DE69019151T2 - Salbe enthaltend Deprodone proprionate. - Google Patents

Salbe enthaltend Deprodone proprionate.

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Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • 1) Gebiet der Erfindung:
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Corticosteroid-haltige Salben und spezieller Corticosteroid-haltige Salben, die Deprodonpropionat als wirksamen Bestandteil enthalten, ihre Wirkungen zu einem maximalen Ausmaß und über einen längeren Zeitraum entfalten können, keine Hautreizung verursachen und physikochemisch stabil sind.
  • 2) Beschreibung des Standes der Technik:
  • Corticosteroide werden bis heute in breitem Umfang als Heilmittel auf dem Gebiet der Dermatologie verwendet, da sie selbst in kleiner Menge bei entzündlichen und allergischen Hauterkrankungen starke therapeutisdhe Wirkungen aufweisen und im Vergleich zu anderen Medikamenten eine rasch wirkende Eigenschaft entfalten.
  • Wenn ein Corticosteroid als äußerliches Präparat für eine lokalisierte Erkrankung auf dem Gebiet der Dermatologie verwendet wird, wird es oft in Form einer Salbe aufgetragen, da eine Salbe eine ausgezeichnete Schutz- und entzündungshemmende Wirkung für die Haut aufweist und auf der Haut eine sehr geringe Reizung oder Kontaktdermatitis verursacht.
  • Das Corneum in der Oberfläche der Haut funktioniert jedoch inhärent als Barriere, um die Penetration von Fremdsubstanzen von der Außenseite in den Körper zu verhindern. Dies hat zu dem Problem geführt, daß eine ausreichende perkutane Absorption nicht mit einer Salbe erreicht werden kann, die einen Steroid-Bestandteil einfach mit einer Grundlage gemischt enthält, die üblicherweise in äußerlichen Präparaten verwendet wird.
  • Um dieses Problem zu verbessern, sind in den letzten Jahren verschiedene perkutane Absorptionspromotoren, wie 1-Dodecylazacycloheptan-2-on, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid verwendet worden. Diese Promotoren werden jedoch bezüglich Sicherheit und Gefühl bei der Verwendung nicht als ausreichend angesehen.
  • EP-A-280 737 offenbart äußerliche Klebstoffpräparate, die ein Steroid (insbesondere Deprodonpropionat, S. 5, 1.15) in Mischung mit einer Klebstoff-Gelgrundlage enthalten, die eine wasserlösliche Verbindung mit hohem Molekulargewicht umfaßt. US 3 639 434 betrifft 17-α-Acyloxy-β-progesteron-Derivate und Zusammensetzungen, die diese enthalten. Verschiedene topische Formulierungen, die Deprodonpropionat enthalten, sind in US 3 639 434 offenbart (siehe Bsp. 29-31 und 33), aber keines von ihnen fällt in den Bereich der vorliegenden Anmeldung, da sie entweder flüssigen Kohlenwasserstoff umfassen (Bsp. 30 und 33) oder Wasser enthalten (Bsp. 29 und 31). Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung gemäß US 4 124 707 enthalten ein 7-α- Halogenpregnadien-Derivat als aktiven Bestandteil.
  • Es wird auch praktiziert, ein Corticosteroid mit starken Wirkungen zu verwenden, um versuchsweise die perkutane Absorption zu verbessern, oder die Konzentration eines Corticosteroids zu erhöhen, um die therapeutischen Wirkungen zu steigern. Diese Methoden werden jedoch von dem Problem von Nebenwirkungen begleitet, da der Einfluß auf den ganzen Körper oder eines Teils desselben im Verhältnis zu den Wirkungen und der Konzentration des Corticosteroids zunimmt.
  • Es ist deshalb erwünscht, eine Corticosteroid-haltige Salbe zu entwickeln, die hohe Heilwirkungen aufweist und weniger Nebenwirkungen auf den ganzen Körper oder einen Teil desselben zeigt und eine höhere Sicherheit aufweist.
  • Unter den verschiedenen topischen Formulierungen von Steroiden, die in US 4 124 707 offenbart sind, ist die erste beispielhaft erläuterte Ausführungsform eine Salbe, die neben dem Steroid (0,1 - 5 mg/g) Mineralöl (20 mg/g) und weiße Vaseline (1 g) enthält. Diese zwei Hilfsstoffe werden gegenwärtig für topische Formulierungen verwendet (siehe EP-A- 280 737 oder US 3 639 434). Jedoch schlägt die US 4 124 707 weder vor noch impliziert sie, daß eine derartige Formulierung für eine wirksamere oder gesteigerte Zufuhr eines Steroids sorgt.
  • Es muß jedoch bemerkt werden, daß die Heilwirkungen einer Salbe signifikant von der Art ihrer Grundlage und dergleichen abhängen, selbst wenn die Salbe den gleichen wirksamen Bestandteil bei der gleichen Konzentration enthält, und eine Salbe mit ausgezeichneten Heilwirkungen und wenig Nebenwirkungen kann zum ersten Mal erhalten werden, wenn ihr wirksamer Bestandteil und ihre Grundlage bezüglich physikochemischer Eigenschaften gut zusammenpassen.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Unter diesen Umständen haben die gegenwärtigen Erfinder eine umfangreiche Untersuchung über die Beziehung zwischen einzelnen Corticosteroiden und Grundlagen durchgeführt. Als Ergebnis ist gefunden worden, daß die Zugabe von Deprodonpropionat, das durch eine nachstehend beschriebene Formel dargestellt wird, zu einer speziellen Grundlage eine Salbe bereitstellen kann, die es gestattet, daß Deprodonpropionat seine Wirkungen zu einem maximalen Ausmaß und über einen längeren Zeitraum entfaltet, die keine Nebenwirkungen wie Hautreizung aufweist und physikochemisch stabil ist, was zur Vollendung der vorliegenden Erfindung geführt hat.
  • In einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird demgemäß eine Salbe bereitgestellt, die die folgenden Bestandteile (a) und
  • (b) umfaßt
  • (a) 0,05 bis 1 Gew.-% Deprodonpropionat; und
  • (b) 89 - 99,95 Gew.-% einer Grundlage, die aus weißer Vaseline [weißem Petrolatum] und einem flüssigen Kohlenwasserstoff gebildet ist.
  • Die Verwendung von weißer Vaseline als einer der Komponenten einer Grundlage, d.h. der Komponente (b) in der vorliegenden Erfindung, macht es möglich, die Haut mit einem öligen Film ohne Nebenwirkungen für die Haut, wie Reizungen oder Kontaktdermatitis, zu bedecken. Deshalb verhindert weiße Vaseline die Transpiration von Wasser aus der Haut und gestattet eine Art von ODT (Occlusivverband-Technik) und kann weiter die perkutane Absorption des medizinischen Bestandteils fördern. Zusätzlich verbessert die Verwendung des flüssigen Kohlenwasserstoffs signifikant die Verteilbarkeit auf der Haut, wodurch das Gefühl bei der Verwendung verbessert wird, die Bewahrung des medizinischen Bestandteils auf der Haut gesteigert wird und die Heilwirkungen verbessert werden.
  • Das Gefühl bei der Verwendung kann in der vorliegenden Erfindung weiter durch die Verwendung eines mehrwertigen Alkohols verbessert werden.
  • Corticosteroid-haltige Salben gemäß der vorliegenden Erfindung bleiben physikochemisch stabil, selbst wenn sie über einen langen Zeitraum gelagert werden, weisen im wesentlichen keine Hautreizung und Nebenwirkungen auf und zeigen hervorragende Heilwirkungen.
    • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
  • Fig. 1 erläutert in Form eines Diagramms die Ergebnisse eines Vasokonstriktions-Tests der Salben der Beispiele 1 - 3 und der Vergleichsbeispiele 1 - 5.
    • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG UND BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORMEN
  • Deprodonpropionat, der Bestandteil (a) in der vorliegenden Erfindung, ist eine Verbindung, die durch Verestern das Prednisolon-Gerüsts in der Stellung 17 mit Propionsäure und Desoxidation seiner Stellung 21 erhalten wird und die die durch die folgende Formel dargestellte Struktur aufweist:
  • Der Bestandteil (a) wird in einer Menge von 0,05 bis 1 Gew.-% (nachstehend lediglich durch "%", angegeben), vorzugsweise 0,1 - 0,5%, beides bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, zugesetzt.
  • Die Grundlage, Bestandteil (b), ist aus weißer Vaseline [weißem Petrolatum] und einem flüssigen Kohlenwasserstoff zusammengesetzt. Erläuternde Beispiele für den flüssigen Kohlenwasserstoff schließen leichtes flüssiges Paraffin, flüssiges Paraffin und Squalan ein.
  • In der vorliegenden Erfindung kann sich weiße Vaseline vorzugsweise auf 74 - 98,95% des Grundstoffs belaufen, wobei 85 - 95% besonders bevorzugt sind. Der flüssige Kohlenwasserstoff kann vorzugsweise 1 - 15%, insbesondere 5 - 10%, der Grundlage ausmachen. Der Bestandteil (b) wird in einer Menge von 89 - 99,95%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, zugesetzt.
  • Es wird bevorzugt, der Salbe der vorliegenden Erfindung weiter einen mehrwertigen Alkohol [Bestandteil (c)] zuzusetzen.
  • Beispiele für den mehrwertigen Alkohol als Bestandteil (c) schließen Glycerin, Sorbit, Sorbitan und Glykole ein. Unter diesen wird eines von Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol und Polyethylenglykolen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 200-6000 bevorzugt verwendet.
  • Der Bestandteil (c) kann in einer Menge von 1 - 10%, vorzugsweise 2 - 6%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, zugesetzt werden.
  • Es wird in der vorliegenden Erfindung auch bevorzugt, einen Stabilisator zuzusetzen. Z.B. kann Butylhydroxyanisol, Dibutylhydroxytoluol (BHT) oder dergleichen verwendet werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird nachstehend in weiterer Einzelheit durch die folgenden Beispiele, Vergleichsbeispiele und Tests beschrieben.
    • Beispiel 1
  • Deprodonpropionat 0,3 g
  • leichtes flüssiges Paraffin 8 g
  • BHT 0,02 g
  • weiße Vaseline, ausreichend zur Herstellung von 100 g
  • BHT wurde bei 50-60ºC in leichtem flüssigen Paraffin geschmolzen, gefolgt von der Dispersion von Deprodonpropionat. Die resultierende Dispersion wurde zu weißer Vaseline gegeben, die im voraus bei 65-75ºC erwärmt und geschmolzen worden war. Nachdem die so hergestellte Mischung gerührt worden war, wurde sie filtriert und dann gerührt, bis sie homogen war. Die Mischung wurde zur Herstellung einer Salbe abgekühlt.
    • Beispiel 2
  • Deprodonpropionat 0,3 g
  • leichtes flüssiges Paraffin 5 g
  • Propylenglykol 5 g
  • BHT 0,02 g
  • weiße Vaseline, ausreichend zur Herstellung von 100 g
  • Eine Salbe wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel hergestellt.
    • Beispiel 3
  • Deprodonpropionat 0,3 g
  • leichtes flüssiges Paraffin 5 g
  • 1,3-Butylenglykol 5 g
  • BHT 0,02 g
  • weiße Vaseline, ausreichend zur Herstellung von 100 g
  • Eine Salbe wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 hergestellt.
    • Vergleichsbeispiel 1
  • Deprodonpropionat 0,3 g
  • weiße Vaseline, ausreichend zur Herstellung von 100 g
  • Deprodonpropionat wurde zu weißer Vaseline gegeben, die im voraus bei 65-75ºC erwärmt und geschmolzen worden war. Nachdem die so hergestellte Mischung gerührt und filtriert worden war, wurde sie gerührt, bis sie homogen war. Die Mischung wurde zur Herstellung einer Salbe auf Raumtemperatur abgekühlt.
    • Vergleichsbeispiel 2
  • Deprodonpropionat 0,3 g
  • Propylenglykol 10 g
  • BHT 0,01 g
  • weiße Vaseline, ausreichend zur Herstellung von 100 g
  • Deprodonpropionat und BHT wurden zu Propylenglykol gegeben. Die resultierende Mischung wurde zu weißer Vaseline gegeben, die im voraus bei 65-75ºC erwärmt und geschmolzen worden war. Nachdem die so hergestellte Mischung gerührt und filtriert worden war, wurde sie gerührt, bis sie homogen war. Die Mischung wurde zur Herstellung einer Salbe auf Raumtemperatur abgekühlt.
    • Vergleichsbeispiel 3
  • Deprodonpropionat 0,3 g
  • Propylenglykol 10 g
  • BHT 0,02 g
  • gelierter Kohlenwasserstoff, ausreichend zur Herstellung von 100 g
  • Deprodonpropionat und BHT wurden zu Propylenglykol gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 50-60ºC erwärmt und geschmolzen, um eine Trituration und Stammschmelze herzustellen. Gelierter Kohlenwasserstoff wurde allmählich zu der Schmelze gegeben, wodurch gelierter Kohlenwasserstoff mit der Schmelze gemischt und darin dispergiert wurde. Eine Salbe wurde so hergestellt.
    • Vergleichsbeispiel 4
  • Deprodonpropionat 0,3 g
  • Ethanol 35 g
  • Carboxyvinylpolymer 1 g
  • Triethanolamin 0,8 g
  • BHT 0,01 g
  • gereinigtes Wasser, ausreichend zur Herstellung von 100 g
  • Deprodonpropionat und BHT wurden im voraus in Ethanol gelöst. Eine wäßrige Lösung von Carboxyvinylpolymer, die im voraus als Trituration und Vorratslösung hergestellt worden war, wurde zu der Ethanollösung gegeben, gefolgt von Neutralisation mit Triethanolamin. Die resultierende Mischung wurde mit gereinigtem Wasser verdünnt, um ein Endgewicht von 100 g zu ergeben, wodurch eine Salbe hergestellt wurde.
    • Vergleichsbeispiel 5
  • Deprodonpropionat 0,3 g
  • Propylenglykol 4,2 g
  • konzentriertes Glycerin 17,7 g
  • Sorbit 3,1 g
  • leichtes flüssiges Paraffin 61,0 g
  • festes Paraffin 3,2 g
  • Propylenglykol Monostearat 0,5 g
  • Saccharosefettsäureester 59
  • Methylparahydroxybenzoat 0,1 g
  • Propylparahydroxybenzoat 0,1 g
  • BHT 0,02 g
  • gereinigtes Wasser, ausreichend zur Herstellung von 100 g
  • Propylenglykolmonostearat, Saccharosefettsäureester, Methylparahydroxybenzoat, Propylparahydroxybenzoat und BHT wurden unter Erwärmen und Rühren zu konzentriertem Glycerin und Propylenglykol gegeben, gefolgt von der weiteren Zugabe von Deprodonpropionat. Leichtes flüssiges Paraffin und festes Paraffin wurden weiter allmählich unter Rühren dazugegeben. Gereinigtes Wasser wurde dann zugesetzt. Nachdem die resultierende Mischung gerührt worden war, wurde sie zur Herstellung einer Salbe abgekühlt.
    • Test 1
  • Bezüglich der in den Beispielen 1 - 3 bzw. Vergleichsbeispielen 1 - 5 erhaltenen Salben wurde in einem offenen System gemäß dem folgenden Testverfahren ein Vasokonstriktions-Test auf normaler menschlicher Haut durchgeführt.
    • (Testverfahren)
  • Ein Klebepflaster (30 mm breit, 17 cm lang, ungefähr 1mm dick), in dem Löcher mit einem Innendurchmesser von 10 mm gebildet waren, wurde auf einen unteren Mittelrückenbereich eines Freiwilligen geklebt. Jede Testsalbe wurde zwei Stunden in zwei der Löcher in einer Menge von 30 mg pro Loch aufgetragen. Nach einem zweistündigen Zeitraum wurden die Testsalben entfernt. 2, 4, 6, 8, 10 und 12 Stunden nach der Entfernung der Testsalben wurde der Grad der Anwesenheit oder Abwesenheit von Hautblässe aufgrund von Vasokonstriktion bestimmt. 2 Punkte wurden vergeben, wenn eine ausgeprägte Blässe beobachtet wurde, 1 Punkt, wenn eine offensichtliche Blässe beobachtet wurde, 0,5 Punkte, wenn eine leichte Blässe beobachtet wurde und 0 Punkte, wenn keine Blässe beobachtet wurde. Die durchschnittliche Punktezahl von 30 Freiwilligenwurde bestimmt. Die Ergebnisse sind als Diagramm in Fig. 1 dargestellt.
  • In dem obigen Test wiesen die halben der Beispiele 1 - 3, in denen weiße Vaseline als Grundlage und leichtes flüssiges Paraffin in Kombination mit weißer Vaseline, gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren aus Propylenglykol, 1,3- Butylenglykol und Polyethylenglykol, verwendet worden waren, hohe Durchschnitte auf, wie in Fig. 1 gezeigt. Es wird demgemäß angenommen, daß die Wirkungen von Deprodonpropionat langanhaltend waren.
  • Zusätzlich wurden die gemäß den gleichen Formulierungen wie in den Beispielen 1 - 3 und Vergleichsbeispielen 1 - 5 hergestellten Grundlagen mit Ausnahme des Weglassens von Deprodonpropionat mit 2 Flecken pro Grundlage und Freiwilligem auf die unteren Mittelrückenbereiche von 30 normalen Freiwilligen aufgetragen. Nach 48 Stunden wurde die Reizung jeder Grundlage beobachtet. Wie in Tabelle 1 gezeigt, wurde eine Reizung (leichtes Erythem) durch die Grundlagen der Vergleichsbeispiele 4 und 5 beobachtet, aber es wurde praktisch keine ähnliche Reizung durch die Grundlagen der Beispiele 1 - 3 beobachtet.
  • Was die physikochemische Stabilität betrifft, waren die Salben der Beispiele, wie in Tabelle 2 gezeigt, bezüglich Verf ärbung, Ausbluten und der Stabilität von Deprodonpropionat gegenüber den Vergleichsbeispielen überlegen&sub1; obwohl die erstgenannten Salben etwas Ausbluten bei 45ºC entwickelten. Tabelle 1- Reiztest der Grundlagen Probe Beispiel Vergleichsbeispiel Prozent positiv Tabelle 2 - Physikochemische Stabilität (Beobachtung nach 6 Monaten) Beobachteter Gegenstand Verfärbung* Ausbluten** Gehalt % Lagerbedingungen Probe Beispiel Vergleichsbeispiel Raumtemp. 1000 Lux * Verfärbung: - keine Verfärbung, ± etwas Verfärbung, + offensichtliche Verfärbung ** Ausbluten: - kein Ausbluten, ± etwas Ausbluten, + ziemlich beträchtliches Ausbluten

Claims (2)

1. Salbe, umfassend die folgenden Bestandteile (a) und (b):
(a) 0,05-1 Gew.-% Deprodonpropionat; und
(b) 89-99,95 Gew.-% einer Basis, die aus weißer Vaseline [weißem Petrolatum] und einem flüssigen
Kohlenwasserstoff gebildet ist.
2. Salbe nach Anspruch 1, weiter umfassend:
(c) 1-10 Gew.-% eines mehrwertigen Alkohols.
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