ES2230739T3 - Mezcla antioxidante. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a composiciones cosméticas o farmacéuticas para aplicación tópica sobre la piel. Las composiciones comprenden cantidades efectivas de al menos uno de cada antioxidante seleccionado del grupo constituido por: (a) tocoferol y sus derivados, (b) ácido ascórbico y sus derivados, (c) un fenol butilado, (d) un extracto de romero, y (e) ubiquinona y sus derivados. Las composiciones son útiles para el tratamiento y prevención de los síntomas del fotoenvejecimiento.

Description

Mezcla antioxidante.

Campo de la invención

La invención se refiere a composiciones cosméticas y farmacéuticas para aplicación tópica a la piel. Más específicamente, la invención se refiere a composiciones útiles en la prevención y tratamiento de los signos de envejecimiento en la piel.

Antecedentes de la invención

Se ha reconocido recientemente que existe una relación de causa-efecto entre la exposición prolongada y/o repetida a la luz UV y el envejecimiento prematuro de la piel. En términos generales, una exposición excesiva al sol contribuye sustancialmente al decaimiento prematuro de la calidad y cantidad de elastina y de colágeno de la piel, así como también a una hipertrofia de la epidermis. Estos cambios se manifiestan externamente mediante signos típicos de envejecimiento, tales como estrías profundas o arrugas, pérdida de elasticidad, sequedad de la piel y falta de uniformidad, y una frecuencia incrementada de manchas, puntos pigmentados, y neoplasmas tanto benignos como malignos.

También ha sido propuesto el hecho de que, en gran medida, el daño proporcionado se debe a la generación de especies de radicales libres en la piel por parte de la radiación UV. Los radicales libres, si están descontrolados, pueden reaccionar rápidamente, y aleatoriamente, con moléculas de su entorno próximo, dando lugar a productos tóxicos que pueden interferir con los procesos fisiológicos normales del cuerpo. Los efectos acumulativos de estas reacciones pueden, y probablemente siempre lo hacen eventualmente, trastornar los mecanismos de reparación normal del cuerpo. Las reacciones de radicales libres son consideradas ampliamente como que tienen un efecto contributivo de mayor importancia en el proceso de envejecimiento natural.

En los últimos años se ha reconocido que la presencia de radicales de oxígeno sobre la piel, es probablemente el responsable de los efectos indeseados de exposición al sol. Por ejemplo, el fenómeno de envejecimiento observado generalmente por todo el cuerpo, se observa con frecuencia de forma prematura sobre la piel como resultado del fotoenvejecimiento, el cual acelera el proceso de deterioro de la elastina y del colágeno, entro otros efectos. También existe un riesgo incrementado de cáncer de piel de todos los tipos. En respuesta a esta necesidad, la industria para los cuidados de la piel ha continuado buscando medios nuevos y más efectivos para combatir estos procesos. Los antioxidantes en general no han demostrado, hasta la fecha, tener un efecto protector in vivo sobre la piel humana, contra una exposición al sol rutinaria, no aguda, y ha existido mucho escepticismo respecto a si se puede esperar realmente que los antioxidantes tengan un efecto medible sobre el proceso de envejecimiento. Por ello, sigue existiendo una necesidad de una composición que sea efectiva en el tratamiento, prevención, o incluso inversión, de los síntomas del fotoenvejecimiento.

Sumario de la invención

La invención se refiere a composiciones cosméticas o farmacéuticas, para aplicación tópica a la piel, cuya composición comprende al menos uno de cada uno de los antioxidantes elegidos en el grupo consistente en: (a) tocoferol y derivados del mismo, (b) ácido ascórbico y derivados del mismo, (c) un fenol butilado, (d) un extracto de romero, y (e) ubiquinona o un derivado de la misma. La composición es útil para el tratamiento y prevención del fotoenvejecimiento, es decir, ese daño que se produce en la piel como resultado de una exposición continuada al sol.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 ilustra la correlación entre la cantidad diaria de sol y el nivel de peroxidación de lípido sobre la piel;

La Figura 2 demuestra el efecto inmediato del tratamiento antioxidante sobre el nivel de peroxidación de lípido sobre la piel;

La Figura 3 demuestra el efecto a largo plazo del tratamiento antioxidante sobre el nivel de peroxidación de lípido sobre la piel;

La Figura 4 compara la evolución de las estrías y arrugas faciales, durante un período de 18 meses, entre individuos tratados con una composición según la invención, e individuos no tratados;

La Figura 5 compara la evolución global de las estrías y arrugas faciales según se muestra en la Figura 4, en forma de puntuación ponderada;

La Figura 6 muestra un análisis gráfico del incremento de la gravedad de réplicas de ojos con patas de gallo en grupos tratados y de control;

La Figura 7 muestra una fotografía de análisis de imagen de réplicas de silicona de la zona con patas de gallo de una panelista del grupo de tratamiento. Parte superior: línea básica; Parte inferior: después de 18 meses de tratamiento;

La Figura 8 muestra el análisis de imagen real de réplicas de silicona de la zona con patas de gallo de una panelista del grupo de control. Parte superior: línea básica; Parte inferior: después de 18 meses;

La Figura 9 ilustra la evolución del espesor de la piel durante un período de 18 meses en brazos tratados y no tratados, entre panelistas tratadas;

La Figura 10 ilustra la diferencia porcentual en el espesor de la piel entre brazos tratados y no tratados entre panelistas, durante un período de 18 meses;

La Figura 11 ilustra la evolución del espesor de la piel durante un período de 18 meses sobre los brazos del grupo de control, mostrando el efecto del vehículo;

La Figura 12 compara el efecto protector del tratamiento con el efecto protector del vehículo de control contra la pérdida de espesor de la piel;

La Figura 13 compara la evolución de espesor de la piel sobre la frente entre grupos tratados y de control, durante un período de 18 meses;

La Figura 14 compara la evolución de la elasticidad de la piel durante un período de 18 meses en brazos tratados y no tratados del grupo de tratamiento;

La Figura 15 compara la diferencia porcentual de elasticidad de la piel entre brazos antioxidantes tratados y no tratados en el grupo de tratamiento;

La Figura 16 ilustra la evolución de la elasticidad de la piel durante un período de 18 meses en el grupo de control, mostrando el efecto del vehículo;

La Figura 17 ilustra el efecto protector contra la pérdida de elasticidad de la piel del tratamiento antioxidante, en comparación con el de control;

La Figura 18 muestra la evolución global de la humectación en grupos tratados y de control, en forma de puntuación ponderada, y

La Figura 19 compara las mediciones del contenido de humedad epidérmica en grupos tratados y de control.

Descripción detallada de la invención

Según se ha indicado en lo que antecede, ser ha reconocido definitivamente que diversos radicales libres de oxígeno y sus especies reactivas, se encuentran implicados en el daño resultante de la exposición prolongada a la radiación UV y otros ataques medioambientales. Se han probado experimentalmente diversos tipos de antioxidantes para determinar si pueden tener un efecto de mejora sobre el daño inducido por UV (Packer, L. en Daño por Radicales Libres y su Control, 9: 239-255, 1994, Rice-Evans & Burton, eds., Elsevier Science B.V.; Miyachi et al., Clin. Exp. Dermatol. 8: 305-310, 1983; Khettab et al., Biochimie 70: 1709-1713, 1988; Law and Lewis, Br. J. Pharmacol. 59: 591-597, 1977; Bissett et al., Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 7: 56-62, 1990). Sin embargo, hasta la fecha, tales estudios han sido enfocados al efecto de los antioxidantes sobre el daño causado por la exposición aguda a UV, y principalmente sobre modelos animales. No existe ninguna evidencia previa que sugiera que los antioxidantes puedan tener un efecto protector in vivo contra la exposición regular al sol, a largo plazo.

La combinación de antioxidantes de las presentes composiciones proporciona un efecto protector contra la peroxidación de lípido sobre la superficie de la piel. Los niveles altos de peróxido de lípido han sido reconocidos como un indicador de un evento agudo de fuerza oxidante. La combinación puede ser utilizada también para protegerse contra el desarrollo de estrías y arrugas, evitando el empeoramiento de las arrugas ya existentes, y en menor medida, promoviendo incluso la regresión de las estrías y arrugas ya existentes. La combinación proporciona también un efecto protector contra la pérdida de elasticidad y de espesor de la piel que caracteriza al fotoenvejecimiento. Los efectos protectores son particularmente útiles para el tratamiento de la piel expuesta crónicamente al sol.

Los componentes de la combinación son antioxidantes conocidos que pueden estar disponibles comercialmente, o ser preparados de forma fácil. Todos los componentes son utilizados en cantidades efectivas como antioxidantes, variando estas cantidades en función de la identidad del compuesto y de su potencia. Un primer componente de la combinación es la Vitamina E o una homóloga, análoga o derivada de la misma. El componente del principio activo de la Vitamina E es tocoferol, en particular \alpha-tocoferol; sin embargo, se puede emplear cualquier derivado de la Vitamina E o del tocoferol. Ejemplos de derivados útiles son los ésteres, por ejemplo, acetato de tocoferol, linoleato de tocoferol, nicotinato de tocoferol, sorbato de tocoferol, o succinato de tocoferol; los polietileno glicol éteres de tocoferol, tales como tocoferez-5, tocoferez-10, tocoferez-12, tocoferez-18, o tocoferez-50, y homólogos de 6-hidroxicroman (tales como los que se describen en las Patentes U.S. núms. 4.003.919; 4.018.799; 4.026.907, y 3.903.317), en particular ácido 6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-croman-carboxílico, disponible comercialmente en Trolox®-C (Cort et al., JAOCS 52: 174, 1975), y Troloxil-aminoácidos (Taylor et al., JAOCS: 622, 1981).

El derivado de tocoferol puede ser también una tocoferol-cisteamina que tenga por fórmula:

1

o sales cosmética o farmacéuticamente aceptables de la misma, en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} pueden ser iguales o diferentes, y se eligen de manera independiente en el grupo consistente en hidrógeno, alquil C_{1}-C_{18}, alquil C_{1}-C_{18} sustituidos, alcoxi C_{1}-C_{18}, alcoxi C_{1}-C_{18} sustituido, alquenil C_{1}-C_{18}, alquenil C_{1}-C_{18} sustituido, alquinil C_{1}-C_{18} y alquinil C_{1}-C_{18} sustituido. Los grupos alquil, alquenil, alcoxi, y alquinil pueden ser de cadena recta o ramificada, y estar sustituidos con halógeno, OH, SH, NH_{2}, NO_{2}, y similares. Un compuesto preferido es uno en el que R_{1}-R_{4} son cada uno C_{1}-C_{4}, y más preferiblemente cada uno es metilo. Otros compuestos preferidos son aquellos en los que R_{1} es metilo, y R_{2}, R_{3} y R_{4} son iguales o diferentes, y pueden ser H, OH, o alquil C_{1}-C_{4}, alcoxi C_{1}-C_{4}, Cl, Br, F, NO_{2}, NH_{2}, o N(R_{5})_{2}, en la que R_{5} es alquil C_{1}-C_{4}. Los compuestos de tocoferol-cisteamina pueden ser preparados utilizando materiales de partida fácilmente disponibles, de acuerdo con el siguiente esquema:

2

La cantidad de componente relacionado con la Vitamina E, utilizada en la composición, variará dependiendo de la potencia del componente elegido, pero estará generalmente en la gama de alrededor de 0,01 - 20% en peso de la composición total. En una realización preferida, existe más de un componente de Vitamina E en la mezcla; particularmente preferida es una mezcla que contenga ambos \alpha-tocoferol o acetato de tocoferilo y tocoferol cisteamina.

Un segundo componente es Vitamina C (ácido ascórbico) o un homólogo, análogo o derivado de la misma. Los derivados de la Vitamina C que pueden ser utilizados son, por ejemplo, ascorbil ésteres de ácidos grasos, tales como ascorbil palmitato, ascorbil dipalmitato, ascorbil dimetilsilanol palmitato, y ascorbil estearato; sales metálicas o de fosfato metálico, tales como ascorbil fosfato de magnesio, sodio o potasio, o ascorbato de magnesio, sodio o potasio. Este componente está típicamente presente en una cantidad comprendida entre alrededor de 0,01 - 20% en peso, más preferiblemente entre 1 - 10%.

Un tercer componente es un fenol butilado, o una sal del mismo. Ejemplos incluyen t-butil hidroquinona, di-t-butil hidroquinona, y BHT. Particularmente preferido para su uso en la composición de la invención es el BHT. Este componente se utiliza, con preferencia, en una cantidad de entre alrededor del 0,01 - 1%, con preferencia entre 0,01 - 0,5% en peso de la composición total.

Un cuarto componente es una ubiquinona (ubidecarenona)o un derivado de la misma. La ubiquinona es un portador de hidrógeno que se produce de forma natural en la cadena respiratoria (coenzima Q); estructuralmente, es una 2,3-dimetoxi-5-metil-1,4-benzoquinona con una cadena lateral multifenil, variando el número de unidades de isopreno en función del organismo. La composición puede contener cualquier ubiquinona, o combinaciones de la misma, o puede también estar representada como ubiquinol, en forma reducida. Otros derivados de ubiquinona se encuentran descritos, por ejemplo, en el documento WO 88030015. El componente de ubiquinona se emplea, con preferencia, en una cantidad de alrededor del 0,01 - 1%, con preferencia 0,01 - 0,5% en peso de la composición total.

Un componente final de la combinación es extracto de romero, mediante lo que se indica el extracto completo, o una fracción activa del mismo. Con preferencia, el extracto es un extracto soluble en aceite. Tales extractos de romero están comercialmente disponibles en una diversidad de fabricantes. La fracción antioxidante preferida del extracto está principalmente en la clase de diterpenos de ácido deshidroabéitico. Entre los ingredientes activos específicamente identificados del extracto se encuentran el carnosol, el ácido carnítico, y el rosmanol. Sin embargo, existen otros componentes no identificados del extracto que también poseen actividad antioxidante, y éstos pueden ser utilizados también en la composición. El extracto preferido es uno que contiene entre alrededor del 1 - 5% de ácido carnósico, entre alrededor del 2 - 7% de carnosol, y entre alrededor del 0,1 - 1% de rosmanol; un extracto de este tipo se encuentra comercialmente disponible bajo la marca Stabex®, de SKW Chemicals. Un extracto de este tipo puede ser utilizado en una cantidad de alrededor del 0,0001 hasta alrededor del 1%, con preferencia alrededor del 0,005 - 0,5%, más preferiblemente desde alrededor del 0,01 - 0,1%, en peso, de la composición total. Sin embargo, se comprenderá que la composición puede también usar simplemente uno o más de los componentes individuales de los extractos útiles.

En una realización preferida, la composición puede comprender también componentes antioxidantes adicionales cosméticamente aceptables. En una realización particularmente preferida, el antioxidante preferido es N-acetil-L-cisteína. Éste es un compuesto que tiene por fórmula:

CH_{3}---

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

---NH---

\uelm{C}{\uelm{\para}{\uelm{C=O}{\uelm{\para}{OH}}}}

H---CH_{2}---SH

La N-acetil cisteína se utiliza en la composición en una cantidad de alrededor del 0,01 - 20% en peso de la composición total.

Ejemplos de otros componentes antioxidantes que pueden ser incorporados en la nueva combinación, son: extracto de té verde, beta caroteno, gamma orizanol, proantocianidinas, tales como las que se encuentran en el extracto de pepitas de uva o en el extracto de corteza de pino, o cualquier mezcla de los mismos.

Para aplicación tópica, la mezcla antioxidante puede ser combinada con portadores cosmética y/o farmacéuticamente aceptables. La expresión "portador farmacéutica o cosméticamente aceptable" se refiere a un vehículo, para uso farmacéutico o cosmético, cuyo vehículo entrega los componentes activos al objetivo previsto, y no provocará daño alguno a los humanos o a otros organismos receptores. Según se utiliza aquí, con "farmacéutico" o "cosmético" se entenderá que abarca productos farmacéuticos o cosméticos tanto para humanos como para animales. Los portadores útiles incluyen, por ejemplo, agua, acetona, etanol, etileno glicol, propileno glicol, butano-1,3-diol, isopropil miristato, isopropil palmitato, o aceite mineral. La metodología y los componentes para la formulación de composiciones cosméticas y farmacéuticas, es bien conocida, y puede ser encontrada, por ejemplo, en Ciencias Farmacéuticas de Remington, Decimoctava Edición, A.R. Gennaro, Ed., Mack Publishing Co. Easton Pennsylvania, 1990. El portador puede estar en cualquier forma apropiada al modo de entrega, por ejemplo, soluciones, dispersiones coloidales, emulsiones (aceite-en-agua o agua-en-aceite), suspensiones, cremas, lociones, geles, espumas, pulverizadores, y similares.

La formulación, además del portador y de la mezcla de antioxidante, puede comprender también otros componentes que pueden ser elegidos dependiendo del portador y/o del uso previsto de la formulación. Los componentes adicionales incluyen, aunque sin limitación, colorantes solubles en agua (tales como FD&C Blue #1); colorantes solubles en aceite (tales como D&C Green#6); protectores solares solubles en agua (tal como Eusolex 232); protectores solares solubles en aceite (tal como Octil Metoxicinamato); protectores solares particulados (tal como Óxido de Zinc); antioxidantes (tal como BHT); agentes quelantes tal como Disodio EDTA); estabilizadores de emulsión (tal como carbomero); conservantes (tal como Metil Paraben); fragancias (tal como pineno); agentes saborizantes (tal como sorbitol); humectantes (tal como glicerina); agentes impermeabilizantes (tal como PVP/Copolímero de Eicoseno); formadores de película solubles en agua (tal como Hidroxipropil metilcelulosa); formadores de película soluble en agua (tal como Resina C-9 Hidrogenada); polímeros catiónicos (tal como Polyquaternium 10); polímeros aniónicos (tal como goma de xantano); vitaminas (tal como Tocoferol); y similares. Según resulta evidente, la composición puede ser un producto terapéutico, siendo los antioxidantes sólo productos activos, o una combinación con otros productos activos. Sin embargo, la composición puede ser también un producto de maquillaje, tal como una barra de labios, una base, un disimulador, un bronceador, un rojo carmín, una sobra de ojos, o similar.

En una realización preferida, la composición contiene también un protector solar. La combinación puede ser con algún protector solar. Ejemplos de protectores solares útiles en las composiciones incluyen, aunque sin limitación, protectores solares inorgánicos tales como los óxidos de titanio y de zinc, o protectores solares orgánicos tales como el ácido para-amino benzoico (PABA) y sus ésteres, benzofenonas, fenil u homometil salicilatos, y cinamatos. En una composición de este tipo, el protector solar elegido se emplea en una cantidad acorde con el uso establecido para ese protector solar.

Las composiciones de la invención pueden ser aplicadas según sean las necesidades, por ejemplo, aplicadas a la piel con anterioridad a una exposición prolongada al sol, o durante o después de tal exposición. Sin embargo, puesto que se consiguen mejores resultados tras una aplicación regular durante un período de tiempo, un método preferido de obtención de los beneficios de la composición es mediante aplicación tópica crónica de una cantidad segura y efectiva de una composición que contenga la mezcla, para evitar el desarrollo de algún daño en la piel que pudiera ser el resultado de alguna exposición, incluso rutinaria, a la luz UV u otros ataques medioambientales que pudieran dar como resultado la generación de especies de oxígeno reactivo, o para evitar el empeoramiento de, o invertir, un daño ya existente. Se ha sugerido, como ejemplo, que la aplicación tópica de la composición, en una cantidad de entre alrededor de 0,1 \mug/cm^{2} y 2 mg/cm^{2} de piel expuesta, se realice desde alrededor de una vez por semana hasta alrededor de 5 o 5 veces diariamente, con preferencia desde alrededor de 3 veces por semana hasta alrededor de 3 veces diarias, y más preferiblemente alrededor de una o dos veces al día. Mediante aplicación "crónica" se indica aquí que el período de aplicación tópica puede ser durante la vida del usuario, con preferencia durante un período de al menos un mes, más preferiblemente desde alrededor de tres meses hasta alrededor de veinte años, más preferiblemente desde alrededor de seis meses hasta alrededor de diez años, más preferiblemente aún desde alrededor de un año hasta alrededor de cinco años, dando con ello como resultado el tratamiento o prevención de los signos externos de fotoenvejecimiento. Los expertos en la materia reconocerán que el régimen de tratamiento empleado puede ser modificado dependiendo del nivel de exposición del usuario a estímulos perniciosos; un individuo expuesto crónicamente al sol puede tener el beneficio de aplicaciones más frecuentes de lo que sería necesario para un individuo que evite el sol.

Ejemplos

I. Una composición de la invención se prepara como sigue, utilizando técnicas de mezcla convencionales:

	\hskip0,5cm Material		% en peso
I.	agua desionizada		\hskip-0,2cm 43,78
	1,3-butileno glicol		4,00
	polisorbato 60		1,50
	metil paraben		0,20
	éter PPG-20 metil glucosa		0,40
	trisodio EDTA		0,10
	carbomero		\hskip-0,2cm 18,50
II.	octil metoxicinamato		5,00
	beta caroteno		0,02
	fenil trimeticona		4,00
	miristil lactato		4,50
	estearil alcohol		1,00
	sorbitán estearato		2,00
	ácido esteárico		1,20
	BHT		0,15
	gamma orizanol		0,10
	dióxido de titanio		2,00
III.	dicaprilil maleato		0,30
	ubiquinona		0,10
IV.	tocoferil acetato		2,00
V.	ciclometicona		5,00
VI.	agua desionizada		2,00
	1,3 butileno glicol		2,00
	ácido cítrico		0,10
	ascorbil fosfato de magnesio		0,20
	extracto de carnosol/rosmanol		0,10
	extracto de té verde		0,25

Ejemplos I. Estudios clínicos

A. Diseño experimental. Un estudio clínico realizado durante un período de 18 meses, involucró a un total de 160 voluntarias hembras, de 35 a 45 años de edad. Las voluntarias se eligieron a partir de tres localizaciones con distintas condiciones climatológicas: una es un área montañosa, sujeta a una cantidad de polución considerable; una tiene un clima muy suave; y una es un área sometida con frecuencia a grandes variaciones de temperatura. En la evaluación, el nivel de peróxido de lípido de la piel fue elegido como marcador bioquímico para los eventos rápidos de dañado oxidativo. Además, para evitar una vinculación con los signos clínicos de envejecimiento prematuro, se realizó una graduación visual de formación de arrugas y debilitación por parte de un experto dermatólogo, y se midió el espesor y la elasticidad de la piel mediante ecografía y cutometría, respectivamente, en el sub-grupo de la zona de clima suave.

B. Métodos. El tratamiento tópico con una emulsión que contiene el 2% de tocoferil acetato, el 0,1% de extracto de romero, el 0,1% de BHT, el 0,5% de N-acetil cisteína, el 1% de ascorbil fosfato de magnesio, el 0,1% de ubiquinona, y el 0,1% de tocoferol cisteamina, fue llevado a cabo dos veces al día en el antebrazo izquierdo y en la cara. El brazo derecho sirvió como control no tratado.

El valor de peróxido lípido de la piel, el espesor de la piel, la elasticidad de la piel, y la sequedad, fueron medidos en lugares expuestos al sol crónicamente (la cara, el antebrazo dorsal) y no expuestos (antebrazo ventral). La formación de arrugas fue monitorizada en la cara.

Para descartar los efectos que se deban al tratamiento, cada persona actuó como su propio control. Para mediciones sobre el antebrazo, sirvió el brazo derecho (no tratado) como control para el izquierdo (tratado). A continuación, el efecto del tratamiento pudo ser expresado como:

ventral : \DeltaV (diferencia entre Ventral Izquierdo y Derecho) en el instante Mx = (LV - RV) _{MX}

dorsal : \DeltaD (diferencia entre Dorsal Izquierdo y Derecho) en el instante Mx = (LD - RD) _{MX}

Resulta más relevante presentar estos valores como diferencia porcentual (%\DeltaV sobre el lado ventral y %\DeltaD sobre el lado dorsal), entre los brazos en un instante Mx dado, con resultados positivos que significan que el brazo izquierdo tiene un valor más alto (más peróxidos lípidos, piel más espesa,piel más elástica) que el brazo derecho:

ventral : %\DeltaV a Mx = (LV - RV) _{MX} / LV_{MX} x 100%

dorsal : %\DeltaD a Mx = (LD - RD) _{MX} / LD_{MX} x 100%

El efecto global del tratamiento en cada instante Mx fue corregido entonces para el valor de base M0.

En lo anterior, no existe ningún control interno no tratado, pero la evolución en el grupo tratado pudo ser comparada con el grupo de control.

El valor de peróxido lípido de la piel se cuantifica mediante HPLC como el porcentaje molar de hidroperóxido de escualeno sobre escualeno residual en un extracto etanólico de lípidos superficiales de la piel.

La gravedad de las arrugas fue evaluada mediante un sistema de puntuación visual, guiado por fotografías que representan diferentes clases de fotograduación que van desde 1 (suave) hasta 5 (severa). Adicionalmente, el análisis de imagen de réplicas de la zona del ojo de silicona, proporcionó una evaluación global de la topografía y la textura superficiales de la piel.

El espesor cutáneo (epidermis + dermis) fue medido mediante una técnica de ultrasonidos (ecografía a 20 MHz), y se expresó en mm.

La elasticidad cutánea fue expresada como la capacidad de la piel para extenderse verticalmente cuando se aplicó succión mediante un cutómetro. La deformación inmediata de la piel fue cuantificada con medios ópticos.

La humectación de la piel se reflejó en la capacitancia de la piel (corneómetro), la cual mide el contenido de humedad de las capas superficiales de la epidermis. Adicionalmente, la suavidad de la superficie de la piel fue evaluada clínicamente en la cara (puntuación de Kligman).

C. Resultados 1. Peroxidación lípida de la piel 1.a. Influencia de la exposición casual a UV

Un instituto meteorológico profesional proporcionó información sobre las condiciones atmosféricas durante el período de prueba en cada uno de los centros. La media de horas de sol han sido comparadas con el nivel de peróxido de escualeno en el brazo dorsal (potencialmente expuesto al sol) derecho (no tratado).

Según se muestra en la Figura 1, se encontró que el nivel de peroxidación lípida de la piel estuvo muy bien correlacionado con la cantidad media de sol por día, siempre que la temperatura ambiente fue suficientemente alta como para permitir una exposición inherente de los brazos (temperatura media por encima de 10ºC).

Como resultado de todo esto, el nivel de peróxido lípido de la piel es un parámetro altamente variable. Se ha demostrado, por ejemplo, que está en la gama de valores tan bajos como 0,2 moles% hasta 44 moles% de peróxido de escualeno en la misma panelista, durante un período de 6 meses.

1.b. Influencia de antioxidantes tópicos Efecto inmediato:

El tratamiento antioxidante tópico tiene un impacto inmediato sobre el nivel de peróxido lípido de la piel. El nivel de peroxidación lípida se redujo de forma altamente significativa hasta al menos siete horas después de la aplicación, como se muestra en la Figura 2.

Efecto a largo plazo:

Sin embargo, el nivel de peroxidación básica no se vio afectado por el tratamiento antioxidante una vez que los antioxidantes habían penetrado en la piel o habían sido consumidos, Todas las panelistas fueron requeridas para interrumpir el tratamiento tópico durante al menos 24 horas cuando fueron llamadas a examen. En ese momento, no se pudo apreciar ninguna diferencia significativa (Figura 3) en el nivel de peróxido de lípido entre un brazo previamente tratado con antioxidante y uno no tratado.

2. Evaluación clínica de estrías y arrugas 2.a. Graduación visual

Un sistema de graduación discontinua guiado mediante un conjunto de fotografías, fue utilizado para la evaluación clínica de signos visuales de fotodañado sobre la cara. Las puntuaciones estuvieron en la gama de 1 (suave) hasta 5 (severa).

La evolución de todas las puntuaciones individuales se reflejó en los gráficos (Figura 4) que muestran el porcentaje de panelistas para las que cambió la puntuación con un número específico de clases. Un cambio negativo corresponde a una mejora en las estrías y arrugas ya existentes.

La evolución global de cada grupo pudo ser expresada como puntuación ponderada, dando mayor peso a los cambios individuales más grandes que a los más pequeños. Una puntuación ponderada negativa reflejó así una evolución hacia una clase de fotograduación más baja, lo que significa que más voluntarias de este grupo muestran una regresión de las arrugas existentes que las panelistas que mostraron un incremento de arrugas, como es el caso del grupo tratado con antioxidante.

Según se aprecia en la Figura 5, el grupo que aplica los antioxidantes tópicos muestra una tendencia importante a la estabilización de las estrías y arrugas existentes, e incluso alguna regresión, en comparación con el grupo de control en el que se observó un incremento global de las arrugas de un 15% durante un período de 18 meses.

2.b Análisis de réplica

El análisis de imagen fue realizado sobre réplicas de ojo de silicona. Los datos resultantes proporcionan una evaluación global de la topografía y textura de la superficie de la piel. El cambio medio durante un período de 18 meses en el grupo tratado con antioxidante y en el de control, indica de nuevo un efecto protector de los antioxidantes tópicos hacia la progresión de arrugas e incluso alguna regresión de las arrugas existentes (Figuras 6, 7 y 8).

Estos resultados muestran que es posible mejorar la estructura de la piel mediante la provisión de una fuerte protección diaria con antioxidantes, sin ayuda de ingredientes que incrementen la producción de colágeno en la piel.

3. Espesor de la piel

Para las mediciones en los antebrazos, el brazo derecho (no tratado) sirve como control interno para el brazo izquierdo (tratado). La diferencia de espesor (dermis más epidermis) entre los brazos, ha sido seguida durante el período total de 18 meses, y fue comparada en relación con los dos grupos.

Como línea básica, el espesor de la piel es similar para ambos brazos en el grupo tratado con antioxidante. Después de 18 meses, sin embargo, se observó una diferencia altamente significativa entre los dos brazos, lo que significa que los antioxidantes han proporcionado una protección altamente significativa contra la pérdida de tejido de la piel (Figura 9).

Este efecto protector se ha formado con el tiempo (Figura 10), y es más pronunciado en el lado del brazo expuesto al sol crónicamente (lado dorsal).

El grupo de control experimenta algún beneficio del vehículo de tratamiento, aunque la protección contra el adelgazamiento de la piel es mucho menos pronunciado (Figura 11).

La comparación del efecto protector contra el adelgazamiento de la piel, proporcionado por el vehículo y la formulación que contiene antioxidante, muestra que el efecto del producto que contiene antioxidante es aproximadamente tres veces más importante (Figura 12).

Un resultado de este tipo indica que la protección, proporcionada por la aplicación regular de los antioxidantes, evita la destrucción del colágeno inducida por los UV en la epidermis, reduciendo con ello una de las señales del proceso de envejecimiento: el adelgazamiento de la piel.

Las mediciones del antebrazo no pueden ser comparadas con un control no tratado, debido a que la cara fue tratada en la totalidad de su superficie. Por lo tanto, el espesor de la piel fue medido la principio y al final del estudio, y la evolución del grupo tratado con antioxidante fue comparada con la evolución del grupo de control.

De nuevo, el efecto protector de los antioxidantes ha sido puesto de manifiesto a partir de estos resultados, puesto que el adelgazamiento de la piel a nivel del antebrazo es más bajo en el grupo tratado que en el grupo de control (Figura 13).

4. Elasticidad de la piel

El brazo derecho (no tratado) sirve como control interno para mediciones sobre el brazo izquierdo (tratado). Los valores encontrados en los dos brazos han sido seguidos durante 18 meses, y se comparó la evolución para los grupos tratado y de control. Al igual que en el caso del espesor de la piel, la elasticidad de la piel parece verse afectada por los procesos de envejecimiento, y descendió significativamente durante un período de 18 meses. Al principio se encontró que la piel era menos elástica en el brazo izquierdo que en el derecho para el grupo tratado. Sin embargo, después de 18 meses, la piel en el brazo derecho no tratado había perdido tanta elasticidad que ahora se ha vuelto menos elástico que el brazo izquierdo (tratado), (Figura 14). El tratamiento antioxidante proporciona una importante protección contra esta pérdida de elasticidad. El efecto protector se incrementa con la longitud del tratamiento, y es más importante en el lado del brazo (el dorsal) expuesto crónicamente al sol (Figura 15).

El grupo de control muestra que la aplicación regular de una formulación humectante, puede proporcionar fácilmente protección contra la pérdida de elasticidad, aunque el efecto es menos pronunciado que en el grupo tratado con antioxidante (Figura 16).

La comparación del efecto experimentado en ambos grupos, muestra que la protección contra la pérdida de elasticidad del tratamiento antioxidante es alrededor de dos veces más importante que el efecto medido para el vehículo (Figura 17).

Como consecuencia normal de los beneficios protectores obtenidos a partir del tratamiento con los antioxidantes, hemos sido capaces de demostrar una protección significativamente alta contra la pérdida de elasticidad de la piel para las panelistas que fueron tratadas con la preparación que contenía antioxidante.

5. Evaluación clínica de la sequedad de la piel 5.a. Graduación visual

Se utilizó el sistema de puntuación de Kligman para la evaluación de la suavidad visual de la superficie de la piel en
la cara, con una escala de sequedad que va desde 0 (suave) hasta 3 (sequedad severa). La evolución global de los grupos tratado y de control, ha sido calculada en forma de puntuación ponderada, dando más peso a los cambios individuales más grandes que a los más pequeños. Una puntuación ponderada positiva, en este caso, refleja una mejora del aspecto de suavidad de la piel. Según se muestra en la Figura 18, ambos grupos han experimentado un efecto de humectación similar a partir del tratamiento tópico, y muestran una reducción de la sequedad de la piel después de 18 meses.

5.b. Humectación epidérmica

Este resultado ha sido confirmado por las mediciones del contenido de humedad epidérmica de los antebrazos utilizando un corneómetro, donde el brazo derecho sirve como control no tratado para el brazo izquierdo (Figura 19).

Conclusiones

Los resultados muestran que la aplicación tópica de antioxidantes reduce inmediatamente el nivel de peroxidación de lípido sobre la piel. El nivel básico de peroxidación de lípido no se ve afectado por este tratamiento una vez que los antioxidantes han penetrado en la piel o han sido consumidos.

Los efectos beneficiosos a largo plazo del tratamiento son claramente evidentes después de un año, y se vuelven más pronunciados después de 18 meses de tratamiento. La aplicación regular de antioxidantes evita la mayor parte de la destrucción de colágeno inducida por UV en la dermis, dando como resultado una protección contra la pérdida de elasticidad y el adelgazamiento de la piel. El proceso de formación de estrías y de arrugas, se ha ralentizado ahora, lo que permite incluso que las células de la piel reparen algunos de los daños generados con anterioridad a la aplicación del tratamiento.

Por lo tanto, una conclusión razonable a partir de los resultados obtenidos después de 18 meses de aplicación diaria de una preparación tópica que contiene antioxidantes, consiste en que tal aplicación puede conducir a beneficios de protección a largo plazo para la piel, y al retardamiento del proceso de fotoenvejecimiento.

Claims (30)

1. Una composición cosmética o farmacéutica para su aplicación tópica a la piel, comprendiendo la composición cantidades efectivas de al menos uno de cada uno de los antioxidantes elegidos en el grupo consistente en (a) tocoferol y los derivados del mismo, (b) ácido ascórbico y los derivados del mismo, (c) un fenol butilado, (d) extracto de romero, y (e) ubiquinona y derivados de la misma.

2. La composición de la reivindicación 1, que comprende un derivado de tocoferol.

3. La composición de la reivindicación 1 ó 2, en la que el derivado de ácido ascórbico es un ascorbil fosfato.

4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el fenol butilado es BHT.

5. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el extracto de romero contiene al menos un antioxidante elegido en el grupo consistente en ácido carnósico, carnosol, y rosmanol.

6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, la cual contiene tocoferil acetato, tocoferol cisteamina, y un ascorbil fosfato.

7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, la cual comprende ascorbil fosfato de magnesio.

8. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, la cual comprende también una cantidad efectiva de N-acetil cisteína.

9. La composición de la reivindicación 1, la cual comprende (a) \alpha-tocoferol o tocoferil acetato, y tocoferil cisteamina, (b) un ascorbil fosfato, (c) BHT, (d) un extracto de romero que comprende al menos un antioxidante elegido en el grupo consistente en ácido carnósico, carnosol, y rosmanol, y (e) ubiquinona.

10. La composición de la reivindicación 1, la cual comprende (a) desde alrededor del 0,01 hasta alrededor del 20% de tocoferol y/o de un derivado de tocoferol; (b) desde alrededor del 0,01 hasta alrededor del 20% de ácido ascórbico y/o de un derivado del mismo; (c) desde alrededor del 0,01 hasta alrededor del 0,5% de un fenol butilado; (d) desde alrededor del 0,01 hasta alrededor del 1% de ubiquinona; (e) desde alrededor del 0,0001 hasta alrededor del 1% de un extracto de romero, comprendiendo el extracto desde alrededor del 1 hasta alrededor del 5% de ácido carnósico, desde alrededor del 2 hasta alrededor del 7% de carnosol, y desde alrededor del 0,1 hasta alrededor el 1% de rosmanol y, opcionalmente, (f) desde alrededor del 0,01 hasta alrededor del 20% de N-acetil cisteína.

11. La composición de la reivindicación 10, la cual comprende tocoferil acetato y tocoferol cisteamina, y un ascorbil fosfato.

12. La composición de la reivindicación 10 u 11, la cual comprende también, al menos, un antioxidante adicional elegido en el grupo consistente en extracto de té verde, beta caroteno, gamma orizanol, una proantocianidina, y cualquier mezcla de los mismos.

13. Un método cosmético para el tratamiento y prevención de los síntomas del fotoenvejecimiento sobre la piel, que comprende aplicar a la piel la composición cosmética de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12.

14. Un método cosmético para el tratamiento, prevención, o reducción de las estrías y arrugas en la piel, que comprende aplicar a la piel la composición cosmética de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12.

15. Un método cosmético para el tratamiento o prevención de la pérdida de elasticidad de la piel, el cual comprende aplicar a la piel la composición cosmética de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12.

16. Un método cosmético para el tratamiento o prevención del adelgazamiento de la piel, el cual comprende aplicar a la piel la composición cosmética de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12.

17. Un método cosmético para el tratamiento o prevención de la sequedad de la piel, el cual comprende aplicar a la piel la composición cosmética de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12.

18. El método cosmético de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13-17, en el que la composición cosmética se aplica desde alrededor de una vez por semana hasta alrededor de 4 ó 5 veces diarias.

19. El método cosmético de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13-17, en el que la composición cosmética se aplica alrededor de una o dos veces diarias.

20. El método cosmético de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13-17, en el que la composición cosmética se aplica durante un período de al menos un mes aproximadamente.

21. El método cosmético de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13-17, en el que la composición cosmética se aplica durante un período de alrededor de tres meses hasta alrededor de veinte años.

22. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, para el tratamiento o prevención de los síntomas de fotoenvejecimiento sobre la piel.

23. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, para el tratamiento, prevención, o reducción de las estrías y arrugas sobre la piel.

24. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, para el tratamiento o prevención de la pérdida de elasticidad en la piel.

25. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, para el tratamiento o prevención del adelgazamiento de la piel.

26. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, para el tratamiento o prevención de la sequedad de la piel.

27. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22-26, la cual se aplica desde alrededor de una vez por semana hasta alrededor de 4 ó 5 veces diarias.

28. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22-26, la cual se aplica alrededor de una o dos veces diarias.

29. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22-26, la cual se aplica durante un período de al menos un mes aproximadamente.

30. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 22-26, la cual se aplica durante un período de alrededor de tres meses hasta alrededor de veinte años.