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Die vorliegende Erfindung betrifft
eine topische Formulierung vom Öl-in-Wasser-Emulsions-Typ,
in die eine Vielzahl pharmazeutischer oder kosmetischer Verbindungen
eingearbeitet werden kann und die nach Auftragen auf die Haut eine
verlängerte
lokale Wirkung der eingearbeiteten Verbindung liefert.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Dermatologische Formulierungen zur
topischen Verabreichung, z. B. Cremes, Lotionen, Salben und Gele
werden in der Pharmazie, Medizin und Kosmetik für eine heilende und prophylaktische
Behandlung verschiedener Krankheitsbilder verwendet. Es ist im allgemeinen
wünschenswert,
daß diese
Formulierungen eine verlängerte
Wirkung bereitstellen.
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Es gibt verschiedene Bereiche, in
denen ein fortgesetzter Bedarf für
eine verbesserte, d. h. langanhaltende topische Behandlung besteht,
wie sie nachfolgend beispielhaft aufgeführt sind.
- – Leute
mit sehr trockener Haut, z. B. atopische trockene Haut, und Leute,
die häufig
Wasser und Seife ausgesetzt sind und somit oft Krankheitsbilder
einer trockenen Haut entwickeln, müssen eine Schutzcreme oder
-salbe auf ihre Haut auftragen. Beispiele für Leute, die häufig Wasser
und Seife ausgesetzt sind, sind Ärzte
und Krankenschwestern, die ihre Hände und ihr Gesicht vor der
Untersuchung von Patienten waschen müssen, Arbeiter, die mit Anstrichmitteln
und Fett hantieren und oft starke Detergenzien verwenden müssen, um
ihre Hände
zu waschen und am häufigsten
Heimwerker. Für
diese und andere Gruppen der Bevölkerung,
die Krankheitsbilder trockener Haut haben, wäre eine Creme oder Lotion mit
verlängerter
Wirkung auf die Haut, die Glätte
und Feuchtigkeit verleiht, bevorzugt.
- – Die
Verwendung von Hydrocortison und anderen steroidalen Cremes ist
bei der Behandlung lokaler inflammatorischer Krankheitsbilder der
Haut sehr üblich.
Die systemische Absorption des Steroids liefert möglicherweise
unerwünschte
Nebenwirkungen. Eine Creme mit einer anhaltenden Freisetzung des
aktiven Steroids könnte
die lokale Wirkung erhöhen
und die systemisch Absorption verringern, was eine sehr bevorzugte
therapeutische Situation wäre,
speziell bei Kleinkindern.
- – Die
Behandlung von Fußpilz
oder anderen Pilzinfektionen mit einem topischen Mittel gegen Pilz
oder die Behandlung vieler Hautinfektionen mit Antibiotika oder
Mittel gegen Viren erfordert zweimal oder dreimal täglich Auftragen
der Creme oder des Gels, um eine Wirkung zu erzielen. Eine Formulierung
zur einmaligen Anwendung pro Tag würde sicherlich die Befolgung,
Wirksamkeit wie auch die Bequemlichkeit während einer Behandlung erhöhen.
- – Die
Behandlung eines anderen Hautzustandes, einschließlich Psoriasis,
Ekzemen, anderen Entzündungskrankheiten,
Krebs, Vorkrebs-Krankheitsbildern,
Alterung, Faltenbildung, Schädigung
durch ultraviolette Strahlung und ein anderes Krankheitsbild, das
auf ein topisch angewendetes therapeutisches Mittel ansprechen kann.
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Bevorzugte topische Formulierungen
sind Cremes und Lotionen, d. h. typischerweise Öl-in-Wasser-Emulsionen, die
sich leicht auf der Haut verteilen, keinen nachweisbaren Rückstand
hinterlassen und an der behandelten Fläche haften, ohne klebrig zu
sein. Diese Emulsionen bestehen normalerweise aus einer Ölphase,
einer wäßrigen Phase
und einem Emulgator. Salben, die hauptsächlich eine Ölphase umfassen,
sind fettig und bilden einen Fettfilm auf der Haut, der einen Feuchtigkeitsverlust
verhindert. Gele, die liposomale Präparate sein können, enthalten
kein Öl.
Topische Präparate
des Öl-in-Wasser-Emulsions-Typs
werden unter einem kosmetischen Gesichtspunkt vom Verwender im allgemeinen
stärker
akzeptiert, allerdings wurde noch nicht beansprucht, daß sie einen
verlängerten
Effekt eingearbeiteter Substanzen von dermatologischen oder kosmetischem
Interesse liefern. Vom dermatologischen Standpunkt aus werden Formulierungen
vom Öl-in-Wasser-Emulsions-Typ oft
bevorzugt, insbesondere wenn die Anzahl der Ingredienzien auf ein
Minimum reduziert werden kann.
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STAND DER TECHNIKI
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Stark strukturierte Vehikel, z. B.
umgekehrte hexagonale und kubische Flüssigkristalle, können Eigenschaften
der verzögerten
Freisetzung aufweisen, entweder indem sie das Wasser binden oder
indem sie den amphiphilen Film innerhalb der Formulierung versteifen,
siehe z. B. Osborne, D. W. et al. in Drugs and the Pharaceutical
Sciences, Swarbrick J. (Hrsg.), Bd. 42 (1990), S. 374–379. Arzneimittelformulierungen
zur topischen Verwendung, die Liposome enthalten, können einen
anhaltenden lokalen Effekt der eingearbeiteten Verbindung liefern,
siehe Korting, H. C. et al. in J. Am. Acad. Dermatl., Bd. 25 (1991),
S. 1068–1071.
Die beschriebenen Abgabesysteme für ein topisches Arzneimittel
sind aber weitaus kompliziertere Lipid-Präparate als eine topische Creme
des Öl-in-Wasser-Emulsions-Typs. Aus
Gründen
der Stabilität
topischer Liposomen-Systeme haben die meisten Autoren eine Gelgrundlage
vorgeschlagen. Gel-Formulierungen
neigen allerdings leichter zur Erzeugung von Nebenwirkungen als
Creme- oder Salbenpräparate.
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WO 95/03784, Insite Vision Inc.,
offenbart ein vernetztes polymeres Arzneimittelabgabesystem, das ein
interaktives Mittel, das mit dem Polymer assoziiert ist, enthält, von
dem berichtet wird, daß es
die Freisetzung des Medikaments aus dem System verlangsamt. Das
System kann in dermalen Formulierungen eingesetzt werden, ist aber
als topische ophthalmische Abgabesysteme besonders nützlich.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf keine Wirkungen einer
langsamen Freisetzung der Creme, sondern auf polymere Systeme, die
in der Creme enthalten sind. Die Effekte der langsamen Freisetzung
in diesem System können
dem polymeren System zugeschrieben werden.
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Topische Cremes des Öl-in-Wasser-Emulsions-Typs
wurden vorher nicht als solche mit potentiellen Eigenschaften einer
anhaltenden Freisetzung beschrieben. Allerdings gibt es einen Bedarf
für topische
Formulierungen mit anhaltender Freisetzung, z. B. Öl-in-Wasser-Emulsionen,
die bezüglich
des Zusammensetzungskonzepts wie auch der Herstellung unkompliziert
sind. Darüber
hinaus haben weniger komplizierte Formulierungen einen Hauptvorteil
dahingehend, daß sie
weniger leicht reizende Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen
verursachen und von daher akzeptabler sind als Hautpflegepräparate zur
therapeutischen oder kosmetischen Verwendung.
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WO 95/20943, Karlshamns LipidTeknik
AB, offenbart eine Öl-in-Wasser-Emulsion, die 0,01
bis 50 Gew.-% eines Galactolipid-Materials als Emulgator umfaßt. Von
dieser Emulsion wird beschrieben, daß sie als Träger für aktive
Substanz in einer pharmazeutischen Zusammensetzung, aber auch in
Ernährungsprodukten, kosmetischen
Produkten, Lebensmitteln und landwirtschaftlichen Produkten nützlich ist.
Die Emulsionen weisen keinen unangenehmen Geruch oder Geschmack
auf und sind gegenüber
Oxidation stabil. Es wird allerdings nicht über eine optionale anhaltende
Wirkung berichtet.
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BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Die vorliegende Erfindung bezieht
sich auf die Verwendung einer Öl-in-Wasser-Emulsion
zur topischen Anwendung auf die Haut, wobei diese einen Emulgator,
eine ölige
Phase und eine wäßrige Phase
umfaßt,
und wobei in diese kosmetische oder pharmazeutische Substanzen zur
lokalen Behandlung verschiedener Hautkrankheitszustände und
Störungen
eingearbeitet werden können.
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Es wurde überraschenderweise gefunden,
daß eine
topische Creme oder Lotion des Öl-in-Wasser-Emulsions-Typs,
in der ein Galactolipd-Material als Emulgator verwendet wird und
in die eine Vielzahl pharmazeutischer oder kosmetischer Verbindungen
eingearbeitet werden kann, nach Auftragung auf die Haut einen anhaltenden
lokalen Effekt der eingearbeiteten Verbindung liefert.
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Die vorliegende Erfindung bezieht
sich auf die Verwendung einer Öl-in-Wasser-Emulsion,
die ein öliges
Material, eine wäßrige Phase
und ein Galactolipid-Material als Emulgator umfaßt, als Träger für eine topische Formulierung
zur Erzielung eines anhaltenden lokalen Effekts einer eingearbeiteten
pharmazeutisch oder kosmetisch aktiven Substanz.
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Die Erfindung bezieht sich insbesondere
auf die Verwendung einer topischen Formulierung, die eine Creme
oder eine Lotion sein kann und die 0,1 bis 50 Gew.-% öliges Material,
vorzugsweise 1 bis 40%, und 0,5 bis 20 Gew.-% Emulgator umfaßt.
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Bezüglich des öligen Materials, das das nicht-polare
Lipid-Material der Formulierung ist, gibt es keine besondere Beschränkung. Beispiele
sind pflanzliche Öle,
Tieröle,
Fettsäuren,
synthetische Öle,
Mineralöle, natürliche und
synthetische Glyceride, Sterolester, Fettalkohole und andere Substanzen,
einschließlich
lipophiler Arzneimittel, die dem Fachmann auf diesem Gebiet geläufig sind,
die unter Verwendung eines polaren Lipid-Emulgators emulgiert werden können.
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Bevorzugte ölige Materialien, die emulgiert
werden, sind eine beliebige Fettsäure oder ein Derivat davon,
z. B, pflanzliche Öle
jeden Typs, z. B. Öle
aus den Samen und Bohnen der Sojabohne, der Sonnenblume, von Raps
(Canola), der Palme, von Mais, "evening
primrose", Porridge,
Erdnuß,
Sesam und ähnlichen.
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Es gibt auch synthetische oder halbsynthetische
Glyceride, Propandiol-Derivate, Cholesterylester, andere Ester und
andere geeignete Lipidmaterialien. Als anderes Ölmaterial für die Emulsion wird Triacylglycerinöl mit mittlerer
Kettenlänge
(MCT) genannt.
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Es gibt auch viele Lipide, z. B.
freie Fettsäuren,
Mono-, Di- und Triacylglycerine, Phospholipide, Cholesteroester
und Lipide und Öle
vieler anderer Typen, die selbst therapeutische Wirkungen haben,
z. B. Teebaumöl
und die vorteilhafterweise in Form einer topischen Creme und gegebenenfalls einer
Lotion formuliert werden können.
In diesem Fall ist die therapeutisch wirksame Substanz das ölige Material,
das auch anderen bioaktive Eigenschaften haben kann.
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Der erfindungsgemäße Emulgator sollte ein Material
auf Galacotlipid-Basis sein. Galactolipide können als Glycosylglyceride
definiert werden, die auf Galactose basieren und gutbekannte Bestandteile
von Pflanzenzellmembranen sind. Die wichtigsten Klassen von diesen
enthalten 1 bis 4 Zucker glycosidisch an Diacylglycerin gebunden.
Die zwei am reichlichsten vorkommenden Klassen enthalten eine bzw.
zwei Galactose-Einheiten und sind üblicherweise als Mono- und
Digalactosyl-diacylglycerin, MGDG und DGDG bekannt. Galactolipide,
in erster Linie DGDG und DGDG-reiche Materialien, wurden untersucht
und festgestellt, daß sie
ein interessantes oberflächenaktives
Material in industriellen Anwendungen wie Lebensmittel-, Kosmetika-
und pharmazeutischen Anwendungen sind.
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Synthetische Diglycosyldiacylglycerine
auf Galactose-Basis, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Monosaccharid-Einheiten,
z. B. Glucose, halbsynthetische und natürliche Glycosylglyceride, isoliert
aus irgendeiner Quelle, können
gemäß der Erfindung
eingesetzt werden.
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Ein den Galactolipiden innewohnendes
Merkmal besteht darin, daß die
Galactose-Einheiten die polare Kopfgruppe in jedem Lipidmolekül umfassen,
die die Emulsionströpfchen
sterisch in einer Emulsion stabilisieren kann. Die Galactose-Gruppen
können
auch stark mit Wasser und anderen polaren Substanzen, z. B. einem
wasserlöslichen
Arzneimittel oder einem Exzipientien, das der Emulsion zugesetzt
worden war, Wechselwirken.
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WO 95/20943 beschreibt die Verwendung
von DGDG-reichem Material, einem Galactolipid-Material, als Emulgator
in Öl-in-Wasser-Emulsionen.
Dieses Galactolipid-Material wurde aus Getreiden durch Extraktion der
Lipide mit Ethanol und anschließender
Reinigung an einer Chromatographiesäule, um reines DGDG oder eine
DGDG-reiche Fraktion polarer Lipide zu reinigen, hergestellt. Der
Galactolipid-Emulgator besteht aus mindestens 50% Digalactosyldiacylglycerinen
und einem Rest aus anderen polaren Lipiden und kann als der Galactolipid-Emulgator
der Erfindung, vorzugsweise in, einer Menge von 1,0 bis 5,0 Gew.-%,
verwendet werden. Das Galactolipid-Material besteht z. B. aus 70 bis 80%
DGDG und 20 bis 30% anderen polaren Lipiden.
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Nach einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung besteht der Galactolipid-Emulgator aus 50 bis 70%
Digalactosyldiacylglycerinen und 30 bis 50% anderen polaren Lipiden.
Dieses Material wird von Scotia LipidTeknik AB, Stockholm, als CPL®-Galactolipid
(eingetragene Marke von Scotia Holdings plc) hergestellt. Eine bevorzugte
topische Formulierung der Erfindung umfaßt CPL®-Galactolipid
als das Galactolipid-Material.
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WO 97/11141 beschreibt ein Verfahren
zur Herstellung eines fraktionierten pflanzlichen Öls, das
dadurch charakterisiert ist, daß es
10 bis 90 Gew.-% polare Lipide, vorzugsweise 20 bis 75%, und einen
Rest aus nicht-polaren Lipiden enthält. Das fraktionierte pflanzliche Öl kann auch
als der Galactolipid-Emulgator der vorliegenden Erfindung vorzugsweise
in einer Menge von 2,0 bis 10,0 Gew.-% verwendet werden. Das fraktionierte Öl enthält vorzugsweise
mehr als 5 Gew.-%, vorzugsweise mehr als 20%, Glycolipide und vorzugsweise mehr
als 3 Gew.-%, vorzugsweise mehr als 15% DGDG.
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Nach einer bevorzugten Ausführungsform
der Erfindung besteht das Galactolipid-Material aus 40 bis 60% polaren
Lipiden und als Rest aus nicht-polaren Lipiden. Ein fraktioniertes
Haferöl
dieser Zusammensetzung, das auf einen weiten Bereich polarer und
amphiphiler Lipide in einer kontinuierlichen Triglycerid-Phase besteht,
wird von Scotia LipidTeknik AB, Stockholm, als GalactolecTM hergestellt. Eine bevorzugte topische Formulierung
umfaßt
GalactolecTM als das Galactolipid-Material.
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Der Emulgator auf Galactolipid-Basis
ist ein sicheres und nicht-toxisches
Material für
eine Verwendung bei Menschen und Tieren. Er ist außerdem ein
umweltfreundliches Material.
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Topische Formulierungen wie z. B.
Cremes und Lotionen werden unter Verwendung eines polaren Lipid-Emulgators
entweder als der einzige Emulgator oder in Kombination mit anderen
amphiphilen Verbindungen, d. h. mit vorliegenden oberflächenaktiven
Mitteln, hergestellt. Die Formulierung kann auch optionale Additive,
die auf dem Fachgebiet zur Verbesserung verschiedener Aspekte der
Zusammensetzung bekannt sind, umfassen, z. B. Verdickungsmittel,
Konservierungsmittel, Antioxidantien, Duftstoffe und dgl.
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Die erfindungsgemäßen Cremes sind dadurch charakterisiert,
daß sie
ausgezeichnete kosmetische Eigenschaften haben. Außerdem enthalten
sie eine Mindestzahl von Ingredienzien, ohne irgendwelche stabilisierenden
Ingredienzien, von denen bekannt ist, daß sie zu einer Reizung oder
Sensibilisierung der Haut führen.
Trotz der geringen Zahl an Ingredienzien sind die Cremes extrem
stabil und haben Lagerungszeiten von mehreren Jahren.
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Die aktiven Substanzen können entweder
wasserlöslich
oder öllöslich oder
amphiphil sein und können ein
beliebiger Typ eines pharmazeutischen oder kosmetologischen Ingredienz
sein, das für
topische Präparat geeignet
ist, z. B. Feuchtigkeit-verleihende Mittel, z. B. Glycerin, Propylenglykol,
Harnstoff; Vitamine, z. B. Retinol und Tocopherylester; Mittel gegen
Entzündungen,
z. B. Glucocorticosteroide wie Hydrocortison, Hydrocortisonbutyrat,
Chlobetasol, Triamcinolon, Fluticason, Momethason und Betamethason;
Antibiotika, z. B. Erythromycin; Mittel gegen Viren, z. B. Acyclovir;
antifungale Mittel, z. B. Miconazol; Antiseptika, z. B. Cetrimid, Mittel
zur Behandlung von Akne, z. B. Tretinoin, Benzylperoxid; Mittel
zur Behandlung von Psoriasis, z. B. Dithranol und Calcipotriol;
Mittel zur Behandlung von Alterpruritus, trockene Haut und Falten,
Krebs und Vorkrebskrankheitsbildern, z. B. aktive Keratose; und
vor UV schützende
Mittel, die zum Einschluß in
Sonnenschutzcremes und Lotionen bestimmt sind.
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Topische Cremes gemäß der vorliegenden
Erfindung werden nach herkömmlichen
Verfahren hergestellt. Beispielsweise wird eine Creme mit 20 Gew.-% Öl hergestellt,
indem der Emulgator zu einem Triacylglycerinöl gegeben wird. Die Öl-Phase
kann auch öllösliche Additive
wie Antioxidantien und Duftmittel enthalten. Die Gesamtkonzentration
an Emulgator ist 1,5 Gew.-%. Die Ölphase wird dann leicht gemischt.
Die kontinuierliche Phase kann reines Wasser oder eine wäßrige Lösung, die
wasserlösliche
Additive wie z. B. Glycerin, Konservierungsstoffe und Puffer enthalten,
sein. Eine wasserlösliche,
aktive Verbindung, z. B. Glycerin als Mittel zur Verleihung von
Feuchtigkeit, kann der wäßrigen Phase
zugesetzt werden; anschließend
wird eine öllösliche Verbindung,
z. B. 13-Hydroxy-9,11-octadecadiensäure (13-HODE) der Ölphase zugesetzt.
Hydrocortison, ein antiinflammatorisches Arzneimittel, das sowohl
in Wasser als auch in Öl
unlöslich
ist, kann entweder in der wäßrigen Phase
oder der Ölphase
dispergiert werden. Alternativ kann das Arzneimittel auch der fertigen Creme
in einer Herstellung aus dem Stegreif zugesetzt werden. Wenn es
notwendig ist, wird der pH der wäßrigen Phase
eingestellt. Die Öl-Phase
wie auch die wäßrige Phase
werden auf 70°C
vorerwärmt
und dann wird die Öl-Phase
unter Mischen mit hoher Scherung der wäßrigen Phase zugesetzt. Die
Voremulsion wird dann einer Homogenisierung bei 200 psi unterworfen.
Nach dem Kühlen
wird die Creme in geeignete Behälter übergeführt.
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Die Erfindung bezieht sich auch auf
die Verwendung einer topischen Formulierung der Erfindung, in der
die eingearbeitete Verbindung eine Feuchtigkeitsspender Verbindung
zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung
atopischer Dermatitis ist.
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Formulierungen, d. h. Cremes und
Lotionen, die die folgenden bevorzugten Zusammensetzungen haben,
können
entsprechend hergestellt werden.
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Eine topische Cremebasis, die einer
eingearbeiteten Substanz eine verlängerte Wirkung verleiht, umfaßt in Gew.-%:
| öliges Material | 10,0–30,0% |
| Galactolipid-Emulgator | 0,5–5% |
| Verdickungsmittel | 2,0–10,0% |
| Konservierungsmittel | 0,1–1,0% |
| Wasser
auf | 100% |
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Eine topische Formulierung mit einem
verlängerten
Feuchtigkeitsspendenden Effekt umfaßt in Gew.-%
| Glycerin | 1,0–5,0% |
| öliges Material | 10,0–30,0% |
| Galactolipid-Emulgator | 0,5–5% |
| Verdickungsmittel | 2,0–10,0% |
| Konservierungsmittel | 0,1–1,0% |
| Wasser
auf | 100% |
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Eine topische Formulierung mit einer
verlängerten
antiinflammatorischen Wirkung umfaßt in Gew.-%
| Hydrocortison | 0,5–1,5% |
| öliges Material | 10,0–30,0% |
| Galactolipid-Emulgator | 0,5–5% |
| Verdickungsmittel | 2,0–10,0% |
| Konservierungsmittel | 0,1–1,0% |
| Wasser
auf | 100% |
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Eine topische Formulierung mit einer
verlängerten
antiinflammatorischen Wirkung umfaßt in Gew.-%
| Betamethason | 0,01–0,5% |
| öliges Material | 10,0–30,0% |
| Galactolipid-Emulgator | 0,5–5% |
| Verdickungsmittel | 2,0–10,0% |
| Konservierungsmittel | 0,1–1,0% |
| Wasser
auf | 100% |
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Eine topische Formulierung mit einer
verlängerten
Anti-Psoriasis-Wirkung
umfaßt
in Gew.-%
| 13-Hydroxylinolsäure | 0,001–0,1% |
| öliges Material | 10,0–30,0% |
| Galactolipid-Emulgator | 0,5–5% |
| Verdickungsmittel | 2,0–10,0% |
| Konservierungsmittel | 0,1–1,0% |
| Wasser
auf | 100% |
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Es wurden verschiedene topische Formulierungen
mit verschiedenen nicht-polaren Ölen
als Cremebasis formuliert, wie es in den Beispielen 1 bis 7 beschrieben
wird. Typische Chargengrößen sind
0,5 bis 1 kg. Alle Konzentrationen sind in Gew.-% angegeben.
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BEISPIELE
FÜR FORUMULIERUNGEN
BEISPIEL
1. Feuchtigkeitscreme
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Das Öl und CPL®-Galactolipid
wurden in einem Becherglas vermischt und dann mit einem Magnetrührer gerührt bis
sich das Galactolipid-Material dispergiert hatte, d. h. für 30 bis
60 Minuten. Die wäßrige Phase wurde
in einem anderen Becherglas gemischt und mit einem Magnetrührer gerührt. Als
die Ölphase
homogen war, wurden Glycerylmonostearat/citrat und Cetostearylalkohol
zugesetzt. Die Ölphase
und die wäßrige Phase wurden
beide unter Rühren
auf 65 bis 70°C
erwärmt.
Die warme Ölphase
wurde während
des Mischens mit hoher Scherung (Polytron PT-MR 3000) zu der warmen
wäßrigen Phase
gegeben. Nach Zusatz der Ölphase wurde
das Voremulgieren (Mischen mit hoher Scherung) für 2 Minuten bei 15000 Upm fortgesetzt.
Die Voremulsion wurde dann zweimal bei 200 psi in einem Ultraschallhomogenisator
(Branson Minisonic 4) homogenisiert. Die Creme wurde in einem Wasserbad
abkühlen
gelassen.
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BEISPIEL
2. Feuchtigkeitslotion
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Die Lotion wurde in der gleichen
weise wie die Creme in Beispiel 1 hergestellt, d. h. CPL®-Evening Primrose-Öl, CPL®-Galactolipid
und Ascorbylpalmitat wurden in einem Becher vermischt und gerührt, bis
das Galactolipid-Material in geeigneter Weise dispergiert war, d.
h. für
30 bis 60 Minuten. Der Rest der Ingredienzien wurde zu der Ölphase gegeben,
die dann auf 70°C
erwärmt
wurde. Die wäßrige Phase
wurde in einem anderen Becher hergestellt und auf 70°C erwärmt. Die Ölphase wurde
unter einem Mischen mit hoher Scherung zu der wäßrigen Phase gegeben. Nach
Zugabe der Ölphase
wurde das Mischen mit hoher Scherung, d. h. die Voremulgierung,
für 2 min
bei 15000 Upm fortgesetzt. Die Voremulsion wurde zweimal bei 200
psi in einem Ultraschallhomogenisator (Branson Minisonic 4) homogenisiert.
Die Lotion wurde in einem Wasserbad abkühlen gelassen. Der Duftstoff
wurde zu der kühlen
Lotion, d. h. bei 35°C
zugesetzt.
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BEISPIEL
3. Feuchtigkeitscreme
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Die Creme wurde wie in Beispiel 1
beschrieben hergestellt.
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Die Creme hatte im Mikroskop das
folgende Aussehen. Kleine regelmäßige bis
unregelmäßige Tröpfchen,
gleichmäßiger Größe waren
gleichmäßig in der
Probe verteilt. Die durchschnittliche Tröpfchengröße, die durch Vergleich mit
einem im Mikroskop eingebauten Lineal bestimmt wurde, lag im Bereich
von 5 bis 10 μm.
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Die Creme wurde wie in Beispiel 1
beschrieben hergestellt.
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Die Creme wurde wie in Beispiel 1
beschrieben hergestellt.
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BEISPIEL
6. Creme gegen Entzündungen
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Dem Gemisch aus Öl und Galactolipid wurde Hydrocortison
zugesetzt. Ansonsten wurde die Creme wie in Beispiel 1 beschrieben
hergestellt.
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BEISPIEL
7. Creme gegen Entzündung
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Eine vergleichbare Creme wird erhalten,
wenn Betamethasondipropionat, 0,05%, durch Betametason-valerat,
0,1%, ersetzt wird.
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BEISPIEL
8. Creme gegen Psoriasis
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Eine kleine Menge, etwa 5%, des Ölgemisches
wurde zu 13-HODE (13-Hydroxy-linolsäure von Scotia Pharamceuticals
Ltd., Carlisle) gegeben. Das Gemisch wurde nicht wie der Rest der Ölphase erwärmt und wurde
während
des Voremulgierungsschritts getrennt zugesetzt. Ansonsten wurde
die Creme wie in Beispiel 1 hergestellt.
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EXPERIMENTELLE TESTS
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Tests auf hautglättende und
feuchtigkeitsspendende Eigenschaften
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Das Ziel der Untersuchungen war es,
die feuchtigkeitsspendenden und glättenden Eigenschaften von erfindungsgemäßen Cremes
nach einer 14-tägigen
Verwendung zweimal täglich
zu beurteilen. 20 gesunde weibliche Freiwillige im Alter von 18
bis 60 Jahren wurden untersucht.
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Die Testcremes hatten die folgenden
Zusammensetzungen:
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Alle Cremes wurden wie folgt hergestellt:
Das CPL®-Evening
Primrose-Öl, CPL®-Galactolipid
und Ascorbylpalmitat wurden in einem Becher vermischt und dann mit
einem Magnetrührer
gerührt,
bis das Galactolipid vollständig
dispergiert war, d. h. für
30 bis 60 Minuten. Die wäßrige Phase
wurde in einem anderen Becher gemischt und mit einem Magnetrührer gerührt. Als
die Ölphase
homogen war, wurde Cetostearylalkohol zugesetzt. Die Ölphase und
die wäßrige Phase
wurden beide unter Rühren
auf 55°C
erwärmt.
Die warme Ölphase wurde
zu der warmen wäßrigen Phase
unter Hochschermischen (Polytron PT-MR 3000) gegeben. Nach Zugabe
der Ölphase
wurde die Voremulgierung für
2 min bei 15000 Upm fortgesetzt. Die Voremulsion wurde dann 6-mal
bei 200 psi in einem Ultraschallhomogenisator (Branson Minisonic
4) homogenisiert. Die Creme wurde in einem Wasserbad abkühlen gelassen.
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Am ersten Tag der Untersuchung wurden
die Personen über
die richtige Art der Anwendung der Produkte belehrt. Die Cremes
wurden dann von den Personen zu Hause einmal am Morgen und einmal
am Abend als Teil der täglichen
Körperpflege
aufgetragen.
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Eine Menge, die der üblichen
aufgetragenen Menge an Hautpflegecreme entsprach (eine Fingerspitze voll,
etwa 0,2 ml) wurde aus dem entsprechenden Behälter genommen, auf die auf
dem Behälter
angegebenen Testgebiete aufgetragen und mit dem Finger eingerieben.
Die Testgebiete waren während
des Auftragungszeitraums nicht markiert. Um die Testgebiete festzulegen,
wurde die Innenseite des Unterarms optisch in Drittel eingeteilt.
Das mittlere Drittel wurde als das untere Testgebiet definiert und
das obere Drittel wurde als das obere Testgebiet definiert. Ein
Bereich mit der Breite von zwei Fingern wurde zwischen den zwei
Testgebieten am Unterarm freigelassen. Ein Gebiet auf der Innenseite
des Oberarms diente als oberes Testgebiet. Die Personen erhielten
eine Schablone, um die Grenze zwischen dem unteren und mittleren
Gebiet an jedem Arm leichter lokalisieren zu können.
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Die Personen wurde belehrt, daß der zur
Auftragung der Cremes verwendete Finger zwischen Auftragungen sorgfältig mit
einem trockenen Tuch gereinigt werden mußte, um ein Vermischen der
Testpräparate
zu vermeiden.
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Die Hautfeuchtigkeit wurde unter
Verwendung einer Vorrichtung zur Bestimmung der Kapazität der Hautoberfläche (Corneometer
CM 820, Courage & Khazaka,
Köln) beurteilt.
Die Kapazität
eines Leiters (das mehr oder weniger feuchte Stratum corneum an
der Hautoberfläche)
unter Speicherung einer elektrischen Ladung wird nach diesem Verfahren
aufgezeichnet. Die Instrumentensonde wurde ohne Drücken für einen
kurzen, definierten Zeitraum an die Haut gehalten. Pro Testgebiet
wurden 5 Messungen durchgeführt.
Der Mittelwert dieser 5 Messungen wurde on-line aufgezeichnet.
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Nach Messung der Hautfeuchtigkeit
wurde ein negativer Abdruck der Haut unter Verwendung eines Zweikomponenten-Siliconkautschuk-Abdruckmaterials
(Xantopren® L,
Fa. Bayer Dental, Leverkusen, Deutschland) hergestellt. Die Personen
legten die gestreckten, aber entspannten Arme auf spezielle Armablagen,
wobei die innere Oberfläche
nach oben gerichtet war. Eine Oberfläche von etwa 8 × 8 cm in
der Mitte des Testgebiets wurde dünn mit der Abdruckmasse, die
mit Härte
vermischt war, bedeckt. Zum Härten
waren etwa 3 Minuten notwendig. Die Abdrücke wurden nach 8 Minuten abge zogen.
In den unteren Rand der härtenden
Masse wurden Markierungen eingepreßt. Diese dienen sowohl zur
Identifizierung als auch zur Markierung der Anordnung.
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Die Oberfläche der Siliconabdrücke wurde
unter Verwendung eines Hommel-Testgeräts T2000 (Hommelwerke, Schwenningen,
Deutschland) gescannt. Der Weg und die Geschwindigkeit des Scannens wurden über die
Software gesteuert. Die Oberfläche
wurde durch den Rauhigkeitsparameter RZ(DIN) charakterisiert.
Jeder Abdruck wurde in sternförmiger
Form in 12 Richtungen (30°-Winkel)
gemessen.
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Die Hautfeuchtigkeit wurde gemessen
und es wurden Abdrücke
unmittelbar vor der ersten Anwendung von Behandlungen (Grundlinie)
und an den Untersuchungstagen 15, 16 und 17 genommen. Die Messungen am
Tag 15 wurden 12 bis 16 Stunden nach der letzten Anwendung durchgeführt. Die
Messungen am Tag 16 und 17 wurden 36 bis 40 h bzw. 60 bis 64 h nach
der letzten Anwendung durchgeführt.
Die Siliconabdrücke wurden
direkt nach den Messungen mit dem Corneometer durchgeführt. Die
Resultate sind in Tabelle 1 und 2 angegeben.
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Creme A führte zu überhaupt keiner Verbesserung
bei der Hautfeuchtigkeit. Die Einarbeitung eines aktiven feuchtigkeitsspendenden
Mittels (Glycerin) in Creme B führte
zu einem deutlich hervortretenden feuchtigkeitsspendenden Effekt,
wie es erwartet wurde. Unerwartet war jedoch, daß der Effekt bzw. die Wirkung
lang anhielt.
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TABELLE
1. Verleihung von Feuchtigkeit für
die Haut
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TABELLE
2. Hautrauhigkeit
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Die anhaltende Wirkung, die für Creme
B festgestellt wurde, war für
Creme C noch ausgeprägter,
wobei diese einen höheren
Gehalt des Emulgators auf Galactolipid-Basis enthielt. Von herkömmlichen
Cremes, die Glycerin enthalten, wurde nicht beschrieben, daß sie überhaupt
eine anhaltende feuchtigkeitsspendende Wirkung haben. Die in Tabelle
1 und 2 angegebenen Resultate zeigen klar und überraschend eine feuchtigkeitsspendende
wie auch eine glättende
Wirkung, die für
mindestens drei Tage nach der letzten Anwendung anhielt.
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Der Test auf hautglättende und
feuchtigkeitsspendende Eigenschaften von Cremes wurde mit leicht unterschiedlichen
Cremezusammensetzungen wiederholt. Die Testcremes hatten die folgenden
Zusammensetzungen
| | Creme
D |
| Öl-Phase: | |
| CPL®-Evening
Primrose-Öl | 20,0% |
| Cetostearylalkohol | 7,0% |
| Glycerinstearat | 2,0% |
| Ascorbylpalmitat | 0,02% |
| Emulgator: | |
| CPL®-Galactolipid | 1,5% |
| Wäßrige Phase: | |
| Glycerin | 2,0% |
| Methyl-p-hydroxybenzoat | 0,63% |
| Propyl-p-hydroxybenzoat | 0,07% |
| Wasser
auf | 100% |
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In den Cremes E, F und G wurde das
CPL®-Evening
Primrose-Öl
durch dieselbe Menge, d. h. 20 & Sojabohnenöl MCT-Öl bzw. flüssiges Paraffinöl ersetzt.
Alle anderen Ingredienzien und die Mengen waren jeweils wie in Creme
D.
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Offensichtlich ist der verlängerte feuchtigkeitsspendende
Effekt von der Wahl des Öles
abhängig
wie es in Tabelle 3 unten gezeigt ist. Allerdings haben alle vier
Cremes auf der Basis des Öl-in-Wasser-Emulsions-Typs,
der in der vorliegenden Erfindung beschrieben wird, die allgemeine
Fähig keit,
den feuchtigkeitsspendenden Effekt im Vergleich zu handelsüblichen
Cremes zu verlängern.
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TABELLE
3. Verleihung von Feuchtigkeit an die Haut
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A. Verbrauchertest
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30 freiwillige Personen nahmen an
einem Verbrauchertest mit Creme D, die oben beschrieben wurde, teil.
Alle Personen waren regelmäßige Verwender
von weichmachenden und feuchtigkeitsspendenden Mitteln; 18 Personen
wegen ihrer atopischen trockenen Haut und 12 Personen wegen eines
notwendigen häufigen Ausgesetztseins
gegenüber
Detergenzien und Wasser, z. B. während
der Arbeit in Krankenhäusern.
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Alle Personen erhielten eine Tube,
die 100 ml der Creme enthielt, und einen Fragebogen, der vor, während und
nach Verwendung der Creme für
zwei Tage auszufüllen
war.
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Der Fragebogen war in 6 Teile aufgeteilt.
Der erste Teil deckte den Hintergrund, Geschlecht, Geburtsdatum,
Grund für
und die Häufigkeit
der Verwendung von weichmachenden Mitteln usw. ab. Teil 2, 3, 4
und 5 deckte Fragen bezüglich
der unmittelbaren Reaktion, 5 bis 10 Minuten später, nach Waschen der Hände und nach
zwei Tagen der Verwendung der Creme ab. Teil 6 deckte "weitere Kommentare" ab. In den Teilen
2, 3, 4 und 5 war die gestellte Frage: "in welchem Ausmaß stimmst Du den folgenden
Angaben zu?" Der
Grad der Zustimmung konnte durch eine Bemessungsskala zwischen 0
und 10 ausgedrückt
werden, wobei 0 "Nein, überhaupt
nicht" bedeutet
und eine Bewertung von 10 "Ja,
definitiv" bedeutet.
Aus praktischen Gründen
wurden die Resultate wie folgt gruppiert:
| 0–2: | Nein, überhaupt
nicht |
| 3–7: | Ja,
zu einem gewissen Grad |
| 8–10: | Ja,
definitiv. |
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Die feuchtigkeitsspendende Wirkung
wurde als länger
anhaltend festgestellt als die, die normalerweise mit diesem Typ
an Produkten erfahren wird. Aus den in Tabelle 4 angegebenen Resultaten
wird auch klar, daß das
Waschen der Haut für
die Wirkung nicht schädlich
ist, was normalerweise der Fall ist, wenn Weichmacher und Feuchtigkeitsspender
verwendet werden. Dies macht es viel leichter, die Haut glatt und
geschmeidig zu halten und Trockenheit zu vermeiden. Es wurde nicht
festgestellt, daß die
Creme für
trockene und empfindliche Haut reizend ist. Es scheint, daß sie auch
von Personen mit atopischer trockener Haut gut vertragen wird.
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TABELLE
4
Bis zu welchem Grad stimmst Du mit den folgenden Angaben überein?
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Eine Pilotstudie an Kindern mit atopischer
trockener Haut Die Untersuchung wurde an zwei schwedischen Krankenhäusern von
Dermatologen durchgeführt,
die sich auf das Gebiet atopischer Dermatitis spezialisiert hatten.
20 Kinder wurden für
2 Monate mit der oben beschriebenen Creme D behandelt. Das Alter
der Kinder variierte zwischen 1 und 12 Jahren und sie hatten alle
großflächige atopische
trockene Haut, die sich regelmäßig in Perioden
akuter atopischer Dermatitis entwickelte. Die Dermatitis wurde auf
normalem Weg behandelt, d. h. mit Glucocorticoiden verschiedener
Wirksamkeit. Die Behandlung mit Creme D wurde in einer Stufe ohne
akute Dermatitis begonnen und die Creme wurde einmal am Tag vor
dem Zubettgehen aufgetragen.
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Erste Resultate zeigten das Potential
von Creme D bezüglich
ihrer Fähigkeit,
die Häufigkeit
wie auch die Ernsthaftigkeit der Perioden atopischer Dermatitis
zu verringern. Darüber
hinaus konnten die vorher notwendigen Mengen an Glucocorticoidsteroiden,
die verwendet werden, deutlich reduziert werden, wenn Creme D verwendet
wurde, um zu verhindern, daß die
Haut trocken und empfindlich wurde.
