Technisches Gebiet
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Diese Erfindung bezieht sich auf eine antiviral wirkende
pharmazeutische Öl-in-Wasser-Emulsion, die 9-[
(2-Hydroxyethoxy)methyl]guanin (Acyclovir) oder ein Salz oder einen
Ester davon als einen Wirkstoff in der kontinuierlichen
wäßrigen Phase enthält, wobei die Phase außer dem
Wirkstoff und der dispersen Ölphase ein mit Wasser mischbares
organisches Lösungsmittej enthält, bei dem ein
mehrwertiger Alkohol einen Bestandteil bilden kann.
Hintergrund bildende Technik
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Das GB-Patent Nr. 1 523 865 offenbart, daß Acyclovir und
pharmazeutisch akzeptable Salze und Ester davon eine
antivirale Wirkung gegen verschiedene Arten von DNA- und RNA-
Viren sowohl in vitro als auch in vivo besitzen.
Insbesondere wirkt die Verbindung gegen das Herpes-simplex-Virus,
das herpetische Keratitis bei Kaninchen, herpetische
Enzephalitis bei Mäusen und kutanen Herpes bei Meerschweinchen
hervorruft.
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Acyclovir besitzt eine geringe Löslichkeit in Wasser und
ist fast vollkommen unlöslich in hydrophoben
Lösungsmittelsystemen, weshalb es schwierig ist, eine topische
Zubereitung herzustellen, die solch eine hohe Konzentration
gelösten Acyclovirs enthält, daß sie ihre volle Wirkung
entfaltet. Es ist daher schwierig, ein optimales
Eindringen der Verbindung in die Haut zu erreichen.
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Außer einer ausreichenden Konzentration einer pharmazeu
tisch wirksamen Verbindung, die u.a. von einer
ausreichenden Löslichkeit der wirksamen Verbindung in dem gewählten
Lösungsmittel abhängt, ist es wichtig, daß die die
pharmazeutisch aktive Verbindung enthaltenden Zubereitungen
stabil sind und deshalb nicht ihre Wirksamkeit während der
Lagerung für längere Zeit verlieren oder sich verfärben
oder übermäßig Haut oder Schleimhaut nach erfolgter
Anwendung reizen.
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Beispiel 26 des GB-Patents bezieht sich auf eine Öl-in-
Wasser-Creme, die 5% w/w Acyclovir und 5% w/w
Propylenglycol enthält. Bei diesem Beispiel besteht die Funktion
des Propylenglycols darin, als ein Netzmittel zu wirken,
d.h. als ein hydroskopischer Inhaltsstoff, der die
kosmetische Wirkung durch Verwendung der Creme verbessert und
ferner die Trocknung während Lagerung einschränkt.
Tierversuche mit dieser Creme und einer weiteren Acyclovir
enthaltenden wäßrigen Creme B.P. (British Pharmacopoeia)
sorgte nicht für eine besonders schnelle Heilung,
wahrscheinlich aufgrund einer unzureichenden Menge gelösten
Wirkstoffs und demzufolge einem geringen Eindringen von
Acyclovir in die Haut.
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Aufgrund der Lipidbeschaffenheit der Hautoberfläche und
speziell des Stratum corneuxn hat man lange gedacht, daß
der Wirkstoff in einer Emulsion, um ein gutes
transdermales Eindringen des Wirkstoffs in die Haut zu erreichen,
sich in der Ölphase befinden sollte, so daß er in die
Lipidkomponenten der Haut verteilt wird.
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Jedoch hat man herausgefunden, daß die äußere Phase und
somit die wäßrige Phase einer Öl-in-Wasser-Emulsion die
Maximalkonzentration des gelösten Heilmittels enthalten
sollte, um eine optimale Freisetzung von Acyclovir aus
topischen Zubereitungen zu erreichen. Die EP-A1-0 044 543
offenbart daher, daß bei Verwendung einer größeren
Konzentration von mehrwertigem Alkohol als 5% w/w, wie aus dem
GB-Patent bekannt, d.h. wenigstens 50% v/v der wäßrigen
Phase, eine erhöhte Konzentration gelösten Acyclovirs und
somit eine verstärkte Wirkung und Wirksamkeit der
Emulsionszubereitung erreicht werden kann.
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Man hat herausgefunden, daß topische
Acyclovirzubereitungen, die solch eine erhöhte Konzentration mehrwertigen
Alkohols als Co-Lösungsmittel in der wäßrigen Phase
enthalten, die angemessene Stabilität besitzen und nicht
übermäßig die Haut oder Schleimhaut reizen. Verglichen mit
früheren Zubereitungen, die 5% w/w Acyclovir und nur 5%
w/w Propylenglycol enthalten, dringen die aus der EP-Al-
0 044 543 bekannten zubereitungen effektiver in die Haut
ein und in einer höheren Konzentration Acyclovirs, wobei
eine schnellere Heilung der betreffenden Infektion
erreicht wird. Diese Vorteile werden erreicht, wenn die
Zusammensetzung 1% bis 10% w/w Acyclovir oder ein Salz oder
einen Ester davon enthält, 30% bis 50% w/w des
mehrwertigen Alkohols und 20% bis 40% w/w Wasser, wobei die
Prozentsätze auf das Gesamtgewicht der Formulierung bezogen
sind.
Offenbarung der Erfindung
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Es wurde überraschenderweise gefunden, daß eine wesentlich
erhöhte Konzentration gelösten Acyclovirs und somit ein
verstärktes Eindringen von Acyclovir in die Haut durch
Verwenden einer öl-in-Wasser-Emulsion des beschriebenen
Typs erreicht werden kann, indem Glycerinformal als
organisches Lösungsmittel in der kontinuierlichen wäßrigen
Phase anstelle eines mehrwertigen Alkohols verwendet whrd
oder ein Teil des mehrwertigen Alkohols durch
Glycerinformal ersetzt wird, und die antiviral wirkende
pharmazeutische Öl-in-Wasser-Emulsion gemäß der Erfindung ist daher
dadurch gekennzeichnet, daß die Emulsion 1% bis 10% w/w
Acyclovir oder ein Salz oder einen Ester davon, 20% bis
50% w/w eines organischen Lösungsmittels, das 5% bis 50%
w/w Glycerinformal und 0% bis 29% w/w eines mehrwertigen
Alkohols enthält, und 20% bis 40% w/w Wasser aufweist,
wobei die Prozentsätze auf das Gesamtgewicht der
Formulierung bezogen sind.
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Gemäß einer bevorzugten Ausführungsforin der
erfindungsgemäßen Emulsion weist die Emulsion 2% bis 5% w/w Acyclovir
oder ein Salz oder einen Ester davon&sub1; 30% bis 45% w/w
Lösungsmittel und 15% bis 35% w/w Wasser auf, stärker
bevorzugt 5% w/w Acyclovir oder ein Salz oder einen Ester davon,
40% w/w Glycerinformal und 15% bis 30% w/w Wasser.
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Es wurde herausgefunden, daß die erfindungsgemäße Emulsion
ein wesentlich verstärktes Eindringen des Wirkstoffs,
Acyclovir, in die Haut zur Folge hat, wobei die verstärkte
Wirkung auf der Verwendung von Glycerinformal als
organisches Lösungsmittel in der Emulsion oder als ein
wesentlicher Bestandteil der Emulsion beruht. Die erhöhte
Löslichkeit von Acyclovir, die durch Verwendung von
Glycerinformal anstelle von Propylenglycol oder als Ersatzmittel
für einen Teil der Propylenglycolinhaltsmenge bei einer
mit Wasser mischbares Lösungsmittel enthaltenden Öl-in-
Wasser-Emulsion erreicht wird, ergibt sich aus dem
folgenden Löslichkeitsversuch.
Löslichkeit von Acyclovir in
Glycerinformal/Wasser-Mischungen und in Glycerinformal/Propylenglycol/Wasser-Mischungen5/1
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Ein Überschuß von Acyclovir wird Glycerinformal/Wasser-Mi
schungen und
Glycerinformal/Propylenglycol/Wasser-Mischungen bei Raumtemperatur hinzugefügt, und die Mischungen
werden dann 2 Stunden lang gerührt und gefiltert. Nach
angemessener Verdünnung mit 0,1 N NaOH werden die Lösungen
spektrophotometrlsch bei 260 nm gegen 0,1 N NaOH gemessen.
Eine 0&sub1;01%ige Lösung von Acyclovir in 011 N NaOH wird als
Standard verwendet.
Tabelle I
Löslichkeit von Acyclovir in Mischungen von Glycerinformal
und Wasser:
Volumenprozentgehalt von Glycerinformal in Wasser
Löslichkeit von Acyclovir in mg/ml
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Aus Tabelle I wird deutlich, daß Acyclovir
überraschenderweise in Mischungen von Glycerinformal und Wasser besser
löslich ist als in Glycerinformal bzw. Wasser und daß die
maximale Löslichkeit bei einem Verhältnis von ungefähr 60
v/v Glycerinformal und 40 v/v Wasser erreicht wird.
Tabelle II
Löslichkeit von Acyclovir in Mischungen von Glycerinformal,
Propylenglycol und Wasser:
Glycerinformal/Propylenglycol/Wasser g/g/ml
Löslichkeit von Acyclovir mg/ml
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Aus Tabelle II wird deutlich, daß Acyclovir zunehmend
gelöst wird, wenn Propylenglycol durch Glycerinformal in
Mischungen von Glycerintormal, Propylenglycol und Wasser
ersetzt wird.
Versuche zur Eindringung in die Haut
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Eine Zahl von Versuchen zur Eindringung in die Haut ist in
vitro mit menschlicher Haut durchgeführt worden, um die
verstärkte Eindringung in die Haut bei Verwendung von
ölin-Wasser-Emulsionen gemäß der Erfindung aufzuzeigen,
verglichen mit der Eindringung, die durch Verwendung der aus
dem DK-Patent Nr. 149 191 bekannten Emulsionszubereitung
erreicht wird.
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Zur Durchmusterung von Emulsionszubereitungen in der Form
von Cremes mit verschiedenen Zusammensetzungen wurden
sogenannte Franz'sche Diffusionszellen verwendet, die aus
von einem thermostatisch kontrollierten Wassermantel
umgebenen Glaskammern bestehen. Hautstücke (durch plastische
Operationen erhalten) werden auf den Kammern mit dem
Stratum corneum nach oben weisend befestigt, und eine
physiologische Flüssigkeit (Aufnahmeflüssigkeit) wird in die
Kammern gefüllt. Die zu untersuchende Creme wird auf die
Haut aufgetragen und in geeigneten Abständen werden Proben
der Aufnahmeflüssigkeit zur Analyse der Wirksubstanz
(Acyclovir) genommen. Um die Variationen in den
Sperreigenschaften der individuellen Hautstücke zu minimieren, wird
zu Anfang eine Messung der Wasserpermeabilität jedes
Hautstücks durchgeführt. Das Hautstück wird im Falle zu hoher
oder zu niedriger Werte verworfen. Aufgrund der
Möglichkeit von intra-individuellen Variationen ist es wichtig,
die Hautstücke in solche einer Weise einander anzugleichen,
daß zu vergleichende Cremes auf Haut desselben Donors und
desselben Hautbereichs aufgebracht werden.
Inter-individuelle Variationen führen dazu, daß die Ergebnisse
verschiedener Versuche nicht immer direkt miteinander
verglichen werden können.
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Die für die Versuche zur Eindringung in die Haut
verwendeten Cremes enthielten alle 5% w/w Acyclovir mit dem
folgenden Propylenglycol/Glycerinformal-Verhältnis:
Gewichtsprozentgehalte von Glycerinformal
Gewichtsprozentgehalte von Propylenglycol
Gewichtsprozentgehalte von Wasser
* Cremes mit im wesentlichen derselben Zusammensetzung
abgesehen von Glycerinformal/Propylenglycol, wobei
Creme Nr. 2 jedoch zusätzlich ungefähr 10% w/w Wasser
enthielt und die fünf Cremes somit alle ungefähr 61%
w/w der wäßrigen Phase enthielten.
** Zusammensetzung gemäß dem DK-Patent Nr. 149 191.
*** Zovirax -Creme
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Die genaue Zusammensetzung der sieben genannten Cremes
wird aus der folgenden Tabelle III deutlich.
Tabelle III Zusammensetzung in w/w
DK-Patent
Zovirax
Acyclovir
Weiße Vaseline
Flüssigparaffin (Paraffinöl)
Cetylstearylalkohol
Glycerinmonostearat
Stearinsäure
Natriumlaurylsulfat
Triethanolamin
Propylenglycol
Glycerinformal
Gereinigtes Wasser
Meth.-p.hydroxybenzoat
Prop.-p.hydroxybenzoat
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Die folgenden drei Versuche wurden mit den sieben Cremes
durchgeführt:
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1. Creme Nr. 4 wurde mit Creme Nr. 7 verglichen, wobei die
Menge von in der Aufnahmeflüssigkeit gelöstem Acyclovir
24, 48, 72, 96, 120, 144 bzw. 168 Stunden nach der
Auftragung von Creme auf ein Hautstück bestimmt wurde.
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2. Die Cremes Nr. 1, Nr. 3 und Nr. 4 wurden verglichen,
wobei die Menge von in der Aufnahmeflüssigkeit gelöstem
Acyclovir 24, 48, 72 bzw. 96 Stunden nach der
Aufbringung von Creme auf das Hautstück bestimmt wurde.
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3. Die Cremes Nr. 1, Nr. 2 und Nr. 5 wurden mit der Creme
Nr. 6 verglichen, indem die Menge von in der
Aufnahmeflüssigkeit gelöstem Acyclovir 24, 48, 72 bzw. 96
Stunden nach der Aufbringung von Creme auf das Hautstück
gemessen wurde.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
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Die bei den Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind in den
Zeichnungen gezeigt, in denen
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Fig. 1 die akkumulierte Menge von Acyclovir in den
Aufnahmeflüssigkeiten von Creme Nr. 4 und Creme Nr. 7 im
Verlauf von sieben Tagen und die Verteilung der
Ergebnisse zeigt,
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Fig. 2 und 4 die akkumulierten Mengen von Acyclovir in den
Aufnahmeflüssigkeiten von den Cremes Nr. 1, 3 und 4
im Verlauf von vier Tagen zeigt und Fig. 4 ferner
die Verteilung der Ergebnisse (N 5 oder 4) zeigt,
und
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Fig. 3 und 5 die akkumulierten Mengen von Acyclovir in den
Aufnahmeflüssigkeiten von den Cremes Nr. 1, 2, 5
und 6 im Verlauf von vier Tagen zeigt und Fig. 5
ferner die Verteilung der Ergebnisse (N = 8) zeigt.
Beste Art und Weise der Durchführung der Erfindung
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Aus Fig. 1 wird deutlich, daß die Werte für die Zovirax -
Creme durchgängig geringer als die Werte für die Creme
sind, die 11% w/w Glycerinformal und 29% w/w
Propylenglycol enthält. Eine Varianzuntersuchung bezüglich mehrerer
Einflüsse zeigt, daß die Unterschiede zu allen Zeiten der
Messung signifikant sind (p geringer als 0,05 an Tag 1, 4,
5, 6 und 7; p geringer als 0,01 an Tag 2 und 3).
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Versuch 1 zeigt somit, daß bei Verwendung von Creme Nr. 4,
die 11% w/w Glycerinformal und 29% w/w Propylenglycol
enthält, eine erhöhte Eindringung von Acyclovir durch die
Haut erhalten wird, wobei die Verwendung von Creme Nr. 4
eine schnellere Wirkung als die Verwendung der Zovirax -
Creme mit sich bringt, da eine ausreichende Konzentration
von Acyclovir an der Infektionsstelle schneller erreicht
wird.
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Fig. 2 und 4 zeigen, daß eine ansteigende Konzentration
von Glycerinformal von 11% w/w auf 20% w/w und 40% w/w und
eine gleichzeitige Reduzierung der Konzentration von
Propylenglycol von 29% w/w auf 20% w/w und 0% w/w in
ansteigenden Konzentrationen von gelöstem Acyclovir resultiert
und daher in einer verstärkten Eindringung von Acyclovir
in die Haut. Eine Varianzuntersuchung bezüglich mehrerer
Einflüsse (p-Werte gezeigt in Fig. 4) zeigt, daß die
Cremes, die 40% w/w Glycerinformal/0% w/w Propylenglycol
bzw. 11% w/w Glycerinformal/29% w/w Propylenglycol enthal
ten, deutlich verschieden in bezug auf die Eindringung von
Acyclovir nach 48, 72 und 96 Stunden sind.
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Fig. 3 und 5 zeigen, daß Cremes, die entweder 40% w/w oder
30% w/w Glycerinformal enthalten und ohne Gehalt von
Propylenglycol sind, eine verstärkte Acyclovireindringung im
Vergleich zu den 40% w/w Propylenglycol und kein
Glycerinformal enthaltenden Cremes mit sich bringen. Eine
Varianzuntersuchung bezüglich mehrerer Einflüsse (p-Werte gezeigt
in Fig. 5) zeigt, daß die 40% w/w Glycerinformal
enthaltende Creme deutlich verschieden von den 40% w/w
Propylenglycol enthaltenden Cremes in bezug auf die Eindringung
von Acyclovir nach 24, 48, 72 und 96 Stunden ist.
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Zusammengefaßt zeigen die drei Versuche, daß die
Verwendung von Glycerinformal als ein Lösungsmittel in einer
Ölin-Wasser-Emulsion in Form einer Acyclovir-Creme in
verstärkter Eindringung von Acyclovir in die Haut resultiert
verglichen mit der Verwendung von Propylenglycol.
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Dieser überraschende Effekt ist von großer Bedeutung bei
der Behandlung von Herpes (Labialis), wobei es wichtig
ist, daß die wirksame medizinische Verbindung die
Infektionsstelle schnell und in ausreichender Menge erreicbt.
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Bei vorteilhaften Ausführungsformen der Emulsion gemäß der
Erfindung weist die Emulsion 5% w/w Acyclovir oder ein
Salz oder einen Ester davon und 20% w/w Glycerinformal und
20% w/w mehrwertigen Alkohol oder 11% w/w Glycerinformal
und 29% w/w mehrwertigen Alkohol und 20 bis 25% w/w Wasser
auf.
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Der mehrwertige Alkohol ist vorzugsweise Propylenglycol.
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Die Emulsion kann vorteilhaft in Form einer Creme gegeben
sein, wobei die Ölphase weiße Vaseline, Flüssigparaffin
(Paraffinöl), Glycerinmonostearat und Stearinsäure enthält.
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Die erfindungsgemäße Creme Nr. 4 in Tabelle III ist
mittels Tierversuchen untersucht worden und dabei mit der 40%
w/w Propylenglycol enthaltenden Zovirax -Creme
verglichen worden.
Tierversuch 1
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Die Wirkung bei Infektion mit kutanem Herpesvirus bei
Meerschweinchen.
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HSV-1-Virus wurde in die Epidermis der Rückenhaut von 30
Tieren eingeimpft, wobei die Einimpfung an sechs Stellen
auf jedem Tier vorgenommen wurde. Vierzig Stunden nach der
Einimpfung waren ödeme und Erytheme an den
Einimpfungsstellen sichtbar und Behandlung wurde begonnen. Die Tiere
wurden zweimal täglich sechs Tage lang nach der Einimpfung
mit 0,05 ml Creme pro Stelle behandelt. Die Behandlung
wurde statistisch und wahlfrei durchgeführt. Die
Behandlung von Tier Nr. 1 an den sechs infizierten Stellen kann
folgendermaßen erläutert werden:
Placebo-Creme Acyclovir-Creme gemäß der Erfindung
Zovirax -Creme Palcebo-Creme
Zovirax -Creme Acyclovir-Creme gemäß der Erfindung
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Die Tiere wurden täglich untersucht, bis alle
Infektionswunden vollständig abgeheilt waren (Tag 20), und die Wunden
wurden gemäß ihrem Stadium der Entwicklung und der
Zurückbildung mittels einer beliebigen Skala von 0 bis 3
bewertet.
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Am Ende des Versuchs wurde die Wirksamkeit jeder
Behandlung folgendermaßen eingeschätzt:
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1) Anzahl der Tage bis zur Heilung der Wunde, und
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2) Kumulatives Ergebnis der Wunden über 20 Tage.
Ergebnisse
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The Anzahl der Tage bis zur Heilung pro Behandlung
(geometrisches Mittel) ist wie folgt:
Behandlung
Tage
Varianzkoeffizient
Acyclovir-Creme gemäß der Erfindung
Zovirax -Creme
Placebo-Creme
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Es wurde ein statistisch signifikanter Unterschied
zwischen den drei Behandlungen gefunden (p < 0,00001). Die
mit der erfindungsgemäßen Acyclovir-Creme behandelten
Stellen zeigten die schnellste Wundenrückbildung, gefolgt
von den mit der Zovirax -Creme behandelten Stellen, die
wiederum von den mit der Placebo-Creme behandelten Stellen
gefolgt wurden.
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Das kumulative Ergebnis der Wunden über 20 Tage
(Mittelwerte) ist folgendermaßen:
Behandlung
Ergebnis
95% Vertrauensgrenze
Acyclovir-Creme gemäß der Erfindung
Zovirax -Creme
Placebo-Creme
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Es gab einen statistisch signifikanten Unterschied (p
< 0,00001) zwischen den drei Behandlungscremes. Die
erfindungsgemäße Acyclovir-Creme ergab das geringste kumulative
Ergebnis, gefolgt von der Zovirax -Creme und danach
gefolgt von der Placebo-Creme.
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Die Schlußfolgerung bezüglich des Ergebnisses der
Untersuchung der Wirkung der Cremes bei Infektion mit kutanem
Herpesvirus bei Meerschweinchen ist, daß die Untersuchung
klar die Wirkung von Acyclovir-Cremes bei Infektionen mit
kutanem Herpesvirus bei Neerschweinchen zeigt. Aufgrund
der obigen Versuche zur Eindringung in die Haut zeigte die
Untersuchung ferner eine Korrelation zwischen den in
vitro-Versuchsergebnissen mit menschlicher Haut und den in
vivo-Versuchsergebnissen mit Meerschweinchen, wobei die
erfindungsgemäße Acyclovir-Creme eine schnellere
Eindringung in die Haut in vitro und eine bessere
Behandlungswirkung
in vivo im Vergleich zu der Zovirax -Creme zeigte.
Tierversuch 2
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Eine vierzehntätige kumulative Hautreizungsuntersuchung
bei Kaninchen.
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Sechs Kaninchen wurden 14 Tage lang mit der
erfindungsgemäßen Acyclovir-Creme, der Zovirax -Creme und
einer 2%igen Carbamid-Creme auf den rasierten Rücken
behandelt. Die Dosis betrug 0,05 ml pro Behandlungsstelle
pro Tag. Hauterythema wurden einmal am Tag mittels des
folgenden beliebigen Bewertungssystems bewertet. Die
Hautdicke wurde ebenso täglich mit einem Dickenmeßgerät
gemessen.
Bildung von Erythem und Kruste einer Wunde
Wert
Kein Erythem
Sehr leichtes Erythem (kaum wahrnehmbar)
Gut erkennbares Erythem
Mittelstarkes bis starkes Erythem
Starkes Erythem (Rote-Bete-Röte) bis leichte Krustenbildung (Läsionen in der Tiefe)
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Die Skalierung ohne Erythem wurde auf einen Wert von 1
gesetzt.
Ergebnisse
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Ein kumulativer Index pro Behandlung wurde in bezug auf
Erythem berechnet. Der maximal erreichbare Index trug 40.
Die Ergebnisse werden aus der folgenden Tabelle IV
deutlich.
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Schuppige Haut wurde in drei Fällen bei den mit der
Zovirax -Creme behandelten Stellen beobachtet.
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Die Behandlung mit der Zovirax -Creme resultierte in
einem deutlich höheren Hautreizungsindex, verglichen mit
der Behandlung mit der erfindungsgemäßen Acyclovir-Creme
und der 2%igen Carbamid-Creme (p = 0,0002).
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Der Hautreizungsindex pro Behandlung in bezug auf die
Veränderung der Hautdicke (primär ein Maß für
Flüssigkeitsansammlung) wurde berechnet. Es kann kein maximal
erhältlicher Index aus dieser Messung abgeleitet werden.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV gezeigt.
Es wurden keine signifikanten Unterschiede bezüglich
Veränderungen in der Hautdicke gefunden (p > 0,05).
Tabelle IV
Hautreizungsindex bezüglich Erythem und Veränderung in der
Hautdicke.
Zubereitung
Erythem
Änderung in der Hautdicke
Erfindungsgemäße 5%ige Acyclovir-Creme
5%ige Zovirax -Creme
2%ige Carbamid-Creme
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Die Hautreizungsuntersuchung bei Verwendung der obigen
Acyclovir-haltigen Cremes zeigt, daß die erfindungsgemäße
Creme verglichen mit der Zovirax -Creme die Haut von
Kaninchen deutlich weniger reizt. Jedoch verursachen beide
Cremes ein deutlich sichtbares Hauterythem, wie es die als
Referenz verwendete Carbamid-Creme tat, die ein gewöhnlich
verwendeter "Hautgeschmeidiger" ist. Der höchste in der
Untersuchung erreichte Erythemwert war 3, was einem
mittelstarken bis starken Erythem entspricht. Da
Kaninchenhaut ungefähr viermal stärker durchlässig ist als
menschliche Haut, aber ansonsten vergleichbar mit bedeckter
menschlicher Haut ist, ist nicht davon auszugehen, daß die
starken Hautveränderungen bei Menschen auftreten.
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Eine erfindungsgemäße Acyclovir-Creme kann in einer
einfachen Weise durch Lösen der unter I in der folgenden
Tabelle V genannten Substanzen (Konservierungsmittel) in
gereinigtem Wasser (II) während Erwärmung auf 80ºC
zubereitet werden, wobei das organische Lösungsmittel
Glycerinformal enthält und möglicherweise Propylenglycol und
Triethanolamin (III) hinzugemischt wird. Das Acyclovir (V)
wird dann in der Mischung fein verteilt, und die
Temperatur wird zwischen 57ºC und 63ºC eingestellt. Die unter IV
genannten Substanzen werden zusammengeschmolzen und bei
der genannten Temperatur hinzugemischt, wonach das
Emulgieren durchgeführt wird, um eine haltbare Öl-in-Wasser-
Emulsion zu erhalten. Die fertige Emulsion wird dann auf
Raumtemperatur abgekühlt, während kontinuierlich gerührt
wird.
Tabelle V Cremezusammensetzungen in % w/w
Acyclovir
Weiße Vaseline
Flüssigparaffin (Paraffinöl)
Cetomacrogol 1.000
Cetylstearylalkohol
Glycerinmonostearat
Stearinsäure
Triethanolamin
Propylenglycol
Glycerinformal
Gereinigtes Wasser
Meth.-p.hydroxybenzoat
Prop.-p.hydroxybenzoat