DE2138586C2 - Injektionspräparat mit Vitamin A-Wirksamkeit - Google Patents

Injektionspräparat mit Vitamin A-Wirksamkeit

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Description

in Die Erfindung bezieht sich auf ein klares selbstemulglerbares Injektionspräparat mit Vltamln-A-Wlrksamkeit. Unter einem selbstemulglerbaren Injektionspräparat 1st ein Präparat zu verstehen, bei dessen Injektion in das Muskelgewebe eine Emulsion gebildet wird.
Es 1st bekannt, Vltamln-A-Acetat In Glyceryltriacetat (nachstehend als Triacetln bezeichnet) zu lösen. In dieser Lösung wurden Oxidationsprodukte des Vitamin-Α-Acetats untersucht [Chemical Abstracts 44 (1950) 5929 I].
Ferner ist es bekannt, daß Triacetln Fungizideigenschaften aufweist und mit Paraffin oder Wachsen zum Schützen von Produkten vor Angriff durch Schimmel verwendet werden kann (FR-PS 11 46 994). Triacetln wird auch als Fungizidbestandteil in pharmazeutischen Präparaten zur Hautbehandlung verwendet (GB-PS 8 45 029). Ferner sind Lösungen von Tetracyclin und Triacetln bekannt (US-PS 33 89 174).
j» Als Ersatz für Pflanzenöle bei der Herstellung gewisser Arten von Injektionsflüssigkelten 1st es Im allgemeinen Sinne bekannt, einen Ester oder ein Gemisch von Estern einer oder mehrerer Fettsäuren mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und einen mehrwertigen aliphatischen Alkohol zu verwenden (BE-PS 5 67 598).
Nach den Angaben In dieser Patentschrift wird als mehrwertiger Alkohol vorzugsweise Glycerin verwendet, und zwar vorzugsweise In Form eines Gemisches von Triglyceriden. Beispiele für Fettsäuren mit 2 bis 10 J? Kohlenstoffatomen sind die für diesen Zweck bekannten Säuren, wie u. a. Essigsäure. Im Hinblick auf die nachfolgend aufgeführten Merkmale der Erfindung sei jedoch betont, daß Tr.acetln als solches In der belgischen Patentschrift nicht erwähnt wird.
Ein selbstemulgierbares Präparat ist bereits aus der DE-AS 14 67 929 bekannt. Dieses bekannte Präparat besteht aus Vltamln-A-Alkohol, gegebenenfalls Vitamin D und Vitamin E, mindestens etwa 0,5 Gew.-% eines 4fi Polyäthylenglykolesters von Fettsäuren mit 16 bis 18 Kohlenstoffatomen oder eines Polyoxyäthylensorbltanesters von Fettsäuren mit 16 bis 18 Kohlenstoffatomen als Emulgator, ferner aus 1,0 bis 10 Gew.-% Benzylalkohol, gegebenenfalls mindestens etwa 0,1 Gew.-% butyllertem Hydroxyanlsol und/oder butyllertem Hydroxytoluol als Antioxidationsmittel und Im übrigen aus einem Glyceryltriester einer gesättigten Fettsäure mit einer Kohlenstoffkette von 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, einem gemischten Glyceryltriester gesättigter Fettsäuren mit ^< einer Kohlenstoffkette von 6 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einem Gemisch dieser Glyceryltriester.
Der Erfindung Hegt die Aufgabe zugrunde, die Eigenschaften von Injektionspräparaten der eingangs genannten Art noch welter zu verbessern.
Diese Aufgabe wird durch das In den Ansprüchen gekennzeichnete Injektionspräparat gelöst.
Das Präparat nach der Erfindung Ist wie das bekannte Präparat ein klares. Injizierbares, selbstemulglerbares 5D Präparat mit Vltamln-A-Wlrksamkelt, aber das erfindungsgemäße Präparat hat eine einfachere Zusammensetzung, wobei der Stoff mit Vltamln-A-WIrksamkelt eine größere Stabilität hat und das Präparat eine erheblich niedrigere Viskosität aufweist.
An !njlzlerbare Vltamln-A-Präparate wird häufig die Anforderung gestellt, daß die Flüssigkeit auch bei niedriger Temperatur noch gut verspritzbar 1st, so daß das Präparat auch unter Winterbedingungen lebenden Tieren eingespritzt werden kann. Die käuflich erhältlichen sogenannten niedrigviskosen Präparate weisen bei 00C und 2O0C eine (mit einem Rheomat-15-Vlskoslmeter gemessene) Viskosität auf, die zwischen 290 und 330 mPas bzw. zwischen 79 und 82 mPas liegt.
Nach der Erfindung lassen sich Präparate herstellen, die bei den erwähnten Temperaturen von 0° C und 20° C eine Viskosität aufweisen, die beträchtlich niedriger 1st und z.B. 180 bzw. 43 mPas beträgt. Diese geringere wi Viskosität wird dadurch erhalten, daß eine Anzahl der verwendeten Bestandteile eine niedrigere Viskosität als die In bezug auf Ihre Funktion verwandten Bestandteile der bekannten Präparate aufweisen. Dies trifft namentlich In bezug auf den Stoff mit Vltamln-A-Wlrksamkelt und das Verdünnungsmittel zu.
Ein anderer überraschender Vorteil der Präparate nach der Erfindung besteht In der einfacheren Zusammensetzung dieser Präparate. Es hat sich nämlich herausgestellt, daß bei Anwendung des Stoffes mit Vltamln-A-i>5 Wirksamkeit und des Lösungsmittels nach der Erfindung kein die Löslichkeit der Bestandteile erhöhender Stoff Im Präparat vorhanden zu sein braucht, well die Bestandteile des erfindungsgemäßen Präparats homogen miteinander gemischt werden können.
Ferner wurde gefunden, daß ein Präparat mit der Zusammensetzung nach der Erfindung eine Sterilisierung
durch Erhitzen gestattet, ohne daß eine Entmischung des an sich komplizierten Flüssigkeitssystems und eine wesentliche Verringerung des Vitamingehaltes auftreten. Aus diesem Grunde 1st der Zusatz eines bakterlostatischen Stoffes überflüssig.
Untersuchungen, die zu der Erfindung geführt haben, haben ergeben, daß verschiedene Vorteile erzielt werden, wenn bei der Herstellung klarer selbstemulgierbarer Präparate mit Vltamin-A-Wirksamkeit der Proplonsäureester von Vitamin A verwendet wird. In erster Linie 1st der Ester stabiler als Vitamln-A-Alkohol. Ferner hat der Proplonsäureester eine geringere Viskosität als Vitamin-A-Alkohol. Insbesondere hat sich aber herausgestellt, daß Vltamln-A-Proplonat einen besonders günstigen Einfluß auf die Mischbarkeit der Bestandteile Emulgator, Vitamin E, gegebenenfalls Vitamin D und Verdünnungsmittel zu einer klaren Flüssigkeit ausübt. ι»
Ein anderes wichtiges Merkmal der Erfindung 1st die Wahl des Verdünnungsmittels bei der Herstellung selbstemulgierbarer Vltamln-A-Präparate und insbesondere derjenigen Präparate, die mit Vitamin E kombiniert werden. Diese Wahl 1st besonders schwierig, well das Verdünnungsmittel eine verhältnismäßig große Anzahl von Bedingungen erfüllen muß. So muß es vom Körper gut vertragen werden, während es im Hinblick auf den Zweck, für den es verwendet werden soll, eine niedrige Viskosität aufweisen und homogen mit einem Stoff mit hoher Vitamin-A-Wlrksamkelt, gegebenenfalls Vitamin E und/oder Vitamin D und einem Emulgator mischbar sein muß. Ferner darf das Verdünnungsmittel im endgültigen Präparat keine Entmischung beim Lagern bei einer Temperatur von +5° C oder höher herbeiführen und eine Sterlllslerungstemperatur von 120° C während einiger Zeit gut aushalten.
Untersuchungen, die zu der Erfindung geführt haben, haben ergeben, daß Glyceryltriacetat (Trlacetln) diese 2() Bedingungen erfüllt.
Dies Ist aus folgendem Grunde besonders überraschend:
Während Vitamln-A-Alkohol, Vltamin-A-Acetat, Vitamln-A-Proplonat jeweils für sich mit Vitamin E, Polyoxyäthylen-(20)-sorbltanmono-oleat und einem Glyceryltrlester eines Gemisches von Caprinsäure, Caprylsäure, Capronsäure und Laurinsäure ein homogenes System bilden, wenn das Gemisch gemäß der nachstellen- ^ den Vorschrift hergestellt wird, wurde gefunden, daß dies nicht der Fall ist, wenn eine Zubereitung aus Vltamln-A-Alkoho! oder Vitamin-A-Acetat, Vitamin E, Polyoxyäthylensorbltanmonooleat und Trlacetln hergestellt wird, und auch nicht, wenn Vitamin-A-Acetat statt Vltamin-A-Alkohol verwendet wird. In den beiden Fällen sind die Präparate bei einer Temperatur von 5° C trüb, wobei das Vitamln-A-Acetat enthaltende Präparat sogar eine Vielzahl von Kristallen des Vltamln-A-Acetats enthält. ™
Entsprechend diesen Versuchen ließ sich nicht erwarten, daß Trlacetln ein geeignetes Verdünnungsmittel für Vitamin-A-Proplonat, einen hydrophilen Emulgator nach Art des Poly oxy äthy lens oder des Polyäthylenglykols und gegebenenfalls Vitamin D und/oder Vitamin E sein würde. Dies wird anhand der nachstehenden Versuche näher erläutert.
Vorschrift
52,50 g Vitamin E (a-Tocopherol) (1100 I.E./g) und 40,0 g Polyoxyäthylensorbltanmonooleat wurden mit 205,0 g Vltamin-A-Alkohol (3 100 00 I.E./g) und 673,45 g eines Glyceryltrlesters eines Gemisches von Caprln- "ii säure, Caprylsäure, Capronsäure und Laurinsäure gemischt.
Be! gleichbleibenden Gewichtsverhältnissen wurden analoge Präparate hergestellt, in denen aber der Vltamln-A-Alkohol durch Vltamin-A-Acetat oder Vltamin-A-Proplonat ersetzt worden war, während der V!tamln-E-Alkohol durch Vitamln-E-Acetat und der Glyeryltrlester eines Gemisches von Caprinsäure, Caprylsäure, Capronsäure und Laurinsäure durch den Glyceryltrlester von Essigsäure (Trlacetln) ersetzt worden war. Das *$ Polyoxyäthylensorbltanmonooleat blieb In allen Zubereitungen vorhanden.
Alle diese Präparate wurden nach Innigem Mischen einen Tag bei Zimmertemperatur und bei 5° C gelagert. Es wurde festgestellt, ob die Flüssigkeit klar war oder nicht.
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt. Tabelle
Vitamintyp Glyceryltriester klar +
trüb -
2O0C 5° C ^
Vitamin-A-Alkohol Vitamin-E-Alkohol Glyceryltriester von + +
Caprinsäure, Caprylsäure, Capronsäure, Laurinsäure w
Viiamin-A-Acetat Vitamin-E-Alkohol Glyceryltriester von + +
Caprinsäure, Caprylsäure, Capronsäure, Laurinsäure
Vitamin-A-Propionat Vitamin-E-Acetat Glyceryltriester von + + (o
Caprinsäure, Caprylsäure, Capronsäure, Laurinsäure
Vitamintyp
trüb -
S0C
Vitamin-A-Alkohol
Vitamin Α-Acetat yy
teilweise auskristallisiert
Vitamin-A-Propionat
Glyceryltriester klar +
trüb —
20° C
Vitamin-E-Alkohol
Vitamin-E-Acetat		 Glyceryltriester von
Essigsäure
Glyceryltriester von
Essigsäure		 +
Vitamin-L-Acetat Glyceryltriester von
Essigsäure		 +
Aus diesen Versuchen geht hervor, daß Triacetln als Verdünnungsmittel für Präparate auf Basis von Vitamin-A-Alkohol und Vttamln-A-Acetat nicht geeignet 1st. Überraschenderweise wurde jedoch gefunden, daß Triacetin mit Vitamin-A-Proplonat bei 5" C und 20° C klare Lösungen liefert.
2" Ferner wurde gefunden, daß auch die üblichen Formen von Vitamin E und Vitamin D in diesen Zusammensetzungen homogen löslich sind. Dies gilt inbesondere für Vltamln-E-Acetat und kristallines Vitamin D2 und kristallines Vitamin D3.
Dem Gemisch braucht kein Antioxidationsmittel zugesetzt zu werden, weil dieses Mittel stets in den Handelsprodukten von Vltamln-A-Proplonat vorhanden ist. In der Regel wird zu diesem Zweck ein Gemisch gleicher Gewichtsmenge butyliertes Hydroxyanisol und butyliertes Hydroxytoluol in Mengen von 0,5 bis 5 Gew.-% - bezogen auf die Gewichtsmenge an Vitamin A - verwendet.
Ein Präparat mit besonders günstigen Ergebnissen enthält 20 bis 42 Gew.-%/Vol.-% Vitamin-A-Propionat, 2 bis 10 Gew.-96/Vol.-% Polyoxyäthylen-(20)-sorbltanmonoolcat, 2 bis 10 Gew.-%/Vol.-96 Vitamin E und/oder 0,1 bis 1 Gew.-96/Vol.-% Vitamin D und, auf 100 Volumenteile ergänzt, Triacetln.
Die besonderen Eigenschaften, die bei Anwendung von Vltamln-A-Proplonat und Triacetln erhalten werden, gehen auch noch aus den folgenden Versuchen hervor, die bei 20° C durchgefühlt wurden.
Klare Gemische von Vltamin-A-Proplonat und Vltamln-E-Acetat werden durch Zusatz von Polyoxyäthylensorbitanmonooleat trüb; diese Trübung verschwindet aber durch Zusatz von Triacetln. Gemische von Vltamln-E-Acetat und Triacetln sind auch trüb, gleichwie die Gemische von Vltamln-A-Proplonat und Polyoxyäthylensorbitanmonooleat; das erstere Präparat wird aber durch Zusatz von Vitamln-A-Proplonat und das letztere Präparat durch Zusatz von Trlacetin klar. Außerdem sind Gemische von Trlacetin, Vltamin-E-Acetat und Polyoxyäthylensorbltanmonooleat trüb, Insbesondere bei einem verhältnismäßig hohen Prozentsatz an Trlacetin; diese Trübungen verschwinden aber durch Zusatz von Vltamln-A-Proplonat.
Aus diesen Versuchen geht die unerwartet günstige Wirkung von Vltamin-A-Proplonat und Triacetln auf
4» Gemische hervor, die neben diesen Stoffen auch Vltamln-E (-Alkohol oder -Acetat) und einen Emulgator nach Art der Ester von Polyoxyäthylensorbltan und Fettsäuren mit 16 bis 18 Kohlenstoffatomen enthalten.
Ähnliche Ergebnisse lassen sich erzielen, wenn statt eines Emulgators der letzteren Art ein Polyäthylenglykolester von Palmittnsäure, Stearinsäure, Ölsäure oder Ricinolsäure, z. B. Polyäthylenglykol-600-monooleat, Polyäthylenglykol-400-riclnoleat, verwendet wird. Vorzugswelse wird aber Polyoxyäth> lensorbltanmonooleat
•'s verwendet.
Die Präparate nach der Erfindung enthalten In der Praxis je nach Bedarf des Konsumenten In bezug auf den Viiamlnbestandtell Vltamln-A-Proplonat und Vltamln-E (-Acetat oder -Alkohol) und Vitamin D2 oder Vitamin Dj, oder lediglich Vitamin-A-Proplonat oder Vltamln-A-Proplonat und/oder Vitamln-E (-Acetat oder -Alkohol) und Vitamin D2 oder D3. Wenn alle drei Vitamine vorhanden sind, kann das Verhältnis der Wirksamkelten der
■ς" Vitaminstärken Vitamin A : Vitamin D3 : Vitamin E etwa 100 000 :10 000 :10 betragen. Es sei bemerkt, daß die Gewichtsmengen an Vitamin D, die bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Präparate gegebenenfalls verwendet werden, in der Praxis relativ derart gering (0,1 bis 1 Gew.-%/Vol.-%) sind, daß diese Mengen keinen Einfluß auf die Klarheit der Präparate ausüben.
Die Erfindung wird anhand der nachstehenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel I
55 000 000 I.E. Vltamln-A-Proplonat (21 g), 125 mg kristallines Vitamin D3, gelöst in 5 g Polyoxyäthylensorbltanmonooleat, und 5 g dl-oc-Tocopherylacetat wurden In Triacetin bis zu einem Volumen von 100 ml gelöst. Die Ml Flüssigkeit war und blieb auch nach 60minütlger Sterilisierung bei 120° C klar. Die Flüssigkeit weist eine Viskosität von 180 mPas bzw. 43 mPas bei 0° C bzw. 20° C auf, mit einem Rheomat-15-Vlskoslmeter gemessen.
Beispiel l\
<<5 Auf gleiche Welse wie Im Beispiel I wurde ein Präparat hergestellt, das pro Milliliter 1,1 S.E. Vitamin A In Form des Proplonats, 50 mg dl-a-Tocopherylacetat, 50 mg Polyoxyäthylensorbltanmonooleat und, auf 100 ml ergänzt, Triacetln enthielt.
Die Lösung war klar und wurde durch öOmlnütlge Sterlllslerung bei 1200C nicht trüb. Durch Lagern bei 4 C
haue sich nach 4 Monaten kein Niederschlag gebildet. Die Lösung weist eine Viskosität von 115 mPas bei 200C auf. mil einem Rheomat-15-Viskoslmeter gemessen.
Beispiel III
55 000 000 I.E. Vltamln-A-Proplonat (21 g) wurden mit 5 g Polyoxyäthylen-(20)-sorbltanester von Ricinolsäure gemischt. Diesem Gemisch wurde Triacetln bis zu einem Volumen von 100 ml zugesetzt. Die klare Flüssigkeit wurde 60 Minuten lang bei 120° C sterilisiert und war auch nach Abkühlung auf 5° C noch klar.
Beispiel IV
55 000 000 I.E. Vltamln-A-Proplonat (21 g) wurden mit 5 g Polyoxyäthylen-(20)-sorbitanmonooleat gemischt und mit Trtacetin bis auf 100 ml verdünnt. Die klare Flüssigkeit wurde 60 Minuten lang bei 12O0C sterilisiert und war auch nach Abkühlung auf 5° C noch klar.
Beispiel V
55 000 000 I.E. Vltamln-A-Propionat wurden mit 5 g Polyäthylen-(400)-glykolester von Palmltlnsäure gemischt und mit Trlacetin verdünnt. Die Flüssigkeit war bei 20° C klar.
Die In den Seispielen I bis V beschriebenen Präparate ließen sich in Mengen von 1 ml leicht In das Muskelgewebe von Versuchstieren einspritzen und vermischten sich sehr gut mit der Körperflüssigkeit.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Injektionspräparat mit Vitamin A-Wirksamkelt dadurch gekennzeichnet, daß es
a) 20 bis 42 Gew.-%/Vol.-96 Vitamin A-Propionat,
j b) 2 bis 20 Gew.-9S/Vo..-%
Polyoxyäthylen-(20)-sorbltanmonooleat oder
Polyoxyäthylen-(20)-sorbitaririclnolat oder
PolyäthylenglykoM600)-monooleat oder
PolyätnylenglykoH400)-ricinolat oder
κι Polyäthylenglykol-(400)-palmltat und
c) ad 100 Vol.-% Triacetln
enthält.
2. Injektionspräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es bei Verwendung von Polyoxyäthylen-(20)-sorbltanmonooleat zusätzlich 2 bis 20 Gew.-%/Vol.-% Vitamin Ε-Alkohol oder dessen Esslgsäureester und/oder 0,1 bis 1 Gew.-%/Vol.-% Vitamin D 2 und/oder Vitamin D 3 enthält.
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