JP2001508809A - 新規の酸化防止剤混合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は皮膚への局所適用のための化粧品もしくは医薬品組成物に関し、この組成物は（ａ）トコフェロールおよびその誘導体、（ｂ）アスコルビン酸およびその誘導体、（ｃ）ブチル化フェノール、（ｄ）ローズマリー抽出物、並びに（ｅ）ユビキノンおよびその誘導体からなる群より選ばれた酸化防止剤の各々の少なくとも１種の有効量を含む。この組成物は光老化の症状を処置しそして抑制するのに有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 新規の酸化防止剤混合物 発明の分野 本発明は皮膚への局所適用のための化粧品および医薬品組成物に関する。より 詳細には、本発明は皮膚における外部からの老化の症状を抑制しそして処置する のに有用な組成物に関する。 発明の背景 ＵＶ光への長時間および／または繰り返しの暴露と、皮膚の早期老化との間に 原因と結果の関係があることが現在まで長く認識されてきた。一般的に、太陽へ の過度の暴露は、皮膚中のエラスチンおよびコラーゲンの質および量の早期低下 、並びに、表皮の肥大に実質的に寄与する。これらの変化は、深いラインおよび シワ、弾性の損失、皮膚の乾燥および不均一性、並びに、斑点、着色スポット、 および、良性および悪性の新生物の頻度が上がることのような老化の典型的な症 状により外側からみて明らかである。 損傷が起こるのは、大体において、ＵＶ照射により皮膚上にフリーラジカル種 が生成するためであることも提案されている。フリーラジカルは、もし制御しな ければ、その隣接部の分子と急速かつランダムに反応し、体の通常の生理学的プ ロセスを妨害しうる毒性生成物を生じる。これらの反応の累積的効果は体の通常 の回復機構を圧倒することがあり、恐らくは常に究極的には圧倒する。フリーラ ジカルの反応は自然老化プロセスに対する主たる寄与効果を有するものと広く考 えられている。 皮膚上に酸素ラジカルが存在することが、恐らくは、太陽に対す る暴露の望ましくない幾つかの効果に対する役割を果たすものと近年認識されて きた。例えば、全身にわたって一般に観測される老化現象は、しばしば、光老化 の結果として皮膚上において早期的に観測され、この光老化は、他の効果の中で もとりわけ、エラスチンおよびコラーゲンの悪化プロセスを促進する。全てのタ イプの皮膚ガンの危険性も増加する。この要求に答えて、スキンケア産業はこれ らのプロセスに対抗するための新規で、より効果的な手段を探究し続けてきた。 これまで、酸化防止剤は、一般に、太陽へのルーチンの強くない暴露に対する人 間の皮膚へのインビボ保護効果を有することが示されており、酸化防止剤は老化 プロセスに対して測定可能な効果を有することを実際に期待できるかどうかは非 常に疑わしい。この為、光老化の症状の処置、抑制または更には退行に効果的で ある組成物の必要性が引き続いて存在する。 発明の要旨 本発明は皮膚への局所適用のための化粧品または医薬品組成物に関し、この組 成物は（ａ）トコフェロールおよびその誘導体、（ｂ）アスコルビン酸およびそ の誘導体、（ｃ）ブチル化フェノール、（ｄ）ローズマリー抽出物および（ｅ） ユビキノンもしくはその誘導体からなる群より選ばれた酸化防止剤の各々のうち の少なくとも１種を含む。この組成物は光老化、即ち、太陽への繰り返しの暴露 により生じる皮膚への損傷の処置および抑制に有用である。 図面の簡単な説明 図１は一日の太陽光の量と、皮膚上の脂質の過酸化のレベルとの相関関係を示 す。 図２は皮膚上での脂質の過酸化のレベルに対する酸化防止剤処置 の急速効果を示す。 図３は皮膚上での脂質の過酸化のレベルに対する酸化防止剤処置の長期間効果 を示す。 図４は、本発明の組成物で処置した個体と未処置の個体との間で１８か月にわ たり、顔のラインおよびシワの変化を比較する。 図５は、加重評点として、図４に示した顔のラインおよびシワの全体として変 化を比較する。 図６は、処置した群および対照の群における目尻のシワのレプリカの酷さの増 加のグラフィック分析を示す。 図７は、処置した群の一人のパネリストの目尻のシワの領域のシリコーンレプ リカの画像分析の写真を示す。上：ベースライン、下：１８か月の処置の後。 図８は、対照の群の一人のパネリストの目尻のシワの領域のシリコーンレプリ カの実画像分析を示す。上：ベースライン、下：１８か月後。 図９は、処置したパネリストの中での、処置した腕と、未処置の腕の１８か月 にわたる皮膚の厚さの変化を示す。 図１０は、処置したパネリストの中での、処置した腕と、未処置の腕の１８か 月にわたる皮膚の厚さの変化の百分率を示す。 図１１は対照の群の腕の１８か月にわたる皮膚の厚さの変化を示し、ビヒクル の効果を示す。 図１２は、皮膚の厚さの損失に対して、処置の保護効果を対照のビヒクルの保 護効果と比較する。 図１３は、処置した群と対照の群との、１８か月にわたる、額の皮膚の厚さの 変化を比較する。 図１４は、処置した群の中の処置した腕と未処置の腕との、１８か月にわたる 、皮膚の弾性の変化を比較する。 図１５は処置した群の中の酸化防止剤処置した腕と未処置の腕との皮膚の弾性 の差異の百分率を比較する。 図１６は対照の群の１８か月にわたる皮膚の弾性の変化を示し、ビヒクルの効 果を示す。 図１７は酸化防止剤処置の皮膚弾性の損失に対する保護効果を、対照のものと 比較して示す。 図１８は処置した群と、対照の群の湿潤化全体としての変化を、加重評点とし て示す。 図１９は、処置した群と、対照の群の表皮湿分の測定値を比較する。 発明の詳細な説明 上記の通り、種々の酸素フリーラジカルおよび反応性種はＵＶ線への長時間暴 露および他の環境攻撃から生じる損傷に関係がある。ＵＶ誘導損傷に対する改良 効果を有するかどうかを決定するために種々のタイプの酸化防止剤を実験的に試 験した（Packer，L．Free Radical Damage and its Control，9：239〜255，199 4，Rice-Evans & Burton，eds.，Elsevier Science B.V.；Miyachiら、Clin．Ex p．Dermatol．8:305〜310，1983；Khettabら、Biochimie 70:1709〜1713，1988; LawおよびLewis，Br．J．Pharmacol．59:591〜597，1997;Bissettら、Photoderm atol．Photoimmunol．Photomed．7:56〜62，1990）。しかしながら、今日まで、 このような研究は強いＵＶ暴露により生じる損傷に対する酸化防止剤の効果に焦 点が当てられ、そして主として動物モデルに対する酸化防止剤の効果に焦点が当 てられてきた。酸化防止剤が太陽への長期間の規則的な暴露に対するインビボで の保護効果を有しうることを示唆する証拠は以前にはない。 本組成物の酸化防止剤の組み合わせ物は皮膚表面における脂質の過酸化に対す る保護効果を提供する。高い脂質過酸化物レベルは酸化応力が強く生じているこ との指標として認識される。この組み合わせ物はラインおよびシワの発現から保 護するために、既存のシワの悪化を抑制するために、および、より低い程度では あるが、既存のラインおよびシワのある程度の退行を促進するために用いること ができる。この組み合わせ物は、また、光老化の特徴である弾性および皮膚の厚 さの損失に対する保護効果をも提供する。保護効果は慢性的に太陽暴露された皮 膚の処置に特に有用である。 組み合わせ物の成分は市販されているか、または容易に製造される既知の酸化 防止剤である。全ての成分は酸化防止有効量で使用され、この量は化合物が何で あるかおよびその効力により異なる。組み合わせ物の第一の成分はビタミンＥま たはその同族体、類似体もしくは誘導体である。ビタミンＥの主活性成分はトコ フェロール、特にα−トコフェロールであるが、いずれのビタミンＥまたはトコ フェロール誘導体を用いてもよい。有用な誘導体の例はエステルであり、例えば 、トコフェロールアセテート、トコフェロールリノリエート、トコフェロールニ コチネート、トコフェロールソルベートまたはトコフェロールスクシネート；ト コフェロールのポリエチレングリコールエーテル、例えば、トコフェレス−５、 トコフェレス−１０、トコフェレス−１２、トコフェレス−１８またはトコフェ レス−５０および６−ヒドロキシクロマン同族体（例えば、米国特許第４，００ ３，９１９号；同第４，０１８，７９９号；同第４，０２６，９０７号および同 第３，９０３，３１７号明細書に記載されている）、特にTrolox（商標）-C(Cor tら，JAOCS 52:174，1975)として市販されている６−ヒドロキシ−２，５，７， ８−テトラメチルクロマン−２−クロマン−２−カルボン酸、およびTroloxyl −アミノ酸(Taylorら、JAOCS:622，1981)である。 トコフェロール誘導体は下記式のトコフェロール-システアミンまたは化粧品 としてまたは医薬品として許容されるその塩であることができる。 （式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は同一であってもまたは異なっていてもよく、 そして水素、Ｃ₁−Ｃ₁₈アルキル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₈アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₈アルコキ シ、置換Ｃ₁−Ｃ₁₈アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₈アルケニル、置換Ｃ₁−Ｃ₁₈アルケニ ル、Ｃ₁−Ｃ₁₈アルキニルおよび置換Ｃ₁−Ｃ₁₈アルキニルからなる群より独立に 選ばれる）。アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキニル基は直鎖または枝 分かれ鎖であってよく、そしてハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ₂、ＮＯ₂等により置 換されていてよい。好ましい化合物はＲ₁〜Ｒ₄が各々Ｃ₁〜Ｃ₄であり、そしてよ り好ましくは各々がメチルである。他の好ましい化合物は、Ｒ₁がメチルであり 、そしてＲ₂、Ｒ₃およびＲ₄が同一であるかまたは異なり、Ｈ、ＯＨまたはＣ₁− Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＯ₂、ＮＨ₂またはＮ（ Ｒ₅）₂であってよく、Ｒ₅はＣ₁−Ｃ₄アルキルである化合物である。トコフェロ ールシステアミン化合物は次のスキームにより、容易に入手可能な出発材料を用 いて製造することができる。 組成物中に用いるビタミンＥ関連成分の量は選ばれる成分の効力により異なる であろうが、一般には、組成物合計の約０．０１〜２０重量％の範囲であろう。 １つの好ましい態様において、混合物中に１種より多くのビタミンＥ成分が存在 し、α−トコフェロールもしくはトコフェロールアセテートとトコフェロールシ ステアミンとの両方を含む混合物は特に好ましい。 第二の成分はビタミンＣ（アスコルビン酸）またはその同族体、類似体もしく は誘導体である。用いてよいビタミンＣの誘導体は、例えば、脂肪酸のアスコル ビルエステル、例えば、アスコルビルパルミテート、アスコルビルジパルミテー ト、アスコルビルジメチルシラノールパルミテートおよびアスコルビルステアレ ート；金属もしくは金属リン酸塩、例えば、マグネシウム、ナトリウムもしくは カリウムアスコルビルホスフェート、または、マグネシウム、ナトリウムもしく はカリウムアスコルベートである。この成分は、通常、約０．０１〜２０重量％ 、より好ましくは１〜１０重量％の量で存在する。 第三の成分はブチル化フェノールまたはその塩である。例として、ｔ−ブチル ヒドロキノン、ジ−ｔ−ブチルヒドロキノンおよびＢＨＴが含まれる。本発明の 組成物における使用に特に好ましいのはＢＨＴである。この成分は組成物合計の 約０．０１〜１重量％、好 ましくは０．０１〜０．５重量％の量で使用される。 第四の成分はユビキノン（ユビデカレノン）またはその誘導体である。ユビキ ノンは呼吸連鎖(respiratory chain)において天然に生じる水素キャリア（コエ ンザイムＱ）であり、構造的に、それはマルチプレニル側鎖を有する２，３−ジ メトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノンであり、イソプレン単位の数は組 織によって異なる。組成物はいずれのユビキノンまたはその組み合わせ物を含ん でもよく、または還元形態のユビキノールとして表されるものであってもよい。 他のユビキノン誘導体は、例えば、ＷＯ８８０３０１５に記載されている。好ま しくは、ユビキノン成分は組成物の合計の約０．０１〜１重量％、好ましくは０ ．０１〜０．５重量％の量で用いられる。 組み合わせ物の最後の成分はローズマリー抽出物であり、それは全抽出物また はその活性画分を意味する。好ましくは、この抽出物は油溶性の抽出物である。 このようなローズマリー抽出物は種々の製造業者から市販されている。抽出物の 好ましい酸化防止性画分は、主として、ジテルペンのデヒドロアビエチン酸のク ラスにある。抽出物中の特に確定される活性成分はカルノゾール、カルノシン酸 およびロズマノールである。しかしながら、抽出物中の他の同定されない酸化防 止活性を有する成分もあり、これらも組成物中に使用されてよい。好ましい抽出 物は約１〜５重量％のカルノシン酸、約２〜７重量％のカルノゾールおよび約０ ．１〜１重量％のロズマノールを含み、このような抽出物はSKW ChemicalsからS tabex（商標）の商品名で市販されている。このタイプの抽出物は組成物の合計 の約０．０００１〜約１重量％、好ましくは約０．００５〜０．５重量％、より 好ましくは約０．０１〜０．１重量％の量で用いることができる。しかしながら 、組成物は有用な抽出物の個々の成分の １種以上を単に用いることもできることは理解されるであろう。 好ましい態様において、組成物は、また、追加、の化粧品に許容される酸化防 止剤成分を含むこともできる。特に好ましい態様において、所望により用いる酸 化防止剤はＮ−アセチル−Ｌ−システインである。これは下記式の化合物である 。 Ｎ−アセチルシステインは組成物の合計の約０．０１〜２０重量％の量で組成 物中で使用される。 新規の組み合わせ物とともに含まれてよい他の酸化防止剤成分の例は緑茶抽出 物、β−カロチン、γ−オリザノール、グレープ種子抽出物またはパインバーク 抽出物中に見られるようなプロアントシアニジン、または、それらの混合物であ る。 局所適用のために、酸化防止剤混合物は化粧品および／または医薬品に許容さ れるキャリアと混合されてよい。用語「医薬品または化粧品に許容されるキャリ ア」とは、医薬品または化粧品の使用のいずれかのためのビヒクルを指し、この ビヒクルは活性成分を意図した標的に向かって輸送し、そして人間または他の受 容体組織に害を及ぼさないものである。本明細書中に用いるときに、「医薬品」 または「化粧品」とは人間および動物の医薬品または化粧品の両方を包含するこ とは理解されるであろう。有用なキャリアは、例えば、水、アセトン、エタノー ル、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、 イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテートまたは鉱油を含む。化粧 品および医薬品組成物の配合のための方法および成分はよく知られており、そし て例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences，Eighteenth Ed ition，A.R．Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co．Easton Pennsylvania，1990 に見ることができる。キャリアはデリバリーモードに適したどの形態であっても よく、例えば、溶液、コロイド分散体、エマルジョン（水中油型または油中水型 ）、サスペンション、クリーム、ローション、ゲル、フォーム、ムース、スプレ ー等であることができる。 キャリアおよび酸化防止剤混合物に加えて、配合物は、配合物のキャリアおよ び／または意図した用途によって選択されうる他の成分も含んでよい。追加の成 分は、制限するわけではないが、水溶性着色剤（例えば、FD&Cブルー#1）、油溶 性着色剤(例えば、D&Cグリーン#6)、水溶性サンスクリーン(例えば、Eusolex 23 2)、油溶性サンスクリーン(例えば、オクチルメトキシシンナメート)、粒状サン スクリーン(例えば、酸化亜鉛)、酸化防止剤(例えば、ＢＨＴ)、キレート化剤（ 例えば、EDTA二ナトリウム）、エマルジョン安定剤(例えば、カルボマー)、防腐 剤(例えば、メチルパラベン)、香料(例えば、ピネン)、風味剤(例えば、ソルビ トール)、保湿剤(例えば、グリセリン)、防水剤(例えば、PVP/エイコセンコポリ マー)、水溶性被膜形成剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、油 溶性被膜形成剤(例えば、水素化Ｃ−９樹脂)、カチオン性ポリマー（例えば、ポ リクォータニウム１０）、アニオン性ポリマー（例えば、キサンタンガム）、ビ タミン（例えば、トコフェロール）等を含む。明らかなように、組成物は治療用 製品であることができ、酸化防止剤は唯一の活性剤であるかまたは他の活性剤と の組み合わせである。しかしながら、組成物はメークアップ製品、例えば、リッ プスティック、ファウンデーション、コンシーラー、ブロンザー、ブラッシュ、 アイシャドー等であることもできる。 １つの好ましい態様において、組成物はサンスクリーンを含んでもよい。どの サンスクリーンの組み合わせであってもよい。組成物中に有用なサンスクリーン の例は、制限するわけではないが、無機サンスクリーン、例えば、チタン酸化物 および亜鉛酸化物、または、有機サンスクリーン、例えば、パラ−アミノ安息香 酸（ＰＡＢＡ）およびそのエステル、ベンゾフェノン、フェニルもしくはホモメ ンチルサリチレートおよびシンナメートを含む。このような組成物において、選 択されたサンスクリーンはそのサンスクリーンの確立されている使用にあった量 で使用される。 本発明の組成物は必要な時に適用することができ、予期される長時間の太陽暴 露の前に皮膚に適用するか、または、このような暴露の間または後に適用してよ い。しかしながら、ある時間にわたる規則的な適用の後に最良の結果が得られる ので、組成物の利益を得るための好ましい方法は、反応性酸素種を発生させうる ＵＶ光または他の環境攻撃への均一なルーチンの暴露により生じうる皮膚の損傷 の発現を抑制するために、または、既存の損傷の悪化を防止しもしくは退行させ るために、混合物を含む組成物の安全でかつ有効な量を常習的に局所適用するこ とによる。暴露された皮膚への約０．１μｇ／ｃｍ²〜２ｍｇ／ｃｍ²の量の組成 物の局所適用を約１回／週〜約４または５回／日、好ましくは約３回／週〜約３ 回／日、最も好ましくは約１回／日または２回／日で行うことが例として提案さ れる。「常習的な」適用とは、局所適用の期間が使用者の一生にわたることがで き、好ましくは少なくとも約１か月間であり、より好ましくは約３か月〜約２０ 年間であり、より好ましくは約６か月〜約１０年間であり、より好ましくは約１ 年〜約５年間であり、それにより、光老化の外部的症状を処置しまたは抑制する 期間であることができることを意味する。用いる処置法は、使用者の有害刺激 に対する暴露のレベルにより異なることがあり、常習的に太陽に暴露される個体 は太陽を避ける個体に必要とされるよりも頻繁な適用により利益を受けることが できることを当業者は認識するであろう。 例 Ｉ．本発明の組成物を、従来の混合技術を用いて次の通りに製造する。 材料 重量％ Ｉ．脱イオン水 ４３．７８ １，３−ブチレングリコール ４．００ ポリソルベート ６０ １．５０ メチルパラベン ０．２０ ＰＰＧ−２０メチルグルコースエーテル ０．４０ ＥＤＴＡ三ナトリウム ０．１０ カルボマー １８．５０ II．オクチルメトキシシンナメート ５．００ β−カロチン ０．０２ フェニルトリメチコン ４．００ ミリスチルラクテート ４．５０ ステアリルアルコール １．００ ソルビタンステアレート ２．００ ステアリン酸 １．２０ ＢＨＴ ０．１５ γ−オリザノール ０．１０ 二酸化チタン ２．００ III．ジカプリリルマレエート ０．３０ ユビキノン ０．１０ IV．トコフェリルアセテート ２．００ Ｖ．シクロメチコン ５．００ VI．脱イオン水 ２．００ １，３−ブチレングリコール ２．００ クエン酸 ０．１０ マグネシウムアスコルビルホスフェート ０．２０ カルノゾール／ロズマノール抽出物 ０．１０ 緑茶抽出物 ０．２５ 例 Ｉ．臨床試験 Ａ．実験設計 合計で１６０名の女性のボランティアを用いて１８か月にわたる臨床試験を行 った。ボランティアは３５〜４５歳であった。３種の区別される気候条件の場所 から選んだ：１つは山岳領域であり、かなりの量の汚染を受けるところであり、 １つは非常に穏やかな気候であり、そして１つは温度の大きな差を頻繁に受ける 領域である。 評価において、酸化損傷の初期発生のための生化学マーカーとして皮膚の脂質の 過酸化物レベルを選択する。さらに、早期老化の臨床的症状との関連性を提供す るために、穏やかな気候の領域のサブグループに対して、シワおよび弛みの視覚 等級化を専門の皮膚科医が行い、そしてカットメトリーおよび音波検査器により 、それぞれ皮膚の厚さおよび弾性を測定する。 Ｂ．方法 ２％のトリフェリルアセテート、０．１％のローズマリー抽出物 、０．１％のＢＨＴ、０．５％のＮ−アセチルシステイン、１％のマグネシウム アスコルビルホスフェート、０．１％のユビキノンおよび０．１％のトコフェロ ールシステアミンを含むエマルジョンによる局所処置を左前腕および顔に２回／ 日行った。右腕は未処置の対照として用いた。 皮膚の脂質の過酸化物値、皮膚の厚さ、皮膚の弾性および乾燥を常習的に太陽 に暴露された部位（顔、背側の前腕）および未照射の部位（腹側の前腕）で測定 した。シワの形成を顔においてモニターした。 処置によらない効果を排除するために、各人は自分自身を対照とした。前腕の 測定のために、右腕（未処置）を左腕（処置）の対照として用いた。処置の効果 は次のように表現することができる。 腹側：ΔＶ（時刻Ｍｘにおける左の腹側および右の腹側の差）＝（ＬＶ−ＲＶ ）_Mx 背側：ΔＤ（時刻Ｍｘにおける（左の背側および右の背側の差）＝（ＬＤ−Ｒ Ｄ）_Mx 与えられた時刻Ｍｘにおける腕の間の百分率差異（腹側の％ΔＶおよび背側の ％ΔＶ）としてこれらの値を表現することがより適切であり、正の数値は左腕が 右腕よりも高い値（より多量の脂質過酸化物、より厚い皮膚、より弾性の皮膚） を有することを意味する。 腹側：Ｍｘにおける％ΔＶ＝（ＬＶ−ＲＶ）_Mx／ＬＶ_Mx×100% 背側：Ｍｘにおける％ΔＤ＝（ＬＤ−ＲＤ）_Mx／ＬＤ_Mx×100% その後、各時刻Ｍｘにおける処理の全体の効果をベースラインＭ₀に関して補 正する。 額では、内部（自分自身）の未処理の対照はないが、処理された群の変化を対 照の群と比較することができる。 皮膚の脂質過酸化物値を皮膚表面脂質のエタノール抽出物中のス クアレンヒドロペルオキシドの残存スクアレンに対するモル百分率としてＨＰＬ Ｃにより定量化する。 シワの酷さは１（穏やか）〜５（酷い）の異なる光等級クラスを示す写真によ り指示される視覚評点システムにより評価する。さらに、シリコーンの目の領域 のレプリカの画像分析は皮膚表面形態および組織の全体の評価を与えた。 皮膚の厚さ（表皮＋真皮）を超音波技術（エコグラフィー２０ＭＨｚ）により 測定し、そしてｍｍで表現する。 皮膚の弾性はカットメーターにより吸引力を負荷したときに、皮膚が垂直に延 びることができる能力として表現される。皮膚の急速変形を光学的手段により定 量化する。 皮膚の湿潤化は皮膚の容量（コルネオメータ）により反映され、それは表皮の 表面層の湿分を測定する。さらに、皮膚の表面の滑らかさは顔を臨床的に評価す る(Kligman score)。 Ｃ．結果 １．皮膚の脂質の過酸化 １．ａ．不定期のＵＶ照射の影響 専門的な気象学研究所は各々のセンターの試験期間の気象条件についての情報 を提供した。日照の平均時間を右の（未処置）背側（太陽暴露を受けることがで きる）の腕のスクアレン過酸化物のレベルと比較した。 図１に示すように、皮膚の脂質の過酸化物レベルは１日あたりの日照の平均量 と非常に良好な相関があることが判り、但し、周囲温度は腕の入射暴露が可能で あるために十分に高い（１０℃を越える平均温度）。 この結果として、皮膚の脂質の過酸化物レベルは非常に可変のパラメータであ る。例えば、６か月にわたる同一のパネリストにおい て、０．２モル％から４４モル％までのスクアレンペルオキシドの範囲であるこ とが示された。 １．ｂ．局所酸化防止剤処置の影響 急速効果： 局所的な酸化防止剤処置は皮膚の脂質の過酸化物レベルに急速な影響力を有す る。皮膚の脂質の過酸化物レベルは、図２に示すように、適用後少なくとも７時 間まで非常に有意に低下する。 長期間効果： しかしながら、ベースラインの過酸化物レベルは、酸化防止剤が皮膚中に侵入 するかまたは消費されると、酸化防止剤処置により影響を受けない。全てのパネ リストは、試験のために呼び出されるときに、少なくとも２４時間局所処置を中 断するように要請された。そのとき、以前に酸化防止剤処置された腕と、未処置 の腕との間に脂質の過酸化物レベルの有意な差異（図３）は見られい。 ２．ラインおよびシワの臨床的評価 ２．ａ．視覚等級化 写真群により指示される不連続スケーリングシステムを、顔の光損傷の視覚的 症状の臨床評価のために用いる。評点範囲は１（穏やか）から５（酷い）である 。 全ての個々の評点の変化をグラフに反映させ（図４）、等級評点が特定の数の クラスでシフトされるパネリストの百分率を示す。負のシフトは既存のラインお よびシワの改良に対応する。 各群の全体的変化は加重評点として表現でき、より大きな個々のシフトには、 より小さいものよりも加重を与える。酸化防止剤処置された群の場合のように、 負の加重評点はより低い光等級クラスへの全体としての変化を反映し、この群の ボランティアはシワが増加しているパネリストよりも多くボランティアが既存の シワの退行を 示していることを意味する。 図５に示すように、局所的に酸化防止剤を適用する群は、１８か月にわたり、 １５％のシワの全体的な増加を観測した対照の群と比較したときに、既存のライ ンおよびシワを安定化させ、さらには、幾分か退行させる重要な傾向があること を示す。 ２．ｂ．レプリカ分析 シリコーンの目のレプリカに対して画像分析を行った。得られた結果は皮膚表 面の形態および組織の全体としての評価を提供する。酸化防止剤処置された群お よび対照の群の１８か月にわたる平均変化は局所酸化防止剤のシワの進行に対す る保護効果を示し、さらに、既存のシワの退行に対する効果をも示す（図６、７ および８）。 これらの結果は、皮膚中のコラーゲン産生を増加させる成分の助けがなくても 、酸化防止剤を用いて強い日常保護を行うことにより皮膚の構造を改善すること が可能であることを示す。 ３．皮膚の厚さ 前腕の測定では、右腕（未処置）を左腕（処置）のための自己対照として用い る。腕どうしの厚さ（真皮＋表皮）の差異を１８か月にわたってフォローし、そ して２つの群を比較した。 皮膚の厚さのベースラインは酸化防止剤処置した群の両方の腕で同様である。 １８か月後に、厚さの非常に有意な差異が２つの腕の間で観測され、このことは 酸化防止剤が皮膚の組織の損失に対して非常に有意な保護性を付与していること を意味する（図９）。 この保護効果は時間の経過とともに上がり（図１０）、そして腕の常習的に太 陽暴露される側（背側）で最も顕著である。 対照の群はビヒクル処置から幾つかの利益を経験するが、皮膚の薄化に対する 保護はあまり顕著ではない（図１１）。 ビヒクルおよび酸化防止剤を含む配合物により提供される、皮膚 の薄化に対する保護効果の比較は、酸化防止剤を含有する製品による効果は約３ 倍重要であることを示す（図１２）。 このような結果は、酸化防止剤の規則的な適用により与えられる保護性は、真 皮中のコラーゲンのＵＶ誘導破壊を抑制し、この為、老化プロセスの１つの目安 である皮膚の薄化を低減することを示す。 額に対する測定値は、顔を全体の表面にわたって処置したので、未処置の対照 と比較することができない。それ故、皮膚の厚さはベースラインと、試験の最後 に測定し、そして酸化防止剤処置した群の変化を対照の群の変化と比較した。 額のレベルでの皮膚の薄化は酸化防止剤処置した群では対照の群よりも遅いの で、ここでも、酸化防止剤の保護効果がこれらの結果から示唆される（図１３） 。 ４．皮膚の弾性 右腕（未処置）は左腕（処置）の測定のための自己対照として用いる。２つの 腕で観測される値を１８か月間フォローし、そして処置した群と対照の群とで変 化を比較した。皮膚の厚さの場合と同様に、皮膚の弾性は老化プロセスにより影 響を受けるようであり、そして１８か月にわたって有意に低下する。ベースライ ンにおいて、皮膚は処置した群の右腕よりも左腕のほうが弾性が低いことが発見 された。しかしながら、１８か月の後、未処置の右腕の皮膚はその弾性を非常に 大きく損失したので、左腕（処置）よりも低い弾性になった（図１４）。酸化防 止剤処置はこの弾性の損失に対する重要な保護性を付与する。保護効果は処置の 長さとともに増加し、そして腕の常習的に太陽光暴露された側（背側）において 最も重要である（図１５）。 対照の群は、加湿配合物の規則的な適用は弾性の損失に対する保 護性を付与することができるが、その効果は酸化防止剤処置した群よりも顕著で ないことを示す（図１６）。 両方の群で経験した効果の比較は、酸化防止剤処置の弾性損失に対する保護性 がビヒクルについて測定した効果と比較して約２倍重要であることを示す（図１ ７）。 酸化防止剤での処置から得られる保護の利益の通常の結果として、我々は酸化 防止剤を含有する調製物により処置されたパネリストの皮膚の弾性損失に対する 非常に有意な保護性を示すことができた。 ５．皮膚の乾燥の臨床的評価 ５．ａ．視覚等級 クリングマン(Klingman)評点システムを顔の皮膚表面の視覚的滑らかさの評価 のために用い、乾燥スケールは０（滑らか）から３（酷い乾燥）である。処置し た群および対照の群の全体的変化は加重評点として計算し、個々のシフトが小さ いものよりも大きいものに、より大きな加重を与えた。この場合の正の加重スコ アは皮膚の面の滑らかさの改善を反映する。図１８に示すように、両方の群は局 所処置により同様の湿潤化効果を示し、そして１８か月後の皮膚の乾燥の抑制を 示した。 ５．ｂ．表皮湿潤化 この結果は、コルネオメータを用いた、前腕における表皮湿分の測定値により 確認され、右腕は左腕のための未処置の対照として用いる（図１９）。 結論 結果は酸化防止剤の局所適用が皮膚上の脂質の過酸化レベルを急速に低下させ ることを示す。一度、酸化防止剤が皮膚中に浸透し、または消費されると、脂質 の過酸化のベースラインはこの処置によ り影響を受けない。 処置の長期間の利益のある効果は１年後にはっきりと明確になりそして処置の １８カ月後に、より顕著になる。酸化防止剤の規則的な適用は真皮中のコラーゲ ンのＵＶ誘導破壊の殆どを抑制し、皮膚の弾性損失および薄化に対する保護性を 付与する。ラインおよびシワの形成のプロセスは遅くなり、皮膚細胞が処置を行 う前に生じた損傷のある程度を回復することさえもできる。 それ故、酸化防止剤を含有する局所用製剤の毎日の適用の１８カ月後に得られ る結果の合理的な結論は、このような適用が皮膚の長期間保護の利益をもたらし 、そして光老化プロセスの抑制をもたらすことができるということである。

【手続補正書】 【提出日】平成１３年１月３０日（２００１．１．３０） 【補正内容】 請求の範囲 １．（ａ）トコフェロールおよびその誘導体、（ｂ）アスコルビン酸およびそ の誘導体、（ｃ）ブチル化フェノール、（ｄ）ローズマリー抽出物、並びに、（ ｅ）ユビキノンおよびその誘導体からなる群より選ばれる酸化防止剤の各々の少 なくとも１種を有効量含む、皮膚に局所適用するための化粧品もしくは医薬品組 成物。 ２．トコフェロール誘導体を含む、請求項１記載の組成物。 ３．アスコルビン酸誘導体はアスコルビルホスフェートである、請求項１また は２記載の組成物。 ４．ブチル化フェノールはＢＨＴである、請求項１〜３のいずれか１項記載の 組成物。 ５．ローズマリー抽出物はカルノシン酸、カルノゾールおよびロズマノールか らなる群より選ばれた少なくとも１種の酸化防止剤を含む、請求項１〜４のいず れか１項記載の組成物。 ６．トコフェリルアセテート、トコフェロールシステアミンおよびアスコルビ ルホスフェートを含む、請求項１〜５のいずれか１項記載の組成物。 ７．マグネシウムアスコルビルホスフェートを含む、請求項１〜６のいずれか １項記載の組成物。 ８．有効量のＮ−アセチルシステインをさらに含む、請求項１〜７のいずれか １項記載の組成物。 ９．（ａ）α−トコフェロールもしくはトコフェリルアセテート、および、ト コフェロールシステアミン、（ｂ）アスコルビルホスフェート、（ｃ）ＢＨＴ、 （ｄ）カルノシン酸、カルノゾールおよびロズマノールからなる群より選ばれた 少なくとも１種の酸化防止剤を含むローズマリー抽出物、並びに（ｅ）ユビキノ ンを含む、請求項１記載の組成物。 １０．（ａ）０．０１〜２０％のトコフェロールおよび／またはトコフェロー ル誘導体、（ｂ）０．０１〜２０％のアスコルビン酸および／またはその誘導体 、（ｃ）０．０１〜０．５％のブチル化フェノール、（ｄ）０．０１〜１％のユ ビキノン、（ｅ）０．０００１〜１％のローズマリー抽出物、前記ローズマリー 抽出物は１〜５％のカルノシン酸、２〜７％のカルノゾールおよび０．１〜１％ のロズマノールを含むもの、並びに、所望により、（ｆ）０．０１〜２０％のＮ −アセチルシステインを含む、請求項１記載の組成物。 １１．トコフェリルアセテートおよびトコフェロールシステアミンおよびアス コルビルホスフェートを含む、請求項１０記載の組成物。 １２．緑茶抽出物、β−カロチン、γ−オリザノール、プロアントシアニジン およびそれらの混合物からなる群より選ばれた少なくとも１種の更なる酸化防止 剤をも含む、請求項１０または１１記載の組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 7/00 Ａ６１Ｋ 7/00 Ｗ 31/122 31/122 31/355 31/355 31/375 31/375 35/78 35/78 Ｑ Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ペレ，エドワード アメリカ合衆国，ニューヨーク 11580, バレーストリーム，メイヤー アベニュ 140 (72)発明者 デクレルク，リーベ ベルギー国，ベー―2180 エケレン，ポー ルトフラーン 77 (72)発明者 マエス，ダニエル エイチ. アメリカ合衆国，ニューヨーク 11743, ハンティントン，ナッソー ロード 279 エー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（ａ）トコフェロールおよびその誘導体、（ｂ）アスコルビン酸およびそ の誘導体、（ｃ）ブチル化フェノール、（ｄ）ローズマリー抽出物、並びに、（ ｅ）ユビキノンおよびその誘導体からなる群より選ばれる酸化防止剤の各々の少 なくとも１種を有効量含む、皮膚に局所適用するための化粧品もしくは医薬品組 成物。 ２．トコフェロール誘導体を含む、請求項１記載の組成物。 ３．アスコルビン酸誘導体はアスコルビルホスフェートである、請求項１また は２記載の組成物。 ４．ブチル化フェノールはＢＨＴである、請求項１〜３のいずれか１項記載の 組成物。 ５．ローズマリー抽出物はカルノシン酸、カルノゾールおよびロズマノールか らなる群より選ばれた少なくとも１種の酸化防止剤を含む、請求項１〜４のいず れか１項記載の組成物。 ６．トコフェリルアセテート、トコフェロールシステアミンおよびアスコルビ ルホスフェートを含む、請求項１〜５のいずれか１項記載の組成物。 ７．マグネシウムアスコルビルホスフェートを含む、請求項１〜６のいずれか １項記載の組成物。 ８．有効量のＮ−アセチルシステインをさらに含む、請求項１〜７のいずれか １項記載の組成物。 ９．（ａ）α−トコフェロールもしくはトコフェリルアセテート、および、ト コフェロールシステアミン、（ｂ）アスコルビルホスフェート、（ｃ）ＢＨＴ、 （ｄ）カルノシン酸、カルノゾールおよびロズマノールからなる群より選ばれた 少なくとも１種の酸化防止剤を含むローズマリー抽出物、並びに（ｅ）ユビキノ ンを含む、請 求項１記載の組成物。 １０．（ａ）約０．０１〜約２０％のトコフェロールおよび／またはトコフェ ロール誘導体、（ｂ）約０．０１〜約２０％のアスコルビン酸および／またはそ の誘導体、（ｃ）約０．０１〜約０．５％のブチル化フェノール、（ｄ）約０． ０１〜約１％のユビキノン、（ｅ）約０．０００１〜約１％のローズマリー抽出 物、前記ローズマリー抽出物は約１〜約５％のカルノシン酸、約２〜約７％のカ ルノゾールおよび約０．１〜約１％のロズマノールを含むもの、並びに、所望に より、約０．０１〜約２０％のＮ−アセチルシステインを含む、請求項１記載の 組成物。 １１．トコフェリルアセテートおよびトコフェロールシステアミンおよびアス コルビルホスフェートを含む、請求項１０記載の組成物。 １２．緑茶抽出物、β−カロチン、γ−オリザノール、プロアントシアニジン およびそれらの混合物からなる群より選ばれた少なくとも１種の更なる酸化防止 剤をも含む、請求項１０または１１記載の組成物。 １３．請求項１〜１２のいずれか１項記載の組成物を皮膚に適用することを含 む、皮膚の光老化の症状を処置しまたは抑制するための方法。 １４．請求項１〜１２のいずれか１項記載の組成物を皮膚に適用することを含 む、皮膚のラインおよびシワを処置し、抑制しまたは低減するための方法。 １５．請求項１〜１２のいずれか１項記載の組成物を皮膚に適用することを含 む、皮膚における弾性の損失を処置しまたは抑制するための方法。 １６．請求項１〜１２のいずれか１項記載の組成物を皮膚に適用 することを含む、皮膚の薄化を処置または抑制するための方法。 １７．請求項１〜１２のいずれか１項記載の組成物を皮膚に適用することを含 む、皮膚の乾燥を処置または抑制するための方法。 １８．約１回／週〜約４もしくは５回／日で組成物を適用する請求項１３〜１ ７のいずれか１項記載の方法。 １９．約１または２回／日で組成物を適用する、請求項１３〜１７のいずれか １項記載の方法。 ２０．少なくとも約１カ月にわたって組成物を適用する、請求項１３〜１７の いずれか１項記載の方法。 ２１．約３か月〜約２０年にわたって組成物を適用する、請求項１３〜１７の いずれか１項記載の方法。