，羧基活化剂选自二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-羟基苯并三唑(HOBT)。
在本发明中，“药学上可接受的”是指可用于制备药物组合物，其通常是安全的，无毒的，既不是生物学上也不是其他方面不合需要的，并且对于兽医和人类药物用途都是可接受的。
化合物的表述“药学上可接受的盐”是指如本文所定义的药学上可接受的盐，并且其具有母体化合物的所需药理学活性。这些盐包括：
(1)水合物和溶剂合物,
(2)药学上可接受的酸加成盐，其与药学上可接受的无机酸形成，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与药学上可接受的有机酸形成，如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、二苯甲酰-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸、三氟乙酸等，或者
(3)药学上可接受的碱加成盐，其当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子取代时形成，例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或与药学上可接受的有机或无机碱配位。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
在本发明的上下文中，“炎症”是指身体响应攻击而产生的一系列反应。这些反应的临床症状包括发红、疼痛、肿胀和/或热量增加，并且生物体征包括免疫系统细胞的募集和炎症介质的释放，所述炎症介质例如促炎细胞因子、白三烯或前列腺素。
类似地，“炎性疾病”是指由过度且通常是慢性炎症引起的疾病。这些包括由过度特异性免疫系统应答导致的炎性疾病，例如哮喘、银屑病、鼻炎、关节病和自身免疫疾病，包括雷诺综合征、自身免疫性甲状腺炎、皮炎、多发性硬化、类风湿性关节炎、胰岛素依赖性糖尿病、葡萄膜炎、炎性肠病(尤其是克罗恩病和溃疡性结肠炎)、系统性红斑狼疮；和由过度非特异性免疫系统应答导致的疾病，例如归因于成人呼吸窘迫综合征的疾病、感染性休克、氧中毒、继发于脓毒症的多器官功能紊乱综合征、继发于创伤的多器官功能紊乱综合征、归因于体外循环的组织再灌注损伤、心肌梗塞、急性肾小球肾炎、脉管炎、反应性关节炎、伴有急性炎性成分的皮肤病、中风、热伤、血液透析治疗、细胞去除术、坏死性小肠结肠炎和粒细胞输注相关综合征。
多取代的奎尼酸(PSQ)的酰胺衍生物
本发明由此涉及通式(IA)的PSQ的酰胺衍生物化合物或者化合物的混合物：
其中
·R1A和R2A彼此独立地表示：
-H，条件是：R1A和R2A不全是氢原子,
-丁基,
-C7-C30烷基,
-C7-C30烷基芳基或者C7-C30芳基烷基，或者
-C7-C18芳基；
以及
·Q1、Q3、Q4和Q5彼此独立地表示OH基团、咖啡酰基、苹果酰基、咖啡酰基苹果酰基或者苹果酰基咖啡酰基，条件是：这些基团中的至少一个不是OH基团；
或其药学上可接受的盐或者立体异构体或者水合物。
具体地，本发明涉及如上所限定的通式(IA)的PCQ的酰胺衍生物化合物或者化合物的混合物，其中Q1、Q3、Q4和Q5彼此独立地表示OH基团或者咖啡酰基，条件是：这些基团中的至少一个不是OH基团。
优选地，本发明涉及如上所限定的通式(IA)的PCQ的酰胺衍生物化合物或者化合物的混合物，其中基团Q1、Q3、Q4和Q5中的任意两个表示咖啡酰基，另外两个表示OH基团。
在根据本发明的式(IA)的化合物中，可提及以下的酰胺衍生物：
-5-O-咖啡酰基奎尼酸(Q1＝Q3＝Q4＝OH)；
-1,3-O-二咖啡酰基奎尼酸(Q4＝Q5＝OH)；
-1,4-O-二咖啡酰基奎尼酸(Q3＝Q5＝OH)；
-1,5-O-二咖啡酰基奎尼酸(Q3＝Q4＝OH)；
-3,4-O-二咖啡酰基奎尼酸(Q1＝Q5＝OH)，这种酰胺衍生物对应于异氯原酰胺B；
-3,5-O-二咖啡酰基奎尼酸(Q1＝Q4＝OH)，这种酰胺衍生物对应于异氯原酰胺A；
-4,5-O-二咖啡酰基奎尼酸(Q1＝Q3＝OH)，这种酰胺衍生物对应于异氯原酰胺C；
-1,3,4-O-三咖啡酰基奎尼酸(Q5＝OH)；
-1,3,5-O-三咖啡酰基奎尼酸(Q4＝OH)；
-1,4,5-O-三咖啡酰基奎尼酸(Q3＝OH)；
-3,4,5-O-三咖啡酰基奎尼酸(Q1＝OH)；和
-1,3,4,5-O-四咖啡酰基奎尼酸。
具体地，在本发明的有利的式(IA)化合物中，可提及以下的酰胺衍生物：
-1,3-O-二咖啡酰基奎尼酸(Q4＝Q5＝OH)；
-1,4-O-二咖啡酰基奎尼酸(Q3＝Q5＝OH)；
-1,5-O-二咖啡酰基奎尼酸(Q3＝Q4＝OH)；
-3,4-O-二咖啡酰基奎尼酸(Q1＝Q5＝OH)，这种酰胺衍生物对应于异氯原酰胺B；
-3,5-O-二咖啡酰基奎尼酸(Q1＝Q4＝OH)，这种酰胺衍生物对应于异氯原酰胺A；和
-4,5-O-二咖啡酰基奎尼酸(Q1＝Q3＝OH)，这种酰胺衍生物对应于异氯原酰胺C。
有利地，根据本发明的通式(IA)化合物的特征在于Q1表示OH基团。因此，在本发明的有利的化合物中，可提及以下的酰胺衍生物：
-3,4-O-二咖啡酰基奎尼酸(Q1＝Q5＝OH)，这种酰胺衍生物对应于异氯原酰胺B；
-3,5-O-二咖啡酰基奎尼酸(Q1＝Q4＝OH)，这种酰胺衍生物对应于异氯原酰胺A；和
-4,5-O-二咖啡酰基奎尼酸(Q1＝Q3＝OH)，这种酰胺衍生物对应于异氯原酰胺C。
根据本发明特别有利的通式(IA)化合物是以下化合物：其特征在于Q1和Q4表示OH基团以及Q3和Q5表示咖啡酰基，由此对应于3,5-O-二咖啡酰基奎尼酸(3,5-DCQ)的酰胺衍生物。
在有利实施方案中，根据本发明的PSQ的酰胺衍生物，尤其是PCQ的酰胺衍生物的特征在于R1A为氢原子。在具体实施方案中，R1A为氢原子，且R2A为丁基或者有利地直链的C7-C30，具体为C7-C26，优选为C7-C24，优先为C7-C22，更优先为C7-C20，具体为C7-C18烷基，尤其是选自庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十二烷基、二十四烷基、二十六烷基、香叶基、法呢基、香叶基香叶基、油烯基、香茅基和角鲨烯基的烷基，优选为选自辛基、十二烷基或者十八烷基的烷基。
在另一实施方案中，根据本发明的PSQ的酰胺衍生物，尤其是PCQ的酰胺衍生物的特征在于R1A为氢原子，且R2A为C7-C10芳基，具体为萘基，或者C7-C30芳基烷基，具体为苯基-(C1-C24)烷基，更具体为苯基丁基。
优选地，根据本发明的化合物具有通式(II)或者(III):
其中n等于3或者大于或等于6，具体地，n等于3、7、11或者17。
用于制备根据本发明的化合物的方法和可通过所述方法得到的化合物
本领域存在本领域技术人员已知的制备PCQ的酰胺衍生物的方法。这些化合物通常通过化学合成由奎尼酸和咖啡酸制备。
用于制备PCQ的酰胺衍生物的示例性方法描述于欧洲专利申请EP2128125中，特别是在方案1和2中。在该文献中，奎尼酸首先进行其羧基和羟基的酸催化保护反应。获得的醌用胺处理以促进位置1的羧基转化为酰胺基团。然后通过酸催化的脱保护反应将所得的奎尼酸酰胺衍生物的羟基脱保护。最后通过用烯丙基-咖啡酰氯酰化奎尼酸酰胺衍生物的羟基，然后在Rh(PPh3)3Cl/DABCO/EtOH或者Pd(PPH3)4/吗啉/THF存在下进行烯丙基的脱保护反应，得到PCQ的酰胺衍生物。
这种合成PCQ的酰胺衍生物的方法产生异氯原酰胺A、B和C的混合物。为了单独获得PCQ的酰胺衍生物的单一区域异构体，例如异氯原酰胺A(3,5-DCQ的酰胺衍生物)，需要另外的纯化步骤。鉴于结构相似性，这种纯化步骤难以进行，并且导致产率显著降低。
本发明人发现PSQ的酰胺衍生物的生产可以通过半合成由特定PSQ在一步中进行，使得可以以单一区域异构体的形式获得该PSQ的酰胺衍生物。
特别地，本发明人发现异氯原酰胺A可以通过使3,5-DCQ酸与胺反应获得。
在第二方面，本发明还涉及制备通式(IA)化合物的方法
其中R1A、R2A、Q1、Q3、Q4和Q5如上所限定；
或其药学上可接受的盐或者立体异构体或者水合物,
其特征在于所述方法包括步骤a)，其中PSQ与式HNR1AR2A化合物反应。具体地，所述PSQ为PCQ，其有利地选自3-O-咖啡酰基奎尼酸、3,5-DCQ、3,4-DCQ、4,5-DCQ、3,4,5-TCQ和TetraCQ，有利地，PCQ为3,5-DCQ、3,4-DCQ、4,5-DCQ，更有利地，PCQ为3,5-DCQ。
有利地，Q1、Q3、Q4和Q5彼此独立地表示OH基团或者咖啡酰基，条件是：这些基团中的至少一个不是OH基团。具体地，基团Q1、Q3、Q4和Q5中的任意两个表示咖啡酰基，另外两个表示OH基团。
更具体地，本发明涉及制备通式(IA)化合物的方法，其中R1A为氢原子，更具体地，R1A为氢原子，且R2A为丁基或者有利地直链的C7-C30，具体为C7-C26，更具体为C7-C24，优选为C7-C22，优先为C7-C20，具体为C7-C18烷基，尤其是选自庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十二烷基、二十四烷基、二十六烷基、香叶基、法呢基、香叶基香叶基、油烯基、香茅基和角鲨烯基的烷基，优选为选自辛基、十二烷基或者十八烷基的烷基；或者C7-C18芳基，尤其是选自环辛四烯、联苯、萘、甘菊环、蒽、菲、轮烯-18基团的芳基。
有利地，式HNR1AR2A化合物选自烷基胺，尤其是丁-1-胺或者C7-C30，具体为C7-C26，更具体为C7-C24，甚至更具体为C7-C20，优选为C7-C18烷基胺。
更具体地，式HNR1AR2A化合物选自以下化合物中的一个：辛烷-1-胺、月桂基胺、1-十八烷基胺、4-苯基丁-1-胺或2-萘基胺。
在一个优选实施方案中，本发明涉及用于制备通式(II)或者(III)化合物的方法:
其中n为等于3或者在6和29之间的整数，具体为等于3或者在6和25之间，优选为n等于3、7、11或者17,
其特征在于所述方法包括步骤a)，其中3,5-DCQ与通式(V)化合物反应
其中n如上所限定。
在另一优选实施方案中，本发明涉及用于制备以下化合物中的一个的方法，其分别为式(IIa)、(IIb)、(IIc)和(IId):
有利地，步骤a)的反应在惰性溶剂如二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃的存在下进行，特别是在-15℃至溶剂的回流温度之间的温度下进行。
在本发明的一个实施方案中，根据本发明的方法的步骤a)任选地在活化PSQ(尤其是PCQ)的羧基(尤其是用羧基活化剂如与1-羟基苯并三唑水合物组合的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)的步骤之后进行。
根据本发明的方法可例如通过以下方案1和2描述:
方案1.PSQ的异氯原酰胺(isochlorogenamide)衍生物的半合成
方案2.PSQ的异氯原酰胺衍生物的半合成
制备根据本发明的化合物的方法可任选地包括另外的保护和/或去保护步骤，以避免技术人员熟知的二次反应，或避免形成本发明化合物的数种区域异构体。
通过根据本发明的方法获得的化合物也可以通过技术人员已知的方法纯化。实例包括通过结晶、色谱或萃取进行纯化的方法。
本发明还涉及可通过如上所述的本发明方法获得的化合物。
治疗应用
发明人发现，根据本发明的化合物具有抗炎特性。
在本发明的上下文中，根据本发明的化合物可用于治疗炎症或者炎性疾病，尤其是由过度特异性免疫系统应答导致的炎性疾病，例如哮喘、银屑病、鼻炎、关节病和自身免疫疾病，其包括雷诺综合征、自身免疫性甲状腺炎、皮炎、多发性硬化、类风湿性关节炎、胰岛素依赖性糖尿病、葡萄膜炎、炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、系统性红斑狼疮；和由过度非特异性免疫系统应答导致的疾病，例如归因于成人呼吸窘迫综合征的疾病、感染性休克、氧中毒、继发于脓毒症的多器官功能紊乱综合征、继发于创伤的多器官功能紊乱综合征、归因于体外循环的组织再灌注损伤、心肌梗塞、急性肾小球肾炎、脉管炎、反应性关节炎、伴有急性炎性成分的皮肤病、中风、热伤、血液透析治疗、细胞去除术、坏死性小肠结肠炎和粒细胞输注相关综合征。
在本发明的上下文中，炎症的起源可以是物理的(热、冷、电离辐射、红外、太阳辐射)、机械(磨损)、化学(与刺激物或过敏原接触)或生物(微生物、真菌)，或炎症可由氧化应激引起。
在另一方面，本发明由此涉及通式(IB)化合物或者通式(IB)化合物的混合物，
其中R1B、R2B、R、Q1、Q3、Q4和Q5如上所限定,
或其药学上可接受的盐或者立体异构体或者水合物,
其用于预防和/或治疗炎症或者炎性疾病。
根据另一方面，本发明还涉及根据本发明的通式(IB)的化合物或者化合物的混合物，其用于预防和/或治疗任何上述炎性疾病。
此外，本发明涉及根据本发明的通式(IB)的化合物或者化合物的混合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗炎症或者炎性疾病，尤其是上述疾病之一。
本发明还涉及预防或者治疗炎症或者炎性疾病(尤其是上述疾病之一)的方法，其包括将治疗有效量的至少一种根据本发明的式(IB)的化合物给药于需要的患者。
在另一实施方案中，本发明涉及通式(IA)的化合物或者化合物的混合物
其中R1A、R2A、R、Q1、Q3、Q4和Q5如上所限定,
或其药学上可接受的盐或者立体异构体或者水合物,
其用作药物。
本发明还涉及根据本发明的式(IA)的化合物或者化合物的混合物，其作为药物用于预防和/或治疗炎症或者炎性疾病，尤其是上述疾病之一。
本发明尤其涉及根据本发明的式(IA)的化合物或者化合物的混合物，其作为药物用于预防和/或治疗银屑病。
此外，本发明涉及根据本发明的通式(IA)的化合物或者化合物的混合物在制备药物中的用途，所述药物尤其是用于预防和/或治疗炎症或者炎性疾病，具体为上述疾病之一。本发明尤其涉及根据本发明的通式(IA)的化合物或者化合物的混合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗银屑病。
本发明还涉及预防或治疗炎症或炎性疾病，特别是上述疾病之一的方法，其包括给需要的患者施用治疗有效量的至少一种本发明的式(IA)化合物。本发明尤其涉及用于预防和/或治疗银屑病的方法，其包括给需要的患者施用治疗有效量的至少一种本发明的式(IA)化合物。
化妆品或者药物组合物
本发明还涉及化妆品或药物组合物，其包含作为活性剂的至少一种本发明化合物或根据本发明的提取物，和有利地化妆品或药学上可接受的赋形剂。
根据本发明的药物或化妆品组合物的最佳给药方式、剂量和剂型可以根据在建立适合于受试者的药物或美容治疗时通常考虑的标准来确定，例如患者的年龄或体重、一般情况的严重程度、对治疗的耐受性、观察到的副作用、皮肤类型。根据所需的给药类型，本发明的药物或化妆品组合物可进一步包含至少一种药学上或美容上可接受的赋形剂。根据本发明的化妆品或药物组合物可以进一步包含至少一种本领域技术人员已知的药学上或美容上的辅料，选自增稠剂、防腐剂、芳香剂、染料、化学或矿物质过滤剂、保湿剂、地热水等。
有利地，化妆品或药物组合物包含至少一种根据本发明的通式(IA)化合物，其以重量计的量为0.01至10％，特别是0.05至5％，更特别地0.1至2％，基于组合物的总重量。
药物组合物
本发明还涉及药物组合物，其包含作为活性剂的至少一种通式(IA)化合物
其中R1A、R2A、R、Q1、Q3、Q4和Q5如上所限定,
或其药学上可接受的盐或者立体异构体或者水合物,
和有利地药学上可接受的赋形剂。
该药物组合物特别适用于口服、鼻腔、透皮、肠胃外、局部、直肠和粘膜给药。它可以是干燥形式，例如软胶囊、硬胶囊、片剂、冻干物、粉末、颗粒或贴剂、或液体形式、例如溶液、悬浮液、喷雾剂、乳膏或凝胶。
药学上可接受的赋形剂是本领域技术人员已知的，并且根据药物组合物的给药方式进行选择。举例来说，药学上可接受的赋形剂可选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、染料、润滑剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂及其混合物。
根据本发明的药物组合物还可包含至少一种化合物，其选自润肤剂、保湿活性剂、角蛋白合成活化剂、角蛋白调节剂、角质分离剂、皮肤屏障重组剂(皮肤脂质合成激活剂，过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂)、角质形成细胞分化激活剂(类维生素A、Calcidone、钙)、抗生素、抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒药、皮脂调节剂、免疫调节剂如他克莫司、吡美莫司、噁唑啉、防腐剂、抗刺激剂、舒缓剂、防晒剂和遮光剂、抗氧化剂、生长因子、愈合剂或富营养分子、药用产品和抗炎剂。
本发明还涉及根据本发明的药物组合物，其用于预防和/或治疗炎症，尤其是皮肤炎症。本发明还涉及根据本发明的药物组合物，其作为药物用于预防和/或治疗银屑病。
本发明还涉及使用根据本发明的药物组合物制备药物，所述药物预期用于预防和/或治疗炎症，尤其是皮肤炎症。本发明尤其涉及根据本发明的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗银屑病。
此外，本发明涉及用于在需要的受试者中治疗和/或预防炎症，尤其是皮肤炎症的方法，其包括向所述受试者给药治疗有效量的根据本发明的药物组合物。本发明尤其涉及用于预防和/或治疗银屑病的方法，其包括向需要的患者给药治疗有效量的根据本发明的药物组合物。
本发明还涉及根据本发明的药物组合物，其用于预防或者减缓皮肤老化，愈合皮肤和/或促进真皮组织再生。
本发明还涉及根据本发明的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物预期预防或者减缓皮肤老化，愈合皮肤和/或促进真皮组织再生。
此外，本发明涉及用于预防或者减缓皮肤老化的方法，其用于在需要的受试者中愈合皮肤和/或用于促进真皮组织再生，包括向所述受试者给药治疗有效量的根据本发明的药物组合物。
化妆品组合物
因此，本发明涉及一种化妆品组合物，其包含作为活性剂的至少一种本发明化合物或根据本发明的提取物，和有利地化妆品可接受的赋形剂。
根据本发明的化妆品组合物可以进一步包含其他美容活性剂，例如其他抗老化剂；或保湿剂；具有镇静、舒缓或放松活性的药剂；刺激皮肤微循环的药剂；用于护理油性皮肤的皮脂调节剂；清洁或净化剂；抗自由基药剂；抗炎药；化学或矿物防晒霜等。
化妆品可接受的赋形剂可选自聚合物、硅酮化合物、表面活性剂、流变剂、保湿剂、渗透剂、油性组分、蜡、乳化剂、成膜剂、芳香剂、电解质、pH调节剂、抗氧化剂、防腐剂、染料、珠光剂、颜料及其混合物。
根据本发明的化妆品组合物有利地用于局部施用。它可以是乳霜、乳剂、洗剂、凝胶、精华液、喷雾、泡沫、溶液、软膏、乳液、贴剂或面膜形式。
本发明还涉及根据本发明的式(IB)或者式(IA)的化合物在化妆品组合物中或者在制备化妆品组合物中作为活性剂的用途，所述化妆品组合物用于治疗或者预防皮肤老化、皮肤炎症(镇静或者舒缓效果)和/或用于促进真皮组织的愈合和再生。
根据本发明的化妆品组合物可以特别用于预防或减缓皮肤老化。
根据本发明的化妆品组合物可以特别用于预防或治疗皮肤炎症。
根据本发明的化妆品组合物可以特别地对皮肤产生镇静作用或舒缓作用。
根据本发明的化妆品组合物可以特别地促进愈合。
根据本发明的化妆品组合物可以特别地促进真皮组织的再生。
本发明还涉及旨在预防或治疗皮肤老化和/或皮肤炎症的美容护肤方法，其特征在于其包括将本发明的化妆品组合物施用于身体或面部的至少一部分皮肤。
本发明还涉及一种用于对皮肤产生镇静作用或舒缓作用和/或促进皮肤组织再生的美容护肤方法，其特征在于它包括将本发明的化妆品组合物施用于身体或面部的至少一部分皮肤。
有利地，在根据本发明的方法中，将化妆品组合物施用于有此需要的受试者，特别是预期皮肤单次或重复暴露于氧化应激或在皮肤单次或重复暴露于氧化应激之后。实际上，后者可以产生过量的自由基，其可以加速皮肤老化的迹象。此外，对抗各种病理或促炎条件的作用也产生活性氧簇。
以下实施例旨在说明本发明。
实施例
实施例1：由3,5-DCQ(异氯原酸A)半合成3,5-DCQ的酰胺衍生物
方案2.由3,5-DCQ半合成3,5-DCQ的酰胺衍生物
合成辛基-异氯原酰胺A(2E,2'E)-((1R,2S,3R,5S)-2,5-二羟基-5-(辛基氨基甲酰基)环己烷-1,3-二基)二(3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酸酯)＝PAT1657
在0℃的温度向3,5-DCQ(300mg；0.581mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(118mg；0.871mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(2249μL；29.0mmol)和二氯甲烷(2243μL；35.9mmol)中的溶液滴加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(123μL,0.697mmol)。
在0℃将反应混合物搅拌15分钟，然后历时45分钟添加辛烷-1-胺(241μL,1.452mmol)在无水二氯甲烷(1000μL,15.54mmol)中的溶液。
将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌2小时。然后将反应通过添加1MHCl水溶液(30mL)停止。然后将有机相用30mL EtOAc萃取3次并用50mL 1M HCl溶液和盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发，得到固体。
将得到的固体通过制备性HPLC(Vydac Denali C18柱,50x 250mm,10μm)纯化，使用溶剂A(H2O+0.1％HCOOH)和溶剂B(MeOH)，使用从80至100％B的线性梯度历时15分钟，流速为60mL/分钟。得到的化合物为白色固体。
分离收率：49％(180mg)；
分子式：C33H41NO11；
分子量：627.68g/mol；
1H(400MHz,CD3OD,300K)δ(ppm)0.87(t,J＝6.3Hz,3H),1.17-1.37(m,10H),1.49(t,J＝6.5Hz,2H),1.98-2.20(m,3H),2.31(dd,J＝15.1Hz,3.3Hz,1H),3.17(m,2H),3.92(dd,J＝9.7Hz,3.3Hz,1H),5.46(m,1H),5.52(m,1H),6.30(d,J＝15.8Hz,1H),6.37(d,J＝15.8Hz,1H),6.77(d,J＝1.0Hz,1H),6.79(d,J＝1.0Hz,1H),6.90-7.00(m,2H),7.05(m,1H),7.07(m,1H),7.60(d,J＝15.8Hz,1H),7.62(d,J＝15.8Hz,1H)。13C(100MHz,CD3OD,300K)δ(ppm)14.6,23.8,28.0,30.5(2x),30.6,33.1,36.9,39.7,40.6,71.8,72.8,73.9,76.7,115.3(x2),115.4,115.8,116.6(2x),123.1(2x),127.9,128.1,146.9,147.0,147.2,147.3,149.6,149.8,169.1(2x),177.8。
Rf(EtOAc/Cy 8/2+1％AcOH)＝0.22
LC/MS分析在Zorbax Eclipse柱(C18,3.0x100mm,1.8μm)上进行，使用溶剂A(H2O+0.1％HCOOH)和溶剂B(乙腈)作为洗脱剂，使用从5至95％B的线性梯度历时15分钟，从95％至100％的线性梯度历时1分钟，然后100％B的等度洗脱模式历时2分钟，流速为0.4mL/min。Rt＝12.161min,m/z(ESI+APCI负离子模式)[M-H]-626.3(100)。
合成丁基-异氯原酰胺A(2E,2'E)-((1R,2S,3R,5S)-5-(丁基氨基甲酰基)-2,5-二羟基环己烷-1,3-二基)二(3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酸酯)＝PAT1658
丁基-异氯原酰胺A如上所述使用丁-1-胺作为起始胺产生。
得到的固体通过制备性HPLC(Vydac Denali C18柱,50x 250mm,10μm)纯化，使用溶剂A(H2O+0.1％HCOOH)和溶剂B(MeOH)，使用60％B的等度洗脱模式历时20分钟，流速为60mL/分钟。得到的化合物为白色固体。
分离收率：45％(148mg)；
分子式C29H33NO11；
分子量：571.57g/mol；
1H(400MHz,CD3OD,300K)δ(ppm)0.90(t,J＝7.3Hz,3H),1.32(m,2H),1.37(m,2H),2.05(m,2H),2.16(m,1H),2.31(dd,J＝3.2Hz,15.4Hz,1H),3.18(t,J＝7.1Hz,2H),3.93(dd,J＝3.3Hz,9.72Hz,1H),5.46(m,1H),5.53(m,1H),6.30(d,J＝15.9Hz,1H),6.37(d,J＝16Hz,1H),6.77(d,J＝1.0Hz,1H),6.79(d,J＝1.0Hz,1H),6.92-6.99(m,2H),7.05(m,1H),7.07(m,1H),7.60(d,J＝15.9Hz,1H),7.62(d,J＝15.9Hz,1H)。13C(100MHz,CD3OD,300K)δ(ppm)14.2,21.1,32.7,36.9,39.7,40.3,71.8,72.8,73.9,76.7,115.3(x2),115.4,115.8,116.6(2x),123.1(2x),127.9,128.1,146.9,147.0,147.2,147.3,149.6,149.7,169.1(2x)177.8。
Rf(EtOAc/Cy 8/2+1％AcOH)＝0.15
LC/MS分析在Zorbax Eclipse柱(C18,3.0x100mm,1.8μm)上进行，使用溶剂A(H2O+0.1％HCOOH)和溶剂B(乙腈)，使用从5至95％B的线性梯度历时15分钟，从95％至100％的线性梯度历时1分钟，然后100％B的等度洗脱模式历时2分钟，流速为0.4mL/min。Rt＝9.579min,m/z(ESI+APCI负离子模式)[M-H]-570.2(100)。
合成月桂基-异氯原酰胺A(2E,2'E)-((1R,2S,3R,5S)-5-(十二烷基氨基甲酰基)-2,5-二羟基环己烷-1,3-二基)二(3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酸酯)＝PAT1648
月桂基-异氯原酰胺A如上所述使用月桂基胺作为起始胺产生。
得到的固体通过HPLC(Luna C18柱,5μm,21.2x 250mm)纯化，使用溶剂A(H2O+0.1％HCOOH)和溶剂B(乙腈)，使用72％B的等度洗脱模式历时20分钟，流速为20mL/分钟。得到的化合物为白色固体。
分离收率：25％(101mg)；
分子式C37H49NO11；
分子量：683.79g/mol；
1H(400MHz,CD3OD,300K)δ(ppm)0.88(t,J＝6.3Hz,3H),1.05-1.38(m,18H),1.49(m,2H),1.98-2.20(m,3H),2.31(dd,J＝15.1Hz,3.3Hz,1H),3.17(m,2H),3.92(dd,J＝9.7Hz,3.3Hz,1H),5.46(m,1H),5.52(m,1H),6.30(d,J＝15.8Hz,1H),6.37(d,J＝15.8Hz,1H),6.77(d,J＝1.0Hz,1H),6.79(d,J＝1.0Hz,1H),6.90-7.00(m,2H),7.05(m,1H),7.07(m,1H),7.60(d,J＝15.8Hz,1H),7.62(d,J＝15.8Hz,1H)。13C(100MHz,CD3OD,300K)δ(ppm)14.6,23.9,28.0,30.5(2x),30.6(2x),30.8,30.9(2x),33.2,36.9,39.7,40.5,71.8,72.8,73.9,76.7,115.3(x2),115.4,115.9,116.6(2x),123.1(2x),127.9,128.1,146.9,147.0,147.2,147.2,149.7,149.8,169.1(2x),177.8.
Rf(EtOAc/Cy 8/2+1％AcOH)＝0.27
LC/MS分析在Zorbax Eclipse柱(C18,3.0x100mm,1.8μm)上进行，使用溶剂A(H2O+0.1％HCOOH)和溶剂B(乙腈)，使用从5至95％B的线性梯度历时15分钟，从95％至100％的线性梯度历时1分钟，然后100％B的等度洗脱模式历时2分钟，流速为0.4mL/min。Rt＝14.770min,m/z(ESI+APCI负离子模式)[M-H]-682.3(100)。
合成十八烷基-异氯原酰胺A(2E,2'E)-((1R,2S,3R,5S)-2,5-二羟基-5-(十八烷基氨基甲酰基)环己烷-1,3-二基)二(3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酸酯)＝PAT1656
十八烷基-异氯原酰胺A如上所述使用1-十八烷基胺作为起始胺产生。
将得到的固体溶解在20mL MeOH/DCM混合物(1/1v/v)中，并添加3g Dowex 50WX8-100。将反应混合物搅拌30分钟，然后过滤。将滤液在真空下蒸发，并将得到的产物通过HPLC(Luna C18柱,5μm,21.2x 250mm)纯化，使用溶剂A(H2O+0.1％HCOOH)和溶剂B(乙腈)，使用96％B的等度洗脱模式历时5分钟，然后100％B的等度洗脱模式历时20分钟，流速为20mL/分钟。得到的化合物为白色固体。
分离收率：44％(195mg)；
分子式C43H61NO11；
分子量：767.94g/mol；
1H(250MHz,CD3OD,300K)δ(ppm)0.89(t,J＝6.3Hz,3H),1.14-1.40(m,30H),1.49(m,2H),1.98-2.20(m,3H),2.31(dd,J＝15.1Hz,3.3Hz,1H),3.17(m,2H),3.92(dd,J＝9.7Hz,3.3Hz,1H),5.46(m,1H),5.52(m,1H),6.30(d,J＝15.8Hz,1H),6.37(d,J＝15.8Hz,1H),6.77(d,J＝1.0Hz,1H),6.79(d,J＝1.0Hz,1H),6.90-7.00(m,2H),7.05(m,1H),7.07(m,1H),7.60(d,J＝15.8Hz,1H),7.62(d,J＝15.8Hz,1H)。13C(67MHz,CD3OD,300K)δ(ppm)14.6,23.9,28.0,30.5(2x),30.6(2x),30.8,30.9(8x),33.2,37.0,39.7,40.6,71.8,72.8,73.9,76.8,115.3(x2),115.4,115.9,116.6(2x),123.1(2x),127.9,128.1,147.0(2x),147.2,147.3,149.7,149.8,169.1(2x),177.7。
Rf(EtOAc/Cy 8/2+1％AcOH)＝0.27
LC/MS分析在Zorbax Eclipse柱(C18,3.0x100mm,1.8μm)上进行，使用溶剂A(H2O+0.1％HCOOH)和溶剂B(乙腈)，使用从5至95％B的线性梯度历时15分钟，从95％至100％的线性梯度历时1分钟，然后100％B的等度洗脱模式历时9分钟，流速为0.4mL/min。Rt＝19.020min,m/z(ESI+APCI负离子模式)[M-H]-766.4(100)。
合成苯基丁基-异氯原酰胺A：(2E,2'E)-((1R,2S,3R,5S)-2,5-二羟基-5-(4-苯基丁基氨基甲酰基)环己烷-1,3-二基)二(3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酸酯)＝PAT1961
苯基丁基-异氯原酰胺A如上所述使用4-苯基丁-1-胺作为起始胺产生。
将得到的固体通过制备性HPLC(Luna C18柱,21.5x 250mm,5μm)纯化，使用溶剂A(H2O+0.1％HCOOH)和溶剂B(MeOH)，使用70％B的等度洗脱模式历时20分钟，流速为15mL/分钟。得到的化合物为白色固体。
分离收率：28％(17.43mg)；
分子式C35H37NO11；
分子量：647.66g/mol；
1H NMR(200MHz,MeOD,300K)δ(ppm)1.42-1.77(m,4H),1.91-2.41(m,4H),2.51-2.67(m,2H),3.22(s,2H),3.93(dd,J＝9.5,3.0Hz,1H),5.38-5.66(m,2H),6.36(dd,J＝15.8,11.1Hz,2H),6.80(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.37-7.03(m,7H),7.64(d,J＝15.8Hz,2H)。
Rf(EtOAc/Cy 8/2+1％AcOH)＝0.38
LC/MS分析在Poroshell 120柱(C18,3.0x150mm,2.7μm)上进行，使用溶剂A(H2O+0.1％HCOOH)和溶剂B(乙腈)，使用从5至95％B的线性梯度历时15分钟，从95％至100％的线性梯度历时1分钟，然后100％B的等度洗脱模式历时10分钟，流速为0.4mL/min。Rt＝11.995min,m/z(ESI+APCI负离子模式)[M-H]-646.2
合成2-萘基-异氯原酰胺A：(2E,2'E)-((1R,2S,3R,5S)-2,5-二羟基-5-(萘-2-基氨基甲酰基)环己烷-1,3-二基)二(3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酸酯)＝PAT1960
2-萘基-异氯原酰胺A如上所述使用2-萘基胺作为起始胺产生。
将得到的固体通过制备性HPLC(Luna C18柱,21.5x 250mm,5μm)纯化，使用溶剂A(H2O+0.1％HCOOH)和溶剂B(MeOH)，使用70％B的等度洗脱模式历时20分钟，流速为15mL/分钟。得到的化合物为白色固体。
分离收率：34％(21.09mg)；
分子式C35H31NO11；
分子量：641.62g/mol；
1H(200MHz,MeOD,300K)δ(ppm)1.95-2.56(m,4H),4.02(d,J＝5.9Hz,1H),5.48-5.64(m,2H),6.36(dd,J＝24.4,15.9Hz,2H),6.65-7.17(m,6H),7.26-7.46(m,2H),7.50-7.89(m,6H),8.23(s,1H)。
Rf(EtOAc/Cy 8/2+1％AcOH)＝0.52
LC/MS分析在Poroshell 120柱(C18,3.0x150mm,2.7μm)上进行，使用溶剂A(H2O+0.1％HCOOH)和溶剂B(乙腈)，使用从5至95％B的线性梯度历时15分钟，从95％至100％的线性梯度历时1分钟，然后100％B的等度洗脱模式历时10分钟，流速为0.4mL/min。Rt＝12.272min,m/z(ESI+APCI负离子模式)[M-H]-640.2
合成辛基-氯原酰胺：(E)-((1R,2R,3R,5S)-2,3,5-三羟基-5-(辛基氨基甲酰基)环己基)3-(3,4-二羟基苯基)丙烯酸酯＝PAT1962
辛基-氯原酰胺如上所述使用1-辛基胺作为起始胺和3-氯原酸作为起始酸产生。
将得到的固体通过制备性HPLC(Luna C18柱,21.5x 250mm,5μm)纯化，使用溶剂A(H2O+0.1％HCOOH)和溶剂B(MeOH)，使用70％B的等度洗脱模式历时20分钟，流速为15mL/分钟。得到的化合物为白色固体。
分离收率：16％(14.99mg)；
分子式C24H35NO8；
分子量：465.53g/mol；
1H NMR(200MHz,MeOD,300K)δ(ppm)0.78-1.04(m,3H),1.15-1.42(m,10H),1.43-1.59(m,2H),1.84-2.24(m,4H),3.08-3.27(m,2H),3.73(dd,J＝9.8,3.0Hz,1H),4.25(d,J＝3.0Hz,1H),5.30-5.54(m,1H),6.31(d,J＝15.9Hz,1H),6.80(d,J＝8.2Hz,1H),6.97(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.07(d,J＝1.9Hz,1H),7.60(d,J＝15.9Hz,1H)。
Rf(EtOAc/Cy 8/2+1％AcOH)＝0.28
LC/MS分析在Poroshell 120柱(C18,3.0x150mm,2.7μm)上进行，使用溶剂A(H2O+0.1％HCOOH)和溶剂B(乙腈)，使用从5至95％B的线性梯度历时15分钟，从95％至100％的线性梯度历时1分钟，然后100％B的等度洗脱模式历时10分钟，流速为0.4mL/min。Rt＝12.762min,m/z(ESI+APCI负离子模式)[M-H]-464.2
实施例2：分析根据本发明的化合物对在炎性状态NHEK产生炎性介质IL-6、IL-8、TNF-α、白三烯B4和前列腺素E2的作用。
该研究包括通过分析以下靶炎症介质的产生来测量6种化合物的抗炎作用：白细胞介素8(IL-8)、前列腺素E2(PGE2)、白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白三烯B4(LTB4)。
材料和方法
化合物
研究的6种化合物描述于下表5中：
表5.研究的化合物
细胞培养
该研究是在Epilife培养基(Invitrogen，M-EPI-500-A)中单层培养的正常人表皮角质形成细胞(NHEK)(Lonza，CC-2507，来源：包皮)上进行的，该培养基含有分别加入的人角质形成细胞生长补充剂(HKGS)混合物(Invitrogen，S-001-K)的成分，但具有抗炎特性的氢化可的松除外。
通过细胞毒性研究确定6种化合物的分析浓度
为了确定每种化合物的最佳分析浓度，对NHEK进行了初步实验。该研究包括在用这些化合物处理26小时和50小时后用MTS(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基-甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑鎓)(Promega,G3581)评估细胞存活率，在5个浓度(100μM,50μM,50μM,25μM,12.5μM,6.25μM)下一式三份培养(n＝3)。在以各种浓度的待测化合物处理前24小时，将细胞接种在24孔板中。
将0.008％SDS(VWR，444464T)用作细胞毒性的阳性对照以验证实验。
诱导NHEK培养物中的炎症状态和化合物的施用
诱导炎症状态和实验动力学
为了定量IL-8和PGE2，通过用PMA(佛波醇肉豆蔻酸乙酸酯(phorbol myristateacetate)/10ng/ml/H2O)处理24小时诱导培养物中NHEK的炎症状态。通过在含有浓度为0.8mM的钙的培养基中用PMA(10ng/ml/H2O)与钙离子载体A23187(2μM/DMSO)组合处理来实现IL-6的诱导。通过在含有0.06mM钙的培养基中施用PMA(10ng/ml/H2O)和钙离子载体A23187(2μM/DMSO)的组合24小时(TNF-α)来诱导TNF-α分泌。使用的参考分子是地塞米松(10μM/H2O)和吲哚美辛(10μg/ml/乙醇)。
LTB4产生的诱导具有非常快的动力学，该方案被改编。在这种情况下，通过施用与钙离子载体A23187(2μM/DMSO)组合的花生四烯酸(a.a./1μM/乙醇)诱导炎症状态2小时。去甲二氢愈创木酸(NDGA)用作参考分子(2μM/乙醇)。
通过在诱导炎症状态之前2小时以及诱导期间将化合物施用于角质形成细胞培养基来研究化合物的作用(LTB4为2小时，IL-8、PGE2、IL-6和TNF-α为24小时)。
每种条件在一式三份培养中进行，并在各种处理结束时回收上清液。
所研究的各种炎症介质的诱导方案如图1所示。
在研究的每种动力学结束时收集培养物上清液。将它们等分并在-20℃冷冻直至分析当天。
根据试剂盒供应商R&D Systems和Cayman Chemical提供的说明书，基于标准曲线，使用特定试剂盒对各种炎症介质进行定量。
在下列炎症处理后48小时，在光学显微镜下观察已经由待测化合物处理的和未处理的细胞：10ng/mL PMA/H2O+2μM钙离子载体A23187/DMSO。
结果
通过细胞毒性研究确定6种化合物中每种化合物的分析浓度
为了优化化合物的工作浓度，基于在DMSO中制备的6种化合物中的每一种的5种浓度(100μM,50μM,25μM,12.5μM,6.25μM)，对NHEK进行细胞毒性研究。
在细胞培养传代、融合和接触时间方面(IL-6、IL-8、TNF-α、LTB4和PGE2为26小时)，实验参数与随后用于研究对炎症介质的影响的那些相同。
将0.008％SDS用作细胞毒性的阳性对照以验证实验。
结果如图2和3所示，表示为“未处理对照(CTL)”条件的百分比，细胞毒性阈值任意设定为80％存活率。
基于这些结果，为6种化合物中的每一种选择50μM的浓度。
通过炎性状态的角质形成细胞定量培养上清液中分泌的介质
在诱导炎症状态之前，用化合物和参考分子处理NHEK 2小时。然后根据方法学部分中描述的条件诱导炎症状态，收集培养物上清液，并通过ELISA技术定量各种炎症介质。
IL-8的定量
化合物对IL-8产生的影响如图4所示。数据相对于炎症状态(用PMA处理)的角质形成细胞产生的IL-8(其状态任意设定为100％)表示。
结果表明，PMA处理确实诱导IL-8过量产生，10μM地塞米松对IL-8产生具有非常显著的抑制作用，这验证了该实验。
此外，相对于诱导的对照条件(CTL)，6种化合物中的每一种以非常高度显著的方式减少IL-8产生。化合物PAT1657和PAT1648特别有效，实际上优于参考分子(地塞米松)，因为它们抑制/减少IL-8产生至在非诱导条件(未处理的CTL)下测量的基线水平。
PGE2的定量
化合物对PGE2产生的影响示于图5中，并表示为设定为100％的PMA处理的百分比。
在PMA处理后确实诱导PGE2产生，并且吲哚美辛将培养上清液中的这种PGE2产生减少至几乎检测不到的水平。
至于所述化合物，它们都会降低PGE2的产生。化合物PAT1648、PAT1657(和在较小程度上化合物PAT1658和PAT967)非常高度地显著降低培养上清液中存在的PGE2水平。
IL-6的定量
所述化合物对NHEK在炎症状态下产生IL-6的作用如图6所示，表示为用PMA与钙离子载体A23187组合处理(在高钙条件下：0.8mM Ca2+)的百分比。
在0.8mM Ca2+存在下用PMA与钙离子载体组合处理确实诱导IL-6过量产生。参考分子，即地塞米松，以非常高度显著的方式抑制这种IL-6的产生，这验证了该测试。
再一次，每种化合物以非常高度显著的方式降低NHEK在炎症状态下的IL-6产生。两种化合物PAT1648和PAT1657允许最大的降低，并且比地塞米松本身更有效。
TNF-α的定量
相对于用PMA与钙离子载体A23187的组合处理，化合物对TNF-α产生的影响显示在图7中。
用PMA与钙离子载体的组合处理诱导角质形成细胞培养物上清液中的TNF-α分泌。10μM的地塞米松对TNF-α的产生具有非常显著的抑制作用。
所有这些化合物都以非常高度显著的方式作为TNF-α产生的抑制剂。同样，化合物PAT1648和PAT1657具有最显著的作用，并且比地塞米松本身更有效。
LTB4的定量
化合物对LTB4产生的影响显示在图8中，并表示为设定为100％的用花生四烯酸(a.a.)与钙离子载体A23187的组合处理的百分比。
用花生四烯酸与钙离子载体的组合处理细胞诱导LTB4分泌。参考分子，即NDGA，在所研究的动力学中非常显著地抑制了这种LTB4的产生。
化合物PAT1648、PAT1657和在较小程度上化合物PAT1658也以非常高度显著的方式阻断/降低LTB4水平。
评估细胞存活率
使NHEK与待测化合物接触或不接触。2小时后，细胞经历或不经历炎症处理(10ng/mL PMA/H2O+2μM钙离子载体A23187/DMSO)。
在炎症处理后48小时在光学显微镜下观察细胞。
孵育48小时后培养物的显微镜观察结果列于下表6中：
表6：在炎症处理后48小时显微观察NHEK培养物的结果。
观察到参考分子(地塞米松)以及化合物PAT965、PAT964和PAT967对细胞存活几乎没有影响或没有影响。相反，化合物PAT1658，尤其是PAT1657和PAT1648，显示出对炎症的强烈细胞保护作用。
然而，值得注意的是，在化合物PAT1658，特别是PAT1657和PAT1648的存在下，角质形成细胞受到保护免受炎症诱导的毒性。
结论
大体上，所测试的6种化合物具有显著的抗炎作用。
根据分析的标记，其中一些(PAT1648和PAT1657)具有优于内部对照的保护作用，该内部对照被认为是该领域的绝对参考(地塞米松和吲哚美辛)。
此外，3种化合物PAT1648、PAT1657和PAT1658对48小时的炎症状态的角质形成细胞中诱导的细胞毒性显示出主要的保护作用。这些观察结果基于炎症治疗后48小时的细胞的显微镜分析。
因此，这3种化合物具有显著的细胞保护和抗炎潜力。
实施例3：在反复皮肤施用TPA(12-O-十四烷酰基佛波醇-13-乙酸酯(12–O–tetradecanoylphorbol–13–acetate))丙酮溶液诱导皮肤炎症的雌性SKH-1无毛小鼠中化合物PAT1657的抗炎作用研究
材料和方法
动物
该研究在18只雌性SKH-1无毛小鼠上在受控温度(24±2℃)和湿度(50±20％)条件下进行并使用12小时颠倒光循环(光照时间为21:00至09:00)，所述小鼠体重约20-25g，并分成3组(n＝6/成对安置)(随意进食和进水)。
待测试的化合物
待测化合物如下：
·软膏(对照)
·以1.33质量％或者2.67质量％掺在软膏中的PAT1657(辛基-异氯原酰胺A)
治疗组分布如下：
·G1：诱导的皮肤炎症+每日用媒介物(软膏)处理(对照),
·G2：诱导的皮肤炎症+用以1.33质量％掺在软膏中的PAT1657处理(PAT1657/1.33％),
·G3：诱导的皮肤炎症+用以2.67质量％掺在软膏中的PAT1657处理(PAT1657/2.67％)。
诱导和维持皮肤炎症
通过每天背部皮肤施用浓度为0.2mg/ml的100μL TPA丙酮溶液至区域A(图9)诱导每只小鼠的皮肤炎症，持续7天(第1天至第7天)。
然后通过以下方法维持：每2天皮肤施用100μl TPA丙酮溶液，维持7天(第8天到第14天)。
使用约束系统将TPA丙酮溶液与每只小鼠的相同皮肤区域接触。
动物治疗
在诱导皮肤炎症开始后7天(第8天)开始治疗。
对于媒介物，每天通过在刚施用TPA丙酮溶液的区域(大约5平方厘米面积，对应于图9中所示的区域A和B)的小鼠背部皮肤施用0.125g软膏，从第8天至第14天治疗动物(G1)7天。
对于化合物PAT1657，在第8、11和14天，在刚施用TPA丙酮溶液的区域(大约5平方厘米面积，对应于图9中所示的区域A和B)的小鼠背部皮肤施用0.125g软膏治疗动物(G2和G3)。
在施用TPA丙酮溶液的那些天，在施用TPA丙酮溶液约1小时后施用软膏。
动物监测
·每天在治疗前后观察动物，
·每周对动物称重一次。
皮肤炎症的肉眼视觉评分
从第8天到第15天，每天对每只小鼠进行皮肤炎症的肉眼视觉评分，根据以下标度对其进行量化(Guenon-Macé等人，2015):
0：没有或没有进一步的炎症
1：轻度
2：中度
3：严重
4：非常严重
皮肤炎症的肉眼视觉评分可以量化以下参数：
-在TPA丙酮溶液施用区域中和在对应于图9中的区域A的软膏治疗区域中的皮肤炎症程度，
-在软膏治疗区域中和在对应于图9中的区域B的TPA丙酮溶液施用区域外的皮肤炎症程度，
-在对应于图9中的区域C的背部其余部分的皮肤炎症程度，
-皮肤炎症的总体肉眼评分(图9中显示的三个区域A、B和C的总分)。
结果
动物死亡率
在实验期间，在任何治疗组中均未观察到死亡。
动物行为在实验期间，在任何治疗组中均未观察到异常行为。在实验期间，在任何治疗组中没有观察到体重的显著差异。
对待测产品的施用的反应
在实验期间用所测试的软膏(对照和PAT1657)处理的任何组中均未观察到反应。
皮肤炎症的肉眼评分
在图10中显示了在TPA丙酮溶液施用区域和治疗区域(区域A，图9)中皮肤炎症程度的测量结果与所用治疗(对照和两种浓度的PAT1657)的函数关系。从第13天起，相对于对照，对测试的两个剂量的化合物PAT1657观察到皮肤炎症的肉眼视觉评分的显著降低。
在图11中显示了在处理区域和在TPA丙酮溶液施用区域外的皮肤炎症程度的测量结果(区域B，图9)作为所用治疗(对照和两种浓度的PAT1657)的函数。从第13天起，相对于对照，对测试的两个剂量的化合物PAT1657观察到皮肤炎症的肉眼视觉评分的显著降低。
在图12中显示了在背部其余部分(区域C，图9)中的皮肤炎症程度的测量结果与所用治疗(对照和两种浓度的PAT1657)的函数关系。从第10天开始，相对于对照，在测试的两个剂量下化合物PAT1657的炎症程度显著降低。
在图13中显示了皮肤炎症总体程度(区域A、B和C，图9)的测量结果与所用治疗(对照和两种浓度的PAT1657)的函数关系。从第10天起，相对于对照，对测试的两个剂量的化合物PAT1657观察到皮肤炎症的肉眼视觉评分的显著降低。
结论
化合物PAT1657在两个剂量下测试，每3天皮肤施用一次，作为经受了皮肤炎症诱导的雌性SKH-1无毛小鼠的治愈性治疗，从宏观角度来看这以剂量依赖性效应显著降低了皮肤炎症的强度。
实施例4：化合物PAT1657治疗Balb/c小鼠中的咪喹莫特诱导的银屑病的效果研究
材料和方法
动物
该研究在40只雌性Balb/c小鼠上在受控的温度(24±2℃)和湿度(50±20％)条件下并用12小时颠倒光循环(光线从20:00到08:00)进行，小鼠体重约18-20g，并按重量随机分成5组(n＝8)作为治疗的函数(随意进食和进水)。
待测试的化合物
待测化合物如下：
·中性软膏(对照)
·以1.33质量％或者2.67质量％掺在软膏中的PAT1657(辛基-异氯原酰胺A)
·含有5％咪喹莫特(一种银屑病诱导剂)的乳膏
·含有0.05％丙酸氯倍他索并用于银屑病局部治疗的乳膏(参考产品)
治疗组分布如下：
-第1组：没有诱导银屑病，但是从第1天至第10天皮肤施用中性软膏并从第7天至第10天用中性软膏治疗(阴性对照)(EP/EP)；
-第2组：通过从第1天至第10天皮肤施用含有咪喹莫特的软膏诱导银屑病并从第7天至第10天用中性软膏治疗(阳性对照)(ALD/EP)；
-第3组：通过从第1天至第10天皮肤施用含有咪喹莫特的乳膏诱导银屑病并从第7天至第10天用含有1.33％化合物PAT1657的中性软膏治疗(ALD/PAT1657-1.33％)；
-第4组：通过从第1天至第10天皮肤施用含有咪喹莫特的乳膏诱导银屑病并从第7天至第10天用含有2.67％化合物PAT1657的中性软膏治疗(ALD/PAT1657-2.67％)；
-第5组：通过从第1天至第10天皮肤施用含有咪喹莫特的乳膏诱导银屑病并从第7天至第10天用乳膏治疗(ALD/)。
诱导和维持银屑病
为了进行银屑病的诱导，必须通过剃须和拔毛从动物背部去除毛发以直接接触皮肤组织。通过从第1天至第10天每日皮肤施用大约70mg的乳膏10天，在第2组至第5组的所有小鼠中诱导银屑病。用丝毛刷将乳膏施用至剃毛的小鼠背部。对于第1组中的小鼠，在相同条件下每日皮肤施用中性软膏：从第1天到第10天，使用丝毛刷在早晨施用大约70mg，持续10天。
动物治疗
在银屑病诱导区域的小鼠背部，通过皮肤施用，从第7天至第10天给予含有待测试的两个剂量的化合物PAT1657的软膏，中性软膏和乳膏，持续4天。对于每种施用，在施用乳膏或中性软膏用于诱导或不诱导银屑病至少4小时后，用丝毛刷施用大约100mg软膏或乳膏。
银屑病面积和严重程度指数(PASI)
根据以下三个参数，从第1天到第11天在整个实验中每天计算银屑病面积和严重程度指数(PASI)：
·在银屑病诱导区域中存在红斑，即皮肤发红，评分如下：0＝没有或没有进一步的红斑；1＝轻度红斑；2＝中度红斑；3＝严重的红斑；4＝非常严重的红斑。
·在银屑病诱导区域中的硬结程度，即皮肤硬化和增厚，评分如下：0＝没有或没有进一步的硬结；1＝轻度硬结；2＝中度硬结；3＝严重的硬结；4＝非常严重的硬结。
·在银屑病诱导区域中的脱屑程度，即皮肤表面上斑块的存在，评分如下：0＝没有或没有进一步的脱屑；1＝轻度脱屑；2＝中度脱屑；3＝严重脱屑；4＝非常严重的脱屑。
银屑病面积和严重程度指数是这三个参数的得分之和。
统计分析
在实验结束时分析存在红斑、硬结和脱屑程度以及银屑病面积和严重程度指数(PASI)的评分。使用Kruskal-Wallis检验进行非参数方差分析(ANOVA)，然后如果有意义，则通过Mann-Whitney检验比较治疗组与EP/EP阴性对照，ALD/EP阳性对照和ALD/组。使用5软件(SAS，Institute Inc.，USA)进行统计学处理，并且对于p<0.05的值，差异被认为是显著的。
结果
动物死亡率
在四个治疗组的实验期间未观察到死亡率。
动物行为在四个治疗组的实验期间没有观察到异常的动物行为。
银屑病面积和严重程度指数(PASI)
银屑病诱导区域存在红斑
在第8天和第11天之间的银屑病维持和治疗施用期间，观察到以下显著差异：
-对于第8天，ALD/PAT1657-1.33％、ALD/PAT1657-2.67％和ALD/组小鼠银屑病诱导区红斑存在的平均得分显著低于ALD/EP组小鼠的平均得分(分别地，p＝0.001；p＝0.007和p＝0.007)。
-对于第9天，ALD/PAT1657-1.33％、ALD/PAT1657-2.67％和ALD/组小鼠银屑病诱导区红斑存在的平均得分显著低于ALD/EP组小鼠的平均得分(分别地，p＝0.002；p＝0.002和p＝0.004)。
-对于第10天，ALD/PAT1657-1.33％、ALD/PAT1657-2.67％和ALD/组小鼠银屑病诱导区红斑存在的平均得分显著低于ALD/EP组小鼠的平均得分(在所有情况下p＝0.001)。ALD/PAT1657-1.33％组小鼠银屑病诱导区红斑存在的平均得分显著低于ALD/组小鼠的平均得分(p＝0.037)，以及ALD/PAT1657-2.67％组小鼠的平均得分显示出显著低于ALD/组小鼠的平均得分(p＝0.079)的趋势。
-对于第11天，ALD/PAT1657-1.33％、ALD/PAT1657-2.67％和ALD/组小鼠银屑病诱导区红斑存在的平均得分显著低于ALD/EP组小鼠的平均得分(在所有情况下p＝0.001)。ALD/PAT1657-1.33％和ALD/PAT1657-2.67％组小鼠银屑病诱导区红斑存在的平均得分显著低于ALD/组小鼠的平均得分(分别地，p＝0.001和p＝0.014)。
银屑病诱导区域的硬结程度
在第8天和第11天之间的银屑病维持和治疗施用期间，观察到以下显著差异：
-对于第8天，ALD/PAT1657-1.33％、ALD/PAT1657-2.67％和ALD/组小鼠银屑病诱导区的硬结程度平均得分显著低于ALD/EP组小鼠的平均得分(分别地，p＝0.001；p＝0.004和p＝0.001)。
-对于第9天，ALD/PAT1657-1.33％、ALD/PAT1657-2.67％和ALD/组小鼠银屑病诱导区的硬结程度平均得分显著低于ALD/EP组小鼠的平均得分(分别地，p＝0.001；p＝0.001和p＝0.001)。ALD/PAT1657-1.33％组小鼠银屑病诱导区的硬结程度平均得分显著高于ALD/组小鼠的平均得分(p＝0.015)。
-对于第10天，ALD/PAT1657-1.33％、ALD/PAT1657-2.67％和ALD/组小鼠银屑病诱导区的硬结程度平均得分显著低于ALD/EP组小鼠的平均得分(在所有情况下p＝0.001)。ALD/PAT1657-1.33％和ALD/PAT1657-2.67％组小鼠银屑病诱导区的硬结程度平均得分在两种情况下显著高于ALD/组小鼠的平均得分(p＝0.025)。
-对于第11天，ALD/PAT1657-1.33％、ALD/PAT1657-2.67％和ALD/组小鼠银屑病诱导区的硬结程度平均得分显著低于ALD/EP组小鼠的平均得分(在所有情况下p＝0.001)。ALD/PAT1657-1.33％组小鼠银屑病诱导区的硬结程度平均得分显示出显著高于ALD/组小鼠的趋势(p＝0.063)。
银屑病诱导区域的脱屑程度
在第8天和第11天之间的银屑病维持和治疗施用期间，观察到以下显著差异：
-对于第8天，ALD/PAT1657-1.33％、ALD/PAT1657-2.67％和ALD/组小鼠银屑病诱导区的脱屑程度平均得分显著低于ALD/EP组小鼠的平均得分(分别地，p＝0.007；p＝0.006和p＝0.013)。
-对于第9天和第10天，ALD/PAT1657-1.33％、ALD/PAT1657-2.67％和ALD/组小鼠银屑病诱导区的脱屑程度平均得分显著低于ALD/EP组小鼠的平均得分(在所有情况下p＝0.001)。
-对于第11天，ALD/PAT1657-1.33％、ALD/PAT1657-2.67％和ALD/组小鼠银屑病诱导区的脱屑程度平均得分显著低于ALD/EP组小鼠的平均得分(在所有情况下p＝0.001)。ALD/PAT1657-1.33％组小鼠银屑病诱导区的脱屑程度平均得分显著高于ALD/组小鼠的平均得分，以及ALD/PAT1657-2.67％组小鼠的平均得分倾向于显著高于ALD/组小鼠的平均得分(p＝0.059)。
·银屑病面积和严重程度指数(PASI)
银屑病面积和严重程度指数(PASI)是银屑病诱导和治疗区域中红斑存在、硬结程度和脱屑程度的总和。图14显示了实验期间5个治疗组中小鼠的平均银屑病面积和严重性指数。
Kruskal-Wallis检验显示，在第1天开始诱导银屑病之前，5个治疗组中小鼠的平均银屑病面积和严重程度指数之间没有显著差异。
在银屑病诱导期和在第2天至第7天开始治疗前，ALD/EP、ALD/PAT1657-1.33％、ALD/PAT1657-2.67％和ALD/组小鼠的平均银屑病面积和严重程度指数显著高于在图14中通过与x轴合并的带有叉的曲线显示的EP/EP组小鼠(对于第2天，分别地，p＝0.009；p＝0.009；p＝0.003和p＝0.009，以及对于第3天至第7天，在所有情况下，p＝0.001)。
在第8天和第11天之间的银屑病维持和治疗施用期间，观察到以下显著差异：
-对于第8天，ALD/PAT1657-1.33％、ALD/PAT1657-2.67％和ALD/组小鼠的平均银屑病面积和严重程度指数显著低于在图14中通过带有圆圈的曲线表示的ALD/EP组小鼠(分别地，p＝0.001；p＝0.001和p＝0.001)。
-对于第9天、第10天和第11天，ALD/PAT1657-1.33％、ALD/PAT1657-2.67％和ALD/组小鼠的平均银屑病面积和严重程度指数显著低于在图14中通过带有圆圈的曲线表示的ALD/EP组小鼠(在所有情况下p＝0.001)。
结论
测试的两个剂量的化合物PAT1657显示出对银屑病治疗的显著影响。化合物PAT1657以与乳膏相当的方式显著降低银屑病诱导区域的红斑存在、银屑病诱导区域的硬结程度和银屑病诱导区域中的脱屑程度，从而显著降低银屑病面积和严重程度指数。
实施例5：化合物PAT1657在皮肤益处方面的表征。
该研究包括通过qRT-PCR测量化合物PAT1657对涉及真皮生物学、结缔组织重塑和老化的94个基因的表达的影响。
该方案包括将化合物PAT1657在正常人真皮成纤维细胞(NHDF)的培养基中以单层施用24小时，并分析各种RNA群以通过实时qRT-PCR鉴定差异表达的基因。
材料和方法
该研究对于正常人真皮成纤维细胞(NHDF)(ATCC，CRL-2522，来源：包皮)以其增殖潜力的约40％进行，并在含有抗生素(青霉素/链霉素，Invitrogen，15140-122)但不含血清的DMEM培养基(Invitrogen，31885-049)中以单层生长。将细胞保持在含有5％CO2的37℃的潮湿气氛中。
初步细胞毒性研究将化合物PAT1657的工作浓度定义为4μM(在DMSO中制备)用于基因表达研究。
将化合物PAT1657在NHDF培养基中应用24小时(n＝3)。还分析了用其中制备活性剂的溶剂DMSO(NHDF为1％)处理的对照物。在处理结束时，提取总RNA群，通过毛细管电泳分析它们的完整性，并使用96孔TaqMan微流体卡(由Applied Biosystems定制)通过qRT-PCR分析基因表达差异，从而靶向真皮和表皮的关键功能。本段落实施方式的技术细节在专利申请FR1650745的实施例1的“材料和方法”部分中进行了解释，更具体地，在标题为“基因表达变化的分析”的子部分中进行了解释(第26页第22行至第28页第9行)。
由活性剂诱导的基因表达变化表示为基于各DMSO溶剂对照的相对量(RQ)。
结果
化合物PAT1657引起许多显著的诱导。
结果以表格(表7)的形式总结，表明代表有益美容效果的基因随着化合物PAT1657施用至正常人真皮成纤维细胞(NHDF)24小时而显著改变。
表7：用提取物PAT1657(4μM)对正常人真皮成纤维细胞(NHDF)施用24小时显著增加的基因。显示了基因符号、基因名称、基于1％DMSO媒介物的相对表达(RQ)和p值。
治疗效果：
通过成纤维细胞向皮肤损伤部位的迁移、血管生成的刺激和胶原的沉积，显著促进了加速愈合。化合物PAT1657增加分别编码趋化因子和血管生成介质的CCL5(28.13x)和VEGFA(8.3x)基因的表达，所述趋化因子和血管生成介质在皮肤愈合中起作用。已经表明该趋化因子在皮肤愈合过程中起重要作用。它参与真皮干细胞(DSC)向皮肤损伤部位的迁移。该过程对于再上皮化、真皮中成纤维细胞的再增殖和血管生成是必需的(Kroeze等人，2009)。
诱导了编码牵涉细胞外基质重塑的蛋白质的数种基因，例如MMP1(6.9x)和MMP3(3.1x)。金属蛋白酶(MMP)通过细胞外基质重塑在皮肤伤口修复过程中发挥作用(Stevens等人，2012)。金属蛋白酶1(MMP1)引发皮肤中I型和III型胶原原纤维的断裂。然后通过MMP3继续这种胶原降解过程(Krieg等人，2011)。
因此，化合物PAT1657可以通过加速角质形成细胞的再上皮化和血管生成并因此促进伤口闭合来证明促进愈合。
再生效果:
POU5F1和NANOG和KLF4基因是真皮干细胞标记物(分别为5.1x、4.7x和1.9x)。它们参与将分化细胞重编程为多能干细胞的过程。后者对于维持真皮内稳态、修复损伤和再生组织非常重要(Jerabek等人，2014)。
抗老化作用:
参与氧化应激反应的许多基因也过表达：SOD2(4.7x)、RORA(4.4x)、TXNRD1(2.8x)、FTL(2.1x)、MTNR1A、NOX1、RBP2和GSS。由SOD2基因编码的超氧化物歧化酶2是参与抗ROS的第一道防线的线粒体蛋白。它将超氧阴离子转化为氢过氧化物，而氢过氧化物本身通过过氧化氢酶和过氧化物氧化还原酶转化为氧和水(Weyemi等人，2012)。
编码参与修复由细胞应激损伤的DNA的机制的蛋白质的基因也增加它们的表达：DDIT3、GADD45A和SIRT1。
这些基因中的数种的过表达显示了化合物PAT1657能够降低促氧化应激作用(其产生过量的自由基，例如紫外线，从而加速皮肤老化的迹象)，或者对抗各种促炎性皮肤病理或病症(其也产生活性氧簇)。
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Claims (18)

1.通式(IA)的化合物或者通式(IA)的化合物的混合物
其中
R1A和R2A彼此独立地表示：
-H，条件是：R1A和R2A不全是氢原子,
-丁基,
-C7-C30烷基,
-C7-C30烷基芳基或者C7-C30芳基烷基，或者
-C7-C18芳基；
以及
Q1、Q3、Q4和Q5彼此独立地表示OH基团、咖啡酰基、苹果酰基、咖啡酰基苹果酰基或者苹果酰基咖啡酰基，条件是：这些基团中的至少一个不是OH基团,
或其药学上可接受的盐或者立体异构体或者水合物。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于Q1、Q3、Q4和Q5彼此独立地表示OH基团或者咖啡酰基，条件是：这些基团中的至少一个不是OH基团，具体地，基团Q1、Q3、Q4和Q5中的任意两个表示咖啡酰基，另外两个表示OH基团。
3.根据权利要求1或者2的化合物，其特征在于Q1表示OH基团，更具体地，Q1和Q4表示OH基团。
4.根据权利要求1至3中的任一项的化合物，其特征在于R1A为氢原子，更具体地，R1A为氢原子，且R2A为丁基或者C7-C30烷基。
5.根据权利要求1至4中的任一项的化合物，其特征在于Q1和Q4表示OH基团，Q3和Q5表示咖啡酰基，R1A为氢原子，且R2A为丁基、辛基、十二烷基、十八烷基、苯基丁基或者萘基。
6.用于制备通式(IA)化合物的方法
其中
R1A和R2A彼此独立地表示：
-H，条件是：R1A和R2A不全是氢原子,
-丁基,
-C7-C30烷基,
-C7-C30烷基芳基或者C7-C30芳基烷基，或者
-C7-C18芳基；
以及
Q1、Q3、Q4和Q5彼此独立地表示OH基团、咖啡酰基、苹果酰基、咖啡酰基苹果酰基或者苹果酰基咖啡酰基，条件是：这些基团中的至少一个不是OH基团,
或其药学上可接受的盐或者立体异构体或者水合物,
其特征在于所述方法包括步骤a)，其中多取代的奎尼酸与式HNR1AR2A化合物反应。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于Q1、Q3、Q4和Q5彼此独立地表示OH基团或者咖啡酰基，条件是：这些基团中的至少一个不是OH基团，具体地，基团Q1、Q3、Q4和Q5中的任意两个表示咖啡酰基，另外两个表示OH基团。
8.根据权利要求6或者7的方法，其特征在于所述多咖啡酰基奎尼酸为3,5-二-O-咖啡酰基奎尼酸。
9.根据权利要求6至8中的任一项的方法，其特征在于R1A为氢原子，更具体地，R1A为氢原子，且R2A为丁基、C7-C30烷基、C7-C10芳基，或者C7-C30芳基烷基如苯基-(C1-C24)烷基。
10.根据权利要求6至9中的任一项的方法，其特征在于所述式HNR1AR2A化合物选自以下化合物中的一个：辛烷-1-胺、丁-1-胺、月桂基胺、1-十八烷基胺、4-苯基丁-1-胺，或者2-萘基胺。
11.根据权利要求6至10中的任一项的方法，其特征在于步骤a)通过以下步骤进行：用羧基活化剂活化所述多取代的奎尼酸的羧基，具体地用选自以下的羧基活化剂：碳二亚胺家族的活化剂如二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、N-乙基-N(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)，其单独使用或者与允许瞬态形成活化酯的醇类如1-羟基苯并三唑(HOBT)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、1-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)或(羟基亚氨基)氰基乙酸乙酯组合；或者磷鎓、脲鎓和/或胍鎓盐家族的活化剂如(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-卡宾鎓六氟磷酸盐(COMU)、N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、(O-(6-氯-1-氢苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TCTU)、(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)(HATU)，并且更具体地使用选自二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-羟基苯并三唑(HOBT)的羧基活化剂。
12.化合物，其可通过根据权利要求9至11中的任一项的方法得到。
13.通式(IB)的化合物或者通式(IB)的化合物的混合物
其中
·R1B和R2B彼此独立地表示：
-H,
-C1-C30烷基,
-C7-C30烷基芳基或者C7-C30芳基烷基，或者
-C6-C18芳基；
以及
·Q1、Q3、Q4和Q5彼此独立地表示OH基团、咖啡酰基、苹果酰基、咖啡酰基苹果酰基或者苹果酰基咖啡酰基，条件是：这些基团中的至少一个不是OH基团,
或其药学上可接受的盐或者立体异构体或者水合物,
其用于预防和/或治疗炎症或者炎性疾病。
14.根据权利要求1至5中的任一项的化合物，其用作医药产品。
15.根据权利要求1至5或者12中的任一项的化合物，其用于预防和/或治疗炎症或者炎性疾病。
16.根据权利要求13或者15使用的化合物，其特征在于所述炎性疾病选自由过度特异性免疫系统应答导致的炎性疾病，例如哮喘、银屑病、鼻炎、关节病和自身免疫疾病，包括雷诺综合征、自身免疫性甲状腺炎、皮炎、多发性硬化、类风湿性关节炎、胰岛素依赖性糖尿病、葡萄膜炎、炎性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、系统性红斑狼疮；和由过度非特异性免疫系统应答导致的疾病，例如归因于成人呼吸窘迫综合征的疾病、感染性休克、氧中毒、继发于脓毒症的多器官功能紊乱综合征、继发于创伤的多器官功能紊乱综合征、归因于体外循环的组织再灌注损伤、心肌梗塞、急性肾小球肾炎、脉管炎、反应性关节炎、伴有急性炎性成分的皮肤病、中风、热伤、血液透析治疗、细胞去除术、坏死性小肠结肠炎和粒细胞输注相关综合征。
17.药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至5或者12中的任一项的化合物，用于治疗和/或预防炎症，尤其是皮肤炎症，或者用于促进愈合。
18.化妆品组合物，其包含至少一种根据权利要求1至5或者12中的任一项的化合物，用于治疗和/或预防皮肤老化，用于在皮肤上得到镇静效果或者舒缓效果，和用于促进真皮组织的再生。
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