JP2011500863A

JP2011500863A - 局所用組成物

Info

Publication number: JP2011500863A
Application number: JP2010531508A
Authority: JP
Inventors: カイエ−ボワ，フアビエンヌ; ロー，イザベル; ステジエ，ミシエル
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2007-10-30
Filing date: 2008-10-27
Publication date: 2011-01-06
Anticipated expiration: 2028-10-27
Also published as: CN104095806A; IL204658A; JP5616228B2; BRPI0819152B1; KR20100083799A; CN101820860A; PE20090910A1; EP2214642A1; BRPI0819152B8; ZA201002072B; NZ584179A; IL204658A0; PL2214642T3; TWI527597B; PT2214642T; EP2055298A1; RU2497516C2; US20100286268A1; EP2214642B1; WO2009056522A1

Abstract

本発明は、著しく高い量でジクロフェナクジエチルアンモニウム塩を含む、有益な局所用医薬組成物に関する。前記組成物は、皮膚透過性が高く、刺激がなく、安定性が高く、活性物質が完全に溶解しており、鎮痛性が強いなどの独特の特性を有する、不透明なエマルジョンゲルを示す。

Description

本発明は、周知のエマルジョンゲル形態で広範に使用されている非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）ジクロフェナクを含む局所用製剤に関する。現在、この種類の商業的に最も売れている製品は、ジクロフェナクジエチルアミン塩１．１６％（ジクロフェナクナトリウム１％に相当）を含むＶｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）Ｅｍｕｌｇｅｌ（登録商標）である。

本発明の目的は、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）Ｅｍｕｌｇｅｌ（登録商標）と類似の有利な特性を有し、しかも、例えば、背痛、変形性関節症または筋障害もしくは関節障害のような状態における効果がさらに改良されているエマルジョンゲルを提供して、１日当たりの製品の適用回数を減らすことを可能にすることであった。

前記の目的は、ジクロフェナクジエチルアンモニウム塩の濃度を単に上げれば達成できるものではないことが、すぐに判明した。その際、とりわけ観察された２つの主な問題点は、使用されるより大量の活性物質の不完全な溶解および使用されるより大量の活性物質の不充分な皮膚透過性であった。ジクロフェナクは、部分的に懸濁するのではなく完全に溶解する（ジクロフェナクの特定可能な結晶が製剤に存在しない）ことが重要であることが分かった。そのとき初めて、高く、一定で再現可能なジクロフェナクの皮膚への浸透が保証される。さらなる問題点は、判明したように、任意の商業用医薬製品として前記の改良された局所用製剤が長期間安定でなければならず、すなわち、充分に長い有効期間を有していなければならないことであった。

本発明の発明者らは、様々なジクロフェナク濃度、様々なジクロフェナク塩および様々な追加的賦形剤を試験するために多くの実験を行って、これらの問題点および他の問題点を解決した。中間結果として、以下の製剤が得られた（表１を参照）。

３つのエマルジョンゲルは、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）Ｅｍｕｌｇｅｌ（登録商標）に類似であるが、それぞれ２．３２％のジクロフェナクジエチルアンモニウム塩およびさらにそれぞれ２％のグリセリンモノラウレート、オレイン酸またはオレイルアルコールを含んでおり、いずれも所望のように、完全な溶解状態で活性ジクロフェナクを含むことが判明し、さらにジクロフェナクの皮膚への浸透が著しく増加した。

しかし、前記３つの製剤をさらに試験すると、２％のグリセリンモノラウレートを含有する製剤は、長時間にわたるエマルジョンの充分な安定性を示さなかったので、適切ではないことが判明した。２％のオレイン酸を含有する製剤に関しては、たとえ最大可能量のゲル化剤（カルボマー）が適用された場合でも、充分に高い粘度を有していなかった。さらに、その微視的側面が評価されたとき、エマルジョンを形成する液滴が大きすぎたことが判明したが、液滴が大きすぎると、エマルジョンが二相への望ましくない分離を生じる危険性がある（混合していない。）。望ましく、必要なことは、顕微鏡検査で微細な液滴を有することである。

本発明を完成する前に克服すべきさらなる障害は、局所皮膚忍容性であった。Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）Ｅｍｕｌｇｅｌ（登録商標）の局所皮膚忍容性は非常に良いことが知られており、すなわち、適用後に皮膚の刺激が出現することが非常に稀であり、また前記製品の全身毒性が非常に低いということである。本発明のエマルジョンゲルの目的は、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）Ｅｍｕｌｇｅｌ（登録商標）によって設定された安全性特性に可能な限り近づくことであった。

多くの失敗を含む多くの実験の後、本発明者らは、述べられた要件の全てを満たすエマルジョンゲルを得ることに成功した。したがって、本発明は、局所用医薬組成物に関し、局所用医薬組成物は、不透明なエマルジョンゲルの形態で、１．２−４％（ｗ／ｗ）のジクロフェナクジエチルアンモニウム塩を含み；
（Ａ）前記組成物は、高い皮膚浸透を有し、
（Ｂ）前記組成物は、非常に低い全身性吸収率しか示さず、
（Ｃ）前記組成物は、投与後、ヒトの皮膚に対する刺激を本質的に示さず、
（Ｄ）前記組成物は、１２カ月間２５℃および相対湿度６０％で保管される場合、化学的にも物理的にも安定である。

したがって、本発明の局所用医薬製剤は、以下にさらに説明するように、様々な有益な特性を示す。

（Ａ）高い皮膚浸透を有するということは、例えば、２４時間で以下のように定義される「参照製品Ａ」の少なくとも２倍である、ヒトの皮膚へのインビトロ累積浸透を意味する：「参照製品Ａ」は米国特許第４，９１７，８８６号明細書（ＡｓｃｈｅおよびＡｆｆｏｌｔｅｒ）の実施例１に開示されている医薬製剤である。

さらに、高い皮膚浸透は、本発明の局所用製剤は、商業用製品Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）Ｅｍｕｌｇｅｌ（登録商標）の少なくとも２倍である２４時間でのヒトの皮膚へのインビトロ累積浸透を示すという事実から理解され得る（表２を参照）。

このインビトロ試験は、適切な相対値を提供することができる（参照製剤と比較して。）。しかし、例えば、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）Ｅｍｕｌｇｅｌ（登録商標）および実施例１の製剤の両方に関する絶対値が表２よりも高いことが判明した、上記実験の以下の部分的再現（表３を参照）から、そのインビトロ試験が再現可能な絶対値を提供しないことが理解される。

類似の試験シリーズにおいて、オレイルアルコールに類似の高い皮膚浸透はまた、１−ドデカノール、１−テトラデカノールおよび１−オクタデカノールを用いて得られた（表４を参照）。

（Ｂ）非常に低い全身性吸収率吸収率：高い皮膚浸透を有するにもかかわらず、本発明の局所用製剤は、非常に低い全身性吸収率しか示さず、このような吸収率は、ジクロフェナク２ｇを４００ｃｍ^２の体部へ１回適用した後の「ジクロフェナク濃度（血中）対時間」の薬物動態グラフから得られ、３０ｎｇ×時間／ｍＬ未満、好ましくは２５未満、より好ましくは２０未満、特に１５ｎｇ×時間／ｍＬ未満のＡＵＣ値（ｔ＝０からＴ＝１２時間までの濃度曲線下面積）を意味する。「体部」は、好ましくは膝を意味するが、示された多くの値は、他の体部、例えば足首または肘について同様に有効である。

（Ｃ）投与後、ヒトの皮膚に本質的に刺激はない：さらに、ヒトへの使用目的でそれらの皮膚忍容性は非常に良好である。これは、例えば、１日４時間、２８日間製品を投与するウサギに対するインビボ誘発試験において、ごくわずかな刺激が観察されただけであることが証明された（試験例３も参照）。前記試験の結果は、本発明の組成物（Ｃ）が投与後、ヒトの皮膚に刺激を本質的に示さないというように要約され得る。

（Ｄ）化学的および物理的安定性：２５℃および相対湿度６０％で保管される場合、それらは化学的および物理的に安定であり、少なくとも１２カ月間、好ましくは２４カ月間の有効期間を有することを意味する。同様に、それらは、４０℃および相対湿度７５％で保管される場合、少なくとも６カ月間安定であることが証明された。

化学的および物理的安定性とは、（ｉ）組成物のエマルジョンゲル構造が、エマルジョンを破壊せずに維持されたこと、および（ｉｉ）２５℃および相対湿度６０％で保管される場合、少なくとも１２カ月間の期間にわたり、組成物の元の色が例えば黄変を経て、可視的に変化することはなかったことをさらに意味する。

（Ｅ）ジクロフェナクジエチルアンモニウム塩の完全溶解：さらに、活性物質、ジクロフェナクジエチルアンモニウム塩は、完全な溶解を保ち（組成物のエマルジョンゲル構造において）、顕微鏡検査でさえも、ジクロフェナクジエチルアンモニウム塩の結晶が認められなかったことを意味する。

（Ｆ）より強い鎮痛：さらに、本発明の局所用医薬製剤は、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標）Ｅｍｕｌｇｅｌ（登録商標）など、１．１６％のジクロフェナクジエチルアンモニウム塩または１．０％のジクロフェナクナトリウムをそれぞれ含む他の市販の局所用ジクロフェナク製剤よりも、または本明細書で先に定義された参照製品Ａよりも強い鎮痛を提供する。例えば、これは、例えば変形性関節症に罹患した患者での比較試験において証明され得る。前記既知の市販の局所用ジクロフェナク製剤が疼痛を制御するために１日に少なくとも４回の適用を必要とするのに対し、本発明は、変形性関節症に罹患しているヒトにおいて疼痛を制御する方法を提供し、その方法は、請求項１の局所用医薬組成物を前記のヒトに１日１回のみまたは２回、好ましくは１日２回投与することを特徴とする。

好ましくは、本発明の組成物におけるジクロフェナクジエチルアンモニウム塩の量は、１．７−４％、特に２−４％である。

飽和または不飽和Ｃ１０−Ｃ１８脂肪アルコールは、例えば、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、ミリスチルアルコールまたはラウリルアルコールである。典型的には、それは全組成物の０．５から１．５％まで、好ましくは０．５から１％まで、具体的には０．７から１％までの量で存在する。好ましくはオレイルアルコールである。

さらに、例えば請求項１から５で定義されたような本発明の局所用医薬製剤は、場合によって、以下の様々な実施形態で特定される成分（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）および（ｉ）をさらに含んでもよい。

本発明の別の実施形態は、不透明なエマルジョンゲルの形態で、
（ａ）１．２−４％（ｗ／ｗ）のジクロフェナクジエチルアンモニウム塩、
（ｂ）０．５−２％（ｗ／ｗ）の、ステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、ラウリルアルコールおよびオレイルアルコールからなる群から選択される飽和または不飽和Ｃ１０−Ｃ１８脂肪アルコール、好ましくはオレイルアルコール、
（ｃ）少なくとも４０％（ｗ／ｗ）の水、
（ｄ）１０−３０％（ｗ／ｗ）の少なくとも１種のＣ２−Ｃ４−アルカノール、
（ｅ）３−１５％（ｗ／ｗ）の、１，２−プロパンジオールおよびポリエチレングリコール（２００−２００００）からなる群から選択される少なくとも１種のグリコール溶媒、
（ｆ）０．５−５％（ｗ／ｗ）の、カルボマーからなる群から選択される少なくとも１つのゲル化剤、
（ｇ）２−８％（ｗ／ｗ）の、エマルジョンゲルの油相を形成する少なくとも１種の液体脂質、
（ｈ）１−３％（ｗ／ｗ）の少なくとも１種の非イオン性界面活性剤、および
（ｉ）全組成物のｐＨを６−９に調節する塩基剤
を含む、局所用医薬組成物を特徴とする。

好ましくは、ジクロフェナクジエチルアンモニウム塩（ａ）は、組成物中に存在する、唯一の薬学的に活性な物質である。

全ての所与のパーセンテージは、他に指示がない限り、重量パーセント（ｗ／ｗ）である。

（ａ）１．５−３．５％のジクロフェナクジエチルアンモニウム塩、
（ｂ）０．５−２％、好ましくは０．５−１．５％のオレイルアルコール、
（ｃ）４５−７５％の水、
（ｄ）１０−３０％のエタノール、イソプロパノールまたはその混合物、
（ｅ）３−１２％の１，２−プロパンジオール、
（ｆ）０．７−３％の、カルボマーからなる群から選択される少なくとも１つのゲル化剤、
（ｇ）３−７％の、エマルジョンゲルの油相を形成する少なくとも１種の液体脂質、
（ｈ）１−３％の少なくとも１種の非イオン性界面活性剤、および
（ｉ）０．５−２％の、全組成物のｐＨを６．５−８．５に調節するジエチルアミン
を含む組成物が好ましい。

好ましくは、ジクロフェナクジエチルアンモニウム塩（ａ）は、全組成物の１．３から３．５％まで、より好ましくは１．５から３．５％まで、特に１．７から３％まで、特に２から２．５％までの量で存在する、または全組成物の１．７から４％まで、特に２から４％までの量で存在する。

好ましくは、ステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、ラウリルアルコールおよびオレイルアルコールからなる群から選択される飽和または不飽和Ｃ１０−Ｃ１８脂肪アルコール（ｂ）は、全組成物の０．５から１．５％まで、好ましくは０．５から１％まで、特に０．７から１％までの量で存在する。オレイルアルコールが好ましい。

水（ｃ）は、全組成物の４５から７５％まで、好ましくは５０から７５％まで、特に５５から７５％まで、特に６０から７０％までの量で好ましくは存在する。

Ｃ２−Ｃ４−アルカノール（ｄ）として、エタノール、イソプロパノールまたはその混合物が好ましく、特にイソプロパノールである。典型的には、（ｄ）は、全組成物の１０から３０％まで、好ましくは１０から２５％まで、特に１２から２３％まで、特に１５から２０％までの量で存在する。

好ましくは、グリコール溶媒（ｅ）は、１，２−プロパンジオールである。あるいは、また、ポリエチレングリコール（２００−２００００）、例えばポリエチレングリコール（２００−１０００）は、（ｅ）として使用されてもよい。グリコール溶媒（ｅ）は、全組成物の３から１２％まで、より好ましくは３から１０％まで、特に３から８％まで、より特別には３から７％まで、特に３．５から６％までの量で好ましくは存在する。

本発明の文脈のカルボマー（ｆ）は、例えばペンタエリトリトール（アリルペンタエリトリトール）のアリルエーテルまたはスクロース（アリルスクロース）のアリルエーテルと架橋されるアクリル酸のホモポリマーまたはコポリマーとして定義される。コポリマーは、例えば長鎖アルキルアクリレートコモノマーのマイナーレベルで形成される。ホモポリマーが好ましい。

カルボマー９８０、９４０、９８１、９４１、９７４、９３４および９１０が特に好ましい。Ｎｏｖｅｏｎ，Ｉｎｃ、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、Ｏｈｉｏ、ＵＳＡ（以前はＢＦＧｏｏｄｒｉｃｈ）によって提供される以下の製品が特に好ましい：Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０およびＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７４、特にＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９８０、および他の供給業者からの類似のカルボマー製品。好ましくは、（ｆ）は、全組成物の０．７から３％まで、より好ましくは０．８から２％まで、特に０．９から１．８％まで、具体的には０．９から１．６％までの量で存在する。

液体脂質（ｇ）は、本発明のエマルジョンゲルの油相を形成する。液体脂質は、植物性もしくは動物性または部分的もしく完全に合成であり得る。エステル結合のない脂質、例えば炭化水素、およびエステル結合を有する脂質、例えばグリセリド、すなわち、グリセロールの脂肪酸エステル、特にトリグリセリド、または例えばＣ１−Ｃ３６−アルカノール、特にＣ８−Ｃ３６−アルカノールを有する脂肪酸のエステルを考慮に入れるようになる。炭化水素は、例えばパラフィンまたはワセリンである。グリセリドは、例えばオリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油であり、また前記全ての油は水素化されることが可能である；カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドまたはパルミチン酸および／またはステアリン酸を有するグリセロールモノ−、ジ−およびトリ−エステル。Ｃ１−Ｃ３６−アルカノールを有する脂肪酸のエステルは、例えば蜜蝋、カルナバワックス、パルミチン酸セチル、ラノリン、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸デシルエステル、オレイン酸エチルまたはＣ６−Ｃ１２−アルカン酸エステル、特に、飽和脂肪アルコール、特にＣ１２−Ｃ１８飽和脂肪アルコールを有するカプリル酸／カプリン酸エステルである。

好ましくは、液体脂質（ｇ）は、Ｃ６−Ｃ１２−アルカン酸Ｃ１２−Ｃ１８−アルキルエステルを含む。特に、液体パラフィンおよびＣ６−Ｃ１２−アルカン酸Ｃ１２−Ｃ１８−アルキルエステル、特にＣ１２−Ｃ１８飽和脂肪アルコールを有するカプリル酸／カプリン酸エステル（ココ−カプリレート／カプレート、例えばＣｅｔｉｏｌ（登録商標）ＬＣ）の混合物が好ましい。液体脂質（複数可）（ｇ）は、全組成物の３から７％まで、特に４から６％までの全量で好ましくは存在する。パラフィンおよびココ−カプリレート／カプレートの混合物が使用される場合、パラフィンの量は、好ましくは全組成物の１．５−３％、特に２−２．８％であり、ココ−カプリレート／カプレートの量は、好ましくは全組成物の１．５−３％、特に２−２．８％である。

（ｈ）非イオン性界面活性剤は、例えば脂肪酸、特にＣ８−Ｃ１８脂肪酸の、特にモノヒドロキシまたは好ましくはポリヒドロキシ化合物、例えばエチレングリコール、グリセロール、アンヒドロソルビトールまたはペンタエリトリトールとのエステルである。非イオン性界面活性剤の別の重要な群は、ポリ（オキシエチル化）界面活性剤により代表され、ポリ（オキシエチル化）界面活性剤とは、少なくとも１つの活性水素を有する化合物、例えば脂肪アルコール、特にＣ８−Ｃ１８脂肪アルコール、脂肪酸、特にＣ８−Ｃ１８脂肪酸、ソルビタン脂肪酸エステル、Ｃ１−Ｃ１８アルキルフェノールまたはＣ８−Ｃ１８アルキルアミンを意味し、全てがポリ（オキシエチル化）され、好ましくは２から４０までのエチレングリコールまたは酸化エチレンユニットを有する。

上記非イオン性界面活性剤の例は、部分的グリセリン脂肪酸エステル、例えばモノステアリン酸グリセリン；ソルビタンまたはポリオキシエチレンソルビタンの部分的脂肪酸エステル、例えばモノラウリン酸ソルビタンまたはポリエチレングリコール（５から２０）ソルビタンモノステアレートまたはモノオレエート；ポリオキシエチレン（３から４０）脂肪アルコールエーテル、例えばポリオキシエチレン（３から１２）ラウリルエーテルまたはポリオキシエチレン（５から４０）セトステアリルエーテル；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレン（８から１００）ステアレート；ポリオキシエチレンＣ４−Ｃ１２−アルキルフェニルエーテル、例えばポリオキシエチレン（ノニルまたはオクチル）フェニルエーテル；またはポリオキシエチレンＣ８−Ｃ１８−アルキルアミン、例えばポリオキシエチレンオレイルアミンである。ポリオキシエチレン（１０から３０）脂肪アルコールエーテルが好ましく、具体的にはポリオキシエチレン（２０）セトステアリルエーテル（例えば、セトマクロゴール１０００）が好ましい。典型的には、非イオン性界面活性剤（ｇ）は、全組成物の１から３％まで、好ましくは１．５から２．５％までの量で存在する。

全組成物のｐＨを６−９、特に６．５−８に調節する塩基剤（ｉ）は、好ましくはジエチルアミンである。ジエチルアミンが使用される場合、ジエチルアミンは、例えば全組成物の０．５−２％、特に０．７−１．６％の量で存在する。通常、（ｉ）は、例えば全組成物の０．１から１０％までの量で存在できる。

本発明の組成物は、場合によって、当業者に既知の所定の賦形剤、例えば香料／香料、抗酸化剤、例えばブチルヒドロキシトルエン、抗菌性保存剤、例えばベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウムまたはパラベン（＝４−ヒドロキシ安息香酸のＣ１−Ｃ７−アルキルエステル、例えば４−ヒドロキシ安息香酸メチル）および着色剤をさらに含んでもよい。

本発明による局所用医薬組成物は、それ自体既知の方法で投与される。例えば、局所用医薬組成物は、皮膚の罹患部分に例えば１日１回または２回適用される。

本発明はさらに、疼痛を伴う炎症性疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に本明細書の上記および下記に特定する局所用医薬組成物の１つの治療上有効な量を局所的に投与するステップを含む方法に関する。

局所用医薬製剤の製造は、それ自体既知の方法で、例えば以下の実施例に記載のように行われる。

以下の実施例は、本発明を明らかにするためのものである。

実施例１
２．３２％のジクロフェナクジエチルアンモニウム塩を含むエマルジョンゲル
成分量（ｋｇ／１００ｋｇ）
（ａ）ジクロフェナクジエチルアンモニウム塩２．３２
（ｂ）オレイルアルコール０．７５
（ｃ）精製水６４．２６
（ｄ）イソプロパノール１７．５０
（ｅ）１，２−プロパンジオール（＝プロピレングリコール）５．００
（ｆ）カルボマー９８０１．７０
（ｇ’）パラフィン、液体２．５０
（ｇ”）ココ−カプリレート／カプレート２．５０
（ｈ）ポリオキシエチレン−２０−セトステアリルエーテル２．００
（ｉ）ジエチルアミン１．３５
ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）０．０２
香料０．１０
１００．０
製造：（ａ）を（ｄ）、（ｅ）および（ｃ）の一部に溶解する。前記溶液を、（ｉ）を添加して中和された（ｃ）および（ｆ）の残りの混合物に添加する。残りの全ての成分、（ｇ’）、（ｇ”）および（ｈ）、（ｂ）、ＢＨＴおよび香料を加熱し、ゆっくりと先の混合物に添加する。混合すると、均質のエマルジョンゲルが得られる。

実施例１ａ
０．５％オレイルアルコールおよび６４．５１％の水（０．７５％オレイルアルコールおよび６４．２６％の水の代わりに）を用いて、実施例１の成分をわずかに変更する。その結果、２．３２％のジクロフェナクジエチルアンモニウム塩および０．５％オレイルアルコールを含むエマルジョンゲルが得られる。

実施例１ｂ
１．０％オレイルアルコールおよび６４．０１％の水（０．７５％オレイルアルコールおよび６４．２６％の水の代わりに）を用いて、実施例１の成分をわずかに変更する。その結果、２．３２％のジクロフェナクジエチルアンモニウム塩および０．５％オレイルアルコールを含むエマルジョンゲルが得られる。

実施例２
３．４８％のジクロフェナクジエチルアンモニウム塩を含むエマルジョンゲル
成分量（ｋｇ／１００ｋｇ）
（ａ）ジクロフェナクジエチルアンモニウム塩３．４８
（ｂ）オレイルアルコール１．００
（ｃ）精製水４９．３５
（ｄ）イソプロパノール２５．００
（ｅ）１，２−プロパンジオール１０．００
（ｆ）カルボマー９８０２．００
（ｇ’）パラフィン、液体２．５０
（ｇ”）ココ−カプリレート／カプレート２．５０
（ｈ）ポリオキシエチレン−２０−セトステアリルエーテル２．５０
（ｉ）ジエチルアミン１．５５
ブチルヒドロキシトルエン０．０２
香料０．１０
１００．０
製造：実施例１に記載の通り。

実施例３
２．３２％のジクロフェナクジエチルアンモニウム塩を含むエマルジョンゲル
０．７５ｋｇ／１００ｋｇオレイルアルコールの代わりに、（ｂ）に０．７５ｋｇ／１００ｋｇのラウリルアルコール（１−ドデカノール）を使用すること以外、組成および製造は実施例１と同じである。

実施例４
２．３２％のジクロフェナクジエチルアンモニウム塩を含むエマルジョンゲル
０．７５ｋｇ／１００ｋｇオレイルアルコールの代わりに、（ｂ）に０．７５ｋｇ／１００ｋｇのステアリルアルコール（１−オクタデカノール）を使用すること以外、組成および製造は実施例１と同じである。

実施例５
２．３２％のジクロフェナクジエチルアンモニウム塩を含むエマルジョンゲル
０．７５ｋｇ／１００ｋｇオレイルアルコールの代わりに、（ｂ）に０．７５ｋｇ／１００ｋｇのミリスチルアルコール（１−テトラデカノール）を使用すること以外、組成および製造は実施例１と同じである。
試験例１：ジクロフェナクジエチルアンモニウム塩の分析を介して、実施例１のエマルジョンゲルの安定性を試験した。その際、製剤を様々な条件下（温度／相対湿度）および様々な保管時間で保管し、最後にまだ存在するジクロフェナクジエチルアンモニウム塩の量を測定した。結果は以下の通りであった：

活性物質は、厳しい保管条件下でさえ長期間完全に安定であることが証明された。
試験例２（顕微鏡検査）：実施例１のエマルジョンゲルを１００倍の倍率で試験し、ジクロフェナクジエチルアンモニウム塩のいかなる結晶の存在も精密に検査した。ジクロフェナクジエチルアンモニウム塩の結晶は、絶対に、微量のものでさえ観察されない。エマルジョンの非常に微細な液滴が見られるだけである。
試験例３［局所皮膚忍容性のインビボ試験（ウサギにおける、ｎ＝６）］：２８日間連続で毎日４時間の適用後、実施例１のエマルジョンゲルの皮膚忍容性は、非常に良いことが証明された。

Claims

不透明なエマルジョンゲルの形態で、１．２−４％（ｗ／ｗ）のジクロフェナクジエチルアンモニウム塩を含み；
（Ａ）高い皮膚浸透を有し、
（Ｂ）非常に低い全身性吸収率しか示さず、
（Ｃ）投与後、ヒトの皮膚に対する刺激を本質的に示さず、
（Ｄ）１２カ月間２５℃および相対湿度６０％で保管される場合、化学的にも物理的にも安定である、局所用医薬組成物。
（Ｅ）さらに、顕微鏡検査でさえジクロフェナクジエチルアンモニウム塩の結晶が全く認められないことを意味する、ジクロフェナクジエチルアンモニウム塩が完全に溶解されている状態を保つ、請求項１に記載の組成物。
（Ｄ）の下で「化学的にも物理的にも安定である」ことが、（ｉ）組成物のエマルジョンゲル構造が、エマルジョンを破壊せずに維持されること、および（ｉｉ）２５℃および相対湿度６０％で保管される場合、少なくとも１２カ月間の期間にわたり、組成物の元の色が例えば黄変を経て、可視的に変化することはないことをさらに特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
２−４％（ｗ／ｗ）の量でジクロフェナクジエチルアンモニウム塩を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
０．５−２％（ｗ／ｗ）の飽和または不飽和Ｃ１０−Ｃ１８脂肪アルコールをさらに含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
請求項１から４のいずれか一項に記載の局所用医薬組成物を変形性関節症に罹患しているヒトに１日１回または２回のみ投与することを特徴とする変形性関節症に罹患しているヒトの疼痛を制御する方法。
不透明なエマルジョンゲルの形態で、
（ａ）１．２−４％（ｗ／ｗ）のジクロフェナクジエチルアンモニウム塩、
（ｂ）０．５−２％（ｗ／ｗ）の、ステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、ラウリルアルコールおよびオレイルアルコールからなる群から選択される飽和または不飽和Ｃ１０−Ｃ１８脂肪アルコール、
（ｃ）少なくとも４０％（ｗ／ｗ）の水、
（ｄ）１０−３０％（ｗ／ｗ）の少なくとも１種のＣ２−Ｃ４−アルカノール、
（ｅ）３−１５％（ｗ／ｗ）の、１，２−プロパンジオールおよびポリエチレングリコール（２００−２００００）からなる群から選択される少なくとも１種のグリコール溶媒、
（ｆ）０．５−５％（ｗ／ｗ）の、カルボマーからなる群から選択される少なくとも１つのゲル化剤、
（ｇ）２−８％（ｗ／ｗ）の、エマルジョンゲルの油相を形成する少なくとも１種の液体脂質、
（ｈ）１−３％（ｗ／ｗ）の少なくとも１種の非イオン性界面活性剤、および
（ｉ）全組成物のｐＨを６−９に調節する塩基剤
を含む、局所用医薬組成物。
（ｂ）の飽和または不飽和Ｃ１０−Ｃ１８脂肪アルコールがオレイルアルコールである、請求項７に記載の組成物。
（ａ）１．５−３．５％のジクロフェナクジエチルアンモニウム塩、
（ｂ）０．５−２％のオレイルアルコール、
（ｃ）４５−７５％の水、
（ｄ）１０−３０％のエタノール、イソプロパノールまたはその混合物、
（ｅ）３−１２％の１，２−プロパンジオール、
（ｆ）０．７−３％の、カルボマーからなる群から選択される少なくとも１つのゲル化剤、
（ｇ）３−７％の、エマルジョンゲルの油相を形成する少なくとも１種の液体脂質、
（ｈ）１−３％の少なくとも１種の非イオン性界面活性剤、および
（ｉ）０．５−２％の、全組成物のｐＨを６．５−８．５に調節するジエチルアミン
を含む、請求項７または８に記載の組成物。
（ｂ）のオレイルアルコールが、全組成物の０．６から１．２％までの量で存在する、請求項９に記載の組成物。
（ｄ）の成分がイソプロパノールである、請求項７から１０のいずれか一項に記載の組成物。
液体脂質（ｇ）が、炭化水素、グリセリド、脂肪酸のエステルおよび任意のそれらの混合物からなる群から選択される、請求項７から１１のいずれか一項に記載の組成物。
非イオン性界面活性剤（ｈ）が、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシ化合物との脂肪酸のエステルおよびポリ（オキシエチル化）界面活性剤および任意のそれらの混合物からなる群から選択される、請求項７から１２のいずれか一項に記載の組成物。