DE3411225C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Spironolacton zur Bekämpfung von Akne.

Akne ist eine chronische phlogistische Krankheit, die potentiell bei allen jungen Menschen vorhanden ist. Sie ist klinisch gekennzeichnet durch Mitesser, Papeln, Knötchen und Zysten. Es werden keine Unterschiede zwischen den Geschlechtern festgestellt, und alle menschlichen Rassen werden von ihr befallen.

Akne wird als physiologischer Zustand bei Jugendlichen betrachtet. Andererseits kann sie verursacht oder ver­ schlechtert werden durch Arzneimittel, chemische Mittel wie Öle, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Teer u. ä. und durch Umstände, die das Transpirieren verhindern wie zu warme Kleidungsstücke im tropischem Klima. Arzneimittel, die Akne bei prädisponierten Patienten begünstigen sind ACTH, Corticosteroide, Testosteron, Gonadotropine, orale Kontrazeptiva, Trimethadon, Iodide und Bromide. Manchmal sind ganze Familien besonders von Akne betroffen, und diese Tatsache läßt einen erb­ lichen Faktor vermuten. Diätetische Faktoren wurden in der Vergangenheit überbewertet.

Lesionen, die durch Akne verursacht werden, werden allgemein in phlogistische und nichtphlogistische Lesionen unterteilt. Sie breiten sich typischerweise auf dem Gesicht aus, wobei periorbitale Bereiche ausge­ nommen sind, auf dem Rücken, Thorax und den Schultern. Zu den nichtphlogistischen Lesionen gehören offene und geschlossene Mitesser (schwarze Flecken und weiße Flecken). Ein offener Mitesser besteht aus einem schmalen oder erhabenen Bereich mit einem Mittelloch, das Keratin und Lipide enthält. Tatsächlich ist ein Mitesser ein haar-hauttalgiges Follikel, das einen Keratinpfropfen enthält. Der obere Teil des Pfropfens ist dunkel, weil er oxidiert ist. Eine ge­ schlossene Mitesserpore ist von Epithel umgeben. Dies ist die Lesion, die als Papel vorliegt, außer wenn das Epithel entfernt ist. Da Keratin im Mitesser einge­ schlossen ist, stellt es eine potentielle Quelle für phlogistische Lesionen dar, wie erythematöse Papeln, Knötchen und Zysten.

Zur Behandlung solcher Lesionen und ähnlicher Störungen wurden folgende Methoden vorgeschlagen:

Die US-PS 43 47 245 beschreibt eine topische Zusammen­ setzung zur Unterdrückung von adrogenem Hirsuitismus, welche Spironolacton und einen flüssigen Träger, ausgewählt aus Alkhol, Harnstoff, Mineralöl und Vaseline, enthält.

Die US-PS 41 77 267 offenbart eine Methode zur Verbesserung der Penetration eines physiologisch wirksamen Steroids in die äußere Membranbarriere eines menschlichen oder tieri­ schen Lebewesens, wobei das Steroid zusammen mit Dimethyl­ sulfoxid topisch verabreicht wird.

Die EP 00 85 579 A2 betrifft topische pharmazeutische Zu­ sammensetzungen zur Behandlung der Haut oder Lesionen der Schleimhaut, welche ein physiologisch verträgliches Lithium­ salz zusammen mit Lysin und mit wenigstens einer Substanz enthalten, welche den Prostaglandinspiegel der E-Serie anzuheben vermag.

In der EP 00 28 525 A2 wird eine topische Zusammensetzung zur Behandlung von Haaren beschrieben, welche Spironolacton als aktiven Wirkstoff enthält, um Haarwachstum zu fördern und Schuppenbildung zu verhindern.

In der DE-OS 27 44 826 werden topische pharmazeutische Zu­ sammensetzungen in Form von Cremes beschrieben zur Be­ handlung von Dermatosen, welche Salicylsäure und wenigstens ein Corticosteroid enthalten.

Es wurde nun gefunden, daß Akne wirksam bekämpft werden kann durch Behandlung der Haut mit einem spironolacton­ haltigen Arzneimittel. Spirolacton wird im allgemeinen bei solchen Krankheiten angewendet, bei denen seine Wirksamkeit seiner Aktivität als ein Aldosteron-Antagonist zugeschrieben werden kann. Jedoch weist Spironolacton im allgemeinen eine Anzahl an unerwünschten Nebenwirkungen auf aufgrund einer vermuteten Wechselwirkung mit der androgenen Wirkung, einschließlich verringerte Testo­ steronbildung und andere mögliche Mechanismen, die sexuelle Impotenz, Verringerung der Libido, Gynecomastie und ähnliche Störungen des Hormongleichgewichts bewirken können.

Zweck der Erfindung ist es deshalb, eine Spironolacton­ formulierung bereitzustellen, mit der sich Akne wirksam bekämpfen läßt und die gleichzeitig keine unerwünschten Nebenwirkungen aufweist, die einen schweren psycholo­ gischen Einfluß auf die behandelten Patienten haben können, insbesondere solche, die im Wachstums- und jugendlichen Alter sind.

Ein anderer Zweck der Erfindung besteht darin, eine solche Spironolactonformulierung in Form einer Creme bereitzu­ stellen, die bei topischer Anwendung auf der Haut eine wirksame Konzentration an Spironolacton an der Stelle abgibt, an der man seine günstige Wirkung gegen Akne wünscht.

Ein weiterer Zweck der Erfindung ist, eine solche Spirono­ lactonformulierung bereitzustellen, die nur durch die Haut absorbiert wird, wo sie angewendet wird, jedoch nicht durch die Haut hindurchdringt, derart, daß sie im Körper zirkuliert und somit vorstehend genannte unerwünschte Nebenwirkungen verhindert.

Die spironolactonhaltige Formulierung zur Bekämpfung der Akne soll in der Lage sein, durch die Haut lokal ab­ sorbiert zu werden, jedoch nicht durch die tiefen Gewebe des Körpers und somit systemische Wirkungen von Spirono­ lacton verhindern. Bei seiner Verwendung liegt das Mittel in Form einer Creme vor und enthält eine geeignete Menge an Spironolacton, einen höheren gesättigten Fettsäureester von Polyethylenglykol und Polyoxyethylenglykolen, ein gesättigtes Polyoxyethylenglykolglycerid und eine wesent­ liche Menge an Wasser.

Bei ihrer Verwendung werden die erfindungsgemäßen spironolacton­ haltigen Mittel in Form einer Creme auf die mensch­ liche Haut aufgebracht in Bereichen, die von Akne befallen sind, um diese Krankheit wirksam zu bekämpfen.

Bei der erfindungsgemäßen Verwendung der Creme auf von Akne befallene Haut wird eine wirksame Bekämpfung der Krank­ heit erzielt, während Nebenwirkungen, die üblicherweise mit der Verwendung von Spironolacton verbunden sind, elimi­ niert werden.

Die spironolactonhaltige Creme gemäß der Erfindung ent­ hält eine wirksame Menge Spironolacton und einen geeigneten Träger.

Die Menge an Spironolacton in der Creme kann innerhalb eines weiten Bereiches liegen, beispielsweise in einer Menge zwischen 0,1 und 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Creme. Vorzugsweise beträgt diese Menge zwischen 2,0 und 10 Gew.-% und besonders bevorzugt zwischen 5 und 10 Gew.-%. Mengen unter 0,1% besitzen eine geringe Wirksam­ keit, während Mengen über 10% eine unnötige Konzentration darstellen, die nicht dazu beiträgt, verbesserte Ergebnisse zu erzielen.

Der Träger, in den der Wirkstoff Spironolacton eingearbeitet ist, ist ein Gemisch aus (1) einem gemischten Polyethylen­ glykol- und Polyoxyethylenglykolester einer höheren gesättig­ ten Fettsäure, (2) einem gesättigten Polyoxyethylenglykol­ glycerid und (3) einer wesentlichen Menge an Wasser. Flüssiges Paraffin kann ebenfalls dem Träger in einer Menge zugesetzt werden, die ausreicht, um die Formulierung in halbflüssigem Zustand zu halten, der sich besonders dazu eignet, eine fertige Creme zu bilden, die die gewünschten physikalischen Eigenschaften aufweist, eine gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffs an der Stelle der Anwendung zu gestatten.

Der gemischte Polyethylenglykol- und Polyoxyethylen­ glykolester einer höheren gesättigten Fettsäure ist ein Ester eines Gemischs aus Polyethylenglykol und Polyoxy­ ethylenglykolen mit einer höheren ungesättigten Fettsäure mit mindestens 15 C-Atomen, wie Palmitin-, Stearin-, Palmitoylstearin-, Stearoylpalmitinsäure u. ä. Diese Bestandteile, die im allgemeinen handelsübliche Produkte sind, können in der Creme in einer Menge von 10 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Creme, jedoch vorzugsweise zwischen 15 und 20 Gew.-%, vorliegen.

Das gesättigte Polyoxyethylenglykolglycerid ist das Mono-, Di- und/oder Triglycerid eines Polyoxyethylen­ glykols. Auch diese Bestandteile sind handelsübliche Produkte und können in der Creme in einer Menge zwischen 2 und 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Creme, jedoch vorzugsweise zwischen 3 und 5% vorliegen.

Wasser ist ein wesentlicher Bestandteil der Creme und liegt in einer Menge zwischen 60 und 75 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Creme vor. Vorzugsweise beträgt die Menge an Wasser zwischen 65 und 75%, besonders bevorzugt zwischen 70 und 75%.

Übliche Konservierungsmittel werden zweckmäßigerweise der Formulierung zugesetzt, derartig und in solchen Mengen, wie es von der Technik gelehrt wird. Beispiels­ weise können Methyl-, Ethyl-, Propyl- und/oder Butyl- p-hydroxybenzoat in den üblicherweise verwendeten kleinen Mengen vorliegen, normalerweise nicht höher als 0,2 bis 0,5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Creme.

Flüssiges Paraffin kann ebenfalls der Cremeformulierung gemäß der Erfindung in einer Menge von 1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Creme zugesetzt werden.

Natürlich liegen alle nicht wirksamen Bestandteile der Spironolactonformulierung gemäß der Erfindung in solch einem gegenseitigen Verhältnis vor, um der Creme den akzeptabelsten Grad an Konsistenz und Fluidität zu geben, die erforderlich oder einfach zweckmäßig sind, um die hier beanspruchten Ergebnisse zu erzielen.

Die Anwendungsdosis der Creme kann in Abhängigkeit von der Schwere der Akne und der Spironolactonkonzentration in der Creme schwanken. Die Dosis wird gewöhnlich so ge­ steuert, daß täglich etwa 10 bis etwa 250 mg Spironolacton auf der Gesichtshaut und von etwa 25 bis etwa 1000 mg Spironolacton auf dem Rücken, d. h. auf den beiden häufiger befallenen Bereichen der Haut, aufgebracht werden. Diese täglichen Dosen können einmal am Tag auf die Haut aufge­ bracht werden oder vorzugsweise in mehrere niedrigere Dosen unterteilt werden bei 4- bis 12stündigen Intervallen, um eine reguläre Absorption des Wirkstoffs durch die Haut sicherzustellen.

Beispiele 1 bis 5

Eine Creme zur topischen Anwendung auf der Haut wurde aus folgenden Bestandteilen und in den angegebenen Ge­ wichtsprozenten (Gramm) hergestellt.

Beispiel 6

65 Patienten im Alter von 15 bis 25 Jahren, davon 30 Frauen und 35 Männer, die im Gesicht und/oder am Rücken unter Akne 2., 3. oder 4. Grades der Pillsburg et al. Klassifikation leiden (A Manual of Cutaneous Medicine, WB Saunders Co., Philadelphia, Pa. 1961, S. 273-276) wurden mit der 5%igen Spironolactoncreme (Beispiel 1 bis 5 Creme E) in solch einer Menge behandelt, daß eine tägliche Verabreichung von etwa 75 mg Wirkstoff auf dem Gesicht und etwa 130 mg Wirkstoff auf dem Rücken erfolgte, unterteilt in zwei tägliche Anwendungen. Die Behandlung dauerte 40 Tage.

Die Beobachtung der Patienten erfolgte durch den gleichen Beobachter vor der Behandlung und 20 und 40 Tage nach der Verabreichung. Von den befallenen Hautbereichen wurden Bilder vor Beginn der Behandlung und am 20. und 40. Tag der Behandlung gemacht.

Bei 36 Patienten war binnen 20 Tagen die klinische Reaktion höchst positiv; bei 12 dieser Patienten verschwanden die Akne-Lesionen nach 40 Behandlungstagen total. Weitere 24 Patienten zeigen klinische Verbesserung nach nur 40 Tagen. Bei nur 5 Patienten erfolgte keine merkliche Verbesserung.

5 Patienten zeigten Gesichtserythema und das Gefühl von Brennen nach Aufbringen der Creme. Diese Symptome ver­ schwanden spontan, selbst wenn die Behandlung nicht unter­ brochen wurde. In keinem Fall wurden unerwünschte systemische Nebenwirkungen festgestellt, wie sie üblicherweise bei oraler Spironolactonverabreichung festgestellt werden.

Serum und Urinproben wurden von allen Patienten in mehreren Zeitintervallen entnommen. Durch eine Hochdruck­ flüssigkeitschromatographietechnik, die extrem hochempfindlich ist, wurden keine Spuren von Spironolacton oder Produkten, die der Stoffwechselumwandlung desselben zuzuschreiben sind, entdeckt.

Die erzielten Ergebnisse zeigen, daß die Hautbehandlung mit der Spironolactonformulierung gemäß der Erfindung höchst brauchbar ist zur Bekämpfung von Akne, während die ernsten Nebenwirkungen, die gewöhnlich nach systemischer Spironolactonbehandlung auftreten, vermieden werden.

Claims (3)

1. Verwendung von Spironolacton als topisches Mittel in einer Creme-Formulierung zur Bekämpfung von Akne.

2. Verwendung nach Anspruch 1 in einer Menge des Spironolactons von 0,1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamt­ gewicht der Creme.

3. Verwendung nach Anspruch 2 zusammen mit 10 bis 25 Gew.-% eines gemischten Polyethylenglykol- und Polyoxyethylen­ glykolesters einer höheren gesättigten Fettsäure, 2 bis 10 Gew.-% eines gesättigten Polyoxyethylenglykol­ glycerids und 60 bis 75 Gew.-% Wasser und gegebenenfalls einem Konservierungsmittel in Form von Methyl-p-hydroxy­ benzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat, Natrium-methyl-p- hydroxybenzoat oder deren Gemischen.