JPH0232019A - 外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は外用剤に係り、詳細には抗アレルギー作用を有
する次式（Ｉ）： で示される２−アミノ−７−イソプロビル−５−オキソ
−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］−ピリジン
−３−カルボン酸０．０５ないし１０．０重量％、およ
び前記式（１）で示されるカルボン酸に対する溶解補助
剤として水溶性有機アミンまたは塩基性アミノ酸の少な
くとも１種を配合してなる外用剤。

（２）軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤またはローション剤
のいずれかの形態にある請求項第１項に記載の外用剤。

で示される２−アミノ−７−イツブロビルー５−オキン
−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］−ピリジン
−３−カルボン酸を配合してなる外用剤に関する。

（従来の技術およびその問題点） 前記式（Ｉ）で示される化合物は一般名アンレキサノク
ス（ａｍｌｅｘａｎｏｘ）と称され、ＩｇＥ関与の肥満
細胞からのヒスタミン遊離反応に対し強い抑制作用を示
し、マクロファージからのロイコトリエン合成に対する
抑制作用およびロイコトリエンに対する拮抗作用（５Ｒ
３−Ａ生成抑制作用および５ＲＳ−Ａ拮抗作用）を有す
ることより、強力な抗アレルギ−作用、抗炎症作用を有
することが知られている（特開昭５３−１１１０９６号
）。この化合物は、前記する強力な抗アレルギー作用な
らびに抗炎症作用の故に経口投与による抗アレルギー剤
としての開発がなされ、現在では商品名ソルファ■（Ｓ
ｏｌｆａ■）のちとに実際の臨床上で使用されており、
また点鼻薬あるいは点眼薬としての適用も検討されてい
る（特開昭６２−１２３１１６号）。

ところで、ヒトのアトピー性皮膚炎は、ＩｇＥ関与のＩ
型アレルギー反応といわれており、前記式（１）で示さ
れる化合物の薬理作用を考えた場合、該化合物を含有す
る外用剤がＩｇＥ関与のＰＣＡ反応を抑制するものであ
るならば、ステロイド系抗炎症外用剤よりも強力な、優
れたアトピー性皮膚炎治療剤となり得ることが考えられ
る。しかしながら、これまでに前記式（Ｉ）で示される
化合物を効率良く配合した外用剤の検討はなんらなされ
ていないのが現状下であった。

一般にアトピー性皮膚炎の治療を目的とする外用剤にあ
っては、皮膚また、は粘膜に該外用剤を塗布してその製
剤中に含有される薬物を放出、浸透させるための局所投
与用のゲル剤、クリーム剤、軟膏剤などの半固形型製剤
が主流を占めている。

この場合に要求される製剤掌上の条件としては、配合さ
れた薬物を迅速かつ確実に基剤から放出させ、経皮吸収
させることが重要であり、加えて皮膚への刺激性、使用
感、製剤の安定性などの点で使用に耐え得るものである
ことが挙げられる。これら諸条件を充足すべくこれまで
にも種々の外用剤が提案されているが、薬物吸収に際し
皮膚が障壁となること；薬物の放出・浸透性に問題があ
るため経皮吸収による全身的作用があまり期待できない
こと；経口剤などの他の投与経路製剤に比較し配合した
薬物の生物学的利用能（バイオアベイラビリティ−）が
著しく悪いことなどの問題点があり、前記式（１，）で
示される化合物自体について有効な外用剤の製剤化が行
なわれていない。特に式（Ｉ）で示される化合物を外用
剤として製剤化するにあたっては、該化合物自体が外用
剤中に均一に配合される必要があるにもかかわらず、こ
の化合物自体の各種溶媒に対する溶解性が極めて低いた
め、従来の基剤を用いた外用剤としての製剤化はほとん
ど不可能であった。

すなわち、式（１）で示される化合物の薬理作用の特性
を考えた場合、その外用剤の治療効果対象疾患としては
、湿疹、皮膚炎、乳児、小児あるいは成人のアトピー性
皮膚炎等のアレルギー性皮膚炎が予想さることより、製
剤的特徴としては、経皮吸収性製剤であることは勿論の
こと、その他に刺激性のないこと、安定性が優れている
ことが要求される。しかしながら前記した如く、式（Ｉ
）で示される化合物は各種溶媒に対して極めて溶解性が
低いことより、上記条件を満たす製剤化が不可能であっ
た。

本発明者らは上記の如き実情に鑑み、式（１）で示され
る化合物を有効に配合した外用剤の開発を検討した結果
、式（Ｉ）で示される化合物を溶解補助剤としてアミン
類および塩基性アミノ酸を用い可溶化して、外用剤とし
た場合に上記の諸条件を充足する極めて有効な製剤とな
り得ることを見い出し本発明を完成させるに至った。

すなわち本発明者らは、式（Ｉ）で示される化合物を水
溶性有機アミンまたは塩基性アミノ酸を用いることによ
り水に可溶化させ、当該溶解状態にある式（Ｉ）で示さ
れる化合物の有効量を、水溶性高分子化合物、油、白色
ワセリン、低級アルコール等を適宜組合せてクリーム剤
、ゲル軟膏剤、軟膏剤、あるいはローション剤等の外用
剤とした場合に、得られるこれらの外用剤が前述の要件
を充足する良好な製剤となるものであることを確認し、
本発明を完成したのである。

（発明の構成） しかして本発明は； 次式（１）： で示される２−アミノ−７−イツブロビルー５−オキソ
−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂコーピリジン
−３−カルボン酸０．０５ないし１０．０重量％、およ
び前記式（Ｉ）で示されるカルボン酸に対する溶解補助
剤として、水溶性有機アミンまたは塩基性アミノ酸の少
なくとも１種を配合してなる外用剤を提供する。

本発明は上記外用剤のなかで特にクリーム剤、軟膏剤、
ゲル剤またはローション剤のいずれかの形態にある外用
剤を提供する。したがって、本発明の目的としては、 人：式（Ｉ）で示されるカルボン酸を含有するクリーム
剤の提供にあり、具体的には； （ａ）式（１）で示されるカルボン酸０．０５ないし１
０．０重量％ （ｂ）水溶性高分子化合物０ないし５．０重量％（ｃ）
　水溶性有機アミンまたは塩基性アミノ酸の少なくとも
１種 （ｄ）油 （ｅ）界面活性剤および （ｆ）水 を配合してなる外用クリーム剤に関する。

本発明の他の目的としては、 旦：式（Ｉ）で示されるカルボン酸を含有する軟膏剤の
提供にあり、具体的には； （ａ）式（１）で示されるカルボン酸０．０５ないし１
０００重量％ （ｂ）水溶性有機アミンまたは塩基性アミノ酸の少なく
とも１種 （ｃ）水　１．０ないし３０．０重量％（ｄ）白色ワセ
リンまたはプラスチベースおよび（ｅ）所望により界面
活性剤 を配合してなる軟膏剤に関する。

旦：本発明の更に別の目的としては、式（１）で示され
るカルボン酸を含有するゲル剤の提供にあり、具体的に
は； （ａ）式（■）で示されるカルボン酸０．０５ないし１
０．０重量％ （ｂ）水溶性有機アミンまたは塩基性アミノ酸の少なく
とも１種 （Ｃ）カルボキシビニルポリマー （ｄ）水および （ｅ）所望により低級アルコール を配合してなるゲル軟膏剤に関する。

旦：本発明のまた別の目的としては式（１）で示される
カルボン酸を含有するローション剤の提供にあり、具体
的には； （ａ）式（Ｉ）で示されるカルボン酸０．０５ないし１
０．０重量％ （ｂ）水溶性有機アミンまたは塩基性アミノ酸の少なく
とも１種 （ｅ）水あるいは低級アルコール （ｄ）所望により油および界面活性剤 を配合してなるローション剤に関する。

（作用） 以上の如（構成される本発明の外用剤は、その適用にあ
たっては、皮膚または粘膜に局所的に投与されるもので
あり、その結果製剤中に含有される薬物が効率よ（投与
部位に放出、浸透されることより皮膚の真皮組織におけ
る肥満細胞からのヒスタミンの遊離反応に直接的に作用
するばかりでな（、上皮組織におけるランゲルハンス細
胞にも作用し、強力な抗アレルギー作用を発現するもの
と考えられる。

その点から判断すると、本発明の外用剤は全身的作用を
意図する経口投与製剤に比較し、治療目的となる皮膚疾
患に直接的に作用する点で、バイオアベイラビリティ−
が優れ、より速やかな効果の発現が期待できる点で有効
なものである。

本発明の外用剤に配合される式（Ｉ）で示されるカルボ
ン酸は、前記した如くその一般名をアンレキサノクスと
いい、すでに経口的に臨床上使用されている化合物であ
るが、その物理的、化学的性質は以下のものである。す
なわち、融点が３００℃以上の化学的に非常に安定なβ
−アミノ酸の範噴に包含され、白色ないしわずかに帯黄
色の結晶であって、アルコール、クロロホルム、エーテ
ル系溶媒に極めて解けに＜（、わずかにジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド等の極性溶媒に対し、溶
解性を示すにすぎない（後記溶解度試験の項を参照）。

しかしながら、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド等は、それらの毒性、刺激作用、臭気などの問題
を有するため実用化は困難であり、これらの点から判断
すると、有機溶媒を溶解助剤として用いる式（Ｉ）で示
されるカルボン酸の外用剤化はほとんど不可能なもので
あったと考えられる。

しかしながら本発明の外用剤にあっては、式（Ｉ）で示
されるカルボン酸を、水溶性有機アミンあるいは塩基性
アミノ酸と組合せることにより、水に対し可溶化が成し
得ることに特徴の１つを有する。この場合の水溶性有機
アミンとしては、例えば、モノメタノールアミン、モノ
エタノールアミン、モツプロバノールアミン、モノイソ
プロパツールアミンなどのモノ（低級アルカノール）ア
ミン；ジメタツールアミン、ジェタノールアミン、ジブ
ロバノールアミン、ジイソプロパツールアミン、ジェタ
ノールアミン、ジイソブタノールアミン、ジー５ｅｃ−
ブタノールアミン等のジ（低級アルカノール）アミン；
トリメタノールアミン、トリエタノールアミン、トリプ
ロパツールアミン、トリイソプロパツールアミン、トリ
ブタノールアミン、トリイソブタノールアミン、トリー
５ｅｃ−ブタノールアミン等のトリ（低級アルカノール
）アミン；メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミ
ン、イソプロピルアミン等のモノ（低級アルキル）アミ
ン；ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミ
ン、ジイソプロピルアミン等のジ（低級アルキル）アミ
ン；トリメチルアミン、トリイソプロピルアミン等のト
リ（低級アルキル）アミン等が挙げられるが、中でもモ
ノ、ジーもしくはトリー（低級アルカノール）アミンが
好適であり、中でもジイソプロパツールアミン、トリエ
タノールアミンが最適である。また塩基性アミノ酸とし
てはアルギニン、リジン等を挙げることができる。これ
らのアミンならびにアミノ酸はそれぞれ単独で使用する
ことができ、あるいは２種もしくはそれ以上併用しても
よい。

本発明の外用剤において、式（Ｉ）で示されるカルボン
酸の配合量は外用剤の全重量に対し０．０５ないし１０
重量％配合するのが良い。この配合量は、前記する式（
１）で示されるカルボン酸自体が所有する肥満細胞から
のヒスタミン遊離抑制作用、５Ｒ３−Ａ生成抑制作用お
よび５Ｒ３−Ａ拮抗作用により発現される抗アレルギー
作用ならびに抗炎症作用に基づき、ヒトのアトピー性皮
膚炎症、湿疹、皮膚炎の治療を目的とした場合に、それ
ぞれの製剤から薬物の放出性あるいは経皮吸収性を考察
し、外用剤全重量に対し０．０５ないし１０．０重量％
配合することで十分その目的とする薬理活性が認められ
たことより決定された。

本発明の外用剤にあっては、上記の量で配合される式（
Ｉ）で示されるカルボン酸が、前記水溶性有機アミンあ
るいは塩基性アミノ酸と組合され、カルボン酸自体の水
に対する溶解性が確保されることを１つの特徴とする。

したがって、この場合の水溶性有機アミンあるいは塩基
性アミノ酸の使用量は、水溶性有機アミンにあっては通
常０．１ないし２０．０重量％、好ましくは０．２ない
し１０．０重量％、さらに好ましくは０．２ないし５．
０重量％であり、塩基性アミノ酸にあっては通常０．１
ないし３．０重量％、好ましくは０．１ないし１．５重
量％である。

かくして水溶性が確保された式（Ｉ）で示されるカルボ
ン酸−水溶性有機アミンあるいは塩基性アミノ酸の組合
せによる有効量に更に水を加え、水溶性高分子化合物、
油あるいは白色ワセリン等と適量混和することにより、
本発明の所望の製剤形態にある外用剤を得ることができ
る。

以下に本発明が提供しようとする前記式（Ｉ）で示され
るカルボン酸を含有する各製剤形態にある外用剤につい
て個別的に説明を加える。

Ａ：腹１Ｌユニム 本発明が提供しようとする式（Ｉ）で示されるカルボン
酸を含有するクリーム剤は、基本的には：前記式（１）
のカルボン酸０．０５ないし１０．０重量％；水溶性高
分子化合物０ないし５．０重量％；水溶性有機アミンま
たは塩基性アミノ酸の少なくとも１種；油、および水を
配合してなる外用クリーム剤である。

この場合において特に好ましい態様としては、前記式（
Ｉ）のカルボン酸０．０５ないし１０．０重量％および
水溶性有機アミンＯ９工ないし２０．０重量％；カルボ
キシビニルポリマー０ないし５．０重量％および配合す
るカルボキシビニルポリマーを少な（とも中和するのに
必要となる量の水溶性有機アミン；油および水を配合し
てなるものであり、したがってより具体的には； クリーム剤の全重量を基準として： （ａ）式（１）で示されるカルボン酸０．０５ないし１
０．０重量％ （ｂ）カルボキシビニルポリマー０ないし１０．０重量
％ （Ｃ）低級アルカノールアミン０．１ないし２０．０重
量％ （ｄ）油０．５ないし４０．０重量％ （ｅ）界面活性剤および （ｆ）水 を配合してなる外用クリーム剤である。

上記の本発明の外用クリーム剤で使用する水溶性高分子
化合物としては、例えばカルボキシビニルポリマー、メ
チルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙
げられるが、なかでもカルボキシビニルポリマーを使用
するのが好ましい。この場合のカルボキシビニルポリマ
ーは本発明の外用クリーム剤においてはゲル化剤として
使用されるが、該カルボキシビニルポリマーは、分子内
にカルボキシル基を有する分子量が約１、０００．００
０〜約３．０００．０００の範囲内の水溶性のビニルポ
リマーであり［その特性その他の詳細については、「化
粧品原料基準、第二版」註解、２７２〜２８０頁、昭和
５９年６月薬事日報社発行を参照のこと］、例えば、和
光純薬工業株式会社よりハイビスワコ−１０３，１０４
及び１０５の商品名で、また、Ｂ、Ｆ、Ｇｏｏｄｒｉｃ
ｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、　（Ｃ１ｅｖｅｌａｎｄ
。

０ｈｉｏ、　Ｕ、Ｓ、Ａ　）より　Ｃａｒｂｏｐｏｌ　
９３４．９４０及び９４１の商品名で市販されているも
のを使用することができる。

これらのカルボキシビニルポリマーは、本発明が目的と
する外用クリーム剤全体のｐＨによるが、必要に応じて
塩基性物質で中和することができる。なお、本発明の外
用クリーム剤にあっては、最終製品としてのクリーム剤
のｐＨが５．０〜９．０、好ましくは６．５〜８．０、
更に好ましくは７．２〜７．８程度の範囲内であること
が好ましく、したがって、主薬剤である式（１）で示さ
れるカルボン酸の使用量ならびにカルボキシビニルポリ
マーの配合量にもよるが、前記の所望のｐＨ領域内にな
るよう水溶性有機アミンが使用される。

しかして、水溶性高分子化合物、例えば、カルボキシビ
ニルポリマーの配合量は厳密なものではな（、他の配合
成分の配合量等に応じ広範に変えることができるが、一
般には０．０５〜１０．０重量％である。

しかしながら、水溶性高分子化合物、例えば、カルボキ
シビニルポリマーの配合は必ずしも必須のものではなく
、かかる成分を配合しなくても目的とする外用クリーム
剤が得られることはいうもでもない 本発明の外用クリーム剤にあっては、上記の如くして配
合される式（１）で示されるカルボン酸−所望により、
水溶性高分子化合物、例えばカルボキシビニルポリマー
−水溶性有機アミンの組合せにより生薬たる式（１）で
示されるカルボン酸を水に対し溶解状態とし、それに油
−水の系を更に配合し、クリーム状製剤とする。この場
合使用する油としては一般的な油性物質が挙げられ、例
えば、炭化水素類、動・植物油、高級脂肪酸、脂肪族高
級アルコール、脂肪酸エステル、シリコン油などが含ま
れる。上記炭化水素類としては、流動パラフィン、ワセ
リン、スクワラン、スクワレンなどが、上記動・植物油
としては、豚腸、牛脂、鯨ロウ、ラノリン、ミツロウ、
カルナバロウ、やし油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油
などが、また上記高級脂肪酸としては、炭素数１６〜１
８の飽和ないし不飽和脂肪酸（例：パルミチン酸、ステ
アリン酸、オレイン酸、リノール酸、リルン酸）などが
、上記脂肪族高級アルコールとしては、セタノール、ス
テアリルアルコールなどが挙げられる。さらに上記脂肪
酸エステル類としては、モノ（ジ）カルボン酸のアルキ
ルエステルないしグリセリンエステル（カルボン酸部分
の炭素数２〜３０であって、エステル部分の炭素数１〜
３０であるもの。例二ミリスチン酸イソプロピル、ミリ
スチン酸オクチルドデシル、ラウリン酸エチル、リシノ
ール酸メチル、トリアセチン、カプリル酸ジ（トリ）グ
リセリド、カプリン酸ジ（トリ）グリセリド、カプリル
酸とカプリン酸とからなる混酸基トリグリセリド、オレ
イン酸ジ（トリ）グリセリド、リノール酸ジ（トリ）グ
リセリド、オレイン酸とリノール酸とからなる混酸基ト
リグリセリド、ジエチルアジペート、ジイソプロピルア
ジベート、ジエチルセパケート）が代表的である。

本発明においては、以上に挙げた油性物質の１種または
複数種を用いることができる。これらの油性物質が用い
られる場合、その配合量は前述の使用目的を達するため
に十分な量であればよ（、本発明の外用クリーム剤にあ
っては、クリーム剤全重量に対して０．５ないし４０．
０重量％、好ましくは１．０ないし２０．０重量％使用
するのがよい。

本発明のクリーム剤は、上記した如く基本的配合成分と
しては式（１）で示されるカルボン酸−所望により水溶
性高分子化合物−水溶性有機アミンー油−水からなるも
のであるが、これら配合成分に加えて、従来から外用ク
リーム剤に使用されている他の成分を加えることができ
る。かかる成分としては、その使用目的に応じ後記する
種々のものを挙げることができる。

Ｂ：１ＩＪ１ 本発明が提供しようとする式（１）で示されるカルボン
酸を含有する軟膏剤は、基本的には；式（１）で示され
るカルボン酸０．０５ないし１０．０重量％、水溶性有
機アミンまたは塩基性アミノ酸の少なくとも１種、水１
．０ないし３０．０重量％および、白色ワセリン、また
はプラスチベースを配合してなる軟膏剤である。

この場合において特に好ましい態様としては、（ａ）式
（１）で示されるカルボン酸０．０５ないし１０．０重
量％および０．１ないし２０．０重量％の水溶性有機ア
ミン、特にアルカノールアミン （ｂ）水　１．０ないし３０．０重量％（Ｃ）白色ワセ
リンおよびプラスチベース（ｄ）界面活性剤０．２ない
し１５．０重量％、好ましくは０．５ないし１０．０重
量％ を配合してなるものである。

上記の如き本発明の軟膏剤にあっては、式（１）のカル
ボン酸の溶解性を確保すべく式（■）゛のカルボン酸−
水溶性有機アミン、特にアルカノールアミンの組合せに
よる有効量に更に水を加え保水性をもたせ、次いで白色
ワセリンあるいはプラスチベースと混和することにより
本発明の軟膏剤を得ることが出来る。この場合の水の添
加量は、軟膏剤自体の安定性が確保される範囲内であれ
ば特に制限はされないが、全重量を基準として２．０な
いし１５．０重量％であることが好ましい。

また、本発明の軟膏剤で使用するプラスチベースｒ　Ｐ
ｌａｓｔｉｂａｓｅＪは、炭化水素ゲル基剤であり、５
Ｗ、ＬＯＷ、３０Ｗ、５０Ｗ等の等級があるが、一般に
用いられているものは５０Ｗの等級品であって、このも
のは重質流動パラフィンに平均分子量２１、０００のポ
リエチレンを５％の割合にゲル化させたものである。こ
の基剤は、温度変化に対し比較的安定であり、また配合
薬のほとんどと無反応性のものである。なお、その評価
は、厚生省薬務局審査第二課監修「日本薬局方性医薬品
成分規格１９８６Ｊ　　（薬業時報社発行）　１２１０
ないし１２１１ページ等に「ゲル化炭化水素Ｈｙｄｒｏ
ｃａｒｂｏｎ　Ｇｅ１Ｊとして収載されている。

以上の如き本発明の軟膏剤においても、上記の各成分に
加えて従来知られている軟膏基剤に使用される成分を配
合することができることは勿論である。

Ｃ：ヱ及１ 本発明が提供しようとするゲル剤は、広い観点からみれ
ば上述の軟膏剤と同−範喝に包含されるが、特にゲル化
剤としてカルボキシビニルポリマーを用い、水ならびに
所望により低級アルコールを配合させてなるものであっ
て、基本的には；式（Ｉ）で示されるカルボン酸０．０
５ないし１０．０重量％、水溶性有機アミンまたは塩基
性アミノ酸の少なくとも１種、カルボキシビニル、ポリ
マー、および水、 を配合してなるゲル軟膏剤であり、より具体的には （ａ）式（Ｉ）で示されるカルボン酸０．０５ないし１
０．０重量％および溶解補助剤として０．１ないし２０
．０重量％の水溶性有機アミン、 （ｂ）カルボキシビニルポリマー０．５ないし５．０重
量％および該カルボキシビニルポリマーを少な（とも中
和するのに必要となる量の水溶性有機アミン、および （ｃ）水 さらに所望により低級アルコールを配合してなるゲル軟
膏剤である。

この場合のゲル軟膏剤における溶媒系として使用される
低級アルコールの添加は、目的とする製剤特性により任
意に選択することができ、例えばゲル軟膏剤の使用時に
おいて皮膚への清涼感をより確保したい場合には、溶媒
として使用する水と組合せ配合することができる。しか
して、かかる目的において使用される低級アルコールと
しては、例えば、メタノール、エタノール、プロパツー
ル、イソプロパツール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノ
ール、アミルアルコール等が挙げられ、中でも、メタノ
ール、エタノール、プロパツール及びイソプロパツール
、就中イソプロパツールおよびエタノールが好適である
。

これらの低級アルコールはゲル軟膏剤の重量を基準にし
て一般に５．０〜５０．０重量％、好ましくは１０．０
〜４０．０重量％、さらに好ましくは２０．０〜４０．
０重量％の割合で使用することができる。

また、かかる低級アルコールは水と混合して使用される
。その際の低級アルコールと水との比率は厳密なもので
はな（生薬の種類等に応じて広範に変えることができる
が、一般には低級アルコール／水の重量比で１／１７〜
５／３、好ましくは１／８〜１／１、さらに好ましくは
２／７〜１／１とすることができる。

また、本発明のゲル軟膏剤中に配合されるカルボキシビ
ニルポリマーは前記したクリーム剤中に配合することも
できる水溶性高分子化合物の１例として前記されたもの
と同様のカルボキシビニルポリマーが用いられる。この
場合のゲル軟膏剤における該カルボキシビニルポリマー
の配合は、ゲル化剤として必須のものであり、前記クリ
ーム剤における配合が任意のものであったものとは明白
に区別される。この配合量は、厳密なものではな（他の
配合成分の配合量等に応じて広範に変えることができる
が、一般には、ゲル軟膏剤の重量を基準にして０．５〜
５重量％、好ましくは０．５〜３重量％、さらに好まし
くは０．５〜２重量％とすることが有利である。また、
配合されるカルボキシビニルポリマーは、必要に応じて
、塩基性物質で中和することによりゲルの性能を調節す
ることができる。このような中和に用いる塩基性物質と
しては前述した水溶性有機アミンのなかから適宜選択す
ることができる。しかしながら、水溶性有機アミンの添
加は必ずしも必須のものではなく、目的とするゲル軟膏
剤のｐｉが５．５〜６．８程度の弱酸性サイドであって
も充分薬効を発揮し得るのもであれば、必ずしも添加す
る必要はない。一方、ゲル軟膏剤のｐＨが７．０〜９．
０の弱塩基性サイドである必要がある場合は、その範囲
内に入るような量で水溶性有機アミンが使用される。し
かして、−般的にはゲル軟膏剤のｐＨが、７．０〜９．
０、好ましくは７．０〜８．０、さらに好ましくは７．
２〜７．８の範囲内にあるのがよく、このような範囲内
に調節されるような量で使用される。この場合使用する
アミンの種類、生薬およびカルボキシビニルポリマーの
量等にもよるが、ゲル軟膏剤の重量を基準にして０．５
〜１５．０重量％、好ましくは０．５〜１０．０重量％
、さらに好ましくは１．０〜７．０重量％の割合で配合
するのが好都合である。

以上の如く構成される本発明のゲル軟膏剤にあっても、
製剤学的に許容される防腐剤、湿潤剤、増粘剤等を更に
配合し得ることはいうまでもない。

Ｄ：旦：工区」≦−剋 本発明が提供しようとする外用剤における製剤形態とし
てのローション剤は基本的には；（ａ）式（Ｉ）で示さ
れるカルボン酸０．０５ないし１０．０重量％ （ｂ）水溶性有機アミンまたは塩基性アミノ酸の少なく
とも１種 （Ｃ）水あるいは低級アルコール、および（ｄ）所望に
より界面活性剤 を配合してなるローション剤であり、より具体的には、
式（Ｉ）で示されるカルボン酸０．０５ないし１０．０
重量％および溶解補助剤として０．１ないし２０．０重
量％の水溶性有機アミン、ならびに水あるいは低級アル
コールの配合からなるものである。

この場合、ローション剤としては、溶液性ローション剤
、懸濁性ローション剤ならびに乳剤性ローション剤の３
形態が考えられるが、式（Ｉ）のカルボン酸の薬効を有
効に発揮し得るためには、溶液性ならびに乳剤性ローシ
ョン剤であることが好ましい。しかして溶液性ローショ
ン剤にあっては、上記基本配合処方に加えて、製剤自体
の粘性を若干確保するためにカルボキシビニルポリマー
を、０．０１〜２．０重量％程度添加する以下の処方：
（ａ）式（１）で示されるカルボン酸０．０５ないし１
０．０重量％および溶解補助剤として０．１ないしし２
０ｏＯ重量％の水溶性有機アミン；（ｂ）カルボキシビ
ニルポリマー０．０１ないし２．０重量％および配合す
るカルボキシビニルポリマーを少な（とも中和するのに
必要となる量の水溶性有機アミン、 （Ｃ）所望により低級アルコールおよび（ｄ）残部水に
て適当量、 からなる溶液性ローション剤である。

また一方、乳剤性ローションにあっては前記基本処方に
乳化剤としての界面活性剤を更に配合してなるものが好
ましく、具体的には以下の処方；（ａ）請求項第１項に
記載の式（Ｉ）で示されるカルボン酸０．０５ないし１
０．０重量％および溶解補助剤として０．１ないし２０
．０重量％の水溶性有機アミン； （ｂ）界面活性剤（乳化剤）１．０〜１０．０重量％、
（ｃ）油および （ｄ）水 からなる乳剤性ローション剤である。

なお、乳剤性ローション剤中に配合される乳化剤である
界面活性剤としては、配合される各成分を製剤中に均一
かつ安定に乳化ないし分散させる機能を有する□もので
あって、非イオン性、アニオン性およびカチオン性の各
種界面活性剤を使用することができる。上記界面活性剤
としては、例えばポリソルベート８０、ソルビタン脂肪
酸エステル、脂肪酸モノグリセライド、ショ糖脂肪酸エ
ステル、脂肪族アルコールのポリオキシエチレン誘導体
、脂肪酸のポリオキシエチレン誘導体、多価アルコール
の脂肪酸エステルのポリオキシエチレン誘導体、各種脂
肪酸のグリセリンエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、
レシチン、ジオクチルスルホサクシネートなどが挙げら
れる。なお、上記例示における原料脂肪酸としては、バ
ルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、ラウリン酸な
どが、また原料脂肪族アルコールとしては、ステアリル
アルコール、ラウリルアルコール、オレイルアルコール
、セチルアルコールなどが使用される。

本発明においては、以上に挙げた乳化剤の１種または複
数種が使用される。これらの乳化剤が使用される場合、
その配合量は前述の使用目的の達成のために充分な量で
あれば良（、通常０．２ないし１５．０重量％、好まし
くは０．５ないし１０．０重量％配合するのが良い。

本発明の外用剤にあっては、従来知られた外用基剤に使
用される他の成分を配合することができる。かかる成分
としては、溶解剤、増粘剤、湿潤剤、油性物質および乳
化剤のなかから目的に応じて適宜選択した成分の複数種
を組み合わせて配合することができる。

さらに、本発明の外用剤においては、必要に応じて保存
剤（例：パ、ラオキシ安息香酸のメチル、エチル、プロ
ピルエステルなどのパラベン類、ソルビン酸、デヒドロ
酢酸）などの従来の外用剤において使用されている公知
の製剤成分を添加することができる。上記保存剤は、製
剤全体に対して０、００１ないし２重量％添加すること
ができる。

本発明の外用剤の製造に際しては、従来製剤学的に公知
の製法に準じ製造することができる。たとえば本発明の
クリーム剤の製造にあっては、式（１）で示されるカル
ボン酸と水溶性有機アミンまたは塩基性アミノ酸の少な
くとも１種ならびに水を混合し、式（Ｄで示されるカル
ボン酸を溶解状態とさせる。次いで、この式（１）で示
されるカルボン酸の溶液を、油、カルボキシビニルポリ
マー等と加熱下に配合し、室温まで冷却し所望の容器に
充填することにより、目的とする外用クリーム剤を得る
ことができる。

また、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤にあっても同様の
方法に類し、製剤学的に汎用されている方法で製造する
ことができる（なお、詳細は後記実施例を参照）。

（実施例） 以下に本発明の外用剤を実施例にて説明する。

実施例１：　　Ｔ　のカル　ン　の 式（Ｉ）で示されるカルボン酸の各種溶媒に対する溶解
性を検討した。

その１；　　の　　に 第１表の１に記載する溶媒１ｇに対する式（１）で示さ
れるカルボン酸の溶解性を検討した。

第１表の１ 水 ０．１　　　〃 以上の結果から判断すると、ジメチルスルホキシド、ジ
メチルホルムアミド等のイオン性有機溶媒以外の溶媒に
はほとんど溶解性を示さず、式（Ｉ）のカルボン酸はか
なり難溶性の化合物であると考えられる。

その２；　　　　　　　　　ロ 第１表の２に記載する各種医薬外用剤または化粧品等で
汎用されている原料１ｇに対する式（Ｄで示されるカル
ボン酸の溶解性を検討した。

第１表の２ 軽質流動パラフィン スクワラン 白色ワセリン セタノール ステアリルアルコール イソオクタン酸セチル 鯨ロウ ベヘニルアルコール ミリスチン酸オクチルドデシル ビーズワックス オリーブ油 シリコーン１００ｃｓ プロピレングリコール ＰＥ０４００ ミリスチン酸イソプロピル バルミチン酸イソプロピル セバシン酸ジエチル アジピン酸ジイソプロピル セバシン酸ジイソプロピル 中鎖脂肪酸トリグリセライド ２−オクチルドデカノール 濃グリセリン Ｄ−ソルビトール液 ベンジルアルコール １、０ｍｇ／ｇ以下 ０、４ｍｇ／ｇ以下 ２３　　　　〃 ００３　　　　〃 ００２　　　　〃 ０２　　　　　／１ ０１　　　　〃 ０１　　　　〃 ００４　　　　〃 ０２　　　　　〃 ００３　　　　〃 ００１　　　　〃 ２４　　　　　〃 以上の結果からも判明する如く、式（１）で示されるカ
ルボン酸は、油性原料、水性原料等の各種医薬外用剤ま
たは化粧品等に使用されている原料に対し、はとんど溶
解性を示さないことが理解される。したがうて、これら
の原料を使用して式（１）で示されるカルボン酸を溶解
状態で均一配合した外用剤の調製はほとんど不可能であ
ると考えられる。

以上の第１表の１および２の結果からみると、式（１）
で示されるカルボン酸は、各種溶媒、医薬外用剤、化粧
品原料のうちジメチルスルホキシドおよびジメチルホル
ムアミド等の極性溶媒に対し、若干の溶解性を示すこと
が判明したが、この極性溶媒を使用した外用剤は、毒性
、刺激性、臭気性等の点で問題があり、その実用化は困
難なものであるといえる。

そこで式（１）のカルボン酸に対する溶解補助剤につい
て検討した。

その３； 溶解補助剤として水溶性有機アミン、塩基性アミノ酸を
選択し、その各濃度含有水溶液に対する式（１）で示さ
れるカルボン酸の溶解性を検討した。

第１表の３ １０％トリエタノールアミン ２０％　　　　　　〃 ３０％　　　　　　〃 ４０％　　　　　　〃 １０％トリイソプロパツールアミン １０％ジイソプロパツールアミン １．５％Ｌ−アルギニン １４３ｍｇ／ｇ ２６４　〃 ３４５　〃 ４０７　〃 約１００ｍｇ／ｍｌ 約２００ノ／ １７．５ｍｇ／ｇ 式（Ｉ）のカルボン酸の溶解補助剤については特開昭６
２−１２３１１６号でも触れられでいるが、この中のポ
リビニルピロリドン、シクロデキストリンおよびカフェ
インで約０．１〜１８．５ｍｇ／ｍ　Ｉの溶解性向上が
認められている。しかし、これらを使用したとしても冷
所で結晶析出のない、使用感の良好な外用クリーム、軟
膏剤を調製することは困難である。

したがって、これらアルカノールアミン類の溶解性はか
なり良好であると考えられる。

実施例２：　Ｉ−ム　の ［Ａ１式（−１）のカルボン酸　　　　　　１．０ｇト
リエタノールアミン　　　　　０．９濃グリセリン　　
　　　　　　　５．０精製水　　　　　　　　　　　　
残余 ［Ｂ］自己乳化型ワックス　　　　　　１２．５（ボラ
ワックス） パルミチン酸イソプロピル　　　３．０メチルパラベン
　　　　　　　　０．２０ピルバーペン　　　　　　　
０．１ 全　　量　　１００．０　　ｇ 上記処方にて製造した。すなわち、［Ａ］　として式（
１）のカルボン酸をトリエタノールアミン、濃グリセリ
ンおよび精製水の混合物に加温、溶解させ約８０℃とす
る。、一方、［Ｂ］として、自己乳化型ワックス、バル
ミチン酸イソプロピル、メチルパラベンおよびプロピル
パラベンを約８０℃で加熱溶解する。次いで、両者を約
８０℃にて混合し、室温まで冷却し、所望の容器に充填
し目的とする外用クリーム剤を得た。本クリーム剤のｐ
Ｈは７．５であった。

実施例３：　１−ム　の・　１ ［Ａ１式（Ｉ）のカルボン酸　　　　　　１．０ｇジイ
ソプロパツールアミン　　　０．５５精製水　　　　　
　　　　　　２０．０［Ｂ］ステアリルアルコール　　
　　　１．５ＰＯＥ（４０）モノステアレート　　　０
．５ミリスチン酸イソプロピル　　　３．０メチルパラ
ベン　　　　　　　　０．２プロピルパラベン　　　　
　　　０．１［Ｃ］濃グリセリン　　　　　　　　　４
．０カルボキシビニルポリマー　　　１．０精製水　　
　　　　　　　　　　残余 ［Ｄ］　ジイソプロパツールアミン　　　１．５１０、
０ 全量１００．０　ｇ 上記実施例２に記載の方法に準じて製造した。

すなわち、［Ａ］、　［Ｂ］、　［Ｃ］および［Ｄ］を
それぞれ混合加熱して約８０℃とする。［Ｂ］に［Ｃ］
を加えて混合したのち、順次［Ｄ］と［＾］を加え混合
し、その後室温まで冷却しながら混合し得た。本クリー
ム剤のｐＨは７．６であった。

実施例４：　１−ム　の・　１ ［Ａ１式（Ｉ）のカルボン酸　　　　　　　０．５ｇジ
イソプロパツールアミン　　　　０．３１．３−ブチレ
ングリコール　　　　　２．０濃グリセリン　　　　　
　　　　３．０精製水　　　　　　　　　　　　　残余
［Ｂ］セタノール　　　　　　　　　　　　６．０ミリ
スチン酸オクチルドデシル　３０．０ゲイロウ　　　　
　　　　　　　　２．０ソルビタンモノステアレート２
．０ ＰＯＥ（２０）ソルビタン　　　　　　　３．０モノス
テアレート メチルパラベン　　　　　　　　　０．２０ビルバーベ
ン　　　　　　　　０．１全量　１００．０ｇ 実施例２と同様の方法により製造された。水晶のｐＨは
７．５であった。

実施例５：久史二ム皿二】玉 ［Ａ１式（１）のカルボン酸　　　　　　　０．５ｇト
リエタノールアミン　　　　　　０．４精製水　　　　
　　　　　　　　１０．０［Ｂ］　ミリスチン酸オクチ
ルドデシル　１０，０セタノール　　　　　　　　　　
　　２．０ゲイロウ　　　　　　　　　　　　１．０Ｐ
ＯＥ（６０）硬化ヒマシ油　　　　　　１．０［Ｃ］　
Ｄ−ソルビトール液　　　　　　　　５．０カルボキシ
ビニルポリマー　　　　０．７精製水　　　　　　　　
　　　　　残余［Ｄ］トリエタノールアミン　　　　　
　１．４１０．０ 全量　１００．０ｇ 上記実施例３に記載の方法に準じて製造した。

すなわち、［Ａ］、　［Ｂ］、　［Ｃコおよび［Ｄ］を
それぞれ混合加熱して約８０℃とする。［Ｂ］に［Ｃ］
を加えて混合したのち、順次［Ｄ］　と［Ａ］を加え混
合し、その後室温まで冷却しながら混合し得た。水墨の
ｐＨは７．６であった。

実施例６：　　　　　の・　リ ［Ａ１式（Ｉ）のカルボン酸　　　　　　１，０ｇトリ
エタノールアミン　　　　　０．７１．３−ブチレング
リコール　　　　５．０精製水　　　　　　　　　　　
　７．０［Ｂ］イソステアリン酸ジグリセリル　４．０
セ１ン 全量ｉｏｏ、ｏ　ｇ 上記処方にて製造した。すなわち、［Ａ］として式（１
）のカルボン酸をトリエタノールアミン、１．３−ブチ
レングリコールおよび精製水の混合物に溶解させ約８０
℃とする。一方、［Ｂ］として、イソステアリン酸ジグ
リセリルおよび白色ワセリンを約８０℃で加熱、溶解す
る。次いで、両者を約８０°Ｃにて混合し、室温まで冷
却し、所望の容器に充填し目的とする外用軟膏剤を得た
。

実施例７：　　　　　の・　ｔ ［Ａ１式（Ｉ）のカルボン酸 トリエタノールアミン １．３−ブチレングリコール 精製水 ヒドロキシエチルセルロース ［Ｂ］イソステアリン酸ジグリセリル ース　ペース １．０ｇ ｏ、７ ５．０ ７．０ ０．２ ５．０ 全量１００．０　ｇ 上記処方にて実施例６と同様製造した。

実施例８：　　　　　の・　１ ［Ａ１式（１）のカルボン酸　　　　　　　０．５ｇト
リエタノールアミン　　　　　　０．４プロピレングリ
コール　　　　　　５．０精製水　　　　　　　　　　
　　　７．０［Ｂ］　ソルビタンモノオレエート　　　
　５．０ＢＩＴ　　　　　　　　　　　　　　　　０．
１５軽質流動パラフイン　　　　　　２０．０セ１ン 全量１００．０　ｇ 上記処方にて実施例６と同様製造した。

実施例９：　　　　　の・　１ ［Ａ１式（１）のカルボン酸　　　　　　　０．５ｇト
リエタノールアミン　　　　　　０．７濃グリセリン　
　　　　　　　　　５．０精製水　　　　　　　　　　
　　　７．０ヒドロキシエチルセルロース　　　０．２
［Ｂ］イソステアリン酸ジグリセリル　　５．０Ｂｌ（
Ｔ　　　　　　　　　　　　　　　Ｏ，１５ワセ１ン 全量ｉｏｏ、ｏ　ｇ 上記処方にて実施例６と同様製造した。

実施例１０：　　　ル　の 式（Ｉ）のカルボン酸 カルボキシビニルポリマー トリエタノールアミン 濃グリセリン ブチルパラベン プロビルバラベン ０．５０ｇ １．００ ２．４０ ５．００ ０．０１ ０．０３ 全量 １００．００　ｇ 精製水約７０ｇを加熱してブチルパラベン、プロピルパ
ラベンを溶解させたのち、濃グリセリンを加え混合する
。この後に、カルボキシビニルポリマーを均一に分散し
た後、トリエタノールアミン２．０ｇと精製水５ｇの混
合溶液を加えて均一に混合する。次にトリエタノールア
ミン０．４ｇと精製水１５ｇの溶液に式（１）のカルボ
ン酸を溶解させた液を加えて、全量を１００ｇとして均
一に混合し得た。本品のｐＨは７．６であった。

実施例１１：　　　ル　の・、１ 式（１）のカルボン酸 カルボキシビニルポリマー ジイソプロパツールアミン 濃グリセリン エタノール １．００ｇ １．００ ２．０５ ５、００ ３０、００ 全　　量　　　１００゜ｏｏ　　ｇ カルボキシビニルポリマーを濃グリセリンとエタノール
および精製水に均一に分散させた後、ジイソプロパツー
ルアミン１．５ｇを精製水１５ｇに溶解させた溶液を加
えて、均一に混合する。次に、ジイソプロパツールアミ
ン０．５５　ｇと精製水１５ｇの溶液に式（１）のカル
ボン酸を溶解させた液を加えて、全量を１００ｇとして
均一に混合し得た。

実施例１２：　　ローン　ン　の　１ ［Ａ１式（Ｉ）のカルボン酸　　　　　　　０．５０ｇ
濃グリセリン　　　　　　　　　　５．００トリエタノ
ールアミン　　　　　　０．４０精製水　　　　　　　
　　　　　　残余［Ｂ］ステアリルアルコール　　　　
　　３．０ＯＰＯＥ（４０）モノステアレート　　　　
１．００ミリスチリン酸イソプロピル　　　１．００メ
チルパラベン　　　　　　　　　０．２０ロビルバーベ
ン　　　　　　　　０．０５全量　１００．００　ｇ 上記処方にて製造した。すなわち［Ａ］　として式（１
）のカルボン酸をトリエタノールアミン、濃グリセリン
および精製水の混合物に加温、溶解させて約８０℃とす
る。一方、［Ｂ］　としてステアリルアルコール、ＰＯ
Ｅ（４０）モノステアレート、ミリスチン酸イソプロピ
ル、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを約８０°
Ｃで加熱、熔融する。次いで両者を約８０℃にて混合し
、室温まで冷却し、目的とする外用ローション剤を得た
。本品のｐＨは７．６であった。

実施例１３：　　ローン　ン　の・。「式（Ｉ）のカル
ボン酸　　　　　　　　１．００ｇカルボキシビニルポ
リマー　　　　　０．０５ｇトリエタノールアミン　　
　　　　　０．８０ｇ。

イソプロピルアルコール　　　　　　３０．０　　ｍ１
合計１００．００　ｍｌ カルボキシビニルポリマーを精製水約３５ｍ１に均一に
分散させたのち、トリエタノールアミン０．１ｇと精製
水１０ｍ１の溶液を加え。均一に混合する。

次に、この溶液に、トリエタノールアミン０．７ｇと精
製水１５ｍ１の溶液に式（Ｉ）のカルボン酸を溶解させ
た液、ならびにイソプロピルアルコールを加えて、全量
を１００ｍ　ｌとして均一に混合し、得た。

以上の様にして得られた本発明の外用剤について、薬物
の放出性試験、安定性試験およびその薬理活性試験を行
なつた。その詳細は以下のとうりである。

試験例１：　　の　　　　　　　の１ 方法： 富山産業（株）製のＴｉ［Ｓ−１０３型装置を用いた。

本発明の外用剤として第２表に記載の各実施例の処方に
基づくクリーム剤、ゲル剤ならびにローション剤各３ｇ
を、１／１５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，０；３７℃）　
５００　ｍｌの溶液面に接するように置かれた人工膜（
ミリポアフィルタ−１ＳＳＷＰ　０４７００．ポアサイ
ズ３．ＯｕＩｌ：　ミリポア製）上に塗布し、緩衝液を
１５Ｏｒｐｍで撹拌し、人工膜を通して緩衝液中に放出
された式（１）のカルボン酸をＨＰＬＣにより経時的に
測定した。

なお、比較外用剤として、懸濁型クリーム剤である以下
の処方に基づ（外用剤をおいた。

−ム　　　　　１ ［＾］式（Ｉ）のカルボン酸　　　　　　　　１．０ｇ
自己乳化型ワックス（ボラワックス）１２．５バルミチ
ン酸イソプロピル　　　　　３．０メチルパラベン　　
　　　　　　　　０．２プロピルパラベン　　　　　　
　　　０．１［Ｂ］濃グリセリン　　　　　　　　　　
　５．０結果： その結果を第２表にまとめた。

第２表 式（１）のカルボン酸の放出量（ｍｇ／分）全量１００
．０　、ｇ 比較例の懸濁型クリーム剤は実施例２に記載の方法に準
じ製造した。すなわち、［Ａ］　として、自己乳化型ワ
ックス（ボラワックス）、バルミチン酸イソプロピル、
メチルパラベンおよびプロピルパラベンを約８０℃で加
熱、熔融し、これに式（ｒ）のカルボン酸を均一に懸濁
させる。一方、［Ｂ］として濃グリセリンと精製水を均
一に約８０℃に加熱、混合する。次いで両者を約８０℃
にて混合し、室温まで冷却し、懸濁型クリーム剤を得た
。

以上の結果から判断すると、本発明の外用剤は良好な放
出性を示していることが理解される。特に、実施例２お
よび３と比較例１とを比較した場合、従来の外用クリー
ム剤として使用される懸濁型クリーム剤（比較例１）は
、式（１）のカルボン酸の放出量が１２０分後において
１．６ｍｇ程度でしかないのに比べ、実施例３の溶解型
クリーム剤は約９倍程度の良好な放出性を示し、またゲ
ル剤ならびにローション剤にあっても４ないし７倍程度
の放出性が認められた。

この点からみても、式（Ｉ）で示されるカルボン酸に対
し溶解補助剤として水溶性有機アミンまたは基剤性アミ
ノ酸を用い、溶解型とした本発明９外用剤は、特に優れ
たものであることが理解される。

試験例２：　　の　　　　　　　の２ 方法： 試験例１に記載の方法と同様にして行った。なお、本発
明の外用剤として実施例６および７の軟膏剤を用い、比
較例として分散型軟膏剤である以下の処方に基づく外用
剤をおいた。

分散型軟膏剤（比較例２） 式（１）のカルボン酸　　　　　　　１．０ｇワセｉン 比較例の分散型軟膏剤の調製は以下のとおりに行った。

すなわち、白色ワセリンを約８０℃に熔融し、式（１）
のカルボン酸を均一に懸濁したのち、約８０℃にて混合
し、室温まで冷却し得た。

結果： その結果を第３表にまとめた。

第３表 式（１）のカルボン酸の放出量（ｍｇ／分）以上の結果
から明らかなとおり、式（１）のカルボン酸を白色ワセ
リンに均一に分散させた通常の全量１００．０ｇ 外用剤として汎用されている分散型軟膏剤（比較例２）
にあっては薬物の放出がほとんど認められないのに対し
、本発明の外用軟膏剤（実施例６および７）においては
薬物の放出性の改善が認められる。この対比から判断す
ると、本発明の軟膏剤は、式（Ｉ）のカルボン酸を溶解
補助剤を用い溶解型としたものであり、特に溶解補助剤
として水溶性有機アミンあるいは塩基性アミノ酸を用い
る点に特徴があり、外用剤として優れたものであること
が理解される。

試験例３：安定性試験 方法： 次表に記載の各実施例の外用剤約Ｌｏｇをガラス瓶に採
り、４０℃および５０℃の各高温室に放置し、２週間後
および１ケ月後により、また生薬の含量変化をＨＰＬＣ
により求めた。

結果：それらの結果を第４表にまとめた。

第　　４　　表 着色変化ならびに分離状態の程度は以下の指標で示した
。

（＋）：著しい；（±）：わずか程度；　（−）：変化
なし なお、ｐＨの変化は認められなかった。

含有量の変化は、試験開始時を１００％とし、百分率で
示した。

試験例４：１１五且嵐１ 上記試験例の結果から判断すると、実施例３のクリーム
剤がその薬物放出性、製剤の安定性が良好なことが認め
られれるので、その処方を基本とし、式（Ｉ）のカルボ
ン酸の配合量をそれぞれ０．２５％、０．５％、１．０
％、２．０％（Ｗ／Ｗ）となるようにクリーム剤を調製
し、ラット４８ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓＰＣＡ反応抑制作
用を検討した。

方法： 体重２４０ないし２７０ｇのＳｉＣニーＳＡ系雄性ラッ
トを一群５匹用いた。各動物をベントパルビタールーナ
トリウム注射液、腹腔内注射で麻酔し、背部の毛を電気
バリカンで刈り、さらに電気カミソリで除毛した。

被試験薬の塗布は以下のようにして行なった。

すなわち、各被試験薬を０．５ｍｌを注射筒に充填し、
除毛背部の正中線の両側２ケ所の円内（直径約２．５ｃ
ｍ）に、注射筒から０．０５ｎｌづつ押し出し、惹起抗
原静脈内注射前３時間に１回塗布した。この時、あらか
じめ塗布部位の皮膚が光沢の出るまでセロテープで角層
を剥離した。

コントロール群は、マツサージのみとし、塗布しなかっ
た。

ＰＣＡ反応の惹起は以下のごと（行なった。

（１）抗体は以下のとおり作製した。すなわち、本試験
とは別のラットを用い、卵白アルブミン２０ａ＋ｇ、水
酸化アルミニウムゲル細粒４００ｍｇおよび１０ｍ１百
日咳破傷風混合ワクチンを乳鉢により懸濁し、この混合
懸濁液０．５ｍｌ／ｍｌ／ラット対内注射ツドにそれぞ
れ０．１２５＋ａＬづつ）シ、同時にｃｏｍｐｌｅｔｅ
アジュバント液０．２５ｍ１を腹腔内注射した。この操
作を４日毎に２回行ない、最終感作後６日月にラットを
ベンドパルビタール麻酔下に心臓穿刺で採血後、遠心分
離して血清を採取した。

これら血清の抗体価をあらかじめ確認し、使用時まで一
８０℃で保存した。

（２）反応の惹起は、以下のとおりに行なった。すなわ
ち、上記の如（して得た抗体血清を除毛背部の左右円の
中心部にそれぞれ０．０５ｍ１皮内注射し、４８時間後
に前記抗体作成時に使用した抗原含有混合懸濁液６ｍｇ
／ｍｌ　１％エバンスブルー生理食塩溶液を尾静脈より
注射し、反応を惹起し、ＰＣＡ反応抑制作用を求めた。

抑制率は、惹起抗原注射４０分後に動物を放血致死せし
め、背部皮膚を剥離し、前条部位を皮膚内面からノギス
を用いて測定（長径Ｘ短径）し、下式より求めた。

コントロール群面積　試験群面積 結果： 第５表にまとめた。

なお、コントロール群としては、無塗布群および式（１
）のカルボン酸を含有しないクリーム剤をおいた。

また、同様の方法により実施例７の軟膏剤についてもそ
の方法を基本とし、式（Ｉ）のカルボン酸の配合量を０
．２５％、０．５％、１．０％、２．０％（ｆ／ｆ）と
なるよう軟膏剤を調製し、実験を行ない、その結果をあ
わせて第５表にまとめた。

以上の結果から判断すると、本発明の外用クリーム剤な
らびに軟膏剤はＰＣＡ反応を有意に抑制していることが
理解される。

ヒトのアトピー性皮膚炎がＩｇＥ関与のＩ型アレルギー
反応であることを考えれば、本発明の外用剤がラットＰ
Ｃ＾反応（ＩｇＥ関与）を強（抑制していることより、
ステロイド系抗炎症性外用剤よりも、より強力なアトピ
ー性皮膚炎治療効果が認められるものといえる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示される２−アミノ−７−イソプロピル−５−オキソ
   −５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］−ピリジン
   −３−カルボン酸０．０５ないし１０．０重量％、およ
   び前記式（ I ）で示されるカルボン酸に対する溶解補
   助剤として水溶性有機アミンまたは塩基性アミノ酸の少
   なくとも１種を配合してなる外用剤。
2. （２）軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤またはローション剤
   のいずれかの形態にある請求項第１項に記載の外用剤。