LT3056B - An antivirally active pharmaceutical oil-in-water emulsion containing 9-£(2-hydroxy-ethoxy)methyl|guanine (acyclovir) or a salt or ester thereof - Google Patents
An antivirally active pharmaceutical oil-in-water emulsion containing 9-£(2-hydroxy-ethoxy)methyl|guanine (acyclovir) or a salt or ester thereof Download PDFInfo
- Publication number
- LT3056B LT3056B LTIP959A LTIP959A LT3056B LT 3056 B LT3056 B LT 3056B LT IP959 A LTIP959 A LT IP959A LT IP959 A LTIP959 A LT IP959A LT 3056 B LT3056 B LT 3056B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- weight
- acyclovir
- water
- cream
- ester
- Prior art date
Links
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 71
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 title claims abstract description 63
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims abstract description 13
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 title claims abstract description 8
- -1 2-hydroxy-ethoxy Chemical group 0.000 title claims description 5
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N Guanine Natural products O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- IVSXFFJGASXYCL-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=NC=N[C]21 IVSXFFJGASXYCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims abstract description 81
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 71
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229940074076 glycerol formal Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 claims abstract description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 claims abstract description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 15
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 39
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 15
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 10
- 229940107931 zovirax Drugs 0.000 description 10
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 9
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 4
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 4
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 4
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 231100000223 dermal penetration Toxicity 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000000491 multivariate analysis Methods 0.000 description 2
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 1
- 241001574715 Eremas Species 0.000 description 1
- 206010019972 Herpes viral infections Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 229950009789 cetomacrogol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MILWSGRFEGYSGM-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-diol;propane-1,2,3-triol Chemical compound CC(O)CO.OCC(O)CO MILWSGRFEGYSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 231100000130 skin irritation / corrosion testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Šis išradimas skirtas 'priešvirusinei farmacinei aliejaus e vandenyje emulsijai, , turinčiai 9-[ (2hidroksietoksimetil] guanino (acikloviro) arba . jo, druskos ar esterio kaip aktyvaus ingrediento tolydinėje vandens fazėje, -be minėto aktyvaus 'ingrediento ir disperguotos aliejaus fazės turinčioje su vandeniu , - , „ besimaišančio , organinio 'tirpiklio, kurioje polihidroksrliai. alkoholiai ' gali sudaryti sudėtinę dalį.-- ; , , 1 'GB patentas Tir. 1.523.865 atskleidžia,, kad aciklovirės ir ' farmaciškai- priimtinos ‘ jo druskos' 'ar ’ esteriai ' pasižymi priešvirusiniu veikimu prieš įvairias DNR ir /RNR virusų '-‘klases, tiek laboratorinėm -sąlygom, -tiek
15, . - 'organizme. Ypač 7 šis junginys' veikia prieš herpes simplex virusą, , kuris sukelia - herpinį ker-atitą ' · - triušiams, herpinį,-'encefalitą pelėms ir odos , pūslelinę“ ' (herpes) jūros ^kiaulytėms. -, · '20 Akcįkloviras blogai tirpsta vandenyje 'ir beveik visai ’ / betirpsta ' hidrefobinių -tirpiklių .sistemose, dėl 'ko sunku , pagaminti 'lokalines priemones,' ...turinčias , - ištirpinto acikloviro · koncentraciją,: ‘įgalinančią ' pasiekti .visišką efektą. Tuo būdu sunku gauti'-optimalų
25' ./minėto junginio įsiskverbimą į odą. / , Be pakankamos farmaciškai -aktyvaus junginio koncentracijos, kuri·,’ be kitų dalykų, priklauso -nuo pakankamo aktyvaus 'junginio tirpumo' greičio parinktame’ tirpiklyje, - svarbu,- kad priemonės, - turinčios aktyvų junginį, būtų stabilios ir tuo būdu neprarastų· savo •į’-'l;-'·'' \ji v/·.' 5.5/551-55:5/5/C7G 7/5 5(5555 5į 555555(5/--//5 5/55555 / aktyvumo, jas laikant ilgą laiką, arba spalvos, arba per daug neerzintų odos ar gleivinės, jas panaudojus.
l/\y-////////55^ 5/
Minėto GB patento 26 pavyzdys skirtas aliejaus vandenyje kremui, kuriame yra 5 svorio % acikloviro ir 5, svorio % propileno glikolio. Šiame pavyzdyje
% propileno glikolio funkcija yra minkštinantis veikimag, t. y. jis yra kaip hidroskopinis ingredientas, kuris pagerina kosmetinį .poveikį, naudojant kremą, ir toliau riboja dehidrataciją laikant. Testai su gyvuliais,
- naudojant šį kremą ir kitą vandeninį B.P, (British Pharmacopoeia) kremą, kuriame yra acikloviro, neparodė ypač greito išgijimo, , gal - būt, _ dėl nepakankamo ištirpinto aktyvaus ingrediento kiekio ir dėl /-to prasto acikloviro įsiskverbimo į odą.
Dėl lipidinės odos paviršiaus ir ypač raginio sluoksnio prigimties ilgą laiką buvo galvojama, jog tam, kad butų pasiektas geras įsiskverbimas - į odą, aktyvus ingredientas . emulsijoje turėtų būti , patalpintas aliejaus fazėje .taip, -kad jis galėtų pasklisti lipidinėse odos komponentėse.
Tačiau buvo atrasta, jog tam, kad butų gautas -optimalus acikloviro atpalaidavimas iš lokalinių .priemonių, išorinė fazė ir, tuo būdu, aliejaus vandenyje emulsijos vandens fazė turėtų turėti maksimalią tirpaus vaisto koncentraciją. Ir taip, JK patentas No. 149.191 atskleidžia, kad panaudojant polihidroksilio alkoholio koncentraci ją, didesnę negu ’ 5 svorio %, kuri žinoma iš
GB patento, t.y. mažiausiai 50 tūrio % vandens. .fazės, . galima gauti didesnę tirpaus acikloviro koncentraciją ir, tuo būdu, padidintą emulsinės priemonės aktyvumą ir efektyvumą.
Lokalinės acikloviro, - priemonės,' turinčios tokią padidintą -polihidroksilio alkoholio kaip bendro tirpiklio koncentraciją vandens fazėje, kaip buvo rasta, turi ' atitinkamą ' stabilumą ir . nėra - per daug erzinančios odą arba gleivinę. ' Palyginus su anksčiau žinomomis, priemonėmis, kuriose yra 5 svorio % acikloviro ir tik 5 svorio % propileno glikolio, priemonės, žinomas iš DK patento No. 14.9, 191
LT 3056'S įsiskverbia į odą efektyviai ir didesne· acikloviro koncentracija, dėl ko gaunamas - greitesnis turimos infekcijos išgijimas. Šie pranašumai gaunami, kai
-priemonėje yra nuo 1 iki 10 svorio % acikloviro arba jo '5 druskos ar eterio, nuo 30 iki 50 svorio % polihidroksilio alkoholio ir nuo 20 iki 40 svorio % vandens, ir šie procentai paskaičiuoti nuo bendro priemonės svorio.
.-Dabar netikėtai buvo surasta, kad iš esmės- padidinta ištirpinto acikloviro koncentracija ir . tuo būdu, padidintas acikloviro įsiskverbimas į odą gali. būti gautas;, panaudojant nagrinėjamo tipo aliejaus vandenyje emulsiją) naudojant 'glicerolio formali, . kaip organinį ’ tirpiklį tolygiai vandens fazėje' vietoj polihidroksilio, alkoholio arba ' pakeičiant dalį polihidroksilio •alkoholio glicerolio formaliu, ' ir .priešvirusinė farmacinė aliejaus vandenyje, emulsija pagal- šį išradimą ,-skiriasi tuo, kad ji susideda iš nuo 1 . iki 10 svorio % ,20 -acikloviro arba. jo druskos ar.-esterio, nuo 20 iki 50 svorio % organinio tirpiklio, turinčio nuo 5 iki .50 svorio % glicerolio, formalio, nuo 0 iki -29 svorio % 'polihidroksilio alkoholio ir nuo '20 iki .40 svorio % vandens,' kur minėti procentai paskaičiu-oti nuo bendro
25. priemonės svorio. , '
Buvo' rasta, kad emulsija pagal šį- išradimą' iš 1 esmės padidina aktyvaus ingrediento, acikloviro,' įsiskverbimą į odą, ir šis padidintas efektas yra dėl' glicerolio formalio panaudojimo emulsijoje kaip organinio tirpiklio arba kaip svarbios jos sudėtinės dalies.
Padidintas acikloviro tirpumas,' gautas panaudojant glicerolio formalį vietoj propileno glikolio arba kaip pakaitalą propileno glikolio turinio daliai . aliejaus vandenyje emulsijoje, turinčioje vandenyje besimaišantį tirpiklį, matyti iš tokių tirpumo testų.
Acikloviro tirpumas glicerolio formali o/vandens mišiniuose ir glicerolio formalio/proplleno glikolio/ vandens mišiniuose _ Į glicerolio formalio/vandens mišinius ' ir- glicerolio • f ormalio/propileno glikolio/vandens mišinius -gausiai pridedama acikloviro - kambario fcea^eratūroj-e^ ir tada
- . mišiniai yra maišomi 2 valandas bei filtruojami. To atitinkamo atskiedimo su 0,1 -N SaOfi tirpalai yra ' spektrometriškai matuojami, esant 260 naa prieš 0,1 H
NaOH, 0,,,01% acikloviro tirpalas- 0,1 S1 BaOB yra naudojamas kaip standartas a ' ,
I Lentelė . ISĮllSIlSli^ • Acikloviro, tirpumas glicerolio ·· formaliu ir vandens - ' · tirpaluose - ' - ;_' _ . ’ Gliceiolio formalia Acikloviro, tirpumas 1 procentinis, tūris ' , . ' Sfsįfyal - \ vandenyje , ’ ' 0 - · 1-17 ' · . . ·' - ’ 1.63 - · . 1
- 2.64 · ’ 50 4.37 ; 4.67 . 75 ' ’ 4/15 ’ 2.97 •'z'/A-///;'./'/·;/-/'//· ./l?l//.//^/:::/k/j./;:;-'A:·/ A//A/^.zj/z Ą/AZl://///////.////:/,;//:-./:?//'/;?/αΖα:-·Ζ;--/'A///? z.---A A A’;/,//'z/7.z/?'-.'';'/7. ?u· A/l·'/A;
100 3-27 ’ Tš I .Lentelės matyti, kad aciklbviras 'netikėtai' yra 20 tirpesnis glicerolio formali© ir vandens· mišiniuose negu atitinkamai glicerolio formalybe ir vandenyje ir kad maksimalus' tirpumas gaunamas, esant apytikriai’ 60 ' /A/ A//;'··//ΑΖ-/ ///A.-(/'--;/-.A'///'//'///-A/-/· -'.-^A’.'AA'//.;// A'j/:;-//'7 A'///-;/A-./r/:n-/'// /.//r/A; '/.-p·/-/'·//1 /i0-'S' tūrio %. glicerolio ir 40 tūrio % vandens.
II lentelė ?--/'/'--/'
Acikloviro tirpumas glieerolio . formalio, propileno glikolio ir vandens mišiniuose '_ „Glieerolio formalia/propileno Acikloviro tirpumas mg/ml glikolis/vanduo g/g/ml
| 0/40/20 ’ | ' 3.44 |
| 11/29/20 | 4.. 71 |
| 20/20/20 ' | 4.60 |
| 30/10/20' '. - | 5.20 |
| 40/0/20 ' | 5.73 |
Iš II lentelės 'matyti, kad acikloviro tirpumas didėja, kai 'propileno - glikolis yra pakeičiamas glieerolio formaliu glieerolio formalio, propileno glikolio ir vandens mišiniuose.
lOiltSSSilBlMlSiOliM
Įsiskverbimo į odą testai \ ‘ ' ,-Daug .įsiskverbimo į odą testų’ buvo /atlikta , - laboratorinėmis sąlygomis su žmogaus oda, kad būtų parodytas, padidintas įsiskverbimas,- naudojant aliejaus , vandenyje emulsijas pagal ši išradimą, - palyginant su įsiskverbimu, gautu naudojant emulsines priemones, žinomas iš DK patento No/149.191. ‘ ‘ .20 Kremo pavidalo -emulsinių priemonių su įvairiais mišiniais tyrimui'buvo panaudotos taip - vadinamos pranz difuzijos ' ląstelės, ' turinčios' stiklines kameras, apsuptas ’ vandens apvalkalu. -Odos '-gabalėliai (iš plastinių chirurginių operacijų) fiksuojami ant kamerų
-viršaus raginiu sluoksniu į ' viršų, , ir ‘ kameros pripildomos fiziologinio skysčio (surenkančio skysčio). Tiriamas kremas užtepamas ant odos, ir tinkamais laiko intervalais surenkančio skysčio pavyzdžiai imami aktyvios medžiagos analizei. Kad būtų minimizuotas svyravimas tarp individualių odos gabalėlių skiriamųjų
savybių, prieš pradedant atliekami kiekvieno vandens • gabalėlio vandens pralaidumo matavimai. Tie odos gabalėliai, kurie- rodo per didelius ar per mažus dydžius, . yra atmetami. -Kadangi galimi intra5 individualūs svyravimai, svarbu suderinti .odos gabalėlius taip, kad Lyginami kremai būtų. taikomi to paties donoro- odos gabalėliams ir iš tos pačios vietas odos. Dėl inter-individualių svyravimų rezultatai iš skirtingų testų nevisada ’ gali būti tiesiogiai .palyginami.> Visi kremai, naudoti įsiskverbimo i odą- testams, turėjo 5 svorio. % acikloviro su tokiu propileno glikėlioglicerolio formalio santykiu:
| Procentinis glicerolio formalio svoris | Procentinis propileno glikolio svoris | Vandens procentinis svoris | |
| 1* | 40 | 0 | 21.32 |
| 2* | . 30 - | 0 | 31.18 |
| 3* | 20 | . 20 | 21.32 |
| 4* | ii | 29 | 21.32 |
| 5* | 0- | 40 | 21.20 |
| 6** | . 0 | 40 | 30.00 ” |
| •7*** | 0 | 40 | |
| * ϊ Kremai iš esmės tos pačios sudėties,· bet glicerolio formalio/propileno glikolio kremas Kr. 2 turėjo |
papildomai apie 10 svorio % vandens, visuose penkiuose. 20 kremuose buvo apytikriai €1 svorio %. vandens' fazės.
** : Sudėtis pagal DK patentą No. 149.191..
*** : Zovirax® - kremas.
Tiksli šių septynių -kremų sudėtis matyti iš III
Lentelės.
III Lentelė Svorinė sudėtis
| 1* | 2* | 3* | 4* | 5* | 6** ΕΚ patentas No.149.191 | •7*** Zovirax ' | |
| Acikloviras Baltas | s' | 5 | 5 | 5 | 5 | 5 | |
| vazenas Skystas parafinas (parafino | 12.65 | 12.65 | 12.65 | 12.65 ' | 12.65 | 12.65 | 12.5 |
| ' aliejus) | ll. 4 | 11.4 | 11.4 | 11.4 | 11.4 | 5.0 | |
| Cetostearil | .'-F'ΥγΥ/γ/Υγ'Υ Υ-γ | yf|y?. y | |||||
| 0 alkoholis | SO'fsl | γΥ//»ί3Ϊ | 6/75 | ||||
| ' Glioerolio | -^888/888 | SlliSOSlS | SSl;· /''' 'y y | ||||
| raonostearatas Stearino | 5.25 . | 5.25 | 5.25 | 5.25 | 5.25 | lltsftflfS | tfž§Y'. |
| rūgštis | 2.75 | ' 2.75_ | 2.75 | 2.75 | 2.75 | siisiill | iSS'ffi· ' · y ' '· |
| Hatrio , | |||||||
| laurilo sulfatas | ’lttlfyl | Ιυ/ΒΙΙ | lililIS | 0.75 | gk/i | ||
| Trietanolam | /1 ί?/7 •ίγ/ίγ; | 1/SSI1S3I | |||||
| Inas ' ' Propileno | 1.4-- | 1.4 ' | , 1.4 | 1.4 | • 1.4 | BSIlifiS | |
| glikolis Glioerolio | * 0 | -ο | 20 | 29 | Υ 40 | 40 / | |
| - 'formalis’ Išvalytas | 40 | 30.0 ' | 20 | 1 11 | 0 , | 0· | ||||e.Y' 'Y' γγ |
| vanduo Me±h- -p. - | 21.32 | 31.18 | 21.32 | 21.32 | 21.2 | 30.00 · | |
| hidroksiben | lilYY/Sl | ί ·<Υ·/:'γγ·;< γΐγΥ | |||||
| zoatas Prop. -p- hidroksiben | ,σ.15 | 0.1 | 0.15 | 0.15 | ' 0.1 | ||
| zoatas | 0.08 | 0 | 0.08 | 0.08 | 0 | ϊ8υ·388<888'<88 | |
| 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 |
-''(g Su minėtais septyniais kremais būvo atlikti tokie trys testai:
1. Kremas Nr. 4 buvo palygintas su · kremu Nr. 7, 5 acikloviro kiekį, ' ištirpusį surenkančiame skystyje, nustatant po atitinkamai 24, 48, 72, '96, 120, 144 in
168 valandą po kremo panaudojimo odos gabalėliui.
2. Kremai Nr.l, ’ Nr. 3 ir Nr. 4 buvo palyginti, 10 acikloviro kiekį, ištirpusį surenkančiame skystyje, nustatant atitinkamai po'. 24, 48, 72 . ir '96. valandų po kremo pritaikymo odos gabalėliui.
- 3. Kremai Nr..l, Nr. 2 ir Nr/ 5 buvo palyginti su kremu 15,’ Nr. 6, , acikloviro' kiekį, - ištirpusį, - surenkančiame skystyje, matuojant atitinkamai t po 24, 48, 72 ir 96 valandų po kremo panaudojimo odos gabalėliui.
Trumpas brėžinių aprašymas 20
Gauti testų rezultatai . yra parodyti brėžiniuose, kuriuose brėž. rodo sukauptą iš kremo Nr.. 4 ir kremo Nr. 7 25 surenkančiuose skysčiuose ' acikloviro kiekį per septynias dienas ir rezultatų pasiskirstymą.
ir -4 brėž- rodo sukauptą iš kremų Nr. 1, 3 ir 4 surenkančiuose skysčiuose acikloviro' kiekį per keturias dienas, 4 brėž. pateiktas rezultatų pasiskirstymas (N=5 arba 4) ir 5 brėž. rodo sukauptą iš kremų Nr. Į, 2', '5 ir 6 surenkančiuose skysčiuose acikloviro kiekį per keturias dienas, 5 brėž. pateiktas rezultatų pasiskirstymas (N=8) .
Geriausias išradimo įgyvendinimo būdas .20 '25
Iš 1 brėž. matyt, kad Zovirax® kremui dydžiai 'yra atitinkamai mažesni, negu kremui, turinčiam 11 svorio % glicerolio formalio ir 29 svorio % propileno glikolio. Daugiafaktorinė variacinė analizė rodo, kad skirtumai yra patikimi visiems matavimams (p yra mažiau už 0.05 1, ė, 5, 6 ir 7 dieną; p yra mažiau' už 0.01 2 ir 3 dieną).
Tuo būdu, 1'-testas rodo, kad naudojant- kremą Nr. 4, turintį 11 svorio glicerolio formalio’ ir 29 svorio % propileno glikolio, gaunamas geresnis acikloviro įsiskverbimas į odą, todėl kremo Nr. 4 panaudojimas duoda greitesnį efektą, panaudojimas, kadangi' negu Zovirax® kremo pakankama - acjkloviro’ koncentracija infekcijos vietoje yra gaunama daug grerciau..
ir 4 brėž. rodo, kad didėjanti nuo 11 svorio % iki 20 svorio % ir 40 . svorio koncentracija ' - ir. ’ kartu glicerolio formalio propileno glikolio koncentracijos sumažinimas nuo 29 svorio % iki 20 svorio % ir 0 svorio % sukelia ištirpusio acikloviro koncentracijų padidėjimą ir, tuo būdu, padidintą acikloviro įsiskverbimą į odą. Daugiafaktorinė variacinė analizė (p-dydžiai parodyti 4 brėž.) rodo, kad kremai, turintys -atitinkamai 40 svorio % glicerolio formalio/0 svorio % propileno glikolio-ir' 11 svorio % glicerolio formalio/ 29 svorio % propileno glikolio, patikimai ski·' ’ngi pagal įsiskverbimą po 48, 72 ir 96 va landų ’ ir 5 brėž. rodo, kad kremai, turintys'arba 40 svorio 35 %, arba 30 svorio ·% glicerolio formalio visai be ' propileno glikolio, padidina acikloviro įsiskverbimą, ginus su kremu, turinčiu -40- svorio % propileno / ίο glikolio be glicerolio formalia. Daugiaiaktorinė variacinė analizė (p-dydžiai parodyti 5 brėž.) rodo, kad kremas, turintis 40 svorio % glicerolio formali©, -žymiai skiriasi nuo kremų, turinčių 40 svorio %
- propileno glikolio pagal acikloviro įsiskverbimą po 24, 48, 72 -ir 96 valandų. ' >
Susumuojant, šie testai rodo, kad glicerolio formaliu kaip tirpiklio panaudojimas - aliejaus vandenyje emulsijoje acikloviro .kremo pavidalu padidina acikloviro įsiskverbimą į odą, lyginant su propileno ; glikolio -panaudo j imu.
Šis netikėtas' efektas turi didelę reikšmę pūslelinės 15 ; {herpes ’ labialls) gydyme, kur svarbu, kad aktyvus medicininis junginys pasiektų infekcijos vietą greitai ir pakankamu kiekiu.
Naudinguose emulsijos pagal šį išradimą įgyvendinimuose 20 minėta emulsija susideda iš apytikriai 5 svorio % acikloviro arba jo druskos ar esterio ir apytikriai 20 svorio % glicerolio fonaalio bei apytikriai 20 svorio % polihidriksilio- -alkoholio arba atitinkamai apytikriai 11 svorio % glicerolio formalia ir apytikriai 29 svorio % polihidroksilio alkoholio bei nuo 20 iki 25 svorio % vandens.
Tinkamesnis polihidroksilis alkoholis yra propileno •glikolis.
Sfti!l||liii(!!!l!!lliO
Emulsija gali naudingai būti kremo pavidalo, kur aliejaus fazėje yra balto vazelino, skysto parafino (parafino aliejaus), glicerolio raonostearato ir stearino rūgšties.
Kremas Nr. 4 UI Lentelėje pagal šį išradimą buvo t i rt as testais su gyvuliais ir tuo būda palygintas su
Zovirax® kremu, turinčiu 40 svorio %' propileno glikolio.
testas su gyvuliais
Poveikis odos pūslelinės (herpesj virusinei infekcijai jūros kiaulytėse.
Virusas HSV-1 buvo įskiepytas į 30 gyvulėlių nugaron 10 odos epidermį, atliekant skiepijimą kiekvienam gyvulėliui sesiose vietose. Po 40 valandų-po skiepijimo buvo matyti oedemos ir eritemos skiepijimo vietose, ir buvo atliktas gydymas. Gyvulėliai buvo gydomi dukart per dieną šešias dienas po įskiepijimo su 0.05 ml kremo 15 vienai vietai. Gydymas buvo randomizuotašGyvulėlio
Nr. 1 gydymas šešiose infekcijos vietose gali būti iliustruotąs taip: . i
Placebo kremas Zovirax® kremas .Zovirax® kremas ū □ ' Acikloviro kremas pagal šį išradimą 0 □ Placebo kremas ū . □ Acikloviro kremas pagal šį išradimą
Gyvulėlis' buvo tikrinamas kasdien, kol infekcijos žaizdos visai išgijo {20 dienų), ir žaizdos buvo įvertinamos- pagal jų vystymosi stadiją ir regresiją, .naudojant laisvą skalę nuo 0 iki 3.
Testo pabaigoje buvo įvertintas kiekvieno gydymo , efektas kaip: * .
1) Dienų iki. išgijimo skaičius;
2) Bendras žaizdų skaičius po 20 dienų.
Rezultatai
Gauti tokie iki išgijimo vienam gydymui skaičiai (geometrinis vidurkis):
· · i ' '11 .-.y - - ,' ? v-/ ' ·· -į?;-? -· y-·? '· · <<-·-: y - ..''U -· · y—
| Į Į ...........> —-- Gydymas | Dienos | Variacijos koeficientas |
| Acikloviro kremas | 6'. 9 | ' 0.3.8 |
| pagal išradimą | įį^/(//l/('///B '1---7//371?// | |
| Zovirai® kremas | ; a.5 | 0.31 |
| Placebo kremas | 10.5 | 0..21 |
Buvo rastas statistiškai patikimas skirtumas tarp trijų gydymų (p<0.00001). Vietose,, gydytose acikloviro kremu pagal šį -išradimą, žaizdų regresija buvo greitesne už
- 1 tų .. vietų, kurios buvo ' gydytos su Zovirasc® kremu, o \7·νϊν7'·'//·7^ί'ί7(··· ’7'/'<(t(((:--://'/(i\;:</:7i(/5:^173771(/^1771151/.:77/(-17.7-:177117^-/,1(7771^(117-71 (7y Vy.·./.;·:(/7.1:'vii.//.(t/Viaii/į'ilt//'<(((-iii''//(/l.
, vietos, gydTytos su placebo kremu, gijo lėčiausiai.
Buvo gauti’ - tokie bendri žaizdų po 20 dienų skaičiai (vidutiniai dydžiai)t
| Gydymas - | Bendras skaičius ' - 95 % ribinis patikimamas | |
| Acikloviro 'kremas pagal išradimą | ' 7.1/ | '6.09 iki 8.12 |
| Zovirai® kremas | '9.0 ' · ' | '8.02 iki 10.0' |
| PIacebo kremas | 16.3' ' | 15.291 iki 17.25 |
Buvo -statistiškai patikimas· skirtumas (p<0..0001> tarp trijų 'kremų-, taikytų gydymui.. Acikloviro kremas davė mažiausią žaizdų skaičių, didesnis buvo Zovirar®' kremu gydytų žaizdų skaičius, dar didesnis-placebo kremu gydytų žaizdų skaičius.
išvadą pagal kremų poveikio odos pūslelinės infekcija/ jūros kiaulytėse tyrimo, rezultatus yra tokia, kad 1 tyrimai aiškiai pademonstravo .acikloviro kremų poveikį 25 odos pūslelinėms infekcijoms jūros kiaulytėse.
Palyginant su aukščiau pateiktais Įsiskverbimo į odą testų laboratorinėmis sąlygomis rezultatais, tyrimai toliau parodė ryšį tarp testų laboratorinėmis sąlygomis -su žmogaus oda rezultatų ir testų gyvam organizme sū
- · 1 jūros _ kiaulytėmis rezultatų, ir acikloviro. kremas pagal šį išradimą parodė geresnį įsiskverbimą į odą laboratorinėmis sąlygomis ir. geresnį gydymo efektą organizme, lyginant su' Zoviraz® kremu.
testas su gyvuliais ' . Keturiolikos -dienų bendro odos suerzinimo triušiuose • ' tyrimas ‘ Šeši triušiai buvo gydomi 14 dienų su acikloviro kremu,
1'5 Zoviraz® 'kremu .ir 2 % karbamido' kremu, 'tepant ant .nuskustos nugaros. - Gydymo dozė' buvo 0.05 ml vienai 7 ' gydomai vietai’ per dieną. Odos eritema buvo vertinama laisvai'kartą per dieną pagal’toliau pateiktą vertinimo . , sistemą.' Odos storis taip pat buvo matuojamas kasdien su storio matuokliu.
. (Eritemos susidarymas ir žaizdų pasideri- Dydis girnas pluta r . y
Eritemos nėra . - . 0 ,
Labai silpna eritema (vos jaučiama) 1
Aiškiai, išreikšta eritema 2
-Nuo Vidutinės iki sunkios eritemos - 3
Sunki eritema {buroko? raudonumas)iki -’4 i -plutos, susidarymo {gilūs'pažeidimai) _
Nesant eritemai įvertinimas buvo lygus 1.
Rezultatai
- ' ' .
Rendras indeksas vienam gydymui buvo -paskaičiuotas, atsižvelgiant į.eritemą. Didžiausias gautas- indeksas buvo 40. Rezultatai matyti iš IV lentelės.
14:
Žvynuota oda buvo stebima trimis atvejais vietose, gydytose su Zovirax® kremu.
Gydymas Zovirax® kremu davė žymiai didesnį odos 5 suerzinimo indeksą, lyginant su gydymu acikloviro kremu pagal -šį'išradimą ir 2 %, karbamido kremu(p=0.0002).
Buvo, paskaičiuotas odos suerzinimo indeksas, pagal odos .storio ' , pasikeitimą - (svarbiausias . . -matas skysčio sukaupimui) . Iš- šio matavimo : negalima buvo numatyti maksimalaus gaunamo indekso. Rezultatai yra pateikti IV . lentelėje'. Nebuvo* rasta patikimų skirtumų pagal odos storio pasikeitimus (p>0-05).~,
IV. Lentelė .
Odos suerzinimo indeksas pagal eritemą ir odos storio pasikeitimą·' - '
| Preparatas | Eritema | Odos storio pasikeitimas |
| 5 % Acikloviro | - | lll/l/il///·/ /31/3'l3/3?/l/ll/3· 31/.11.1131 -//1111-13: |
| kremas pagal, - šį | ;;ι;·ΐ/β1/ΐ1ι | |
| išradimą - | 15.0 . · | 0.148 , u |
| 5% Zovirax® kremas | 23.2 | 0.198 .' ' ' |
| 2% Karbamido kremas | 12.5 | 0-157 ‘ ' |
Odos suerzinimo, naudojant aukščiau minėtus ' acikloviro turinčius kremus, tyrimai rodo, -kad, kremas pagal .šį išradimą ’ yra. žymiai mažiau erzinantis· triušių odą, palyginus su Zoviraz® kremui Tačiau abu kremai veikia aiškiai·, matomą 'odos eritemą, kaip daro’ cituotas
25· karbamido kremas, ir karbamido· 'kremas paprastai //l/H/l···/,· i11/111:/1.v/1^1/1/1///-.1./1 ·,'/ 31 /1:3 .311/115/1311.1 lH/l//H 3-3.1/13/-/1 /// /·1·/·' ll'F.
naudojamas suminkštinimui. Aukščiausias · įvertinimas eritemai buvo .3, kuris atitinka susirgimą nuo 'vidutinės iki stiprios eritemos. Kadangi triušių oda yra maždaug 4 kartus pralaidesnė- už žmogaus ' odą, bet kitais atžvilgiais lygintina su padengta žmogaus oda, stiprūs odos pasikeitimai' nėra linkę atsirasti pas žmogų.
15.
_ Acikloviro kremas pagal ši, išradimą gali būti paruoštas paprastai, ištirpinant medžiagas (konservantus),' priskirtas I grupei V lentelėje, išvalytame vandenyje (ΤΓ), šildant iki 80°C, po ko, primaišomas organinis tirpiklis, kuriame yra glicerolio formalio ir, gal būt, propileno glikolio bei trietanolamino (III). Tada . acikloviras (V) yra išsklaidomas mišinyje, ir temperatūra nustatoma' tarp 57°C ir 63°C. Medžiagos, .-'.priskirtos TV grupei, ' yra sulydomos ir sumaišomos minėtoje temperatūroje, po ko atliekamas emulgavimas, kad būtų gauta' stabili aliejaus vandenyje emulsija. Baigta’ emulsija yra atšaldoma iki , kambario • temperatūros, pastoviai maišant.
!11!1Ι3!!ΙίΙ11Ιβ^
V Lentelė
Kremo svorinė sudėtis
| Acikloviras | 5 | 5 | ’ 5 | 5 | V |
| Baltas vazelinas | 12.65 | 12.65 | 12.65 | 15 | |
| Skystas parafinas · | |||||
| (parafino aliejus.) | ( 11.4 | 11.4 | 11.4 | 6 | |
| Cetomakrogolis 1.000 - | 1.8 | IV | |||
| Cetostearilo alkoholis | 7.2 | ||||
| Glicerolio | 13//11 | 333//333/3 | |||
| monostearatas | '5.25 | 5.25 | 5.25 · | ||
| Stearino rūgštis · | 2.75 | 2.75 | 2.75 | ||
| Triet and aminas · | 1,4 | 1/4 | 1.4 ; | ||
| Propileno glikolis | 23 | 20 ; | 0 | III | |
| Glicerolio formalią 1 | ’’ 11 | 20 | . 40 | 40 | |
| Išvalytas'vanduo | 21.32 | 21.32 | 21.32 | 24.77 | II |
| Msth. *-p Shidroksibenzoatas | 0.15 | 0 .15 | 0.15 | 0.15 | 1' |
| Prqp J -p.hidro'ksibenzoatas | 0.08 | . 0.08' | 0.08 | ' 0.08 | |
| 100.Og | 100.0 g | 100.bg | lOO.Og |
Claims (7)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1.. Priešvirusinė farmacinė aliejaus vandenyje emulsija, turinti 9-[ (2-hidroksietoksi)metill guanine5 (acikloviro) arba jo druskos ar esterio kaip aktyvaus ingrediente - tolydinėje vandens fazėje, · be minėto aktyvaus ingrediento ir disperguotos aliejaus fazės turinčioje su vandeniu- besimaišančio organinio tirpiklio, kurioje polihidroksiliai alkoholiai gali10 sudaryti sudėtinę dalį, besiskirianti tuo, kad emulsijoje yra nuo 1. iki 1Θ svorio % acikloviro arba jo druskos ar esterio, nuo 20 iki 50 svorio- % glicerolio -formalio - ir ' nuo 0 iki . 29 svorio % polihidroksilio alkoholio bei nuo 20 iki 40 svorio %15 vandens, kur minėti procentai skaičiuojami nuo bendro priemonės svorio.
- 2. -Emulsija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad joje yra nuo 2 iki 5 svorio % acikloviro arba20 jo druskos ar esterio, nuo‘30 iki 45 svorio % tirpiklio ir nuo 15 iki 35 svorio % vandens.
- 3. Emulsija pagal 2 punktą, besiskirianti tuo, kad joje yra apytikriai.5 svorio % acikloviro arba25 jo druskos ar esterio, apytikriai 40 ' svorio % glicerolio formalio ir nuo 15 iki 30 svorio % vandens.
- 4. Emulsija pagal 2punktą, besiskirianti tuo, kad joje yra apytikriai
- 5 -svorio % acikloviro arba30 jo druskos ar esterio, apytikriai 20' svorio % glicerolio formalia, apytikriai 20 svorio % polihidroksilio alkoholio ir nuo 20 iki 25 svorio ·% vandens.35 5. Emulsija pagal 2 punktą, besiskirianti tuo, kad joje yra apytikriai 5 svorio % acikloviro arba jo druskos ar esterio, apytikriai 11 svorio % 17 glieerolio formalio, apytikriai 29 svorio ' % polihidroksilio alkoholio ir nuo 20 iki 25 svorio % vandens.
- 6. Emulsija pagal bet kurį iš prieš einančių punktų, 5 besiskirianti tuo, kad polihidroksilis alkoholis yra propileno glikolis.
- 7. Emulsija pagal bet kurį iš prieš einančių punktų, besiskirianti tuo, kad ji yra kaip.kremas, kur aliejaus fazė turi balto vazelino, skysto parafino' (parafino aliejaus), gliceromonostearato ir stearino rūgšties.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK111392A DK169121B1 (da) | 1992-09-09 | 1992-09-09 | Antiviralt virksom farmaceutisk olie-i-vand-emulsion indeholdende 9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]guanin (acyclovir) eller et salt eller en ester deraf |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP959A LTIP959A (en) | 1994-05-15 |
| LT3056B true LT3056B (en) | 1994-10-25 |
Family
ID=8101156
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP959A LT3056B (en) | 1992-09-09 | 1993-09-09 | An antivirally active pharmaceutical oil-in-water emulsion containing 9-£(2-hydroxy-ethoxy)methyl|guanine (acyclovir) or a salt or ester thereof |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0662819B1 (lt) |
| JP (1) | JPH08501089A (lt) |
| AT (1) | ATE137113T1 (lt) |
| AU (1) | AU4945393A (lt) |
| BG (1) | BG62032B1 (lt) |
| BR (1) | BR9307024A (lt) |
| CA (1) | CA2142493A1 (lt) |
| CZ (1) | CZ284007B6 (lt) |
| DE (1) | DE69302396T2 (lt) |
| DK (1) | DK169121B1 (lt) |
| EE (1) | EE03088B1 (lt) |
| ES (1) | ES2086235T3 (lt) |
| FI (1) | FI112777B (lt) |
| GR (1) | GR3019984T3 (lt) |
| HR (1) | HRP931160B1 (lt) |
| HU (1) | HUT72606A (lt) |
| LT (1) | LT3056B (lt) |
| LV (1) | LV10912B (lt) |
| NO (1) | NO308234B1 (lt) |
| PL (1) | PL172663B1 (lt) |
| RO (1) | RO113306B1 (lt) |
| RU (1) | RU2128503C1 (lt) |
| SI (1) | SI9300469A (lt) |
| SK (1) | SK280119B6 (lt) |
| UA (1) | UA41897C2 (lt) |
| WO (1) | WO1994005258A1 (lt) |
| ZA (1) | ZA936661B (lt) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4416674C2 (de) * | 1994-05-11 | 1997-01-30 | Rentschler Arzneimittel | Topische Zubereitung enthaltend Aciclovir |
| ZA96525B (en) * | 1995-02-06 | 1996-08-06 | Astra Ab | Novel pharmaceutical compositions |
| US6440980B1 (en) | 1996-09-17 | 2002-08-27 | Avanir Pharmaceuticals | Synergistic inhibition of viral replication by long-chain hydrocarbons and nucleoside analogs |
| FR2753626B1 (fr) * | 1996-09-20 | 1998-11-06 | Centre International De Rech Dermatologiques Galderma Cird Galderma | Nouvelles compositions topiques sous forme d'emulsion fluide h/e a forte teneur en glycol pro-penetrant |
| AU2004202929B2 (en) * | 1999-09-22 | 2006-11-23 | B. Ron Johnson | Systems for agitated delivery of anti-infective compositions to treat disordered tissue such as cold sores |
| WO2005067941A1 (es) * | 2004-01-08 | 2005-07-28 | Universidad De Concepcion | Formulacion topica de aciclovir |
| WO2005102282A1 (en) * | 2004-04-19 | 2005-11-03 | Strategic Science & Technologies, Llc | Transdermal delivery of beneficial substances effected by a hostile biophysical environment |
| US20050257718A1 (en) * | 2004-05-22 | 2005-11-24 | Engelhard Corporation | Natural Pearl in Butylene Glycol |
| US8927015B2 (en) | 2006-04-12 | 2015-01-06 | Emisphere Technologies, Inc. | Formulations for delivering insulin |
| US20120142623A1 (en) * | 2006-07-07 | 2012-06-07 | Michael Lagunoff | Compositions And Methods For Predicting Inhibitors Of Protein Targets |
| US12138268B2 (en) | 2009-06-24 | 2024-11-12 | Strategic Science & Technologies, Llc | Treatment of erectile dysfunction and other indications |
| US11684624B2 (en) | 2009-06-24 | 2023-06-27 | Strategic Science & Technologies, Llc | Treatment of erectile dysfunction and other indications |
| EP3045171A1 (en) | 2009-06-24 | 2016-07-20 | Strategic Science & Technologies, LLC | Topical composition |
| CN103429247A (zh) | 2010-12-29 | 2013-12-04 | 战略科学与技术有限责任公司 | 勃起功能障碍和其它适应症的治疗 |
| US9125911B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-09-08 | Quadex Pharmaceuticals, Llc | Combined systemic and topical treatment of disordered tissues |
| US9463180B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-10-11 | Quadex Pharmaceuticals, Llc | Treatment of molluscum contagiosum |
| US9549930B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-01-24 | Quadex Pharmaceuticals, Llc | Combined systemic and topical treatment of disordered and/or prodromal stage tissue |
| FR3023718B1 (fr) * | 2014-07-16 | 2018-10-12 | Pierre Fabre Medicament | Compositions pharmaceutique et/ou cosmetique decontaminees par haute pression |
| GB201819418D0 (en) | 2018-11-29 | 2019-01-16 | Daniel Calladine Ltd | Anti-viral compositions |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1523865A (en) | 1974-09-02 | 1978-09-06 | Wellcome Found | Purine compunds and salts thereof |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2080106B (en) * | 1980-07-18 | 1984-03-07 | Weelcome Foundation Ltd | Acyclovin preparations |
-
1992
- 1992-09-09 DK DK111392A patent/DK169121B1/da not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-09-07 HR HR1113/92A patent/HRP931160B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-09-09 SK SK291-95A patent/SK280119B6/sk unknown
- 1993-09-09 SI SI9300469A patent/SI9300469A/sl unknown
- 1993-09-09 PL PL93307860A patent/PL172663B1/pl unknown
- 1993-09-09 HU HU9500702A patent/HUT72606A/hu unknown
- 1993-09-09 RO RO95-00478A patent/RO113306B1/ro unknown
- 1993-09-09 EP EP93919042A patent/EP0662819B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-09 CZ CZ95599A patent/CZ284007B6/cs unknown
- 1993-09-09 DE DE69302396T patent/DE69302396T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-09 BR BR9307024A patent/BR9307024A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-09-09 ZA ZA936661A patent/ZA936661B/xx unknown
- 1993-09-09 LT LTIP959A patent/LT3056B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-09-09 CA CA002142493A patent/CA2142493A1/en not_active Abandoned
- 1993-09-09 JP JP6506765A patent/JPH08501089A/ja active Pending
- 1993-09-09 AU AU49453/93A patent/AU4945393A/en not_active Abandoned
- 1993-09-09 WO PCT/DK1993/000288 patent/WO1994005258A1/en not_active Ceased
- 1993-09-09 RU RU95110930A patent/RU2128503C1/ru active
- 1993-09-09 AT AT93919042T patent/ATE137113T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-09 UA UA95038210A patent/UA41897C2/uk unknown
- 1993-09-09 ES ES93919042T patent/ES2086235T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-08-09 EE EE9400083A patent/EE03088B1/xx unknown
-
1995
- 1995-03-08 NO NO950895A patent/NO308234B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-03-08 BG BG99484A patent/BG62032B1/bg unknown
- 1995-03-08 FI FI951086A patent/FI112777B/fi active
- 1995-04-07 LV LVP-95-90A patent/LV10912B/en unknown
-
1996
- 1996-05-20 GR GR960401359T patent/GR3019984T3/el unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1523865A (en) | 1974-09-02 | 1978-09-06 | Wellcome Found | Purine compunds and salts thereof |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LT3056B (en) | An antivirally active pharmaceutical oil-in-water emulsion containing 9-£(2-hydroxy-ethoxy)methyl|guanine (acyclovir) or a salt or ester thereof | |
| CA2058975C (en) | Antiinflammatory gel preparation | |
| CA1228812A (en) | Process for the manufacture of novel topically administrable pharmaceutical compositions | |
| JP4603164B2 (ja) | ムースの組成 | |
| AU655935B2 (en) | Pharmaceutical composition of florfenicol | |
| KR20100047840A (ko) | 디클로페낙의 신규한 비수용성 국소 용액 및 이를 제조하는 과정 | |
| EP0641221A1 (en) | Anhydrous formulations for administering lipophilic agents | |
| JP3487633B2 (ja) | 皮膚疾患治療乳剤 | |
| US20210401989A1 (en) | Semi-solid, oil-based pharmaceutical compositions containing pirfenidone for application in tissue repair | |
| BG64664B1 (bg) | Нимезулидни гел системи за локално приложение | |
| WO2007133944A2 (en) | Topical administration of acyclovir | |
| JP2570342B2 (ja) | 外用液剤 | |
| JPH0383924A (ja) | 経皮投与用組成物 | |
| US5128135A (en) | Percutaneous or trans-mucosal absorption enhancers, preparations containing the enhancers, and a method of preparing thereof | |
| RU2182478C1 (ru) | Стимулятор роста волос | |
| JPS63270614A (ja) | 透明ゲル基剤 | |
| CZ256592A3 (en) | Pharmaceutical composition containing bradykinin antagonists for local use in nose and eye | |
| KR100439204B1 (ko) | 메토트렉세이트를 유효성분으로 함유하는 경피투여용 조성물 | |
| HU230542B1 (hu) | Dimetikont tartalmazó aciklovir készítmények | |
| RU2667465C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для наружного применения, содержащая соль декскетопрофена, и способ ее получения | |
| HK40102567A (zh) | 具有高吸收率的双氯芬酸局部制剂 | |
| HK40072344A (en) | Topical acyclovir formulations and uses thereof | |
| JPH0232019A (ja) | 外用剤 | |
| EA022317B1 (ru) | Лекарственное средство, обладающее антивирусным, антибактериальным, антигрибковым, противоожоговым действием, и способ его получения | |
| ITMI972889A1 (it) | Composizioni farmaceutiche per uso topico e/o transdermale |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 19990909 |