DE69936710T2

DE69936710T2 - Zusammensetzung die einen durch glucocerebrosidase hydrolysierbaren vorläufer enthält

Info

Publication number: DE69936710T2
Application number: DE69936710T
Authority: DE
Inventors: Daniel Redoules; Roger Tarroux; Jean-Jacques Perie
Original assignee: Pierre Fabre Dermo Cosmetique SA
Current assignee: Pierre Fabre Dermo Cosmetique SA
Priority date: 1998-03-10
Filing date: 1999-03-09
Publication date: 2008-04-30
Anticipated expiration: 2019-03-10
Also published as: FR2775976B1; CA2367548A1; CY1106917T1; PT1062223E; DK1062223T3; WO1999046273A1; US6569906B1; CA2367548C; DE69936710D1; EP1062223B1; ES2288315T3; ATE368681T1; EP1062223A1; FR2775976A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung für die kutane Anwendung, die eine Verbindung enthält, welche fähig ist, eine biologisch aktive Substanz im Kontakt mit der Haut durch Wirkung eines Enzyms der Hautoberfläche: Glucocerebrosidase, freizusetzen.
Man versteht unter "Wirkstoff-Vorstufe" eine konjugierte Verbindung eines inaktiven Moleküls mit einer biologisch aktiven Substanz. Eine Wirkstoff-Vorstufe weist keinerlei eigene biologische Aktivität (oder eine schwache Aktivität) auf und setzt, wenn sie metabolisiert wird, die aktive Substanz im Stratum corneum frei. Ein "Wirkstoff-Derivat" unterscheidet sich von einer "Wirkstoff-Vorstufe" dadurch, dass es selbst mit einer biologischen Aktivität ausgestattet ist.
Die Verwendung von Wirkstoff-Vorstufen in der Kosmetik ist eine geläufige Praxis, insbesondere um die Stabilität von Wirkstoffen in den Zusammensetzungen zu verbessern und/oder um die Penetration der Wirkstoffe in die Epidermis zu erleichtern.
Die Vorstufen von Vitaminen werden in großem Umfang für diesen Zweck verwendet.
Vitamine sind nämlich aufgrund ihrer großen Instabilität gegenüber Luft und Wärme schwierig zu formulieren.
Man hat bereits Derivate von Vitaminen vorgeschlagen, die eine dem aktiven Molekül sehr ähnliche Struktur aufweisen und deren Stabilität verbessert sein soll. Diese Derivate haben sich jedoch als sehr wenig aktiv erwiesen.
Man zieht ihnen Vorstufen der Vitamine vor, wie Fettsäureester, Kohlenhydratester, Phosphate oder Sulfate von Vitaminen.
Die Wirkstoff-Fettsäureester, wie Vitamin E-Palmitat (oder alpha-Tocopherolpalmitat), weisen den Vorteil auf, nicht nur den Wirkstoff zu stabilisieren, sondern auch die kutane Penetration eines wasserlöslichen Wirkstoffs zu verbessern, indem dessen Affinität zum lipophilen Stratum corneum erhöht wird.
Die Patentanmeldung FR-2 715 565 beschreibt eine Zusammensetzung, die zwei Vorstufen enthält, welche durch einen synergetischen Mechanismus den gleichen Wirkstoff gemäß zwei verschiedenen Kinetiken freisetzen. Die Vorstufen sind ausgewählt aus Phosphaten, Sulfaten, Palmitaten, Propionaten, Acetaten, Ferulaten, Ethern, Amiden und osidischen Derivaten von Wirkstoffen.
Die als Beispiel angegebenen Zusammensetzungen enthalten zwei Vorstufen von Vitamin C: Vitamin C-Phosphat und glucosyliertes Vitamin C. Diese zwei Vorstufen wechselwirken mit zwei verschiedenen Enzymen, einer Phosphatase und einer Glucosidase, um das Vitamin C auf synergistische Weise freizusetzen.
Die Patentanmeldung EP-487 404 beschreibt die Verwendung einer glucosylierten Vorstufe von Vitamin C (oder Ascorbinsäure) zur Herstellung einer dermatologischen Zusammensetzung, die eine Vitamin C-Aktivität im Organismus ausübt. Diese Anmeldung beschreibt insbesondere alpha-Glucosyl-L-ascorbinsäuren, die keinerlei eigene Aktivität aufweisen und die durch ein Hautenzym zu Glucose und L-Ascorbinsäure hydrolysiert werden.
Gewisse osidische Derivate von Wirkstoffen, die selbst eine biologische Aktivität aufweisen, sind schon beschrieben worden.
Im Rahmen einer Studie über Tocopherole ( EP-169 716 ) wurde gezeigt, dass die glucosylierten Derivate von delta-Tocopherol eine antiallergische Aktivität aufweisen. Das Patent JP-60 56 994 beschreibt die Antioxidans-Aktivität von dl-alpha-Tocopherylglucose, dl-alpha-Tocopherylgalactose und d-delta-Tocopherylgalactose. Die Aktivität dieser glucosylierten Derivate von Tocopherol hat sich jedoch als unzureichend erwiesen, so dass ihrer Verwendung als biologisch aktive Substanz wenig Bedeutung zukommt.
Die FR 2 577 805 beschreibt eine Depigmentierungszusammensetzung für die Haut, welche ein Glucosid von Hydrochinon, insbesondere Albertin, umfasst.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine Zusammensetzung für die kutane Anwendung bereitzustellen, die einen Wirkstoff gemäß einer solchen Kinetik freisetzt, dass die Konzentration des Wirkstoffs in der Epidermis über der biologisch aktiven Konzentration, aber unter der proinflammatorischen Konzentration bleibt.
Die Anmelderin hat nämlich gezeigt, dass klassische kosmetische Zusammensetzungen, die einen Wirkstoff wie Vitamin E enthalten, eine proinflammatorische Wirkung erzeugen. Diese proinflammatorische Wirkung ist die Folge einer Überaktivität des Wirkstoffs bei einer praktischen Konzentration. Dies ist umso problematischer, als die praktische Konzentration erforderlich ist, um die gesuchten biologischen Wirkungen zu beobachten.
Um jegliche Überkonzentration des Wirkstoffs in den Stunden zu vermeiden, welche der kutanen Anwendung der Zusammensetzung folgen, schlägt die Anmelderin vor, eine Wirkstoff-Vorstufe zu verwenden, die durch ein Enzym hydrolysierbar ist, dessen Kinetik den zwei nachstehend dargelegten Kriterien entspricht.
Die Anmelderin hat gezeigt, dass die Glucocerebrosidase die Lösung des gestellten Problems ermöglicht.
Man weiß, dass die Inhibierung von Glucocerebrosidase durch topische Behandlung mit Bromcondutirol-B-epoxid zu akuten Störungen der Barrierefunktion führt (Holleran W.M., Elias P.M., "Permeability barrier requirements regulate epidermal β-glucocerebrosidase", J. Lipid. Res., 1994, 35, 905-912).
Diese Ergebnisse zeigen einerseits, dass dieses Enzym auf topischem Weg zugänglich ist, und andererseits, dass es eine wesentliche Rolle beim Gleichgewicht des kutanen Systems spielt.
Darüber hinaus weist Glucocerebrosidase im Stratum corneum eine wichtige Aktivität auf. Die natürlichen Substrate dieses Enzyms, die Glucocerebroside, werden zu Ceramiden hydrolysiert, welche 40 Gew.-% der Lipide des Stratum corneum ausmachen (Lampe M.A., Williams M.L. und Elias P.M., "Human epidermal lipids: characterization and modulation during differentiation", J. Lipid. Res., 24, 131-140).
Die Anmelderin hat durch klinische Studien, die bei 22 Patienten durchgeführt worden sind, gezeigt, dass die Aktivität von Glucocerebrosidase wenig als Funktion der Tiefe der Kornes-Schicht variiert, wenig als Funktion der Individuen und der Jahreszeit variiert. Die Glucocerebrosidase ist demgemäß eine Hydrolase mit wichtiger und konstanter Aktivität.
Die Anmelderin hat darüber hinaus gezeigt, dass es die Hydrolysekinetik von Glucocerebrosidase ermöglicht, die Verwendung einer Wirkstoff-Vorstufe in Erwägung zu ziehen, die den Wirkstoff mit einer Geschwindigkeit freisetzt, welche sowohl ausreichend ist, um dessen Aktivität zu garantieren, als auch mäßig genug ist, um jegliche Unverträglichkeit aufgrund einer Überkonzentration des Wirkstoffs zu vermeiden.
Deshalb beschreibt die vorliegende Erfindung eine kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung für die kutane Anwendung, die eine Verbindung enthält, welche fähig ist, durch Einwirkung eines Hautenzyms eine biologisch aktive Substanz beim Kontakt mit der Haut freizusetzen, dadurch gekennzeichnet, dass das Enzym Glucocerebrosidase ist.
Der Ausdruck "Verbindung, die fähig ist, eine biologisch aktive Substanz freizusetzen" versteht sich als eine Verbindung, die eine Struktur besitzt, welche einem natürlichen Substrat des Enzyms ähnlich ist.
Die Verbindung, die fähig ist, die biologisch aktive Substanz freizusetzen, ist eine konjugierte Verbindung der Substanz mit einem Kohlenhydrat, derart, dass:

– die biologisch aktive Substanz einen Phenolrest aufweist, dessen zwei Kohlenstoffe in alpha-Position zur Phenol-Funktion nicht substituiert sind, und
– die chemische Bindung zwischen der biologisch aktiven Substanz und dem Kohlenhydrat eine Ether-Funktion zwischen dem Kohlenhydrat und der Phenol-Funktion der biologisch aktiven Substanz ist.

Um die Penetration der Wirkstoff-Vorstufe in das Stratum corneum zu erleichtern, weist die biologisch aktive Substanz vorteilhaft einen gewissen liphophilen Charakter auf.
Das Kohlenhydrat ist eine (C3-C6)-Ose, wie Glucose, Mannose, Galactose, vorzugsweise Glucopyranose oder eines ihrer Derivate.
Die biologisch aktive Substanz kann eine therapeutisch aktive Substanz sein, die ausgewählt ist aus Tioxolon, Paracetamol, Oxyphenylbutazon, Isoxsuprin, Etilefrin, p-Pentyloxyphenol, delta-Tocopherol, Tocol und Flavonoiden.
Die Formel der aufgezählten Verbindungen ist nachstehend gegeben.
Paracetamol entspricht p-Acetamidophenol. In den Formeln von Tocol und delta-Tocopherol ist C₁₆H₃₃ in der Position 2 des 3,4-Dihydrobenzopyran-Cyclus ein 4,8,12-Trimethyltridecyl-Substituent.
Die biologisch aktive Substanz kann eine Wirkung allein auf der Ebene der Epidermis aufweisen, insbesondere wenn sie aus Tocol, delta-Tocopherol, Flavonoiden (die Antioxidantien sind) und Tioxolon (das ein Antiseborrhoeikum ist) ausgewählt ist.
Die biologisch aktive Substanz kann auch eine Wirkung aufweisen, die globaler auf der Ebene der Epidermis oder auf einer anderen Ebene des Organismus wirkt: Paracetamol ist ein Analgetikum, Oxyphenbutazon ein entzündungshemmendes Mittel, Isoxsuprin ein Vasodilatator, Etilefrin ein blutdrucksenkendes Mittel und p-Pentyloxyphenol ein Bakterizid.
Die vorliegende Erfindung beschreibt auch konjugierte Verbindungen einer biologisch aktiven Substanz mit einem Kohlenhydrat, derart, dass:

– die biologisch aktive Substanz, die von delta-Tocopherol verschieden ist, einen Phenolrest aufweist, dessen zwei Kohlenstoffe in alpha-Position zur Phenol-Funktion nicht substituiert sind, und
– die chemische Bindung zwischen der biologisch aktiven Substanz und dem Kohlenhydrat eine Ether-Funktion zwischen dem Kohlenhydrat und der Funktion des Phenols der biologisch aktiven Substanz ist.

Die bevorzugten Verbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind derart, dass das Kohlenhydrat eine (C3-C6)-Ose ist, insbesondere Glucose.
Die beschriebenen Verbindungen sind ausgewählt aus Tioxonylglucopyranosid, Oxyphenbutazonylglucopyranosid, p-Acetamidophenylglucopyranosid, Isoxsuprinylglucopyranosid, Etilefrinylglucopyranosid, p-Pentyloxyphenylglucopyranosid und Tocolglucopyranosid.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine konjugierte Verbindung, wie in Anspruch 4 definiert, sowie eine kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung, welche sie enthält, wie in Anspruch 6 definiert.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Zusammensetzungen, die eine Verbindung enthalten, welche fähig ist, Tocol, delta-Tocopherol oder ein Flavonoid freizusetzen, sind gegen die Hautalterung, gegen das Austrocknen der Haut oder für die Milderung der Wirkungen aufgrund von Sonneneinwirkung und Einwirkung von verschmutzenden Substanzen oder gegen die Erzeugung von freien Radikalen wirksam, welche für den kutanen oxidativen Stress verantwortlich sind.
Der kutane oxidative Stress spiegelt sich in der Erzeugung von verschiedenen Molekülen wieder, wie konjugierten Dienen, die aus polyungesättigten Fettsäuren erzeugt werden, Malonaldehyd und Tymidinglycol, welches aus dem oxidativen Angriff auf das Genom hervorgeht. Die natürlichen Antioxidantien, wie Tocopherol, oder synthetischen Antioxidantien, wie Tocol, erlauben es, die zerstörerischen Wirkungen von freien Radikalen und von Peroxiden auf die kutanen supramolekularen Strukturen zu bekämpfen.
Die Anmelderin hat jedoch gezeigt, dass unter milden oxidativen Bedingungen die direkte Auftragung dieser Antioxidantien auf der Haut proinflammatorische Wirkungen hervorruft, welche die Folge einer Überaktivität bei derzeit verwendeten Konzentrationen sind.
Die Zusammensetzungen der Erfindung ermöglichen es auf vorteilhafte Weise, diese proinflammatorische Wirkung zu beseitigen, indem sie eine Wirkstoff-Vorstufe liefert, deren biologische Aktivität sehr gering, wenn nicht null ist und die langsam durch Glucocerebrosidase hydrolysiert wird, um das aktive Antioxidans nach der Auftragung der Zusammensetzung auf der Haut zu erzeugen. Die langsame Freisetzung des Wirkstoffs stellt eine bessere Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs im Hautmilieu und einen wirksameren Schutz bereit.
Die vorliegende Erfindung beschreibt auch die Verwendung von Zusammensetzungen, welche eine Verbindung enthalten, die fähig ist, delta-Tocopherol, Tocol oder ein Flavonoid freizusetzen, für die Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung gewisser Krankheiten der Haut, insbesondere von atopischer Dermatitis, Akne oder Psoriasis, bestimmt ist.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die kosmetische Verwendung, wie in Anspruch 2 definiert, oder die Verwendung für die Herstellung eines Medikaments zur kutanen Anwendung, das zur Behandlung einer Krankheit der Haut bestimmt ist, wie in Anspruch 1 definiert, einer konjugierten Verbindung von Tocol oder delta-Tocopherol mit einem Kohlenhydrat.
Die Wirkstoff-Vorstufen oder konjugierten Verbindungen gemäß der Erfindung können durch ein biochemisches Verfahren oder durch organische Synthese erhalten werden. Gemäß einem organischen Syntheseverfahren wird der Wirkstoff mit dem Kohlenhydrat gekuppelt, welches zuvor tetraacyliert und an der Position 1 (epimerer Kohlenstoff) durch ein Imidat aktiviert worden ist. Die acetylierten Gruppen werden anschließend durch Methanolat-Ionen hydrolysiert.
Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung enthalten 0,001 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 Gew.-%, der Wirkstoff-Vorstufe, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann in Form einer Öl-in-Wasser (Ö/W) oder Wasser-in-Öl (W/Ö)-Emulsion vorliegen. Sie kann auch in Form von Kügelchen wie Liposomen, Nanokapseln oder Nanokügelchen vorliegen.
Wenn die Zusammensetzung eine Emulsion ist, beträgt der Anteil der Fettphase 5 bis 80 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung. Die Öle, die Emulgiermittel und die Coemulgiermittel, die in der Zusammensetzung in Emulsionsform verwendet werden, sind aus jenen ausgewählt, die herkömmlich in der Kosmetik verwendet werden. Das Emulgiermittel und das Coemulgiermittel liegen in der Zusammensetzung in einem Anteil von 0,3 bis 10 Gew.-% vor, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Die Zusammensetzung gemäß der Erfindung kann auch kosmetisch oder dermatologisch annehmbare Zusätze enthalten. Bei diesen Zusätzen kann es sich insbesondere um Tenside, Fette, hydratisierende Mittel, Konservierungsmittel, Parfüme, Gelbildner, Chelatbildner, Pigmente wie TiO₂, Filter und freie Vitamine, wie Ascorbinsäure, handeln.
Die vorliegende Erfindung wird weiter auf nicht beschränkende Weise durch die folgenden Beispiele erläutert.
VERGLEICHSBEISPIEL 1: Nachweis der proinflammatorischen Wirkung eines nicht-konjugierten Wirkstoffs in einer Creme des Standes der Technik, die reich an polyungesättigter Fettsäure ist.
Man misst die Konzentration an freigesetztem Malonaldehyd (MDA), der in einer Creme freigesetzt wird, die zunehmende Mengen eines Oxidationsmittels, Vitamin E (oder alpha-Tocopherol) enthält, welche man einem oxidativen Stress unterzieht. Es sei daran erinnert, dass die Menge an freigesetztem MDA, einem guten Indikator der Aktivität von freien Radikalen, umgekehrt proportional zur Wirksamkeit eines Antioxidans-Wirkstoffs ist.
Die Creme, die Vitamin E enthält, enthält auch Borretschöl, das natürlich reich an Linolsäure ist.
Der oxidative Stress besteht in einer zweistündigen Sonneneinwirkung.
Die Konzentration an freigesetztem MDA wird durch Komplexierung mit Thiobarbitursäure in saurem Medium gemessen. Der gebildete chromogene Komplex absorbiert bei 532 nm. Seine Quantifizierung wird durch Fluorometrie verfolgt.
Die folgende Tabelle zeigt, dass, je mehr die Konzentration an Vitamin E zunimmt, desto mehr MDA in bedeutender Menge freigesetzt wird. Ganz offensichtlich erzeugt Vitamin E eine proinflammatorische Wirkung in einer Creme, die reich an polyungesättigter Fettsäure ist.

Vitamin E-Konzentration in der Creme (Massen-%) Konzentration an freigesetztem MDA (μg MDA/100 mg Creme)

0 0,7 ± 0,06

0,05 1,2 ± 0,15

0,1 1,9 ± 0,20

0,15 2,0 ± 0,20
BEISPIEL 2: Nachweis der sehr geringen Aktivität der Gluco-Konjugate der Erfindung im Vergleich zu jener der freien Wirkstoffe.
Man misst die Antioxidans-Aktivität von verschiedenen Verbindungen gegen die Peroxidation eines ungesättigten Lipids, Squalen. Der gewählte Indikator der Aktivität ist MDA, wie in Beispiel 1.

Die nachstehende Tabelle fasst die erhaltenen Ergebnisse zusammen.

Verbindung	Menge an freigesetztem MDA (μg MDA)
Tocol	8 ± 1,9
delta-Tocopherol	7,2 ± 1,7
Vitamin E-Palmitat	182,7 ± 39
delta-Tocopherylglucopyranosid	128 ± 38
Tocoiglucopyranosid	142 ± 28

Die Wirkstoff-Vorstufen, wie delta-Tocopherylglucopyranosid oder Tocolglucopyranosid, besitzen ein geringes Oxidationsvermögen, das mit jenem der Ester von Vitamin E, wie Vitamin E-Palmitat, vergleichbar ist. Im Gegensatz dazu wird, wenn sie zu delta-Tocopherol bzw. Tocol hydrolysiert werden, die Antioxidans-Aktivität enthüllt.
BEISPIEL 3: Stabilität der Wirkstoff-Vorstufen gemäß der Erfindung
Man vergleich die Lichtstabilität von delta-Tocopherylglucopyranosid und von delta-Tocopherol.
Proben einer Creme, die 0,4 % delta-Tocopherylglucopyranosid oder delta-Tocopherol enthält, werden mit einem mit 28 J/cm² einfallenden Licht von 290 bis 800 nm (5 DEM) bestrahlt.
Die folgende Tabelle zeigt, dass die glucosylierten Wirkstoff-Vorstufen mindestens zweimal so lichtstabil sind wie die Wirkstoffe, welche sie freisetzen können.

Verbindung Mikromol

delta-Tocopherol bestrahlt 88 ± 15 nicht bestrahlt 310 ± 14

delta-Tocopherylglucopyranosid bestrahlt 208 ± 4 nicht bestrahlt 311 ± 7
BEISPIEL 4: Kinetik der Hydrolyse der glucosylierten Vorstufen durch Glucocerebrosidase.
In ein flüssiges Medium, das mit einem Phthalat-Puffer bei pH 5,6 gepuffert ist, gibt man die Vorstufe und die Probe des Stratum corneum in Form von Pulver. Man lässt das Ganze 24 Stunden inkubieren und führt eine quantitative Bestimmung der Menge an freigesetztem Wirkstoff durch Densitometrie auf einer Dünnschicht-Chromatographieplatte durch.

Die folgende Tabelle gibt für verschiedene glucosylierte Vorstufen die Menge an Molekül wieder, die nach dessen Hydrolyse durch Glucocerebrosidase in 24 Stunden durch einen lyophilisierten Hautextrakt freigesetzt wird, welcher nach Entnahme von drei aufeinanderfolgende Strippings von 15 cm² erhalten wurde.

Glucosylierte Vorstufen	Freigesetztes Molekül	Menge an freigesetztem Molekül (nMol/Stunde)
4-Methylumbellipheryl-glucopyranosid	4-Methylumbelliferon (Bezugssubstrat)	100 ± 7
α-Tocopheryl-glucopyranosid	α-Tocopherol	0
γ-Tocopheryl-glucopyranosid	γ-Tocopherol	0
δ-Tocopheryl-glucopyranosid	δ-Tocopherol	14,3 ± 1
Tocolglucose	Tocol	14,8 ± 1,2
Phenylglucopyranosid	Phenol	0,2 ± 0,5

Was die Kinetiken der Freisetzung der δ-Tocopherolderivate und von Tocol betrifft, sind sie 7-mal geringer als jene des Bezugsderivats (4-Methylumbelliferylglucopyranosid), das für die quantitative Bestimmung der Aktivität von β-Glucocerebrosidase verwendet wurde und demgemäß gestattet, die Wirkungen über die Zeit zu erhalten.
Man beobachtet, dass α-Tocopherol und γ-Tocopherol aufgrund ihrer sterischen Hinderung in der Nähe der C-1-Bindung nicht freigesetzt werden und im Vorstufen-Zustand verbleiben.

In den folgenden Beispielen sind die Verhältnisse Massenprozentsätze: BEISPIEL 5:

delta-Tocopheryl-beta-diglucopyranosid
oder Tocol-beta-diglucopyranosid	0,01
Vasilineöl	20

Squalan	5
Octylpalmitat	20
PEG-40-Stearat	2
Konservierungsmittel	0,2
Parfüm	0,15
Glycerin	5
Wasser	qsp 100

BEISPIEL 6:

delta-Tocopheryl-beta-diglucopyranosid
oder Tocoi-beta-diglucopyranosid	0,01
Natürliches Borretschöl	20
Vaselineöl	10
PEG-40-Stearat	4
Konservierungsmittel	0,2
Parfüm	0,15
Glycerin	10
Wasser	qsp 100

Claims

Verwendung einer konjugierten Verbindung einer biologisch aktiven Substanz mit einem Kohlenhydrat, derart, dass: – die biologisch aktive Substanz aus Tocol und delta-Tocopherol ausgewählt ist und – die chemische Bindung zwischen der biologisch aktiven Substanz und dem Kohlenhydrat eine Ether-Funktion zwischen dem Kohlenhydrat und der Phenol-Funktion der biologisch aktiven Substanz ist, für die Herstellung eines Medikaments für die kutane Anwendung, das dazu bestimmt ist, eine Hautkrankheit zu behandeln.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hautkrankheit eine atopische Dermatitis, Akne oder Psoriasis ist.
Verwendung einer kosmetischen Zusammensetzung für die kutane Anwendung, umfassend eine konjugierte Verbindung einer biologisch aktiven Substanz mit einem Kohlenhydrat, derart, dass: – die biologisch aktive Substanz aus Tocol und delta-Tocopherol ausgewählt ist und – die chemische Bindung zwischen der biologisch aktiven Substanz und dem Kohlenhydrat eine Ether-Funktion zwischen dem Kohlenhydrat und der Phenol-Funktion der biologisch aktiven Substanz ist, gegen Hautalterung, gegen Austrocknen der Haut, um die Auswirkungen aufgrund von Sonnen- und Umweltverschmutzungseinwirkung zu lindern oder gegen die Produktion von freien Radikalen.
Konjugierte Verbindung von Tocol mit einem Kohlenhydrat, derart, dass die chemische Bindung zwischen dem Tocol und dem Kohlenhydrat eine Ether-Funktion zwischen dem Kohlenhydrat und der Phenol-Funktion von Tocol ist.
Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Kohlenhydrat eine (C3-C6)-Ose, insbesondere Glucose, ist.
Kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung für die kutane Anwendung, welche die konjugierte Verbindung nach den Ansprüchen 4 oder 5 enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie 0,001 bis 10 Gew.-% der konjugierten Verbindung, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthält.