JPH07285861A

JPH07285861A - 外用剤

Info

Publication number: JPH07285861A
Application number: JP10431994A
Authority: JP
Inventors: Akira Yanagawa; 明柳川
Original assignee: DOT KK
Current assignee: DOT KK
Priority date: 1994-04-20
Filing date: 1994-04-20
Publication date: 1995-10-31

Abstract

(57)【要約】【目的】アトピー性皮膚炎症、湿疹、皮膚炎の治療を
目的とし、経皮吸収性がよく、安定性のよい外用剤を提
供する。【構成】次式（Ｉ）【化１】で示される３、５−ビス（アセトキシアセチルアミノ）
−４−クロロベンゾニトリル０．０５ないし１０．０重
量％、および前記式（Ｉ）に対する溶解補助剤として、
非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤および陽
イオン性界面活性剤の群から選択される１種または２種
以上の界面活性剤を配合してなる外用剤。該外用剤は、
外用クリーム剤、外用軟膏剤の形態にある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、経皮吸収性を高めた外
用剤に係り、詳細には次式（Ｉ）：

【０００２】

【化２】

【０００３】で示される３、５−ビス（アセトキシアセ
チルアミノ）−４−クロロベンゾニトリルを配合してな
る外用剤に関する。

【０００４】

【従来の技術】前記式（Ｉ）で示される化合物は、気管
支喘息における即時型喘息発作、遅発型喘息発作ならび
に気道過敏性に対し直接的な抑制効果を示す薬物として
期待されている化合物である。すなわち該化合物は、蛔
虫により自然感作されたヒツジを用いた喘息モデルにお
いて、抗原吸入によって惹起される即時型気道狭窄反応
（ＡＲ）および遅発型狭窄反応（ＬＲ）を抑制し、気道
過敏状態（ＡＨＲ）を改善する。そしてこのＬＲならび
にＡＨＲに対する効果は、ＡＲ発現後あるいはＬＲ発現
後に投与した場合にも、抗原吸入前に投与した場合と同
様に発揮される。さらにいったんＡＨＲに陥ったヒツジ
に投与した場合にも、気道の感受性を抗原吸入前までに
回復せしめるものである。

【０００５】また該化合物は、モルモット喘息モデルの
ＬＲ発現時に認められる気道への好酸球および好中球の
湿潤ならびにラット炎症性細胞湿潤モデルの腹腔内への
好酸球の湿潤や気道への好中球の湿潤に対しても著名な
抑制効果を示す。さらに該化合物は、ケミカルメディエ
ーター遊離抑制に基づくＩ型アレルギー抑制作用を有し
ており、肥満細胞の関与する反応に対しても有効なもの
である。加えて、この化合物はＩＶ型アレルギーに対す
る抑制作用、急性炎症に対する抑制作用も認められてい
るものである。したがって、前記式（Ｉ）で示される化
合物は、気管支喘息における即時型喘息発作、遅発型喘
息発作ならびに気道過敏性に対し直接的な抑制効果を示
す薬物として期待されている化合物である。

【発明が解決しようとする問題点】

【０００６】ところで、ヒトのアトピー性皮膚炎は、Ｉ
ｇＥ関与のＩ型アレルギー反応といわれており、前記式
（Ｉ）で示される化合物の薬理作用を考えた場合、該化
合物を含有する外用剤がＩｇＥ関与のＰＣＡ反応を抑制
するものであるならば、ステロイド系抗炎症外用剤より
も強力な、優れたアトピー性皮膚炎治療剤になり得るこ
とが考えられる。しかしながら、これまでに前記式
（Ｉ）で示される化合物を効率よく配合した外用剤の検
討はなんらなされていないのが現状下であった。

【０００７】一般に、アトピー性皮膚炎の治療を目的と
する外用剤にあっては、皮膚または粘膜に該外用剤を塗
布してその製剤中に含有される薬物を放出、浸透させる
ための局所投与のクリーム剤、軟膏剤などの半固形型製
剤が主流を占めている。この場合に要求される製剤学上
の条件としては、配合された薬物を迅速かつ確実に基剤
から放出させることが重要であり、加えて皮膚への刺激
性、使用感、製剤の安定性などの点で使用に堪え得るも
のであることが挙げられる。これら諸条件を充足すべく
これまでにも種々の外用剤が提案されているが、薬物吸
収に際し皮膚が障壁となること；薬物の放出・浸透性に
問題があることより全身的作用があまり期待できないこ
と；経口剤などの他の投与経路製剤に比較し配合した薬
物の生物学的利用能（バイオアベイラビリティー）が著
しく悪いことなどの問題点があり、前記式（Ｉ）で示さ
れる化合物自体について有効な外用剤の開発が行なわれ
ていない。

【０００８】特に前記式（Ｉ）で示される化合物を外用
剤として製剤化するにあたっては、該化合物が外用剤中
に均一に配合される必要があるにもかかわらず、この化
合物自体の各種溶媒に対する溶解性が極めて低いため、
従来の基剤を用いた外用剤としての製剤化はほとんど不
可能であった。すなわち、式（Ｉ）で示される化合物の
薬理作用の特性を考えた場合、その外用剤の治療効果対
象疾患としては、湿疹、皮膚炎、乳児、小児あるいは成
人のアトピー性皮膚炎等のアレルギー性皮膚炎が予想さ
れることより、製剤的特長としては、経皮吸収性製剤で
あることは勿論のこと、その他に皮膚刺激性のないこ
と、安定性に優れていること等が要求される。しかしな
がら前記した如く、式（Ｉ）で示される化合物は各種溶
媒に対して極めて溶解性が低いことより、上記条件を満
たす製剤化が不可能であった。

【０００９】本発明者は上記の如き実情に鑑み、式
（Ｉ）で示される化合物を有効に配合した外用剤の開発
を検討した結果、難溶性の式（Ｉ）で示される化合物
を、溶解補助剤として非イオン性界面活性剤、陰イオン
性界面活性剤および陽イオン性界面活性剤の１種または
２種以上を用いて可溶化をして、外用剤とした場合に、
上記の諸条件を充足する極めて有効な製剤となる得るこ
とを見いだし本発明を完成させるに至った。すなわち本
発明者は、式（Ｉ）で示される化合物の有効量を溶解補
助剤として界面活性剤を用いることにより、水溶性高分
子化合物、多価アルコール、油、白色ワセリン等の外用
剤基剤成分中に均一に溶解、分散させ、クリーム剤、軟
膏剤等の外用剤とした場合に、得られるこれら外用剤
が、外用剤としての諸条件を充足する良好な製剤である
ことを確認し、本発明を完成したのである。

【００１０】

【課題を解決するための手段】しかして本発明は、次式
（Ｉ）

【００１１】

【化３】

【００１２】で示される３、５−ビス（アセトキシアセ
チルアミノ）−４−クロロベンゾニトリル０．０５ない
し１０．０重量％、および前記化合物（Ｉ）に対する溶
解補助剤として界面活性剤を配合してなる外用剤を提供
する。

【００１３】

【作用】本発明が提供する外用剤においては、式（Ｉ）
で示される化合物は、製剤の全重量に対し０．０１ない
し１０重量％、好ましくは０．１ないし５重量％、より
好ましくは０．２ないし３重量％配合するのが良い。こ
の配合量は、式（Ｉ）の化合物が固有的に所有する薬理
作用に基づき、ヒトのアトピー性皮膚炎症、湿疹、皮膚
炎の治療を目的にした場合には、それぞれの製剤からの
放出性あるいは経皮吸収性を考慮し、外用剤全重量に対
し上記の量を配合することでで十分その目的とする薬理
活性が認められることにより決定された。

【００１４】本発明の外用剤にあっては、上記の量で配
合される式（Ｉ）の化合物が、該化合物の溶解補助剤と
しての界面活性剤により製剤基剤中に均一に溶解、配
合、分散されることにより、薬物の経皮吸収性が極めて
良好になることをひとつの特長とする。その場合の界面
活性剤としては、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界
面活性剤および陽イオン性界面活性剤が挙げられ、その
なかでも好ましくは非イオン性界面活性剤、陰イオン性
界面活性剤である。

【００１５】この場合、非イオン性界面活性剤として
は、皮膚外用剤において用いられている非イオン性界面
活性剤が挙げられ、例えば、ポリオキシエチレン脂肪族
アルコールエーテル（ＥＯ重合度５〜５０、脂肪族アル
コールは炭素数１２〜１８のもの；たとえば、Ｂｒｉｊ
Ｒ３５、同７８、同９８など）、ポリオキシエチレン脂
肪酸エステル（ＥＯ重合度８〜４０、脂肪酸は炭素数１
２〜１８のもの；たとえばＭｙｒｉｊＲ４５、同５２、
同５３など）、ソルビタン脂肪酸エステル（ＥＯ重合度
０〜４０、脂肪酸は炭素数１２〜１８のもの；たとえば
ＴｗｅｅｎＲ２０、同４０、同６０、同８０、Ｓｐａｎ
Ｒ２０、同４０、同６０、同８０など）、ポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油（ＥＯ重合度５〜６０；たとえばニ
ッコールＲＨＣＯ−５０、同６０、同１００など）など
が挙げられる。

【００１６】そのなかでも特に好ましい非イオン性界面
活性剤としては、セスキオレイン酸ソルビタン、モノラ
ウリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モ
ノオレイン酸ソルビタン、セスキステアリン酸ソルビタ
ン、トリステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソル
ビタン、モノイソステアリン酸ソルビタン、セスキイソ
ステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ＰＯＥ（２
０）ソルビタン、モノパルミチン酸ＰＯＥ（２０）ソル
ビタン、モノステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン、
トリステアリン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン、モノオレ
イン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン、トリオレイン酸ＰＯ
Ｅ（２０）ソルビタン、モノイソステアリン酸ＰＯＥ
（２０）ソルビタン、ＰＯＥ（２）、（４．２）、
（９）、（２１）、（２５）等のラウリルエーテル、Ｐ
ＯＥ（２）、（５．）、（７）、（１０）、（１５）、
（２０）、（２３）、（２５）等のセチルエーテル、Ｐ
ＯＥ（２）、（７）、（１０）、（１５）、（２０）等
のオレイルエーテルである。

【００１７】また陰イオン性界面活性剤としては、同様
に皮膚外用剤において一般的に用いられている陰イオン
性界面活性剤をすべて包含する。具体的には、ラウリン
酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ステアリン酸
塩、イソステアリン酸塩、ベヘニン酸塩、アビチエン酸
塩などの脂肪酸塩：ラウリル硫酸塩、ココイル硫酸塩な
どのアルキル硫酸エステル塩：ポリオキシエチレン（Ｐ
ＯＥ）ラウリル硫酸塩、ＰＯＥココイル硫酸塩などのア
ルキルエーテル硫酸エステル塩：ラウロリルサルコシン
塩などのＮ−アシルサルコシン塩：Ｎ−ミリストイル−
Ｎ−メチルタウリン塩、ココイルメチルタウリン塩、ラ
ウリルメチルタウリン塩などの脂肪酸アミドスルホン酸
塩：ＰＯＥオレイルエーテルリン酸塩、ＰＯＥステアリ
ルエーテルリン酸塩などのリン酸エステル塩：ジ−２−
エチルヘキシルスルホコハク酸塩、モノラウロイルモノ
エタノールアミドポリオキシエチレンコハク酸塩、ラウ
リルポリプロピレングリコールスルホコハク酸塩などの
スルホコハク酸塩：リニアドデシルベンゼンスルホン酸
塩などのアルキルベンゼンスルホン酸塩：Ｎ−ラウロリ
ルグルタミン酸塩、Ｎ−ステアロイルグルタミン酸塩、
Ｎ−ミリストイルグルタミン酸塩、Ｎ−パルミトイルア
スパラギン酸塩などのＮ−アシルアミノ酸塩：ロウロイ
ルモノエタノールアミドコハク酸塩などのアミドコハク
酸塩：あるいはＰＯＥアルキルエーテルカルボン酸塩、
ＰＯＥアルキルアリルエーテルカルボン酸塩、α−オレ
フィンスルホン酸塩、２級アルコール硫酸エステル塩、
脂肪酸アルキロールアミド硫酸エステル塩などが例示さ
れる。

【００１８】上記の塩を形成するカチオンとしては、ナ
トリウム、カリウムなどのアルカリ金属、マグネシウ
ム、カルシウムなどのアルカリ土類金属、ジエタノール
アミン、トリエタノールアミンなどのアミン、リジン、
アルギニンなどの塩基性アミノ酸のほか、２−アミノ−
２−メチルプロパノールあるいはアンモニアなどが挙げ
られる。その中でもラウリル硫酸塩が好ましく、特にラ
ウリル硫酸ナトリウムが好ましく使用される。

【００１９】さらに陽イオン性界面活性剤としては、塩
化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなどが挙げら
れる。

【００２０】本発明においては、これら界面活性剤のう
ち任意の１種あるいは２種以上が選択され使用すること
ができる。なかでも本発明の外用剤にあっては、上記界
面活性剤中、ラウロマクロゴール、ポリオキシアルキル
エーテル、ソビタン脂肪酸エステル、ポオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステルを用いることにより、配合さ
れた薬物の基剤からの放出性が迅速かつ確実になされ、
皮膚への刺激性もなく、使用感、製剤の安定性などの点
で特に優れたものであることが判明した。

【００２１】この場合の界面活性剤の配合量は特に限定
されないが、製剤重量を基準として、２ないし４０重量
％、好ましくは２ないし３０重量％、より好ましくは２
ないし２０重量％である。この配合量は、式（Ｉ）で示
される化合物を溶解する量であれば良いが、配合量が多
すぎると製剤調整が困難になったり、使用感が悪くなる
ので好ましいものとはいえない。

【００２２】本発明にしたがった外用剤に使用される基
剤は、一般的な軟膏剤、ゲル軟膏剤、クリーム剤などの
外用剤の製造に使用される基剤であり、例えば、水溶性
高分子化合物、多価アルコール、油、白色ワセリン等の
外用剤基剤成分等である。

【００２３】水溶性高分子化合物としては、例えばカル
ボキシビニルポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシ
エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシ
プロピルセルロース等が挙げられるが、なかでもカルボ
キシビニルポリマーを使用するのが好ましい。この場合
のカルボキシビニルポリマーは、本発明の外用剤におい
ては、外用クリーム剤におけるゲル化剤として使用され
るが、該カルボキシビニルポリマーは、分子内にカルボ
キシル基を有する分子量が約１，０００，０００〜約
３，０００，０００の範囲内の水溶性のビニルポリマー
であり、例えば、ハイビスワコーＲ１０３、１０４、１
０５の商品名で、またカルボポールＲ９３４、９４０、
９４１の商品名で市販されているものを使用することが
できる。

【００２４】これらの水溶性高分子化合物、例えばカル
ボキシビニルポリマーの配合量は厳密なものではなく、
他の配合成分の配合量等に応じ広範に変えることができ
るが、一般的にはその配合量は、０．１〜１０．０重量
％、好ましくは０．３〜５．０重量％、より好ましくは
０．５〜３．０重量％である。

【００２５】また多価アルコールとしては、具体的に
は、グリセリン、ソルビトール、ポリグリセリン、エチ
レングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレン
グリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリ
コール、ポリプロピレングリコール、１、３−ブチレン
グリコール、エチレン−プロピレングリコール共重合体
等が挙げられる。

【００２６】これらの多価アルコールは、単独で用いて
もよいし、二種以上を用いることでもよい。その配合量
は２．０〜２０．０重量％、好ましくは４．０〜１５．
０重量％、より好ましくは６．０〜１２．０重量％であ
る。なかでも本発明の外用剤にあっては、ポリエリレン
グリコールならびにプロピレングリコールの２種を併用
配合するのが良いことが判明した。具体的には、ポリオ
キシエチレンを１．０〜１５．０重量％、好ましくは
２．０〜１０．０重量％、より好ましくは３．０〜６．
０重量％使用し、これと共にプロピレングリコールを
１．０〜１５．０重量％、好ましくは２．０〜１０．０
重量％、より好ましくは４．０〜８．０重量％使用しす
るのが良い。

【００２７】油脂としては、一般的な油性物質が挙げら
れ、具体的には炭化水素類、固形ワックス、動・植物
油、高級脂肪酸、脂肪族高級アルコール、脂肪酸エステ
ル、シリコン油などが挙げられる。

【００２８】上記炭化水素類としては、パラフィン、白
色ワセリン、スクワラン、スクワレン、プラチスベー
ス、ゼレン５０ＷＲなどが、上記動・植物油としては、
豚脂、牛脂、鯨ロウ、ラノリン、ミツロウ、サラシミツ
ロウ、カルナバロウ、ヤシ油、オリーブ油、ヒマシ油、
ゴマ油などが挙げられる。そのなかでも、白色ワセリ
ン、プラチスベース、スクワレン、サラシミツロウなど
を用いるのが特に良い。プラチスベースは炭化水素ゲル
基剤であり、５Ｗ、１０Ｗ、３０Ｗ、５０Ｗ等の等級が
あるが、一般に用いられているものは５０Ｗの等級品で
あって、このものは流動パラフィンに平均分子量２１，
０００のポリエチレンを５％の割合にゲル化させたもの
である。

【００２９】また、高級脂肪酸としては、炭素数１６〜
１８の飽和ないし不飽和脂肪酸、例えばパルミチン酸、
ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸な
どが挙げられ、脂肪族高級アルコールとしては、セタノ
ール（セチルアルコール）、ステアリルアルコールなど
が挙げられる。

【００３０】さらに脂肪族エステル類としては、モノ
（ジ）カルボン酸のアルキルエステルないしグリセリン
エステルであり、例えば、カルボン酸部分の炭素数が２
〜３０であり、エステル部分炭素数が１〜３０であるも
のである。具体的には、ミリスチン酸イソプロピル、ミ
リスチン酸オクチルドデシル、ラウリン酸エチル、リノ
ール酸メチル、トリアセチン、カプリル酸ジ（トリ）グ
リセリド、カプリン酸ジ（トリ）グリセリド、カプリル
酸とカプリン酸とからなる混酸基トリグリセリド、オレ
イン酸ジ（トリ）グリセリド、リノール酸ジ（トリ）グ
リセリド、オレイン酸とリノール酸とからなる混酸基ト
リグリセリド、ジエチルアジペート、ジイソプロピルア
ジペート、ジエチルンアジペートなどであり、なかでも
パルミチン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、セバ
シン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン
酸ジブチルなどが好ましく使用される。

【００３１】本発明の外用剤にあっては、以上に挙げた
油性物質の１種または複数種を用いることができる。こ
れらの油性物質を用いる場合、その配合量は前述の使用
目的を達成するために十分な量であれば良く、本発明の
外用剤にあっては、製剤全重量に対して、５〜９０重量
％、好ましくは１０〜８０重量％、より好ましくは２５
〜８０重量％である。以上のごとき本発明の外用剤にあ
っては、上記の各成分に加えて従来知られている外用剤
基剤に使用される他の成分等を配合することができるこ
とは勿論である。

【００３２】さらに、本発明の外用剤においては、必要
に応じて保存剤（例：パラオキシ安息香酸のメチル、エ
チル、プロピルエステルなどのパラベン類、ソルビン
酸、デヒドロ酢酸等）、防腐剤（例：パラオキシ安息香
酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等）、湿潤剤
（例：ラウリル硫酸オクチル等）、増粘剤（カルボキシ
メチルセルロースナトリウム等）などの従来の外用剤に
おいて使用されている公知の製剤成分を添加することが
できる。上記保存剤、防腐剤、湿潤剤、増粘剤等は、そ
れぞれの使用目的に応じて製剤全体に対して０．００１
ないし２重量％の範囲内で添加することができる。

【００３３】本発明の該溶剤の製造に際しては、従来製
剤学的に公知の製法に準じて製造することができる。例
えば本発明の外用剤としてのクリーム剤の製造にあって
は、式（Ｉ）で示される化合物と界面活性剤を混合し溶
融状態とさせる。次いでこのものと、上記した油性物
質、多価アルコール、水等を少なくとも配合、練合し、
以後公知の製法に準じて調製することができる。

【００３４】また、本発明の外用剤としての軟膏剤の製
法にあっては、式（Ｉ）で示される化合物と界面活性剤
を混合し溶融状態とさせ、次いでこのものと、上記した
軟膏剤用の基剤を少なくとも配合、練合し、以後公知の
製法に準じて調製することができる。

【００３５】しかして本発明は、外用剤の中でもクリー
ム剤の形態にある外用剤を提供することをその好ましい
一態様とする。具体的には、基本配合として、製剤の全
重量を基準として、（ａ）式（Ｉ）で示される化合物０．０１ないし５．０重量％（ｂ）界面活性剤２ないし２０重量％（ｃ）油性物質５ないし３０重量％（ｄ）多価アルコール２ないし１５重量％（ｅ）水を少なくとも配合してなる外用クリーム剤を提供する。

【００３６】この場合、外用クリーム剤に配合する上記
した具体的基剤から見て、特に好ましいクリーム剤は、（ａ）式（Ｉ）で示される化合物０．０１ないし
５．０重量％（ｂ）界面活性剤として、ポリオキシエチレン脂肪族ア
ルコールエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステ
ル、等の複数の非イオン性界面活性剤２ないし２０重量％（ｃ）油性物質として、炭化水素類、固形ワックス、高
級脂肪酸、脂肪族高級アルコール、脂肪族エステル、等
の複数の油性物質５ないし３０重量％（ｄ）多価アルコールとして、ポリエチレングリコー
ル、プロピレングリコール、等の複数の多価アルコール２ないし１５重量％（ｅ）水からなる外用クリーム剤である。

【００３７】また本発明は、外用剤の中でも軟膏剤の形
態にある外用剤を提供することを別の好ましい一態様と
する。具体的には、基本配合として、製剤の全重量を基
準として、（ａ）式（Ｉ）で示される化合物０．２ないし１．０重量％（ｂ）界面活性剤６ないし１８重量％（ｃ）軟膏基剤を少なくとも配合してなる外用軟膏剤を提供する。

【００３８】この場合にあっても、外用軟膏剤に配合す
る上記した具体的基剤から見て、特に好ましい軟膏剤
は、（ａ）式（Ｉ）で示される化合物０．２ないし
１．０重量％（ｂ）界面活性剤として、ポリオキシエチレン脂肪族ア
ルコールエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステ
ル、等の複数の非イオン性界面活性剤６ないし１８重量％（ｃ）軟膏基剤として、ポリエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、等の複数の多価アルコール炭化水素
類、固形ワックス、高級脂肪酸、脂肪族高級アルコー
ル、脂肪族エステル、等の複数の油性物質からなる外用軟膏剤である。

【００３９】以上の様にして構成される本発明の外用剤
は、難溶性の式（Ｉ）で示される化合物を、溶解補助剤
として非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤お
よび陽イオン性界面活性剤の１種または２種以上を用い
て可溶化し、それに外用剤基剤を配合することにより、
製剤中に配合される薬物が迅速かつ確実に基剤から放出
されて皮膚からの吸収性が認められ、加えて皮膚への刺
激性、使用感、製剤の安定性等の点で優れた外用剤にな
ることが判明した。

【００４０】

【実施例】以下に本発明が提供する外用剤の具体的実施
例を示す。なお、配合割合は重量％である。

【００４１】試験例１：式（Ｉ）の化合物の溶解性試
験：表１に記載する各種溶媒に対する式（Ｉ）で示され
る化合物の２０℃における溶解性を検討した。その結果
を表１に示す。

【００４２】

【表１】

【００４３】以上の結果から判断すると、式（Ｉ）で示
される化合物は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド等のイオン性有機溶媒以外の溶媒にはほとんど
溶解性を示さず、かなりの難溶性の化合物であると考え
られる。

【００４４】試験例２：式（Ｉ）の化合物の医薬外用
剤、化粧品原料に対する溶解性試験：表２に記載する各
種医薬外用基剤または化粧品等で汎用されている原料に
対する式（Ｉ）で示される化合物の溶解性を検討した。
その結果を表２に示す。

【００４５】

【表２】

【００４６】以上の結果から判断する如く、式（Ｉ）で
示される化合物は、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、
１、３−ジメチル−２−イミダゾリジン、５％ＮａＯＨ
等に対して溶解性を示すものの、油性原料、水性原料等
の各種医薬外用剤または化粧品等に使用されている原料
に対し、ほとんど溶解性を示さないことが理解される。

【００４７】以上の表１および表２の結果からみると、
式（Ｉ）で示される化合物は、各種溶媒、医薬外用剤、
化粧品原料のうちジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、アセトン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、
１、３−ジメチル−２−イミダゾリジン、５％ＮａＯＨ
等の極性溶媒等に対し溶解性を示すことが判明したが、
これら極性溶媒等のみを使用した外用剤は、毒性、刺激
性、臭気性の点で問題があり、その実用化は困難なもの
であるといえる。

【００４８】しかしながら、溶解補助剤として非イオン
性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤および陽イオン性
界面活性剤を使用すると、溶解性の良い目的とする外用
剤が得られることが判明した。その点を以下の製剤例を
実施例として示す。

【００４９】実施例１（外用軟膏剤）化合物（Ｉ）０．３重量％Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミド４．０アジピン酸ジブチル２．０セバシン酸ジエチル２．０イソステアリン酸３．０オレイン酸オクチル３．０精製ラノリン３．０スクワレン３．０セスキオレイン酸ソルビタン４．０固形ワックス６．０流動パラフィン８．０プラチスベース３０．０白色ワセリン３１．７上記の各成分を、製剤手法として汎用されている外用剤
の練合−配合手順により順次混合し、目的とする外用軟
膏剤を得た。以下の実施例も同様製造した。

【００５０】実施例２（外用軟膏剤）化合物（Ｉ）０．３重量％ラウリル硫酸ナトリウム１．５ＰＯＥ（４）ステアリルエーテル３．０ＰＯＥ（２５）ラウリルエーテル２．０ポリエチレングリコール４００４．０セバシン酸ジエチル２．０モノステアリン酸ＰＯＥ（５）グリセリル２．０ポリエチレングリコール４０００３．０イソステアリルアルコール３．０スクワレン３．０セスキオレイン酸ソルビタン３．０ＰＯＥ（２）ステアリルエーテル４．０トリオレイン酸ソルビタン５．０固形ワックス６．０プラチスベース２３．０白色ワセリン２９．１ｐ−パラベン０．１精製ラノリン２．０

【００５１】実施例３（外用軟膏剤）化合物（Ｉ）０．３重量％ラウリル硫酸ナトリウム１．５ＰＯＥ（４）ステアリルエーテル３．０ＰＯＥ（２５）ラウリルエーテル２．０ポリエチレングリコール４００５．０セバシン酸ジエチル２．０モノステアリン酸ＰＯＥ（５）グリセリル４．０スクワレン３．０イソステアリルアルコール３．０セスキオレイン酸ソルビタン３．０ＰＯＥ（２）ステアリエウエーテル４．０トリオレイン酸ソルビタン５．０固形ワックス６．０精製ラノリン１．０プラチスベース２７．０白色ワセリン３０．１ｐ−パラベン０．１

【００５２】実施例４（外用クリーム剤）化合物（Ｉ）０．３重量％ＰＯＥ（２５）ラウリルエーテル２．０プロピレングリコール６．０ＰＯＥ（４）ステアリルエーテル３．０モノステアリン酸ソルビタン３．０セチルアルコール５．０スクワレン３．０パルミチン酸セチル６．０ポリエチレングリコール４００３．０ステアリン酸４．０精製水５９．９カルボキシビニルポリマー０．８

【００５３】実施例５（外用クリーム剤）化合物（Ｉ）０．３重量％ＰＯＥ（２５）ラウリルエーテル２．０プロピレングリコール６．０ＰＯＥ（４）ステアリルエーテル３．０モノステアリン酸ソルビタン３．０ステアリルアルコール４．０スクワレン３．０サラシミツロウ５．０ポリエチレングリコール４００２．０ステアリン酸３．０固形ワックス２．０プロピルパラベン０．１メチルパラベン０．１オリーブ油６．０精製水６０．０カルボキシビニルポリマー０．５

【００５４】実施例６（外用クリーム剤）化合物（Ｉ）０．３重量％Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミド１．０ＰＯＥ（２５）ラウリルエーテル２．０プロピレングリコール６．０ポリエチレングリコール４００２．０ミリスチン酸イソプロピル２．０ＰＯＥ（４）ステアリルエーテル３．０モノステアリン酸ソルビタン３．０ステアリルアルコール３．０スクワレン３．０サラシミツロウ５．０固形ワックス２．０パルミチン酸セチル４．０ステアリン酸２．０セバシン酸ジエチル１．０プロピルパラベン０．１精製水６０．０メチルパラベン０．１カルボキシビニルポリマー０．５

【００５５】実施例７（外用クリーム剤）化合物（Ｉ）０．３重量％ＰＯＥ（２５）ラウリルエーテル３．０プロピレングリコール７．０ＰＯＥ（４）ステアリルエーテル３．０ＰＯＥ（９）ラウリルエーテル１．０ポリエチレングリコール４００２．０ミリスチン酸イソプロピル２．０モノステアリン酸ソルビタン３．０ステアリルアルコール３．０ステアリン酸２．０スクワレン２．０サラシミツロウ７．０固形ワックス２．０オレイン酸オクチル２．０プロピルパラベン０．１精製水５９．０メチルパラベン０．１カルボキシビニルポリマー０．５

【００５６】実施例８（外用クリーム剤）化合物（Ｉ）０．３重量％ラウリル硫酸ナトリウム１．５ＰＯＥ（２３）ラウリルエーテル２．０ポリエチレングリコール４００３．０プロピレングリコール６．０トリオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン２．０ＰＯＥ（２）セチルエーテル３．０モノステアリン酸ソルビタン４．５ステアリルアルコール４．０スクワレン２．０ミリスチン酸イソプロピル３．０セバシン酸ジエチル１．５パルミチン酸セチル６．０ステアリン酸３．０サラシミツロウ５．０オレイン酸オクチル１．０プロピルパラベン０．１オキシベンゾン０．５精製水５１．０メチルパラベン０．１カルボキシビニルポリマー０．５

【００５７】実施例９（外用クリーム剤）化合物（Ｉ）０．３重量％ラウリル硫酸ナトリウム１．５ＰＯＥ（２３）ラウリルエーテル２．０ポリエチレングリコール４００４．０プロピレングリコール６．０トリオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン２．０ＰＯＥ（２）セチルエーテル３．０モノステアリン酸ソルビタン４．５ステアリルアルコール２．０スクワレン３．０ミリスチン酸イソプロピル３．０セバシン酸ジエチル１．５パルミチン酸セチル６．０ステアリン酸６．０サラシミツロウ５．０オレイン酸オクチル１．０プロピルパラベン０．１オキシベンゾン０．５精製水４８．０メチルパラベン０．１カルボキシビニルポリマー０．５

【００５８】実施例１０（外用クリーム剤）化合物（Ｉ）０．３重量％ラウリル硫酸ナトリウム１．５ＰＯＥ（２３）ラウリルエーテル２．０ポリエチレングリコール４００５．０プロピレングリコール６．０トリオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン２．０ＰＯＥ（２）セチルエーテル３．０モノステアリン酸ソルビタン４．５ステアリルアルコール３．０スクワレン３．０ミリスチン酸イソプロピル３．０セバシン酸ジエチル１．５パルミチン酸セチル６．０ステアリン酸６．０サラシミツロウ５．０オレイン酸オクチル１．０プロピルパラベン０．１オキシベンゾン０．５精製水４６．０メチルパラベン０．１カルボキシビニルポリマー０．５

【００５９】

【外用剤の適用例】

適用例１年齢２５才のアトピー性皮膚炎症の女性患者に対し、前
記実施例９の処方に基づくクリーム剤を使用した。右肘
関節内側の苔癬化した皮膚面に塗布したところ、そう痒
感の消失が２〜３日でもたらされ、２〜３週後に発症は
軽快していった。

【００６０】適用例２年齢１０才のアトピー性皮膚炎症男児患者に対し、前記
実施例９の処方に基づくクリーム剤を使用した。四肢の
乾燥面とそう痒感が強く、本クリーム剤を使用した。使
用後約１週間でそう痒感が減弱し、２〜３週間後には乾
燥面の軽快が得られた。

【００６１】適用例３年齢１５才のアトピー性皮膚炎症女児患者に対し、前記
実施例２の処方に基づく外用軟膏剤を使用した。膝関節
屈曲部と肘関節屈曲部のそう痒感と、苔癬化を伴うアト
ピー皮膚炎部に使用した。局部の乾燥感は、塗布後２〜
３日後に消失し、皮疹は１〜２週間後に徐々に消退して
いった。

【００６２】適用例４年齢１８才のアトピー性皮膚炎症男性患者に対し、前記
実施例２の処方に基づく外用軟膏剤を使用した。顔面、
前額部の癬層とそう痒感を伴う皮膚に使用した。そう痒
感は投与後２日程度で減弱し、皮疹は４〜５日で退色が
みられ、１週間で消失した。

【００６３】

【発明の効果】以上のように、本発明によれば、難溶性
の式（Ｉ）で示される化合物を、溶解補助剤として非イ
オン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤および陽イオ
ン性界面活性剤の１種または２種以上を用いて外用剤基
剤中に可溶化して、皮膚刺激性がなく、安定性に優れ、
経皮吸収性の良好な外用クリーム剤、外用軟膏剤が提供
される。これら外用クリーム剤、外用軟膏剤は、アトピ
ー性皮膚炎に対し有効な治療効果を示し、その医療効果
は多大なものである。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式（Ｉ）【化１】で示される３、５−ビス（アセトキシアセチルアミノ）
−４−クロロベンゾニトリル０．０５ないし１０．０重
量％、および前記化合物（Ｉ）に対する溶解補助剤とし
て界面活性剤を配合してなる外用剤。
【請求項２】界面活性剤が、非イオン性界面活性剤、
陰イオン性界面活性剤および陽イオン性界面活性剤の群
から選択される１種または２種以上である請求項１記載
の外用剤。
【請求項３】非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエ
チレン脂肪族アルコールエーテル、ポリオキシエチレン
脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油、プロピレングリコール脂肪酸
エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン
脂肪酸エステル、アミノ酸誘導体−グルタミン酸エステ
ル、ポリオキシエチレンラノリンエーテルのいずれかで
ある請求項１記載の外用剤。
【請求項４】陰イオン性界面活性剤が、アルキル硫酸
およびその塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫
酸およびその塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル
リン酸およびその塩、サルコシン誘導体およびその塩、
トリエタノールアミン類のいずれかである請求項１記載
の外用剤。
【請求項５】陽イオン性界面面活性剤が、塩化ベンザ
ルコニウム、塩化ベンゼトニウムのいずれかである請求
項１記載の外用剤。
【請求項６】式（Ｉ）の配合量が製剤重量を基準とし
て０．０１ないし１０重量％である請求項１記載の外用
剤。
【請求項７】界面活性剤の配合量が製剤重量を基準と
して２ないし２０重量％である請求項１記載の外用剤。
【請求項８】さらに、保存剤、防腐剤、湿潤剤、増粘
剤を配合してなる請求項１記載の外用剤。
【請求項９】保存剤がパラオキシ安息香酸誘導体であ
り、防腐剤が安息香酸誘導体であり、湿潤剤がプロピレ
ングリコールであり、増粘剤がカルボキシビニルポリマ
ーである請求項１記載の外用剤。
【請求項１０】軟膏剤またはクリーム剤の形態にある
請求項１記載の外用剤。
【請求項１１】製剤重量を基準として、（ａ）式（Ｉ）で示される化合物０．０１ないし１０重量％（ｂ）界面活性剤２ないし２０重量％（ｃ）油性物質（ｄ）多価アルコール（ｅ）水を少なくとも配合してなる外用クリーム剤である請求項
１０記載の外用剤。
【請求項１２】製剤重量を基準として、（ａ）式（Ｉ）で示される化合物０．０１ないし５．０重量％（ｂ）界面活性剤２ないし２０重量％（ｃ）油性物質５ないし３０重量％（ｄ）多価アルコール２ないし１５重量％（ｅ）水を少なくとも配合してなる外用クリーム剤である請求項
１１記載の外用剤。
【請求項１３】製剤重量を基準として、（ａ）式（Ｉ）で示される化合物０．０１ないし５．０重量％（ｂ）界面活性剤として、ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、等の複数の非イオン性界面活性剤２ないし２０重量％（ｃ）油性物質として、炭化水素類、固形ワックス、高級脂肪酸、脂肪族高級アルコール、脂肪族エステル、等の複数の油性物質５ないし３０重量％（ｄ）多価アルコールとして、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、等の複数の多価アルコール２ないし１５重量％（ｅ）水を少なくとも配合してなる外用クリーム剤である請求項１２記載の外用剤。
【請求項１４】製剤重量を基準として、（ａ）式（Ｉ）で示される化合物０．０１ないし１０重量％（ｂ）界面活性剤２ないし２０重量％（ｃ）軟膏基剤を少なくとも配合してなる外用軟膏剤である請求項１０
記載の外用剤。
【請求項１５】製剤重量を基準として、（ａ）式（Ｉ）で示される化合物０．２ないし１．０重量％（ｂ）界面活性剤６ないし１８重量％（ｃ）軟膏基剤を少なくとも配合してなる外用軟膏剤である請求項１４
記載の外用剤。
【請求項１６】製剤重量を基準として、（ａ）式（Ｉ）で示される化合物０．２ないし１．０重量％（ｂ）界面活性剤として、ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、等の複数の非イオン性界面活性剤６ないし１８重量％（ｃ）軟膏基剤としてポリエチレングリコール、プロピレングリコール、等の複数の多価アルコール炭化水素類、固形ワックス、高級脂肪酸、脂肪族高級アルコール、脂肪族エステル、等の複数の油性物質を少なくとも配合してなる外用軟膏剤である請求項１５記載の外用剤。