KR20100083799A - 국소 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 디클로페낙 디에틸암모늄 염을 현저하게 다량으로 포함하는 유익한 국소 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 높은 피부 투과성, 무자극, 높은 안정성, 활성 성분의 완전한 용해, 및 고도의 통증 완화와 같은 특유의 특성을 지닌 불투명 에멀젼-겔이다.

Description

국소 조성물 {Topical Composition}

본 발명은 잘 공지되고 널리 사용되는 비-스테로이드성 소염 약물 (NSAID) 디클로페낙(diclofenac)을 에멀젼-겔 형태로 포함하는 국소 제형에 관한 것이다. 현재 상업적으로 가장 성공적인 상기 종류의 제품은, 1.16％의 디클로페낙 디에틸아민 염 (1％ 디클로페낙 나트륨에 상응함)을 포함하는 볼타렌(Voltaren®) 에멀겔(Emulgel®)이다.

본 발명의 목적은, 볼타렌® 에멀겔®과 유사하게 유리한 특성을 갖지만, 요통, 골관절염, 또는 근육 또는 관절 손상과 같은 병태에서 더욱 개선된 효능을 가지며 1일 당 제품의 적용 빈도를 더 낮게 해주는 에멀젼-겔을 제공하는 것이다.

상기 목적이 디클로페낙 디에틸암모늄 염의 농도를 단순히 증가시키는 것에 의해서는 도달될 수 없다는 것이 신속하게 밝혀졌다. 그러면서, 2가지 주요 문제점이 관찰되었는데, 특히 사용되는 다량의 활성 물질이 불완전하게 용해된다는 것과 사용되는 다량의 활성 물질이 피부를 통해 불충분하게 투과된다는 문제점이 관찰되었다. 디클로페낙이 부분적으로 현탁되지 않고 완전히 용해되는 것 (제형 중에 존재하는 디클로페낙의 식별가능한 결정이 전혀 없음)이 중요한 것으로 밝혀졌다. 그런 경우에만, 다량의 디클로페낙이 일정하고 재현가능하게 피부를 통해 투과되는 것이 보장된다. 추가로 밝혀진 문제점은, 임의의 상업적 약품으로서의 상기 개선된 국소 제형이 시간 경과에 따라 안정해야 한다 (즉, 충분히 긴 저장 수명을 가져야 한다)는 것이었다.

본 발명의 발명자들은 다양한 디클로페낙 농도, 다양한 디클로페낙 염 및 다양한 추가 부형제를 시험하는 무수한 실험을 수행함으로써 상기 및 여타 문제점을 해결하였다. 잠정적인 결과로서, 하기 제형을 수득하였다 (표 1 참조).

<표 1>

볼타렌® 에멀겔®과 유사하지만, 각각 2.32％의 디클로페낙 디에틸암모늄 염, 및 추가 2％의 글리세린 모노라우레이트, 올레산 또는 올레일 알콜을 포함하는 3가지 에멀젼-겔은, 완전히 용해된 상태로 활성 디클로페낙을 포함하며, 더욱이 피부를 통한 디클로페낙의 극적으로 증가된 투과성을 제공함 (둘 다 바람직한 것임)이 밝혀졌다.

그러나, 상기 3가지 제형을 추가로 조사할 때, 2％의 글리세린 모노라우레이트를 함유하는 제형은 적합하지 않은 것으로 밝혀졌는데, 이는 상기 제형이 시간 경과에 따른 에멀젼의 충분한 안정성을 나타내지 않았기 때문이다. 2％의 올레산을 함유하는 제형에 관한 우려는, 가능한 최대량의 겔화제 (카르보머)를 적용한 경우에도 이 제형이 충분히 높은 점도를 갖지 않았다는 것이었다. 더욱이, 이 제형의 현미경적 외관을 평가했을 때, 에멀젼을 형성하는 액적이 너무 큰 것으로 나타났으며, 이는 에멀젼의 2개의 상이 원치않게 분리 (비-혼합)되는 위험성을 지닌다. 현미경 검사시에 미세한 액적을 가지는 것이 요망되고 필요하다.

본 발명을 완성하기 전에 극복해야 할 추가의 장애물은 국부 피부 허용성이었으며, 볼타렌® 에멀겔®의 국부 피부 허용성은 매우 양호한 것으로 알려져 있다 (즉, 적용 후 피부 자극의 발생이 매우 드물고, 또한 상기 제품의 전신 독성은 매우 낮다). 본 발명의 에멀젼-겔의 목표는 볼타렌® 에멀겔®에 의해 설정된 안전성 프로필과 가능한 한 근접하는 것이었다.

수차례의 실패를 포함한 다수의 실험 후, 본 발명자들은 언급한 모든 요건을 충족시키는 에멀젼-겔을 얻는 데 성공하였다. 이에 따라, 본 발명은 불투명 에멀젼-겔의 형태이며 1.2 내지 4％ (w/w)의 디클로페낙 디에틸암모늄 염을 포함하는 국소 제약 조성물에 관한 것이고,

(A) 상기 조성물은 높은 피부 투과성을 갖고,

(B) 상기 조성물은 매우 낮은 전신 흡수성만을 나타내고,

(C) 상기 조성물은 투여 후에 인간 피부에 대한 자극을 본질적으로 나타내지 않으며,

(D) 상기 조성물은 25℃ 및 60％의 상대 습도에서 보관시 12개월 동안 화학적 및 물리적으로 안정하다.

따라서, 본 발명의 국소 제약 제제는, 하기 추가로 약술되는 바와 같은 각종 유익한 특성을 나타낸다.

(A) 높은 피부 투과성을 갖는다는 것은, 예를 들어 인간 피부에서의 시험관내 누적 투과가 24시간에서 "기준 제품 A" ("기준 제품 A"는 미국 특허 4,917,886 (Asche and Affolter)의 실시예 1에 개시된 제약 제형인 것으로 정의됨)의 2배 이상인 것을 의미한다.

더욱이, 높은 피부 투과성은 본 발명의 국소 제제가 24시간에서 상업적 제품인 볼타렌® 에멀겔®에 비해 2배 이상의 인간 피부에서의 시험관내 누적 투과를 나타낸다는 사실로부터 알 수 있다 (표 2 참조).

<표 2>

이러한 시험관내 시험은 (기준 제형과 비교한) 적합한 상대값을 제공할 수 있다. 그러나, 재현가능한 절대값을 제공하지는 않는데, 이는 예컨대 볼타렌® 에멀겔®과 실시예 1의 제형 모두가 표 2에서의 값보다 더 높은 절대값을 나타내는 상기 실험의 부분적 반복으로부터 알 수 있다 (표 3 참조).

<표 3>

유사한 일련의 시험에서, 올레일 알콜과 유사한 높은 피부 투과성은 또한 1-도데칸올, 1-테트라데칸올 및 1-옥타데칸올에 의해 수득되었다 (표 4 참조).

<표 4>

(B) 매우 낮은 전신 흡수성: 본 발명의 국소 제제가 높은 피부 투과성을 갖기는 하지만, 매우 낮은 전신 흡수성만을 나타내는데, 이는 400 cm²의 신체 부위에 2 g의 디클로페낙을 1회 적용한 후 "시간에 대한 디클로페낙 농도 (혈중 농도)"의 약동학 그래프로부터 유래한 AUC 값 (t = 0에서부터 T = 12시간까지의 곡선하 면적)이 30 ng×시간/mL 미만, 바람직하게는 25 ng×시간/mL 미만, 더욱 바람직하게는 20 ng×시간/mL 미만, 특히 15 ng×시간/mL 미만임을 의미한다. "신체 부위"는 바람직하게는 무릎 부분을 의미하지만, 지적된 수치값은 마찬가지로 발목 또는 팔꿈치와 같은 다른 신체 부위에 대해서도 유효하다.

(C) 투여 후 인간 피부에 대한 자극이 본질적으로 없음: 더욱이, 인간에게 사용하고자 하는 경우의 피부 허용성이 매우 양호하다. 이는, 예를 들어 제품을 28일에 걸쳐 매일 4시간 투여받은 토끼에서 매우 경미한 자극만이 관찰되는 생체내 시험을 수행하여 입증되었다 (또한 시험 실시예 3 참조). 상기 시험의 결과는, 본 발명의 조성물이 (C) 투여 후 인간 피부에 대한 자극을 본질적으로 나타내지 않는다고 요약될 수 있다.

(D) 화학적 및 물리적 안정성: 본 발명의 제제는 화학적 및 물리적으로 안정한데, 이는 25℃ 및 60％의 상대 습도에서 보관시 12개월 이상, 바람직하게는 24개월 이상의 저장 수명을 갖는다는 것을 의미한다. 유사하게, 본 발명의 제제는 40℃ 및 75％의 상대 습도에서 보관시 6개월 이상 동안 안정한 것으로 증명되었다.

화학적 및 물리적 안정성은 추가로, (i) 조성물의 에멀젼-겔 구조가 에멀젼의 파괴없이 유지되었고, (ii) 조성물의 원래 색깔이, 25℃ 및 60％의 상대 습도에서 보관시 12개월 이상의 기간에 걸쳐, 예컨대 황화(yellowing)를 통해 가시적으로 변하지 않았다는 것을 의미한다.

(E) 디클로페낙 디에틸암모늄 염의 완전 용해: 더욱이, 활성 물질인 디클로페낙 디에틸암모늄 염은 완전히 용해된 상태 (조성물의 에멀젼-겔 구조)로 유지되며, 이는 현미경 검사시에도 디클로페낙 디에틸암모늄 염의 결정이 전혀 관찰될 수 없음을 의미한다.

(F) 더욱 고도의 통증 완화: 더욱이, 본 발명의 국소 제약 제제는, 1.16％의 디클로페낙 디에틸암모늄 염 또는 1.0％의 디클로페낙 나트륨을 각각 포함하는 상업적으로 시판되는 여타 국소 디클로페낙 제제 (예컨대, 볼타렌® 에멀겔®), 또는 본원 상기에 정의된 기준 제품 A에 비해 더욱 고도의 통증 완화를 제공한다. 이는, 예를 들어 골관절염을 앓고 있는 환자에서의 비교 시험에서 증명될 수 있다. 상업적으로 시판되는 공지된 상기 국소 디클로페낙 제제는 통증을 제어하기 위해 1일 4회 이상의 적용을 필요로 하지만, 본 발명은 골관절염을 앓고 있는 인간에게 청구항 1의 국소 제약 조성물을 1일 1회 또는 2회만 투여, 바람직하게는 1일 2회 투여하는 것을 특징으로 하는, 골관절염을 앓고 있는 인간에서 통증을 제어하는 방법을 제공한다.

바람직하게는, 본 발명의 조성물 중 디클로페낙 디에틸암모늄 염의 양은 1.7 내지 4％, 특히 2 내지 4％이다.

포화 또는 불포화된 C10-C18 지방 알콜은, 예를 들어 올레일 알콜, 스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜 또는 라우릴 알콜이다. 전형적으로, 상기 알콜은 전체 조성물의 0.5 내지 1.5％, 바람직하게는 0.5 내지 1％, 특히 0.7 내지 1％의 양으로 존재한다. 바람직한 것은 올레일 알콜이다.

더욱이, 본 발명의 국소 제약 제제, 예를 들어 청구항 1 내지 5에 정의된 제제는, 임의로 하기 다양한 실시양태에 대해 특정된 바와 같은 성분 (c), (d), (e), (f), (g), (h) 및 (i)를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 또다른 실시양태는

(a) 1.2 내지 4％ (w/w)의 디클로페낙 디에틸암모늄 염,

(b) 스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 라우릴 알콜 및 올레일 알콜로 이루어진 군으로부터 선택된, 0.5 내지 2％ (w/w)의 포화 또는 불포화된 C10-C18 지방 알콜 (바람직하게는, 올레일 알콜),

(c) 40％ (w/w) 이상의 물,

(d) 10 내지 30％ (w/w)의 1종 이상의 C2-C4-알칸올,

(e) 1,2-프로판디올 및 폴리에틸렌 글리콜 (200-20000)로 이루어진 군으로부터 선택된, 3 내지 15％ (w/w)의 1종 이상의 글리콜 용매,

(f) 카르보머로 이루어진 군으로부터 선택된, 0.5 내지 5％ (w/w)의 1종 이상의 겔화제,

(g) 에멀젼-겔의 오일상을 형성하는, 2 내지 8％ (w/w)의 1종 이상의 액체 지질,

(h) 1 내지 3％ (w/w)의 1종 이상의 비-이온성 계면활성제, 및

(i) 전체 조성물의 pH를 6 내지 9로 조정하기 위한 염기성 제제

를 포함하는, 불투명 에멀젼-겔의 형태인 국소 제약 조성물을 특징으로 한다.

바람직하게는, 디클로페낙 디에틸암모늄 염 (a)가 조성물에 존재하는 유일한 제약 활성 물질이다.

주어진 모든 ％는, 달리 나타내지 않는다면 중량 기준 (w/w) ％이다.

바람직한 것은

(a) 1.5 내지 3.5％의 디클로페낙 디에틸암모늄 염,

(b) 0.5 내지 2％, 바람직하게는 0.5 내지 1.5％의 올레일 알콜,

(c) 45 내지 75％의 물,

(d) 10 내지 30％의 에탄올, 이소프로판올 또는 이들의 혼합물,

(e) 3 내지 12％의 1,2-프로판디올,

(f) 카르보머로 이루어진 군으로부터 선택된, 0.7 내지 3％의 1종 이상의 겔화제,

(g) 에멀젼-겔의 오일상을 형성하는, 3 내지 7％의 1종 이상의 액체 지질,

(h) 1 내지 3％의 1종 이상의 비-이온성 계면활성제, 및

(i) 전체 조성물의 pH를 6.5 내지 8.5로 조정하기 위한, 0.5 내지 2％의 디에틸아민

을 포함하는 조성물이다.

바람직하게는, 디클로페낙 디에틸암모늄 염 (a)는 전체 조성물의 1.3 내지 3.5％, 더욱 바람직하게는 1.5 내지 3.5％, 특히 1.7 내지 3％, 구체적으로 2 내지 2.5％의 양으로 존재하거나, 또는 전체 조성물의 1.7 내지 4％, 구체적으로 2 내지 4％의 양으로 존재한다.

바람직하게는, 스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 라우릴 알콜 및 올레일 알콜로 이루어진 군으로부터 선택된 포화 또는 불포화된 C10-C18 지방 알콜 (b)는 전체 조성물의 0.5 내지 1.5％, 바람직하게는 0.5 내지 1％, 구체적으로 0.7 내지 1％의 양으로 존재한다. 바람직한 것은 올레일 알콜이다.

물 (c)는 바람직하게는, 전체 조성물의 45 내지 75％, 바람직하게는 50 내지 75％, 특히 55 내지 75％, 구체적으로 60 내지 70％의 양으로 존재한다.

C2-C4-알칸올 (d)로서 바람직한 것은 에탄올, 이소프로판올 또는 이들의 혼합물이며, 구체적으로 이소프로판올이다. 전형적으로, (d)는 전체 조성물의 10 내지 30％, 바람직하게는 10 내지 25％, 특히 12 내지 23％, 구체적으로 15 내지 20％의 양으로 존재한다.

바람직하게는, 글리콜 용매 (e)는 1,2-프로판디올이다. 별법으로, 폴리에틸렌 글리콜 (200-20000), 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 (200-1000) 또한 (e)로서 사용될 수 있다. 글리콜 용매 (e)는 바람직하게는, 전체 조성물의 3 내지 12％, 더욱 바람직하게는 3 내지 10％, 특히 3 내지 8％, 더욱 특히 3 내지 7％, 구체적으로 3.5 내지 6％의 양으로 존재한다.

본 발명의 문맥에서, 카르보머 (f)는, 예를 들어 펜타에리트리톨의 알릴 에테르 (알릴 펜타에리트리톨) 또는 슈크로스의 알릴 에테르 (알릴 슈크로스)와 가교되어 있는 아크릴산의 단독중합체 또는 공중합체로서 정의된다. 공중합체는, 예를 들어 소량의 장쇄 알킬 아크릴레이트 공-단량체와 함께 형성된다. 단독중합체가 바람직하다. 카르보머 980, 940, 981, 941, 974, 934 및 910이 특히 바람직하다. 특히, 노베온 인크 (Noveon, Inc; Cleveland, Ohio, USA) (이전에는 B F 굿리치 (B F Goodrich))에서 공급하는 제품인 카르보폴 (Carbopol®) 980 및 카르보폴® 974 (특히, 카르보폴® 980), 및 다른 공급자로부터의 유사한 카르보머 제품이 바람직하다. 바람직하게는, (f)는 전체 조성물의 0.7 내지 3％, 더욱 바람직하게는 0.8 내지 2％, 특히 0.9 내지 1.8％, 구체적으로 0.9 내지 1.6％의 양으로 존재한다.

액체 지질 (g)는 본 발명의 에멀젼-겔의 오일상을 형성한다. 이는 식물성 또는 동물성의 것이거나, 또는 부분적으로 또는 완전하게 합성된 것일 수 있다. 에스테르 결합이 없는 지질, 예컨대 탄화수소, 및 에스테르 결합을 갖는 지질, 예컨대, 글리세라이드, 즉 글리세롤의 지방산 에스테르, 특히 트리글리세라이드, 또는 예컨대 C1-C36-알칸올, 특히 C8-C36-알칸올과의 지방산의 에스테르가 고려된다. 탄화수소는, 예를 들어 파라핀 또는 바셀린이다. 글리세라이드는, 예를 들어 올리브 오일, 피마자 오일, 참깨 오일 (상기 모든 오일은 또한 수소화될 수 있음), 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드, 또는 팔미트산 및/또는 스테아르산과의 글리세롤 모노-, 디- 및 트리-에스테르이다. C1-C36-알칸올과의 지방산의 에스테르는, 예를 들어 밀랍, 카나우바 왁스, 세틸 팔미테이트, 라놀린, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 스테아레이트, 올레산 데실 에스테르, 에틸 올레에이트, 또는 포화된 지방 알콜, 특히 C12-C18 포화된 지방 알콜과의 C6-C12-알칸산 에스테르 (특히, 카프릴산/카프르산 에스테르)이다.

바람직하게는, 액체 지질 (g)는 C6-C12-알칸산 C12-C18-알킬 에스테르를 포함한다. 특히, 액체 파라핀과 C6-C12-알칸산 C12-C18-알킬 에스테르 [특히, C12-C18 포화된 지방 알콜과의 카프릴산/카프르산 에스테르 (코코-카프릴레이트/카프레이트, 예컨대 세티올LC (Cetiol®LC))]의 혼합물이 바람직하다. 액체 지질(들) (g)는 바람직하게는 전체 조성물의 3 내지 7％, 특히 4 내지 6％의 총량으로 존재한다. 파라핀과 코코-카프릴레이트/카프레이트의 혼합물이 사용되는 경우, 파라핀의 양은 바람직하게는 전체 조성물의 1.5 내지 3％, 특히 2 내지 2.8％이고, 코코-카프릴레이트/카프레이트의 양은 바람직하게는 전체 조성물의 1.5 내지 3％, 특히 2 내지 2.8％이다.

(h) 비-이온성 계면활성제는, 예를 들어 모노히드록시 화합물, 또는 바람직하게는 폴리히드록시 화합물 (예컨대, 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 무수소르비톨 또는 펜타에리트리톨)과의 지방산 (특히, C8-C18 지방산)의 에스테르이다. 또다른 중요한 군의 비-이온성 계면활성제는 폴리(옥시에틸화) 계면활성제로 대표되며, 이는 1개 이상의 활성 수소를 갖는 화합물, 예컨대 지방 알콜 (특히, C8-C18 지방 알콜), 지방산 (특히, C8-C18 지방산), 소르비탄 지방산 에스테르, C1-C18-알킬페놀 또는 C8-C18-알킬아민을 의미하며, 이들 모두는 바람직하게는 2 내지 40개의 에틸렌 글리콜 또는 에틸렌 옥시드 단위로 폴리(옥시에틸화)된다.

상기 언급한 비-이온성 계면활성제의 예로는 부분적 글리세린 지방산 에스테르, 예컨대 글리세린 모노스테아레이트; 소르비탄 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 부분적 지방산 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노라우레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜 (5 내지 20) 소르비탄 모노스테아레이트 또는 모노올레에이트; 폴리옥시에틸렌 (3 내지 40) 지방 알콜 에테르, 예컨대 폴리옥시에틸렌 (3 내지 12) 라우릴 에테르 또는 폴리옥시에틸렌 (5 내지 40) 세토스테아릴 에테르; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 예컨대 폴리옥시에틸렌 (8 내지 100) 스테아레이트; 폴리옥시에틸렌 C4-C12-알킬페닐 에테르, 예컨대 폴리옥시에틸렌 (노닐 또는 옥틸)페닐 에테르; 또는 폴리옥시에틸렌 C8-C18-알킬아민, 예컨대 폴리옥시에틸렌 올레일아민이 있다. 폴리옥시에틸렌 (10 내지 30) 지방 알콜 에테르, 특히 폴리옥시에틸렌 (20) 세토스테아릴 에테르 (예컨대, 세토마크로골 (Cetomacrogol) 1000)이 바람직하다. 전형적으로, 비-이온성 계면활성제 (g)는 전체 조성물의 1 내지 3％, 바람직하게는 1.5 내지 2.5％의 양으로 존재한다.

전체 조성물의 pH를 6 내지 9, 특히 6.5 내지 8로 조정하기 위한 염기성 제제 (i)는, 바람직하게는 디에틸아민이다. 디에틸아민이 사용되는 경우, 이는, 예를 들어 전체 조성물의 0.5 내지 2％, 특히 0.7 내지 1.6％의 양으로 존재한다. 일반적으로, (i)는, 예를 들어 전체 조성물의 0.1 내지 10％의 양으로 존재할 수 있다.

본 발명의 조성물은 임의로, 당업계에 공지된 추가의 일상적인 부형제, 예를 들어 방향제/향료, 산화방지제, 예컨대 부틸히드록시톨루엔, 항-미생물 보존제, 예컨대 벤질 알콜, 벤즈알코늄 클로라이드 또는 파라벤 (= 4-히드록시벤조산의 C1-C7-알킬 에스테르, 예컨대 메틸 4-히드록시벤조에이트), 및 착색제를 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 국소 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로 투여된다. 예를 들어, 이들 조성물은 피부의 환부에, 예컨대 1일 1회 또는 2회 적용된다.

추가로, 본 발명은 통증을 비롯한 염증성 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 치료 유효량의 본원 상기 및 하기에 특정된 바와 같은 국소 제약 조성물들 중 하나를 국소 투여하는 것을 포함하는, 통증을 비롯한 염증성 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

국소 제약 제제의 제조는 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 하기 실시예에 기재된 바와 같이 실시된다.

하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 의도된 것이다.

실시예 1: 2.32％의 디클로페낙 디에틸암모늄 염을 포함하는 에멀젼 겔

성분 양 ( kg /100 kg )

(a) 디클로페낙 디에틸암모늄 염 2.32

(b) 올레일 알콜 0.75

(c) 정제수 64.26

(d) 이소프로판올 17.50

(e) 1,2-프로판디올 (= 프로필렌 글리콜) 5.00

(f) 카르보머 980 1.70

(g') 파라핀, 액체 2.50

(g") 코코-카프릴레이트/카프레이트 2.50

(h) 폴리옥시에틸렌-20-세토스테아릴 에테르 2.00

(i) 디에틸아민 1.35

부틸히드록시톨루엔 (BHT) 0.02

향료 0.10

100.0

제조: (a)를 (d), (e) 및 일부의 (c)에 용해시켰다. 상기 용액을 나머지 (c)와 (f)의 혼합물에 첨가하고, 이를 (i)의 첨가에 의해 중화시켰다. 나머지 모든 성분, 즉 (g'), (g"), (h), (b), BHT 및 향료를 가열하여, 상기 혼합물에 서서히 첨가하였다. 혼합시, 균질한 에멀젼-겔이 수득되었다.

실시예 1a: 0.5％의 올레일 알콜 및 64.51％의 물 (0.75％의 올레일 알콜 및 64.26％의 물 대신)을 사용하여 실시예 1의 성분을 약간 변형하였다. 이로써, 2.32％의 디클로페낙 디에틸암모늄 염 및 0.5％ 올레일 알콜을 포함하는 에멀젼 겔이 수득되었다.

실시예 1b: 1.0％의 올레일 알콜 및 64.01％의 물 (0.75％의 올레일 알콜 및 64.26％의 물 대신)을 사용하여 실시예 1의 성분을 약간 변형하였다. 이로써, 2.32％의 디클로페낙 디에틸암모늄 염 및 0.5％의 올레일 알콜을 포함하는 에멀젼 겔이 수득되었다.

실시예 2: 3.48％의 디클로페낙 디에틸암모늄 염을 포함하는 에멀젼 겔

성분 양 ( kg /100 kg )

(a) 디클로페낙 디에틸암모늄 염 3.48

(b) 올레일 알콜 1.00

(c) 정제수 49.35

(d) 이소프로판올 25.00

(e) 1,2-프로판디올 10.00

(f) 카르보머 980 2.00

(g') 파라핀, 액체 2.50

(g") 코코-카프릴레이트/카프레이트 2.50

(h) 폴리옥시에틸렌-20-세토스테아릴 에테르 2.50

(i) 디에틸아민 1.55

부틸히드록시톨루엔 0.02

향료 0.10

100.0

제조: 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 3: 2.32％의 디클로페낙 디에틸암모늄 염을 포함하는 에멀젼 겔: 0.75 kg/100 kg의 올레일 알콜 대신 0.75 kg/100 kg의 라우릴 알콜 (1-도데칸올)을 (b)로 사용한 것을 제외하고는, 조성 및 제조가 실시예 1에서와 동일하였다.

실시예 4: 2.32％의 디클로페낙 디에틸암모늄 염을 포함하는 에멀젼 겔: 0.75 kg/100 kg의 올레일 알콜 대신 0.75 kg/100 kg의 스테아릴 알콜 (1-옥타데칸올)을 (b)로 사용한 것을 제외하고는, 조성 및 제조가 실시예 1에서와 동일하였다.

실시예 5: 2.32％의 디클로페낙 디에틸암모늄 염을 포함하는 에멀젼 겔: 0.75 kg/100 kg의 올레일 알콜 대신 0.75 kg/100 kg의 미리스틸 알콜 (1-테트라데칸올)을 (b)로 사용한 것을 제외하고는, 조성 및 제조가 실시예 1에서와 동일하였다.

시험 실시예 1: 실시예 1의 에멀젼 겔의 안정성을 디클로페낙 디에틸암모늄 염의 분석을 통해 시험하였다. 이를 수행함에 있어, 제형을 다양한 조건 (온도/상대 습도) 하에 다양한 보관 시간 동안 보관하였으며, 마지막에 여전히 존재하는 디클로페낙 디에틸암모늄 염의 양을 측정하였다. 그 결과는 다음과 같았다.

활성 물질은 과도한 보관 조건 하에서도 장기간의 시간 동안 완전히 안정한 상태임이 입증되었다.

시험 실시예 2 (현미경 검사): 실시예 1의 에멀젼 겔을 100배의 배율 하에 검사하여, 디클로페낙 디에틸암모늄 염의 임의의 결정의 존재 여부에 대해 면밀히 조사하였다. 디클로페낙 디에틸암모늄 염의 결정은 전혀, 심지어 극미량도 관찰되지 않았다. 에멀젼의 매우 미세한 액적만 관찰할 수 있었다.

시험 실시예 3 [생체내 국부 피부 허용성 시험 (토끼에서, n = 6)]: 연속 28일 동안 매일 4시간의 적용 후, 실시예 1의 에멀젼 겔의 피부 허용성은 매우 양호한 것으로 증명되었다.

Claims (13)

1. (A) 높은 피부 투과성을 갖고,
   (B) 매우 낮은 전신 흡수성만을 나타내고,
   (C) 투여 후에 인간 피부에 대한 자극을 본질적으로 나타내지 않으며,
   (D) 25℃ 및 60％의 상대 습도에서 보관시 12개월 동안 화학적 및 물리적으로 안정한,
   1.2 내지 4％ (w/w)의 디클로페낙 디에틸암모늄 염을 포함하는 불투명 에멀젼-겔 형태의 국소 제약 조성물.
2. 제1항에 있어서, (E) 상기 조성물이 추가로 디클로페낙 디에틸암모늄 염을 완전히 용해된 상태로 유지시키며, 이것이 현미경 검사시에도 디클로페낙 디에틸암모늄 염의 결정이 전혀 관찰될 수 없음을 의미하는 것인 조성물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, (D) 하의 '화학적 및 물리적으로 안정한'이 추가로, (i) 조성물의 에멀젼-겔 구조가 에멀젼의 파괴없이 유지되고, (ii) 조성물의 원래 색깔이, 25℃ 및 60％의 상대 습도에서 보관시 12개월 이상의 기간에 걸쳐, 예컨대 황화(yellowing)를 통해 가시적으로 변하지 않음을 특징으로 하는 것인 조성물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 디클로페낙 디에틸암모늄 염을 2 내지 4％ (w/w)의 양으로 포함하는 조성물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 0.5 내지 2％ (w/w)의 포화 또는 불포화된 C10-C18 지방 알콜을 추가로 포함하는 조성물.
6. 골관절염을 앓고 있는 인간에게 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 국소 제약 조성물을 1일 1회 또는 2회만 투여하는 것을 특징으로 하는, 골관절염을 앓고 있는 인간에서 통증을 제어하는 방법.
7. (a) 1.2 내지 4％ (w/w)의 디클로페낙 디에틸암모늄 염,
   (b) 스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 라우릴 알콜 및 올레일 알콜로 이루어진 군으로부터 선택된, 0.5 내지 2％ (w/w)의 포화 또는 불포화된 C10-C18 지방 알콜,
   (c) 40％ (w/w) 이상의 물,
   (d) 10 내지 30％ (w/w)의 1종 이상의 C2-C4-알칸올,
   (e) 1,2-프로판디올 및 폴리에틸렌 글리콜 (200-20000)로 이루어진 군으로부터 선택된, 3 내지 15％ (w/w)의 1종 이상의 글리콜 용매,
   (f) 카르보머로 이루어진 군으로부터 선택된, 0.5 내지 5％ (w/w)의 1종 이상의 겔화제,
   (g) 에멀젼-겔의 오일상을 형성하는, 2 내지 8％ (w/w)의 1종 이상의 액체 지질,
   (h) 1 내지 3％ (w/w)의 1종 이상의 비-이온성 계면활성제, 및
   (i) 전체 조성물의 pH를 6 내지 9로 조정하기 위한 염기성 제제
   를 포함하는, 불투명 에멀젼-겔 형태의 국소 제약 조성물.
8. 제7항에 있어서, 포화 또는 불포화된 C10-C18 지방 알콜 (b)가 올레일 알콜인 조성물.
9. 제7항 또는 제8항에 있어서,
   (a) 1.5 내지 3.5％의 디클로페낙 디에틸암모늄 염,
   (b) 0.5 내지 2％의 올레일 알콜,
   (c) 45 내지 75％의 물,
   (d) 10 내지 30％의 에탄올, 이소프로판올 또는 이들의 혼합물,
   (e) 3 내지 12％의 1,2-프로판디올,
   (f) 카르보머로 이루어진 군으로부터 선택된, 0.7 내지 3％의 1종 이상의 겔화제,
   (g) 에멀젼-겔의 오일상을 형성하는, 3 내지 7％의 1종 이상의 액체 지질,
   (h) 1 내지 3％의 1종 이상의 비-이온성 계면활성제, 및
   (i) 전체 조성물의 pH를 6.5 내지 8.5로 조정하기 위한, 0.5 내지 2％의 디에틸아민
   을 포함하는 조성물.
10. 제9항에 있어서, 올레일 알콜 (b)가 전체 조성물의 0.6 내지 1.2％의 양으로 존재하는 것인 조성물.
11. 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (d)가 이소프로판올인 조성물.
12. 제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 액체 지질 (g)가 탄화수소, 글리세라이드, 지방산의 에스테르, 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.
13. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 비-이온성 계면활성제 (h)가 모노히드록시 또는 폴리히드록시 화합물과의 지방산의 에스테르 및 폴리(옥시에틸화) 계면활성제, 및 이들의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물.