DE69826443T2

DE69826443T2 - Antioxidative zusammensetzung

Info

Publication number: DE69826443T2
Application number: DE69826443T
Authority: DE
Inventors: Joseph Gubernick; D. Kenneth MARENUS; Edward Pelle; Lieve Declercq; H. Daniel MAES
Original assignee: Color Access Inc
Current assignee: Color Access Inc
Priority date: 1997-12-17
Filing date: 1998-12-16
Publication date: 2005-10-13
Anticipated expiration: 2018-12-17
Also published as: EP0967969A1; CA2279897C; AU750480B2; WO1999030682A1; AU1830199A; EP0967969B1; KR100428915B1; CA2279897A1; HK1023946A1; JP2001508809A; KR20000071115A; PT967969E; ES2230739T3; DE69826443D1; US6066327A; ATE276734T1

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf kosmetische und pharmazeutische Zusammensetzungen zur topischen Applikation auf die Haut. Spezieller bezieht sich die Erfindung auf Zusammensetzungen, die zur Verhinderung und Behandlung von Anzeichen des extrinsischen Alterns in der Haut nützlich sind.
Hintergrund der Erfindung
Es ist nun lange erkannt worden, daß es zwischen einer verlängerten und/oder wiederholten Aussetzung gegenüber UV-Licht und eines verfrühten Alterns der Haut eine Ursache-Wirkungs-Beziehung besteht. Allgemein trägt ein übermäßiges Aussetzen gegenüber der Sonne wesentlich zu einem verfrühten Abklingen der Qualität und der Quantität von Elastin und Kollagen in der Haut sowie zur Hypertrophie der Epidermis bei. Diese Veränderungen manifestieren sich von außen durch typische Anzeichen des Alterns wie tiefen Linien und Falten, einem Verlust an Elastizität, Hauttrockenheit und -unglätte, und einer erhöhten Frequenz von Ausschlägen, Pigmentflecken und benignen sowie malignen Neoplasmen.
Es wurde auch vorgeschlagen, daß die erfolgte Schädigung zu einem großen Ausmaß auf der Erzeugung von freien Radikalspezies auf der Haut durch UV-Bestrahlung beruht. Ohne Kontrolle vermögen freie Radikale schnell und willkürlich mit Molekülen in ihrer Umgebung reagieren, was zu toxischen Produkten führt, die die normalen physiologischen Abläufe des Körpers beein trächtigen können. Die kumulativen Wirkungen dieser Reaktionen können, und tun dies wahrscheinlich stets letztendlich, die normalen Reparaturmechanismen des Körpers überwältigen. Reaktionen freier Radikale werden weit verbreitet als hauptsächlicher Beitragseffekt auf den natürlichen Alterungsprozeß angesehen.
In den vergangenen Jahren wurde erkannt, daß das Auftreten von Sauerstoffradikalen auf der Haut wahrscheinlich für eine Reihe unerwünschter Wirkungen des Aussetzens gegenüber der Sonne verantwortlicht ist. Zum Beispiel wird das im allgemeinen im gesamten Körper beobachtete Alterungsphänomen häufig verfrüht auf der Haut als einem Ergebnis des Photoalterns beobachtet, was, unter anderen Wirkungen, den Prozeß der Schädigung von Elastin und Kollagen beschleunigt. Es gibt auch ein erhöhtes Risiko an Hautkrebs aller Arten. Als Antwort auf dieses Bedürfnis hat die Hautpflege-Industrie fortlaufend nach neuen und effektiveren Mitteln zum Bekämpfen dieser Prozesse gesucht. Anti-Oxidantien im allgemeinen haben bis heute nicht gezeigt, daß sie eine in vivo-Schutzwirkung für die menschliche Haut gegenüber einem normalen, nicht akuten Aussetzen gegenüber der Sonne besitzen, und es gab viel Skepsis, ob von Antioxidantien wirklich erwartet werden kann, daß sie eine meßbare Wirkung auf den Alterungsprozeß besitzen. Somit gibt es weiterhin einen Bedarf an einer Zusammensetzung, die bei der Behandlung, Vorbeugung oder sogar Remission der Symptome des Photoalterns wirksam ist.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung bezieht sich auf kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzungen zur topischen Applikation auf die Haut, wobei die Zusammensetzung mindestens eines von jedem der An tioxidantien umfaßt, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus (a) Tocopherol und Derivaten davon (b), Ascorbinsäure und Derivaten davon (c), einem butylierten Phenol (d), einem Rosmarinextrakt, und (e) Ubichinon oder einem Derivat davon besteht. Die Zusammensetzung ist bei der Behandlung und Verhinderung des Photoalterns nützlich, d.h. der Schädigung der Haut, die als einem Ergebnis des wiederholten Aussetzens gegenüber der Sonne auftritt.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 veranschaulicht die Korrelation zwischen der täglichen Menge von Sonnenschein und dem Grad der Lipidperoxidation auf der Haut.
2 zeigt die unmittelbare Wirkung der Antioxidansbehandlung auf den Lipidperoxidationsgrad auf der Haut.
3 zeigt die Langzeitwirkung der Antioxidansbehandlung auf den Lipidperoxidationsgrad auf der Haut.
4 vergleicht das Hervorbringen von Gesichtslinien und -falten über eine Dauer von 18 Monaten, zwischen Individuen, die mit einer Zusammensetzung der Erfindung behandelt wurden, und unbehandelten Individuen.
5 vergleicht die gesamte Entwicklung von Gesichtslinien und -falten, wie in 4 gezeigt, in Form einer gewichteten Bewertung.
6 zeigt eine graphische Analyse der Zunahme der Schwere von Krähenklauenaugen-Nachbildungen bei behandelten und Kontroll-Gruppen.
7 zeigt eine Photographie der Bildanalyse von Silikon-Nachbildungen der Krähenklauenfläche für einen Teilnehmer der Behandlungsgruppe. Oben: Basislinie; unten: nach 18 Monaten Behandlung.
8 zeigt die aktuelle Bildanalyse von Silikon-Nachbildungen der Krähenklauenfläche für einen Teilnehmer der Kontrollgruppe. Oben: Basislinie; unten: nach 18 Monaten.
9 veranschaulicht die Bildung der Hautdicke über eine Dauer von 18 Monaten bei behandelten und unbehandelten Armen von behandelten Teilnehmern.
10 veranschaulicht den prozentualen Unterschied der Hautdicke zwischen behandelten und unbehandelten Armen unter behandelten Teilnehmern über eine Dauer von 18 Monaten.
11 veranschaulicht die Bildung der Hautdicke über eine Dauer von 18 Monaten auf den Armen der Kontrollgruppe, was die Wirkung des Vehikels zeigt.
12 vergleicht die Schutzwirkung der Behandlung mit der Schutzwirkung des Kontroll-Vehikels gegenüber dem Verlust an Hautdicke.
13 vergleicht die Bildung der Hautdicke auf der Stirn zwischen behandelten und Kontroll-Gruppen über eine Dauer von 18 Monaten.
14 vergleicht die Bildung der Hautelastizität über eine Dauer von 18 Monaten bei behandelten und unbehandelten Armen der Behandlungsgruppe.
15 vergleicht den prozentualen Unterschied der Hautelastizität zwischen Antioxidans-behandelten und -unbehandelten Armen der Behandlungsgruppe.
16 veranschaulicht die Bildung der Hautelastizität über eine Dauer von 18 Monaten der Kontroll-Gruppe, was die Wirkung des Vehikels zeigt.
17 veranschaulicht die Schutzwirkung gegenüber dem Verlust an Hautelastizität der Antioxidans-Behandlung, verglichen mit derjenigen der Kontrolle.
18 zeigt die Gesamtbildung der Befeuchtung in behandelten und Kontroll-Gruppen in Form einer gewichteten Bewertung.
19 vergleicht die Messungen des epidermalen Feuchtigkeitsgehalts in behandelten und Kontroll-Gruppen.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Wie oben bemerkt, wurde definitiv erkannt, daß verschiedentliche freie Sauerstoffradikale und reaktive Spezies bei der Schädigung involviert sind, die aus einem ausgedehnten Ausset zen gegenüber UV-Strahlung und anderen Umwelteinflüssen resultiert. Unterschiedliche Arten von Oxidantien sind experimentell getestet worden, um zu bestimmen, ob sie eine heilende Wirkung auf UV-induzierte Schädigung aufweisen (L. Packer in Free Radical Damage and its Control, 9: 239–255, 1994, Rice-Evans & Burton, eds., Elsevier Science B.V.; Miyachi et al., Clin. Exp. Dermatol. 8: 305–310, 1983; Khettab et al., Biochemie 70: 1709–1713, 1988; Law und Lewis, Br. J. Pharmacol. 59: 591–597, 1977; Bissett et al., Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 7: 56–62, 1990). Bis heute haben sich die Studien jedoch auf die Wirkung von Antioxidantien auf die durch akute UV-Aussetzung verursachte Schädigung und hauptsächlich auf die Modelle konzentriert. Es gab zuvor keine Belege, die darauf hindeuten, daß Antioxidantien irgendeine Schutzwirkung in vivo gegenüber einer lang anhaltenden, regulären Aussetzung gegenüber der Sonne besitzen.
Die Kombination der Antioxidantien der vorliegenden Zusammensetzungen liefert eine Schutzwirkung gegen die Lipidperoxidation auf der Hautoberfläche. Hohe Lipidperoxidspiegel sind als ein Indikator für einen akuten Vorfall von oxidativem Streß erkannt worden. Die Kombination kann auch zum Schutz gegen die Entwicklung von Linien und Falten verwendet werden, was die Verschlechterung von bestehenden Falten verhindert und zu einem geringeren Ausmaß sogar eine gewisse Regression von bestehenden Linien und Falten unterstützt. Die Kombination liefert auch eine Schutzwirkung gegenüber dem Verlust von Elastizität und Hautdicke, was die Photoalterung kennzeichnet. Die Schutzwirkungen sind zur Behandlung von chronisch sonnenexponierter Haut besonders nützlich.
Die Komponenten der Zusammensetzung sind bekannte Antioxidantien, die entweder kommerziell erhältlich sind oder ohne wei teres hergestellt werden. Alle Komponenten werden in Antioxidans-wirksamen Mengen verwendet, wobei diese Mengen je nach Identität der Verbindung und ihrer Potenz variieren. Eine erste Komponente der Kombination ist Vitamin E oder ein Homolog, ein Analog oder ein Derivat davon. Die Hauptwirkkomponente von Vitamin E ist Tocopherol, insbesondere α-Tocopherol; jedoch kann irgendein Vitamin E oder Tocopherol-Derivat verwendet werden. Beispiele nützlicher Derivate sind Ester, z.B. Tocopherolacetat, Tocopherollinoleat, Tocopherolnicotinat, Tocopherolsorbat oder Tocopherolsuccinat; Polyethylenglycolester von Tocopherol, wie Tocophereth-5, Tocophereth-10, Tocophereth-12, Tocophereth-18 oder Tocopereth-50 und 6-Hydroxychroman-Homologe (wie jene, die in den US-Patenten Nr. 4 003 919, 4 018 799, 4 026 907 und 3 903 317 beschrieben werden), insbesondere 6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-chroman-2-carboxylsäure, kommerziell erhältlich als Trolox^®-C (Cort et al., JAOCS 52: 174, 1975) und Troloxyl-Aminosäuren (Taylor et al., JAOCS: 622, 1981).
Das Tocopherol-Derivat kann auch ein Tocopherol-Cystamin mit der Formel:
oder kosmetisch oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon sein, worin R₁, R₂, R₃ und R₄ gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, C₁-C₁₈-Akyl, substituiertem C₁-C₁₈-Alkyl, C₁-C₁₈-Alkoxy, substituiertem C₁-C₁₈-Alkoxy, C₁-C₁₈-Alkenyl, substituiertem C₁-C₁₈-Alkenyl, C₁-C₁₈-Akynyl und substituiertem C₁-C₁₈-Alkynyl besteht. Die Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- und Alkynyl-Gruppen können eine gerade oder verzweigte Kette sein und mit Halogen, OH, SH, NH₂, NO₂ und dergleichen substituiert sein. Eine bevorzugte Verbindung ist eine, bei der R₁-R₄ jeweils C₁-C₄ ist, und wo weiter bevorzugt jeder Rest Methyl ist. Andere bevorzugte Verbindungen sind jene, bei denen R₁ Methyl ist, und R₃, R₃ und R₄ gleich oder verschieden sind und H, OH oder C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Akoxy, Cl, Br, F, NO₂, NH₂ oder N(R₅)₂ sein können, wobei R₅ C₁-C₄-Alkyl ist. Die Tocopherol-Cystamin-Verbindungen können hergestellt werden durch Verwendung von leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien, gemäß dem folgenden Schema:
Die Menge der Vitamin E-verwandten Verbindung, die in der Zusammensetzung verwendet wird, dürfte je nach Potenz der gewählten Komponente variieren, wird jedoch im allgemeinen im Bereich von 0,01–20 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen. In einer bevorzugten Ausführungsform gibt es in der Mischung mehr als eine Vitamin-E-Komponente; besonders bevorzugt ist eine Mischung, die sowohl α-Tocopherol, oder Tocopherolacetat als auch Tocopherolcystamin enthält.
Eine zweite Komponente ist Vitamin C (Ascorbinsäure) oder ein Homolog, ein Analog oder ein Derivat davon. Die Derivate von Vitamin C, die verwendet werden können, sind z.B. Ascorbylester von Fettsäuren, wie Ascorbylpalmitat, Ascorbyldipalmitat, Ascorbyldimethylsilanolpalmitat und Ascorbylstearat; Metall- oder Metallphosphat-Salze wie Magnesium-, Natrium- oder Kalium-Ascorbylphosphat oder Magnesium-, Natrium- oder Kalium-Ascorbat. Diese Komponente liegt typischerweise in einer Menge von etwa 0,01–20 Gew.-%, weiter bevorzugt von 1–10%, vor.
Eine dritte Komponente ist ein butyliniertes Phenol oder ein Salz davon. Beispiele schließen t-Butyl-hydrychinon, di-t-butyl-hydrochinon und BHT ein. Besonders bevorzugt zu der Verwendung in der Zusammensetzung der Erfindung ist BHT. Diese Komponente wird vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,01–1, vorzugsweise 0,01–0,5 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung verwendet.
Eine vierte Komponente ist ein Ubichinon (Ubidecarenon) oder ein Derivat davon. Ubichinon ist ein natürlich vorkommender Wasserstoffträger der Atmungskette (Coenzym Q); strukturell ist es ein 2,3-Dimethoxy-5-methyl-1,4-benzochinon mit einer Multiprenyl-Seitenkette, wobei die Zahl der Isopreneinheiten je nach Organismus variiert. Die Zusammensetzung kann irgendein Ubichinon oder Kombinationen davon enthalten, oder es kann in seiner reduzierten Form, Obichinol, dargestellt sein. Andere Ubichinon-Derivate werden z.B. in WO 8803015 beschrieben. Die Ubichinon-Komponente wird vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,01–1, vorzugsweise 0,01–0,5 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung verwendet.
Eine letzte Komponente der Kombination ist ein Rosmarinextrakt, worunter ein Gesamtextrakt oder eine wirksame Fraktion davon gemeint ist. Vorzugsweise ist der Extrakt ein öllöslicher Extrakt. Solche Rosmarin-Extrakte sind von einer Vielzahl von Herstellern kommerziell erhältlich. Die bevorzugte Antioxidans-Fraktion des Extrakts liegt hauptsächlich in der Dehydroabeitinsäure-Klasse von Diterpenen vor. Unter den speziell identifizierten wirksamen Bestandteilen des Extrakts sind Carnosol, Carnosinsäure und Rosmanol. Jedoch gibt es andere nicht identifizierte Komponenten des Extrakts, die ebenfalls Antioxidanswirkung besitzen, und diese können ebenfalls in der Zusammensetzung verwendet werden. Der bevorzugte Extrakt ist ein solcher, der etwa 1–5% Carnosinsäure, etwa 2–7% Carnosol und etwa 0,1–1% Rosmanol enthält; ein solcher Extrakt ist unter dem Handelsnamen Stabex^TM von SKW-Chemicals kommerziell erhältlich. Ein Extrakt dieses Typs kann in einer Menge von etwa 0,0001 bis etwa 1%, vorzugsweise etwa 0,005–0,5%, weiter bevorzugt etwa 0,01–0,1% vom Gewicht der Gesamtzusammensetzung verwendet werden. Es dürfte jedoch klar sein, daß die Zusammensetzung einfach eine oder mehrere der einzelnen Komponenten der nützlichen Extrakte verwenden kann.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann die Zusammensetzung auch zusätzliche kosmetisch akzeptable Antioxidans-Komponenten umfassen. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das optionale Antioxidans N-Acetyl-L-cystein. Dieses ist eine Verbindung mit der Formel:
N-Acetylcystein wird in der Zusammensetzung in einer Menge von etwa 0,01–20 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung verwendet.
Beispiele anderer Antioxidans-Komponenten, die in der neuen Kombination eingeschlossen werden können, sind Grüntee-Extrakt, Beta-Carotin, Gamma-Oryzanol, Proanthocyanidine, wie solche, die in Weintrauben-Samenextrakt oder Ananasrinden-Extrakt gefunden werden, oder irgendeine Mischung davon.
Zur topischen Applikation kann die Antioxidansmischung mit kosmetisch und/oder pharmazeutisch akzeptablen Trägern kombiniert werden. Der Ausdruck "pharmazeutisch oder kosmetisch akzeptabler Träger" bezieht sich auf ein Vehikel entweder zur pharmazeutischen oder kosmetischen Verwendung, wobei das Vehikel die wirksame Komponente dem gewünschten Ziel zuführt und Menschen oder anderen Empfängerorganismen keinen Schaden zufügt. Unter dem hier verwendeten Ausdruck "pharmazeutisch" oder "kosmetisch" werden solche verstanden, die sowohl menschliche als auch tierische Pharmazeutika oder Kosmetika einschließen. Nützliche Träger schließen z.B. Wasser, Aceton, Ethanol, Ethylenglycol, Propylenglycol, Butan-1,3-diol, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat oder Mineralöl ein. Die Verarbeitung und die Komponenten zur Formulierung von kosmetischen und pharmazeutischen Zusammensetzungen sind gut bekannt und können z.B. gefunden werden bei Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Ausgabe, A.R. Gennaro, Hrg., Mack Publishing Co. Easton Pennsylvanien, 1990. Der Träger kann in irgendeiner Form vorliegen, die auf die Art der Zufuhr angepaßt ist, z.B. als Lösungen, kolloide Suspensionen, Emulsionen (Öl-in-Wasser oder Wasser-in-Öl), Suspensionen, Cremes, Lotios, Gele, Schäume, Puder, Sprays und dergleichen.
Zusätzlich zum Träger und der Antioxidansmischung kann die Formulierung auch andere Komponenten umfassen, die je nach dem Träger und/oder der beabsichtigten Verwendung der Formulierung ausgewählt werden können. Zusätzliche Komponenten schließen Wasser-lösliche Färbemittel (wie FD&C Blue #1); Öl-lösliche Färbemittel (wie D&C Green #6); Wasser-löslicher Sonnenschutz (wie Eusolex 232); Öl-löslicher Sonnenschutz (wie Octyl-Metoxycinnamat); partikelförmiger Sonnenschutz (wie Zinkoxid); Antioxidantien (wie BHT); Chelatmittel (wie Dinatrium-EDTA); Emulsionsstabilisierer (wie Carbomer); Konserviermittel (wie Methyl-Paraben); Duftstoffe (wie Pinen); Aromamittel (wie Sorbitol); Befeuchter (wie Glycerin); Wasserschutzmittel (wie PVB/Eicosen-Copolymer); Wasser-lösliche Filmbildner (wie Hydroxypropylmethylcellulose); Öl-lösliche Filmbildner (wie hydriertes C-9-Harz); kationische Polymere (wie Polyquaternium 10); anionische Polymere (wie Xanthan-Gummi); Vitamine (wie Tocopherol); und dergleichen; sind jedoch nicht darauf beschränkt. Es dürfte klar sein, daß die Zusammensetzung ein therapeutisches Produkt sein kann, wobei die Antioxidantien die einzigen Wirkstoffe sind, oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen vorliegen. Die Zusammensetzung kann jedoch auch ein Make-Up-Produkt sein, z.B. ein Lippenstift, eine Grundierung, ein Abdecker, ein Bräuner, ein Rouge, ein Lidschatten und dergleichen.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann die Zusammensetzung auch einen Sonnenschutz enthalten. Die Kombination kann mit irgendeinem Sonnenschutz erfolgen. Beispiele von Sonnenschutz, die für die Zusammensetzungen nützlich sind, schließen anorganischer Sonnenschutz wie Titan und Zink-Oxide, oder organischer Sonnenschutz wie Para-Aminobenzoesäure (PABA) und ihre Ester, Benzophenone, Phenyl- oder Homomenthyl-Salicilate und Zinnamate ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt. In einer solchen Zusammensetzung wird der Sonnenschutz der Wahl in einer Menge angewandt, die mit der etablierten Verwendung dieses Sonnenschutzes übereinstimmt.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können auf einer Bedarfsgrundlage angewandt werden, appliziert z.B. auf die Haut, bevor eine längere Sonnenaussetzung erwartet wird, oder während oder nach einer solchen Aussetzung. Weil die besten Ergebnisse nach regulärer Applikation über eine Zeitdauer erreicht werden, läuft jedoch eine bevorzugte Methode, die Vorteile der Zusammensetzung zu erhalten, über eine chronische topische Applikation einer sicheren und wirksamen Menge einer die Mischung enthaltenden Zusammensetzung, um die Entwicklung der Hautschädigung zu verhindern, die sogar aus einer Routineaussetzung gegenüber UV-Licht oder anderen Umweltbeeinträchtigungen resultieren kann, was aus der Erzeugung von reaktiven Sauerstoffspezien kommen kann, oder um die Verschlechterung zu verhindern oder eine bestehende Schädigung umzukehren. Als einem Beispiel wird vorgeschlagen, daß die topische Applikation der Zusammensetzung in einer Menge von etwa 0,1 μg/cm² bis 2 mg/cm² der exponierten Haut etwa einmal pro Woche bis etwa 4–5 mal täglich, vorzugsweise 3-mal pro Woche bis etwa 3-mal täglich, am meisten bevorzugt etwa einmal oder zweimal pro Tag ausgeführt wird. Durch "chronische" Applikation ist hier gemeint, daß die Dauer der topischen Applikation über die Lebenszeit des Anwenders, vorzugsweise für eine Dauer von mindestens etwa einem Monat, weiter bevorzugt von etwa drei Monaten bis etwa zwanzig Jahren, weiter bevorzugt von etwa sechs Monaten bis etwa zehn Jahren, noch weiter bevorzugt von etwa einem Jahr bis etwa fünf Jahren, sein kann, wodurch die Behandlung oder Verhinderung der äußeren Anzeichen des Photoalterns resultiert. Für den Fachmann dürfte leicht zu erkennen sein, daß das angewandte Behandlungsschema je nach dem Grad der Ausset zung gegenüber schädlichen Stimulanzien variieren kann; ein chronisch sonnenexponiertes Individuum dürfte von häufigeren Applikationen profitieren, als dies für ein Individuum nötig ist, das die Sonne meidet.
BEISPIELE

I. Eine Zusammensetzung der Erfindung wird wie folgt hergestellt, unter Verwendung herkömmlicher Mischtechniken:

Material	Gew.-%
I. Deionisiertes Wasser	43,78
1,3-Butylenglycol	4,00
Polysorbat 60	1,50
Methylparaben	0,20
PPG-20-Methylglucoseether	0,40
Trinatrium-EDTA	0,10
Carbomer	18,50
II. Octylmethoxycinnamat	5,00
Beta-Caroten	0,02
Phenyltrimethicon	4,00
Myristyllaktat	4,50
Stearylalkohol	1,00
Sorbitanstearat	2,00
Stearinsäure	1,20
BHT	0,15
Gamma-Oryzanol	0,10
Titandioxid	2,00
III. Dicaprylylmaleat	0,30
Ubichinon	0,10

IV. Tocopherylacetat	2,00
V. Cycolmethicon	5,00
VI. deionisiertes Wasser	2,00
1,3-Butyleneglycol	2,00
Citronensäure	0,10
Magnesiumascorbylphosphat	0,20
Carnosol/Rosmanol-Extrakt	0,10
Grüntee-Extrakt	0,25

BEISPIELE
I. Klinische Studien
A. Experimenteller Aufbau.
Eine über eine Dauer von 18 Monaten durchgeführte klinische Studie schloß insgesamt 160 weibliche Freiwillige im Alter von 35 bis 45 Jahren ein. Die Freiwilligen werden aus drei Orten mit bestimmten klimatologischen Verhältnissen ausgewählt: einer ist eine Bergregion, die einer beträchtlichen Menge an Verschmutzung ausgesetzt ist; einer hat ein sehr mildes Klima; und einer ist ein Bereich, der häufig einer starken Veränderung der Temperatur ausgesetzt ist. Bei der Beurteilung wird der Lipidperoxid-Spiegel der Haut als biochemischer Marker für die frühen Vorfälle von oxidativer Schädigung ausgewählt. Zusätzlich wird, um eine Verknüpfung mit den klinischen Anzeichen eines verfrühten Alterns zu liefern, eine visuelle Einteilung von Faltenbildung und Sackbildung durch einen Dermatologie-Experten ausgeführt, und die Hautdicke und -elastizität werden jeweils durch Echographie bzw. Cutometrie bei der Untergruppe gemessen, die aus dem Gebiet des milden Klimas stammte.
B. Methoden.
Die topische Behandlung mit einer Emulsion, die 2% Tocopheryl-Acetat, 0,1% Rosmarin-Extrakt, 0,1% BHT, 0,5% N-Acetylcystein, 1% Magnesiumascorbylphosphat, 0,1% Ubichinon und 0,1% Tocopherolcystamin enthielt, wurde zweimal pro Tag auf dem linken Unterarm und dem Gesicht ausgeführt. Der rechte Arm diente als unbehandelte Kontrolle.
Lipidperoxid-Wert der Haut, Hautdicke, Hautelastizität und -trockenheit wurden bei chronisch sonnenexponierten (Gesicht, dorsalem Unterarm) und nicht exponierten (ventraler Unterarm) Stellen gemessen. Die Faltenbildung wurde auf dem Gesicht verfolgt.
Um Wirkungen auszuschließen, die nicht auf der Behandlung beruhen, wirkte jede Person gleichzeitig als eigene Kontrolle. Zu den Messungen auf dem Unterarm diente der rechte (unbehandelte) Arm als eine Kontrolle für den linken (behandelten) Arm. Die Wirkung der Behandlung kann sich dann ausdrücken als:
ventral: ΔV (Unterschied zwischen links und rechts ven- tral) zum Zeitpunkt Mx = (LV-RV)_Mx
dorsal: ΔD (Unterschied zwischen links und rechts dorsal) zum Zeitpunkt Mx = (LD-RD)_Mx
Es ist relevanter, diese Werte als einem prozentualen Unterschied (%ΔV auf der ventralen Seite und %Δ auf der dorsalen Seite) zwischen den Armen zum gegebenen Zeitpunkt Mx darzustellen, wobei positive Zahlen bedeuten, daß der linke Arm einen höheren Wert (mehr Lipidperoxide, dickere Haut, elastischere Haut) als der rechte Arm aufweist:
ventral : %ΔV bei Mx = (LV-RV)_Mx/LV_Mx × 100%
dorsal: % ΔV bei Mx = (LD-RD)_Mx/LD_Mx × 100%
Die Gesamtwirkung der Behandlung zu jedem Zeitpunkt Mx wird dann auf den Grundlinienwert M0 korrigiert.
Auf der Stirn gibt es keine interne unbehandelte Kontrolle, jedoch kann die Bildung bei der behandelten Gruppe mit der Kontrollgruppe verglichen werden.
Der Lipidperoxidwert der Haut wird durch HPLC als molarem Prozentsatz von Squalenhydroperoxid gegenüber Rest-Squalen in einem ethanolischen Extrakt von Hautoberflächenlipiden quantifiziert. Die Schwere von Falten wird durch ein visuelles Bewertungssystem beurteilt, das durch Photographien angeleitet wird, die unterschiedliche Klassen der Phototeinteilung, nämlich von 1 (mild) bis 5 (schwer) reichend, wiedergeben. Zusätzlich lieferte die Bildanalyse von Silikon-Augenzonen-Nachbildungen eine Gesamtbeurteilung der Hautoberflächentopographie und -textur.
Die Hautdicke (Epidermis + Dermis) wird durch eine Ultraschalltechnik (Echography, 20 MHz) gemessen und in mm ausgedrückt.
Die Hautelastizität wird als die Fähigkeit der Haut ausgedrückt, sich vertikal ausdehnen, wenn eine Saugkraft durch einen Cutometer angelegt wird. Die unmittelbare Deformation der Haut wird durch optische Einrichtungen quantifiziert.
Die Befeuchtung der Haut drückt sich durch die Kapazitanz der Haut (Corneometer) aus, die den Feuchtigkeitsgehalt der Oberflächenschichten der Epidermis mißt. Zusätzlich wird die Glattheit der Hautoberfläche klinisch auf dem Gesicht beurteilt (Kligman-Skala).
C. Ergebnisse
I. Lipidperoxidation der Haut
1.1. Einfluß der gelegentlichen UV-Aussetzung
Ein professionelles meteorologisches Institut lieferte während der Testperiode in jedem der Zentren Information über die Wetterbedingungen. Die Durchschnittsmenge an Stunden von Sonnenschein wurde mit dem Squalenperoxid-Spiegel auf dem rechten (unbehandelten) dorsalen (potentiell sonnenexponierten) Arm verglichen.
Wie in 1 gezeigt wurde gefunden, daß der Lipidperoxidationsspiegel der Haut sehr gut mit der Durchschnittsmenge an Sonnenschein pro Tag korreliert war, was etablierte, daß die Umgebungstemperatur hoch genug ist, um eine zugehörige Aussetzung der Arme (Durchschnittstemperatur von über 10°C) gestattete.
Als einem Ergebnis dessen ist der Lipidperoxidspiegel der Haut ein stark variabler Parameter. Zum Beispiel zeigte sich, daß er von Werten so gering wie 0,2 mol% bis zu 44 mol% Squalenperoxid bei demselben Teilnehmer über einen Zeitraum von 6 Monaten erreicht.
1.b. Einfluß von topischen Antioxidantien
UNMITTELBARE WIRKUNG:
Die topische Antioxidantienbehandlung besitzt einen unmittelbaren Einfluß auf den Lipidperoxidspiegel der Haut. Wie in 2 gezeigt, wird der Lipidperoxidationsspiegel besonders stark reduziert bis zu mindestens sieben Stunden nach der Applikation.
LANGZEITWIRKUNG:
Der Basis-Linienperoxidationsspiegel wird jedoch durch die Antioxidantienbehandlung nicht beeinträchtigt, sobald die Antioxidantien in die Haut eingedrungen sind oder verbraucht wurden. Alle Teilnehmer mußten die topische Behandlung für mindestens 24 Stunden unterbrechen, als sie zur Prüfung gebeten wurden. Zu diesem Zeitpunkt kann kein starker Unterschied (3) im Lipidperoxidspiegel gesehen werden zwischen einem zuvor Antioxidans-behandelten und einem unbehandelten Arm.
2. Klinische Beurteilung von Linien und Falten
2.a. Visuelle Einteilung
Ein diskontinuierliches Skaliersystem, das durch einen Satz von Photographien angeleitet wurde, wird zur klinischen Beurteilung von visuellen Anzeichen der Photoschädigung auf dem Gesicht verwendet. Die Grade reichten von 1 (mittel) bis 5 (schwer).
Die Bildung aller einzelnen Grade ist in den Grafiken (4) wiedergegeben, was den Prozentsatz der Teilnehmer zeigt, für die die Einteilungsgradierung mit einer spezifizierten Anzahl von Klassen verschoben war. Eine negative Verschiebung entspricht einer Verbesserung der bestehenden Linien und Falten.
Die Gesamtbildung von jeder Gruppe kann als eine gewichtete Bewertung ausgedrückt werden, wobei stärkeren individuellen Verschiebungen ein stärkeres Gewicht gegeben wird als kleine ren. Eine negativ gewichtete Bewertung spiegelt dann eine Gesamtbewegung zur niedrigeren Photoeinteilungsklasse wieder, was bedeutet, daß mehr Freiwillige in dieser Gruppe eine Regression bestehender Falten zeigen, als es Teilnehmer mit einer Zunahme von Falten gibt, wie es im Fall für die Antioxidantien behandelte Gruppe ist.
Wie aus 5 ersichtlich, zeigt die Gruppe, die die topischen Antioxidantien appliziert, eine starke Tendenz der Stabilisierung bestehender Linien und Falten und sogar eine gewisse Regression im Vergleich zur Kontrollgruppe, bei der eine Gesamtzunahme von Falten über 15% über eine Dauer von 18 Monaten beobachtet wurde.
2.b. Nachbildungsanalyse
Eine Bildanalyse wurde auf Silicon-Augen-Nachbildungen ausgeführt. Die resultierenden Daten liefern eine Gesamtbeurteilung der Hautoberflächentopographie und -textur. Die Durchschnittsveränderung über eine Dauer von 18 Monaten bei den Antioxidans-behandelten und der Kontroll-Gruppe zeigt wiederum eine Schutzwirkung der topischen Antioxidantien gegenüber der Faltenzunahme und sogar eine gewisse Regression von bestehenden Falten (6, 7 und 8).
Diese Ergebnisse zeigen, daß es möglich ist, die Struktur der Haut durch Einbringen eines starken täglichen Schutzes durch Antioxidantien zu verbessern, ohne der Hilfe von Bestandteilen, die die Kollagen-Produktion in der Haut erhöhen.
3. Hautdicke
Zur Messung der Unterarme diente der rechte (unbehandelte) Arm als interne Kontrolle für den linken (behandelten) Arm. Der Unterschied in der Dicke (Dermis + Epidermis) zwischen den Armen wurde über die Gesamtdauer von 18 Monaten verfolgt und wurde für die zwei Gruppen verglichen.
Auf der Basislinie war die Dicke der Haut für beide Arme der Antioxidans-behandelten Gruppe ähnlich. Nach 18 Monaten jedoch wird zwischen den beiden Armen ein sehr beachtlicher Unterschied in der Dicke beobachtet, was bedeutet, daß die Antioxidantien einen stark beachtlichen Schutz gegenüber dem Verlust von Hautgewebe lieferten (9).
Diese Schutzwirkung baut sich im Verlauf der Zeit auf (10) und ist auf der chronisch sonnenexponierten Seite des Arms (dorsal) am ausgeprägtesten.
Die Kontroll-Gruppe erfährt aus der Vehikelbehandlung einen gewissen Nutzen, obgleich der Schutz gegenüber einem Ausdünnen der Haut viel weniger ausgeprägt ist (11).
Ein Vergleich der Schutzwirkung gegenüber dem Ausdünnen der Haut, was durch das Vehikel und die Antioxidans-enthaltende Formulierung geschaffen wird, zeigt, daß die Wirkung des Antioxidans-enthaltenden Produkts etwa dreimal stärker ist (12).
Ein solches Ergebnis zeigt an, daß der Schutz, der durch eine reguläre Applikation der Antioxidantien geschaffen wird, den UV-induzierten Abbau des Kollagens in der Dermis verhindert, somit einen der Marksteine des Alterungsprozesses verringert: das Ausdünnen der Haut.
Messungen auf der Stirn können nicht mit einer unbehandelten Kontrolle verglichen werden, da das Gesicht über die Gesamtoberfläche behandelt wurde. Deshalb wurde die Hautdicke bei der Basislinie und am Ende der Studie gemessen, und die Bildung bei der Antioxidans-behandelten Gruppe wird mit der Bildung bei der Kontrollgruppe verglichen.
Die Schutzwirkung der Antioxidantien deutet sich wiederum aus diesen Ergebnissen an, da das Ausdünnen der Haut auf dem Bereich der Stirn bei der Antioxidans-behandelten Gruppe langsamer ist als bei der Kontroll-Gruppe (13).
4. Hautelastizität
Der rechte (unbehandelte) Arm dient als interne Kontrolle für Messungen auf dem linken (behandelten) Arm. Die bei den beiden Armen gefundenen Werte wurden über 18 Monate verfolgt, und die Entwicklung wurde für die Behandlungs- und Kontroll-Gruppen verglichen. Wie im Fall der Hautdicke scheint die Hautelastizität durch den Alterungsprozeß beeinflußt zu werden und fällt über einen Zeitraum von 18 Monaten deutlich ab. Bei der Basislinie wurde gefunden, daß die Haut auf dem linken Arm weniger elastisch war als auf dem rechten Arm bei der behandelten Gruppe. Nach 18 Monaten hatte die Haut auf dem unbehandelten rechten Arm jedoch so viel von ihrer Elastizität verloren, daß sie nun weniger elastisch war als der linke (behandelte) Arm (14). Die Antioxidans-Behandlung liefert einen wichtigen Schutz gegenüber diesem Verlust an Elastizität. Die Schutzwirkung nimmt mit der Länge der Behandlung zu und ist auf der chronisch sonnenexponierten Seite des Arms (dorsal) am deutlichsten (15).
Die Kontroll-Gruppe zeigt, daß die reguläre Applikation einer Befeuchtungsformulierung bereits einen Schutz gegenüber dem Verlust an Elastizität liefern kann, obgleich die Wirkung weniger ausgeprägt ist als bei der Antioxidans-behandelten Gruppe (16).
Ein Vergleich der von beiden Gruppen erfahrenen Wirkung zeigt, daß der Schutz gegenüber dem Verlust an Elastizität der Antioxidans-Behandlung etwa zweimal so bedeutend ist wie der Schutz, der für das Vehikel gemessen wurde (17).
Als einer normalen Konsequenz dieses Schutznutzens, der aus der Behandlung mit den Antioxidantien resultiert, waren wir in der Lage, einen besonders beachtlichen Schutz gegenüber Verlust an Hautelastizität für Teilnehmer zu zeigen, die mit der Antioxidans-enthaltenden Präparation behandelt wurden.
5. Klinische Beurteilung der Hauttrockenheit
5.a Visuelle Einteilung
Das Kligman-Bewertungssystem wird zur Beurteilung der visuellen Glattheit der Hautoberfläche auf dem Gesicht verwendet, mit einer Trockenheitseinteilung, die von 0 (glatt) bis 3 (schwere Trockenheit) reicht. Die Gesamtbeurteilung der Behandelten und Kontroll-Gruppen wurde aus einer gewichteten Bewertung berechnet, wobei einer stärkeren individuellen Verschiebung mehr Gewicht gegeben wurde als einer kleineren. Eine positiv gewichtete Beurteilung gibt in diesem Fall eine Verbesserung des Punkts der Glattheit der Haut an. Wie in 18 gezeigt, erfuhren beide Gruppen eine ähnliche Befeuchtungswirkung durch die topische Behandlung und zeigten eine Verringerung der Hauttrockenheit nach 18 Monaten.
5.b. Epidermale Befeuchtung
Dieses Ergebnis wird durch Messungen des epidermalen Feuchtegehalts auf den Unterarmen unter Verwendung eines Corneometers bestätigt, wobei die rechten Arme als unbehandelte Kontrolle für den linken dienten (19).
SCHLUSSFOLGERUNGEN
Die Ergebnisse zeigen, daß die topische Applikation von Antioxidantien unmittelbar den Lipidperoxidationsspiegel auf der Haut verringern. Der Basislinienspiegel der Lipidperoxidation wird durch diese Behandlung nicht beeinträchtigt, sobald die Antioxidantien in die Haut eingedrungen waren oder verbraucht wurden.
Langzeit-Nutzwirkungen der Behandlung werden nach einem Jahr besonders offenkundig und werden nach 18 Monaten der Behandlung noch ausgeprägter. Die reguläre Applikation der Antioxidantien verhindert das meiste des UV-induzierten Abbaus von Kollagen in der Dermis, was zu einem Schutz gegenüber dem Verlust der Elastizität und dem Ausdünnen der Haut führt. Der Prozeß der Linien- und Faltenbildung wird verlangsamt, was sogar die Hautzellen einiges der Schädigungen reparieren läßt, die vor der Applikation der Behandlung gebildet waren.
Deshalb besteht eine vernünftige Schlußfolgerung aus den Ergebnissen, die nach 18 Monaten der täglichen Applikation einer topischen, Antioxidantien-enthaltenden Präparation erhalten wurden, darin, daß eine solche Applikation zu einem Langzeit-Schutznutzen für die Haut und zu einer Verlangsamung des Photoalterungsprozesses führen kann.

Claims

Kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Applikation auf die Haut, wobei die Zusammensetzung wirksame Mengen von mindestens einem von jedem der Antioxidantien umfasst, die ausgewählt sind aus der Gruppe, die aus (a) Tocopherol sowie Derivate davon, (b) Ascorbinsäure sowie Derivate davon, (c) einem butylierten Phenol, (d) einem Rosmarinextrakt und (e) Ubichinon sowie Derivate davon besteht.
Zusammensetzung von Anspruch 1, die ein Tocopherolderivat umfasst.
Zusammensetzung von Anspruch 1 oder 2, in der das Ascorbinsäurederivat ein Ascorbylphosphat ist.
Zusammensetzung von irgendeinem der Ansprüche 1–3, in der das butylierte Phenol BHT ist.
Zusammensetzung von irgendeinem der Ansprüche 1–4, in der das Rosmarinextrakt mindestens ein Antioxidans enthält, welches aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Carnosinsäure, Carnosol und Rosmanol besteht.
Zusammensetzung von irgendeinem der Ansprüche 1–5, die Tocopherylacetat, Tocopherolcystamin sowie ein Ascorbylphosphat enthält.
Zusammensetzung von irgendeinem der Ansprüche 1–6, die Magnesium-Ascorbylphosphat umfasst.
Zusammensetzung von irgendeinem der Ansprüche 1–7, die ebenso eine wirksame Menge von N-Acetylcystein umfasst.
Zusammensetzung von Anspruch 1, die (a) α-Tocopherol oder Tocopherylacetat sowie Tocopherolcystamin, (b) ein Ascorbylphosphat, (c) BHT, (d) ein Rosmarinextrakt, welches mindestens ein Antioxidans umfasst, welches aus der aus Carnosinsäure, Carnosol und Rosmanol bestehenden Gruppe ausgewählt ist, und (e) Ubichinon umfasst.
Zusammensetzung von Anspruch 1, die (a) von etwa 0,01 bis etwa 20% Tocopherol und/oder Tocopherolderivat; (b) von etwa 0,01 bis etwa 20% Ascorbinsäure und/oder ein Derivat davon; (c) von etwa 0,01 bis etwa 0,5% eines butylierten Phenols; (d) von etwa 0,01 bis etwa 1% Ubichinon; (e) von etwa 0,0001 bis etwa 1% eines Rosmarinextrakts, wobei der Extrakt von etwa 1 bis etwa 5% Carnosinsäure, von etwa 2 bis etwa 7% Carnosol, und von etwa 0,1 bis etwa 1% Rosmanol umfasst, sowie ggf. (f) von etwa 0,01 bis etwa 20% N-Acetylcystein umfasst.
Zusammensetzung von Anspruch 10, die Tocopherylacetat und Tocopherolcystamin sowie ein Ascorbylphosphat umfasst.
Zusammensetzung von Anspruch 10 oder 11, die ebenso mindestens ein zusätzliches Antioxidans umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Grünteeextrakt, beta-Caroten, gamma-Oryzanol, einem Proanthocyanidin sowie Mischungen davon besteht.
Kosmetisches Verfahren zur Behandlung oder zum Verhindern der Symptome des Photoalterns auf der Haut, umfassend das Applizieren der kosmetischen Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–12 auf die Haut.
Kosmetisches Verfahren zum Behandeln, Verhindern oder Verringern von Linien und Falten auf der Haut, welches das Applizieren der kosmetischen Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–12 auf die Haut umfasst.
Kosmetisches Verfahren zum Behandeln oder Verhindern des Elastizitätsverlusts in der Haut, welches das Applizieren der kosmetischen Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–12 auf die Haut umfasst.
Kosmetisches Verfahren zum Behandeln oder Verhindern der Hautausdünnung, welches das Applizieren der kosmetischen Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–12 auf die Haut umfasst.
Kosmetisches Verfahren zum Behandeln oder Verhindern der Hauttrockenheit, welches das Applizieren der kosmetischen Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–12 auf die Haut umfasst.
Kosmetisches Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 13–17, bei dem die kosmetische Zusammensetzung etwa einmal pro Woche bis etwa vier- oder fünfmal täglich appliziert wird.
Kosmetisches Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 13–17, bei dem die kosmetische Zusammensetzung etwa einmal oder zweimal täglich appliziert wird.
Kosmetisches Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 13–17, bei dem die kosmetische Zusammensetzung über eine Dauer von mindestens etwa einem Monat appliziert wird.
Kosmetisches Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 13–17, bei dem die kosmetische Zusammensetzung über eine Dauer von etwa drei Monaten bis etwa zwanzig Jahren appliziert wird.
Kosmetische Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–12 zum Behandeln oder Verhindern der Symptome des Photoalterns auf der Haut.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–12 zum Behandeln, Verhindern oder Reduzieren von Linien und Falten auf der Haut.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–12 zum Behandeln oder Verhindern des Elastizitätsverlusts in der Haut.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–12 zum Behandeln oder Verhindern der Hautausdünnung.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1–12 zum Behandeln oder Verhindern der Hauttrockenheit.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 22–26, die etwa einmal pro Woche bis etwa vier- oder fünfmal täglich appliziert wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 22–26, die etwa einmal oder zweimal täglich appliziert wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 22–26, die über eine Dauer von mindestens einem Monat appliziert wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß irgendeinem der Ansprüche 22–26, die über eine Dauer von etwa drei Monaten bis etwa zwanzig Jahren appliziert wird.